TY - CHAP A1 - Greiner, Thorsten ED - Hornung, Christoph ED - Lambrecht, Gabriella-Maria ED - Sendner, Annika T1 - „Trouver une langue“. Rimbauds Kritik an Baudelaire und das Problem der Repräsentation des Absoluten in \(Une\) \(Saison\) \(en\) \(enfer\) und den \(Illuminations\) T2 - Kommunikation und Repräsentation in den romanischen Kulturen. Festschrift für Gerhard Penzkofer N2 - No abstract available. KW - Rimbaud, Arthur : Une saison en enfer KW - Rimbaud, Arthur : Les illuminations KW - Kritik KW - Baudelaire, Charles Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152247 UR - https://www.avm-verlag.de/detailview?no=5477-055 SN - 9783954770557 PB - AVM.edition CY - München ER - TY - THES A1 - Kramer, Thomas T1 - Übergangsmetall-Bor-Wechselwirkungen in Boryl- und Boridkomplexen T1 - Transitionmetal-Boron-Interactions in Boryl and Boride Complexes N2 - Durch Untersuchungen zur Reaktivität von Boryl- und Boridverbindungen konnten deren Bindungssituationen aufgeklärt und neuartige Koordinationsmotive von Übergangsmetall-Bor-Verbindungen erhalten werden. Die erhaltenen Verbindungen wurden mittels NMR-Spektroskopie, IR-Spektroskopie, Elementaranalyse und Röntgendiffraktometrie untersucht und zusätzlich wurden DFT-Rechnungen angefertigt. An verschieden substituierten Eisenborylkomplexen wurden Reaktivitätsuntersuchungen gegenüber Halogenidabstraktionsmitteln und Reduktionsmitteln durchgeführt und im Falle der Boridkomplexe wurden Verbindungen mit bis dato unbekanntem Strukturmotiv erhalten. N2 - Investigations into the reactivities of boryl and boride complexes provided insight into their bonding and led to previously unknown coordination motifs for transition-metal-boron complexes. The resulting compounds were analyzed via NMR spectroscopy, IR spectroscopy, elemental analyses and crystal structure analyses. Their electronic structures were investigated by theoretical calculations using DFT methods. The reactivities of substituted iron boryl complexes toward halogenide abstracting and reducing reagents were studied and, in case of the boride complexes, novel structural motifs were dentified. KW - Übergangsmetall KW - Mehrkernige Komplexe KW - Borylgruppe KW - Dimerisierung KW - Übergangsmetall-Borverbindungen KW - Borchemie KW - Boridkomplexe KW - Isonitrilinsertion KW - Boride KW - Borylkomplexe Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-112222 ER - TY - THES A1 - Sani, Ibrahim T1 - Évolution des paysages dunaires fixés par la végétation au Niger : Modifications morphologiques actuelles dans les couches superficielles des dunes et possibilités de « régénération » et de « pédogénèse » T1 - Entwicklung der Dünenlandschaften in Niger : Gegenwärtige morphologische Änderungen in den oberflächennahen Sediment-Schichten der Dünen und Möglichkeiten der "Regeneration" und Bodenbildung N2 - Les sécheresses des années 1970 et 1980 ont occasionné des changements remarquables dans les paysages et écosystèmes sahéliens. Au Niger, les milieux dunaires sont les plus affectés par la dégradation des paysages aux conséquences parfois irréversibles. Cette étude tente de montrer que, malgré les modifications climatiques et les pressions anthropiques, une régénération des sols dunaires serait possible, dans cette dynamique complexe. Cela a été démontré à travers l’analyse micromorphologique des matériaux des parties superficielles des sols (0-20 cm). L’étude des caractéristiques particulières des croûtes (organisations pelliculaires de surface des sols) offre des pistes de recherches pouvant proposer des moyens et méthodes de fixation des dunes dégradées. Elle propose également des alternatives de lutte contre l’érosion éolienne et hydrique dans les écosystèmes sahéliens. Ceci cadre parfaitement avec la situation au Niger, où les phénomènes de désertification et d’ensablement des cuvettes interdunaires constituent une préoccupation majeure en matière de protection de l’environnement. N2 - Die Dürrephasen der 1970er und 1980er Jahre haben in den Landschaften und Ökosystemen des Sahel deutliche Veränderungen verursacht. In Niger waren die Dünenlandschaften am stärksten von Degradation betroffen, teils in irreversiblem Ausmaß. Die vorliegende Studie zeigt, dass in dieser komplexen Dynamik trotz Klimaschwankungen und Nutzungsdruck die Regeneration von Böden dennoch möglich ist. Dies wurde anhand mikromorphologischer Analysen von oberflächigem Bodenmaterial (0-20 cm Tiefe) nachgewiesen. Die Untersuchung insbesondere der Eigenschaften von Oberflächenkrusten (i.S. von filmartiger Organisation der Bodenoberfläche) eröffnet Forschungsperspektiven zu Möglichkeiten und Methoden der Stabilisierung degradierter Dünen. Ebenso zeigt sie Alternativen auf im Kampf gegen äolische und durch Spülprozesse hervorgerufene Abtragung in sahelischen Ökosystemen. Damit lässt sie sich perfekt auf die Situation in Niger anwenden, wo die Phänomene der Desertifikation und der Sandeinwehung in interdunäre Wannen im Rahmen des Umweltschutzes eine wesentliche Herausforderung darstellen. KW - Degradation KW - Niger KW - Sahel KW - Sol KW - Micromorphologie KW - géochimie KW - minéralogie KW - microscopie KW - microstratigraphie KW - Sahara KW - Düne KW - Abtragung KW - Desertifikation KW - Regeneration Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-128014 UR - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126528 N1 - Diese Arbeit ist auch als Band 4 der Schriftenreihe Junges Afrika Zentrum erschienen und online verfügbar unter: http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126528 ER - TY - THES A1 - Ibrahim, Sani T1 - Évolution des paysages dunaires fixés par la végétation au Niger T1 - Veränderung der Dünenlandschaften durch die Vegetation in Niger N2 - Les sécheresses des années 1970 et 1980 ont occasionné des changements remarquables dans les paysages et écosystèmes sahéliens. Au Niger, les milieux dunaires sont les plus affectés par la dégradation des paysages aux conséquences parfois irréversibles. Cette étude tente de montrer que, malgré les modifications climatiques et les pressions anthropiques, une régénération des sols dunaires serait possible, dans cette dynamique complexe. Cela a été démontré à travers l’analyse micromorphologique des matériaux des parties superficielles des sols (0-20 cm). L’étude des caractéristiques particulières des croûtes (organisations pelliculaires de surface des sols) offre des pistes de recherches pouvant proposer des moyens et méthodes de fixation des dunes dégradées. Elle propose également des alternatives de lutte contre l’érosion éolienne et hydrique dans les écosystèmes sahéliens. Ceci cadre parfaitement avec la situation au Niger, où les phénomènes de désertification et d’ensablement des cuvettes interdunaires constituent une préoccupation majeure en matière de protection de l’environnement. N2 - Die Dürrephasen der 1970er und 1980er Jahre haben in den Landschaften und Ökosystemen des Sahel deutliche Veränderungen verursacht. In Niger waren die Dünenlandschaften am stärksten von Degradation betroffen, teils in irreversiblem Ausmaß. Die vorliegende Studie zeigt, dass in dieser komplexen Dynamik trotz Klimaschwankungen und Nutzungsdruck die Regeneration von Böden dennoch möglich ist. Dies wurde anhand mikromorphologischer Analysen von oberflächigem Bodenmaterial (0-20 cm Tiefe) nachgewiesen. Die Untersuchung insbesondere der Eigenschaften von Oberflächenkrusten (i.S. von filmartiger Organisation der Bodenoberfläche) eröffnet Forschungsperspektiven zu Möglichkeiten und Methoden der Stabilisierung degradierter Dünen. Ebenso zeigt sie Alternativen auf im Kampf gegen äolische und durch Spülprozesse hervorgerufene Abtragung in sahelischen Ökosystemen. Damit lässt sie sich perfekt auf die Situation in Niger anwenden, wo die Phänomene der Desertifikation und der Sandeinwehung in interdunäre Wannen im Rahmen des Umweltschutzes eine wesentliche Herausforderung darstellen. T3 - Schriftenreihe Junges Afrikazentrum (JAZ) - 4 KW - Degradation KW - Regeneration KW - Dünen KW - Sahel KW - sol KW - micromorphologie KW - géochimie KW - minéralogie KW - microscopie KW - microstratigraphie KW - dégradation KW - régénération KW - dunes KW - croûtes Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126528 SN - 2199-4315 ER - TY - JOUR A1 - Osmers, Maria T1 - Zwischen Vergemeinschaftung und Anarchie. Zur Konzeption und Wahrnehmung polisübergreifender Beziehungen in klassischer Zeit JF - Klio N2 - Der Artikel fragt zunächst nach Konzepten, die in klassischer Zeit von Außenpolitik existierten. Überlegungen zu diesem Thema sind in den antiken philosophischen Schriften greifbar, wobei Vorstellungen von der Funktionsweise des Oikos und der Polis auf den griechischen Raum übertragen wurden. Ähnliche Kategorien, um polisübergreifende Beziehungen zu beschreiben, griff die politische Rhetorik auf. Bezogen sich antike Autoren jedoch in allgemeinen Abhandlungen auf die Außenpolitik, wurde der Krieg als bestimmendes Element identifiziert. Das theoretische Konzept von Außenpolitik konnte demnach für die Zeitgenossen in der Praxis wenig Wirkung entfalten. Ursachen hierfür waren sowohl die unsteten Verhältnisse des 4. Jahrhunderts als auch die konkrete Konzeption der Außenpolitik, da die Interaktion im griechischen Raum anders funktionierte als in kleineren sozialen Einheiten. Zudem wurden real existierende Mechanismen zur Befriedung von Hellas nur unzureichend in die Konzeption integriert. N2 - This paper explores Classical Greek concepts of what today is understood as foreign policy. In philosophical treatises, the matter is mainly conceived by transferring the idea of how oikos and polis functioned onto the field of inter-state relations. Similar notions were employed by political rhetoric to describe interaction between poleis. Yet, whenever literature makes reference to foreign policy in more general considerations, warfare is identified as the decisive element. In practice, the theoretical concept of foreign policy therefore could not be brought to any considerable effect. The causes for this lay in the unsteady conditions of the 4th century as well as in the very concept itself, because the interaction in the Greek world in its entirety worked differently from the interaction in smaller social units. Further, the existing modes of pacifying Hellas only played an insuffient part in the concept. KW - griechische Antike KW - klassische Zeit KW - polisübergreifende Beziehungen KW - antike Wahrnehmungsmuster Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-193997 SN - 2192-7669 SN - 0075-6334 N1 - Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich. VL - 97 IS - 1 SP - 32-58 ER - TY - JOUR A1 - Sorrenti, Elisa T1 - Zweitspracherwerb und Interlanguage. Eine empirische Untersuchung zur deutschen Wortstellung bei L1-Italienisch-Sprechern mit L2-Deutsch JF - promptus - Würzburger Beiträge zur Romanistik N2 - Much research on first language (L1) acquisition carried out in the last decades has proven that language acquisition is based on a biological endowment, the language faculty, which is triggered by the exposure to linguistic data. The language acquisition process undergoes similar stages in the same time span, independently of the specific language. Non-native acquisition differs from L1 acquisition, as the speaker already has an internal grammar with all parameters set. Transfer should therefore take place, bringing the learner to analyse the new input according to the properties of the L1, but a reanalysis is possible because of the availability of UG (Schwartz/Sprouse 1996). This article explores a syntactic domain, namely the properties of the functional categories constraining the verb position in main and subordinate clauses, by means of empirical data from Italian L1-speakers acquiring German as a second language (L2). It will be shown that the interlanguage grammars reflect properties of L1 and that resetting can be achieved, although optionality still exists and full convergence to the target language cannot be guaranteed. KW - Zweitspracherwerb Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139498 SN - 2510-2613 VL - 1 ER - TY - THES A1 - Eberlein, Uta T1 - Zusammenhang zwischen physikalischer Dosimetrie und DNA Doppelstrangbrüchen in Lymphozyten nach Radionuklidtherapie T1 - Relationship between internal dosimetry and DNA double strand breaks in lymphocytes after radionuclide therapy N2 - In der nuklearmedizinischen Therapie werden Radiopharmaka meist systemisch verabreicht. Primär werden dafür, wegen der kurzen Reichweite, beta-Strahler eingesetzt. Als Folge davon verteilt sich das Radiopharmakon im Körper, reichert sich in Organen und Zielstrukturen an und bestrahlt somit den Körper intern, im Gegensatz zur externen Bestrahlung bei der Strahlentherapie. Das Verteilungsmuster der verabreichten Aktivität im Körper wird durch die chemischen und physikalischen Eigenschaften des Radiopharmakons bestimmt. Außerdem sind die Aktivität und die Art der Anreicherung ausschlaggebend für die durch ionisierende Strahlung deponierte Energie im Körper, der Energiedosis. Gemeinsam haben externe und interne Bestrahlungsverfahren, dass der Patient ionisierender Strahlung ausgesetzt ist, die nicht nur die kranken Zellen zerstört, sondern auch gesunde Zellen schädigen kann. Dies geschieht durch direkte oder indirekte Wechselwirkung der Strahlung mit der DNA, die zur Schädigung der DNA-Struktur führt. Am häufigsten sind dabei Einzelstrangbrüche und Basenschäden. Die Doppelstrangbrüche sind im Vergleich zu Einzelstrangbrüchen und Basenschäden sehr selten aber sehr viel schädlicher für die Zelle, da die Reparatur komplizierter ist. Somit sind diese primär für den Zelltod oder für die Folgen nach fehlerhafter Reparatur verantwortlich. Eine sehr schnelle Antwort auf strahleninduzierte oder durch andere Stoffe, wie z.B. zytotoxische Substanzen, induzierte Doppelstrangbrüche ist die Phosphorylierung der Histon H2 Variante H2AX, die gamma-H2AX genannt wird. Zusätzlich reichert sich das Protein 53BP1 nach dem Erkennen eines Doppelstrangbruches durch Sensorproteine sofort am Chromatin, das den Doppelstrang umgibt, an. Damit ist 53BP1 ein weiterer Biomarker, der strahleninduzierte Doppelstrangbrüche sehr effektiv nachweisen kann und der auf sehr verlässliche Weise mit gamma-H2AX kolokalisiert. Mittels Immunfluoreszenzfärbung lassen sich gamma-H2AX und 53BP1 als umschriebene „Foci“, im Zellkern mikroskopisch darstellen und zählen. Unter der Annahme, dass ein Focus einem Doppelstrangbruch entspricht, kann die Anzahl der Foci im Zellkern als quantitativer Biomarker für DNA Doppelstrangbrüche und damit für die Strahlenexposition und Strahlenwirkung verwendet werden. Zudem zeigen Studien der Induktion von gamma-H2AX nach externer Bestrahlung von unterschiedlichen Gewebearten Linearität zwischen der Energiedosis und der Zahl der Foci im Zellkern. Weitere Studien beschäftigen sich mit den Auswirkungen externer Bestrahlung auf Patienten, aber nur wenige mit offenen radioaktiven Substanzen. Ziele dieser Arbeit waren daher: 1. Die Generierung einer bisher noch nicht beschriebenen in-vitro Kalibrierkurve nach interner Bestrahlung von Vollblut mit den in der Therapie eingesetzten beta-Strahlern. 2. Die gleichzeitige Bestimmung der physikalischen Dosis sowie der strahleninduzierten Anzahl der Foci in Lymphozyten, gewonnen aus Blutproben von Patienten nach Radiopeptidtherapie mit Lu-177 und Radioiodtherapie mit I-131. 3. Eine umfassende Beschreibung der Induktion und der Abnahme der Foci in den Lymphozyten aus den Blutproben der Patienten unter Einbeziehung der in-vitro Kalibrierung, um den dosis- und zeitabhängigen Verlauf der Anzahl der strahleninduzierten Foci zu bestimmen. Für die in-vitro Kalibrierung mit I-131 und Lu-177 wurden bei Probanden Blutproben gewonnen und mit unterschiedlichen Aktivitätskonzentrationen ergänzt. Das Ziel war, eine Energiedosis bis 100mGy zu erhalten. Das Ergebnis war, dass sich die Zahl der strahleninduzierten Foci in Abhängigkeit von der Energiedosis gut durch eine lineare Funktion beschreiben lässt, so wie es auch für die externe Bestrahlung bereits gezeigt wurde. Die Patientenstudien befassten sich mit dem Zusammenhang zwischen der im Blut deponierten Energiedosis und der Anzahl und dem zeitlichen Verlauf der induzierten Doppelstrangbrüche im peripheren Blut von Patienten unter Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie mit Lu-177 DOTATATE/-TOC und Patienten unter Radioiodtherapie mit I-131 bei Ablationstherapien nach Operation eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms. Die durchschnittliche Anzahl induzierter DSB-Foci zeigte in den frühen Zeitpunkten einen linearen dosisabhängigen Anstieg. In den ersten Stunden nach Therapie stimmten die in-vitro Kalibrierung und die Zahl der strahleninduzierten Foci sowohl für Lu-177 als auch für I-131 für die Patientendaten gut überein. Die späteren Zeitpunkte werden durch eine Abnahme der Dosisrate und der Foci-Anzahl, bedingt durch Reparatur der DNA-Schäden, charakterisiert. Überstiegen die Blutdosiswerte in der ersten Stunde jedoch 20mGy (nur nach I-131-Gabe beobachtet), dann war die Induktion eines schnellen Reparaturprozesses festzustellen. Diese experimentellen Ergebnissen und Modellierungen beschreiben erstmalig die Dosisabhängigkeit und den zeitlichen Verlauf der in-vitro und in-vivo DNA-Schadensantwort nach Inkorporation von beta-emittierenden Radionukliden. N2 - In radionuclide therapy radiopharmaceuticals are administered mostly systemically. Primarily, beta-emitters are used because of their short range in tissue. As a result the radiopharmaceutical distributes within the human body and accumulates in organs and target structures. Thus, the body is irradiated internally, in contrast to external irradiation in radiotherapy. The pattern of the activity distribution within the human body is determined by the physical and chemical properties of the radiopharmaceutical. Furthermore, the amount of activity and its accumulation in organs or tissues is essential for the calculation of the absorbed dose which defines the energy deposited in the body by ionizing radiation. During internal or external irradiation, patients are exposed to ionizing radiation which does not only destroy the malignant cells but also damages healthy tissue and cells. This is mainly caused by direct and indirect interaction of the radiation with the DNA which damages the DNA structure. Most frequently, there are single strand breaks and base damages. DNA double strand breaks (DSBs) are rare; nevertheless, they are the most critical lesions for cells as repairing the damage is difficult. Unrepaired or misrepaired DNA could cause mutations, chromosomal aberrations or lead to cell death. The formation of a DNA DSB in nuclear chromatin results in the rapid phosphorylation of the histone H2 variant H2AX, then called gamma-H2AX. Furthermore, DSBs also recruit the damage sensor 53BP1 to the chromatin surrounding the DSBs, which leads to 53BP1 and gamma-H2AX co-localization in the chromatin surrounding a DSB. By immunofluorescence staining with gamma-H2AX and 53BP1 antibodies those biomarkers can be addressed by microscopically visible DNA damage protein foci, this is also known as the DNA damage focus assay. With progression of DSB repair, gamma-H2AX and 53BP1 foci disappear. It is assumed that one focus corresponds to one DSB. Therefore, the number of foci per cell can be used as a quantitative biomarker for DNA double strand breaks and hence for radiation exposure and radiation effects. Most studies dealing with the DNA damage focus assay performed in the last years were looking only on the effect of external irradiation after external radiation therapy or after diagnostic radiology procedures, but only few with the effects after administration of radiopharmaceuticals. Therefore, the aims of this thesis were: 1. To develop a method to generate an in-vitro calibration curve for the DSB focus assay after internal irradiation with beta-emitting radionuclides by creating a low dose and low dose-rate blood irradiation situation in-vitro, at dose-rates that are similar to the ones that have been observed in nuclear medicine patients. 2. To determine the absorbed dose and the number of radiation-induced foci in lymphocytes by sampling blood from patients after radiopeptide therapy with Lu-177 and radioiodine therapy with I-131. 3. To describe comprehensively the temporal and dose-dependent behavior of the DNA damage focus assay in radiation treatment-naive patients after their first radionuclide therapy using the results of the in-vitro calibration. For the in-vitro calibration with I-131 and Lu-177 blood samples For the in-vitro calibration with I-131 and Lu-177 blood samples were drawn from volunteers. Different activity concentrations were added to the samples for achieving absorbed doses up to 100mGy. As a result it was shown that the number of radiation-induced foci were linearly dependent of the absorbed dose. This is the same result that has been shown after external irradiation. The patient studies addressed the relationship between the absorbed dose to the blood and the number and temporal behavior of radiation-induced DNA double strand breaks in peripheral blood samples under radiopeptide therapy and under radioiodine therapy. The average number of radiation-induced foci showed a linear dose-response relationship within the first hours after administration of the radiopharmaceutical. The slope of the in-vitro calibration curve was in good agreement with the slopes of the linear functions fitted to the in-vivo data for Lu-177 and I-131. Later time points were characterized by a diminishing number of radiation-induced foci which was in accordance with the progression of DNA repair and the declining dose rates. Most patients treated with I-131 exceeded 20mGy in the first hour and in these patients the onset of a fast repair component was observed. With the experimental results and model calculations presented in this work, for the first time a dose-response relationship and a description of the time course of the in-vitro and in-vivo damage response after internal irradiation of beta-emitters could be established. KW - DNS-Doppelstrangbruch KW - gamma-H2AX KW - 53BP1 KW - DNA Doppelstrangbrüche KW - Dosimetrie KW - Medizinphysik KW - Radionuklidtherapie KW - Nuklearmedizin KW - DNA double strand breaks KW - dosimetry KW - medical physics KW - radionuclide therapy KW - nuclear medicine KW - Dosimetrie KW - Radionuklid KW - Therapie Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-120440 ER - TY - THES A1 - Schilling, Daniel T1 - Zur spektralen Diffusions- und Energietransferdynamik in halbleitenden einwandigen Kohlenstoffnanoröhren T1 - Spectral diffusion and energy transfer dynamics in semiconducting single wall carbon nanotubes N2 - Einwandige Kohlenstoffnanoröhren weisen aufgrund ihrer besonderen Struktur viele für ein rein kohlenstoffhaltiges Makromolekül ungewöhnliche Eigenschaften auf. Dies macht sie sowohl für die Erforschung grundlegender Phänomene in eindimensionalen Nanostrukturen als auch für potenzielle Anwendungen äußerst interessant. Da alle Atome einer SWNT Oberflächenatome sind, führt dies zu einer besonders ausgeprägten Empfindlichkeit ihrer elektronischen Eigenschaften auf Wechselwirkungen mit der Umgebung. Lokale zeitabhängige Änderungen in diesen Wechselwirkungen führen daher zu Phänomenen wie dem Photolumineszenz-Blinken und spektraler Diffusion. Die Erforschung und Kontrolle der Parameter, die für die Beeinflussung der elektronischen Eigenschaften von SWNTs durch Umgebungseinflüsse entscheidend sind, wird neben der spezifischen Synthese eine maßgebliche Rolle dabei spielen, ob und in welcher Form SWNTs in optoelektronischen Bauteilen zukünftig Anwendung finden. Die vorliegende Arbeit liefert einen Beitrag zum Verständnis dieser Wechselwirkungen, indem die Dynamik von Energietransferprozessen innerhalb von SWNTs und zwischen SWNTs untersucht wurde. Im Rahmen dieser Arbeit wurden homogene und inhomogene Beiträge zur Linienverbreiterung von in einer Matrix eingebetteten SWNTs bestimmt. Dabei wurde erstmals beobachtet, dass die spektrale Diffusion sowohl bei Raumtemperatur als auch bei 17 K auf einer ultraschnellen Zeitskala, d. h. innerhalb von weniger als 1 ps abläuft. Mittels transienter Lochbrennspektroskopie konnte gezeigt werden, dass die homogene Linienbreite von (6,5)-SWNTs mit 3.6 meV nur den geringsten Beitrag zur Absorptionslinienbreite liefert, während die größte Verbreiterung mit mehr als 99 % inhomogen ist. Die inhomogene Linienbreite wurde aus inkohärenten 2D-Spektren, welche durch spektrale Lochbrennexperimente bei Variation der Anregungswellenlänge erhalten werden konnten, zu \(54\pm5\)meV bestimmt. Die Dynamik der spektralen Diffusion wird mit einer Exzitonendiffusion in einer durch lokale Umgebungswechselwirkungen verursachten inhomogenen Energielandschaft entlang der Nanorohrachse erklärt. Durch zeitaufgelöste Lochbrennexperimente unter nichtresonanter Anregung konnte gezeigt werden, dass die Populationsumverteilung innerhalb dieser Energielandschaft für eine energetisch abwärts gerichtete Relaxation ein spontaner Prozess ist. Im umgekehrten Fall ist sie dagegen thermisch aktiviert. Mögliche Einflüsse von Artefakten wurden anhand von Referenzmessungen diskutiert und die Bestimmung der homogenen Linienbreite durch komplementäre CW-Lochbrennexperimente ergänzt. Durch Monte-Carlo-Simulationen konnten erstmals Informationen über die Form der Potenzialenergielandschaft entlang einer SWNT erhalten und die Größenordnung der Plateaubreite mit nahezu konstanter Energie innerhalb der Potenziallandschaft zu 5.8-18.2nm ermittelt werden. Dies gelang durch eine Kalibrierung der Simulationszeit anhand experimenteller transienter Absorptionsspektren. Im Rahmen dieses Modells wurde darüber hinaus die Zeit für einen Sprung zu einem benachbarten Gitterplatz der Energielandschaft zu 0.1 ps bestimmt. Inter- und intraband-Relaxationsprozesse von SWNTs wurden mittels Photolumineszenzspektroskopie untersucht. Die Ergebnisse deuten auf eine temperaturunabhängige Effizienz der internen Konversion und die photostimulierte Generierung von Löschzentren hin. Anhand temperaturabhängiger PL-Messungen, die erstmals bei Anregung des \(S_1\)-Zustands durchgeführt wurden, konnte die Energiedifferenz zwischen dem hellen und dunklen Exziton für (6,5)-SWNTs im Rahmen des Modells eines Dreiniveausystems zu \(\delta = (3.7\pm0.1)\)meV bestimmt werden. Aus der guten Übereinstimmung des temperaturabhängigen Trends der PL-Intensität unter \(S_1\)-Anregung mit in früheren Studien erhaltenen Ergebnissen unter \(S_2\)-Anregung konnte geschlussfolgert werden, dass die Effizienz der internen Konversion nicht ausgeprägt temperaturabhängig ist. Für SWNT-Gelfilme wurde unter \(S_2\)-Anregung eine deutliche Abweichung zur \(S_1\)-Anregung in Form eines Bleichens der Photolumineszenz beobachtet. Dieses Phänomen ist in der Literatur wenig diskutiert und wurde daher in leistungsabhängigen PL-Experimenten weiter untersucht. Dabei wurde für die \(S_2\)- im Vergleich zur \(S_1\)-Anregung eine stärker ausgeprägte sublineare Leistungsabhängigkeit gefunden. Die Abweichung vom linearen Zusammenhang der PL-Intensität mit der Leistung trat hier schon bei um eine Größenordnung geringeren Leistungsdichten auf als in früheren Studien und kann mit einer Exziton-Exziton-Annihilation allein nicht erklärt werden. Möglicherweise ist die Öffnung zusätzlicher Zerfallskanäle durch metastabile Löschzentren für dieses Verhalten verantwortlich. Die PL-Experimente zeigten zudem ein zeitabhängiges irreversibles Bleichen unter \(S_2\)-Anregung, welches bei 30 K stärker ausgeprägt war als bei Raumtemperatur. Dessen Abhängigkeit von der eingestrahlten Photonenzahl lässt auf eine Akkumulation von Löschzentren schließen. Daher wird eine mögliche Redoxreaktion mit Wasser, ausgelöst durch die intrinsische p-Dotierung der SWNTs, als Quelle der Löschzentren diskutiert. Das Verzweigungsverhältnis für die Relaxation nach \(S_2\)-Anregung von SWNTs wurde in Form der relativen Quantenausbeute bestimmt und eine nahezu quantitative interne Konversion des \(S_2\)-Exzitons gefunden. Dieses Ergebnis hat eine wichtige Bedeutung für potenzielle Anwendungen von SWNTs in der Photovoltaik, da die Verluste durch die interband-Relaxation bei einer Anregung des zweiten Subband-Exzitons <3% zu sein scheinen. Die Herausforderung des Experiments wird hier durch die geringe Stokes-Verschiebung von SWNTs verursacht, die eine quantitative Trennung von PL- und Streulicht unmöglich macht. Daher wurde ein Aufbau realisiert, in dem ein großer Teil des Streulichts bereits räumlich entfernt wird und die PL unter \(S_1\)- bzw. \(S_2\)-Anregung quantifizierbar und ohne eine Annahme über Streulicht-Anteile direkt vergleichbar ist. Sowohl für SDS- als auch für Polymer-stabilisierte SWNTs wurde eine relative Quantenausbeute von \(\xi \approxeq 1\) erhalten, was eine nahezu quantitative interne Konversion von \(S_2\)- zu \(S_1\)-Exzitonen innerhalb der PL-Lebensdauer nahelegt. Anregungsenergietransferprozesse zwischen Kohlenstoffnanoröhren in mono- und bidispersen SWNT-Netzwerkfilmen definierter Zusammensetzung wurden mittels zeitaufgelöster Polarisationsanisotropie untersucht. Dabei wurden neben einem ultraschnellen Energietransfer in weniger als 1 ps auch Hinweise auf Beiträge des \(S_2\)-Exzitons an diesem Prozess gefunden. Die Ergebnisse der Experimente mit bidispersen SWNT-Netzwerkfilmen bestätigen den auch in PLE-Spektren beobachteten energetisch abwärts gerichteten Energietransfer von SWNTs mit großer zu solchen mit kleiner Bandlücke und liefern darüber hinaus eine Zeitskala von weniger als 1 ps für diesen Prozess. Die umgekehrte Transferrichtung konnte weder aus dem \(S_1\)- noch aus dem \(S_2\)-Exziton beobachtet werden. Eine Beschleunigung der Anisotropiedynamik bei \(S_2\)- im Vergleich zu S\uu1-Anregung deutet auf einen Beitrag des \(S_2\)-Exzitons am Energietransferprozess in Konkurrenz zur internen Konversion hin. Durch Referenzexperimente mit monodispersen Netzwerkfilmen konnte eine Beteiligung von Energietransferprozessen zwischen SWNTs der gleichen Chiralität auf einer Zeitskala von 1-2ps nachgewiesen werden. Dadurch konnten Beobachtungen von zeitabhängigen Anisotropieänderungen, die einen energetisch aufwärts gerichteten Energietransfer suggerieren, mit einem intra-Spezies-Transfer erklärt werden - Hinweise auf energetisch aufwärts gerichtete EET-Prozesse wurden nicht gefunden. Eine wichtige Erkenntnis aus diesen Experimenten ist die Tatsache, dass die Überlappung von Signalbeiträgen zu einer Verfälschung der Anisotropie und damit zu fehlerhaften Interpretationen führen kann. Darüber hinaus wurde auf den Einfluss der Probenheterogenität und der Alterung von SWNT-Netzwerkfilmen hingewiesen. Diese Untersuchungen legen nahe, dass ein effizienter Exzitonentransfer in SWNT-Netzwerkfilmen auch zwischen den einzelnen Röhrensträngen erfolgen kann und es somit möglich ist, die Effizienz entsprechender Solarzellen zu verbessern. Im letzten Teil der Arbeit wurden erstmals transiente Absorptionsexperimente im Femtosekundenbereich mit SWNTs unter \(Gate-Doping\) durchgeführt. In ersten Experimenten konnte gezeigt werden, dass analog zur chemischen Dotierung von SWNTs die Dynamik des \(S_1\)-Bleichens eines (6,5)-SWNT-Netzwerkfilms nach \(S_2\)-Anregung unter \(Gate-Doping\) eine Beschleunigung durch zusätzliche Zerfallskanäle erfährt. Die elektrochemische Bandlücke wurde für (6,5)-Nanoröhren zu 1.5 eV bestimmt. Eine Verringerung der Photoabsorptionsamplitude mit zunehmendem Potenzial lässt Vermutungen über die Natur dieses in transienten Absorptionsexperimenten beobachteten PA-Merkmals in Form der Absorption einer dotierten SWNT-Spezies zu. Diese Untersuchungen liefern erste Einblicke in die Art und Weise, wie eine elektrochemische Modifizierung von SWNTs die elektronische Bandstruktur und Ladungsträgerdynamik verändert. N2 - Due to their unique structure single wall carbon nanotubes exhibit many exceptional properties compared to other carbon based macromolecules. Their striking properties make SWNTs ideal candidates for the investigation of fundamental phenomena in one-dimensional nanostructures as well as for potential applications. Since all carbon atoms are at the SWNT surface their electronic properties are strongly sensitive towards local environmental interactions. Time-dependent local modifications of these interactions result in phenomena like photoluminescence blinking and spectral diffusion. In addition to specific synthesis, the investigation as well as the proper control of the parameters that affect the environmental influence on the electronic properties of SWNTs will be key factors for the question if and how SWNTs will be used in future optoelectronic devices. This thesis contributes to the understanding of these environmental interactions by means of an investigation of energy transfer dynamics within and between SWNTs. Within the scope of this work, homogeneous and inhomogeneous contributions to the line broadening of matrix embedded SWNTs were determined. It was observed for the first time that spectral diffusion takes place on an ultrafast time scale within less than 1 ps both, at room temperature and at 17 K. Transient hole-burning spectroscopy was used to show, that the homogeneous linewidth of (6,5)-SWNTs is 3.6 meV and thus contributes only a small fraction to the absorption linewidth, whereas inhomogeneous broadening represents the largest contribution with more than 99 %. The inhomogeneous linewidth was deduced from incoherent 2D-spectra which were obtained by excitation wavelength dependent hole-burning spectroscopy. The dynamics of spectral diffusion is consistent with an exciton diffusion in an inhomogeneous energy landscape along the SWNT axis, caused by local environmental interactions. Off-resonant spectral hole-burning experiments revealed that a bathochromic spectral diffusion is a spontaneous process, whereas its hypsochromic equivalent is thermally activated. Control experiments were performed to show possible influences of artifacts on the determination of the homogeneous linewidth. The latter was accompanied by means of complementary CW hole-burning spectroscopy experiments. From Monte-Carlo simulations information about the granularity of the potential energy landscape along the SWNT axis was obtained. The width of plateau regions with nearly constant energy was found to be in the range of 5.8-18.2nm. This was accomplished by calibration of the simulation time on the basis of experimental transient absorption spectra. Within this model the time interval for a population hop to adjacent lattice sites was deduced to be on the order of 0.1 ps. Inter- and intraband relaxation processes of SWNTs were investigated by means of photoluminescence spectroscopy. The results suggest that the efficiency of internal conversion is temperature-independent and that quenching centers are generated by irradiation of SWNTs with light. From the PL temperature dependence, which was carried out under \(S_1\) excitation for the first time, the energy splitting \(\delta\) between the bright and dark exciton states for (6,5)-SWNTs was determined. Within the model of a three level system a value of \(\delta = 3.7\pm0.1\)meV was deduced. The good agreement of the temperature dependence of PL intensity under \(S_1\) excitation with previously published studies under \(S_2\) excitation suggests, that the efficiency of internal conversion exhibits no pronounced temperature dependence. A strong PL bleaching was observed for SWNT gelatin films under \(S_2\) excitation, which has not been found in case of \(S_1\) excitation. Since this discrepancy is only little discussed in literature, power dependent PL experiments were performed for further investigation. For \(S_2\) excitation the sublinear power dependence was found to be more pronounced compared to \(S_1\) excitation. The deviation of PL intensity from a linear trend with increasing excitation power occurred at excitation densities which are one order of magnitude lower as compared to earlier studies and cannot be explained by pure exciton-exciton annihilation. Instead, additional relaxation channels seem to be opened, possibly by the formation of metastable quenching species. The PL experiments also revealed an irreversible time-dependent bleaching under \(S_2\) excitation which was found to be more pronounced at 30 K compared to room temperature. The bleaching dependence on the photon number suggests an accumulation of quenching sites. A possible candidate might be a quenching SWNT species formed by a redox reaction with water in presence of intrinsic p-doping. The branching ratio for relaxation after \(S_2\) excitation was determined as the relative PL quantum yield of the second and first subband exciton for which an almost quantitative internal conversion was deduced. This result is important for potential applications of SWNTs in photovoltaic devices since the loss due to interband relaxation of the \(S_2\) exciton seems to be < 3%. The small Stokes shift in SWNTs hampers the quantitative separation of PL and excitation intensity. In order to avoid contributions from scattered excitation light, a setup was implemented that allows spatial removal of a large fraction of excitation intensity. Furthermore, the PL intensity for both excitation pathways can be quantified at the same time within the same setup and without assumptions about stray light contributions. For SDS- as well as polymer-stabilized SWNT dispersions a relative quantum yield of \(\xi \approxeq 1\) was determined which suggests, that internal conversion of \(S_2\) excitons has a quantum yield of almost unity within the PL lifetime. Excitation energy transfer processes between carbon nanotubes in mono- and bidisperse SWNT network films of predefined composition were investigated by means of time-resolved polarization anisotropy. An ultrafast energy transfer within less than 1 ps as well as contributions of the \(S_2\) exciton to EET were found. The results confirm observations of downhill energy transfer in bidisperse network films from larger to smaller bandgap SWNTs as observed in PLE spectra. The transfer occurs in less than one picosecond. An uphill energy transfer from small to large bandgap tubes has been observed neither for \(S_1\) nor for \(S_2\) excitation. An increase of anisotropy decay rate for \(S_2\) excitation suggests a contribution of energy transfer from the \(S_2\) state as a competing pathway. From reference experiments with monodisperse SWNT network films evidence for a contribution of energy transfer between the same SWNT species within 1-2 ps was provided. This explains consistently the observation of an anisotropy decay after excitation of small band gap tubes in bidisperse networks which could be misinterpreted as an uphill energy transfer. One of the key findings in this work is the fact that anisotropy values might be corrupted due to signal overlap in the transient absorption spectra. Furthermore, it was pointed out that effects of sample heterogeneity and film aging might be important in the context of applications of SWNT thin films under ambient conditions. The results suggest that efficient exciton transfer in SWNT network films is possible between individual SWNT fibers, which can help to improve the efficiency of corresponding photovoltaic devices. In the last part of this work transient absorption experiments on the femtosecond time-scale were performed with SWNTs in the presence of gate doping for the first time. The experiments show that analogous to the case of chemical doping the dynamics of the \(S_1\) bleach recovery of a (6,5)-SWNT network film accelerate in the presence of gate doping. This demonstrates that doping opens an additional relaxation channel. The electrochemical band gap was determined for (6,5)-SWNTs from transient absorption spectroscopy to be 1.50 eV. The observation of a decrease in photoabsorption amplitude with increasing potential leads to speculations about the nature of the PA as an absorption of a doped SWNT species. The investigation provides first insight into the way how electrochemical modification of SWNTs alters their electronic band structure and charge carrier dynamics. KW - Einwandige Kohlenstoff-Nanoröhre KW - Photolumineszenzspektroskopie KW - Pump-Probe-Technik KW - Exziton KW - (6,5)-Kohlenstoffnanoröhre KW - Spektrale Diffusion KW - Energietransfer Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122772 ER - TY - THES A1 - Larsen, Mirjam T1 - Zur genetischen Heterogenität der Muskeldystrophien: alternative genetische Ursachen der Myotonen Dystrophie und FSHD T1 - The genetic heterogeneity of the muscular dystrophies: alternative genetic causes of myotonic dystrophy and FSHD N2 - Die klinische Symptomatik verschiedener erblicher Muskelerkrankungen verläuft oft erstaunlich ähnlich mit Muskelschwäche und -schwund als den hervorstechenden Alltagsproblemen. Dem gegenüber sind die genetischen Grundlagen sehr vielfältig mit > 250 bisher identifizierten Genen (musclegenetable.org). Auch innerhalb eines definierten Krankheitsbildes werden verschiedene genetische Ursachen nebeneinander gefunden, was durch die Verknüpfung in einem gemeinsamen Pathomechanismus begründet sein kann. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit verschiedenen Aspekten dieser genetischen Heterogenität am Beispiel der beiden häufigen Muskelerkrankungen Myotone Dystrophie (DM) und Facioscapulohumerale Muskeldystrophie (FSHD), bei denen alternative genetische Ursachen, sowie anknüpfende Fragestellungen untersucht wurden. Das erste Projekt dieser Arbeit beschäftigt sich mit Fragestellungen, welche die DM betreffen. Die DM Typ 1 und Typ 2 (DM1 und DM2) bilden zusammen die häufigste Muskelerkrankung im Erwachsenenalter. Sie ist durch die gemeinsamen Symptome Myotonie, Muskelschwäche und Katarakt sowie die Beteiligung weiterer Organsysteme gekennzeichnet, was sie zu einer multisystemischen Erkrankung macht. Die genetische Ursache liegt für beide Formen in einer Repeatexpansion eines Mikrosatelliten in der untranslatierten Region zweier Gene (DMPK in DM1, CNBP in DM2). Dem gemeinsamen Pathomechanismus liegt eine toxische Funktionsgewinn-Mutation des expandierten RNA-Transkripts zugrunde. Die beiden bekannten Formen der DM sind phänotypisch häufig nicht unterscheidbar, weshalb in vielen Fällen beide Erkrankungen molekulargenetisch untersucht werden müssen. Dabei ist die Diagnostik der DM durch die Notwendigkeit des Nachweises von sehr großen Repeatexpansionen recht aufwändig und die Bestimmung der Repeatlänge im Fall der DM2 nur eingeschränkt möglich. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Test zum Nachweis der Repeatexpansionen auf der Basis der Methode des Molecular Combing entwickelt, welche den gleichzeitigen Nachweis der beiden Loci von DM1 und DM2 erlaubt und zusätzlich eine direkte Messung der Repeatlänge ermöglicht. Das Molecular Combing ist eine fluoreszenz-mikroskopische Einzelmolekül-Analysemethode, durch die es erstmals möglich wurde, die vermutete somatische Instabilität bei DM2 darzustellen. Das zweite DM-Teilprojekt beschäftigt sich mit der Identifikation möglicher alternativer genetischer Ursachen für die Erkrankung. Dies wurde anhand einer Kohorte von 138 DM1- und DM2-negativen Indexpatienten mit dem typischen DM-Phänotyp untersucht. Ausgehend von dem gemeinsamen Pathomechanismus wurden die primären Krankheitsgene DMPK und CNBP, sowie CELF1 und MBNL1, welche wichtige Rollen auf sekundärer Ebene des Pathomechanismus spielen, mittels Next Generation Sequencing untersucht. Dabei wurde eine auffällige Variante in DMPK gefunden, keine Varianten in CNBP oder CELF1 und drei Varianten in MBNL1, was auf MBNL1 als Kandidatengen einer alternativen Ursache für DM hinweist. MBNL1 ist ein gewebespezifischer Spleißregulator, welcher einen Wechsel von einem fetalen zu einem adulten Spleißmuster im Muskel steuert. Die Pathogenität einer der Varianten wurde in einem RNA-Spleißassay mit MBNL1-Targetgenen untersucht. Dabei konnten keine spezifischen Spleiß-Effekte festgestellt werden, aber eine Verminderung des Expressionsniveaus im Sinne einer Haploinsuffizienz. Die 3D-Modellierung dieser Variante deutet auf Änderungen der Oberflächenladungen in MBNL1 hin. Der Nachweis der Pathogenität der Varianten und somit die Ursächlichkeit von MBNL1-Mutationen für DM konnte hiermit nicht abschließend geklärt werden. Die gefundenen Ergebnisse regen jedoch hoffentlich zu nachfolgenden Studien an. Das zweite Projekt dieser Arbeit beschäftigt sich mit Fragestellungen um die FSHD. Diese bildet die dritthäufigste Muskelerkrankung, charakterisiert durch eine oft asymmetrische Schwäche der Muskulatur von Gesicht, Schultergürtel und Oberarmen. Genetisch ist die FSHD Typ 1 (FSHD1) mit einer Kontraktion des Makrosatelliten D4Z4 verknüpft, was eine Relaxation der Chromatinstruktur der Region mit sich bringt und damit die ektopische Expression des apoptotisch wirkenden Proteins DUX4 ermöglicht. Die pathogene Ausprägung dieser Funktionsgewinn-Mutation findet dabei nur in Verbindung mit einem FSHD-permissiven Haplotyp statt. Auf der Grundlage des gleichen Pathomechanismus wurde eine zweite Form der FSHD (FSHD2) vorgestellt, bei der die Chromatinrelaxation unabhängig von der Länge von D4Z4 durch einen Defekt in dem an der DNA-Methylierung beteiligten Gen SMCHD1 assoziiert sein soll. Die Vererbung von FSHD2 verläuft digenisch mit Mutationen in SMCHD1 und dem FSHD-permissiven Haplotyp auf zwei unabhängigen Loci. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine Kohorte von 55 FSHD1-negativen Patienten mit dem typischen FSHD-Phänotyp untersucht. Dabei wurden der Haplotyp, die Methylierung von D4Z4 sowie das SMCHD1-Gen analysiert. Es konnten neun Patienten mit einem Defekt in SMCHD1 identifiziert werden. In einer zweiten Kohorte von 45 FSHD1-positiven Patienten wurde untersucht, ob SMCHD1-Mutationen auch in Kombination mit einer Kontraktion von D4Z4 vorkommen. Dieser Fall von FSHD1+2 konnte für drei Patienten gezeigt werden, welche außerdem einen auffällig schweren Phänotyp zeigten. SMCHD1 kann also als Modifier-Gen für die Schwere der Erkrankung bei FSHD1 angesehen werden. Damit wurden insgesamt zwölf SMCHD1-Mutationsträger identifiziert, davon sind zehn der Varianten noch nicht beschrieben worden. Für alle erkrankten Mutationsträger konnte eine Methylierung von D4Z4 ≤ 20 % ermittelt werden, was als diagnostisches Kriterium verwendet werden kann. Mit einem Anteil von 16,3 % Mutationsträger in der FSHD1-negetiven Kohorte bildet FSHD2 einen bedeutenden Anteil an dem Krankheitsbild der FSHD, weshalb die entwickelten Analysen in die Routinediagnostik eingegliedert wurden. Das zweite Teilprojekt der FSHD beschäftigt sich mit der Funktion des SMCHD1-Gens bei der X-Inaktivierung (XI). Es ist bekannt, dass SMCHD1 bei weiblichen Mäusen an der Aufrechterhaltung der XI mitwirkt. Die Untersuchung der XI bei FSHD2-Frauen ergab eine extreme Verschiebung der erwarteten XI von 50:50 auf 0:100 oder 100:0 bei sechs von 13 Patientinnen. Die übrigen sieben zeigten eine XI im Normalbereich von > 20:80 oder < 80:20. Der Befund der einseitigen Verschiebung könnte auf einen negativen Selektionsdruck gegenüber Zellen mit unvollständiger XI hindeuten. Es wäre interessant zu untersuchen, ob sich der gleiche Effekt auch in einer größeren Kohorte wiederfindet und ob er sich mit der Art der Mutation korrelieren lässt. N2 - The clinical presentation of many inherited muscular disorders is often remarkably similar with muscle weakness and wasting as the most prominent everyday problems. By contrast, the genetic basis is highly heterogeneous with so far > 250 identified genes (musclegenetable.org). Even within a defined disease group different genetic causes are found side by side which can be explained by linking into a common pathomechanism. The present thesis deals with different aspects of this genetic heterogeneity using the two common muscular disorders myotonic dystrophy (DM) and facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) as examples. It addresses questions on alternative genetic causes and related issues. The first project of this work is focused on issues related to DM. DM type 1 and DM type 2 (DM1 and DM2) together represent the most frequent muscular disorder in adulthood. Clinically, the disease is characterized by the common symptoms myotonia, muscular weakness and cataract as well as multi organ involvement, making it a multisystemic disorder. The genetic cause of both forms is the expansion of a microsatellite repeat in the untranslated regions of two different genes (DMPK in DM1, CNBP in DM2). The common pathogenic mechanism is based on a toxic gain of function mutation of the expanded RNA transcript. The two known forms of DM are phenotypically often not distinguishable which is why in many cases molecular genetic testing for both forms must be performed. In addition, the diagnosis of DM is quite challenging due to the need of detecting very large repeat expansions. Furthermore, an exact determination of repeat length in DM2 has so far not been possible. In this study, a test based on the method Molecular Combing was developed for detection of the repeat expansions, which allows for the simultaneous detection of the two loci of DM1 and DM2 in a single assay and in addition for a direct measurement of the repeat length. The Molecular Combing is a fluorescence microscopic single-molecule method which enables for the first time the visualization of the suspected somatic instability in DM2. The second DM-project deals with the identification of possible alternative genetic causes of the disease. This was investigated by a cohort of 138 DM1- and DM2-negative index patients displaying the typical DM-phenotype. Based on the common pathogenic mechanism, the primary disease genes DMPK and CNBP, as well as CELF1 and MBNL1 which play important roles on a secondary level of the pathomechanism were examined by Next Generation Sequencing. One candidate variant was found in DMPK, no variants in CNBP or CELF1 and three variants in MBNL1, suggesting that MBNL1 is an alternative candidate gene for DM. MBNL1 is a tissue-specific splicing regulator which controls the change from a fetal to an adult splicing pattern in muscle. Pathogenicity of one of the variants was tested in an RNA splicing assay with MBNL1 target genes. No alternative splicing patterns were observed but a reduction in expression levels suggests a haploinsufficiency mechanism. 3D-modelling of this variant suggests a change in surface charge of MBLN1. However, the proof of the pathogenicity of the three variants and thus the causality of MBNL1 mutations as a cause for DM still remains to be confirmed. Hopefully, our observations may foster further studies into this direction. The second project of this thesis deals with the genetic causes of FSHD. This is the third most common muscular disorder, characterized by often asymmetric weakness of the muscles of the face, shoulder girdle and upper arms. Genetically, FSHD type 1 (FSHD1) is associated with a contraction of the macrosatellite repeat D4Z4 which induces a relaxation of the chromatin structure of the region and thus allows ectopic expression of the apoptotic DUX4 protein. Pathogenicity of this gain-of-function mutation is exclusively associated with a permissive FSHD haplotype. Based on the same pathomechanism, a second form of FSHD (FSHD2) has been described in which chromatin relaxation is caused by a defect in the SMCHD1 gen that is involved in DNA methylation - independent of the D4Z4 repeat length. The inheritance of FSHD2 is therefore digenic with mutations in SMCHD1 and a FSHD permissive haplotype, located on two different chromosomes. In this study, a cohort of 55 FSHD1-negative patients displaying the typical FSHD phenotype was studied. The haplotype, methylation of D4Z4 and the SMCHD1 gene were analyzed. A number of nine patients with mutations in SMCHD1 could be identified. In a second cohort 45 FSHD1-positive patients were examined, addressing the question, whether SMCHD1 mutations also occur in combination with a contraction of D4Z4. The condition of FSHD1 + 2 was found in three patients who also showed a strikingly severe phenotype. SMCHD1 therefore can be regarded as a modifier gene for disease severity in FSHD1. In total, twelve SMCHD1 mutation carriers were identified in this study with ten novel variants. For all affected mutation carriers methylation of D4Z4 was found to be ≤ 20 % which can be used as a diagnostic criterion. With a proportion of 16.3 % mutation carriers in the FSHD1-negative cohort FSHD2 represents a significant part of the clinical spectrum of FSHD. Based on these findings, a modified algorithm for routine diagnostics of FSHD is presented. The second FSHD-project deals with the function of the SMCHD1 gene in X-inactivation (XI). It is known that in female mice SMCHD1 is involved in the maintenance of XI. The investigation of XI in FSHD2-women showed an extreme shift of the expected XI of 50:50 to 0:100 or 100:0 in six of 13 patients. The remaining seven patients showed XI in the normal range of > 20:80 or < 80:20. The finding of this one-sided shift could indicate a negative selection pressure against cells with incomplete XI. It would be interesting to investigate whether this effect can be confirmed in a larger cohort and whether it can eventually be correlated with the type of mutation. KW - Humangenetik KW - Myotonische Dystrophie KW - Landouzy-Déjerine-Atrophie KW - Gen Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123431 ER - TY - JOUR A1 - Essler, Holger A1 - Hermes-Wladarsch, Maria T1 - Zur Erwerbung der Bremer Papyrussammlung und des Apollonios-Archivs JF - Archiv für Papyrusforschung und verwandte Gebiete N2 - Abstract In the past, there have been contradictory statements about the acquisition of the Bremer Papyri, particularly in respect of their relationship to the “Deutsches Papyruskartell”. The article reconstructs in detail the history of the Bremen collection and the beginning of the Gießen collection by publishing the relevant documents held by Deutsches Archäologisches Insitut in Cairo and the state and university library Bremen. KW - Deutsches Papyruskartell KW - acquisition KW - papyrus collection Bremen KW - papyrus collection Gießen KW - Ludwig Borchardt Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-195071 SN - 1867-1551 SN - 0066-6459 N1 - Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich. VL - 61 IS - 2 SP - 431 EP - 481 PB - De Gruyter ER - TY - BOOK A1 - Staffeldt, Sven A1 - Zimmermann, Claudia A1 - Zimmermann, Ralf T1 - Würzburger Wald - Syntaktische Baumschule am Beispiel eines authentischen Textes T1 - Wuerzburg forest - A syntactical tree nursery based on an authentical text N2 - Einen Satz syntaktisch zu analysieren heißt, ein Satzverstehen nach bestimmten Kriterien offenzulegen. Jeder Satzanalyse geht ein grundsätzliches, voranalytisch verborgenes Verstehen ebenso voraus, wie der Prozess der Analyse ein solches Verstehen konkretisiert und ausdrücklich festzurrt: Ohne Verstehen keine Analyse. Für Analysen, die ein Satzverstehen syntaktisch explizieren sollen, benötigt man einen theoretischen Hintergrund, der die Analysewerkzeuge bereitstellt: Ohne Beschreibungsmittel keine Analyse. Schließlich braucht jede Analyse auch noch eine Darstellungsmethode: Ohne Festhalten der Ergebnisse kein Zugriff auf die Analyse. Der vorliegende Band versteht sich als eine Explikation von Satzverstehen anhand eines konkreten, valenzorientierten Beschreibungsinventars. Im Vordergrund stehen dabei die Visualisierungen der Analyse-Ergebnisse durch Baumgraphen. Über 100 Bäumchen sind hier zu einem Wald versammelt. Damit ist insbesondere (aber nicht nur) für Studierende, die nach dieser Methode Sätze analysieren, eine Möglichkeit gegeben, einen valenz- und dependenzgrammatischen Zugriff auf verschiedene syntaktisch beschreibbare Phänomene authentischen Sprachvorkommens zu erproben. Darüber hinaus stellt der „Würzburger Wald“ unter Beweis, dass die in diesem Band intensiv angewandte Analysemethode ein stabiles Instrument für adäquate syntaktische Analysen sprachlicher Einheiten aus der freien Wildbahn journalistischer Textproduktion ist. N2 - When analyzing a sentence, you are revealing your understanding of the same sentence by certain criteria. Before analyzing a sentence, you need to understand it – in a basic, pre-analytical, concealed way. The process of analyzing a sentence will concretize and finalize this understanding: Analysis is not possible without understanding. You will need a theoretical background, the theoretical “tools” when uncovering your syntactical understanding of a sentence by means of syntactical analysis. Analysis is not possible without these theoretical “tools”. Last, but not least, every analysis needs a means of presentation. Analysis is not possible without recording and presenting its results. The publication at hand aims at presenting the understanding of sentences by using a concrete, valence based analytical inventory. Its prime goal is to present the results of the different sentence analyses in form of syntactical trees. In this publication you will find more than 100 syntactical trees, forming a “syntactical forest”. It gives students (and other readers), who are analyzing sentences this way, a possibility to test their valence and dependency grammar based approach to certain syntactical phenomena before the background of authentic use of speech. Besides, the “Würzburg (syntactical) forest” is proof of the soundness of the analytical methods and tools used in appropriately analyzing linguistic phenomena found in the wilderness of journalistic text production. T3 - WespA. Würzburger elektronische sprachwissenschaftliche Arbeiten - 14(2) KW - Grammatik KW - Dependenz KW - Syntax KW - Valenz KW - syntaktische Funktion KW - syntaktische Struktur Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119218 SN - 978-3-945459-04-1 ET - 2. Auflage ER - TY - JOUR A1 - Rutkowski, Andrzej J. A1 - Erhard, Florian A1 - L'Hernault, Anne A1 - Bonfert, Thomas A1 - Schilhabel, Markus A1 - Crump, Colin A1 - Rosenstiel, Philip A1 - Efstathiou, Stacey A1 - Zimmer, Ralf A1 - Friedel, Caroline C. A1 - Dölken, Lars T1 - Widespread disruption of host transcription termination in HSV-1 infection JF - Nature Communications N2 - Herpes simplex virus 1 (HSV-1) is an important human pathogen and a paradigm for virus-induced host shut-off. Here we show that global changes in transcription and RNA processing and their impact on translation can be analysed in a single experimental setting by applying 4sU-tagging of newly transcribed RNA and ribosome profiling to lytic HSV-1 infection. Unexpectedly, we find that HSV-1 triggers the disruption of transcription termination of cellular, but not viral, genes. This results in extensive transcription for tens of thousands of nucleotides beyond poly(A) sites and into downstream genes, leading to novel intergenic splicing between exons of neighbouring cellular genes. As a consequence, hundreds of cellular genes seem to be transcriptionally induced but are not translated. In contrast to previous reports, we show that HSV-1 does not inhibit co-transcriptional splicing. Our approach thus substantially advances our understanding of HSV-1 biology and establishes HSV-1 as a model system for studying transcription termination. KW - herpes simplex virus KW - RNA polymerase II KW - gene expression KW - alpha-globin KW - motif discovery KW - regulatory protein ICP27 KW - poly(A) site usage KW - pre-messenger RNA KW - splicing inhibition KW - type 1 ICP27 Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-148643 VL - 6 IS - 7126 ER - TY - JOUR A1 - Briese, Michael A1 - Saal, Lena A1 - Appenzeller, Silke A1 - Moradi, Mehri A1 - Baluapuri, Apoorva A1 - Sendtner, Michael T1 - Whole transcriptome profiling reveals the RNA content of motor axons JF - Nucleic Acids Research N2 - Most RNAs within polarized cells such as neurons are sorted subcellularly in a coordinated manner. Despite advances in the development of methods for profiling polyadenylated RNAs from small amounts of input RNA, techniques for profiling coding and non-coding RNAs simultaneously are not well established. Here, we optimized a transcriptome profiling method based on double-random priming and applied it to serially diluted total RNA down to 10 pg. Read counts of expressed genes were robustly correlated between replicates, indicating that the method is both reproducible and scalable. Our transcriptome profiling method detected both coding and long non-coding RNAs sized >300 bases. Compared to total RNAseq using a conventional approach our protocol detected 70% more genes due to reduced capture of ribosomal RNAs. We used our method to analyze the RNA composition of compartmentalized motoneurons. The somatodendritic compartment was enriched for transcripts with post-synaptic functions as well as for certain nuclear non-coding RNAs such as 7SK. In axons, transcripts related to translation were enriched including the cytoplasmic non-coding RNA 7SL. Our profiling method can be applied to a wide range of investigations including perturbations of subcellular transcriptomes in neurodegenerative diseases and investigations of microdissected tissue samples such as anatomically defined fiber tracts. KW - RNA KW - motor axons Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126800 ER - TY - JOUR A1 - Schartl, Manfred A1 - Shen, Yingjia A1 - Maurus, Katja A1 - Walter, Ron A1 - Tomlinson, Chad A1 - Wilson, Richard K. A1 - Postlethwait, John A1 - Warren, Wesley C. T1 - Whole body melanoma transcriptome response in medaka JF - PLoS ONE N2 - The incidence of malignant melanoma continues to increase each year with poor prognosis for survival in many relapse cases. To reverse this trend, whole body response measures are needed to discover collaborative paths to primary and secondary malignancy. Several species of fish provide excellent melanoma models because fish and human melanocytes both appear in the epidermis, and fish and human pigment cell tumors share conserved gene expression signatures. For the first time, we have examined the whole body transcriptome response to invasive melanoma as a prelude to using transcriptome profiling to screen for drugs in a medaka (Oryzias latipes) model. We generated RNA-seq data from whole body RNA isolates for controls and melanoma fish. After testing for differential expression, 396 genes had significantly different expression (adjusted p-value <0.02) in the whole body transcriptome between melanoma and control fish; 379 of these genes were matched to human orthologs with 233 having annotated human gene symbols and 14 matched genes that contain putative deleterious variants in human melanoma at varying levels of recurrence. A detailed canonical pathway evaluation for significant enrichment showed the top scoring pathway to be antigen presentation but also included the expected melanocyte development and pigmentation signaling pathway. Results revealed a profound down-regulation of genes involved in the immune response, especially the innate immune system. We hypothesize that the developing melanoma actively suppresses the immune system responses of the body in reacting to the invasive malignancy, and that this mal-adaptive response contributes to disease progression, a result that suggests our whole-body transcriptomic approach merits further use. In these findings, we also observed novel genes not yet identified in human melanoma expression studies and uncovered known and new candidate drug targets for further testing in this malignant melanoma medaka model. KW - metastatic melanoma KW - expression KW - fish KW - cancer KW - stage III KW - melanogenesis KW - genome cells KW - gene KW - contributes Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-144714 VL - 10 IS - 12 ER - TY - JOUR A1 - Topolinski, Sascha A1 - Zürn, Michael A1 - Schneider, Iris K. T1 - What's in and what's out in branding? A novel articulation effect for brand names JF - Frontiers in Psychology N2 - The present approach exploits the biomechanical connection between articulation and ingestion-related mouth movements to introduce a novel psychological principle of brand name design. We constructed brand names for diverse products with consonantal stricture spots either from the front to the rear of the mouth, thus inwards (e.g., BODIKA), or from the rear to the front, thus outwards (e.g., KODIBA). These muscle dynamics resemble the oral kinematics during either ingestion (inwards), which feels positive, or expectoration (outwards), which feels negative. In 7 experiments (total N = 1261), participants liked products with inward names more than products with outward names (Experiment 1), reported higher purchase intentions (Experiment 2), and higher willingness-to-pay (Experiments 3a-3c, 4, 5), with the price gain amounting to 4-13% of the average estimated product value. These effects occurred across English and German language, under silent reading, for both edible and non-edible products, and even in the presence of a much stronger price determinant, namely fair-trade production (Experiment 5). KW - phonetic symbolism KW - moderating role KW - judgements KW - behavior KW - phonation KW - branding KW - articulation KW - sound symbolism KW - embodiment KW - phasic affective modulation KW - processing fluency KW - semantic coherence KW - affective consequences KW - consumers KW - intuition Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143036 VL - 6 IS - 585 ER - TY - JOUR A1 - Mergl, Roland A1 - Koburger, Nicole A1 - Heinrichs, Katherina A1 - Székely, András A1 - Tóth, Mónika Ditta A1 - Coyne, James A1 - Quintão, Sónia A1 - Arensman, Ella A1 - Coffey, Claire A1 - Maxwell, Margaret A1 - Värnik, Airi A1 - van Audenhove, Chantal A1 - McDaid, David A1 - Sarchiapone, Marco A1 - Schmidtke, Armin A1 - Genz, Axel A1 - Gusmão, Ricardo A1 - Hegerl, Ulrich T1 - What Are Reasons for the Large Gender Differences in the Lethality of Suicidal Acts? An Epidemiological Analysis in Four European Countries JF - PLoS ONE N2 - Background In Europe, men have lower rates of attempted suicide compared to women and at the same time a higher rate of completed suicides, indicating major gender differences in lethality of suicidal behaviour. The aim of this study was to analyse the extent to which these gender differences in lethality can be explained by factors such as choice of more lethal methods or lethality differences within the same suicide method or age. In addition, we explored gender differences in the intentionality of suicide attempts. Methods and Findings Methods. Design: Epidemiological study using a combination of self-report and official data. Setting: Mental health care services in four European countries: Germany, Hungary, Ireland, and Portugal. Data basis: Completed suicides derived from official statistics for each country (767 acts, 74.4% male) and assessed suicide attempts excluding habitual intentional self-harm (8,175 acts, 43.2% male). Main Outcome Measures and Data Analysis. We collected data on suicidal acts in eight regions of four European countries participating in the EU-funded "OSPI-Europe"-project (www.ospi-europe.com). We calculated method-specific lethality using the number of completed suicides per method * 100 /(number of completed suicides per method + number of attempted suicides per method). We tested gender differences in the distribution of suicidal acts for significance by using the \(\chi\)\(^{2}\)-test for two-by-two tables. We assessed the effect sizes with phi coefficients (φ). We identified predictors of lethality with a binary logistic regression analysis. Poisson regression analysis examined the contribution of choice of methods and method-specific lethality to gender differences in the lethality of suicidal acts. Findings Main Results Suicidal acts (fatal and non-fatal) were 3.4 times more lethal in men than in women (lethality 13.91% (regarding 4106 suicidal acts) versus 4.05% (regarding 4836 suicidal acts)), the difference being significant for the methods hanging, jumping, moving objects, sharp objects and poisoning by substances other than drugs. Median age at time of suicidal behaviour (35-44 years) did not differ between males and females. The overall gender difference in lethality of suicidal behaviour was explained by males choosing more lethal suicide methods (odds ratio (OR) = 2.03; 95% CI = 1.65 to 2.50; p < 0.000001) and additionally, but to a lesser degree, by a higher lethality of suicidal acts for males even within the same method (OR = 1.64; 95% CI = 1.32 to 2.02; p = 0.000005). Results of a regression analysis revealed neither age nor country differences were significant predictors for gender differences in the lethality of suicidal acts. The proportion of serious suicide attempts among all non-fatal suicidal acts with known intentionality (NFSAi) was significantly higher in men (57.1%; 1,207 of 2,115 NFSAi) than in women (48.6%; 1,508 of 3,100 NFSAi) (\(\chi\)\(^{2}\) = 35.74; p < 0.000001). Main limitations of the study Due to restrictive data security regulations to ensure anonymity in Ireland, specific ages could not be provided because of the relatively low absolute numbers of suicide in the Irish intervention and control region. Therefore, analyses of the interaction between gender and age could only be conducted for three of the four countries. Attempted suicides were assessed for patients presenting to emergency departments or treated in hospitals. An unknown rate of attempted suicides remained undetected. This may have caused an overestimation of the lethality of certain methods. Moreover, the detection of attempted suicides and the registration of completed suicides might have differed across the four countries. Some suicides might be hidden and misclassified as undetermined deaths. Conclusions Men more often used highly lethal methods in suicidal behaviour, but there was also a higher method-specific lethality which together explained the large gender differences in the lethality of suicidal acts. Gender differences in the lethality of suicidal acts were fairly consistent across all four European countries examined. Males and females did not differ in age at time of suicidal behaviour. Suicide attempts by males were rated as being more serious independent of the method used, with the exceptions of attempted hanging, suggesting gender differences in intentionality associated with suicidal behaviour. These findings contribute to understanding of the spectrum of reasons for gender differences in the lethality of suicidal behaviour and should inform the development of gender specific strategies for suicide prevention. KW - case fatality rates KW - behavior KW - multicenter KW - depression KW - deaths KW - alliance KW - states Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151547 VL - 10 IS - 7 ER - TY - THES A1 - Lobensteiner, Agnes Maria T1 - Weibliche Schönheitspflege, Empfängnisverhütung und Abtreibung im Ventilabrum medico-theologicum von Michael Boudewyns (1666) T1 - Female beauty care, contraception and abortion in Ventilabrum medico-theologicum of Michael Boudewyns (1666) N2 - Das "Ventilabrum medico-theologicum" (1666) von Michael Boudewyns ist eines der ersten medizinethischen Werke überhaupt. Darin werden sämtliche ethische Fragestellungen aus ärztlicher und theologischer Sicht behandelt. Vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit den Kapiteln über Abtreibung, Empfängnisverhütung und weibliche Schönheitspflege. Die lateinischen Texte wurden übersetzt und kommentiert. Boudewyns orientiert sich in seinen ethischen Entscheidungen vorwiegend an der kirchlichen Lehrmeinung, findet aber aufgrund seiner medizinischen Erfahrung zu einem eigenständigen, kritischen Urteil und leitet daraus Handlungsempfehlungen für die ärztliche Praxis ab. N2 - The "Ventilabrum medico-theologicum" (1666) by Michael Boudewyns is one of the first medical ethics works at all. It addresses many ethical issues from the medical and theological perspective. The present thesis deals with the chapters on abortion, contraception and female beauty care. The Latin texts were translated and commented. Boudewyns ethical decisions were primarily based on the church doctrine, but he also takes account of his medical experience into an independent, critical judgment and derives recommendations for medical practice. KW - Medizinische Ethik KW - Medizinethik KW - Abtreibung KW - Empfängnisverhütung KW - Kosmetik Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-134008 ER - TY - JOUR A1 - Eder, Andreas B. A1 - Deutsch, Roland T1 - Watch the target! Effects in the affective misattribution procedure become weaker (but not eliminated) when participants are motivated to provide accurate responses to the target JF - Frontiers in Psychology N2 - Previous research showed that priming effects in the affective misattribution procedure (AMP) are unaffected by direct warnings to avoid an influence of the primes. The present research examined whether a priming influence is diminished by task procedures that encourage accurate judgments of the targets. Participants were motivated to categorize the affective meaning of nonsense targets accurately by being made to believe that a true word was presented in each trial and by providing feedback on (allegedly) incorrect responses. This condition produced robust priming effects. Priming was however reduced and less reliable relative to more typical AMP conditions in which participants guessed the meaning of openly presented nonsense targets. Affective judgments of nonsense targets were not affected by advance knowledge of the response mapping during the priming phase, which argues against a response-priming explanation of AMP effects. These findings show that affective primes influence evaluative judgments even in conditions in which the motivation to provide accurate responses is high and a priming of motor responses is not possible. Priming effects were however weaker with high accuracy motivation, suggesting that a focus on accurate judgments is an effective strategy to control for an unwanted priming influence in the AMP. KW - implicit attitude measurement KW - accuracy motivation KW - affect misattribution procedure KW - response priming Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125982 VL - 6 ER - TY - THES A1 - Memmel, Elisabeth T1 - Vom Glycochip zur lebenden Zelle - Studien zu Infektions- und Tumor-relevanten Kohlenhydrat-Erkennungsprozessen T1 - From Glycochips to Living Cells - investigating carbohydrate recognition processes relevant for infections and tumor diseases N2 - Kohlenhydrat-Protein-Wechselwirkungen sind häufig entscheidend beteiligt an verschiedenen einer Infektion oder malignen Erkrankung zugrunde liegenden molekularen Erkennungs-prozessen, die zu Adhäsion, Zell-Zell-Interaktion sowie Immunreaktion und -toleranz führen. Trotz der hohen Relevanz für Diagnostik und Therapie dieser Erkrankungen sind die betreffenden Strukturen und Mechanismen bisher nur ungenügend untersucht und verstanden. Ziel dieser stark interdisziplinär angelegten Arbeit war es daher, Methoden der Fachbereiche Chemie und Pharmazie, Biologie und Medizin, aber auch Physik zu kombinieren, um Kohlenhydraterkennungsprozesse im Detail zu untersuchen und auf dieser Basis strukturell neuartige diagnostische und therapeutische Anwendungen zu entwerfen. Die hochkomplexe Zusammensetzung einer Zelloberfläche wurde zunächst auf ihren Glycan-anteil reduziert und stark vereinfacht auf der Oberfläche sogenannter Glycochips imitiert. Die verwendeten Systeme auf Basis einer Gold- bzw. Glasoberfläche ergänzen sich optimal in ihrer Eignung für komplementäre analytische Methoden wie Massenspektrometrie sowie quantifizierbare Fluoreszenzspektroskopie. Der Übergang auf die lebende Zelloberfläche gelang mit Hilfe des Metabolic Glyco-engineering, das die kovalente Präsentation definierter Motive durch eine Cycloaddition zwischen zwei bioorthogonalen Reaktionspartnern (z.B. Azid und Alkin) ermöglicht. Auf diese Weise wurden in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe Sauer (Universität Würzburg) zunächst die Dichte und Verteilung verschiedener Oberflächenglycane auf humanen Zellen mittels hochauflösender Fluoreszenzmikroskopie (dSTORM) bestimmt. Diese Parameter zeigten im Modell des Glycochips einen entscheidenden Einfluss auf Bindungsereignisse und multivalente Erkennung und zählen auch auf natürlichen Zelloberflächen – in engem Zusammenhang mit der lateralen und temporalen Dynamik der Motive – zu den wichtigen Faktoren molekularer Erkennungsprozesse. Die gezielte Modifikation zellulärer Oberflächenglycane eignet sich aber auch selbst als Methode zur Beeinflussung molekularer Wechselwirkungsprozesse. Dies wurde anhand des humanpathogenen Bakteriums S. aureus gezeigt, dessen Adhäsion auf Epithelzellen der Blasenwand durch Metabolic Glycoengineering partiell unterdrückt werden konnte. In einem ergänzenden Projekt wurden zwei potentielle Metabolite eines konventionellen Antibiotikums – des Nitroxolins – mit bakteriostatischer sowie antiadhäsiver Wirksamkeit dargestellt. Diese dienten als Referenzsubstanzen zur Verifizierung der postulierten Struktur der Derivate, werden aber auch selbst auf ihr Wirkprofil hin untersucht. Gleichzeitig stehen sie zusammen mit der Grundverbindung zudem als Referenz für die Wirkstärke potentieller neu entwickelter Antiadhäsiva zur Verfügung. N2 - Interactions between carbohydrates and proteins often are crucial factors in the molecular recognition processes of infectious diseases or cancer, leading to adhesion and cell cell interaction, as well as immune response and immune tolerance. Despite of their high pertinence for diagnostics and successful therapeutic treatment of those diseases, the structures and mechanisms involved are still insufficiently studied and poorly understood. So it was the aim of this strongly interdisciplinary oriented dissertation, to study carbohydrate recognition processes on molecular basis and in detail by combining methods from different scientific schools like chemistry and pharmacy, biology and medicine, as well as physics. Based on the achieved results innovative diagnostic and therapeutic applications should be proposed. Initially the highly complex structural composition of a living cells’ surface was reduced to its’ glycan fraction and mimicked on the surface of so-called glycochips in a very simplified manner. Two systems, based on gold and glass surfaces respectively, were used due to their complementary applicability for different analytical methods like mass spectrometry and quantitative fluorescence spectroscopy. The step forward towards living cell surfaces was achieved by metabolic glycoengineering, a method that enables the covalent installation of defined binding motifs by performing a cycloaddition between two bioorthogonal reaction partners (e.g. azide and alkyne). In cooperation with the group of Prof. Dr. Markus Sauer (Universität Würzburg) this technique was used to determine the density and spatial distribution of different cell surface glycans on human cell lines with high resolution fluorescence microscopy (dSTORM). In the glycochip model these parameters exhibited a key value for binding processes and multivalent recognition. Even on native cell surfaces they are crucial factors of molecular recognition processes – closely related to the lateral and temporal dynamics of the structural motifs. In addition the specific modification of cell surface glycans itself can be used to manipulate molecular interaction processes. This could be shown for the human pathogenic bacterium Staphylococcus aureus by significant reduction of its adhesion potential towards epithelial cells derived from the human bladder after metabolic glycoengineering. Finally a supplementary project aimed to synthesize two prior postulated metabolites of the conventional antibiotic agent nitroxoline that shows bacteriostatic as well as antiadhesive effects. They were used as reference compounds to verify the postulated structure of the two derivatives and currently undergo further studies concerning their intrinsic mode of action. In addition to the parent molecule they also serve as reference compounds to estimate the potential of novel antiadhesives. KW - Microarray KW - Fluoreszenz KW - Adhäsion KW - MALDI-MS KW - Bioorganische Chemie KW - Kohlenhydrate KW - Glycochip KW - Galabiose KW - dSTORM KW - Nitroxolin KW - Metabolic Glycoengineering Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-115825 ER - TY - THES A1 - Engels, Katja T1 - Virologische und Immunologische Korrelate mit HAND bei HIV-Patienten aus Tansania T1 - Virological and immunological correlations with HAND in HIV-patients in Tanzania N2 - Zusammenfassung Im Rahmen einer HIV-Infektion treten bei etwa der Hälfte aller Infizierten im Verlauf der Erkrankung neurokognitive Störungen auf. Zwar ist seit der Einführung der ART die Prävalenz der schweren HIV-Demenz zurückgegangen, aber vor allem mildere Formen sprechen nicht zufriedenstellend auf diese Therapie an und spielen auf Grund der insgesamt verbesserten Lebenserwartung von HIV-Patienten eine immer größere werdende Rolle. Um eine wirksame Therapie gegen HAND entwickeln zu können, sind detaillierte Kenntnisse über die Pathogenese und die Identifizierung von Risikofaktoren notwendig. In der vorliegenden Arbeit sollten daher drei unterschiedliche Faktoren auf ihren Zusammenhang mit HAND überprüft werden: der HIV-Protease Subtyp, die Höhe der Immunaktivierung und der DAT-Polymorphismus. Hierfür standen Blut- und Plasmaproben von 112 HIV-Patienten und 30 Kontrollpersonen aus Tansania zur Verfügung, bei denen zuvor im Rahmen einer anderen medizinischen Doktorarbeit verschiedene neuropsychologische Tests durchgeführt worden waren. Zur Bestimmung des HIV-Protease Subtyps wurde die Virus-RNA aus dem Patienten-Plasma isoliert, in DNA umgeschrieben, gereinigt und anschließend sequenziert. Die Sequenz wurde mit Hilfe der Stanford University Database in Hinblick auf den HIV-Subtyp analysiert. Die Höhe der Immunaktivierung wurde durch Konzentrationsbestimmung der Immunaktivierungsmarker suPAR und human LBP mittels ELISA erfasst. Die Bestimmung des DAT-Polymorphismus erfolgte durch Isolation der Patienten-DNA aus den Blutproben, nachfolgender PCR und anschließender Agarosegelelektrophorese. Die Untersuchung dieser drei Faktoren auf ihren Zusammenhang mit der neuropsychologischen Performance ergaben folgende Ergebnisse: 1. Der HIV-Protease Subtyp A und rekombinante Formen, die Subtyp A enthalten, gehen mit signifikant schlechteren Testergebnissen einher als die anderen HIV-Protease Subtypen. 2. Eine höhere Immunaktivierung korreliert ebenfalls mit schlechteren Testergebnissen. 3. Der DAT-Polymorphismus zeigt keine signifikanten Zusammenhänge mit HAND. Des Weiteren geht der HIV-Protease Subtyp C mit einer niedrigeren Immunaktivierung einher als die anderen Subtypen. Diese Beobachtungen führen zu der Überlegung, dass der HIV-Protease Subtyp A sowie eine hohe periphere Immunaktivierung Risikofaktoren für die Entwicklung von HAND darstellen könnten und eventuell für die Pathogenese von Bedeutung sind. Der DAT-Polymorphismus scheint hierbei hingegen keine Rolle zu spielen. Bei dem Vorliegen des Subtyps A bzw. einer hohen Immunaktivierung sollte demnach über einen früheren Zeitpunkt für den Therapiebeginn mit ART nachgedacht werden, um die Entstehung von HAND zu verzögern oder sogar zu verhindern. Auf Grund der hohen Immunaktivierung als Risikofaktor für neuropsychologische Beeinträchtigungen sollte auch der Einsatz von immunmodulierenden Substanzen diskutiert werden. Die niedrigere Immunaktivierung, die bei einer Infektion mit dem HIV-Protease Subtyp C nachgewiesen werden konnte, könnte ein Hinweis auf eine niedrigere Pathogenität infolge einer Anpassung dieses Subtyps an den Menschen sein. Da es sich bei all den durchgeführten Untersuchungen um Post-hoc-Analysen handelt, sind dringend weitere Studien zur Überprüfung der gefundenen Zusammenhänge notwendig. N2 - Abstract The HIV-infection is often complicated by neurological disorders that manifest in nearly half of the HIV-infected people. Since the introduction of antiretroviral therapy (ART) the prevalence of HIV-associated full-blown dementia decreased. However mild neurocognitive disorders are not affected in the same way. Because of the general increased life expectancy for HIV-infected people milder neurocogntive disorders become more important. If we want an effective therapy for HAND, it is essential to examine the pathogenesis of HAND and to identify risk factors. In this dissertation three different factors and their correlation with HAND were examined: the HIV-protease-subtype, the level of immune activation (suPAR, human LBP) and the DAT-polymorphism. For this examination blood samples of 112 HIV-patients and 30 control-persons from Tanzania were analysed. Previously these participants performed different neuropsychological tests and these results were used for the correlations. The correlations of the three factors an the neuropsychological performance showed the following results: 1.HIV-protease-subtyp A and recombinant HIV-subtypes, that contains subtyp A, correlate with significantly worse neuropsychological test results than the other HIV-subtypes. 2.A high level of immunactivation correlates with significantly worse neuropsychological test results than low level of immunactivation. 3.There are no correlations between the variants of the DAT-polymorphimus and the neuropsychological test results. Furthermore HIV-subtyp C correlates with a lower level of immunactivation than other HIV-subtypes. These correlation-results lead to the hypothesis that HIV-protease-subtyp A and a high level of immunactivation represent two risk factors for the developemnt of neurocognitive disorders and possibly play a role in the pathognesis of HAND. Thus it could be beneficial to start the ART ealier in HIV-patients with subtyp-A and a high level of immune activation to prevent or to delay the development of HAND. Addationally the use of immunmodulatory substances should be discussed. To verify the results of this dissertation follow up studies are necessary. KW - HIV KW - HAND (HIV assoziierte neurologische Störungen) KW - Immunaktivierung KW - HIV-Subtyp Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-144645 ER - TY - THES A1 - Mickler, Johannes T1 - Veränderungen von mesenchymalen Stammzellen des Fettgewebes auf DNA- und Chromatidebene während ihrer Expansion in vitro T1 - Alterations in adipose-derived stem cells at DNA- and chromosomal level during expansion in vitro N2 - Stammzellbasierte Therapieverfahren versprechen neue Lösungen für bisher nur unzureichend behandelbare Erkrankungen. In der Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde ist die Herstellung von Knorpel im Rahmen des Tissue Engineering von besonderem Interesse. Die mesenchymalen Stammzellen des Fettgewebes (ASC) stellen eine vielversprechende Zellpopulation als Ausgangspunkt für die Erzeugung von Gewebe dar. Auf Grund der hohen Zahl an Zellteilungen, oxidativem und mechanischem Stress sowie enzymatischer Verdauung steigt im Rahmen der in vitro Expansion das Risiko für DNA-Schäden. Diese können wiederum der Ausgangspunkt für die maligne Transformation einer Zelle sein. Ziel unserer Studie war es, zu zeigen, ob die Expansion und mehrfache Passagierung zu einer zunehmenden genetischen Instabilität der ASC führt. Es wurden frische ASC aus Liposuktionsaspirat von 8 verschiedenen Patienten isoliert. Mit ASC der Passagen 1, 2, 3, 5 und 10 wurde zur Detektion von Schäden auf DNA-Ebene jeweils eine alkalische Einzelzellgelelektrophorese(Comet Assay) und ein Mikrokerntest durchgeführt. Zur Erfassung von Schäden auf Chromatidebene erfolgte darüber hinaus mit Zellen der selben Passage ein Chromosomenaberrationstest. Mit dem Comet Assay und dem Mikrokerntest konnte keine signifikante Progression der genetischen Instabilität mit zunehmender Passage nachgewiesen werden. Beim Chromosomenaberrationstest zeigte sich im Friedman-Test eine signifikante Zunahme an strukturellen Chromosomenaberrationen mit steigender Passage. Der Wilcoxon-Test hingegen erbrachte kein signifikantes Ergebnis. Die im Rahmen dieser Arbeit gewonnen Daten zeigen, dass eine zunehmende genetische Instabilität der ASC mit zunehmender Dauer der Expansion und steigender Passage nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Aus diesem Grund sollten vor einer Transplantation regelhaft Untersuchungen wie beispielsweise ein Chromosomenaberrationstest oder ein Screening auf typische malignitätsfördernde Mutationen erfolgen. N2 - Stem-cell based therapies promise new solutions for diseases which are insufficiently treatable up to now. In Otorhinolaryngology, the in vitro production of cartilage for tissue engineering approaches is of particular interest. Mesenchymal adipose-derived stem cells (ASCs) are a promising cell population for the production of tissue. Due to a high number of cell divisions, oxidative and mechanical stress as well as enzymatic digestion there is an increasing risk of DNA-damage during in vitro expansion. This DNA-damage can lead to a malignant transformation of the ASCs. The aim of our study was to show whether prolonged in vitro expansion leads to an increased genetic instability of ASCs. Human ASCs were isolated from subcutaneous adipose tissue of different donors (n = 8) undergoing liposuction surgery for aesthetic reasons. To detect DNA-damage, an alkaline single-cell microgel electrophoresis (comet) assay and a micronucleus assay were performed with cells of passage 1,2,3,5 and 10. Moreover, to assess chromosomal damage, a chromosomal aberration test was carried out with cells of the same passage. With the comet assay and the micronucleus assay, no significant progress of DNA-damage could be demonstrated. However, the chromosomal aberration test showed a significant increase of structural chromosomal damage. The results of our study underline the fact that an increasing genetic instability of ASCs during prolonged in vitro expansion cannot be completely excluded. Consequently, tests monitoring malignant transformations or genetic instability should be implemented before transplantation of ASCs. KW - Stammzelle KW - Fettgewebe KW - Comet Assay KW - Chromosomenaberration KW - Mikrokern KW - Fettgewebsstammzellen KW - ASC KW - Chromosomenaberrationstest KW - Comet Assay KW - Mikrokerntest Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122291 ER - TY - THES A1 - Richter, Julia Babette Marianne T1 - Vergleich der Wertigkeit von Magnetresonanz-Enterographie und farbkodierter Duplex-Sonographie bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen im Kindes- und Jugendlichenalter T1 - Comparison of the validity of magnetic resonance enterography and colour-coded duplex sonography in chronic inflammatory bowel disease in childhood and youth N2 - In der S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn“ von 2008 war lediglich die Sonographie als primär bildgebendes Verfahren verankert; der Einsatz der Dünndarm-MRT blieb optional und ohne feste Position im Diagnostik-Algorithmus der CED. Im Unterschied hierzu stärkt die 2014 aktualisierte entsprechende S3-Leitlinie den Stellenwert der MRT als bildgebende Modalität. Weiterhin bestehen bleibt die Sonographie als primäre Bildgebung; eine MRT soll jedoch ebenfalls erfolgen: zur Primärdiagnostik, zur Erkennung extraintestinaler Komplikationen und zur Beurteilung endoskopisch nicht einsehbarer Darmabschnitte. Darüber hinaus kann sie in Verlaufskontrollen angewendet werden, falls erforderlich. Da sich diese jungen Patienten bei langer Krankheitsdauer in der Regel einer hohen Zahl an Untersuchungen unterziehen, sollte die Möglichkeit, dies strahlenexpositionsfrei durchführen zu können, unbedingt gewährleistet werden. Andernfalls ist mit einer erhöhten Rate an Malignomen im späteren Lebensalter zu rechnen. Daraus ergibt sich die Bedeutung einer Korrelation von mittels Ultraschall wie MRT erhobenen Befunden bei kindlicher CED. Hierzu liegen bislang nur wenige Untersuchungen vor, die zumeist auf den additiven Wert der Sonographie zur MRT und/oder dem additiven Wert der MR-Perfusionsanalyse fokussieren. Der hier vorgestellte Ansatz einer direkten Korrelation der Parameter Wanddicke und Perfusionsmarker zwischen Sonographie und MRT sowie gegenüber klinischen Aktivitätsmarkern (shPCDAI) ist innovativ. Für das MRT konnten wir eine signifikante Korrelation von Wanddicke und Signalintensitätszunahme zwei Minuten nach Kontrastmittelgabe für das terminale Ileum, der Prädilektionsstelle des Morbus Crohn, nachweisen. Ein Zusammenhang zwischen Wanddicke und klinischem Aktivitätsindex konnte nicht gezeigt werden, jedoch zwischen Signalintensitätszunahme und short PCDAI. Die Perfusionsanalyse sollte daher unserer Ansicht nach bei MRT-Untersuchungen zur Beantwortung der Frage „aktive Entzündung“ herangezogen werden. Für die Sonographie konnten wir keinen Zusammenhang von Wanddicke und Perfusion, jedoch eine signifikante Korrelation von Wanddicke und short PCDAI nachweisen. Die Perfusion korrelierte wiederum nicht mit dem klinischen Aktivitätsindex. Die morphologische Wanddickenanalyse sollte daher für Sonographie-Untersuchungen zur Beantwortung der Frage „aktive Entzündung“ herangezogen werden. Bei der Korrelation der MRT- und Sonographie-Ergebnisse zeigte sich ein gutes Übereinstimmen der Daten der Darmwanddicken-Messungen, die höchste Korrelation ergab sich im terminalen Ileum. Auch für Signalintensitätszunahmen (MRT) und Perfusion (FKDS) zeigte sich ein gutes Übereinstimmen – mit Ausnahme des Rektosigmoids (späte KM-Phase). Die größte Korrelation war auch hier im terminalen Ileum zu finden. Dies belegt die gute Vergleichbarkeit beider Modalitäten. Eine Korrelation von MRAIs – USAI – shPCDAI ließ sich nicht nachweisen. Dies könnte an einer divergenten Einschätzung der Erkrankungsaktivität, jedoch auch an der kleinen Fallzahl liegen. Zur Erstellung des shPCDAI waren die retrospektiv erhobenen Variablen teils nicht ausreichend. Hauptlimitation für den USAI war die – teils durch Darmgasüberlagerung bedingte – unvollständige Dokumentation. Die Stärke des MRAI lag dagegen bei konstant vorliegenden Messungen in fünf Darmabschnitten. Trotz dieser Limitationen belegt die vorliegende Arbeit die Gleichwertigkeit beider Methoden in der Beurteilung von Darmwanddicken und eine bessere Korrelation wie Aussagekraft der MRT bei der Perfusionsanalyse. Aktuelle Publikationen belegen die Bedeutung Diffusionsgewichteter-MR-Bildgebung bei der CED-Diagnostik. Die DWI wurde im Rahmen unserer Untersuchung nicht angewendet, wird aber in Zukunft als vielversprechender, additiver Baustein oder sogar Ersatz für die Kontrastmittelgabe (Perfusionsanalyse) für MRT bei CED zu evaluieren sein. N2 - Comparison of the validity of magnetic resonance enterography and colour-coded duplex sonography in chronic inflammatory bowel disease in childhood and youth KW - Magnetresonanztomographie KW - Duplexsonographie KW - Verlgeich KW - Magnetresonanz-Enterographie KW - chronisch-entzündliche Darmerkrankung KW - Kindesalter KW - Wertigkeit Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-140336 ER - TY - THES A1 - Röhrig, Florian T1 - Verbesserung der Medikamenteneinbringung in solide Tumoren durch Modifikation der extrazellulären Matrix T1 - Improving drug delivery into solid tumors by modification of the extracellular matrix N2 - Bei der Behandlung solider Tumoren spielen systemisch verabreichte Chemotherapeutika eine wich- tige Rolle. Allerdings akkumulieren diese Therapeutika besser in normalem Gewebe als in Tumoren. Als Ursache für diesen unzureichenden Transport von Medikamenten in den Tumor wurde bisher vor allem die dysfunktionale Tumorvaskulatur diskutiert. Diese befindet sich in einem chaotischen und unreifen Zustand ohne ausreichende Bedeckung der Gefäße mit stabilisierenden Perizyten. Aus dem Zustand der Vaskulatur resultierend erreichen Medikamente den Tumor nur in geringem Ausmaß und werden dort heterogen verteilt. Als Grund für den Zustand der Vaskulatur wur- de ein großer Überschuss an pro-angiogenetischen Faktoren im Tumor ausgemacht. Durch eine anti-angiogenetische Behandlung konnte in präklinischen Modellen für einen gewissen Zeitraum die Tumorvaskulatur „normalisiert“ werden. Dies zeichnete sich vor allem durch Veränderung von zwei wichtigen Parametern für die Medikamenteneinbringung aus: zum Einen kommt es zu einer Reduktion der Gefäßdichte. Zum Anderen zu einer Reifung der Blutgefäße. In einem Teil von Pati- enten scheint dabei der Effekt der Gefäßverbesserung zu überwiegen und es kann eine verbesserte Perfusion detektiert werden. Mutmaßlich führt dies auch zu einer verbesserten Einbringung von Therapeutika in den Tumor und so zu einer erhöhten Effizienz der Therapie. In einem weiteren Teil der Patienten scheint jedoch der Effekt der Gefäßreduktion zu überwiegen und die detektierte Perfusion im Tumor wird durch die Behandlung verringert. Das in dieser Arbeit verwendete MT6-Fibrosarkom-Modell reagierte auf eine anti-angiogenetische Therapie nicht mit einer sonst in murinen Modellen beobachteten Wachstumsreduktion. Die- se ermöglichte eine so bisher nicht mögliche Untersuchung der sekundären Effekte einer anti- angiogenetischen Therapie wie die Medikamenteneinbringung in den Tumor. Die Vaskulatur in MT6-Tumoren zeigte dabei nach einer anti-angiogenetischen Vorbehandlung, die erwarteten Merk-male einer „normalisierten“ Vaskulatur wie eine Reduktion der Gefäßdichte bei gleichzeitiger Rei- fung der verbleibenden Gefäße. Dies führte jedoch nicht zu einer verbesserten Effizienz einer subsequenten Chemotherapie. Durch Vergleich mit einem weiteren Tumor-Modell, dem 4T1-Modell für ein metastasierendes Mammakarzinom, konnten signifikante Unterschiede im Gefäßbild beider Modelle ausgeschlossen werden. Durch mikroskopische Methoden konnte dabei beobachtet werden, dass die Diffusion von Medikamenten aus den Blutgefäßen des MT6-Modells im Vergleich zum 4T1-Modell verringert war. Weitere Untersuchungen deuten auf eine Differenz in der Qualität der extrazellulären Matrix der verwendeten Tumor-Modelle. Durch mRNA-Expressionsanalysen konnte die Enzymfamilie der Lysyloxidasen als mögliche Ursache für diesen Diffusionsunterschied identi- fiziert werden. Lysyloxidasen katalysieren vor allem die Quervernetzung von Proteinen der Extra- zellulärmatrix. Im Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Quervernetzung von Matrixproteinen durch Lysyloxidasen ursächlich für die Diffusions-Inhibierung kleiner Moleküle wie das Chemo- therapeutikum Doxorubicin sein kann. Durch spezifische Inhibition der Lysyloxidasen mittels des Inhibitors βAPN konnte diese Diffusions-Inhibition sowohl in vitro als auch im MT6-Tumor-Modell nahezu vollständig verhindert werden. Die hohe Aktivität von Lysyloxidasen im MT6-Modell stell- te allerdings kein Alleinstellungsmerkmal dieses Modells dar. In weiteren Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Lysyloxidasen in einer Vielzahl von murinen und humanen Tumorzelllinien überexprimiert wird. Die Inhibition von Lysyloxidasen durch βAPN konnte dabei in allen unter- suchten Modellen die Einbringung von Medikamenten in den Tumor erhöhen und könnte so eine sinnvolle adjuvante Maßnahme zur Verbesserung bestehender Chemotherapien darstellen. N2 - Systemically administered chemotherapeutics play a major role in in the treatment of so- lid tumors. However, these chemotherapeutics accumulate better in healthy tissue than in tumors. The reason for this insufficient transport of drugs into the tumor could be the dysfunctional tumor vasculature, which is in a chaotic and immature state without an adequate vessel coverage by stabilizing pericytes. As a result of this vasculature, only small amounts of drugs reach the tumor and are further just heterogeneously distributed. A great abundance of pro-angiogenic factors in the tumor was believed to cause this insufficient vasculature. In pre-clinical models, „normalization“ of the tumor vasculature could be achieved with anti-angiogenic therapy for a certain period of time. This was characterized by changes in two important parameters for drug administration: on the one hand reduction of vessel density, on the other hand maturation of blood vessels. In one part of patients, the effect of vessel normalization seems to be predominant leading to improved perfusion. Presumably, this leads to improved administration of chemotherapeu- tics into the tumor and therefore to a more efficient therapy. In another part of patients, the effect of vessel reduction seems to be predominant and the detectable perfusion in the tumor is decreased. The MT6 fibrosarcoma model, which was used in this work, did not respond to the anti-angiogenic therapy with an inhibition of tumor growth as usually observed in murine models. This observation enabled a so far not possible investigation of the secondary effects of an anti-angiogenic therapy, such as drug transport into the tumor. After the anti-angiogenic pre-treatment, the vasculature of MT6 tumors indicated the expected characteristics of a „normalized“ vasculature, such as reduction of vessel density and simultaneous maturation of remaining vessels. However, this did not lead to improved efficacy of subsequently administered chemotherapy. Comparison with another tumor model, the 4T1 model for metastasizing mamma carcinoma, did not reveal signifi- cant differences in the vessel pattern. Observation with microscopic methods indicated a reduced diffusion of drugs from the blood vessels of the MT6 model compared to those of the 4T1 model. Further investigations showed differences in the quality of the extracel- lular matrix of both used tumor models. mRNA expression analyses revealed the family of lysyl oxidases as a putative cause for the differences in diffusion. Lysyloxidases catalyze primarily the cross-linking of proteins of the extracellular matrix. Moreover, it was shown that the cross-linking of matrix proteins by lysyl oxidases is causative for the inhibition of diffusion of small molecules such as the chemotherapeutic doxorubicin. A specific inhibi- tion of lysyl oxidases with the inhibitor βAPN could almost entirely prevent the inhibition of diffusion in vitro and in the MT6 model. However, the high activity of lysyl oxidases in the MT6 model is not a unique feature of this model. Further investigations showed, that lysyl oxidases are over expressed in many human and murine tumor cell lines. In all investigated models, inhibition of lysyl oxidases with βAPN improved drug transport into the tumor and βAPN could therefore be a reasonable adjuvant therapy to improve the efficacy of already existing chemotherapeutics. KW - Lysin-Oxidase KW - Tumor KW - Angiogenese KW - Chemotherapie KW - extrazelluläre Matrix KW - Lysyloxidasen KW - Tumor KW - extrazelluläre Matrix KW - Lysyl oxidases KW - Tumour KW - extracellular matrix Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-117381 ER - TY - CHAP A1 - Kiesler, Reinhard ED - Hornung, Christoph ED - Lambrecht, Gabriella-Maria ED - Sendner, Annika T1 - Verbalkomplexe im \(Jarama\) T2 - Kommunikation und Repräsentation in den romanischen Kulturen. Festschrift für Gerhard Penzkofer N2 - No abstract available. KW - Sánchez Ferlosio, Rafael : El Jarama Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-152256 UR - https://www.avm-verlag.de/detailview?no=5477-055 SN - 9783954770557 PB - AVM.edition CY - München ER - TY - THES A1 - Giegerich, Jens T1 - Velocity-Map-Imaging Studien an reaktiven Intermediaten: Fulvenallen, C3H2 Isomere und Alkylradikale T1 - Velocity-Map-Imaging studies on reactive intermediates: fulvenallen, C3H2 isomers and alkylradicals N2 - In der vorliegenden Dissertation wurde die Photodissoziationsdynamik einer Reihe reaktiver Intermediate mittels Velocity-Map-Imaging Spektroskopie untersucht. Diese sind vor allem im Kontext von Verbrennungsprozessen sowie der Chemie im interstellaren Raum von Interesse. Die wichtigsten Erkenntnisse dieser Arbeit sollen nun kurz zusammengefasst werden. Fulvenallen stellt einen wichtigen Verzweigungspunkt in der Verbrennung von Toluol dar. Die Photodissoziationsdynamik von Fulvenallen, welches pyrolytisch aus Phthalid generiert wurde, konnte im Wellenlängenbereich von 245 - 255 nm aufgeklärt werden. Dabei ist die ermittelte Dissoziationsrate (kH ≈ 107 s-1) in guter Übereinstimmung mit der mittels RRKM vorhergesagten Rate. In VMI-Experimenten zeigten die, durch Photodissoziation abstrahierten, Wasserstoffatome eine isotrope Winkelverteilung, wobei diese einen Anteil an der Überschussenergie von = 0:09 in Form von kinetischer Energie besaßen. Die Photodissoziation von Fulvenallen erfolgt statistisch ohne nennenswerte Rückbarriere. Sowohl Winkel- als auch Energieverteilung sprechen für den folgenden Dissoziationsmechanismus: Fulvenallen wird durch ein Photon in den D1A1 Zustand angeregt, aus dem es durch interne Konversion schnell in den elektronischen Grundzustand relaxiert, aus dem es anschließend in einem statistischen Prozess dissoziiert. Spezies der Zusammensetzung C3H2 wurden im interstellaren Raum und in Flammenexperimenten beobachtet. In dieser Arbeit wurden zwei Isomere, Propargylen und Cyclopropenyliden, untersucht. Die Photodissoziation von Propargylen wurde bei einer Anregungswellenlänge von 250 nm untersucht. In den VMI-Experimenten wurden Wasserstoffatome mit einem Erwartungswert der kinetischen Energie von = 0.53 eV beobachtet, was einem Anteil an der Überschussenergie von = 0.48 entspricht. Diese von Propargylen abstrahierten H-Atome waren trotz der hohen Translationsenergie mit einem Anisotropieparameter von = -0.05 nur leicht anisotrop verteilt. Durch den Vergleich mit quanten-klassischen Dynamik Simulationen ließ sich folgendes Bild der Dissoziation gewinnen: Propargylen wird mit 250 nm in den sechsten angeregten Triplett-Zustand T6 angeregt. Die anschließende Dissoziation ist direkt und erfolgt in ca. 200 fs aus T4 - T6. Der geringe Anisotropiegrad wurde durch einen Dissoziationsprozess erklärt, bei dem µT und die gebrochene C-H Bindung annähernd im magischen Winkel zueinander angeordnet sind. Die Photodissoziation von Cyclopropenyliden wurde bei einer Anregungswellenlänge von 271 nm untersucht. Dabei wurden die Experimente an zwei unterschiedlichen Radikalvorläufern, 3-Chlorcyclopropen und einem Quadricyclanderivat, durchgeführt. Diese führten im Wesentlichen zu denselben Ergebnissen. Die VMI-Experimente zeigen, dass in der Photodissoziation von Cyclopropenyliden die Hälfte der Überschussenergie in die Translation der Wasserstoffatome fließt (= 0:50). Aus der Winkelverteilung der abstrahierten Wasserstoffatome ergab sich eine isotrope Verteilung ( = 0). Der Vergleich mit quantendynamischen Simulationen erlaubt folgende Aussagen über den Dissoziationsmechanismus: Cyclopropenyliden wird mit einem Photon mit 271 nm in den zweiten angeregten Singulett-Zustand angeregt. Durch zwei konische Durchschneidungen relaxiert es in den elektronischen Grundzustand. Dabei kann die zyklische Struktur aufgebrochen und ein lineares Isomer gebildet werden. Die Berechnungen sagen ein Verhältnis cyklischer zu offenkettiger Struktur (Bruch der C=C Doppelbindung) von ca. 75 : 20 voraus. Die Dissoziation erfolgt annähernd ideal statistisch aus dem elektronischen Grundzustand. Für beide Isomere ergab sich eine sehr gute Übereinstimmung zwischen Theorie und Experiment. Alkylradikale spielen ebenfalls eine wichtige Rolle in der interstellaren und der Verbrennungschemie und können als prototypische offenschalige Systeme angesehen werden. In der vorliegenden Arbeit wurde die Photodissoziationsdynamik des i-Propyl- und des t-Butylradikals untersucht und die Ergebnisse mit früheren VMI-Studien am Ethylradikal verglichen. Die Translationsenergieverteilung der in der Photodissoziation erzeugten H-Atome ist für alle drei Radikale bimodal. Dabei sind die Wasserstoffatome, welche ihr Maximum in der Translationsenergieverteilung bei niedrigen kinetischen Energien erreichen, isotrop verteilt. Die H-Atome mit hoher kinetischer Energie sind anisotrop verteilt. Aus dem Vergleich mit älteren Arbeiten wurde ein möglicher Dissoziationsmechanismus für die Alkylradikale erarbeitet. Dieser basiert auf Rydberg-Valenz-Wechselwirkungen und kann beide beobachteten Wasserstoffatomkanäle erklären. Außerdem kann damit ein möglicher C-C Bindungsbruch und die Bildung eines Methylradikals erklärt werden, welche für t-Butyl in der Literatur bereits beobachtet wurde. Für eine solide theoretische Basis sind jedoch weitere umfassende quantenchemische und quantendynamische Studien erforderlich. Methyliodid zählt, was die Photodissoziation anbelangt, zu den am besten untersuchten Molekülen. Die in dieser Arbeit durchgeführten VMI-Experimente bezüglich der Photodissoziation von Methyliodid dienten in erster Linie als Kalibrierexperimente der Apparatur für schwerere Massen als Wasserstoff. Dabei zeigten die Experimente eine qualitativ gute Übereinstimmung mit früheren Studien, wodurch die Kalibrierparameter ermittelt werden konnten. Außerdem wurde die große Absorption bei 266 nm genutzt um die neue Photolysequelle in Betrieb zu nehmen. Damit ist es zukünftig möglich, pyrolytisch nicht zugängliche Radikale, wie z.B. Radikale, deren ungepaartes Elektron an einem Sauerstoffatom lokalisiert ist, zu erzeugen. Des Weiteren wurden pyrolytisch und photolytisch erzeugte freie Radikale miteinander verglichen. Dabei zeigte sich, dass die Photolyse Radikale mit geringerer interner Energie generiert, wobei die Pyrolyse eine deutlich höhere Konversionseffizienz besitzt. Aufgenommene Images bei unterschiedlichen Pyrolyseleistungen erlaubten die Abschätzung der effektiven Temperatur des Molekularstrahls. Diese Erkenntnis ist besonders im Hinblick auf die Diskussion zukünftiger Pyrolyseexperimente interessant. N2 - The photodissociation dynamics of a series of reactive intermediates has been studied in this dissertation using velocity-map-imaging spectroscopy. They are of interest in the context of combustion and astrochemistry. The most important results are summarized below. Fulvenallene is an important branching point in the combustion of toluene. The photodissociation dynamics of fulvenallene, which has been generated pyrolytically from phthalide, was elucidated in the wavelength region from 245 to 255 nm. The determined dissociation rate (kH ≈ 107 s-1) is in good agreement with RRKM predictions. VMI-experiments showed that the H-atoms, generated via photodissociation, are isotropically distributed. A fraction of the available excess energy of = 0:09 is released as translation. The photodissociation of fulvenallene is statistical without a notable reverse barrier. Both the photofragment angular distribution as well as the translational energy distribution point at the following statistical dissociation mechanism: One photon excites fulvenallene to the D1A1 state which undergoes a fast internal conversion to the electronic ground state followed by the statistical dissociation of the molecule. Molecules with the composition of C3H2 were observed in the interstellar medium and in flame experiments. Two of the possible isomers, propargylene and cyclopropenylidene, have been studied in this thesis. The photodissociation of propargylene has been studied at 250 nm excitation. H-atoms with an expectation value for the translational energy of = 0:53 eV, corresponding to a fraction of the total available excess energy of = 0:48 have been observed in the VMI-experiments. Despite the high kinetic energy of the H-atoms, their photofragment angular distribution was almost isotropic with an anisotropy parameter of = -0:05. Quantum-classical dynamics simulations suggest the following dissociation mechanism: Propargylene is excited to the 6th excited triplet state T6 at 250 nm. The subsequent dissociation is direct and takes place from T4 - T6 within roughly 200 fs after excitation. The dissociation occurs with µT and the breaking C-H bond being arranged close to the magic angle, which explains the low anisotropy. The photodissociation of cyclopropenylidene has been studied at an excitation wavelength of 271 nm. Two different radical precursors, 3-chlorocyclopropene and a quadricyclan derivate, have been employed for the experiments and lead essentially to the same results. The VMI-experiments showed that half of the available excess energy in the photodissociation of cyclopropenylidene was released as translation (= 0:50), while the photofragment angular distribution was isotropic ( = 0). Comparison with quantumdynamic simulations allow to propose the following dissociation mechanism: Cyclopropenylidene is excited by a 271 nm photon into the 2nd excited singlet state. The excited molecule relaxes to the electronic ground state via two conical intersections. During this process the cyclic geometry can break and an open-chain isomer is formed. Calculations suggest a proportion of the cyclic to the open-chain isomer (break of the C=C bond) of 75 : 20. The dissociation is approximately of ideal statistical nature and takes place from the electronic ground state. Alkyl radicals also play an important role in interstellar chemistry and combustion chemistry. In the present dissertation the photodissociation dynamics of the i-propyl and the t-butyl radical have been investigated and compared to previous VMI studies of the ethyl radical. The translational energy distribution of the H-atoms generated via photodissociation is bimodal for all three radicals. While H-atoms with a maximum at low translational energies are distributed isotropically, H-atoms with high kinetic energy are distributed anisotropically. Comparison with previous studies suggest a possible dissociation mechanism for alkyl radicals. The dissociation mechanism is based on Rydberg-valance interactions and explains the two observed H-atom pathways. It furthermore provides an explanation for the C-C bond cleavage and the formation of methyl radicals, which has been observed for the t-butyl radical in the literature. For a solid theoretical basis further extensive high-level computations are necessary. The photodissociation of methyl iodide is one of the most extensively studied photodissociation processes. VMI-experiments concerning the photodissociation of methyl iodide were primarily carried out as calibration experiments for fragments which are heavier than H-atoms. The experiments were in good qualitative agreement with previous studies and calibration parameters were established. Furthermore, the high absorption at 266 nm was used to put a photolysis source into operation. This setup allows the generation of radicals which can't be generated pyrolytically, e. g. oxygen containing radicals. The pyrolytically and photolytically generated free radicals were compared. While radicals generated via photolysis have less internal energy than pyrolytically generated radicals, pyrolysis has a higher conversion effciency, resulting in a higher signal. Imaging experiments conducted at various pyrolysis powers allowed the approximative determination of the effective temperature of the molecular beam. This result will be especially useful with regard to future pyrolysis experiments. KW - Photodissoziation KW - Dynamik KW - Radikale KW - reaktive Intermediate KW - Velocity-Map-Imaging Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-114982 ER - TY - THES A1 - Krutsch, Monika T1 - Variationen des Selbst - Biographische Konstruktionen in der Heterogenität und Normativität von Orientierungsmustern T1 - Variations of Self - Biographical Constructs within the Context of Heterogeneous and Normative Orientational Patterns N2 - 1. Forschungsproblem Heterogene wie normative Orientierungsmuster im Kontext individueller Lebensverläufe bilden den Ausgangspunkt der qualitativ-empirischen Studie zur Lebensgestaltung von Frauen mit ländlich-katholischer Herkunft. Während innerhalb der pädagogischen Biographieforschung gegenwärtige Lebensführung als biographische Eigenleistung gefasst wird (vgl. Alheit, 1990), werden von der soziologischen Lebenslaufforschung vor allem Verflechtungsprozesse hervorgehoben, die den Lebenslauf offen oder verdeckt strukturieren (vgl. Born/Krüger/Lorenz-Meyer, 1996). Gegenwärtige Lebensführung ist im Kontext vervielfältigter und zugleich normativer Orientierungsmuster zu sehen. Angesichts ländlich-religiöser Beharrungsstrukturen (vgl. Becker, 1997a/b) wie geschlechts- und generationsspezifischen Strukturierungsprozesse (vgl. Dausien, 1996; 1997) tritt das Verflechtungspotential über Struktur und Norm im Lebensverlauf zweier Frauengenerationen mit ländlicher und katholischen Herkunft verstärkt zu Tage, weshalb die hier untersuchte biographische Eigenleistung in der Auseinandersetzung mit ländlicher, intergenerativer und kirchlich-religiöser Traditionenverhaftung untersucht wird. 2. Fragestellung In der Studie wird der Forschungsfrage nachgegangen, wie Frauen zweier Generationen mit ländlich-katholischer Herkunft ihre Lebensgestaltung im Kontext heterogener und normativer Orientierungsmuster bewerkstelligen. Dabei wird sowohl die Rolle geschlechtsspezifischer, ländlicher, intergenerativer sowie religiös konnotierter Orientierungsmuster im Kontext gegenwärtiger Lebensführung erforscht als auch nach biographischen Ressourcen gefragt. 3. Methode Die Studie verwendet ein qualitativ-empirisches Verfahren, das auf leitfadengesteuerten Interviews beruht und in der Auswertung dem methodischen Vorgehen der `Revised Grounded Theory´ (Strauss/Corbin, 1996) folgt. Die Befragung umfasst vierzehn Frauen mit ländlicher und katholischer Herkunft zweier Generationen. Dabei wurden sieben Mutter-Tochter-Paare jeweils getrennt voneinander interviewt. Die qualitative Erhebung individueller Lebensführung im Kontext heterogener wie normativer Orientierungsmuster wurde über Erzählungen biographischer Diskrepanzerfahrungen eingeholt. Die Konzeptualisierung biographischer Eigenleistungen im Kontext sozialer Strukturierung erfolgte mit Hilfe handlungstheoretischer und soziologischer Konzepte, die im Auswertungsprozess zur Typenbildung biographischer Organisation geführt wurden. Die Rolle ländlich- oder religiöskonnotierter sowie geschlechtsspezifischer oder intergenerativer Orientierungsmuster wurde über die Rekonstruktion verflechtender Prozesse im Umgang mit Diskrepanzerfahrungen ermittelt. 4. Empirische Erkenntnisse Biographische Eigenleistungen der Befragungsgruppe lassen sich in vier verschiedene Formen differenzieren (selbstbestimmt, rational, vereinfacht, zufallshaft), wobei die subjektive Einstellung zur Handlungs- oder Lösungsorientierung eine maßgebliche Rolle bei der Ausgestaltung spielt. Die ermittelten Typen unterscheiden sich über das zugrunde liegende Selbstkonzept, die subjektiv wahrgenommene Handlungskapazität sowie über verschiedene zum Tragen kommende biographische Gestaltungsmodi. Die Rekonstruktion relevanter Orientierungsmuster ergab sowohl in Form von subjektiven Wertmaßstäben als auch über die Relevanz sozialer Beziehungen zum Teil eine strukturwirksame Rolle in den untersuchten Lebensverläufen. Ebenso nehmen vor allem geschlechtsspezifisch konnotierte Orientierungsmuster in biographischen Entscheidungssituationen mitunter eine diskrepanzbehaftete Rolle ein. 5. Einordnung in den Forschungskontext Angesichts der ermittelten Selbstkonzepte, die biographischen Eigenleistungen zugrunde liegen, liefert die Studie empirisches Anschauungsmaterial vielfältiger und variabler Selbstbilder, von denen in der gegenwärtigen Selbstkonzeptforschung ausgegangen wird. Darüber hinaus konnten subjektive Einstellungen zur Handlungs- und Lösungsorientierung als wesentliche Parameter biographischer Eigenleistungen für die Biographieforschung identifiziert werden. Ebenso leisten die Ergebnisse einen Beitrag zur Diskussion biographischer Ressourcen gegenwärtiger Lebensführung. Im Umgang mit biographischen Diskrepanzerfahrungen wurden ein authentisches Selbstkonzept, die Arbeit am Selbst sowie die Fähigkeit zur diskursiven Reflexivität als biographische Ressourcen ermittelt. Im Kontext der Geschlechterforschung weisen die vier Typen biographischer Organisation auf reproduzierende wie modifizierende Prozesse gesellschaftlicher Verhältnisse über den Lebensverlauf hin. N2 - 1. Research-problem Heterogeneous and normative orientational patterns within the context of individual lifestyles form the point of departure for this qualitative empirical study examining how women from rural, catholic backgrounds live their lives. While educational biographical studies consider contemporary lifestyles to be the result of an individual’s personal biographical contribution (cf. Alheit, 1990), sociological biographical studies instead consider an individual’s life to be subject to overt or covert structuring processes (cf. Born/Krüger/Lorenz-Meyer, 1996). Contemporary lifestyles are thus to be seen against the backdrop of both heterogeneous and normative orientational patterns. Due to rural and religious structures perpetuating the status quo (cf. Becker, 1997a/b) as well as gender- and generation-specific processes structuring a person’s life (cf. Dausien, 1996; 1997), structuring processes play an increasingly dominant role in the lives of two different generations of women from rural catholic backgrounds, manifesting themselves in structural and normative patterns in particular. Thus this study examines the individual’s personal biographical contribution whilst also considering the extent to which these women are bound by rural, intergenerational and religious traditions. 2. Research-questions The study looks at two generations of women from rural catholic backgrounds and how they conduct their lives within the context of heterogeneous and normative orientational patterns. It examines the role of gender-specific, rural, intergenerational and religious orientational patterns in contemporary lifestyles as well as biographical resources. 3. Method The study takes a qualitative empirical approach rooted in guideline-based interviews and draws in its analysis on the methodical approach of revised grounded theory (Strauss/Corbin, 1996). Fourteen women from rural catholic backgrounds from two different generations, i.e. seven mother-daughter pairs, participated in the study, with each interviewed separately. Accounts of biographical experiences of discrepancy served as a basis for the qualitative survey of individual lifestyles within the context of heterogeneous and normative orientational patterns. Action-theoretical and sociological concepts were used to conceptualize personal biographical contributions within the context of social structuring, which lead to different types of biographical organization in the analysis process. Reconstruction of structuring processes regarding the way the interviewees deal with experiences of discrepancy enabled determination of the role of rural or religious as well as gender-specific or intergenerational orientational patterns. 4. Empirical Findings The interviewees' personal biographical contributions can be divided into four different categories (self-determined, rational, simple, and coincidental) depending largely on the extent to which the individual assumes an action- or solution-oriented attitude. Furthermore, the categories of personal biographical contribution differ in their underlying self-concept, the individually perceived capacity to take action, and the different biographical modes to live one's life. Reconstruction of relevant orientational patterns showed that both individual values and social relations may play a structural role in the lives of the women who participated in the study. Moreover, primarily gender-specific orientational patterns may be the source of experiences of discrepancy in situations in life where a decision must to be taken. 5. Broader Research Context Given the self-concepts which could be determined in the course of this study and on which personal biographical contributions rely, the study provides empirical material for diverse and variable perceptions of the self which are well-established in contemporary self-concept research. Moreover, the study highlights that action- and solution-oriented attitudes are crucial to personal biographical contributions within the field of biographical studies. The research findings additionally contribute to the discussion on biographical resources in contemporary lifestyles. An authentic self-concept, efforts to develop the self, and the ability for discursive reflexivity were determined as biographical resources for individuals' lives within the context of heterogeneous and normative orientational patterns. Within gender studies, the four types of biographical organization suggest that existing social conditions in life are both subject to reproducing and modifying processes. KW - Frau KW - Biographieforschung KW - weibliche Lebensführung KW - Religion KW - Orientierungsmuster KW - Land KW - Intergeneration KW - orientational patterns KW - self KW - religious structures KW - rural structures KW - qualitative Sozialforschung KW - Geschlechterforschung KW - Selbst KW - Lebensführung Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121776 ER - TY - JOUR A1 - Juhasz, Gabriella A1 - Gonda, Xenia A1 - Hullam, Gabor A1 - Eszlari, Nora A1 - Kovacs, David A1 - Lazary, Judit A1 - Pap, Dorottya A1 - Petschner, Peter A1 - Elliott, Rebecca A1 - Deakin, John Francis William A1 - Muir Anderson, Ian A1 - Antal, Peter A1 - Lesch, Klaus-Peter A1 - Bagdy, Gyorgy T1 - Variability in the effect of 5-HTTLPR on depression in a large European population: the role of age, symptom profile, type and intensity of life stressors JF - PLoS ONE N2 - Background Although 5-HTTLPR has been shown to influence the risk of life stress-induced depression in the majority of studies, others have produced contradictory results, possibly due to weak effects and/or sample heterogeneity. Methods In the present study we investigated how age, type and intensity of life-stressors modulate the effect of 5-HTTLPR on depression and anxiety in a European population cohort of over 2300 subjects. Recent negative life events (RLE), childhood adversity (CHA), lifetime depression, Brief Symptoms Inventory (BSI) depression and anxiety scores were determined in each subject. Besides traditional statistical analysis we calculated Bayesian effect strength and relevance of 5-HTTLPR genotypes in specified models. Results The short (s) low expressing allele showed association with increased risk of depression related phenotypes, but all nominally significant effects would turn to non-significant after correction for multiple testing in the traditional analysis. Bayesian effect strength and relevance analysis, however, confirmed the role of 5-HTTLPR. Regarding current (BSI) and lifetime depression 5-HTTLPR-by-RLE interactions were confirmed. Main effect, with other words direct association, was supported with BSI anxiety. With more frequent RLE the prevalence or symptoms of depression increased in ss carriers. Although CHA failed to show an interaction with 5-HTTLPR, in young subjects CHA sensitized towards the depression promoting effect of even mild RLE. Furthermore, the direct association of anxiety with the s allele was driven by young (\(\leq\)30) individuals. Limitations Our study is cross-sectional and applies self-report questionnaires. Conclusions Albeit 5-HTTLPR has only weak/moderate effects, the s allele is directly associated with anxiety and modulates development of depression in homogeneous subgroups. KW - serotonin transporter gene KW - environment interaction KW - polymorphism KW - events KW - moderation KW - CB1 receptor antagonists KW - s allele KW - association KW - anxiety KW - metaanalysis Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143703 VL - 10 IS - 3 ER - TY - THES A1 - Hain, Johannes T1 - Valuation Algorithms for Structural Models of Financial Networks T1 - Algorithmen zur Bestimmung von Gleichgewichtslösungen in Finanzsystemen mit Kapitalverflechtung N2 - The thesis focuses on the valuation of firms in a system context where cross-holdings of the firms in liabilities and equities are allowed and, therefore, systemic risk can be modeled on a structural level. A main property of such models is that for the determination of the firm values a pricing equilibrium has to be found. While there exists a small but growing amount of research on the existence and the uniqueness of such price equilibria, the literature is still somewhat inconsistent. An example for this fact is that different authors define the underlying financial system on differing ways. Moreover, only few articles pay intense attention on procedures to find the pricing equilibria. In the existing publications, the provided algorithms mainly reflect the individual authors' particular approach to the problem. Additionally, all existing methods do have the drawback of potentially infinite runtime. For these reasons, the objects of this thesis are as follows. First, a definition of a financial system is introduced in its most general form in Chapter 2. It is shown that under a fairly mild regularity condition the financial system has a unique existing payment equilibrium. In Chapter 3, some extensions and differing definitions of financial systems that exist in literature are presented and it is shown how these models can be embedded into the general model from the proceeding chapter. Second, an overview of existing valuation algorithms to find the equilibrium is given in Chapter 4, where the existing methods are generalized and their corresponding mathematical properties are highlighted. Third, a complete new class of valuation algorithms is developed in Chapter 4 that includes the additional information whether a firm is in default or solvent under a current payment vector. This results in procedures that are able find the solution of the system in a finite number of iteration steps. In Chapter 5, the developed concepts of Chapter 4 are applied to more general financial systems where more than one seniority level of debt is present. Chapter 6 develops optimal starting vectors for non-finite algorithms and Chapter 7 compares the existing and the new developed algorithms concerning their efficiency in an extensive simulation study covering a wide range of possible settings for financial systems. N2 - Die vorliegende Dissertation hat die Unternehmensbewertung in Finanzsystemen mit Fremd- und Eigenkapitalverflechtung zum Thema. Die zentrale Eigenschaft dieser Modelle ist, dass zur Bestimmung der Firmenwerte eine Gleichgewichtslösung ermittelt werden muss. Die Zahl der Veröffentlichungen mit dem Schwerpunkt des Nachweises von Existenz- und Eindeutigkeitsaussagen der Gleichgewichte steigt zwar stetig an, allerdings ist die Fachliteratur in diesem Bereich teilweise noch sehr inkonsistent. Beispielsweise existieren je nach Autor unterschiedliche Vorgehensweisen, das zugrunde liegende Finanzsystem zu definieren. Darüber hinaus schenken nur wenige Fachartikel der Frage Beachtung, wie die Lösungsgleichgewichte genau bestimmt werden können. Zuletzt weisen die bereits entwickelten Verfahren den Nachteil auf, dass Sie womöglich unendlich viele Iterationsschritte benötigen bis die gesuchte Lösung exakt erreicht wird. Aus diesen Gründen beinhaltet die vorliegende Dissertation folgende Themen. Im ersten Schritt wird in Kapitel 2 eine möglichst allgemeine Definition eines Finanzsystems eingeführt. Es wird gezeigt dass unter nicht allzu strengen Voraussetzungen die Gleichgewichtslösung dieses Systems eindeutig bestimmt ist. In Kapitel 3 werden in der Fachliteratur zu diesem Thema zu findende Erweiterungen und abweichende Definitionen des Systems vorgestellt und wie diese in das allgemeine Modell aus dem vorherigen Kapitel eingebettet werden können. Danach wird in Kapitel 4 ein Überblick über bereits entwickelte Lösungsverfahren gegeben, wobei die existierenden Prozeduren in ihrem Vorgehen verallgemeinert und deren zugehörige mathematische Eigenschaften aufgezeigt werden. Des weiteren wird im gleichen Kapitel eine komplett neue Klasse von Lösungsverfahren entwickelt, die noch die zusätzliche Information verarbeiten, ob eine Firma für einen gegebenen Zahlungsvektor solvent oder insolvent ist. Als Folge dieses Ansatzes sind diese Algorithmen in der Lage, die exakte Gleichgewichtslösung des Systems in endlich vielen Schritten zu finden. In Kapitel 5 werden die entworfenen Konzepte dann für Finanzsysteme angewendet, in denen mehr als nur eine Schulden-Seniorität berücksichtigt wird. Kapitel 6 leitet optimale Startvektoren der nicht-endlichen Verfahren her und Kapitel 7 vergleicht die bereits existierenden und alle neu entwickelten Lösungsverfahren bezüglich ihrer Laufzeiteffizienz im Rahmen einer ausführlichen Simulationsstudie. KW - Risikomanagement KW - Finanzmathematik KW - Financial Networks KW - Counterparty Risk KW - Numerical Asset Valuation KW - Systemic Risk KW - Structrual Model KW - Unternehmensbewertung KW - Kapitalverflechtung KW - Finanzielle Netzwerke KW - Systemisches Risiko Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-128108 ER - TY - THES A1 - Lang, Melanie T1 - Valence Shell Photoionization of Soot Precursors with Synchrotron Radiation T1 - Valenzschalen-Photoionisation von Rußvorläufern mit Synchrotron-Strahlung N2 - A series of combustion relevant species like radicals, carbenes and polycyclic aromatic hydrocarbons were characterized in the gas phase by vacuum UV synchrotron radiation and their ionization energies (IE) and further spectroscopic details of the respective cations were retrieved from threshold photoelectron spectra. The reactive intermediates were generated by flash vacuum pyrolysis from stable precursor molecules. Furthermore three polycyclic aromatic hydrocarbons were investigated by threshold photoelectron spectroscopy, too. The experiment was performed at the VUV beamline of the Swiss Light Source in Villigen/Switzerland and the iPEPICO (imaging photoelectron photoion coincidence) setup was applied to correlate ions and electrons from the same ionization event. From the threshold photoelectron spectra and from quantum chemical computations the vibrational structure of the molecule cations and the geometry changes upon ionization were assigned. The ionization energies of the two C4H5 isomers 2-butyn-1-yl and 1-butyn-3-yl were assigned to 7.94±0.02 eV and 7.97±0.02 eV, respectively. The isomerization between the two isomers was computed to have a barrier of 2.20 eV, so a rearrangement between the two radicals cannot be excluded. From the threshold photoelectron spectra of the two constitutional C4H7 isomers 1-methylallyl and 2-methylallyl the ionization energies were assigned to 7.48±0.02 eV and to 7.59±0.02 eV for 1-E-methylallyl and 1-Z-methylallyl, as well as to 7.88±0.01 eV for 2-methylallyl. The two radicals 9-fluorenyl, C13H9, and benzhydryl, C13H11, were observed to ionize at 7.01±0.02 eV and 6.7 eV. The threshold photoelectron spectrum of benzhydryl also incorporated the signal of the diphenylmethyl carbene, C13H10, which has an IE at 6.8 eV. In addition, the head-to-head dimers of 9-fluorenyl and benzhydryl were observed as products in the pyrolysis. C26H18 has an IE at 7.69±0.04 eV and C26H22 has an IE at 8.13±0.04 eV. The three polycyclic aromatic hydrocarbon DHP (C14H16) 1-PEN (C18H22) and THCT (C22H16) were investigated in an effusive beam. The ionization energies were determined to IE(DHP)= 7.38±0.02 eV, IE(1-PEN)=7.58±0.05 eV and IE(THCT)=6.40±0.02 eV. Furthermore the thermal decomposition and the dissociative photoionization of diazomeldrum’s acid was investigated. The pyrolysis products yielded beside several other products the two not yet (by photoelectron spectroscopy) characterized molecules E-formylketene, C3O2H2 and 2-diazoethenone, N2C2O. The dissociative photoionization showed the Wolff rearrangement to occur at higher internal energies. N2 - Die vorliegende Arbeit befasst sich mit VUV Valenz-Photoionisations-Experimenten, welche in der Gasphase an verschiedenen Kohlenwasserstoffradikalen und drei polyzyklischen aromatischen Kohlen- wasserstoffen (PAH) durchgeführt wurde. Des Weiteren wurden die Pyrolyseprodukte der Dia- zomeldrumsäure mit dem genannten Experiment untersucht. Die reaktiven Intermediate wurden im Vakuum mittels Flash-Pyrolyse aus stabilen Vorläufermolekülen erzeugt. Die meisten dieser waren kommerziell erhältlich, wobei auch einige Moleküle selbst im Würzburger Chemielabor synthetisiert wurden. Die erzeugten Radikale und Carbene wurden in einem kontinuierlichen Molekularstrahl ex- pandiert. Um den Vorläufer in die Gasphase zu überführen, wurden verschiedene Molekular-Quellen eingesetzt. Die Auswahl erfolgte dabei in Abhängigkeit des Dampfdrucks des Vorläufermoleküls. Die Polyzyklischen Aromaten (PAH) wurden in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Anke Krüger im Insti- tut für Organische Chemie der Universität Würzburg synthetisiert. Die PAH wurden in einer Fest- stoffmolekularquelle geheizt und in einem effusiven Molekularstrahl expandiert. Die Ionisation aller Spezies erfolgte mit monochromatischem VUV-Synchrotronlicht, das an der Bending-Magnet Beam- line an der Swiss Light Source in Villigen/Schweiz erzeugt wird. Das Schwellenphotoelektronen- Photoionen-Koinzidenz (TPEPICO) Experiment wurde zur Detektion und Analyse der Ionisation- sprozesse angewendet. Dieses Experiment ermöglicht es massenselektierte Ionen und Schwellen- photoelektronen des selben Ionisationsereignisses zu korrelieren. Die Ionen wurden in einem Time- of-Flight Massenspektrometer detektiert. Durch Integration des Massensignals und anschließende Auswertung des zugeordneten Schwellenphotoelektronen-Signals erhält man das Schwellenphotoelek- tronen-Spektrum (TPES) des Moleküls bzw. Fragments. Aus den TPE-Spektren konnten Ion- isierungsenergien bestimmt werden und mit Hilfe von Franck-Condon-Simulationen sowohl die Schwin- gungsstruktur im Kation, als auch die Geometrieänderung, hervorgerufen durch die Ionisation, analysiert werden. Berechnete Ionisierungsenergien wurden zusätzlich mit den experimentellen Daten verglichen. Im Folgenden werden die einzelnen Ergebnisse aufgelistet. ... KW - Ultraviolett-Photoelektronenspektroskopie KW - photoelectron-photoion coincidence KW - Photoelektronen-Photoionen-Koinzidenz KW - reactive intermediates KW - pyrolysis KW - reaktive Intermediate KW - Pyrolyse KW - Fotoionisation Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-117038 ER - TY - THES A1 - Camargo Molina, José Eliel T1 - Vacuum stability of models with many scalars T1 - Vakuumstabilität von Modellen mit vielen Skalaren N2 - One of the most popular extensions of the SM is Supersymmetry (SUSY). It is a symmetry relating fermions and bosons and also the only feasible extension to the symmetries of spacetime. With SUSY it is then possible to explain some of the open questions left by the SM while at the same time opening the possibility of gauge unification at a high scale. SUSY theories require the addition of new particles, in particular an extra Higgs doublet and at least as many new scalars as fermions in the SM. Much in the same way that the Higgs boson breaks SU (2)L symmetry, these new scalars can break any symmetry for which they carry a charge through spontaneous symmetry breaking. Let us assume there is a local minimum of the potential that reproduces the correct phenomenol- ogy for a parameter point of a given model. By exploring whether there are other deeper minima with VEVs that break symmetries we want to conserve, like SU (3)C or U (1)EM , it is possible to exclude regions of parameter space where that happens. The local minimum with the correct phenomenology might still be metastable, so it is also necessary to calculate the probability of tunneling between minima. In this work we propose and apply a framework to constrain the parameter space of models with many scalars through the minimization of the one-loop eff e potential and the calculation of tunneling times at zero and non zero temperature.After a brief discussion about the shortcomings of the SM and an introduction of the basics of SUSY, we introduce the theory and numerical methods needed for a successful vacuum stability analysis. We then present Vevacious, a public code where we have implemented our proposed framework. Afterwards we go on to analyze three interesting examples. For the constrained MSSM (CMSSM) we explore the existence of charge- and color- breaking (CCB) minima and see how it constraints the phenomenological relevant region of its parameter space at T = 0. We show that the regions reproducing the correct Higgs mass and the correct relic density for dark matter all overlap with regions suffering from deeper CCB minima. Inspired by the results for the CMSSM, we then consider the natural MSSM and check the region of parameter space consistent with the correct Higgs mass against CCB minima at T /= 0. We find that regions of parameter space with CCB minima overlap significantly with that reproducing the correct Higgs mass. When thermal eff are considered the majority of such points are then found to have a desired symmetry breaking minimum with very low survival probability. In both these studies we find that analytical conditions presented in the literature fail in dis- criminating regions of parameter space with CCB minima. We also present a way of adapting our framework so that it runs quickly enough for use with parameter fit studies. Lastly we show a different example of using vacuum stability in a phenomenological study. For the BLSSM we investigate the violation of R-parity through sneutrino VEVs and where in parameter space does this happen. We find that previous analyses in literature fail to identify regions with R-parity conservation by comparing their results to our full numerical analysis. N2 - Eine der populärsten Erweiterungen des SM ist die Supersymmetrie (SUSY). Dies ist eine Symmetrie, die Bosonen und Fermionen in Beziehung setzt und auch die einzige machbare Erweiterung der Raumzeitsymmetrien. SUSY kann einige offene Fragen des SM erklären und eröffnet die Möglichkeit einer Vereinheitlichung der Eichwechselwirkungen bei einer hohen Skala. Supersymmetrische Theorien erfordern das Hinzufügen neuer Teilchen, insbesondere eines zusätzlichen Higgs-Dubletts und zumindest eines Skalars für jedes Fermion im SM. So wie im SM das Higgs-Boson die SU (2)L-Symmetrie bricht, können diese neuen Skalare jede Symmetrie, deren Ladung sie tragen, spontan brechen. Angenommen, es gibt ein lokales Minimum des Potentials, das die korrekte Phänomenologie für einen Parameterraumpunkt eines Modells erzeugt: Durch die Suche nach anderen tieferen Minima mit Vakuumerwartungswerten, die gewünschte Symmetrien wie SU (3) oder U (1)EM brechen, ist es möglich Parameterraumpunkte, in denen dies passiert, auszuschliessen. Das lokale Minimum mit der korrekten Phänomenologie kann immernoch metastabil sein, weshalb es auch notwendig ist, die Tunnelwahrscheinlichkeit zwischen zwei Minima zu berechnen. In dieser Arbeit legen wir eine Prozedur vor und wenden sie an, um den Parameterraum von Modellen mit vielen Skalaren durch die Minimierung des effektiven Ein-Schleifen-Potentials und durch die Berechnung seiner Lebensdauer sowohl bei T = 0 und bei T /= 0 einzuschränken. Nach einer kurzen Diskussion der Unzulänglichkeiten des SM und Einführung der Grundlagen von SUSY erläutern wir die Theorie und die die nötigen numerischen Methoden für eine erfolgreiche Analyse der Vakuumstabilitaet. Danach präsentieren wir Vevacious, ein öffentliches Programmpaket, in das wir unsere Prozedur implementiert haben. Daraufhin analysieren wir drei interessante Beispiele. Für das Constrained MSSM (CMSSM) untersuchen wir die die Existenz von Minima, in denen die Farb- oder elektrische Ladung nicht erhalten ist (CCB-Minima), und wie dessen phänomenologisch relevante Region des Parameter- raums dadurch bei T = 0 eingeschränkt wird. Wir zeigen, dass die Regionen, die die korrekte Higgsmasse und die richtige Relikt-Dichte für die Dunkle Materie reproduzieren, mit Regionen, die tiefere CCB-Minima aufweisen, überlappen. Inspiriert durch die Ergebnisse für das CMSSM betrachten wir dann das Natural MSSM und prüfen die Parameterraumregion mit der korrekten Higgsmasse auf CCB-Minima bei T /= 0.Wir finden, dass die Region des Parameterraums mit CCB-Minima deutlich mit denen mit einer korrekten Higgsmasse überlappt. Bei Berücksichtigung von thermalen Effekten hat ein Großteil der bei T = 0 langlebigen Punkte ein gewünschtes symmetriebrechendes Minimum mit einer sehr geringen Überlebenswahrscheinlichkeit bei T /= 0. In beiden Studien finden wir, dass die analytischen Bedingungen, die bisher in der Literatur präsentiert wurden, nicht ausreichen, um Bereiche des Parameterraums mit CCB-Minima auszuweisen. Wir präsentieren einen Weg, unsere Prozedur für die Nutzung in Parameterraum-Fit-Studien zu beschleunigen. Zuletzt zeigen wir ein weiteres Beispiel. Für das BLSSM untersuchen wir die Verletzung der R-Parität durch Sneutrino- VEVs und in welchen Parameterraumbereichen dies geschieht. Wir stellen durch Vergleich mit unserer kompletten numerischen Analyse heraus, dass frühere Analysen in der Literatur darin fehlschlagen, diese Bereiche mit Erhaltung der R-Parität zu identifizieren. KW - Supersymmetry KW - Vacuum stability KW - Supersymmetry KW - Beyond Standard Model Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-112755 ER - TY - THES A1 - Gnamlin, Prisca T1 - Use of Tumor Vasculature for Successful Treatment of Carcinomas by Oncolytic Vaccinia Virus T1 - Die Tumorvasulatur in der erfolgreichen Therapie von Carcinomen durch onkolytische Vaccinia Viren N2 - Tumor-induced angiogenesis is of major interest for oncology research. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is the most potent angiogenic factor characterized so far. VEGF blockade was shown to be sufficient for angiogenesis inhibition and subsequent tumor regression in several preclinical tumor models. Bevacizumab was the first treatment targeting specifically tumor-induced angiogenesis through VEGF blockade to be approved by the Food and Drugs Administration (FDA) for cancer treatment. However, after very promising results in preclinical evaluations, VEGF blockade did not show the expected success in patients. Some tumors became resistant to VEGF blockade. Several factors have been accounted responsible, the over-expression of other angiogenic factors, the noxious influence of VEFG blockade on normal tissues, the selection of hypoxia resistant neoplastic cells, the recruitment of hematopoietic progenitor cells and finally the transient nature of angiogenesis inhibition by VEGF blockade. The development of blocking agents against other angiogenic factors like placental growth factor (PlGF) and Angiopoietin-2 (Ang-2) allows the development of an anti-angiogenesis strategy adapted to the profile of the tumor. Oncolytic virotherapy uses the natural propensity of viruses to colonize tumors to treat cancer. The recombinant vaccinia virus GLV-1h68 was shown to infect, colonize and lyse several tumor types. Its descendant GLV-1h108, expressing an anti-VEGF antibody, was proved in previous studies to inhibit efficiently tumor induced angiogenesis. Additional VACVs expressing single chain antibodies (scAb) antibodies against PlGF and Ang-2 alone or in combination with anti VEGF scAb were designed. In this study, VACV-mediated anti-angiogenesis treatments have been evaluated in several preclinical tumor models. The efficiency of PlGF blockade, alone or in combination with VEGF, mediated by VACV has been established and confirmed. PlGF inhibition alone or with VEGF reduced tumor burden 5- and 2-folds more efficiently than the control virus, respectively. Ang-2 blockade efficiency for cancer treatment gave controversial results when tested in different laboratories. Here we demonstrated that unlike VEGF, the success of Ang-2 blockade is not only correlated to the strength of the blockade. A particular balance between Ang-2, VEGF and Ang-1 needs to be induced by the treatment to see a regression of the tumor and an improved survival. We saw that Ang-2 inhibition delayed tumor growth up to 3-folds compared to the control virus. These same viruses induced statistically significant tumor growth delays. This study unveiled the need to establish an angiogenic profile of the tumor to be treated as well as the necessity to better understand the synergic effects of VEGF and Ang-2. In addition angiogenesis inhibition by VACV-mediated PlGF and Ang-2 blockade was able to reduce the number of metastases and migrating tumor cells (even more efficiently than VEGF blockade). VACV colonization of tumor cells, in vitro, was limited by VEGF, when the use of the anti-VEGF VACV GLV-1h108 drastically improved the colonization efficiency up to 2-fold, 72 hours post-infection. These in vitro data were confirmed by in vivo analysis of tumors. Fourteen days post-treatment, the anti-VEGF virus GLV-1h108 was colonizing 78.8% of the tumors when GLV-1h68 colonization rate was 49.6%. These data confirmed the synergistic effect of VEGF blockade and VACV replication for tumor regression. Three of the tumor cell lines used to assess VACV-mediated angiogenesis inhibition were found, in certain conditions, to mimic either endothelial cell or pericyte functions, and participate directly to the vascular structure. The expression by these tumor cells of e-selectin, p-selectin, ICAM-1 and VCAM-1, normally expressed on activated endothelial cells, corroborates our findings. These proteins play an important role in immune cell recruitment, and there amount vary in presence of VEGF, PlGF and Ang-2, confirming the involvement of angiogenic factors in the immuno-modulatory abilities of tumors. In this study VACV-mediated angiogenesis blockade proved its potential as a therapeutic agent able to treat different tumor types and prevent resistance observed during bevacizumab treatment by acting on different factors. First, the expression of several antibodies by VACV would prevent another angiogenic factor to take over VEGF and stimulate angiogenesis. Then, the ability of VACV to infect tumor cells would prevent them to form blood vessel-like structures to sustain tumor growth, and the localized delivery of the antibody would decrease the risk of adverse effects. Next, the blockade of angiogenic factors would improve VACV replication and decrease the immune-modulatory effect of tumors. Finally the fact that angiogenesis blockade lasts until total regression of the tumor would prevent the recovery of the tumor-associated vasculature and the relapse of patients. N2 - Ein Hauptinteresse der onkologischen Forschung liegt auf dem Verständnis der Tumor-induzierten Angiogenese. Es wurde bereits festgestellt, dass die meisten Tumortypen eine abnorme Expression angiogener Faktoren zeigen. Der vascular endothelial growth factor (VEGF) wurde als der effektivste angiogene Faktor beschrieben. Es wurde gezeigt, dass die Hemmung des VEGF zur Inhibition der Angiogenese führt, das wiederum zu Tumorregression in vorklinischen Tumormodellen führte. Bevacizumab ist das erste FDA zugelassene Krebs-Therapeutikum, welches spezifisch auf die Tumor-induzierte Angiogenese durch VEGF-Inhibition abzielt. Der erwartete Erfolg durch VEGF-Hemmung konnte im Patienten allerdings nicht erzielt werden. Die Entwicklung von neuen Angiogenese hemmenden Stoffen wie gegen den placental growth factor (PIGF) oder Angiopoietin-2 (Ang-2), ermöglichen eine an das Tumor-Profil angepasste anti-angiogene Strategie. Die onkolytische Virustherapie die natürliche Eigenschaft der Viren Tumore zu kolonisieren. Das Vaccinia-Virus (VACV) gehört zur Familie der Poxviridae und wurde bereits lange Zeit als Vakzin zur Immunisierung gegen Pocken eingesetzt. Es konnte gezeigt werden, dass das rekombinante VACV GLV-1h68 effizient verschiedene Tumortypen infiziert, kolonisiert und lysiert. Das VACV GLV-1h108, welches auf der Basis des GLV-1h68 generiert wurde, kodiert einen anti-VEGF Antikörper. Dieses Virus ist in der Lage ist die Tumor-induzierte Angiogenese effizient zu inhibieren. Zusätzlich zu diesem VACV wurden weitere Konstrukte kloniert, welche für Antikörper gegen PIGF und Ang-2 kodieren. Zusätzlich wurden Virusstämme konstruiert, die gleichzeitig zwei Angiogenesefaktoren anzielen. Es wurde verschiedene VACV-vermittelte anti-Angiogenese Therapien in vorklinischen Tumormodellen wie Lungenadenokarzinome, KolonKarzinom, Melanom und Lungenadenokarzinome evaluiert. Die Effizienz der VACV-vermittelten Hemmung von PIGF und Ang-2, singulär oder in Kombination mit VEGF, wurde mit Tumor-Xenotransplantaten ermittelt. Die Inhibition von PlGF alleine oder in Kombination mit VEGF reduzierten die Tumorbelastung bis zu fünf, beziehungsweise zwei mal effizienter als GLV-1h68. Weiterhin wurde gezeigt, dass anders als VEGF, der Erfolg der Ang-2 Hemmung nicht nur mit der Stärke der Hemmung korreliert. Um Tumorregression sowie eine verbesserte Überlebensrate zu verursachen muss eine Balance zwischen Ang-2, VEGF und Ang-1 induziert werden. GLV-1h68 behandelte Tumore waren drei mal gröβer als Tumore, die mit den anti-Ang2 exprimierenden Viren behandelt wurden. Dieselben Virusstämme verursachten eine erhebliche Verspätung des Wachstums der Tumoren. Ausserdem hat diese Arbeit die Notwendigkeit enthüllt, ein angiogenes Profil des zu behandelnden Tumors zu etablieren sowie den Bedarf die synergistischen Effekte von VEGF und Ang-2 besser zu verstehen. Durch die Inhibition der Angiogenese durch VACV-verursachte PIGF und Ang-2 Hemmung wurde die Anzahl der Metastasen und der migrierenden Tumorzellen reduziert. Es wurde gezeigt, dass VEGF die VACV-Kolonisierung von Tumorzellen limitiert, da der Einsatz eines anti-VEGF VACV zu einer Verbesserung der Kolonisierung führt. In vivo Analysen bestätigten diese in vitro Daten. Nach vierzehn Tagen kolonisierte das anti-VEGF Virus 78,85% der Tumoren während die Kolonizationsquote des Kontrollviruses 49,64 % war. Dies resultierte in Tumorregression. Drei der getesteten Tumorzelllinien, in welchen die VACV-vermittelte Angiogenese-Inhibition untersucht wurde, waren in der Lage als Teil der Vaskulatur zu fungieren. Die Expression von Adhäsionsproteinen in diesen Tumorzellen untermauert die Ergebnisse. Weiterhin konnte ein unterschiedliches Expressionsmuster in Anwesenheit von VEGF, PIGF und Ang-2 festgestellt werden, wodurch die Beteiligung angiogener Faktoren bei den immunmodulatorischen Eigenschaften von Tumoren gezeigt werden konnte. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine VACV-vermittelte anti-angiogene Behandlung für verschiedene Tumorvarianten erfolgsversprechend ist. Die Möglichkeit verschiedene Antikörper gegen unterschiedliche angiogene Faktoren zu exprimieren würde verhindern, dass diese die Angiogenese stimulierende Wirkung des VEGF übernehmen. Die Eigenschaft von VACV Tumorzellen zu infizieren verhindert, dass diese Blutgefäß-ähnliche Strukturen bilden, welche das Tumorwachstum gewährleisten würde. Weiterhin würde die lokal begrenzte Antikörper-Freisetzung das Risiko von Nebenwirkungen senken. Die Inhibition angiogener Faktoren würde die VACV Replikationsrate steigern und den immunmodulatorischen Effekt der Tumore abschwächen. Letztlich würde die Hemmung der Angiogenese bis zur völligen Regression des Tumors aufrechterhalten, die Neubildung Tumor-assoziierter Vaskulatur verhindern und somit den Rückfall des Patienten. KW - Vaccinia-Virus KW - cancer KW - vaccinia virus KW - virotherapy KW - tumor vascularization KW - oncolytic virotherapy KW - Onkolyse KW - Angiogenese Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119019 ER - TY - THES A1 - Firdessa Fite, Rebuma T1 - Use of polyhexanide and nanomedicine approach for effective treatments of cutaneous leishmaniasis T1 - Die Verwendung von Polyhexaniden und Konzepten der Nanomedizin zur effektiven Behandlung kutaner Leishmaniose N2 - Despite huge suffering caused by cutaneous leishmaniasis (CL), there is no effective and affordable treatment strategy against CL and no licensed vaccines. The current treatments show limited efficacy and high toxicity. Improved therapies through discovery of novel drugs and/or an alternative treatment approaches are/is urgently needed. We aimed at identifying a novel antileishmanial agent and developing an innovative nanoparticle (NP) based platform for safe and effective treatments against CL. We discovered that polyhexanide (PHMB), a widely used antimicrobial polymer and wound antisepsis, shows an inherent antileishmanial activity at submicromolar concentrations. PHMB appears to kill L. major parasites via a dual mechanism involving disruption of membrane integrity and selective chromosome condensation. However, host chromosomes binding appear to be limited by exclusion from mammalian cell nuclei. Moreover, we attempted to establish effective drug delivery systems that overcome the various shortcomings in the present treatment of CL. In this scenario, we initially studied the cellular interactions of NPs and their uptake mechanisms into mammalian cells before applying them in drug delivery system. We obtained clear evidence for the involvement of multiple endocytic routes to internalize NPs. Physicochemical properties of NPs, cell type, temperature and pathogenesis of the target diseases were shown to be determinant factors. Thereafter, a mechanism based host- and pathogen-directed combination therapy comprising PHMB and CpG ODN immunomodulator was established for overall synergistic effect against CL. It simultaneously targets the pathogen and the host immunity with effective delivery system. The results show that PHMB binds to CpG ODN and form stable nanopolyplexes for efficient cell entry and therapy. The nanopolyplexes displayed enhanced cellular uptake and antileishmanial potency while drastically reducing the toxicity against mammalian cells. In conclusion, our findings clearly indicate that PHMB can be used as effective candidate drug against CL and as non-viral delivery of immunomodulatorynucleic acids. Moreover, our proof-of concept study showed nanomedicine approaches are effective strategy to challenge CL and other human diseases. N2 - Obgleich enorme Leiden mit der kutanen Leishmaniose einhergehen stehen bis dato keine wirkungsvollen und erschwinglichen Therapien oder zugelassene Impfstoffe zur Verfügung. Die derzeitigen Behandlungsmethoden sind kaum effektiv und zeichnen sich vor allem durch ihre enormen Nebenwirkungen aus. Aus diesem Grund ist die Erforschung neuartiger Wirkstoffe und Therapieansätze gegen kutane Leishmaniose zwingend notwendig. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Entdeckung eines neuen antileishmanialen Wirkstoffes und die Etablierung eines innovativen und auf Nanopartikeln basierenden Verfahrens zur sicheren und effizienten Behandlung der kutanen Leishmaniose. Das Polyhexanid, welches bereits Verwendung als antimikrobielles Polymer und als Wundantiseptikum findet, weist bereits in submikromolaren Konzentrationen eine immanente antileishmaniale Wirkung auf. Den Beobachtungen zu Folge beeinflusst das Polyhexanid die Integrität der parasitären Zellmembran und führt zur selektiven Chromosomenkondensation des Parasiten Leishmania major. Eine potentielle Chromosomenmodifikation in der Säugetierzelle wird durch den Ausschluss des Polyhexanides aus dem Zellkern verhindert. Um die zahlreichen Mängel der aktuellen Behandlungsmethoden gegen kutane Leishmaniose zu überwinden, wurde zudem ein effizientes System der Wirkstoffabgabe etabliert. Diesbezüglich wurden zunächst die zellulären Wechselwirkungen der Nanopartikel und deren Aufnahme in die Säugtierzelle untersucht ehe diese als Vehikel für den Wirkstoff verwendet wurden. Es konnte gezeigt werden, dass die Nanopartikel über mehrere endozytische Wege internalisiert werden. Physikochemische Eigenschaften der Nanopartikel, der Zelltyp, die Temperatur und erregerspezifische Pathogenese gehören zu den beeinflussenden Faktoren. Daraufhin wurde eine Kombinationstherapie bestehend aus Polyhexaniden und dem unmethylierten Immunmodulator Zystein-Phosphat-Guanin Oligodeoxynukleotid mit synergistischen antileishmanialen Auswirkungen, etabliert. Dies gestattet eine gegen den Erreger zielgerichtete Behandlung und die zeitgleiche Stimulierung der Wirtsimmunität. Die Bildung eines stabilen Nanopolyplexes bestehend aus dem Polyhexanid und dem oben genannten Immunmodulator befähigen die effiziente Aufnahme in die Zelle und somit die Behandlung. Der Nanopolyplex ermöglicht eine verbesserte Aufnahme in die Zelle und antileishmaniale Wirksamkeit wohingegen die Toxizität gegenüber Säugetierzellen drastisch reduziert ist. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass Polyhexanide als effizienter Wirkstoffkandidat gegen kutane Leishmaniose und als nicht-viraler Träger von immunmodulatorischen Nukleinsäuren zu betrachten sind. Zugleich wurde gezeigt, dass die Nanomedizin einen wertvollen Beitrag zur Bekämpfung der kutanen Leishmaniose und sicherlich auch anderer Krankheitserregern leisten kann. KW - Leishmaniose KW - Nanoparticles KW - Therapie KW - polymer KW - Nanomedizin KW - Nanomedicine KW - PHMB Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-115072 ER - TY - JOUR A1 - Walz, Yvonne A1 - Wegmann, Martin A1 - Leutner, Benjamin A1 - Dech, Stefan A1 - Vounatsou, Penelope A1 - N'Goran, Eliézer K. A1 - Raso, Giovanna A1 - Utzinger, Jürg T1 - Use of an ecologically relevant modelling approach to improve remote sensing-based schistosomiasis risk profiling JF - Geospatial Health N2 - Schistosomiasis is a widespread water-based disease that puts close to 800 million people at risk of infection with more than 250 million infected, mainly in sub-Saharan Africa. Transmission is governed by the spatial distribution of specific freshwater snails that act as intermediate hosts and the frequency, duration and extent of human bodies exposed to infested water sources during human water contact. Remote sensing data have been utilized for spatially explicit risk profiling of schistosomiasis. Since schistosomiasis risk profiling based on remote sensing data inherits a conceptual drawback if school-based disease prevalence data are directly related to the remote sensing measurements extracted at the location of the school, because the disease transmission usually does not exactly occur at the school, we took the local environment around the schools into account by explicitly linking ecologically relevant environmental information of potential disease transmission sites to survey measurements of disease prevalence. Our models were validated at two sites with different landscapes in Côte d’Ivoire using high- and moderateresolution remote sensing data based on random forest and partial least squares regression. We found that the ecologically relevant modelling approach explained up to 70% of the variation in Schistosoma infection prevalence and performed better compared to a purely pixelbased modelling approach. Furthermore, our study showed that model performance increased as a function of enlarging the school catchment area, confirming the hypothesis that suitable environments for schistosomiasis transmission rarely occur at the location of survey measurements. KW - Côte d’Ivoire KW - schistosomiasis KW - spatial risk profiling KW - remote sensing KW - ecological relevant model Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126148 VL - 10 IS - 2 ER - TY - JOUR A1 - Kuhn, Joachim A1 - Gripp, Tatjana A1 - Flieder, Tobias A1 - Dittrich, Marcus A1 - Hendig, Doris A1 - Busse, Jessica A1 - Knabbe, Cornelius A1 - Birschmann, Ingvild T1 - UPLC-MRM Mass Spectrometry Method for Measurement of the Coagulation Inhibitors Dabigatran and Rivaroxaban in Human Plasma and Its Comparison with Functional Assays JF - PLOS ONE N2 - Introduction The fast, precise, and accurate measurement of the new generation of oral anticoagulants such as dabigatran and rivaroxaban in patients' plasma my provide important information in different clinical circumstances such as in the case of suspicion of overdose, when patients switch from existing oral anticoagulant, in patients with hepatic or renal impairment, by concomitant use of interaction drugs, or to assess anticoagulant concentration in patients' blood before major surgery. Methods Here, we describe a quick and precise method to measure the coagulation inhibitors dabigatran and rivaroxaban using ultra-performance liquid chromatography electrospray ionization-tandem mass spectrometry in multiple reactions monitoring (MRM) mode (UPLC-MRM MS). Internal standards (ISs) were added to the sample and after protein precipitation; the sample was separated on a reverse phase column. After ionization of the analytes the ions were detected using electrospray ionization-tandem mass spectrometry. Run time was 2.5 minutes per injection. Ion suppression was characterized by means of post-column infusion. Results The calibration curves of dabigatran and rivaroxaban were linear over the working range between 0.8 and 800 mu g/L (r > 0.99). Limits of detection (LOD) in the plasma matrix were 0.21 mu g/L for dabigatran and 0.34 mu g/L for rivaroxaban, and lower limits of quantification (LLOQ) in the plasma matrix were 0.46 mu g/L for dabigatran and 0.54 mu g/L for rivaroxaban. The intraassay coefficients of variation (CVs) for dabigatran and rivaroxaban were < 4% and 6%; respectively, the interassay CVs were < 6% for dabigatran and < 9% for rivaroxaban. Inaccuracy was < 5% for both substances. The mean recovery was 104.5% (range 83.8-113.0%) for dabigatran and 87.0%(range 73.6-105.4%) for rivaroxaban. No significant ion suppressions were detected at the elution times of dabigatran or rivaroxaban. Both coagulation inhibitors were stable in citrate plasma at -20 degrees C, 4 degrees C and even at RT for at least one week. A method comparison between our UPLC-MRM MS method, the commercially available automated Direct Thrombin Inhibitor assay (DTI assay) for dabigatran measurement from CoaChrom Diagnostica, as well as the automated anti-Xa assay for rivaroxaban measurement from Chromogenix both performed by ACL-TOP showed a high degree of correlation. However, UPLC-MRM MS measurement of dabigatran and rivaroxaban has a much better selectivity than classical functional assays measuring activities of various coagulation factors which are susceptible to interference by other coagulant drugs. Conclusions Overall, we developed and validated a sensitive and specific UPLC-MRM MS assay for the quick and specific measurement of dabigatran and rivaroxaban in human plasma. KW - LC-MS/MS KW - validation KW - serum KW - quantification KW - apixaban KW - diagnostic accuracy KW - performance liquid chromatography KW - factor XA inhibitor KW - direct oral anticoagulants KW - direct thrombin inhibitor Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136023 VL - 10 IS - 12 ER - TY - JOUR A1 - Ayanu, Yohannes A1 - Conrad, Christopher A1 - Jentsch, Anke A1 - Koellner, Thomas T1 - Unveiling undercover cropland inside forests using landscape variables: a supplement to remote sensing image classification JF - PLoS ONE N2 - The worldwide demand for food has been increasing due to the rapidly growing global population, and agricultural lands have increased in extent to produce more food crops. The pattern of cropland varies among different regions depending on the traditional knowledge of farmers and availability of uncultivated land. Satellite images can be used to map cropland in open areas but have limitations for detecting undergrowth inside forests. Classification results are often biased and need to be supplemented with field observations. Undercover cropland inside forests in the Bale Mountains of Ethiopia was assessed using field observed percentage cover of land use/land cover classes, and topographic and location parameters. The most influential factors were identified using Boosted Regression Trees and used to map undercover cropland area. Elevation, slope, easterly aspect, distance to settlements, and distance to national park were found to be the most influential factors determining undercover cropland area. When there is very high demand for growing food crops, constrained under restricted rights for clearing forest, cultivation could take place within forests as an undercover. Further research on the impact of undercover cropland on ecosystem services and challenges in sustainable management is thus essential. KW - climate change KW - land-cover classification KW - bale mountains national park KW - sub-saharan africa KW - agroforestry systems KW - biodiversity conservation KW - ecosystem services KW - topographic aspect KW - wheat-varieties Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151686 VL - 10 IS - 6 ER - TY - THES A1 - Niedermirtl, Benedikt Felix T1 - Untersuchungen zur Neurotoxizität bei Öffnung der Blut-Nerven-Schranke T1 - Study concerning neurotoxic effects of disrupting the blood-nerve-barrier N2 - Die Blut-Nerven-Schranke stellt eine Barriere zwischen den Axonen und dem Gewebe, das sie umgibt, dar. Durch verschiedene Mechanismen wird die intraneurale Homöostase aufrecht erhalten, welche für die Funktion der Axone essentiell ist. Auf der einen Seite stellt die Blut-Nerven-Schranke einen Schutzmechanismus für Nerven dar. Auf der anderen Seite erschwert sie die Applikationen von Pharmaka, z.B. Analgetika, sodass bis dato Lokalanästhetika die einzige Substanzklasse darstellen, welche zur gezielten örtlichen, analgetischen Therapie in der breiten Verwendung ist. Das Netzwerk der Tight junctions im Perineurium ist eine Schlüsselkomponente für die Funktion der Blut-Nerven-Schranke. Es konnte experimentell gezeigt werden, dass durch pharmakologische Interaktion mit den Tight Junctions eine Schrankenöffnung erzielt werden kann. Dieser Effekt wurde durch unsere Arbeitsgruppe nachgewiesen für das von der N-terminalen Schleife des Claudin-1 abgeleitete Peptid C1C2, hypertone Substanzen, wie HTS und den Gewebeplasminogenaktivator tPA. Durch Anwendung solcher Wirkstoffvermittler könnte das Axon für andere Substanzklassen erreichbar werden. Die Fragestellung dieser Arbeit war, ob sich durch die lokale Anwendung dieser Pharmaka am N. ischiadicus von Wistar Ratten toxische Effekte ergeben. Hierzu wurden immunhistochemische Färbungen mit einem Anti-CD68- Antikörper zur Darstellung von endoneuralen Makrophagen als Zeichen einer lokalen Entzündungsreaktion verwendet. Weiterhin wurden die Nerven mit Hilfe histomorphometrischer Analysen auf morphologische Veränderungen hin untersucht. Keine der untersuchten Substanzen bewirkte eine Zunahme von endoneuralen Makrophagen im Vergleich zur scheinbehandelten Kontrollgruppe. Die Positivkontrolle eines N. ischiadicus nach chronischer Konstriktionsläsion (CCI) zeigte hingegen eine massive Vermehrung endoneuraler Makrophagen. Bei der morphometrischen Analyse zeigte sich nur bei der mit tPA behandelten Gruppe eine Abnahme der g-Ratio, welche das Verhältnis von Myelinschicht zu Faserdurchmesser wiederspiegelt. Die anderen Teilaspekte der Untersuchung blieben unauffällig. Aus dieser Arbeit kann geschlossen werden, dass sich mit den verwendeten Untersuchungsmethoden für keine der untersuchten Substanzen eine lokal toxische Wirkung nachweisen lässt. Um die Aussagekraft bezüglich der Anwendungssicherheit weiter zu erhöhen, wären im weiteren Verlauf Versuchsreihen mit Blick auf mögliche Langzeitwirkungen und etwaige systemtoxische Wirkungen von besonderer Bedeutung N2 - The blood-nerve-barrier is vital for intraneural homoeostasis and therefore the function of the nerve. This study used histomorphometric and behavioral assays and examined potential pathological changes of the peripherous nerve when artificially disrupting the blood-nerve-barrier via perineural administration of several agents. The results showed that a single opening of the blood-nerve-barrier resulted in no such changes KW - Neurotoxizität KW - Blut-Nerven-Schranke KW - Claudin Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138046 ER - TY - THES A1 - Tränka, Christopher T1 - Untersuchungen zur Expression und Funktion des „LIM and SH3 Domain Proteins“ (LASP-1) in Medulloblastomen T1 - Investigation of the expression and function of the "LIM and SH3 Domain Protein" LASP-1 in Medulloblastoma N2 - Medulloblastome (MB) gehören zu den häufigsten Tumorerkrankungen des Kindes- und Jugendalters, in der Gruppe der intrakraniell und intraspinal gelegenen Tumoren stellen sie gar die häufigste Entität in dieser Altersgruppe dar. Die Einteilung der nach WHO Grad IV klassifizierten Medulloblastome erfolgt derzeit hauptsächlich in vier Subgruppen entsprechend der jeweils vorherrschenden molekulargenetischen Veränderungen. Aberrationen der Chromosomen 7 und 17 sind dabei die häufigsten molekulargenetischen Veränderungen der als Hochrisiko-MB eingestuften Tumoren der Gruppe 3 und 4. Das LIM- und SH3-Domänen-Protein „LASP-1“ ist auf Chromosom 17 in der Region q11 – q21.3 codiert und wird im humanen Organismus ubiquitär exprimiert. LASP-1 wurde in vergleichenden mRNA-Analysen als eines der am stärksten hochregulierten Transkripte in MB mit Chromosom 17q – Zugewinn identifiziert. Als ein Aktin – bindendes Gerüstprotein spielt LASP-1 eine wichtige Rolle in der Zytoskelettorganisation humaner Zellen. Die pathophysiologische Bedeutung einer LASP-1-Überexpression wurde bereits unter anderem in Brustkrebs- und Ovarialkrebszellen demonstriert, in denen ein LASP-1-silencing die Migration und Proliferation der Zellen hemmte. Die Ergebnisse dieser Dissertation unterstreichen bisherige Annahmen, dass eine LASP-1-Überexpression eine wichtige Rolle in der Tumorigenese und Metastasenbildung humaner Tumoren spielt. Mittels Immunfluoreszenz konnte die Ko-Lokalisation von LASP-1 und F-Aktin in MB bestätigt werden. Aufgefallen ist dabei eine besonders starke Akkumulation der phosphorylierten Variante von LASP-1 in MB-Zellkernen. Funktionelle Untersuchungen zu LASP-1 in MB erbrachten zudem folgende Ergebnisse: ein LASP-1 silencing mittels small-interfering-RNA (siRNA) führte zu einer signifikant verringerten Proliferations- und Migrationsfähigkeit der untersuchten Tumorzellen. Die Adhäsionsfähigkeit der MB-Zellen konnte durch ein LASP-1-silencing hingegen signifikant gesteigert werden – ein erstmaliger direkter Nachweis des möglichen Einflusses von LASP-1 auf die Adhäsionsfähigkeit humaner Tumorzellen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit bestätigen bisherige Erkenntnisse zur Funktion von LASP-1 in humanen Tumorzellen und übertragen diese auf das humane Medulloblastom. Parallel zu dieser Dissertation durchgeführte immunhistochemische Untersuchungen (DKFZ, Heidelberg) stellten eine signifikante Korrelation einer hohen LASP-1-Expression in humanen MB und einem Zugewinn auf Chromosom 17q, einer fortgeschrittenen Metastasierung sowie schlechterem progressfreien und schlechterem Gesamtüberleben her. Nicht zuletzt im Kontext individualisierter Therapieansätze, basierend auf jeweiligen molekulargenetischen Veränderungen der Tumoren, könnte LASP-1 somit als ein prognostischer Marker in humanen Medulloblastomen dienen und zum Beispiel eine Therapie-(De)Eskalation stützen. N2 - Medulloblastoma is the most common malignant pediatric brain tumor. This WHO grade IV tumor is currently classified into four subgroups, based on the predominant molecular and cytogenetic changes in each tumor. Aberrations of the chromosomes 7 and 17 are most common in high-risk Medulloblastoma (group 3 and group 4 Medulloblastoma). The LIM- and SH3-domain protein "LASP-1" is ubiquitiously expressed in human tissue, but has been shown to be upregulated in several human cancers. Further, it has been identified as one of the most upregulated transcripts in Medulloblastoma harboring a 17q gain. This analysis identifies LASP-1 as an important regulator of cell migration, proliferation and cell adhesion in Medulloblastoma. Upon siRNA LASP-1-silencing in Medulloblastoma celllines, cell migration and proliferation were significantly inhibited, whereas cell adhesion was significantly increased. KW - Medulloblastom KW - LASP-1 KW - Medulloblastoma Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-133207 N1 - Aus datenschutzrechtlichen Gründen wurde der Zugriff auf den Volltext zu diesem Dokument gesperrt. Eine inhaltlich identische neue Version ist erhältlich unter: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-139539 ER - TY - THES A1 - Tränka, Christopher T1 - Untersuchungen zur Expression und Funktion des „LIM and SH3 Domain Proteins“ (LASP-1) in Medulloblastomen T1 - Investigation of the expression and function of the "LIM and SH3 Domain Protein" LASP-1 in Medulloblastoma N2 - Medulloblastome (MB) gehören zu den häufigsten Tumorerkrankungen des Kindes- und Jugendalters, in der Gruppe der intrakraniell und intraspinal gelegenen Tumoren stellen sie gar die häufigste Entität in dieser Altersgruppe dar. Die Einteilung der nach WHO Grad IV klassifizierten Medulloblastome erfolgt derzeit hauptsächlich in vier Subgruppen entsprechend der jeweils vorherrschenden molekulargenetischen Veränderungen. Aberrationen der Chromosomen 7 und 17 sind dabei die häufigsten molekulargenetischen Veränderungen der als Hochrisiko-MB eingestuften Tumoren der Gruppe 3 und 4. Das LIM- und SH3-Domänen-Protein „LASP-1“ ist auf Chromosom 17 in der Region q11 – q21.3 codiert und wird im humanen Organismus ubiquitär exprimiert. LASP-1 wurde in vergleichenden mRNA-Analysen als eines der am stärksten hochregulierten Transkripte in MB mit Chromosom 17q – Zugewinn identifiziert. Als ein Aktin – bindendes Gerüstprotein spielt LASP-1 eine wichtige Rolle in der Zytoskelettorganisation humaner Zellen. Die pathophysiologische Bedeutung einer LASP-1-Überexpression wurde bereits unter anderem in Brustkrebs- und Ovarialkrebszellen demonstriert, in denen ein LASP-1-silencing die Migration und Proliferation der Zellen hemmte. Die Ergebnisse dieser Dissertation unterstreichen bisherige Annahmen, dass eine LASP-1-Überexpression eine wichtige Rolle in der Tumorigenese und Metastasenbildung humaner Tumoren spielt. Mittels Immunfluoreszenz konnte die Ko-Lokalisation von LASP-1 und F-Aktin in MB bestätigt werden. Aufgefallen ist dabei eine besonders starke Akkumulation der phosphorylierten Variante von LASP-1 in MB-Zellkernen. Funktionelle Untersuchungen zu LASP-1 in MB erbrachten zudem folgende Ergebnisse: ein LASP-1 silencing mittels small-interfering-RNA (siRNA) führte zu einer signifikant verringerten Proliferations- und Migrationsfähigkeit der untersuchten Tumorzellen. Die Adhäsionsfähigkeit der MB-Zellen konnte durch ein LASP-1-silencing hingegen signifikant gesteigert werden – ein erstmaliger direkter Nachweis des möglichen Einflusses von LASP-1 auf die Adhäsionsfähigkeit humaner Tumorzellen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit bestätigen bisherige Erkenntnisse zur Funktion von LASP-1 in humanen Tumorzellen und übertragen diese auf das humane Medulloblastom. Parallel zu dieser Dissertation durchgeführte immunhistochemische Untersuchungen (DKFZ, Heidelberg) stellten eine signifikante Korrelation einer hohen LASP-1-Expression in humanen MB und einem Zugewinn auf Chromosom 17q, einer fortgeschrittenen Metastasierung sowie schlechterem progressfreien und schlechterem Gesamtüberleben her. Nicht zuletzt im Kontext individualisierter Therapieansätze, basierend auf jeweiligen molekulargenetischen Veränderungen der Tumoren, könnte LASP-1 somit als ein prognostischer Marker in humanen Medulloblastomen dienen und zum Beispiel eine Therapie-(De)Eskalation stützen. N2 - Medulloblastoma is the most common malignant pediatric brain tumor. This WHO grade IV tumor is currently classified into four subgroups, based on the predominant molecular and cytogenetic changes in each tumor. Aberrations of the chromosomes 7 and 17 are most common in high-risk Medulloblastoma (group 3 and group 4 Medulloblastoma). The LIM- and SH3-domain protein "LASP-1" is ubiquitiously expressed in human tissue, but has been shown to be upregulated in several human cancers. Further, it has been identified as one of the most upregulated transcripts in Medulloblastoma harboring a 17q gain. This analysis identifies LASP-1 as an important regulator of cell migration, proliferation and cell adhesion in Medulloblastoma. Upon siRNA LASP-1-silencing in Medulloblastoma celllines, cell migration and proliferation were significantly inhibited, whereas cell adhesion was significantly increased. KW - Medulloblastom KW - Medulloblastoma KW - LASP-1 Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-139539 N1 - Dieses Dokument wurde aus Datenschutzgründen - ohne inhaltliche Änderungen - erneut veröffentlicht. Die ursprüngliche Veröffentlichung war am 13.05.2016 ER - TY - THES A1 - Frank, Benjamin T1 - Untersuchungen zur Autophagieinduktion in Leishmania major-infizierten Knochenmarksmakrophagen T1 - Analyses of autophagy induction in Leishmania major-infected bone marrow-derived macrophages N2 - Die von der WHO zu den 17 wichtigsten NTDs gezählte Leishmaniose wird durch intrazelluläre Parasiten der Gattung Leishmania hervorgerufen. Der Lebenszyklus der Parasiten besteht aus zwei Phasen. Die länglichen und beweglichen Promastigoten kennzeichnen die Phase in der Sandmücke – der Vektor der Leishmaniose. Hingegen ist die Phase im Säugerwirt durch runde unbewegliche Amastigoten charakterisiert. Aufgrund des Mangels an potenten antileishmanialen Therapien wurde in der vorliegenden Arbeit die Interaktion zwischen L. m. Parasiten und der Hauptwirtszelle, der Makrophage, v. a. in Hinblick auf autophage Prozesse in den infizierten Makrophagen näher untersucht, um demgemäß neue Erkenntnisse zu gewinnen, welche bei der Herstellung zukünftiger anti-leishmanialer Medikamente helfen könnten. Bei der Autophagie handelt es sich um einen katabolen Prozess, wodurch Zellen bei Nahrungsmangel oder zellulärem Stress ihre Homöostase erhalten können. Durch diesen Prozess können überflüssige oder beschädigte Organellen recycelt werden, um die Funktionen der Zelle aufrechtzuerhalten. Daneben übernimmt Autophagie auch eine essenzielle Rolle bei der Abwehr von ins Zytosol eindringenden Pathogenen. Mittels des neu etablierten totalen Autophagiescore konnte festgestellt werden, dass Autophagie in L. m.-infizierten BMDM induziert wird. Die intrazellulären Amastigoten werden durch Autophagie in den BMDM verdaut. Die erhöhte autophage Aktivität konnte zudem durch Western-Blot-Analysen der autophagierelevanten Proteine ATG5, LC3B und UB bestätigt werden. Die molekulargenetischen Untersuchungen von L. m.-infizier-ten BMDM mithilfe von Affymetrix Microarrays führten zu einem Netzwerk aus autophagierelevanten und infektionsspezifischen Genen, welches als LISA bezeichnet worden ist. Hier hat sich ebenfalls eine starke Verknüpfung von autophagierelevanten Genen und den Genen der Glykolyse, einem zweiten katabolen Prozess, gezeigt. Zudem konnten zwei weitere autophagierelevante und infektionsspezifische Gene außerhalb von LISA identifiziert werden, nämlich Bnip3 und Ctse, welche im Anschluss genauer untersucht worden sind. Bei beiden Genen konnte auf Proteinebene gezeigt werden, dass sie in L. m.-infizierten BMDM signifikant erhöht sind. Durch siRNA-Analysen konnte überdies beobachtet werden, dass beide für die erfolgreiche Elimination der Amastigoten essenziell sind. Somit konnte mit den Proteinen BNIP3 und CTSE zwei potenzielle neue Ansatzpunkte für mögliche zukünftige antileishmaniale Therapien gefunden werden. Auch die in LISA enthaltenen Gene stellen prinzipiell vielversprechende Ziele für künftige Medikamente gegen Leishmaniose dar. Durch all diese Untersuchungen kommt man dem Ziel einer neuen, gezielten und nebenwirkungsärmeren Behandlung der Leishmaniose einen Schritt näher. N2 - Leishmaniasis, listed by the WHO to be one of the 17 most important NTDs, is caused by intracellular parasites of the genus Leishmania. The life cycle of the parasites consists of two stages. The oblong and motile promastigotes characterize the stage in the sand fly, the vector of leishmaniasis. However, the stage in the vertebrate host is characterized by round immotile amastigotes. Due to a lack of capable antileishmanial therapies, the interaction between L. m. parasites and their main host cell, the macrophage, was investigated in the present work, huge focus on autophagic processes in infected macrophages. Our goal was to get new insights for the future production of antileishmanial drugs. Autophagy is a catabolic process whereby cells are able to maintain their homeostasis in times of starvation or cellular stress. During to this process, redundant or damaged organelles are recycled in order to sustain cellular viability. Furthermore, autophagy has an essential role in the defense of pathogens invading the cytosol. The newly established total autophagy score showed an autophagy induction in L. m.-infected BMDM. Intracellular amastigotes are digested by autophagy in BMDM. The increased autophagic activity could also be confirmed by western-blot analyses of the autophagy-relevant proteins ATG5, LC3B, and UB. Molecular genetic investigations of L. m.-infected BMDM by Affymetrix microarrays led to a network of autophagy-relevant and infection-specific genes, which was called LISA. Additionally, it showed a strong connection between autophagy-relevant genes and genes of the glycolysis, a second catabolic process. Moreover, we identified and further characterized two additional autophagy-relevant genes, Bnip3 and Ctse, which were not included in LISA. Both genes were significantly overexpressed on protein level in L. m.-infected BMDM. By siRNA analyses we also demonstrated their importance for successful elimination of amastigotes. Therefore, both proteins, BNIP3 and CTSE, could be new potential targets for possible future antileishmanial therapies. In addition, the genes included in LISA might be promising targets for future drugs against leishmaniasis. Due to all these investigations we are one step closer to our goal of a targeted and safe therapy of leishmaniasis. KW - Autophagie KW - Leishmania major KW - Cathepsin E KW - BNIP3 KW - Elektronenmikroskopie KW - Autophagie KW - Leishmania major KW - Cathepsin E KW - BNIP3 KW - Elektronenmikroskopie KW - Microarray KW - siRNA KW - Autophagiescore Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137277 ER - TY - THES A1 - Vogel, Simon T1 - Untersuchungen von Thiazolidindionen und verwandten Fünfringheterozyklen als Leitstruktur potenzieller Inhibitoren der Enoyl-ACP-Reduktase InhA des Mycobacterium tuberculosis T1 - Analysis of thiazolidindiones and related five membered heterocycles as lead structures of novel inhibitors of enoyl-ACP-reductase InhA from Mycobacterium tuberculosis N2 - Weltweit zählt die Tuberkulose zu den tödlichsten und am weitesten verbreiteten Infektionskrankheiten. Missstände in der ohnehin komplexen Therapie einerseits und fehlende Entwicklung neuartiger adäquater Wirkstoffe andererseits, führten zur Entstehung von multi- und sogar total-resistenten Keimen. Der Haupterreger ist das Mycobacterium tuberculosis. Charakteristisch für Mykobakterien ist eine dicke und undurchlässige wachsartige Zellwand mit einem großen Anteil an bestimmten Fettsäuren. Die mykobakterielle Biosynthese dieser Fettsäuren unterscheidet sich stark von eukaryotischen Zellen. Die selektive Beeinflussung dieses Systems führt zu nicht überlebensfähigen Mykobakterien und stellt somit ein idealer Angriffspunkt für Arzneistoffe dar. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Entwicklung neuartiger direkter Hemmstoffe von InhA, einem für den Zellwandaufbau des Mycobacterium tuberculosis essenziellem Enzym. Es wurden zwei photometrische gekoppelt-enzymatische Assay-Systeme im 96-Well-Format entwickelt, die sich das Absorptions- bzw. Fluoreszenzverhalten des Coenzyms NADH zu Nutze machen. Das hierzu benötigte Enzym InhA wurde überexprimiert und aufgereinigt. Mehrere Synthesemethoden für das im Testverfahren verwendete Substrat 2-trans-Octenoyl-CoA (2toCoA) wurden etabliert. Die etablierten Assay-Systeme wurden mit Hilfe von Positivkontrollen validiert. Grundlegende Experimente zur Errichtung einer substratunabhängigen orthogonalen Methode mittels MST wurden getätigt. Basierend auf den Ergebnissen eines in Vorarbeiten durchgeführten virtuellen Screenings wurden erste potenzielle Inhibitoren kommerziell erworben und getestet. Nachfolgend wurde mit der Synthese von Derivaten begonnen, welche auf iterativem Wege optimiert wurden (Testung – Docking – Synthese neuer Derivate). Hierdurch wurde eine umfassende Substanzbibliothek bestehend aus insgesamt 254 Verbindungen aufgebaut. Diese setzte sich aus unterschiedlich substituierten Thiazolidin-2,4-dionen- und Thiazolin-2-on-Derivaten, Derivaten der ähnlich strukturierten Fünfring-Heterozyklen Rhodanine, Thiohydantoine und Hydantoine und weiteren Strukturklassen bestehend aus Biphenylether-, Pyrrolidoncarboxamid-, Pyridon- und Sulfonamid-Derivaten zusammen. Die Verbindungen wurden entweder selbst synthetisiert, kommerziell erworben oder von Kooperationspartnern bezogen. Neben der Etablierung zuverlässiger und effizienter Syntheserouten stand hierbei ebenso die strukturelle Aufklärung der stereochemischen Verhältnisse der Produkte im Mittelpunkt. Die Verbindungen der aufgebauten Substanzbibliothek wurden mit dem etablierten InhA-Testsystem auf ihre inhibitorischen Eigenschaften gegenüber InhA untersucht. Soweit möglich wurden Struktur-Aktivitätsbeziehungen abgeleitet. Insbesondere einige disubstituierte Thiazolidindione zeigten eine schwache Hemmung von bis zu 25 %. Die zur Aufklärung des Inhibitionsmechanismus durchgeführten Experimente deuten auf eine unkompetitive Hemmung hin. Bei den direkten Testungen an Mykobakterien konnten die inhibitorischen Eigenschaften hingegen nicht bestätigt werden. Weiterhin wurden Testungen an Cystein- und Serin-Proteasen von Erregern anderer Infektionskrankheiten durchgeführt. Das Thiazolinon SV102 wurde hierbei als nicht-kompetitiver Hemmstoff von Cathepsin B mit einem Ki-Wert von 1.3 µM identifiziert. Die Synthese und Testung weiterer Thiazolin-2-on-Derivate sowie Cokristallisationsversuche mit Cathepsin B sind somit in Betracht zu ziehen. Die getesteten Thiazolidindion-Derivate der Substanzbibliothek zeigten hierbei mittelstarke bis gute Hemmeigenschaften, die ebenfalls an den Erregern beobachtbar waren. Relativiert werden diese vielversprechenden Ergebnisse allerdings durch eine ebenfalls zu beobachtende Zytotoxizität. Weiterhin konnte eine antibakterielle Wirkung der untersuchten Verbindungen in zellulären Assay-Systemen nicht gezeigt werden. Abschließend wurde die Eignung der Thiazolidindione und verwandter Fünfringheterozyklen als Leitstruktur für potenzielle InhA-Inhibitoren, aber auch die Eignung dieser Verbindungsklasse als potenzielle Leitstruktur per se diskutiert. N2 - Tuberculosis is one of the most deadly infectious diseases and it is highly prevalent world-wide. The issues arising from the complexity of the current treatments schemes as well as the lacking development of effective new drugs have led to the formation of multi- or even totally drug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis which is known as the major microbial species causing tuberculosis. Mycobacteria are characterized by a unique, thick and waxy cell wall that functions as a nearly impermeable barrier due to its high concentration of mycolic acids. The biosynthesis of these fatty acids requires the presence of a specific set of mycobacterial enzymes that differ markedly from their eukaryotic counterparts. Disturbance in the proper formation of this essential cell wall unvariably interferes with mycobacterial survival. Thus, the mycobacterial fatty acid synthesis pathway is an attractive target for the development of selective new drugs against Mycobacterium tuberculosis. The aim of this work was the synthesis and optimization of thiazolidindiones and related five membered heterocycles as lead structures for the development of novel, direct inhibitors of InhA, an essential enzyme in the biosynthesis of mycolic acids. Two coupled photometric enzyme assays that monitor the absorption of the involved cofactor NADH were developed in a 96-well-plate format. For this purpose, the enzyme InhA was recombinantly expressed and purified from E.coli. Several routes of synthesis for its substrate 2-trans-octenoyl-CoA were established. Assay systems were validated by characterizing positive controls known from the literature, and an orthogonal analysis method was introduced by using microscale thermophoresis. Thiazolidindiones as lead compound structure were discovered by performing a virtual screening campaign in preliminary works. Several substances were commercially acquired and tested in the established InhA-assay-system. Based on these results the syntheses of further compounds were started and optimized in an iterative manner (testing – docking – synthesis of new derivatives). Thus, a large compound library of 254 substances was built up. It consists of different substituted thiazolidindiones, thiazolinons and related five membered heterocycles such as rhodanines, thiohydantoines and hydantoines as well as further compound classes, namely, derivatives of biphenylethers, pyrrolidoncarboxamides, pyridines and sulfonamides. The compounds were either synthesized, received from collaboration partners, or acquired commercially. Concerning the synthetic work, the focus was on developing effective routes of synthesis, elucidating reaction mechanisms and determining the stereochemical properties of the received products. The compound library was subsequently tested against InhA by using the previously established assay systems. As far as possible, structure-activity relationships were derived. In particular, some disubstitued thiazolidindiones showed moderate inhibitory properties of up to 25 % when tested against the purified enzyme. Kinetic experiments performed to obtain information about the mode of inhibition indicated that thiazolidinediones acted as uncompetitive inhibitors of InhA. However, these results could not be confirmed in direct measurements using mycobacteria. Further measurements against various cysteine- and serine-proteases were performed. The thiazolinone SV102 was identified as non-competitive inhibitor of cathepsin B (Ki = 1.3 µM). Consequently, synthesis of new derivates as well as co-crystallization experiments should be taken into consideration. Thiazolidinedione derivatives also showed proper inhibition of isolated proteases. This inhibitory activity also was also observed in direct measurements against trypanosoma and leishmania but was actually accompanied by a certain extent of cytotoxicity. Finally, the question was addressed of whether thiazolidindiones and related five membered heterocycles should be seen as a privileged scaffold in drug development, or just as promiscuous binders that should be excluded from drug discovery. KW - Thiazolidindione KW - Tuberkelbakterium KW - Enoyl-acyl-carrier-protein-Reductase KW - Inhibitor Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-113792 ER - TY - THES A1 - Wagner, Julia T1 - Untersuchung von Rezeptoren und G-Proteinen mittels Einzelmolekülfluoreszenztechniken T1 - Investigation of receptors and G-proteins using single molecule fluorescence techniques N2 - In dieser Arbeit wurden Einzelmolekültechniken zur Untersuchung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) und G-Proteinen in der Zellmembran lebender Zellen etabliert und angewendet. GPCR stellen die größte Familie membrangebundener Rezeptoren dar und leiten Signale über heterotrimere G-Proteine in das Zellinnere weiter. Auch wenn jüngst sowohl inaktive, als auch aktive Konformationen von GPCR und G-Proteinen mittels Röntgenstrukturanalyse aufgelöst werden konnten, sind die Dynamiken ihrer Aktivierung und Deaktivierung bisher nur bruchstückhaft bekannt. In der Vergangenheit wurden die Schritte der Signalkaskade, beginnend mit der Bindung des Rezeptorliganden bis hin zur Bildung von sekundären Botenstoffen, erfolgreich mit Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer-Techniken aufgeklärt. Diesen experimentell bestimmten Aktivierungszeiten stehen Daten aus Modellierungsstudien gegenüber, die sehr viel schnellere Konformationsänderungen vorhersagen, welche bereits in Studien mittels Kernspinresonanzspektroskopie nachgewiesen werden konnten. Folglich ist anzunehmen, dass die Zeitdomäne, innerhalb der die Aktivierung der GPCR stattfindet, sehr breit gefächert ist. Ein Ziel der vorliegenden Arbeit war es, diese mehrere Größenordnungen umfassenden Zeitskalen der GPCR-Aktivierung, welche in der Literatur beschrieben werden, mittels bildgebender Einzelmolekülverfolgung (SPT) und Fluoreszenz-Korrelations-Spektroskopie (FCS) zu untersuchen. Beide Verfahren liefern durch Einzelmolekülspuren oder Korrelationskurven eine Art Fingerabdruck des dynamischen Verhaltens des untersuchten Systems, was jeweils mit Vor- und Nachteilen verbunden ist. Die Stärke der Techniken zeigte sich bei dem vorliegenden Projekt vor allem in ihrer Kombination: Die klassische FCS bietet die Möglichkeit, Dynamiken über einen weiten Zeitraum von Mikrosekunden bis Sekunden auszuwerten, allerdings nur innerhalb eines kleinen, optisch definierten Detektionsvolumens. Die bildgebende Einzelmolekülverfolgung liefert hingegen ein großes Sichtfeld und ermöglicht somit die parallele Analyse vieler Einzelmolekülereignisse über die Zelle verteilt, jedoch auf Kosten der Zeitauflösung. Durch die Anwendung von SPT und FCS konnte in dieser Arbeit ein Zeitbereich der Rezeptor- (und G-Protein-) Dynamiken von Mikrosekunden bis Sekunden gefunden und diskutiert werden. Um die selektive Anregung der Plasmamembran zu gewährleisten, wurde die Interne Totalreflexionsfluoreszenzanregung verwendet. Diese eignet sich ideal als Grundlage für die spätere Analyse mittels SPT und FCS, welche komplementär nutzbar sind und mit dem gleichen zellulären Assay und unter Verwendung der gleichen Fluoreszenzmarker betrieben werden können. Die Studie am Beispiel der α2A- und β2-adrenergen Rezeptoren sowie des Gαi1-Proteins demonstrierte das enorme Potential dieser Einzelmolekültechniken für die Untersuchung von GPCR und skizziert die Komplexität deren Dynamik, wie sie auch durch neueste Modellierungsstudien vorhergesagt wird. N2 - In this work single molecule techniques for the investigation of G-protein coupled-receptors (GPCR) and G-proteins in living cells were established and applied. GPCR constitute the largest family of membrane bound receptors and transduce extracellular stimuli via heterotrimeric G-proteins. Very recently inactive as well as active conformations of GPCR and G-proteins have been deduced from X-ray crystallography. Nevertheless, only little is known about the dynamics of receptor activation and deactivation. Techniques based on Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) have allowed for the study of the GPCR signaling cascade from ligand binding up to second messenger generation. However, the reported activation times based on such FRET investigations seem to contradict data from molecular modelling studies which predict much faster conformational changes and are supported by recent Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectroscopy data. Thus, the timescale of GPCR activation remains actively debated, and is quite likely widely spread. One objective of this work was to experimentally probe this orders-of-magnitude broad time scale for GPCR activation reported in the literature using Single Particle Tracking (SPT) and Fluorescence Correlation Spectroscopy (FCS). By directly probing the dynamic behavior via both single particle traces and correlation curves, the advantages and disadvantages offered by each technique can be compensated. In combination SPT and FCS pool forces: Classical FCS allows evaluating dynamics within a broad time domain from the microsecond to the second range. The compromised small ‘field of observation’ comes with the advantage of high temporal resolution. By contrast, SPT allows parallel analysis of many single receptor or G-protein events distributed over at least the dimension of a single cell, however with lower temporal resolution. In this study the application of FCS and SPT allowed for the detection of receptor (and G-protein) dynamics. Selective illumination of the plasma membrane was achieved by using Total Internal Reflection Fluorescence. Data was subsequently analyzed by SPT as well as FCS, both methods working with the same cellular assay as well as fluorescent probes. Exemplarily investigating the α2A- and β2-adrenergic receptor as well as the Gαi1-protein, uncovers a wide timescale of receptor dynamics from microseconds to seconds, closing the gap between times that already could have been solved with other fluorescent techniques such as FRET. This study reveals the enormous potential of single molecule methods for the investigation of GPCR and delineates the complexity of GPCR dynamics as recently predicted by molecular modelling. KW - G-Protein-gekoppelte Rezeptoren KW - Fluoreszenzkorrelationsspektroskopie KW - single particle tracking Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-118281 ER - TY - THES A1 - Ferschl, Michael T1 - Untersuchung des Einflusses von Rituximab auf das Leichtkettenrepertoire bei Rheumatoider Arthritis in CD19+CD27+ B-Gedächtniszellen T1 - The influence of Rituximab on the immunoglobulin light chain repertoire of CD19+CD27+ memory B cells in rheumatoid arthritis N2 - B-Zellen spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Rheumatoiden Arthritis. Seit dem Jahr 2006 ist der Anti-CD20-Antikörper Rituximab, welcher eine passagere B-Zell-Depletion induziert, zur Therapie der Rheumatoiden Arthritis zugelassen. In dieser Arbeit wurde das variable Kappa- und Lambda-Leichtkettenrepertoire der CD19+CD27+ B-Gedächtniszellen bei einer Patientin mit aktiver Rheumatoider Arthritis vor und nach B-Zell-Depletion durch Rituximab verglichen. Hierzu wurden nach der Einzelzellsortierung von mononuklären Zellen des peripheren Blutes die Rearrangements des Kappa- und Lambda-Leichtkettenrepertoires amplifiziert, sequenziert und analysiert. Die gefundenen Daten sprechen für die Neubildung eines diversen, polyklonalen und hochmutierten Kappa- und Lambda-Leichtkettenrepertoires. Somit ist davon auszugehen, dass nach der CD20+ B-Zell-Depletion ein funktionsfähiges Repertoire entsteht, welches keine Restriktion für die Infektabwehr aufweist. N2 - B cells play an important roll in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. The anti-CD20 antibody rituximab induces a temporal B cell depletion and is approved for the therapy of rheumatoid arthritis since 2006. In this thesis a rheumatoid arthritis patient's variable kappa and lambda light chain repertoire of CD19+CD27+ memory B cells was analyzed before and after rituximab therapy. After single cell sorting of peripheral blood mononuclear cells the kappa and lambda light chain rearrangements were amplified, sequenced and analyzed. The results show the regeneration of a diverse, polyclonal and highly mutated kappa and lambda light chain repertoire. This indicates that after rituximab induced B cell depletion a functional repertoire is emerging with no signs of restriction for infect defense. KW - Rheumatoide Arthritis KW - Immunglobuline KW - B-Zelle KW - Autoimmunität KW - Rituximab KW - rheumatoid arthritis KW - immunoglobulin light chain KW - memory B cell KW - autoimmunity Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126593 ER - TY - THES A1 - Grebler, Rudi T1 - Untersuchung der Rolle von Rhodopsin 7 und Cryptochrom im Sehprozess von Drosophila melanogaster T1 - Investigation of Rhodopsin 7 and Cryptochrome in Drosophila melanogaster vision N2 - Ausgangspunkt für die Detektion von Licht ist im gesamten Tierreich die Absorption von Photonen durch photorezeptive Proteine, die sogenannten Opsine und in geringerem Ausmaß die Typ 1 Cryptochrome. Die Taufliege Drosophila melanogaster besitzt sechs eingehend charakterisierte, auch als Rhodopsine bezeichnete Opsine (Rh1-Rh6) und ein Cryptochrom (CRY). Neben den Ocellen und den Hofbauer-Buchner Äuglein werden die Rhodopsine in erster Linie in den Photorezeptorzellen der Komplexaugen, den Hauptorganen der Lichtperzeption exprimiert, wo sie der Vermittlung der visuellen Wahrnehmung dienen. Basierend auf Sequenzvergleichen wurde im Jahr 2000 ein neues Protein namens Rh7 zur Gruppe der Drosophila Opsine hinzugefügt. Bis heute fehlt allerdings jeglicher experimentelle Beleg für die photorezeptive Funktion dieses Proteins. Im Gegensatz dazu wird Cryptochrom in erster Linie in einigen Uhrneuronen des Drosophila Gehirns exprimiert, wo es diesen Neuronen die Fähigkeit zur Lichtdetektion verleiht und das Photoentrainment der inneren Uhr lenkt. Neueren Untersuchungen zu folge spielt CRY allerdings auch bei der visuellen Wahrnehmung der Augen eine Rolle. Die vorliegende Arbeit zielte nun darauf ab die potentielle Funktion von Rh7 als neuen Photorezeptor in Drosophila sowie die Rolle von CRY bei der visuellen Lichtperzeption zu untersuchen. Die Aufnahmen der Elektroretinogramme (ERGs) von transgenen Fliegen, die Rh7 anstelle von oder zusammen mit dem dominanten Photorezeptor Rh1 in den Komplexaugen exprimieren, zeigen, dass Rh7 die Phototransduktionskaskade bei Belichtung mit Weißlicht nicht aktivieren kann. Die Abwesenheit von Rh7 sorgt allerdings trotzdem für eine Beeinträchtigung der lichtinduzierten Antwort der Rezeptorzellen im Komplexauge. So zeigen die Intensitäts-Response Kurven der ERG Rezeptorpotentialamplitude von rh7 Knockout-Fliegen unter Weißlicht niedriger und mittlerer Intensität nach einer anfänglichen Dunkeladaptation von 15min eine insgesamt, im Vergleich zur Kontrolle erhöhte Rezeptorpotentialamplitude. Der Verlauf dieser Kurven deutet außerdem darauf hin, dass die Zunahme der Rezeptorpotentialamplitude mit steigender Lichtintensität größer wird. Zudem zeigt das Aktionsspektrum für die Rezeptorpotentialamplitude der rh7 Knockout-Fliegen, dass diese Empfindlichkeitszunahme im gesamten Bereich von 370-648nm auftritt. Diese Beeinträchtigung scheint jedoch zu fehlen, wenn die Fliegen vor Experimentbeginn nur 1min dunkeladaptiert wurden, oder wenn intensives Blaulicht zur Belichtung verwendet wird. Des weiteren ist auch das 4s nach Ende des Lichtpulses im ERG gemessene Nachpotential bei fehlendem Rh7 reduziert. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Rh7, wenn auch nicht als Photorezeptor, bei Belichtung mit Weißlicht niedriger und mittlerer Intensität die Lichtantwort in den Rezeptorzellen des Komplexauges in Abhängigkeit von Intensität und Adaptationszustand beeinflusst und dass dieser Einfluss scheinbar nicht durch Licht eines eng begrenzten Wellenlängenbereichs induziert wird. Des weiteren legt die Untersuchung des ERG Nachpotentials nahe, dass Rh7 möglicherweise für eine normale Beendigung der Lichtantwort benötigt wird. Die allgemeine Funktion von Rh7 als Photorezeptor in Drosophila sowie die Eigenschaften der endogenen Funktion von Rh7 werden diskutiert. Unabhängig davon wird in der vorliegenden Arbeit auch gezeigt, dass Fliegen ohne CRY zwar nach 15-minütiger, nicht jedoch nach 1-minütiger Dunkeladaptation bei Belichtung mit Weißlicht niedriger Intensität eine insgesamt geringere ERG Rezeptorpotentialamplitude aufweisen. Dies könnte auf eine Beeinträchtigung der Dunkeladaptationsprozesse bei Abwesenheit von CRY hindeuten. N2 - Throughout the animal kingdom light detection is based on the absorption of photons by photoreceptive proteins, the so called opsins and to a minor degree the type 1 cryptochromes. The fruit fly Drosophila melanogaster possesses six well characterized opsins, also referred to as rhodopsins (Rh1-Rh6) and one cryptochrome (CRY). Besides the ocelli and the Hofbauer-Buchner eyelet, the rhodopsins are predominantly expressed in the photoreceptor cells of the compound eye, the major light receptive organ of the fly, where they mediate visual perception. Based on sequence comparisons a new protein, called Rh7, was added to the group of Drosophila opsins in the year 2000. But to date there is no experimental evidence for the photoreceptive function of this protein. By contrast cryptochrome is predominantly expressed in some clock neurons of the Drosophila brain, where it confers light sensitivity to these neurons and guides the photoentrainment of the endogenous clock. But recent publications also envisage a role for CRY in visual perception. The present thesis now aimed to investigate the putative function of Rh7 as a new photoreceptor in Drosophila as well as the role of CRY in visual perception. Recordings of the electroretinogram (ERG) of transgenic flies, that express Rh7 instead of or together with the major photoreceptor Rh1 in the compound eye, show that Rh7 can not activate the phototransduction cascade under white-light. Nevertheless, the absence of Rh7 impairs the light induced response of the receptor cells in the compound eye. Thus, the irradiance-response curves for the ERG receptor potential of rh7 knockout-flies show an overall increased amplitude of the receptor potential compared to controls upon illumination with white-light in the low- and mid-intensity range and after an initial dark adaptation of 15min. The curve shape also indicates that the gain in amplitude gets bigger with increasing light intensity. In addition the action spectrum for the receptor potential of rh7 knockout-flies demonstrates that this increase in sensitivity covers the whole range from 370-648nm. However this impairment seems to be absent when flies were only allowed to dark adapt for 1min before the experiment or when intense blue light is used for illumination. Moreover also the ERG afterpotential measured 4s after lights-off is reduced in absence of Rh7. Taken together these results indicate that Rh7, even though it might not work as a photoreceptor under white-light, alters the light response of the receptor cells in the compound eyes under low- and mid-intense white-light in an intensity and adaptation dependent manner and that this alteration seems not to be caused by light of a limited spectral range. Furthermore the analysis of the ERG afterpotential indicates that Rh7 may also be required for normal light response termination. The general function of Rh7 as a photoreceptor in Drosophila as well as the characteristics of the endogenous function of Rh7 are discussed. Independently the present thesis also demonstrates that flies lacking CRY show a decreased ERG receptor potential amplitude upon illumination with low-intensity white-light when 15min but not when 1min of dark adaptation preceded the recording. This may indicate an impairment of the dark adaptation process without cryptochrome. KW - Taufliege KW - Rhodopsin 7 KW - Rhodopsin KW - Cryptochrom KW - Drosophila Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-114466 ER - TY - THES A1 - Kling, Bernadette Anna T1 - Untersuchung der neurokognitiven Funktion und klinischen Symptomatik von Patienten mit einer milden und moderaten Hyponatriämie im intra-individuellen Vergleich T1 - Neurocognitive function and clinical symptomatology of patients with mild and moderate hyponatremia in intra-individual comparison N2 - Ziel: In dieser Arbeit wurden die Auswirkung der milden und moderaten Hyponatriämie (125-133 mmol/l) auf das Befinden der betroffenen Patienten im Hinblick auf neurokognitive Funktion und klinische Symptomatik untersucht. In mehreren Studien wurde über eine erhöhte Sturzneigung sowie eine Minderung der Konzentrationsfähigkeit bei einem nur leicht erniedrigten Serumnatriumspiegel berichtet. Methoden: Die Testungen fanden im Longitudinalvergleich mit jeweils den gleichen Patienten vor und nach Anhebung des Serumnatriumspiegels statt, sodass bis auf das Serumnatrium keine Beeinflussung gegeben war. Die Patienten waren im Durchschnitt 61 Jahre alt und besaßen einen durchschnittlichen Serumnatriumwert von 128,7 mmol/l; die Ätiologie der Hyponatriämie war heterogen (normovolämische und hypervolämische Hyponatriämie). Um die Aufmerksamkeitsdefizite aufzudecken, fanden Testungen der Patienten (n=16) mit vier verschiedenen Untertests der TAP, einem Standardprogramm der Psychologie, statt: „Alertness“ mit „phasischer Alertness“, „Daueraufmerksamkeit“, „Geteilte Aufmerksamkeit“ und „Go/Nogo“. Um die Konzentrationsfähigkeit gegen eine Störung wie Stress beurteilen zu können, wurde die „Wiener Form A“, ein Subtyp des Wiener Testsystems verwendet, ein ebenfalls in der Psychologie genutzter Test (n=12). Verwendet wurde außerdem ein selbst designter Fragebogen (n=18), der auf die in der Literatur berichteten Symptome einer leichten Hyponatriämie zugeschnitten war. Ein und dieselben Patienten wurden jeweils vor und nach Anhebung des Serumnatriumwertes getestet. Ergebnisse: Es zeigte sich, dass bei verschiedenen klinischen Symptomen wie Krämpfen (p= 0,018) und Gangunsicherheit (p= 0,092) signifikante Verbesserungen gefunden wurden. Auch bei dem unspezifischeren Symptom Müdigkeit (p= 0,04) konnte eine Tendenz zur Besserung nach Anhebung des Serumnatriumspiegels verzeichnet werden. In den Aufmerksamkeitstests war – im Gegensatz zu einer Vorstudie, in der ebenfalls die TAP zur Beurteilung der neurokognitiven Funktion herangezogen worden war - weder die „Alertness“, also die Reaktionsgeschwindigkeit, noch die Reaktions-Selektionsleistung beim Test „Go/Nogo“ signifikant alteriert. Auch die „Daueraufmerksamkeit“ und „Geteilte Aufmerksamkeit“ wurden nicht signifikant beeinflusst. Ebenso wenig wie die verschiedenen Aufmerksamkeitfunktionen beeinflusst werden, ist die Reaktionsfähigkeit unter Stress wesentlich herabgesetzt. Denn der Stressreiz im Test „Wiener Form A“ führte bei den Patienten in Hyponatriämie zu keinem signifikant schlechteren Ergebnis als der gleiche Test mit denselben Patienten bei angehobenem Serumnatriumwert. Zusammefassung: Zusammenfassend kann aus der vorliegenden Studie gefolgert werden, dass eine milde und moderate Hyponatriämie keine Auswirkungen auf die neurokognitive Funktion hat und insofern die Sturzneigung bei älteren Patienten wohl nicht beeinflusst. Bei bestimmten klinischen Symptomen konnte eine teilweise signifikante Verbesserung verzeichnet werden, jedoch gibt es zu viele mögliche Einflussfaktoren, als dass man eine endgültige Aussage treffen könnte. Die Ergebnisse aus Vorstudien müssen in Frage gestellt werden. Um den tatsächlichen Einfluss einer milden und moderaten Hyponatriämie auf die Aufmerksamkeitsfunktion zu klären sowie die Beeinträchtigung bei bestimmten klinischen Symptomen beweisen zu können, bedarf es weiterer Studien in randomisiertem Doppelblinddesign mit höherer Patientenzahl. N2 - Objective: Objective of the study was to determine the effect of mild and moderate hyponatremia (125-133 mmol/l) on the neurocognitive function and clinical symptomatology. In several studies mild and moderate hyponatremia is considered to be one reason of fall inclination as well as responsible for cognitive impairment. Methods: Tests took place with the identical patients before and after increase of the level of serum sodium, so that except the serum sodium no other factor was influencing the performance. The patients were 61 years old and showed a mean serum sodium level of 128.7 mmol/l; the aetiology of hyponatriemia was heterogeneous (normovolemic and hypervolemic hyponatrmia). To detect the cognitive impairment, tests with patients (n=16) were performed in four different subtests of the “TAP”, a standard programme in psychological studies: "Alertness" with "Phasic Alertness", "Long-term attention", „Divided attention“and "Go/Nogo". To be able to assess the cognitive impairment regarding stress, we used the „Viennese form A“. It is a subtype of the "Viennese test system", which is also used in psychological studies (n=12). Moreover, we used a self-designed questionnaire (n=18) which relates to symptoms, reported in the literature of mild hyponatremia. The patients were tested each before and after increase of the serum sodium level. Results: Significant differences were shown in clinical symptoms like “ Muscle cramps” (p = 0.018) and “Gait impairment” (p = 0.092). Also the unspecific symptom “Tiredness” (p = 0.04) trended to result in improvement. In the attention tests there were no differences found neither in "Alertness", the reaction velocity, nor in the reaction-selection achievement of "Go/Nogo" - in contrast to an earlier study in which also TAP had been used for the evaluation of the neurocognitive function. "Long-term attention" and „Divided attention“ were not influenced significantly, too. Also the cognitive impairment regarding stress was not differently altered. So the test „Viennese form A“ performed by patients in hyponatremia did not bring significantly worse results than the same test performed in the same patients with raised serum sodium level. Conclusion: The present study shows that a mild and moderate hyponatremia has no effect on the neurocognitive function and hence does not influence negatively gait disturbance in elder patients. In certain clinical symptoms a partly significant improvement could be found. However, there are many possible factors of influence, so that a final statement can´t be deduced from the results. The results from an earlier study are different. To define the actual influence of a mild and moderate hyponatremia on the attention function and to prove the interference with certain clinical symptoms, it requires further studies in randomised double blind design with a higher number of patients. KW - Hyponatriämie KW - Aufmerksamkeit KW - Symptom KW - Hyponatriämie KW - Neurokognitive Funktion KW - intra-individueller Vergleich KW - Klinische Symptomatik Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-115807 ER - TY - THES A1 - Schölles, Kristina Joana T1 - Unterschiedliche Gehirnaktivierungsmuster bei psychiatrischen Patienten - eine Untersuchung mit funktioneller Nahinfrarotspektroskopie T1 - Different clusters of brain activation in psychiatric patients – an investigation with functional near-infrared spectroscopy N2 - Viele Patienten, die an Schizophrenie erkrankt sind, zeigen dauerhafte Einschränkungen in sozial-kommunikativen und sozial-kognitiven Kompetenzen. Dies führt oft zu sozialem Rückzug, erschwert alltägliche zwischenmenschliche Interaktion und mindert die Lebensqualität der Patienten deutlich. Jene Einschränkungen sind bei Patienten mit Negativsymptomatik oder chronischen Zuständen besonders ausgeprägt und könnten einer Minderaktivierung im Spiegelneuronensystem unterliegen. Ziel dieser Studie war es, Korrelate von Defiziten in der sozialen Interaktion bei schizophrenen Patienten mit überwiegender Negativsymptomatik im Gegensatz zu gesunden Kontrollpersonen auf verschiedenen Ebenen darzustellen. Hierfür wurde die Fähigkeit zur sozialen Kognition anhand zweier verschiedener psychologischer Testverfahren erhoben und zudem die Gehirnaktivierung während alltagsähnlicher sozialer Interaktion mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie gemessen. Es konnte gezeigt werden, dass schizophrene Patienten mit vorherrschender Negativsymptomatik unter größeren Beeinträchtigungen zumindest in Teilaspekten von sozialer Kognition leiden als gesunde Kontrollpersonen. Hierbei steht Negativsymptomatik in Zusammenhang mit einer schlechteren Leistung im „Reading Mind in the Eyes Test“, was als „Undermentalizing“ angesehen werden kann. In Bezug auf die neurophysiologischen Messungen von Gehirnaktivität während alltagsähnlicher sozialer Interaktion konnte in der gesunden Kontrollgruppe eine fronto-temporo-parietale Aktivierung festgestellt werden. Hierbei steht insbesondere die Aktivität im Bereich des linken inferioren Parietallappens in Übereinstimmung mit den Ergebnissen zweier vorangegangener Studien (Egetemeir et al. 2011; Herrmann et al. 2015). In der Gruppe der schizophrenen Patienten dieser Studie jedoch zeigte sich keine während „Joint action“ spezifische Aktivität in temporo-parietalen Gehirnregionen. Ebenso war die Gehirnaktivität in den klassischen Spiegelneuronenarealen bei den Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe vermindert. Stattdessen kam es in der Patientengruppe zu einer erhöhten präfrontalen Gehirnaktivierung. Diese verschiedenartige Aktivierungsstrategie bei „Joint action“ kann als kompensatorische Gehirnaktivität interpretiert werden, die es den Patienten ermöglicht, soziale Interaktion erfolgreich zu bewältigen. Falls etwa die entscheidende Rolle während der Bewältigung der vorliegenden „Joint action“-Aufgabe in der Vermittlung visuell-räumlicher Aufmerksamkeitsprozesse durch den inferioren Parietallappen liegt (Herrmann et al. 2015), ist denkbar, dass diese Fähigkeit durch kompensatorische Vorgänge im präfrontalen Kortex übernommen werden kann. Da die Patienten dieser Studie zumeist seit längerer Zeit oder in chronisch residualem Zustand an Schizophrenie mit Negativsymptomatik litten, liegt es nahe, dass sich die kompensatorischen Strategien im Laufe der Zeit durch das alltägliche Leben ausreichend etablieren konnten. Die verminderte Aktivität in Spiegelneuronenarealen innerhalb der Patientengruppe untermauert das Konzept zur Krankheitsentstehung der Schizophrenie von Mehta und Kollegen, welches besagt, dass Gene und Umweltfaktoren ein möglicherweise angeboren defektes Spiegelneuronensystem beeinflussen, wobei erniedrigte Spiegelneuronenaktivität mit Defiziten in sozial kognitiven Einschränkungen und Negativsymptomatik einhergehe (Mehta et al. 2014a). Diese Zusammenhänge können jedoch im Rahmen dieser Studie lediglich vermutet und nicht objektiviert werden. Durch die vorliegende Untersuchung konnte festgestellt werden, dass schizophrene Patienten mit Negativsymptomatik andere neuronale Strategien während alltagsähnlicher sozialer Interaktion nutzen als gesunde Personen, was einen weiteren Einblick in die neurobiologischen Grundlagen der Erkrankung erlaubt. N2 - Many schizophrenic patients show impairments in social cognitive skills especially those with negative symptoms. Often this leads to social withdrawal, aggravates every day social interaction and reduces the quality of life of the patients. Several of these aspects could underlie a deficit in the mirror neuron system (MNS). In the present study different aspects of social interaction were investigated and compared between 16 schizophrenic patients and 17 healthy controls. Therefore, the ability of social cognition was tested by two different neuropsychological tests. In addition to that, functional brain activity including activation of the MNS was measured by functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) during a real-life joint action task. This joint action paradigm was published before and led to a consistent activation of the left inferior parietal lobe (IPL) in healthy subjects (Egetemeir et al. 2011; Herrmann et al. 2015). The results show that schizophrenic patients with predominant negative symptoms use different clusters of neural activity during social interaction. By group contrast it could be shown that healthy participants had a significant higher activation in temporo-parietal regions than the patients who showed higher activation in prefrontal areas. Furthermore MNS activity was less in the patient than in the control group. Regarding social cognition patients performed worse in the “Reading the Mind in the Eyes Test”. But despite possible partial impairments in social cognition or dysfunctional brain regions it could be shown that schizophrenic patients are able to successfully manage social interaction through probably engaging compensatory brain strategies. KW - Schizophrenie KW - NIR-Spektroskopie KW - Interaktion KW - Spiegelneuron KW - NIRS KW - MNS KW - schizophrenia KW - joint-action KW - social interaction Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138737 ER - TY - THES A1 - Dannemann, Frank T1 - Unified Monitoring of Spacecrafts T1 - Vereinheitlichte Überwachung von Raumfahrzeugen N2 - Within this thesis a new philosophy in monitoring spacecrafts is presented: the unification of the various kinds of monitoring techniques used during the different lifecylce phases of a spacecraft. The challenging requirements being set for this monitoring framework are: - "separation of concerns" as a design principle (dividing the steps of logging from registered sources, sending to connected sinks and displaying of information), - usage during all mission phases, - usage by all actors (EGSE engineers, groundstation operators, etc.), - configurable at runtime, especially regarding the level of detail of logging information, and - very low resource consumption. First a prototype of the monitoring framework was developed as a support library for the real-time operating system RODOS. This prototype was tested on dedicated hardware platforms relevant for space, and also on a satellite demonstrator used for educational purposes. As a second step, the results and lessons learned from the development and usage of this prototype were transfered to a real space mission: the first satellite of the DLR compact satellite series - a space based platform for DLR's own research activities. Within this project, the software of the avionic subsystem was supplemented by a powerful logging component, which enhances the traditional housekeeping capabilities and offers extensive filtering and debugging techniques for monitoring and FDIR needs. This logging component is the major part of the flight version of the monitoring framework. It is completed by counterparts running on the development computers and as well as the EGSE hardware in the integration room, making it most valuable already in the earliest stages of traditional spacecraft development. Future plans in terms of adding support from the groundstation as well will lead to a seamless integration of the monitoring framework not only into to the spacecraft itself, but into the whole space system. N2 - Im Rahmen dieser Arbeit wird eine neue Philosophie der Überwachung von Raumfahrzeugen vorgestellt: die Vereinigung der verschiedenen Arten von Überwachungstechniken, die während der verschiedenen Entwicklungsphasen eines Raumfahrzeuges verwendet werden. Die Anforderungen an dieses Monitoring Framework sind: - "Separation of Concerns" als Designprinzip, - Nutzung während aller Missionsphasen, - Nutzung durch alle beteiligten Akteure, - Konfigurierbarkeit zur Laufzeit, insbesondere in Bezug auf die Detailebene der Protokollierung, und - sehr niedriger Ressourcenverbrauch. Zunächst wird ein Prototyp des Frameworks als Support-Bibliothek für das Echtzeit-Betriebssystem RODOS entwickelt. Dieser Prototyp wurde auf dedizierten Raumfahrt-relevanten Hardware-Plattformen und auf einem Satelliten-Demonstrator getestet. In einem zweiten Schritt werden die Ergebnisse und Erfahrungen aus der Entwicklung und Nutzung dieses Prototypen auf eine echte Weltraummission übertragen: den ersten Satelliten der DLR Kompakt-Satelliten-Serie. Im Rahmen dieses Projektes wird die Software des Avionik-Subsystems durch eine leistungsstarke Logging-Komponente ergänzt, die das traditionelle Housekeeping erweitert und umfangreiche Filter- und Debugging-Techniken für die Überwachung und Analyse bereitstellt. Diese Logging-Komponente bildet den Hauptteil der Flug-Version des Frameworks. Sie wird ergänzt durch entsprechende Auswerte- und Konfigurations-Software, die auf den jeweiligen Entwicklungscomputern bzw. dem EGSE-Equipment im Integrationsraum ausgeführt wird. Hierdurch kommt das Unified Monitoring Framework bereits in sehr frühen Phasen der Entwicklung eines Raumfahrzeuges zum Einsatz. Zukünftige Pläne in Bezug auf die Einbettung der bodengebundenen Bestandteile des Frameworks in die Infrastruktur der Bodenstation führen letztlich zu einer nahtlosen Integration in das operationelle Szenario. KW - Raumfahrzeug KW - Überwachungstechnik KW - Monitoring KW - Software KW - Unified Monitoring KW - Spacecrafts KW - Logging KW - Onboard Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-115934 ER - TY - JOUR A1 - Ma, Eric Yue A1 - Calvo, M. Reyes A1 - Wang, Jing A1 - Lian, Biao A1 - Mühlbauer, Mathias A1 - Brüne, Christoph A1 - Cui, Yong-Tao A1 - Lai, Keji A1 - Kundhikanjana, Worasom A1 - Yang, Yongliang A1 - Baenninger, Matthias A1 - König, Markus A1 - Ames, Christopher A1 - Buhmann, Hartmut A1 - Leubner, Philipp A1 - Molenkamp, Laurens W. A1 - Zhang, Shou-Cheng A1 - Goldhaber-Gordon, David A1 - Kelly, Michael A. A1 - Shen, Zhi-Xun T1 - Unexpected edge conduction in mercury telluride quantum wells under broken time-reversal symmetry JF - Nature Communications N2 - The realization of quantum spin Hall effect in HgTe quantum wells is considered a milestone in the discovery of topological insulators. Quantum spin Hall states are predicted to allow current flow at the edges of an insulating bulk, as demonstrated in various experiments. A key prediction yet to be experimentally verified is the breakdown of the edge conduction under broken time-reversal symmetry. Here we first establish a systematic framework for the magnetic field dependence of electrostatically gated quantum spin Hall devices. We then study edge conduction of an inverted quantum well device under broken time-reversal symmetry using microwave impedance microscopy, and compare our findings to a noninverted device. At zero magnetic field, only the inverted device shows clear edge conduction in its local conductivity profile, consistent with theory. Surprisingly, the edge conduction persists up to 9 T with little change. This indicates physics beyond simple quantum spin Hall model, including material-specific properties and possibly many-body effects. KW - topological insulators KW - surface states KW - HgTe KW - Hg1-xCdxTe KW - vacancies Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143185 VL - 6 IS - 7252 ER - TY - THES A1 - Freiberg, Martina T1 - UI-, User-, & Usability-Oriented Engineering of Participative Knowledge-Based Systems T1 - UI-, Benutzer-, & Usability-orientierte Entwicklung partizipativer Wissensbasierter Systeme N2 - Knowledge-based systems (KBS) face an ever-increasing interest in various disciplines and contexts. Yet, the former aim to construct the ’perfect intelligent software’ continuously shifts to user-centered, participative solutions. Such systems enable users to contribute their personal knowledge to the problem solving process for increased efficiency and an ameliorated user experience. More precisely, we define non-functional key requirements of participative KBS as: Transparency (encompassing KBS status mediation), configurability (user adaptability, degree of user control/exploration), quality of the KB and UI, and evolvability (enabling the KBS to grow mature with their users). Many of those requirements depend on the respective target users, thus calling for a more user-centered development. Often, also highly expertise domains are targeted — inducing highly complex KBs — which requires a more careful and considerate UI/interaction design. Still, current KBS engineering (KBSE) approaches mostly focus on knowledge acquisition (KA) This often leads to non-optimal, little reusable, and non/little evaluated KBS front-end solutions. In this thesis we propose a more encompassing KBSE approach. Due to the strong mutual influences between KB and UI, we suggest a novel form of intertwined UI and KB development. We base the approach on three core components for encompassing KBSE: (1) Extensible prototyping, a tailored form of evolutionary prototyping; this builds on mature UI prototypes and offers two extension steps for the anytime creation of core KBS prototypes (KB + core UI) and fully productive KBS (core KBS prototype + common framing functionality). (2) KBS UI patterns, that define reusable solutions for the core KBS UI/interaction; we provide a basic collection of such patterns in this work. (3) Suitable usability instruments for the assessment of the KBS artifacts. Therewith, we do not strive for ’yet another’ self-contained KBS engineering methodology. Rather, we motivate to extend existing approaches by the proposed key components. We demonstrate this based on an agile KBSE model. For practical support, we introduce the tailored KBSE tool ProKEt. ProKEt offers a basic selection of KBS core UI patterns and corresponding configuration options out of the box; their further adaption/extension is possible on various levels of expertise. For practical usability support, ProKEt offers facilities for quantitative and qualitative data collection. ProKEt explicitly fosters the suggested, intertwined development of UI and KB. For seamlessly integrating KA activities, it provides extension points for two selected external KA tools: For KnowOF, a standard office based KA environment. And for KnowWE, a semantic wiki for collaborative KA. Therewith, ProKEt offers powerful support for encompassing, user-centered KBSE. Finally, based on the approach and the tool, we also developed a novel KBS type: Clarification KBS as a mashup of consultation and justification KBS modules. Those denote a specifically suitable realization for participative KBS in highly expertise contexts and consequently require a specific design. In this thesis, apart from more common UI solutions, we particularly also introduce KBS UI patterns especially tailored towards Clarification KBS. N2 - Das Interesse an wissensbasierten Systemen (WBS) in verschiedensten Fachdisziplinen und Anwendungskontexten wächst nach wie vor stetig. Das frühere Ziel — intelligente Software als Expertenersatz — verschiebt sich dabei allerdings kontinuierlich in Richtung partizipativer, nutzerzentrierter Anwendungen. Solche Systeme erlauben dem Benutzer, das vorhandene persönliche Hintergrundwissen in den Problemlösungsprozess mit einzubringen um die Effizienz des Systems zu steigern und die User Experience zu verbessern. Konkret definieren wir für partizipative WBS die folgenden, nichtfunktionalen Anforderungen: Transparenz (umfassende Vermittlung des Systemstatus), Konfigurierbarkeit (Anpassbarkeit an verschiedene Benutzer und Grad der Benutzerkontrolle und Explorationsmöglichkeit), Qualität sowohl der Wissensbasis als auch der Benutzeroberfläche und Fortentwickelbarkeit (Fähigkeit des WBS analog zu den Kenntnissen seiner Nutzer zu reifen). Viele dieser Anforderungen hängen stark von den jeweiligen Nutzern ab. Im Umkehrschluss erfordert dies eine nutzerzentriertere Entwicklung solcher Systeme. Die häufig sehr fachspezifischen Zieldomänen haben meist entsprechend komplexe Wissensbasen zur Folge. Dies verlangt erst Recht nach einem wohlüberlegten, durchdachten UI- und Inkteraktionsdesign. Dem zum Trotz fokussieren aktuelle WBS Entwicklungsansätze jedoch nach wie vor auf der Wissensformalisierung. Mit der Folge, dass oft keine optimalen, schlecht wiederverwendbare und nur teilweise (oder gar nicht) evaluierte WBS UI/Interaktionslösungen entstehen. Die vorliegende Dissertation schlägt einen allumfassenderen WBS Entwicklungsansatz vor. Unter Berücksichtigung der starken, wechselseitigen Beeinflussung von Wissensbasis und UI ist dieser geprägt durch eine starke Verzahnung von Wissensbasis- und UI-Entwicklung. Der Ansatz stützt sich auf drei Kernkomponenten für allumfassende Entwicklung wissensbasierter Systeme: (1) Extensible Prototyping, eine adaptierte Form des evolutionären Prototyping. Extensible Prototyping basiert auf hochentwickelten UI Prototypen und definiert zwei Erweiterungsschritte um jederzeit WBS-Kernprototypen (Wissensbasis und Kern-UI) beziehungsweise voll funktionale wissensbasierte Anwendungen (WBS Kernprototyp und Rahmenfunktionalität) zu erstellen. (2) WBS UI Patterns. Diese Patterns, oder Muster, definieren wiederverwendbare Lösungen für die Kern-UI und -Inkteraktion. In dieser Arbeit stellen wir eine Sammlung grundlegender WBS UI Patterns vor. (3) Passende Usability Techniken die sich speziell für die Evaluation von WBS Software eignen. Insgesamt streben wir keine weitere, in sich geschlossene WBS Entwicklungsmethodologie an. Vielmehr motivieren wir, existierende, Wissensformalisierungs-lastige Ansätze um die vorgeschlagenen Kernkomponenten zu erweitern. Wir demonstrieren das am agilen Prozessmodell für wissensbasierte Systeme. Für die praktische Umsetzung des vorgestellten Ansatzes stellen wir außerdem das spezialisierte WBS Prototyping- und Softwareentwicklungswerkzeug ProKEt vor. ProKEt unterstützt eine Auswahl der interessantesten WBS UI Patterns sowie zugehöriger Konfigurationsoptionen. Deren weitere Anpassung beziehungsweise Erweiterung ist auf verschiedenen Expertise-Leveln möglich. Um ebenso die Anwendung von Usability Techniken zu unterstützen, bietet ProKEt weiterhin Funktionalität für die quantitative und qualitative Datensammlung. Auch baut ProKEt bewusst auf die strikt verzahnte Entwicklung von UI- und Wissensbasis. Für die einfache und nahtlose Integration von Wissensformalisierung in den Gesamtprozess unterstützt ProKEt zwei externe Wissensformalisierungs-Werkzeuge: KnowOF, eine Wissensformalisierungsumgebung welche standartisierte Office Dokumente nutzt. Und KnowWE, ein semantisches Wiki für die kollaborative Wissensformalisierung im Web. Damit ist ProKEt ein mächtiges Werkzeug für umfassende, nutzerzentrierte WBS Entwicklung. Mithilfe des Entwicklungsansatzes und des Werkzeugs ProKEt haben wir weiterhin einen neuartigen WBS Typ entwickelt: Wissensbasierte Klärungssysteme, im Wesentlichen ein Mashup aus Beratungs-, Erklärungs- und Rechtfertigungskomponente. Diese Systeme stellen eine angepasste Realisierung von partizipativen WBS für höchst fachliche Kontexte dar und verlangten entsprechend nach einem sehr speziellen Design. In der vorliegenden Arbeit stellen wir daher neben allgemeinen WBS UI Patterns auch einige spezialisierte Varianten für wissensbasierte Klärungssysteme vor. KW - Wissensbasiertes System KW - Knowledge-based Systems Engineering KW - Expert System KW - Usability KW - UI and Interaction Design KW - User Participation KW - Expertensystem Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-106072 SN - 978-3-95826-012-2 (print) SN - 978-3-95826-013-9 (online) PB - Würzburg University Press ER - TY - JOUR A1 - Yu, Leo A1 - Natarajan, Chandra M. A1 - Horikiri, Tomoyuki A1 - Langrock, Carsten A1 - Pelc, Jason S. A1 - Tanner, Michael G. A1 - Abe, Eisuke A1 - Maier, Sebastian A1 - Schneider, Christian A1 - Höfling, Sven A1 - Kamp, Martin A1 - Hadfield, Robert H. A1 - Fejer, Martin M. A1 - Yamamoto, Yoshihisa T1 - Two-photon interference at telecom wavelengths for time-bin-encoded single photons from quantum-dot spin qubits JF - Nature Communications N2 - Practical quantum communication between remote quantum memories rely on single photons at telecom wavelengths. Although spin-photon entanglement has been demonstrated in atomic and solid-state qubit systems, the produced single photons at short wavelengths and with polarization encoding are not suitable for long-distance communication, because they suffer from high propagation loss and depolarization in optical fibres. Establishing entanglement between remote quantum nodes would further require the photons generated from separate nodes to be indistinguishable. Here, we report the observation of correlations between a quantum-dot spin and a telecom single photon across a 2-km fibre channel based on time-bin encoding and background-free frequency downconversion. The downconverted photon at telecom wavelengths exhibits two-photon interference with another photon from an independent source, achieving a mean wavepacket overlap of greater than 0.89 despite their original wavelength mismatch (900 and 911 nm). The quantum-networking operations that we demonstrate will enable practical communication between solid-state spin qubits across long distances. KW - atom KW - 1550 nm KW - up-conversion KW - heralded entanglement KW - emission KW - interface KW - generation KW - communication KW - downconversion Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138677 VL - 6 ER - TY - JOUR T1 - Two-particle Bose-Einstein correlations in pp collisions at \(\sqrt {s}\) = 0.9 and 7 TeV measured with the ATLAS detector JF - European Physical Journal C: Particles and Fields N2 - The paper presents studies of Bose–Einstein Correlations (BEC) for pairs of like-sign charged particles measured in the kinematic range p\(_{T}\) > 100 MeV and |η| <  2.5 in proton collisions at centre-of-mass energies of 0.9 and 7 TeV with the ATLAS detector at the CERN Large Hadron Collider. The integrated luminosities are approximately 7 μb\(^{−1}\), 190 μb\(^{−1}\) and 12.4 nb\(^{−1}\) for 0.9 TeV, 7 TeV minimum-bias and 7 TeV high-multiplicity data samples, respectively. The multiplicity dependence of the BEC parameters characterizing the correlation strength and the correlation source size are investigated for charged-particle multiplicities of up to 240. A saturation effect in the multiplicity dependence of the correlation source size parameter is observed using the high-multiplicity 7 TeV data sample. The dependence of the BEC parameters on the average transverse momentum of the particle pair is also investigated. KW - ATLAS detector KW - proton-proton collision KW - Bose-Einstein Correlations Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-150222 VL - 75 IS - 10 ER - TY - JOUR A1 - Sherif, Mohammad A. A1 - Ince, Hüseyin A1 - Maniuc, Octavian A1 - Reiter, Therese A1 - Voelker, Wolfram A1 - Ertl, Georg A1 - Öner, Alper T1 - Two-dimensional transesophageal echocardiography for aortic annular sizing in patients undergoing transcatheter aortic valve implantation JF - BMC Cardiovascular Disorders N2 - Background: Accurate preoperative assessment of the aortic annulus dimension is crucial for successful transcatheter aortic valve implantation (TAVI). In this study we examined the accuracy of a novel method using two-dimensional transesophageal echocardiography (2D-TEE) for measurement of the aortic annulus. Methods: We evaluated the theoretical impact of the measurement of the annulus diameter and area using the circumcircle of a triangle method on the decision to perform the procedure and choice of the prosthesis size. Results: Sixty-three consecutive patients were scheduled for TAVI. Mean age was 82 +/- 4 years, and 25 patients (55.6 %) were female. Mean aortic annulus diameter was 20.3 +/- 2.2 mm assessed by TEE on the mid-esophageal long-axis view and 23.9 +/- 2.3 mm using CT (p < 0.001). There was a tendency for the TEE derived areas using the new method to be higher (p < 0.001). The TEE measurements were on average 42.33 mm(2) higher than the CT measurements without an evidence of a systematic over-or under-sizing (p = 1.00). Agreement between TEE and CT chosen valve sizes was good overall (kappa = 0.67 and weighted kappa = 0.71). For patients who turned out to have no AR, the two methods agreed in 84.6 % of patients. Conclusions: CT remanis the gold standard in sizing of the aortic valve annulus. Nevertheless, sizing of the aortic valve annulus using TEE derived area may be helpful. The impact of integration of this method in the algorithm of aortic annulus sizing on the outcome of patients undergoing TAVI should be examined in future studies. KW - multicenter KW - TAVI KW - impact KW - complex KW - anatomy KW - dimensions KW - regurgitation KW - root KW - sizing KW - echocardiography KW - multidetector computed-tomography KW - replacement KW - outcomes Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136002 VL - 15 IS - 181 ER - TY - JOUR A1 - Fleszar, Andrzej A1 - Hanke, Werner T1 - Two-dimensional metallicity with a large spin-orbit splitting: DFT calculations of the atomic, electronic, and spin structures of the Au/Ge(111)-(√3 x √3)R30° surface JF - Advances in Condensed Matter Physics N2 - Density functional theory (DFT) is applied to study the atomic, electronic, and spin structures of the Au monolayer at the Ge(111) surface. It is found that the theoretically determined most stable atomic geometry is described by the conjugated honeycomb-chained-trimer (CHCT) model, in a very good agreement with experimental data. The calculated electronic structure of the system, being in qualitatively good agreement with the photoemission measurements, shows fingerprints of the many-body effects (self-interaction corrections) beyond the LDA or GGA approximations. The most interesting property of this surface system is the large spin splitting of its metallic surface bands and the undulating spin texture along the hexagonal Fermi contours, which highly resembles the spin texture at the Dirac state of the topological insulator Bi\(_{2}\)Te\(_{3}\). These properties make this system particularly interesting from both fundamental and technological points of view. KW - topological insulators KW - gas KW - density functional theory KW - conjugated honeycomb-chained-trimer KW - spin structures KW - Au/Ge(111) Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-149221 VL - 2015 IS - 531498 ER - TY - JOUR A1 - Lapa, Constantin A1 - Linsenmann, Thomas A1 - Lückerath, Katharina A1 - Samnick, Samuel A1 - Herrmann, Ken A1 - Stoffer, Carolin A1 - Ernestus, Ralf-Ingo A1 - Buck, Andreas K. A1 - Löhr, Mario A1 - Monoranu, Camelia-Maria T1 - Tumor-Associated Macrophages in Glioblastoma Multiforme—A Suitable Target for Somatostatin Receptor-Based Imaging and Therapy? JF - PLoS One N2 - Background Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common primary brain tumor in adults. Tumor-associated macrophages (TAM) have been shown to promote malignant growth and to correlate with poor prognosis. [1,4,7,10-tetraazacyclododecane-NN′,N″,N′″-tetraacetic acid]-d-Phe1,Tyr3-octreotate (DOTATATE) labeled with Gallium-68 selectively binds to somatostatin receptor 2A (SSTR2A) which is specifically expressed and up-regulated in activated macrophages. On the other hand, the role of SSTR2A expression on the cell surface of glioma cells has not been fully elucidated yet. The aim of this study was to non-invasively assess SSTR2A expression of both glioma cells as well as macrophages in GBM. Methods 15 samples of patient-derived GBM were stained immunohistochemically for macrophage infiltration (CD68), proliferative activity (Ki67) as well as expression of SSTR2A. Anti-CD45 staining was performed to distinguish between resident microglia and tumor-infiltrating macrophages. In a subcohort, positron emission tomography (PET) imaging using \(^{68}Ga-DOTATATE\) was performed and the semiquantitatively evaluated tracer uptake was compared to the results of immunohistochemistry. Results The amount of microglia/macrophages ranged from <10% to >50% in the tumor samples with the vast majority being resident microglial cells. A strong SSTR2A immunostaining was observed in endothelial cells of proliferating vessels, in neurons and neuropile. Only faint immunostaining was identified on isolated microglial and tumor cells. Somatostatin receptor imaging revealed areas of increased tracer accumulation in every patient. However, retention of the tracer did not correlate with immunohistochemical staining patterns. Conclusion SSTR2A seems not to be overexpressed in GBM samples tested, neither on the cell surface of resident microglia or infiltrating macrophages, nor on the surface of tumor cells. These data suggest that somatostatin receptor directed imaging and treatment strategies are less promising in GBM. KW - glioma KW - positron emission tomography KW - glioblastoma multiforme KW - macrophages KW - somatostatin KW - microglial cells KW - immunostaining KW - magnetic resonance imaging Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125498 VL - 10 IS - 3 ER - TY - JOUR A1 - Heidrich, Benjamin A1 - Cordes, Hans-Jörg A1 - Klinker, Hartwig A1 - Möller, Bernd A1 - Naumann, Uwe A1 - Rössle, Martin A1 - Kraus, Michael R. A1 - Böker, Klaus H. A1 - Roggel, Christoph A1 - Schuchmann, Marcus A1 - Stoehr, Albrecht A1 - Trein, Andreas A1 - Hardtke, Svenja A1 - Gonnermann, Andrea A1 - Koch, Armin A1 - Wedemeyer, Heiner A1 - Manns, Michael P. A1 - Cornberg, Markus T1 - Treatment Extension of Pegylated Interferon Alpha and Ribavirin Does Not Improve SVR in Patients with Genotypes 2/3 without Rapid Virological Response (OPTEX Trial): A Prospective, Randomized, Two-Arm, Multicentre Phase IV Clinical Trial JF - PLoS ONE N2 - Although sofosbuvir has been approved for patients with genotypes 2/3 (G2/3), many parts of the world still consider pegylated Interferon alpha (P) and ribavirin (R) as standard of care for G2/3. Patients with rapid virological response (RVR) show response rates >80%. However, SVR (sustained virological response) in non-RVR patients is not satisfactory. Longer treatment duration may be required but evidence from prospective trials are lacking. A total of 1006 chronic HCV genotype 2/3 patients treated with P/R were recruited into a German HepNet multicenter screening registry. Of those, only 226 patients were still HCV RNA positive at week 4 (non-RVR). Non-RVR patients with ongoing response after 24 weeks P-2b/R qualified for OPTEX, a randomized trial investigating treatment extension of additional 24 weeks (total 48 weeks, Group A) or additional 12 weeks (total 36 weeks, group B) of 1.5 \(\mu\)g/kg P-2b and 800-1400 mg R. Due to the low number of patients without RVR, the number of 150 anticipated study patients was not met and only 99 non-RVR patients (n=50 Group A, n=49 Group B) could be enrolled into the OPTEX trial. Baseline factors did not differ between groups. Sixteen patients had G2 and 83 patients G3. Based on the ITT (intention-to-treat) analysis, 68% [55%; 81%] in Group A and 57% [43%; 71%] in Group B achieved SVR (p=0.31). The primary endpoint of better SVR rates in Group A compared to a historical control group (SVR 70%) was not met. In conclusion, approximately 23% of G2/3 patients did not achieve RVR in a real world setting. However, subsequent recruitment in a treatment-extension study was difficult. Prolonged therapy beyond 24 weeks did not result in higher SVR compared to a historical control group. KW - chronic hepatitis C KW - peginterferon alpha-2b KW - infection KW - sofosbuvir KW - therapy KW - HCV genotype 2 Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151811 VL - 10 IS - 6 ER - TY - JOUR A1 - Kang, Ji Hyoun A1 - Manousaki, Tereza A1 - Franchini, Paolo A1 - Kneitz, Susanne A1 - Schartl, Manfred A1 - Meyer, Axel T1 - Transcriptomics of two evolutionary novelties: how to make a sperm-transfer organ out of an anal fin and a sexually selected "sword" out of a caudal fin JF - Ecology and Evolution N2 - Swords are exaggerated male ornaments of swordtail fishes that have been of great interest to evolutionary biologists ever since Darwin described them in the Descent of Man (1871). They are a novel sexually selected trait derived from modified ventral caudal fin rays and are only found in the genus Xiphophorus. Another phylogenetically more widespread and older male trait is the gonopodium, an intromittent organ found in all poeciliid fishes, that is derived from a modified anal fin. Despite many evolutionary and behavioral studies on both traits, little is known so far about the molecular mechanisms underlying their development. By investigating transcriptomic changes (utilizing a RNA-Seq approach) in response to testosterone treatment in the swordtail fish, Xiphophorus hellerii, we aimed to better understand the architecture of the gene regulatory networks underpinning the development of these two evolutionary novelties. Large numbers of genes with tissue-specific expression patterns were identified. Among the sword genes those involved in embryonic organ development, sexual character development and coloration were highly expressed, while in the gonopodium rather more morphogenesis-related genes were found. Interestingly, many genes and genetic pathways are shared between both developing novel traits derived from median fins: the sword and the gonopodium. Our analyses show that a larger set of gene networks was co-opted during the development and evolution of the older gonopodium than in the younger, and morphologically less complex trait, the sword. We provide a catalog of candidate genes for future efforts to dissect the development of those sexually selected exaggerated male traits in swordtails. KW - mouse testis differentiation KW - fishes Xiphophorus KW - beetle horns KW - gonopodium KW - RNA-Seq KW - swordtails KW - Xiphophorus KW - key innovation KW - male-specific traits KW - Co-option KW - genus Xiphophorus KW - hybrid origin KW - Drosophila melanogaster KW - expression analysis KW - cell proliferation KW - preexisting bias KW - sex combs Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-144139 VL - 5 IS - 4 ER - TY - JOUR A1 - Matlach, Juliane A1 - Dhillon, Christine A1 - Hain, Johannes A1 - Schlunck, Günther A1 - Grehn, Franz A1 - Klink, Thomas T1 - Trabeculectomy versus canaloplasty (TVC study) in the treatment of patients with open-angle glaucoma: a prospective randomized clinical trial JF - Acta Ophthalmologica N2 - Purpose: To compare the outcomes of canaloplasty and trabeculectomy in open-angle glaucoma. Methods: This prospective, randomized clinical trial included 62 patients who randomly received trabeculectomy (n = 32) or canaloplasty (n = 30) and were followed up prospectively for 2 years. Primary endpoint was complete (without medication) and qualified success (with or without medication) defined as an intraocular pressure (IOP) of ≤18 mmHg (definition 1) or IOP ≤21 mmHg and ≥20% IOP reduction (definition 2), IOP ≥5 mmHg, no vision loss and no further glaucoma surgery. Secondary endpoints were the absolute IOP reduction, visual acuity, medication, complications and second surgeries. Results: Surgical treatment significantly reduced IOP in both groups (p < 0.001). Complete success was achieved in 74.2% and 39.1% (definition 1, p = 0.01), and 67.7% and 39.1% (definition 2, p = 0.04) after 2 years in the trabeculectomy and canaloplasty group, respectively. Mean absolute IOP reduction was 10.8 ± 6.9 mmHg in the trabeculectomy and 9.3 ± 5.7 mmHg in the canaloplasty group after 2 years (p = 0.47). Mean IOP was 11.5 ± 3.4 mmHg in the trabeculectomy and 14.4 ± 4.2 mmHg in the canaloplasty group after 2 years. Following trabeculectomy, complications were more frequent including hypotony (37.5%), choroidal detachment (12.5%) and elevated IOP (25.0%). Conclusions: Trabeculectomy is associated with a stronger IOP reduction and less need for medication at the cost of a higher rate of complications. If target pressure is attainable by moderate IOP reduction, canaloplasty may be considered for its relative ease of postoperative care and lack of complications. KW - months follow-up KW - surgical outcomes KW - mitomycin C KW - canaloplasty KW - open-angle glaucoma KW - trabeculectomy KW - glaucoma surgery KW - series KW - phacocanaloplasty KW - phacotrabeculectomy KW - canal surgery KW - cataract surgery KW - flexible microcatheter KW - circumferential viscodilation Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-149263 VL - 93 ER - TY - JOUR A1 - Um, Jaegon A1 - Hinrichsen, Haye A1 - Kwon, Chulan A1 - Park, Hyunggyu T1 - Total cost of operating an information engine JF - New Journal of Physics N2 - We study a two-level system controlled in a discrete feedback loop, modeling both the system and the controller in terms of stochastic Markov processes. We find that the extracted work, which is known to be bounded from above by the mutual information acquired during measurement, has to be compensated by an additional energy supply during the measurement process itself, which is bounded by the same mutual information from below. Our results confirm that the total cost of operating an information engine is in full agreement with the conventional second law of thermodynamics. We also consider the efficiency of the information engine as a function of the cycle time and discuss the operating condition for maximal power generation. Moreover, we find that the entropy production of our information engine is maximal for maximal efficiency, in sharp contrast to conventional reversible heat engines. KW - wrath KW - information engine KW - mutual information KW - fluctuation theorem KW - Maxwell demon KW - Szilárd KW - efficiency KW - maximum power Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-148286 VL - 17 IS - 085001 ER - TY - JOUR A1 - Li, Gang A1 - Yan, Binghai A1 - Thomale, Ronny A1 - Hanke, Werner T1 - Topological nature and the multiple Dirac cones hidden in Bismuth high-Tc superconductors JF - Scientific Reports N2 - Recent theoretical studies employing density-functional theory have predicted BaBiO\(_{3}\) (when doped with electrons) and YBiO\(_{3}\) to become a topological insulator (TI) with a large topological gap (~0.7 eV). This, together with the natural stability against surface oxidation, makes the Bismuth-Oxide family of special interest for possible applications in quantum information and spintronics. The central question, we study here, is whether the hole-doped Bismuth Oxides, i.e. Ba\(_{1-X}\)K\(_{X}\)BiO\(_{3}\) and BaPb\(_{1-X}\)Bi\(_{X}\)O\(_{3}\), which are "high-Tc" bulk superconducting near 30 K, additionally display in the further vicinity of their Fermi energy E\(_{F}\) a topological gap with a Dirac-type of topological surface state. Our electronic structure calculations predict the K-doped family to emerge as a TI, with a topological gap above E\(_{F}\). Thus, these compounds can become superconductors with hole-doping and potential TIs with additional electron doping. Furthermore, we predict the Bismuth-Oxide family to contain an additional Dirac cone below E\(_{F}\) for further hole doping, which manifests these systems to be candidates for both electron-and hole-doped topological insulators. KW - localized wannier functions KW - total energy calculations KW - phase transitions KW - insulator KW - BaPb\(_{1-X}\)Bi\(_{X}\)O\(_{3}\) KW - temperature KW - system KW - wave basis set KW - initio molecular dynamics KW - diffraction Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-148569 VL - 5 IS - 10435 ER - TY - JOUR A1 - Tornau, Christian T1 - Tobias Uhle, Augustin und die Dialektik. Eine Untersuchung der Argumentationsstruktur in den Cassiciacum-Dialogen, Studien und Texte zu Antike und Christentum 67, Tübingen (Mohr Siebeck) 2012, XIV + 293 S., ISBN 978-3-16-151985-7 JF - Zeitschrift für Antikes Christentum / Journal of Ancient Christianity N2 - Rezension zu Tobias Uhle, Augustin und die Dialektik. Eine Untersuchung der Argumentationsstruktur in den Cassiciacum-Dialogen, Studien und Texte zu Antike und Christentum 67, Tübingen (Mohr Siebeck) 2012, XIV + 293 S., ISBN 978-3-16-151985-7 KW - Rezension KW - Augustin KW - Dialektik Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-195571 SN - 1612-961X SN - 0949-9571 N1 - Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich. VL - 18 IS - 3 SP - 509 EP - 559 ER - TY - JOUR A1 - Kämmerer, Ulrike A1 - Gires, Olivier A1 - Pfetzer, Nadja A1 - Wiegering, Armin A1 - Klement, Rainer Johannes A1 - Otto, Christoph T1 - TKTL1 expression in human malign and benign cell lines JF - BMC Cancer N2 - Background Overexpression of transketolase-like 1 protein TKTL1 in cancer cells has been reported to correlate with enhanced glycolysis and lactic acid production. Furthermore, enhanced TKTL1 expression was put into context with resistance to chemotherapy and ionizing radiation. Here, a panel of human malign and benign cells, which cover a broad range of chemotherapy and radiation resistance as well as reliance on glucose metabolism, was analyzed in vitro for TKTL1 expression. Methods 17 malign and three benign cell lines were characterized according to their expression of TKTL1 on the protein level with three commercially available anti-TKTL1 antibodies utilizing immunohistochemistry and Western blot, as well as on mRNA level with three published primer pairs for RT-qPCR. Furthermore, sensitivities to paclitaxel, cisplatin and ionizing radiation were assessed in cell survival assays. Glucose consumption and lactate production were quantified as surrogates for the “Warburg effect”. Results Considerable amounts of tktl1 mRNA and TKTL1 protein were detected only upon stable transfection of the human embryonic kidney cell line HEK293 with an expression plasmid for human TKTL1. Beyond that, weak expression of endogenous tktl1 mRNA was measured in the cell lines JAR and U251. Western blot analysis of JAR and U251 cells did not detect TKTL1 at the expected size of 65 kDa with all three antibodies specific for TKTL1 protein and immunohistochemical staining was observed with antibody JFC12T10 only. All other cell lines tested here revealed expression of tktl1 mRNA below detection limits and were negative for TKTL1 protein. However, in all cell lines including TKTL1-negative HEK293-control cells, antibody JFC12T10 detected multiple proteins with different molecular weights. Importantly, JAR and U251 did neither demonstrate an outstanding production of lactic acid nor increased resistance against chemotherapeutics or to ionizing radiation, respectively. Conclusion Using RT-qPCR and three different antibodies we observed only exceptional occurrence of TKTL1 in a panel of malignant human cell lines in vitro. The presence of TKTL1 was unrelated to either the rate of glucose consumption/lactic acid production or resistance against chemo- and radiotherapy. KW - RT-qPCT KW - immunohistochemistry KW - TKTL1 KW - cancer cell lines Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126397 VL - 15 IS - 2 ER - TY - JOUR A1 - Prinz, Johanna A1 - Karacivi, Aylin A1 - Stormanns, Eva R. A1 - Recks, Masha S. A1 - Kürten, Stefanie T1 - Time-Dependent Progression of Demyelination and Axonal Pathology in MP4-Induced Experimental Autoimmune Encephalomyelitis JF - PloS One N2 - Background Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease of the central nervous system (CNS) characterized by inflammation, demyelination and axonal pathology. Myelin basic protein/proteolipid protein (MBP-PLP) fusion protein MP4 is capable of inducing chronic experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in susceptible mouse strains mirroring diverse histopathological and immunological hallmarks of MS. Limited availability of human tissue underscores the importance of animal models to study the pathology of MS. Methods Twenty-two female C57BL/6 (B6) mice were immunized with MP4 and the clinical development of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) was observed. Methylene blue-stained semi-thin and ultra-thin sections of the lumbar spinal cord were assessed at the peak of acute EAE, three months (chronic EAE) and six months after onset of EAE (long-term EAE). The extent of lesional area and inflammation were analyzed in semi-thin sections on a light microscopic level. The magnitude of demyelination and axonal damage were determined using electron microscopy. Emphasis was put on the ventrolateral tract (VLT) of the spinal cord. Results B6 mice demonstrated increasing demyelination and severe axonal pathology in the course of MP4-induced EAE. In addition, mitochondrial swelling and a decrease in the nearest neighbor neurofilament distance (NNND) as early signs of axonal damage were evident with the onset of EAE. In semi-thin sections we observed the maximum of lesional area in the chronic state of EAE while inflammation was found to a similar extent in acute and chronic EAE. In contrast to the well-established myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) model, disease stages of MP4-induced EAE could not be distinguished by assessing the extent of parenchymal edema or the grade of inflammation. Conclusions Our results complement our previous ultrastructural studies of B6 EAE models and suggest that B6 mice immunized with different antigens constitute useful instruments to study the diverse histopathological aspects of MS. KW - Multiple sclerosis KW - spinal cord KW - central nervous system KW - nerve fibers KW - inflammatory diseases KW - axons KW - mitochondria KW - mouse models Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-146651 VL - 10 IS - 12 ER - TY - JOUR A1 - Kolominsky-Rabas, Peter L. A1 - Wiedmann, Silke A1 - Weingärtner, Michael A1 - Liman, Thomas G. A1 - Endres, Matthias A1 - Schwab, Stefan A1 - Buchfelder, Michael A1 - Heuschmann, Peter U. T1 - Time Trends in Incidence of Pathological and Etiological Stroke Subtypes during 16 Years: The Erlangen Stroke Project JF - Neuroepidemiology N2 - Background: Population-based data, which continuously monitors time trends in stroke epidemiology are limited. We investigated the incidence of pathological and etiological stroke subtypes over a 16 year time period. Methods: Data were collected within the Erlangen Stroke Project (ESPro), a prospective, population-based stroke register in Germany covering a total study population of 105,164 inhabitants (2010). Etiology of ischemic stroke was classified according to the Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) criteria. Results: Between January 1995 and December 2010, 3,243 patients with first-ever stroke were documented. The median age was 75 and 55% were females. The total stroke incidence decreased over the 16 year study period in men (Incidence Rate Ratio 1995-1996 vs. 2009-2010 (IRR) 0.78; 95% CI 0.58-0.90) but not in women. Among stroke subtypes, a decrease in ischemic stroke incidence (IRR 0.73; 95% CI 0.57-0.93) and of large artery atherosclerotic stroke (IRR 0.27; 95% CI 0.12-0.59) was found in men and an increase of stroke due to small artery occlusion in women (IRR 2.33; 95% CI 1.39-3.90). Conclusions: Variations in time trends of pathological and etiological stroke subtypes were found between men and women that might be linked to gender differences in the development of major vascular risk factors in the study population. KW - stroke KW - epidemiology KW - incidence KW - time trends KW - register Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-196503 SN - 0251-5350 SN - 1423-0208 N1 - This publication is with permission of the rights owner freely accessible due to an Alliance licence and a national licence (funded by the DFG, German Research Foundation) respectively. VL - 44 IS - 1 ER - TY - THES A1 - Bieker, Steffen T1 - Time and Spatially Resolved Photoluminescence Spectroscopy of Hot Excitons in Gallium Arsenide T1 - Orts- und Zeitaufgelöste Photolumineszenzspektroskopie Heißer Exzitonen in Galliumarsenid N2 - The present thesis investigates the impact of hot exciton effects on the low-temperature time and spatially resolved photoluminescence (PL) response of free excitons in high-purity gallium arsenide (GaAs). The work at hand extends available studies of hot carrier effects, which in bulk GaAs have up to now focused on hot electron populations. In crucial distinction from previous work, we extensively study the free exciton second LO-phonon replica. The benefit of this approach is twofold. First, the two LO phonon-assisted radiative recombination allows to circumvent the inherent interpretation ambiguities of the previously investigated free exciton zero-phonon line. Second, the recombination line shape of the second LO-phonon replica provides direct experimental access to the exciton temperature, thereby enabling the quantitative assessment of hot exciton effects. In the first part of the thesis, we address the influence of transient cooling on the time evolution of an initially hot photocarrier ensemble. To this end, we investigate time-resolved photoluminescence (TRPL) signals detected on the free exciton second LO-phonon replica. Settling a long-standing question, we show by comparison with TRPL transients of the free exciton zero-phonon line that the slow free exciton photoluminescence rise following pulsed optical excitation is dominated by the slow buildup of a free exciton population and not by the relaxation of large K-vector excitons to the Brillouin zone center. To establish a quantitative picture of the delayed photoluminescence onset, we determine the cooling dynamics of the initially hot photocarrier cloud from a time-resolved line shape analysis of the second LO-phonon replica. We demonstrate that the Saha equation, which fundamentally describes the thermodynamic population balance between free excitons and the uncorrelated electron-hole plasma, directly translates the experimentally derived cooling curves into the time-dependent conversion of unbound electron-hole pairs into free excitons. In the second part of the thesis, we establish the impact of hot exciton effects on low-temperature spatially resolved photoluminescence (SRPL) studies. Such experiments are widely used to investigate charge carrier and free exciton diffusion in semiconductors and semiconductor nanostructures. By SRPL spectroscopy of the second LO-phonon replica, we show that above-band gap focused laser excitation inevitably causes local heating in the carrier system, which crucially affects the diffusive expansion of a locally excited exciton packet. Undistorted free exciton diffusion profiles, which are correctly described by the commonly used formulation of the photocarrier diffusion equation, are only observed in the absence of spatial temperature gradients. At low sample temperatures, the reliable determination of free exciton diffusion coefficients from both continuous-wave and time-resolved SRPL spectroscopy requires strictly resonant optical excitation. Using resonant laser excitation, we observe the dimensional crossover of free exciton diffusion in etched wire structures of a thin, effectively two-dimensional GaAs epilayer. When the lateral wire width falls below the diffusion length, the sample geometry becomes effectively one-dimensional. The exciton diffusion profile along the wire stripe is then consistently reproduced by the steady-state solution to the one-dimensional diffusion equation. Finally, we demonstrate the formation of macroscopic free and bound exciton photoluminescence rings in bulk GaAs around a focused laser excitation spot. Both ring formation effects are due to pump-induced local heating in the exciton system. For a quantitative assessment of the mechanism underlying the free exciton ring formation, we directly determine the exciton temperature gradient from a spatially resolved line shape analysis of the free exciton second LO-phonon replica. We demonstrate that a pump-induced hot spot locally modifies the thermodynamic population balance between free excitons and unbound electron-hole pairs described by the Saha equation, which naturally explains the emergence of macroscopic free exciton ring structures. In summary, we demonstrate that quantitative consideration of hot exciton effects provides a coherent picture both of the time-domain free exciton luminescence kinetics and of the distinct spatially resolved photoluminescence patterns developing under the influence of spatial photocarrier diffusion. N2 - Die vorliegende Arbeit untersucht den Einfluss von Überheizungseffekten aufgrund nichtresonanter optischer Anregung auf die orts- und zeitaufgelöste Photolumineszenz-Dynamik freier Exzitonen in hochreinem Galliumarsenid (GaAs). Die Arbeit baut damit vorhandene Studien von Überheizungseffekten aus, welche sich in Volumen-GaAs vornehmlich auf die Untersuchung heißer Elektronenpopulationen konzentriert haben. In Abgrenzung zu vorherigen Studien erfolgt eine umfängliche Untersuchung der zweiten LO-Phonon Replik des freien Exzitons. Dieser Ansatz bietet zweifachen Nutzen. Zum einen können durch die Betrachtung des strahlenden Zerfalls freier Exzitonen unter gleichzeitiger Emission zweier LO Phononen die inhärenten Mehrdeutigkeiten bei der Interpretation der direkten Lumineszenz freier Exzitonen umgangen werden. Des Weiteren gestattet eine Linienformanayse der zweiten LO-Phonon Replik die direkte experimentelle Bestimmung der Exzitonentemperatur und schafft damit die Voraussetzung zur quantitativen Untersuchung von Überheizungseffekten im Exzitonensystem. Im ersten Teil der Arbeit wird der Einfluss des transienten Kühlens auf die Zeitentwicklung eines anfänglich heißen Ladungsträgerensembles untersucht. Durch einen Vergleich des Signalverlaufs der direkten Exzitonenlumineszenz mit der zweiten LO-Phonon Replik kann zweifelsfrei gezeigt werden, dass der verzögerte Anstieg der Exzitonenlumineszenz durch den relativ langsamen Aufbau einer Exzitonenpopulation dominiert wird und nicht lediglich die Relaxation von Exzitonen mit großen K-Vektoren zum Zentrum der Brillouinzone widerspiegelt. Zum quantitativen Verständnis des verzögerten Lumineszenzanstiegs wird das Abkühlverhalten des anfänglich heißen Ladungsträgerensembles durch eine zeitaufgelöste Linienformanalyse der zweiten LO-Phonon Replik bestimmt. Es wird gezeigt, dass die Saha-Gleichung, welche das thermodynamische Populations-Gleichgewicht zwischen freien Exzitonen und dem unkorrelierten Elektron-Loch-Plasma beschreibt, die experimentell bestimmten Kühlkurven direkt in die zeitabhängige Umwandlung von ungebundenen Elektron-Loch-Paaren in freie Exzitonen übersetzt. Im zweiten Teil der Arbeit werden die Auswirkungen von Überheizungseffekten im Exzitonensystem auf ortsaufgelöste Photolumineszenzmessungen bei tiefen Gittertemperaturen untersucht. Experimente dieser Art werden häufig zur Bestimmung von Ladungsträger- und Exzitonen-Diffusionskoeffizienten in Halbleitern und Halbleiter-Nanostrukturen genutzt. Durch die ortsaufgelöste Auswertung der zweiten LO-Phonon Replik kann gezeigt werden, dass fokussierte nichtresonante Laseranregung unweigerlich zu einer lokalen Überheizung des Ladungsträgersystems führt. Solche optisch induzierten Temperaturgradienten beeinflussen entscheidend die diffusive Ausbreitung eines lokal erzeugten Exzitonen-Pakets. Unverfälschte Diffusionsprofile, die korrekt durch die üblicherweise herangezogene Formulierung der Diffusionsgleichung beschrieben werden, sind ausschließlich bei Nichtanwesenheit von räumlichen Temperaturgradienten beobachtbar. Die verlässliche Bestimmung von Exzitonen-Diffusionskoeffizienten sowohl mittels zeitaufgelöster als auch stationärer ortsaufgelöster Photolumineszenzspektroskopie erfordert daher scharf resonante optische Anregung. Unter resonanter Laseranregung kann der Übergang von einem effektiv zweidimensionalen zu einem effektiv eindimensionalen Diffusionsverhalten freier Exzitonen in geätzten GaAs-Strukturen beobachtet werden. Die untersuchten Streifenstrukturen werden in eine dünne, effektiv zweidimensionale GaAs-Epischicht geätzt. Der dimensionale Übergang vollzieht sich, wenn die laterale Abmessung der geätzten Struktur die Diffusionslänge unterschreitet. Das stationäre Exzitonen-Diffusionsprofil wird dann korrekt durch die Lösung der eindimensionalen Diffusionsgleichung beschrieben. Abschließend wird die Bildung makroskopischer Ringstrukturen freier und gebundener Exzitonen in Volumen-GaAs um einen fokussierten Laserspot demonstriert. Beide Ringstrukturen resultieren aus lokalen Überheizungen des Exzitonensystems, die durch nichtresonante optische Anregung hervorgerufen werden. Zum quantitativen Verständnis des zugrunde liegenden Mechanismus für die Entstehung der beobachteten Ringstrukturen wird der Temperaturgradient im Exzitonensystem durch eine ortsaufgelöste Linienformanalyse der zweiten LO-Phonon Replik bestimmt. Es wird gezeigt, dass die Ringstrukturen freier Exzitonen auf natürliche Weise durch das lokale thermodynamische Saha-Gleichgewicht zwischen Exzitonen und ungebundenen Elektron-Loch-Paaren entstehen. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Arbeit, dass die quantitative Berücksichtigung von Überheizungseffekten im Exzitonensystem zu einem kohärenten Gesamtbild des Lumineszenzprozesses führt, welches sowohl die zeitaufgelöste Lumineszenzkinetik freier Exzitonen als auch das Auftreten exzitonischer Ringstrukturen unter dem Einfluss räumlicher Ladungsträgerdiffusion erklärt. KW - Exziton KW - Galliumarsenid KW - Photoanregung KW - Dimensional Crossover KW - Photolumineszenzspektroskopie KW - Exciton KW - Diffusion KW - Photoluminescence Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-134419 ER - TY - JOUR A1 - Thierschmann, H A1 - Arnold, F A1 - Mittermüller, M A1 - Maier, L A1 - Heyn, C A1 - Hansen, W A1 - Buhmann, H A1 - Molenkamp, L W T1 - Thermal gating of charge currents with Coulomb coupled quantum dots JF - New Journal of Physics N2 - We have observed thermal gating, i.e. electrostatic gating induced by hot electrons. The effect occurs in a device consisting of two capacitively coupled quantum dots. The double dot system is coupled to a hot electron reservoir on one side (QD1), while the conductance of the second dot (QD2) is monitored. When a bias across QD2 is applied we observe a current which is strongly dependent on the temperature of the heat reservoir. This current can be either enhanced or suppressed, depending on the relative energetic alignment of the QD levels. Thus, the system can be used to control a charge current by hot electrons. KW - oscillations KW - physics KW - quantum dot systems KW - Coulomb interaction KW - thermal gating KW - three terminal device KW - thermoelectrics KW - energy KW - thermopower Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145196 VL - 17 IS - 113003 ER - TY - THES A1 - Schultz, Isabel T1 - Therapeutic systems for Insulin-like growth factor-1 T1 - Therapeutische Systeme für Insulin-like growth factor-1 N2 - SUMMARY Insulin-like growth factor I (IGF-I) is a polypeptide with a molecular weight of 7.649 kDa and an anabolic potential. Thereby, IGF-I has a promising therapeutic value e.g. in muscle wasting diseases such as sarcopenia. IGF-I is mainly secreted by the liver in response to growth hormone (GH) stimulation and is rather ubiquitously found within all tissues. The effects of IGF-I are mediated by its respective IGF-I transmembrane tyrosine kinase receptor triggering the stimulation of protein synthesis, glucose uptake and the regulation of cell growth. The actions of IGF-I are modulated by six IGF binding proteins binding and transporting IGF-I in a binary or ternary complex to tissues and receptors and modulating the binding of IGF-I to its receptor. The nature of the formed complexes impacts IGF-I`s half-life, modulating the half-life between 10 minutes (free IGF-I) to 12 - 15 hours when presented in a ternary complex with IGF binding protein 3 and an acid labile subunit (ALS). Therefore, sustained drug delivery systems of free IGF-I are superficially seen as interesting for the development of controlled release profiles, as the rate of absorption is apparently and easily set slower by simple formulation as compared to the rapid rate of elimination. Thereby, one would conclude, the formulation scientist can rapidly develop systems for which the pharmacokinetics of IGF-I are dominated by the formulation release kinetics. However, the in vivo situation is more complex and as mentioned (vide supra), the half-life may easily be prolonged up to hours providing proper IGF-I complexation takes place upon systemic uptake. These and other aspects are reviewed in Chapter I, within which we introduce IGF-I as a promising therapeutic agent detailing its structure and involved receptors along with the resulting signaling pathways. We summarize the control of IGF-I pharmacokinetics in nature within the context of its complex system of 6 binding proteins to control half-life and tissue distribution. Furthermore, we describe IGF-I variants with modulated properties in vivo and originated from alternative splicing. These insights were translated into sophisticated IGF-I delivery systems for therapeutic use. Aside from safety aspects, the challenges and requirements of an effective IGF-I therapy are discussed. Localized and systemic IGF-I delivery strategies, different routes of administration as well as liquid and solid IGF-I formulations are reviewed. Effective targeting of IGF-I by protein decoration is outlined and consequently this chapter provides an interesting guidance for successful IGF-I-delivery. In Chapter II, we firstly outline the stability of IGF-I in liquid formulations with the intention to deliver the biologic through the lung and the impact of buffer type, sodium chloride concentration and pH value on IGF-I stability is presented. IGF-I integrity was preserved in histidine buffer over 4 months at room temperature, but methionine 59 oxidation (Met(o)) along with reducible dimer and trimer formation was observed in an acidic environment (pH 4.5) and using acetate buffer. Strong aggregation resulted in a complete loss of IGF-I bioactivity, whereas the potency was partly maintained in samples showing a slight aggregation and complete IGF-I oxidation. Atomization by air-jet or vibrating-mesh nebulizers yielded in limited Met(o) formation and no aggregation. The results of IGF-I nebulization experiments regarding aerosol output rate, mass median aerodynamic diameter and fine particle fraction were comparable with 0.9% sodium chloride reference, approving the applicability of liquid IGF-I formulations for pulmonary delivery. In Chapter III we escalated the development to solid delivery systems designed for alveolar landing upon inhalation and by deploying trehalose and the newly introduced for pulmonary application silk-fibroin as carriers. Microparticles were produced using nano spray drying following analyses including IGF-I integrity, IGF-I release profiles and aerodynamic properties. In vitro transport kinetics of IGF-I across pulmonary Calu-3 epithelia were suggesting similar permeability as compared to IGF-I’s cognate protein, insulin that has already been successfully administered pulmonary in clinical settings. These in vivo results were translated to an ex vivo human lung lobe model. This work showed the feasibility of pulmonary IGF-I delivery and the advantageous diversification of excipients for pulmonary formulations using silk-fibroin. Chapter IV focuses on an innovative strategy for safe and controllable IGF-I delivery. In that chapter we escalated the development to novel IGF-I analogues. The intention was to provide a versatile biologic into which galenical properties can be engineered through chemical synthesis, e.g. by site directed coupling of polymers to IGF-I. For this purpose we genetically engineered two IGF-I variants containing an unnatural amino acid at two positions, respectively, thereby integrating alkyne functions into the primary sequence of the protein. These allowed linking IGF-I with other molecules in a site specific manner, i.e. via a copper catalyzed azide-alkyne Huisgen cycloaddition (click reaction). In this chapter we mainly introduce the two IGF-I variants, detail the delivery concept and describe the optimization of the expression conditions of the IGF-I variants. In conclusion, we span from simple liquid formulations for aerolization through solid systems for tailored for maximal alveolar landing to novel engineered IGF-I analogues. Thereby, three strategies for advanced IGF-I delivery were addressed and opportunities and limitations of each were outlined. Evidence was provided that sufficiently stable and easy to manufacture formulations can be developed as typically required for first in man studies. Interestingly, solid systems – typically introduced in later stages of pharmaceutical development – were quite promising. By use of silk-fibroin as a new IGF-I carrier for pulmonary administration, a new application was established for this excipient. The demonstrated success using the ex vivo human lung lobe model provided substantial confidence that pulmonary IGF-I delivery is possible in man. Finally, this work describes the expression of two IGF-I variants containing two unnatural amino acids to implement an innovative strategy for IGF-I delivery. This genetic engineering approach was providing the fundament for novel IGF-I analogues. Ideally, the biologic is structurally modified by covalently linked moieties for the control of pharmacokinetics or for targeted delivery, e.g. into sarcopenic muscles. One future scenario is dicussed in the ‘conclusion and outlook’ section for which IGF-I is tagged to a protease sensitive linker peptide and this linker peptide in return is coupled to a polyethylenglykole (PEG) polymer (required to prolong the half-life). Some proteases may serve as proxy for sarcopenia such that protease upregulation in compromised muscle tissues drives cleavage of IGF-I from the PEG. Thereby, IGF-I is released at the seat of the disease while systemic side effects are minimized. N2 - ZUSAMMEMFASSUNG Insulin-like growth factor I (IGF-I) ist ein 7.6 kDa großes Polypeptid, das eine anabole Wirkung besitzt und dadurch ein vielversprechendes Therapeutikum in Muskelerkrankungen wie z.B. Sarkopenie darstellt. IGF-I wird hauptsächlich von der Leber gebildet und infolge der Stimulation des Wachstumshormons Somatropin sezerniert. In fast jedem Gewebe des Körpers kommt IGF-I vor. Die Wirkungen von IGF-I werden über eigene Rezeptoren, die an die Zellmembran gebunden sind, die Rezeptor-Tyrosinkinasen, ausgeführt. Zu den Wirkungen gehören unter anderem die Stimulation der Proteinsynthese, die Aufnahme von Glucose in die Zellen und die Regulierung des Zellwachstums. Die Effekte von IGF-I werden von 6 IGF- Bindungsproteinen (IGFBP 1-6) gesteuert, indem IGF-I in einem binären oder ternären Komplex zu den Geweben transportiert oder auch die Bindung von IGF-I an den Rezeptor verhindert werden kann. Die sich bildenden Komplexe haben auch einen Einfluss auf die Halbwertszeit (HWZ) von IGF-I, da für ungebundenes IGF-I eine HWZ von ca. 10 Minuten festgestellt werden konnte, aber IGF-I, gebunden in einem ternären Komplex mit dem Bindungsprotein 3 und der säurelabilen Untereinheit (ALS) eine erhöhte HWZ von 12 – 15 Stunden aufweist. Deswegen sind „sustained drug delivery“ Systeme von ungebundenem IGF-I auf den ersten Blick interessant für die Entwicklung von kontrollierten Freisetungsprofilen, da die Absorptionsgeschwindigkeit offensichtlich und problemlos durch triviale Formulierung verlangsamt werden kann im Vergleich zu der schnellen Eliminationsgeschwindigkeit. Deshalb könnte man daraus schließen, dass ein Formulierungsexperte recht schnell Systeme entwickeln kann, in denen die Freisetzungskinetik der Formulierung über die pharmakokinetischen Eigenschaften von IGF-I dominiert. Jedoch ist die in vivo Situation wesentlich komplexer und wie oben bereits erwähnt, könnte die Halbwertszeit problemlos bis zu mehreren Stunden verlängert werden, sofern geeignete Komplexbildung von IGF-I nach systemischer Aufnahme erfolgt. Diese und weitere Aspekte werden in Kapitel I beschrieben. Außerdem stellen wir IGF-I als wertvolles Therapeutikum vor, beschreiben dessen Struktur, die beteiligten Rezeptoren und die daraus resultierenden Signalwege. Wir fassen die Kontrolle der Pharmakokinetik von IGF-I in der Natur zusammen, im Rahmen von einem komplexen System aus 6 Bindungsproteinen, die die Halbwertszeit und die Gewebeverteilung steuern. Außerdem beschreiben wir IGF-I Varianten, die veränderte Eigenschaften in vivo aufweisen und durch alternatives Spleißen entstanden sind. Diese Erkenntnisse werden in hochentwickelte „IGF-I delivery“ Systeme für den therapeutischen Gebrauch umgesetzt. Neben Sicherheitsaspekten werden die Herausforderungen und Anforderungen einer effektiven IGF-I Therapie diskutiert. Darüber hinaus wird über lokale und systemische „IGF-I delivery“ Strategien, verschiedene Verabreichungswege sowie flüssige und feste IGF-I Formulierungen berichtet. Ebenso wird die wirkungsvolle IGF-I Freisetzung am Zielort durch Ausschmückung des Proteins beschrieben und dementsprechend liefert dieses Kapitel eine interessante Orientierungshilfe für eine erfolgreiche IGF-I Therapie. Im Kapitel II untersuchen wir die Stabilität von IGF-I in flüssigen Formulierungen zur pulmonalen Anwendung bezüglich Puffersystem, Natriumchlorid Konzentration und pH Wert. Die IGF-I Integrität wurde im Histidin Puffer über 4 Monate bei Raumtemperatur aufrechterhalten. Allerdings wurde bei Verwendung eines Acetat Puffers pH 4.5, Oxidation am Methionin 59 (Met(o)) sowie die Entstehung von reduzierbaren Dimeren und Trimeren beobachtet. Starke Aggregation führte zum vollständigen Verlust der IGF-I Bioaktivität, während die Wirkung in Proben aufrechterhalten werden konnte, in denen eine geringe Aggregation, aber deutliche Oxidation festgestellt wurde. Nach der Verneblung der flüssigen IGF-I Formulierung im Histidin-Puffer pH 6.5 mit einem Druckluftvernebler und einem Schwingmembranvernebler wurde jeweils eine leichte Bildung von Met(o), aber keine Aggregatbildung ermittelt. Die Ergebnisse der IGF-I Verneblungsexperimente waren vergleichbar mit den Referenzwerten einer isotonischen Kochsalzlösung bezüglich der Abgabeleistung, dem massenbezogenen medianen aerodynamischen Durchmesser und dem Feinpartikel Anteil. Hierdurch wurde gezeigt, dass sich flüssige IGF-I Formulierungen zur pulmonalen Anwendung eignen. Im Kapitel III berichten wir von einer Weiterentwicklung zu festen IGF-I Formulierungen für die pulmonale Route unter Verwendung von Trehalose und Seidenfibroin als neues Trägermaterial für die pulmonale Applikation. Mikropartikel wurden durch Nanosprühtrocknung hergestellt und anschließend auf IGF-I Integrität, IGF-I Freisetzung und dem aerodynamischen Durchmesser untersucht. Die Kinetik des in vitro Transportes von IGF-I durch Calu-3 Lungenepithelzellen war vergleichbar zur Durchgängigkeit von Insulin, das bereits erfolgreich pulmonal verabreicht wurde. Dieser Erfolg wurden auch ex vivo in einem menschlichen Lungenlappen Model bestätigt. In der Arbeit wird somit gezeigt, dass IGF-I zur pulmonalen Anwendung geeignet ist und die Verwendung von Seidenfibroin eine nützliche Erweiterung zu den bisher eingesetzten Trägermaterialien darstellt. Das Kapitel IV konzentriert sich auf eine innovative Strategie, um IGF-I sicher und kontrollierbar zu verabreichen. In diesem Kapitel erweitern wir die Entwicklung zu neuartigen IGF-I Varianten. Wir streben damit an ein vielseitiges Biologikum zu entwickeln, dessen Eigenschaften durch chemische Reaktionen verändert werden können wie zum Beispiel die spezifische Verknüpfung mit Polymeren. Zu diesem Zweck erzeugten wir gentechnisch zwei IGF-I Varianten, die jeweils an zwei Positionen eine unnatürliche Aminosäure aufweisen und führten dadurch Alkine Gruppen in die Primärstruktur der Proteine ein. Diese Vorgehensweise ermöglicht es nun IGF-I mit anderen Molekülen positionsspezifisch zu verbinden wie zum Beispiel durch die kupferkatalysierte Azid-Alkin-Cycloaddition (Click – Reaktion). In diesem Kapitel stellen wir hauptsächlich die zwei IGF-I Varianten vor, beschreiben ausführlich das Konzept der IGF-I Zustellung und erklären die Vorgehensweise zur Optimierung der Expressionsbedingungen der IGF-I Varianten. Abschließend lässt sich sagen, dass sich diese Arbeit über einfach flüssige Formulierungen zur Verneblung, feste Formulierung mit guten aerodynamischen Eigenschaften zur Erreichung der Alveolen und neuartig entwickelte IGF-I Varianten erstreckt. Hierzu werden drei Strategien zur modernen IGF-I Gabe thematisiert und sowohl die Möglichkeiten als auch die Grenzen der jeweiligen Therapie erörtert. Wir haben den Nachweis erbracht, dass ausreichend stabile und leicht herzustellende Formulierungen entwickelt werden können, die üblicherweise für „First-In-Man“ Studien benötigt werden. Interessanterweise stellten sich die festen Formulierungen, die eigentlich in den späteren Phasen der pharmazeutischen Entwicklung eingeführt werden, als sehr vielversprechend heraus. Durch den Einsatz von Seidenfibroin als neuen Träger zur pulmonalen Anwendung haben wir einen neuen Verwendungszweck für Seidenfibroin etabliert. Der erfolgreiche Versuch ex vivo am menschlichen Lungenlappen Model liefert die feste Überzeugung, dass es möglich ist, IGF-I im Menschen pulmonal anzuwenden. Letztendlich, beschreibt die Arbeit die Expression von zwei IGF-I Varianten, die zwei unnatürliche Aminosäuren aufweisen, um eine neuartige Strategie zur IGF-I Verabreichung umzusetzen. Dieser gentechnische Ansatz liefert die Grundlage für neue IGF-I Varianten. Idealerweise, wird das Biopharmazeutikum strukturell durch kovalent gebundene Reste verändert, um die pharmakokinetischen Eigenschaften zu steuern oder um zielgenaue Wirkstoffabgabe zu erreichen zum Beispiel in den sarkopenischen Muskeln. Ein Zukunftsszenarium wird im Abschnitt „Conclusion and Outlook“ diskutiert, in dem IGF-I mit einem Protease empfindlichen Linker versehen wird, der wiederum mit einem Polyethylenglykol (PEG) Polymer verknüpft ist. Der PEG Rest wird benötigt, um die Hablbwertszeit von IGF-I zu erhöhen. Einige Proteasen könnten als Stellvertreter für Sarkopenie dienen, so dass die Hochregulierung der Proteasen in gefährdeten Muskelgeweben zur Spaltung von IGF-I und dem PEG Rest führt. Dadurch wird IGF-I am Ursprung der Erkrankungen freigesetzt, während die systemischen Nebenwirkungen weitgehend vermindert sind. KW - Insulin-like Growth Factor I KW - Pulmonary delivery KW - Spray drying KW - Silk-Fibroin KW - Protein Expression KW - Pulmonale Applikation KW - Sprühtrocknung KW - Seiden-Fibroin Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119114 ER - TY - THES A1 - Schmidt, Thomas Christian T1 - Theoretical Investigations on the Interactions of Small Compounds with their Molecular Environments T1 - Theoretische Untersuchungen der Wechselwirkungen Kleiner Moleküle mit deren Molekularen Umgebungen N2 - Im ersten Teil dieser Arbeit wird eine Kombination theoretischer Methoden für die strukturbasierte Entwicklung neuer Wirkstoffe präsentiert. Ausgehend von der Kristallstruktur eines kovalenten Komplexes einer Modellverbindung mit dem Zielprotein wurde mit Hilfe von quantenmechanischen und QM/MM Rechnungen die genaue Geometrie des vorausgehenden nicht-kovalenten Komplexes betimmt. Letztere ist der bestimmende Faktor für die Reaktivität des Inhibitors gegenüber der katalytisch aktiven Aminosäure und damit für die Ausbildung einer kovalenten Bindung. Aus diesem Grund wurde diese Geometrie auch für die Optimierung der Substitutionsmusters des Ihnibitors verwendet, um dessen Affinität zum Zielenzyme zu verbessern ohne dass dieser seine Fähigkeit kovalent an das aktive Zentrum zu binden verliert. Die Optimierung des Substitutionsmuster wurde doch Methode des Molekularen Dockings unterstützt, das diese optimal dazu geeignet sind, Bindungsaffinitäten vorherzusagen, die durch eine Modifikation der chemischen Struktur entstehen. Eine Auswahl der besten Strukturen wurde anschließend verwendet, um zu überprüfen, ob die veränderten Moleküle noch genügen Reaktivität gegenüber dem Zielprotein aufweisen. Moleküldynamik Simulationen der neuen Verbindungen haben jedoch gezeigt, dass die veränderten Verbindungen nur so and das Protein binden, dass die Bilung eine kovalenten Bindung zum Enzym nicht mehr möglich ist. Daher wurden in einem weiteren Schritt die Modellverbindungen weiter modifiziert. Neben Änderungen im Substitutionsmuster wurde auch die chemische Struktur im Kern verändert. Die Bindungsaffinitäten wurde wieder mittels Docking überprüft. Für die besten Bindungsposen wurden wieder Simulationen zur Moleküldynamik durchgeführt, wobei diesmal die Ausbildung einer kovalenten Bindung zum Enzyme möglich erscheint. In einer abschließenden Serie von QM/MM Rechnungen unter Berücksichtigung verschiedener Protonierungszustände des Inhibitors und des Proteins konnten Reaktionspfade und zugehörige Reaktionsenergien bestimmt werden. Die Ergebnisse lassen darauf schließen, dass eines der neu entwickelten Moleküle sowohl eine stark verbesserte Bindungsaffinität wie auch die Möglichkeit der kovalenten Bindung an Enzyme aufweist. Der zweite Teil der Arbeit konzentriert sich auf die Umgebungseinflüsse auf die Elektronenverteilung eines Inhibitormodells. Als Grundlage dient ein vinylsulfon-basiertes Moekül, für das eine experimentell bestimmte Kristallstruktur sowie ein theoretisch berechneter Protein Komplex verfügbar sind. Ein Referendatensatz für diese Systeme wurde erstellt, indem der Konformationsraum des Inhibitors nach möglichen Minimumsstrukturen abgesucht wurde, welche später mit den Geometrien des Moleküls im Kristall und im Protein verglichen werden konnten. The Geometrie in der Kristallumgebung konnte direkt aus den experimentellen Daten übernommen werden. Rechnungen zum nicht-kovalenten Protein Komplex hingegen haben gezeigt, dass für das Modellsystem mehrere Geometrien des Inhibiors sowie zwei Protonierungszustände für die katalytisch aktiven Aminosäuren möglich sind. Für die Analyse wurden daher alle möglichen Proteinkomplexe mit der Kristallstruktur verglichen. Ebenso wurden Vergleiche mit der Geometrie des isolierten Moleküls im Vakuum sowie der Geometrie in wässriger Lösung angestellt. Für die Geometrie des Moleküls an sich ergab sich eine gute Übereinstimmung für alle Modellsysteme, für die Wechselwirkungen mit der Umgebung jedoch nicht. Die Ausbildung von Dimeren in der Kristallumgebung hat einen stark stablisierenden Effekt und ist einer der Gründe, warum dieser Kristall so gut wie keine Fehlordungen aufweist. In den Proteinkomplexen hingegen ergibt sich eine Abstoßung zwischen dem Inhibitor und einer der katalytisch aktiven Aminosäuren. Als Ursache für diese Abstoßung konnte die Einführung der Methylaminfunktion ausgemacht werden. Vermutlicherweise führt diese strukturelle Änderung auch dazu, dass der Modellinhibitor nicht in der Lage ist, so wie die Leitstruktur K11777 an das aktive Zentrum des Enzyms zu binden. N2 - In the first part of this work, a combination of theoretical methods for the rational design of covalent inhibitor is presented. Starting from the crystal structure of the covalent complex of a lead compound, quantum mechanical and QM/MM calculations were used to derive the exact geometry of the preceeding non-covalent enzyme inhibitor complex. The geometry of the latter mainly determines the reactivity of the inhibitor against its target enzyme concerning the formation of the covalent bond towards an active site residue. Therefore, this geometry was used as starting point for the optimization of the substitution pattern of the inhibitor such as to increase its binding affinity without loosing its ability to covalently bind to the target protein. The optimization of the chemical structure was supported by using docking procedures, which are best suited to estimate binding affinities that arise from the introduced changes. A screening of the novel substitution patterns resulted in a first generation of model compounds which were further tested for their reactivity against the target. Dynamic simulations on the novel compounds revealed that the orientation that compounds adopt within the active site are such that a covalent interaction with the enzyme is no longer possible. Hence, the chemical structure was further modified, including not only changes in the substituents but also within the core of the molecule. Docking experiments have been conducted to assure sufficiently high binding affinities and to obtain the most favored binding poses. Those have then again been used for dynamic simulations which resulted in structures, for which the bond formation process appeared feasible. A final series of QM/MM calculations considering various protonation states was computed to estimate the reaction energies for the covalent attachment of the inhibitor to the enzyme. The theoretical results indicate a reasonable high inhibition potency of the novel compounds. The second part concentrates on the environmental influences on the electron density of an inhibitor molecule. Therefore, a vinylsulfone-based model compound was selected for which an experimental crystal structure for the pure compound as well as a theoretically determined enzyme-inhibitor complex have been available. To provide reference data for the larger systems, the conformational space of the isolated molecule was screened for favorable geometries which were later compared to those within the crystal and protein surrounding. The geometry of the crystal structure could readily be taken from the experimental data whereas calculations on the protein complex revealed four potential non-covalent complexes exhibiting different arrangements of the molecule within the active site of the protein as well as two possible protonation states of the catalytic dyad. Hence, all four protein complexes have been compared to the crystal structure of the molecule as well as against the more favorable geometries of the isolated molecule being determined within vacuum or aqueous surrounding. Whereas the molecule itself was found to adopt comparable geometries within all investigated environments, the interactions pattern between the crystal surrounding and the protein differed largely from each other. The favorable formation of dimers within the crystal has a strong stabilizing effect and explains the extraordinarily good quality of the crystal. Within the protein however, repulsive forces have been found between the protein and the inhibitor. The origin of the repulsion could be traced back to effect of on of the substituents to the vinyl scaffold. The difference in the chemical structure in comparison to a well known inhibitor might also explain the experimentally found loss of activity for the model compound in comparison to K11777. KW - Theoretische Chemie KW - theoretical chemistry KW - electron density KW - inhibition KW - Elektronendichte KW - Inhibitor Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-127860 ER - TY - JOUR A1 - Kleih, Sonja C. A1 - Herweg, Andreas A1 - Kaufmann, Tobias A1 - Staiger-Sälzer, Pit A1 - Gerstner, Natascha A1 - Kübler, Andrea T1 - The WIN-speller: a new intuitive auditory brain-computer interface spelling application JF - Frontiers in Neuroscience N2 - The objective of this study was to test the usability of a new auditory Brain-Computer Interface (BCI) application for communication. We introduce a word based, intuitive auditory spelling paradigm the WIN-speller. In the WIN-speller letters are grouped by words, such as the word KLANG representing the letters A, G, K, L, and N. Thereby, the decoding step between perceiving a code and translating it to the stimuli it represents becomes superfluous. We tested 11 healthy volunteers and four end-users with motor impairment in the copy spelling mode. Spelling was successful with an average accuracy of 84% in the healthy sample. Three of the end-users communicated with average accuracies of 80% or higher while one user was not able to communicate reliably. Even though further evaluation is required, the WIN-speller represents a potential alternative for BCI based communication in end-users. KW - Brain-Computer Interface (BCI) KW - communication KW - P300 KW - motor-impaired end-user KW - auditory Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125972 VL - 9 ER - TY - JOUR A1 - Nguyen, Minh Thu A1 - Kraft, Beatrice A1 - Yu, Wenqi A1 - Demicrioglu, Dogan Doruk A1 - Hertlein, Tobias A1 - Burian, Marc A1 - Schmaler, Mathias A1 - Boller, Klaus A1 - Bekeredjian-Ding, Isabelle A1 - Ohlsen, Knut A1 - Schittek, Birgit A1 - Götz, Friedrich T1 - The vSa\(\alpha\) Specific Lipoprotein Like Cluster (lpl) of S. aureus USA300 Contributes to Immune Stimulation and Invasion in Human Cells JF - PLoS Pathogens N2 - All Staphylococcus aureus genomes contain a genomic island, which is termed vSa\(\alpha\) and characterized by two clusters of tandem repeat sequences, i.e. the exotoxin (set) and 'lipoprotein-like' genes (lpl). Based on their structural similarities the vSa\(\alpha\) islands have been classified as type I to IV. The genomes of highly pathogenic and particularly epidemic S. aureus strains (USA300, N315, Mu50, NCTC8325, Newman, COL, JH1 or JH9) belonging to the clonal complexes CC5 and CC8 bear a type I vSa\(\alpha\) island. Since the contribution of the lpl gene cluster encoded in the vSa\(\alpha\) island to virulence is unclear to date, we deleted the entire lpl gene cluster in S. aureus USA300. The results showed that the mutant was deficient in the stimulation of pro-inflammatory cytokines in human monocytes, macrophages and keratinocytes. Purified lipoprotein Lpl1 was further shown to elicit a TLR2-dependent response. Furthermore, heterologous expression of the USA300 lpl cluster in other S. aureus strains enhanced their immune stimulatory activity. Most importantly, the lpl cluster contributed to invasion of S. aureus into human keratinocytes and mouse skin and the non-invasive S. carnosus expressing the lpl gene cluster became invasive. Additionally, in a murine kidney abscess model the bacterial burden in the kidneys was higher in wild type than in mutant mice. In this infection model the lpl cluster, thus, contributes to virulence. The present report is one of the first studies addressing the role of the vSa\(\alpha\) encoded lpl gene cluster in staphylococcal virulence. The finding that the lpl gene cluster contributes to internalization into non-professional antigen presenting cells such as keratinocytes high-lights the lpl as a new cell surface component that triggers host cell invasion by S. aureus. Increased invasion in murine skin and an increased bacterial burden in a murine kidney abscess model suggest that the lpl gene cluster serves as an important virulence factor. KW - resistant Staphylococcus-aureus KW - bacterial lipoproteins KW - internalization KW - evolution KW - fibronectin-binding protein KW - toll-like receptor 2 KW - epithelial cells KW - genome sequence KW - activation KW - mechanisms Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151856 VL - 11 IS - 6 ER - TY - THES A1 - Ilko, David T1 - The use of charged aerosol detection for the analysis of excipients and active pharmaceutical ingredients T1 - Die Verwendung des "Charged Aerosol Detectors" zur Analytik von Hilfs- und Wirkstoffen N2 - The Corona® charged aerosol detector (CAD) is an aerosol-based detector first de-scribed by Dixon and Peterson in 2002. It is capable of detecting compounds inde-pendent from their physico-chemical properties presumed the analyte is sufficiently non-volatile. Consequently, the CAD is often applied to the analysis of substances that do not possess a suitable UV chromophore. Major drawbacks are however, the detector signal is non-linear and depending on the content of organic solvent in the mobile phase. This thesis tried to explore possible applications of the CAD for pharmaceutical analysis. Therefore, several substances from different compound classes were in-vestigated. Newly developed or existing methods were validated. Thus the perfor-mance of the CAD could be examined. Both assay and impurity determination were evaluated for their compliance with ICH Q2(R1) “Validation of Analytical Proce-dures” and the “Technical Guide for the Elaboration of Monographs”. In the course of the establishment of reference substances at the EDQM, a generic screening method for the identification of organic and inorganic pharmaceutical counterions was needed. An HPLC-CAD method developed by Zhang et al. was therefore investigated for its suitability for pharmacopoeial purpose. Method valida-tion was performed. It was found that 23 ions could be separated and detected. Iden-tification was achieved via retention time of an authentic standard of the corre-sponding ions. Alternatively, peak assignment was performed by determination of the exact mass using TOF-MS. Ions could be quantified as impurities or for stoichi-ometric purpose. For the impurity control in topiramate, the performance characterstics of the CAD were compared to that of an ELSD. CAD was superior to ELSD in terms of repeata-bility, sensitivity and linearity. However, impurities could be quantified with satisfac-tory accuracy with both detectors. The application of the ELSD was not feasible due to non-reproducible spike peaks eluting after the principle peak in the chromatogram of the test solution. One of the impurities, topiramate impurity A (diacetonide), gave no or a vastly diminished signal in the ELSD and the CAD, respectively. It is evapo-rated during the detection process due to its relatively high vapor pressure. The re-sponse could be enhanced by a factor of nine via post-column addition of acetoni-trile and a lower nebulizer temperature. As the response of topiramate impurity A was still about thousand-fold lower than the response of all other impurities, its quantification was not feasible. Additionally, the HPLC-CAD was successfully vali-dated as an assay procedure for topiramate. There seems to be a great potential in the application of the CAD to the analysis of excipients as most compounds do not possess a suitable UV chromophore. Here, a simple and rapid HPLC-CAD method for the determination of polidocanol (PD) was developed. The method was successfully validated as a potential assay procedure for the Ph. Eur. as none is described in either of the two PD monographs. The same method was applied to the determination of the PD release from a pharmaceutical polymer matrix. A method for the determination of the fatty acid (FA) composition of polysorbate 80 (PS80) was developed and validated. Using the CAD and mass spectrometry, we were able to identify two new FAs in 16 batches from four manufacturers. All batch-es complied with pharmacopoeial specification. Furthermore, the overall composi-tion of the different PS80 species (“fingerprinting”) and the peroxide content were determined. In addition to the chemical characterization, functionality related charac-teristics (FRCs) were determined. Correlations between chemical composition and FRCs were found. The validation data of the above mentioned methods suggests that the CAD repre-sents a viable detection technique for pharmaceutical analysis. The CAD was suffi-ciently sensitive for non-volatile analytes. Impurity control down to concentrations of 0.05 or 0.03%, as demanded by ICH Q3A (R2), is achievable. However, the response of semi-volatile compounds may be drastically diminished. It could be confirmed that the response of the CAD is linear when the range does not exceed two orders of magnitude. Exceptions may be observed depending on the actual method setup. When the measuring range is sufficiently narrow, quantification can be done using single-point calibration which is common practice in pharmaceutical anlysis. Impuri-ties may also be quantified against a single calibration solution. However, correction factors may be needed and the accuracy is considerably lower compared to an as-say method. If a compound is to be quantified over a large concentration range, log-log transformation of the calibration curve is needed and a decreased accuracy has to be accepted. N2 - Der “Corona® charged aerosol detector” (CAD) ist ein aerosol-basierter Detektor, welcher 2002 von Dixon und Peterson vorgestellt wurde. Damit lassen sich nicht-flüchtige Substanzen unabhängig von ihren physiko-chemischen Eigenschaften detektieren. Daraus folgt, dass der CAD oft zur Analyse von Substanzen ohne UV-Chromophor angewandt wird. Großes Manko ist jedoch, dass das Signal nicht linear und abhängig vom Anteil organischen Lösemittels in der mobilen Phase ist. Ziel dieser Arbeit war es, mögliche Anwendungen des CAD in der pharmazeuti-schen Analytik zu erschließen. Dies wurde anhand von Beispielen aus unter-schiedlichen Substanzklassen untersucht. Dabei wurden neu entwickelte oder be-stehende Methoden validiert um die Leistung des CAD beurteilen zu können. So-wohl Gehaltsbestimmungen als auch Methoden zur Erfassung von Verunreinigun-gen wurden hinsichtlich ihrer Konformität mit dem Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) geprüft. Im Zuge der Charakterisierung von Referenzsubstanzen beim EDQM wurde eine Methode zur Identifikation von pharmazeutischen Gegenionen benötigt. Zu diesem Zweck wurde eine HPLC-CAD-Methode von Zhang et al. hinsichtlich ihrer Eignung für das Ph. Eur. überprüft. Mit dieser Methode ließen sich 23 pharmazeutisch rele-vante Ionen trennen und detektieren. Die Ionen wurden durch Vergleich der Re-tentionszeiten eines Standards erreicht. Zusätzlich wurde die Peakzuordnung mit-tels der Bestimmung der Präzisionsmasse des Gegenions oder des Arzneistoffes durch ein TOF-MS durchgeführt. Die Methode ließ die Quantifizierung von Ionen als Verunreinigung oder zur Bestimmung der Stöchiometrie eines Salzes zu. Bei der Bestimmung von Verunreinigungen von Topiramat wurde ein Vergleich zwischen CAD und ELSD angestellt. Es zeigte sich, dass der CAD in den Punkten Wiederholbarkeit, Empfindlichkeit und Linearität überlegen war. Mit beiden Detekto-ren wurde eine ähnlich gute Richtigkeit erzielt. Durch das Auftreten von nicht re-produzierbaren Peaks, welche nach dem Hauptpeak im Chromatogramm der Testlö-sung auftraten, war die Anwendung des ELSD hier auszuschließen. Eine der Ver-unreinigungen, Topiramat Verunreinigung A (Diacetonid) lieferte kein bzw. ein ver-ringertes Signal in ELSD und CAD. Aufgrund des relativ hohen Dampfdrucks der Substanz wurde sie während des Detektionsvorgangs verdampft. Das Signal konn-te durch Zugabe von Acetonitril nach der Säule und durch eine Verringerung der Temperatur des Vernebler um das neunfache vergrößert werden. Da aber die Emp-findlichkeit für alle anderen Verunreinigungen dennoch um das tausendfache hö-her war, war eine Quantifizierung von Topiramat Verunreinigung A nicht möglich. Die HPLC-CAD Methode wurde zusätzlich als Gehaltsbestimmungsmethode für Topiramat validiert. Die Anwendung des CAD zur Analyse von Hilfsstoffen birgt großes Potenzial, da viele Substanzen nicht über ein Chromophor verfügen. Im Zuge dieser Arbeit wurde eine einfache und schnelle Methode zur Gehaltsbestimmung von Polidocanol (PD) entwickelt. Diese wurde als mögliche Methode für das Ph. Eur. validiert. Zusätzlich wurde die Methode zur Bestimmung der Freisetzung von PD aus einer pharmazeu-tischen Matrix verwendet. Es wurde eine Methode zur Bestimmung der Fettsäurezusammensetzung von Poly-sorbat 80 (PS80) entwickelt und validiert. Mittels CAD und Massenspektrometrie war es möglich zwei neue Fettsäuren in 16 Chargen von vier verschiedenen Herstellern zu identifizieren. Alle Chargen entsprachen den Anforderungen des Ph. Eur. Wei-terhin wurde die Zusammensetzung der einzelnen PS80-Spezies („fingerprinting“) sowie der Peroxidgehalt untersucht. Neben dieser chemischen Charakterisierung wurden auch funktionalitätsbezogene Eigenschaften (FRCs) bestimmt. Korrelatio-nen zwischen chemischen Zusammensetzung und FRCs wurden gefunden. Die Validierungsdaten der genannten Methoden legen nahe, dass der CAD sinn-voll zur pharmazeutischen Analytik angewendet werden kann. Für nicht-flüchtige Substanzen wurde stets eine ausreichende Empfindlichkeit erreicht. Somit können Verunreinigungen bis zu einer Konzentration von 0.05 bzw. 0.03%, wie von der ICH Richtlinie Q3A (R2) gefordert, quantifiziert werden. Jedoch kann das Detektorsignal bei halb-flüchtigen Substanzen stark erniedrigt sein. Es konnte bestätigt werden, dass sich das Detektorsignal über zwei Größenordnungen linear verhält. Abwei-chungen davon sind in Abhängigkeit der jeweiligen Methode möglich. Ist der Mess-bereich genügen klein, so kann ein Stoff mittels Einpunkt-Kalibrierung quantifiziert werden. Dieses Vorgehen sollte bei Gehaltsbestimmungen angewandt werden. Ebenfalls mittels Einpunkt-Kalibrierung können Verunreinigungen erfasst werden. Jedoch kann es notwendig sein, Korrekturfaktoren zu bestimmen. Die Richtigkeit ist hier deutlich niedriger als bei einer Gehaltsbestimmungsmethode. Über einen gro-ßen Konzentrationsbereich muss eine Ausgleichskurve mit log-log-Transformation verwendet werden. Die Richtigkeit ist hierbei ebenfalls geringer als bei einer Ge-haltsbestimmung. KW - Analyse KW - Chemische Reinheit KW - Verunreinigung KW - Detektor KW - Pharmazie KW - charged aerosol detector KW - pharmaceutical analysis KW - Analytik Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-118377 ER - TY - JOUR A1 - Konrad, Franziska M. A1 - Bury, Annette A1 - Schick, Martin A. A1 - Ngamsri, Kristian-Christos A1 - Reutershan, Jörg T1 - The Unrecognized Effects of Phosphodiesterase 4 on Epithelial Cells in Pulmonary Inflammation JF - PLoS ONE N2 - Acute pulmonary inflammation is characterized by migration of polymorphonuclear neutrophils (PMNs) into the different compartments of the lung, passing an endothelial and epithelial barrier. Recent studies showed evidence that phosphodiesterase (PDE) 4-inhibitors stabilized endothelial cells. PDE4B and PDE4D subtypes play a pivotal role in inflammation, whereas blocking PDE4D is suspected to cause gastrointestinal side effects. We thought to investigate the particular role of the PDE4-inhibitors roflumilast and rolipram on lung epithelium. Acute pulmonary inflammation was induced by inhalation of LPS. PDE4-inhibitors were administered i.p. or nebulized after inflammation. The impact of PDE4-inhibitors on PMN migration was evaluated in vivo and in vitro. Microvascular permeability, cytokine levels, and PDE4B and PDE4D expression were analyzed. In vivo, both PDE4-inhibitors decreased transendothelial and transepithelial migration even when administered after inflammation, whereas roflumilast showed a superior effect compared to rolipram on the epithelium. Both inhibitors decreased TNF\(\alpha\), IL6, and CXCL2/3. CXCL1, the strong PMN chemoattractant secreted by the epithelium, was significantly more reduced by roflumilast. In vitro assays with human epithelium also emphasized the pivotal role of roflumilast on the epithelium. Additionally, LPS-induced stress fibers, an essential requirement for a direct migration of PMNs into the alveolar space, were predominantly reduced by roflumilast. Expression of PDE4B and PDE4D were both increased in the lungs by LPS, PDE4-inhibitors decreased mainly PDE4B. The topical administration of PDE4-inhibitors was also effective in curbing down PMN migration, further highlighting the clinical potential of these compounds. In pulmonary epithelial cells, both subtypes were found coexistent around the nucleus and the cytoplasm. In these epithelial cells, LPS increased PDE4B and, to a lesser extend, PDE4D, whereas the effect of the inhibitors was prominent on the PDE4B subtype. In conclusion, we determined the pivotal role of the PDE4-inhibitor roflumilast on lung epithelium and emphasized its main effect on PDE4B in hyperinflammation. KW - acute lung injury KW - PDE4-inhibitor roflumilast KW - GRO alpha KW - expression KW - 4D KW - respiratory distress syndrome KW - mice KW - infiltration KW - rolipram KW - disease Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143203 VL - 10 IS - 4 ER - TY - JOUR A1 - Rodriguez, Héctor A1 - Rico, Sergio A1 - Yepes, Ana A1 - Franco-Echevarría, Elsa A1 - Antoraz, Sergio A1 - Santamaría, Ramón I. A1 - Díaz, Margerita T1 - The two kinases, AbrC1 and AbrC2, of the atypical two-component system AbrC are needed to regulate antibiotic production and differentiation in Streptomyces coelicolor JF - Frontiers in Microbiology N2 - Two-component systems (TCSs) are the most important sensing mechanisms in bacteria. In Streptomyces, TCSs-mediated responses to environmental stimuli are involved in the regulation of antibiotic production. This study examines the individual role of two histidine kinases (HKs), AbrC1 and AbrC2, which form part of an atypical TCS in Streptomyces coelicolor. gRT-PCR analysis of the expression of both kinases demonstrated that both are expressed at similar levels in NB and NMMP media. Single deletion of abrC1 elicited a significant increase in antibiotic production, while deletion of abrC2 did not have any clear effect. The origin of this phenotype, probably related to the differential phosphorylation ability of the two kinases, was also explored indirectly, analyzing the toxic phenotypes associated with high levels of phosphorylated RR. The higher the AbrC3 regulator phosphorylation rate, the greater the cell toxicity. For the first time, the present work shows in Streptomyces the combined involvement of two different HKs in the response of a regulator to environmental signals. Regarding the possible applications of this research, the fact that an abrC1 deletion mutant overproduces three of the S. coelicolor antibiotics makes this strain an excellent candidate as a host for the heterologous production of secondary metabolites. KW - halstedii JM8 KW - biosynthesis KW - expression mutants KW - domain genes A3(2) KW - two-component systems KW - Streptomyces KW - antibiotic production KW - histidine kinases KW - heterologous production KW - activation KW - response regulator KW - PCR Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143048 VL - 6 IS - 450 ER - TY - JOUR A1 - Paschke, Ralf A1 - Lincke, Thomas A1 - Müller, Stefan P. A1 - Kreissl, Michael C. A1 - Dralle, Henning A1 - Fassnacht, Martin T1 - The Treatment of Well-Differentiated Thyroid Carcinoma JF - Deutsches Ärzteblatt International N2 - Background: Recent decades have seen a rise in the incidence of well-differentiated (mainly papillary) thyroid carcinoma around the world. In Germany, the age-adjusted incidence of well-differentiated thyroid carcinoma in 2010 was 3.5 per 100 000 men and 8.7 per 100 000 women per year. Method: This review is based on randomized, controlled trials and multicenter trials on the treatment of well-differentiated thyroid carcinoma that were retrieved by a selective literature search, as well as on three updated guidelines issued in the past two years. Results: The recommended extent of surgical resection depends on whether the tumor is classified as low-risk or high-risk, so that papillary microcar cinomas, which carry a highly favorable prognosis, will not be overtreated. More than 90% of localized, well-differentiated thyroid carcinomas can be cured with a combination of surgery and radioactive iodine therapy. Radio active iodine therapy is also effective in the treatment of well-differentiated thyroid carcinomas with distant metastases, yielding a 10-year survival rate of 90%, as long as there is good iodine uptake and the tumor goes into remission after treatment; otherwise, the 10-year survival rate is only 10%. In the past two years, better treatment options have become available for radioactive-iodine-resistant thyroid carcinoma. Phase 3 studies of two different tyrosine kinase inhibitors have shown that either one can markedly prolong progression-free survival, but not overall survival. Their more common clinically significant side effects are hand-foot syndrome, hypertension, diarrhea, proteinuria, and weight loss. Conclusion: Slow tumor growth, good resectability, and susceptibility to radioactive iodine therapy lend a favorable prognosis to most cases of well-differentiated thyroid carcinoma. The treatment should be risk-adjusted and interdisciplinary, in accordance with the current treatment guidelines. Even metastatic thyroid carcinoma has a favorable prognosis as long as there is good iodine uptake. The newly available medical treatment options for radioactive-iodine-resistant disease need to be further studied. KW - BRAF(V600E) mutation KW - distant metastases KW - papillary KW - guidelines KW - surgery KW - dissection KW - management KW - association KW - cancer KW - radioiodine therapy Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151636 VL - 112 SP - 452 EP - 458 ER - TY - THES A1 - Pusch, Tobias T1 - The transcription factor NFATc1 mediates cytotoxic T cell function in vitro and in vivo T1 - Der Transkriptionsfaktor NFATc1 vermittelt die Funktion von zytotoxischen T Zellen in vitro und in vivo N2 - While numerous experiments on NFAT were already performed with CD4+ T cells showing defective cytokine release and a reduced T helper cell development, no detailed studies existed for CD8+ T cells. From this point, we wanted to examine the impact of NFATc1 and c2 on the physiological functions of CD8+ T cells in vitro and in vivo. Therefore, we used a murine infection model with the bacteria Listeria monocytogenes and mice in which NFATc1 was specifically depleted in the T cell compartment. Our first in vitro studies showed a typical NFATc1 and c2 nuclear translocation and changes on mRNA levels upon T cell activation similarly in CD4+ as well as in CD8+ T cells extracted from wild type mice. NFAT nuclear translocation is important for target gene activation and generation of effector functions. Stimulated T cell populations lacking NFATc1 and/or NFATc2 showed a markedly decreased expression of Th1/Tc1 cytokines, as e.g. IL 2 and IFNγ being important for the clearance of intracellular pathogens. From our in vitro model for the generation of allogenically reactive cytotoxic CD8+ T cells, we revealed a decreased killing and lytic granule-release capacity in Nfatc1 inactivated CD8+ T cells whereas NFATc2-/- cytotoxic T cells did not show an altered cytotoxic response compared to wild type cells. Interestingly, we found lytic granules accumulated and mitochondria not getting translocated to the immunological synapse upon re-stimulation in NFATc1-deficient CD8+ T cells. Together with results showing the CsA insensitivity of the CTL killing/degranulation capacities, we assume that some major cellular processes are affected by NFATc1 which are not directly linked to the TCR-induced signal transduction cascade. We also showed the importance of NFATc1 in T cells during intracellular infections with the bacteria Listeria monocytogenes in an in vivo mouse model. After five days, only few bacteria were detected in wt mice whereas high amounts of Listeria particles were extracted from livers of Nfatc1fl/fl x Cd4 cre mice. Although the reactivity towards the pathogen was similar in both groups, a decreased cytokine expression in NFATc1-/- CD8+ T cells was observed together with an altered memory cell generation. Our results show the importance of NFATc1 in CD8+ T cells and give some clue for a possible connection to other basal cellular functions, as e.g. the formation of an immunological synapse. N2 - Viele Experimente zur Rolle von NFAT wurden bereits anhand von CD4+ T Zellen durchgeführt und zeigten eine veränderte Zellphysiologie. Hingegen wurden CD8+ T Zellen diesbezüglich noch nicht intensiv studiert. Deshalb untersuchten wir den Einfluss von NFATc1 und NFATc2 auf die Funktion von CD8+ T Zellen in vitro und in vivo anhand des murinen Infektionsmodells mit dem Bakterium Listeria monocytogenes. Für die Versuche benutzen wir Mäuse, in denen das Protein NFATc1 spezifisch im T Zellkompartiment entfernt wurde. Erste Ergebnisse zeigten eine typische Translokation von NFATc1 und NFATc2 in den Zellkern. Eine Veränderung in der mRNA Expression nach Aktivierung, sowohl in CD4+ T Zellen als auch in CD8+ T Zellen, fand ebenfalls statt. NFATc defiziente CD4+ und CD8+ T Zellen wiesen eine verminderte Expression von Th1/Tc1 Zytokinen wie z.B. Interleukin-2 und Interferon γ auf, welche für die Bekämpfung intrazellulärer Pathogene wichtig sind. In unserem in vitro Modell fanden wir eine verminderte Abtötungsfähigkeit und eine Reduktion in der Freisetzung lytischer Granula in NFATc1-/- CD8+ T Zellen wohingegen eine NFATc2 Defizienz keine Auswirkungen auf die Zytotoxizität - verglichen mit wildtypischen Zellen - aufweist. Interessanterweise fanden wir eine Anhäufung von lytischen Granula und eine verminderte intrazelluläre Migration von Mitochondrien nach Ausbildung einer immunologischen Synapse in NFATc1-/- CD8+ T Zellen. Zusammen mit den Ergebnissen unserer CsA-Inhibierungsversuche nehmen wir an, dass einige allgemeine zelluläre Prozesse von NFATc1 beeinflusst werden, die nicht direkt von der T Zellrezeptor-induzierten Signalkaskade abhängen. Anhand eines in vivo Mausmodells zeigten wir auch die wichtige Rolle von NFATc1 in T Zellen während der Infektion mit Listeria monocytogenes. Fünf Tage nach Infektion konnten aus Nfatc1fl/fl x Cd4 cre Mäusen mehr Bakterienpartikel extrahiert werden als aus wt Mäusen. Wie in den in vitro Versuchen konnte auch hier eine geringere Zytokinproduktion der CD8+ T Zellen festgestellt werden allerdings wiesen die Mäuse auch eine geringere Bildung von Gedächniszellen auf. Unsere Ergebnisse zeigen, dass NFATc1 in CD8+ T Zellen eine wichtige Rolle spielt und auch Auswirkungen auf grundlegendere zelluläre Funktionen, wie die Ausbildung einer immunologischen Synapse, hat. KW - Transkriptionsfaktor KW - Killerzelle KW - Antigen CD8 KW - Cytotoxizität KW - NFAT KW - CTL function KW - CD8 Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123690 ER - TY - JOUR A1 - Stöggl, Thomas L. A1 - Sperlich, Billy T1 - The training intensity distribution among well-trained and elite endurance athletes JF - Frontiers in Physiology N2 - Researchers have retrospectively analyzed the training intensity distribution (TID) of nationally and internationally competitive athletes in different endurance disciplines to determine the optimal volume and intensity for maximal adaptation. The majority of studies present a "pyramidal" TID with a high proportion of high volume, low intensity training (HVLIT). Some world-class athletes appear to adopt a so-called "polarized" TID (i.e., significant % of HVLIT and high intensity training) during certain phases of the season. However, emerging prospective randomized controlled studies have demonstrated superior responses of variables related to endurance when applying a polarized TID in well-trained and recreational individuals when compared with a TID that emphasizes HVLIT or threshold training. The aims of the present review are to: (1) summarize the main responses of retrospective and prospective studies exploring TID; (2) provide a systematic overview on TIDs during preparation, pre-competition, and competition phases in different endurance disciplines and performance levels; (3) address whether one TID has demonstrated greater efficacy than another; and (4) highlight research gaps in an effort to direct future scientific studies. KW - pyramidal retrospective KW - high volume KW - prospective KW - high intensity training KW - adaptations KW - cyclists KW - speed skaters KW - skeletal-muscle KW - polarized training KW - world championships KW - low intensity KW - optimize performance KW - blood lactate KW - cross-country skiers KW - aerobic performance KW - anaerobic threshold KW - threshold training Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-138883 VL - 6 IS - 295 ER - TY - JOUR A1 - Alavipanah, Sadroddin A1 - Wegmann, Martin A1 - Qureshi, Salman A1 - Weng, Qihao A1 - Koellner, Thomas T1 - The role of vegetation in mitigating urban land surface temperatures: a case study of Munich, Germany during the warm season JF - Sustainability N2 - The Urban Heat Island (UHI) is the phenomenon of altered increased temperatures in urban areas compared to their rural surroundings. UHIs grow and intensify under extreme hot periods, such as during heat waves, which can affect human health and also increase the demand for energy for cooling. This study applies remote sensing and land use/land cover (LULC) data to assess the cooling effect of varying urban vegetation cover, especially during extreme warm periods, in the city of Munich, Germany. To compute the relationship between Land Surface Temperature (LST) and Land Use Land Cover (LULC), MODIS eight-day interval LST data for the months of June, July and August from 2002 to 2012 and the Corine Land Cover (CLC) database were used. Due to similarities in the behavior of surface temperature of different CLCs, some classes were reclassified and combined to form two major, rather simplified, homogenized classes: one of built-up area and one of urban vegetation. The homogenized map was merged with the MODIS eight-day interval LST data to compute the relationship between them. The results revealed that (i) the cooling effect accrued from urban vegetation tended to be non-linear; and (ii) a remarkable and stronger cooling effect in terms of LST was identified in regions where the proportion of vegetation cover was between seventy and almost eighty percent per square kilometer. The results also demonstrated that LST within urban vegetation was affected by the temperature of the surrounding built-up and that during the well-known European 2003 heat wave, suburb areas were cooler from the core of the urbanized region. This study concluded that the optimum green space for obtaining the lowest temperature is a non-linear trend. This could support urban planning strategies to facilitate appropriate applications to mitigate heat-stress in urban area. KW - Surface Urban Heat Island (SUHI) KW - cities KW - buildings KW - Land Surface Temperature (LST) KW - urban vegetation KW - climate change KW - heat waves Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143447 VL - 7 ER - TY - THES A1 - Subbarayal, Prema T1 - The role of human Ephrin receptor tyrosine kinase A2 (EphA2) in Chlamydia trachomatis infection T1 - Die Rolle der humanen Rezeptor-Tyrosinkinase EphrinA2 (EphA2) in der Chlamydia trachomatis Infektion N2 - Chlamydia trachomatis (Ctr), an obligate intracellular gram negative human pathogen, causes sexually transmitted diseases and acquired blindness in developing countries. The infectious elementary bodies (EB) of Ctr involved in adherence and invasion processes are critical for chlamydial infectivity and subsequent pathogenesis which requires cooperative interaction of several host cell factors. Few receptors have been known for this early event, yet the molecular mechanism of these receptors involvement throughout Ctr infection is not known. Chlamydial inclusion membrane serves as a signaling platform that coordinates Chlamydia-host cell interaction which encouraged me to look for host cell factors that associates with the inclusion membrane, using proteome analysis. The role of these factors in chlamydial replication was analyzed by RNA interference (RNAi) (in collaboration with AG Thomas Meyer). Interestingly, EphrinA2 receptor (EphA2), a cell surface tyrosine kinase receptor, implicated in many cancers, was identified as one of the potential candidates. Due to the presence of EphA2 in the Ctr inclusion proteome data, I investigated the role of EphA2 in Ctr infection. EphA2 was identified as a direct interacting receptor for adherence and entry of C. trachomatis. Pre-incubation of Ctr-EB with recombinant human EphA2, knockdown of EphA2 by siRNA, pretreatment of cells with anti-EphA2 antibodies or the tyrosine kinase inhibitor dasatinib significantly reduced Ctr infection. This marked reduction of Ctr infection was seen with both epithelial and endothelial cells used in this study. Ctr activates EphA2 upon infection and invades the cell together with the activated EphA2 receptor that interacts and activates PI3K survival signal, promoting chlamydial replication. EphA2 upregulation during infection is associated with Ctr inclusion membrane inside the cell and are prevented being translocated to the cell surface. Ephrins are natural ligands for Ephrin receptors that repress the activation of the PI3K/Akt pathway in a process called reverse signaling. Purified Ephrin-A1, a ligand of EphA2, strongly interferes with chlamydial infection and normal development, supporting the central role of these receptors in Chlamydia infection. Overexpression of full length EphA2, but not the mutant form lacking the intracellular cytoplasmic domain, enhanced PI3K activation and Ctr infection. Ctr infection induces EphA2 upregulation and is mediated by activation of ERK signaling pathway. Interfering with EphA2 upregulation sensitizes Ctr-infected cells to apoptosis induced by tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) suggesting the importance of intracellular EphA2 signaling. Collectively, these results revealed the first Ephrin receptor “EphA2” that functions in promoting chlamydial infection. In addition, the engagement of a cell surface receptor at the inclusion membrane is a new mechanism how Chlamydia subverts the host cell and induces apoptosis resistance. By applying the natural ligand Ephrin-A1 and targeting EphA2 offers a promising new approach to interfere with Chlamydia infection. Thus, the work provides the evidence for a host cell surface tyrosine kinase receptor that is exploited for invasion as well as for receptor-mediated intracellular signaling to facilitate the chlamydial replication. N2 - Chlamydia trachomatis (Ctr) ist ein obligat intrazellulär lebendes Gram negatives Bakterium, das Geschlechtskrankheiten verursachen kann. In Entwicklungsländern führt es zudem häufig zu erworbener Blindheit. Die infektiösen Elementarkörper (EB) sind für die Anheftung an die Wirtszelle sowie die Aufnahme von Ctr in die Wirtzelle verantwortlich. Dies ist ein wichtiger Schritt, da nur so die sich anschließende Krankheitsentwicklung stattfinden kann. Diese ist auch abhängig vom engen Zusammenspiel der Ctr Proteine mit den Wirtszellfaktoren. Obgleich dieser Schritt so wichtig ist, wurden erst wenige Wirtszellrezeptoren gefunden und welche Rolle diese Rezeptoren im weiteren Verlauf der Infektion spielen, ist noch nicht richtig verstanden. Die chlamydiale Inklusionsmembran fungiert als Signalplattform, die das Zusammenspiel von Chlamydien und Wirtszelle koordiniert. In dieser Arbeit wurden die Wirtszellproteine, die an der Inklusionsmembran lokalisiert sind, mit Hilfe einer Proteomanalyse identifiziert. Anschließend wurde die Rolle dieser Proteine bei der Chlamydienvermehrung in einem RNAi screen untersucht (in Zusammenarbeit mit der AG Thomas Meyer). Hier wurde überraschenderweise der EphrinA2 Rezeptor, eine sich auf der Oberfläche der Zellen befindliche Rezeptor Tyrosin Kinase, die vor allem mit Krebs in Verbindung gebracht wird, als ein potentieller Kandidat identifiziert. Da die Proteomdaten gezeigt haben, dass EphrinA2 an der Inklusionsmembran lokalisiert ist, wurde die Rolle von EphrinA2 während der Ctr Infektion hier näher untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass EphrinA2 ein direkter Rezeptor für Ctr ist, der sowohl die Adhärenz als auch die Aufnahme von Ctr in die Wirtszelle bewerkstelligt. Vorinkubation von Ctr- EB mit rekombinantem menschlichen EphrinA2, das herunterregulieren von EphrinA2 mit Hilfe einer siRNA oder das Vorinkubieren der menschlichen Zelle mit Antikörpern gegen EphrinA2 oder dem Tyrosinkinase Inhibitor Dasatinib, reduzierten die Ctr Infektion signifikant. Diese drastische Reduktion der Ctr Infektion wurde sowohl in Epithelzellen als auch in Endothelzellen beobachtet. Ctr aktiviert EphrinA2 während der Infektion und invadiert die Wirtszelle zusammen mit dem aktivierten Rezeptor, dieser interagiert mit dem aktivierten PI3K Überlebenssignal, was die Replikation der Chlamydien ermöglicht. An der Inklusionsmembran akkumuliert EphrinA2, da der Transport von neuem Rezeptor zur Zellmembran unterbunden ist. Ephrine sind die natürlichen Liganden der Ephrinrezeptoren, sie unterdrücken die Aktivierung des PI3K/Akt Signalweges in einem Prozess, der reverse Signalübertragung genannt wird. Aufgereinigtes Ephrin-A1, ein Ligand des EphrinA2 Rezeptors, verhindert eine normale Chlamydieninfektion, was eine zentrale Rolle dieses Rezeptors weiterhin bestätigt. Die Überexpression von EphrinA2, erhöhte die PI3K Aktivierung und Ctr Infektion. Dies war nicht der Fall, wenn eine Mutante, der die intrazelluläre Domäne fehlt, überexprimiert wurde. Eine Ctr Infektion induziert die Hochregulierung von EphrinA2, welche durch die Aktivierung des ERK Signalwegs bewerkstelligt wird. Wenn die Hochregulierung von EphrinA2 verhindert wird, werden Ctr infizierte Zellen sensitiver für Apoptose induziert durch tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), was ein weiter Hinweis für die Bedeutung der intrazellulären EphrinA2 Signalübermittlung ist. Insgesamt haben diese Ergebnisse den ersten Ephrin Rezeptor "EphA2" offenbart, der in der Förderung chlamydialer Infektionen fungiert. Hinzu kommt, dass die Bindung eines Oberflächenrezeptors an die Inklusionsmembran ein neuer Mechanismus ist, die Wirtszelle zu verändern und eine Apoptoseresistenz in der Zelle zu induzieren. Die Zugabe des natürlichen Liganden Ephrin-A1 eröffnet eine neue vielversprechende Möglichkeit Chlamydieninfektionen zu bekämpfen. Daher liefert diese Arbeit erste Hinweise, das eine Wirtszelltyrosinkinase, die sich an der Zelloberfläche befindet, notwendig ist für die Invasion und die intrazelluläre Signalübermittlung, welche für die chlamydiale Replikation notwendig ist, essentiell ist. KW - Chlamydia trachomatis KW - ctr KW - Ephrine KW - Rezeptor KW - endocytosis KW - Ephrin ligand KW - chlamydia KW - signalling KW - PI3K KW - EphA2 Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-114778 ER - TY - THES A1 - Bakhtiari, Giti T1 - The Role of Fluency in Oral Approach and Avoidance T1 - Die Rolle von Verarbeitungsflüssigkeit in oraler Annäherung und Vermeidung N2 - Names of, for instance, children or companies are often chosen very carefully. They should sound and feel good. Therefore, many companies try to choose artificially created names that can easily be pronounced in various languages. A wide range of psychological research has demonstrated that easy processing (high processing fluency) is intrinsically experienced as positive. Due to this positive feeling, easy processing can have profound influences on preferences for names. Topolinski, Maschmann, Pecher, and Winkielman (2014) have introduced a different mechanism that influences the perception of words. Across several experiments they found that words featuring consonantal inward wanderings (inward words) were preferred over words featuring consonantal outward wanderings (outward words). They argued that this was due to the fact that approach and avoidance motivations are activated by articulating inward and outward words, because the pronunciation resembles approach and avoidance behaviors of swallowing and spitting, respectively. They suggested this close link as an underlying mechanism for the so-called in-out effect, but did not test this assumption directly. In the current work, I tested an alternative fluency account of the in-out effect. Specifically, I hypothesized that processing fluency might play a critical role instead of motivational states of approach and avoidance being necessarily activated. In Chapter 1, I introduce the general topic of my dissertation, followed by a detailed introduction of the research area of approach and avoidance motivations in Chapter 2. In Chapter 3, I narrow the topic down to orally induced approach and avoidance motivations, which is the main topic of my dissertation. In Chapter 4, I introduce the research area of ecological influences on psychological processes. This chapter builds the base for the idea that human language might serve as a source of processing fluency in the in-out effect. In the following Chapter 5, I elaborate the research area of processing fluency, for which I examined whether it plays a role in the in-out effect. After an overview of my empirical work in Chapter 6, the empirical part starts with Study 1a and Study 1b (Chapter 7) that aimed to show that two languages (Eng. & Ger.) in which the in-out effect has originally been found might feature a source of higher processing fluency for inward over outward words. The results showed that higher frequencies of inward dynamics compared to outward dynamics were found in both languages. This can lead to higher pronunciation fluency for inward compared to outward words which might in turn lay the ground for higher preferences found for inward over outward words. In Chapter 8, the assumption that inward compared to outward dynamics might be more efficient to process was tested directly in experiments that examined objective as well as subjective processing fluency of artificially constructed non-words featuring pure inward or outward dynamics. Studies 2a-4b found an objective as well as subjective processing advantage for inward over outward words. In Chapter 9, the causal role of objective and subjective pronunciation fluency in the in-out effect was examined. In Study 5 mediational analyses on item-level and across studies were conducted using objective and subjective fluency as possible mediating variables. In Study 6 mediation analyses were conducted with data on subject- and trial-level from a within-subject design. Overall, the data of the item-based, subject-based and trial-based mediation analyses provide rather mixed results. Therefore, an experimental manipulation of fluency was implemented in the last two studies. In Chapter 10, Study 7 and Study 8 demonstrate that manipulating fluency experimentally does indeed modulate the attitudinal impact of consonantal articulation direction. Articulation ease was induced by letting participants train inward or outward kinematics before the actual evaluation phase. Additionally, the simulation training was intensified in Study 8 in order to examine whether a stronger modulation of the in-out effect could be found. Training outward words led to an attenuation and, after more extensive training, even to a reversal of the in-out effect, whereas training inward words led to an enhancement of the in-out effect. This hints at my overall hypothesis that the explicit preferences of inward and outward words are, at least partially, driven by processing fluency. Almost all studies of my dissertation, except for one analysis of the item-based mediation study, speak in favor of the hypothesis that inward words compared to outward words are objectively and subjectively easier to articulate. This possibly contributes partially to a higher preference of inward over outward words. The results are discussed in Chapter 11 with respect to processing fluency and to the role of language as an ecological factor. Finally, future research ideas are elaborated. N2 - Die Namensgebung von beispielsweise Kindern oder Firmen ist meist sehr sorgfältig bedacht. Ein Name sollte sich möglichst gut anfühlen und schön klingen. So wählen weltweit agierende Firmen oft künstlich kreierte Namen, die in mehreren Sprachen leicht aussprechbar sind. Psychologische Forschung hat vielfach gezeigt, dass eine leichte Verarbeitung (hohe fluency), beispielsweise von Wörtern, implizit als positiv wahrgenommen wird. Aufgrund dieses positiven Gefühls, kann eine leichte Verarbeitung starken Einfluss auf die Präferenzen für Namen haben. Topolinski und Kollegen (2014) stellten einen anderen Mechanismus vor, der die Wahrnehmung von Wörtern beeinflussen kann. In mehreren Experimenten konnten sie zeigen, dass Wörter mit einer konsonantischen rein-Wanderung (Reinwörter) gegenüber Wörtern mit einer raus-Wanderung (Rauswörter) präferiert wurden. Sie postulieren, dass dies durch Annäherungs- und Vermeidungsmotivationen zustände käme, die durch die Artikulation von Rein- und Rauswörtern ausgelöst wurden, da das Aussprechen von diesen jeweils dem Annäherungs- und Vermeidungsverhalten im Sinne von schlucken und spucken ähneln. Die Autoren nehmen an, dass diese enge Verknüpfung von Merkmalen der Aussprache mit Annäherungs-/Vermeidungsverhalten der Mechanismus dafür ist, dass wir Rein- gegenüber Rauswörtern präferieren (Rein-Rauseffekt). Jedoch wurde diese Annahme bislang nicht direkt empirisch überprüft. In der vorliegenden Arbeit untersuche ich eine alternative fluency-Darstellung des Rein-Rauseffekts. Genauer, stelle ich die Hypothese auf, dass fluency unabhängig davon, ob Annäherungs- und Vermeidungsmotivationen aktiviert werden, eine entscheidende Rolle für den Rein-Rauseffekt spielen könnte. In Kapitel 1 führe ich das Thema meiner Dissertation ein, gefolgt von einer Vorstellung des Forschungsbereichs der Annäherungs- und Vermeidungsmotivationen (Kapitel 2). In Kapitel 3 grenze ich das Thema auf oral induzierte Motivationen ein. In Kapitel 4 stelle ich den Forschungsbereich der ökologische Einflüsse auf psychologische Prozesse vor, welches die Grundlage für meine These bildet, dass Sprache als eine fluency-Quelle im Rein-Rauseffekt fungieren könnte. In Kapitel 5 führe ich den Forschungsbereich zur fluency näher aus, da dessen Rolle im Rein-Rauseffekt in meiner Arbeit untersucht wird. Nach einem Überblick (Kapitel 6), beginnt der empirische Teil mit den Studien 1a und 1b (Kapitel 7). Diese haben untersucht, ob die zwei Sprachen (En., Deu.), in denen der Rein-Rauseffekt gefunden wurde, eine höhere fluency-Quelle für Rein- im Vergleich zu Rauswörtern darstellen können. Die Ergebnisse zeigen in beiden Sprachen ein häufigeres Vorkommen von Rein- gegenüber Rausdynamiken. Diese Ungleichverteilung der Häufigkeiten könnte eine höhere Aussprechflüssigkeit von Reinwörtern gegenüber Rauswörtern zur Folge haben, was wiederum die Grundlage für den Rein-Rauseffekt sein könnte. In Kapitel 8 wurde überprüft, ob Rein- verglichen mit Rauswörtern eine höhere fluency haben. In mehreren Experimenten wurde die objektive und subjektive fluency von künstlich konstruierten Non-Wörtern (reine Rein- oder Rausdynamiken) untersucht. Die Studien 2a-4b zeigen, dass neben der objektiven auch die subjektive fluency von Reinwörtern höher ist als die von Rauswörtern. In Kapitel 9 wurde die mögliche kausale Rolle von objektiver und subjektiver fluency auf den Rein-Rauseffekt untersucht. In Studie 5 wurden Mediationsanalysen auf Item-Ebene mit objektiver und subjektiver fluency als mögliche mediierende Variablen berechnet. In Studie 6 wurden Mediationsanalysen für subjektive fluency auf Probanden- und Trial-Ebene mit Daten aus einem Within-Subjects Design durchgeführt. Insgesamt zeigen die Analysen keine eindeutigen Befunde. Daher wurde in den letzten Studien eine experimentelle fluency-Manipulation realisiert. In Kapitel 10 zeigen Studien 7 und 8, dass eine experimentelle fluency-Manipulation Auswirkungen von konsonantischen Rein- und Rausdynamiken auf Wortpräferenzen moduliert. Die fluency wurde vor der Evaluationsphase induziert. Zusätzlich wurde das Simulationstraining in Studie 8 intensiviert, um festzustellen, ob sich eine stärkere Modulation des Rein-Rauseffektes findet. Das Trainieren von Rausdynamiken führte zu einer Abschwächung des Rein-Rauseffektes (Studie 7) und nach intensiverem Training sogar zu einer Umkehrung des Effektes (Studie 8). Das Trainieren von Reindynamiken hingegen führte zu einer Verstärkung des Rein-Rauseffektes. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Präferenzen für Rein- und Rauswörter - zumindest partiell - durch die fluency von Rein- und Rauswörtern beeinflusst sind. Nahezu alle Studien meiner Arbeit, außer der item-basierten Mediation, sprechen für meine Hypothese, dass Reinwörter gegenüber Rauswörtern sowohl subjektiv als auch objektiv leichter artikulierbar sind und möglicherweise aus diesem Grund auch präferiert werden. Die Ergebnisse werden in Kapitel 11 diskutiert. KW - Sozialpsychologie KW - Wahrnehmung KW - Präferenz KW - Wort KW - Stilles Lesen KW - Processing Fluency KW - Verarbeitungsflüssigkeit KW - Approach-Avoidance KW - Annäherung-Vermeidung KW - Wort-Präferenzen KW - Word-preferences Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-118666 ER - TY - JOUR A1 - Wille, Michael A1 - Schümann, Antje A1 - Kreutzer, Michael A1 - Glocker, Michael O A1 - Wree, Andreas A1 - Mutzbauer, Grit A1 - Schmitt, Oliver T1 - The proteome profiles of the olfactory bulb of juvenile, adult and aged rats - an ontogenetic study JF - Proteome Science N2 - Background: In this study, we searched for proteins that change their expression in the olfactory bulb (oB) of rats during ontogenesis. Up to now, protein expression differences in the developing animal are not fully understood. Our investigation focused on the question whether specific proteins exist which are only expressed during different development stages. This might lead to a better characterization of the microenvironment and to a better determination of factors and candidates that influence the differentiation of neuronal progenitor cells. Results: After analyzing the samples by two-dimensional polyacrylamide gel electrophoresis (2DE) and matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry (MALDI-TOF-MS), it could be shown that the number of expressed proteins differs depending on the developmental stages. Especially members of the functional classes, like proteins of biosynthesis, regulatory proteins and structural proteins, show the highest differential expression in the stages of development analyzed. Conclusion: In this study, quantitative changes in the expression of proteins in the oB at different developmental stages (postnatal days (P) 7, 90 and 637) could be observed. Furthermore, the expression of many proteins was found at specific developmental stages. It was possible to identify these proteins which are involved in processes like support of cell migration and differentiation. KW - axonally transported proteins KW - hippocampal stem cells KW - cerebral cortex KW - regional development KW - development KW - brain KW - olfactory bulb KW - proteomics KW - rat KW - growth-associated protein KW - messenger-RNA transport KW - goldfish optic nerve KW - postnatal development KW - subventricular zone KW - neuronal differentiation Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-144073 VL - 13 IS - 8 ER - TY - JOUR A1 - Wille, Michael A1 - Schümann, Antje A1 - Wree, Andreas A1 - Kreutzer, Michael A1 - Glocker, Michael O. A1 - Mutzbauer, Grit A1 - Schmitt, Oliver T1 - The Proteome Profiles of the Cerebellum of Juvenile, Adult and Aged Rats-An Ontogenetic Study JF - International Journal of Molecular Sciences N2 - In this study, we searched for proteins that change their expression in the cerebellum (Ce) of rats during ontogenesis. This study focuses on the question of whether specific proteins exist which are differentially expressed with regard to postnatal stages of development. A better characterization of the microenvironment and its development may result from these study findings. A differential two-dimensional polyacrylamide gel electrophoresis (2DE) and matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry (MALDI-TOF-MS) analysis of the samples revealed that the number of proteins of the functional classes differed depending on the developmental stages. Especially members of the functional classes of biosynthesis, regulatory proteins, chaperones and structural proteins show the highest differential expression within the analyzed stages of development. Therefore, members of these functional protein groups seem to be involved in the development and differentiation of the Ce within the analyzed development stages. In this study, changes in the expression of proteins in the Ce at different postnatal developmental stages (postnatal days (P) 7, 90, and 637) could be observed. At the same time, an identification of proteins which are involved in cell migration and differentiation was possible. Especially proteins involved in processes of the biosynthesis and regulation, the dynamic organization of the cytoskeleton as well as chaperones showed a high amount of differentially expressed proteins between the analyzed dates. KW - messenger RNA KW - brain KW - cerebellum KW - development KW - proteomics KW - rat KW - proteins KW - adenosine kinase KW - coated vesicles KW - phosphatase 2A KW - expression KW - neuronal differentiation KW - human brain KW - hnRNP K KW - postnatal development KW - binding Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151347 VL - 16 SP - 21454 EP - 21485 ER - TY - JOUR A1 - Frank, Daniel O. A1 - Dengjel, Jörn A1 - Wilfling, Florian A1 - Kozjak-Pavlovic, Vera A1 - Häcker, Georg A1 - Weber, Arnim T1 - The Pro-Apoptotic BH3-Only Protein Bim Interacts with Components of the Translocase of the Outer Mitochondrial Membrane (TOM) JF - PLoS ONE N2 - The pro-apoptotic Bcl-2-family protein Bim belongs to the BH3-only proteins known as initiators of apoptosis. Recent data show that Bim is constitutively inserted in the outer mitochondrial membrane via a C-terminal transmembrane anchor from where it can activate the effector of cytochrome c-release, Bax. To identify regulators of Bim-activity, we conducted a search for proteins interacting with Bim at mitochondria. We found an interaction of Bim with Tom70, Tom20 and more weakly with Tom40, all components of the Translocase of the Outer Membrane (TOM). In vitro import assays performed on tryptically digested yeast mitochondria showed reduced Bim insertion into the outer mitochondrial membrane (OMM) indicating that protein receptors may be involved in the import process. However, RNAi against components of TOM (Tom40, Tom70, Tom22 or Tom20) by siRNA, individually or in combination, did not consistently change the amount of Bim on HeLa mitochondria, either at steady state or upon de novo-induction. In support of this, the individual or combined knockdowns of TOM receptors also failed to alter the susceptibility of HeLa cells to Bim-induced apoptosis. In isolated yeast mitochondria, lack of Tom70 or the TOM-components Tom20 or Tom22 alone did not affect the import of Bim into the outer mitochondrial membrane. In yeast, expression of Bim can sensitize the cells to Bax-dependent killing. This sensitization was unaffected by the absence of Tom70 or by an experimental reduction in Tom40. Although thus the physiological role of the Bim-TOM-interaction remains unclear, TOM complex components do not seem to be essential for Bim insertion into the OMM. Nevertheless, this association should be noted and considered when the regulation of Bim in other cells and situations is investigated. KW - bax KW - preproteins KW - phosphorylation KW - proteomics KW - degradation KW - cells KW - family KW - import KW - BH3 domains KW - Bcl-2 proteins Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143301 VL - 10 IS - 4 ER - TY - THES A1 - Masís, Jethro T1 - The Primacy of Phenomenology Over Cognitivism. Towards a Critique of the Computational Theory of Mind T1 - Der Vorrang der Phänomenologie vor dem Kognitivismus. Zur Kritik an der computationalen Theorie des Geistes N2 - This investigation deals with the history of the reception of phenomenological philosophy in cognitive science and how this reception has altered and continues to shape the traditional view of cognition inspired by the computer metaphor of mind. The claim will be espoused that cognitive science is not devoid of a philosophical perspective and cognitivism will be characterized precisely as the philosophy behind much work in cognitive science. In conclusion, the irreducibility of philosophical questioning to cognitive science will be defended and reasons will be given as to why it matters to mount such defense. N2 - Vorliegende Arbeit befasst sich mit der Geschichte der Phänomenologie-Rezeption in der Kognitionswissenschaft und wie diese die Kritik an dem durch das Computermodell des Geistes inspirierten traditionellen Ansatz der Kognition umgestaltet hat und immer noch diesen Denkansatz mitprägt. In diesem Zusammenhang wird der Kognitivismus als ein Paradigma charakterisiert, welches allerdings eine solche Philosophie hinter der Kognitionswissenschaft spiegelt. Anschließend wird die Nichtreduzierbarkeit der philosophischen Fragestellung auf die Kognitionswissenschaft verteidigt und es werden Gründe angeführt, warum es wichtig ist, solche Verteidigungsstrategie wirksam zu machen. KW - Phenomenology KW - Philosophy of Cognitive Science KW - Philosophy of Mind KW - Contemporary Philosophy KW - Subjektive Theorie Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136404 ER - TY - JOUR A1 - Phillips, Jane A. A1 - Chan, Angela A1 - Paeschke, Katrin A1 - Zakian, Virginia A. T1 - The Pif1 helicase, a negative regulator of telomerase, acts preferentially at long telomeres JF - PLoS Genetics N2 - Telomerase, the enzyme that maintains telomeres, preferentially lengthens short telomeres. The S. cerevisiae Pif1 DNA helicase inhibits both telomerase-mediated telomere lengthening and de novo telomere addition at double strand breaks (DSB). Here, we report that the association of the telomerase subunits Est2 and Est1 at a DSB was increased in the absence of Pif1, as it is at telomeres, suggesting that Pif1 suppresses de novo telomere addition by removing telomerase from the break. To determine how the absence of Pif1 results in telomere lengthening, we used the single telomere extension assay (STEX), which monitors lengthening of individual telomeres in a single cell cycle. In the absence of Pif1, telomerase added significantly more telomeric DNA, an average of 72 nucleotides per telomere compared to the 45 nucleotides in wild type cells, and the fraction of telomeres lengthened increased almost four-fold. Using an inducible short telomere assay, Est2 and Est1 no longer bound preferentially to a short telomere in pif1 mutant cells while binding of Yku80, a telomere structural protein, was unaffected by the status of the PIF1 locus. Two experiments demonstrate that Pif1 binding is affected by telomere length: Pif1 (but not Yku80) -associated telomeres were 70 bps longer than bulk telomeres, and in the inducible short telomere assay, Pif1 bound better to wild type length telomeres than to short telomeres. Thus, preferential lengthening of short yeast telomeres is achieved in part by targeting the negative regulator Pif1 to long telomeres. KW - Saccharomyces cerevisiae telomeres KW - DNA helicase KW - Pol II KW - in vitro KW - genome instability KW - yeast telomerase KW - G-quadruplex motifs KW - elongation KW - length KW - replication Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-148722 VL - 11 IS - 4 ER - TY - THES A1 - Klein, Dennis T1 - The pathogenic role of endogenous antibodies in a mouse model for Charcot-Marie-Tooth 1B neuropathy T1 - Die pathogenetische Funktion von endogenen Antikörpern in einem Maus-Modell der Charcot-Marie-Tooth 1B Neuropathie N2 - Charcot-Marie-Tooth (CMT) type 1 neuropathies are a genetically heterogeneous group of non-treatable inherited disorders affecting the peripheral nervous system that lead to sensory and motor dysfunction. Secondary low grade inflammation, implicating the innate and adaptive immune system, could previously be identified as a substantial disease modifier in two mouse models for CMT1, CMT1B and 1X, respectively. However, the exact mechanism how the adaptive immune system contributes to disease pathogenesis is not completely understood. Based on observations that the accumulation of endogenous antibodies to myelin components is important for rapid myelin clearance after nerve injury during Wallerian degeneration, a possibly similar mechanism was considered for endogenous antibodies as disease amplifier in mice heterozygously deficient for P0 (P0het), mimicking some typical features of CMT1B. In this study an increased antibody deposition was detected in the affected peripheral nerves of P0het myelin mutant mice. By crossbreeding P0het mutants with mice specifically lacking B-lymphocytes, and therefore antibodies (JHD-/-), a decline of endoneurial macrophages together with a substantially ameliorated demyelination could be demonstrated in 6-month-old mutant mice. Moreover, reconstitution with murine IgGs reverted the neuropathic phenotype, substantiating that endogenous antibodies are potentially pathogenic at this early stage of disease. Unexpectedly, in 12-months-old P0het mutants, JHD deficiency resulted in disease aggravation accompanied by an increased inflammatory reaction and M2-polarized macrophage response. These observations suggest that in a mouse model for CMT1B, the lack of endogenous antibodies has a dichotomous effect: ameliorating early macrophage-mediated demyelination, as opposed to increasing inflammatory reactions leading to disease aggravation at older ages. N2 - Als Charcot-Marie-Tooth (CMT) Typ 1 Erkrankungen bezeichnet man eine genetisch heterogene Gruppe von nicht behandelbaren, erblichen Neuropathien, die das periphere Nervensystem betreffen und letztendlich zu starken motorischen und sensorischen Defiziten führen. Anhand verschiedener Studien konnte gezeigt werden, dass sekundäre Entzündungsreaktionen, insbesondere des angeborenen und adaptiven Immunsystems, eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von zwei verschiedenen CMT1-Mausmodellen (CMT1B und CMT1X) spielen. Jedoch ist der genaue Mechanismus, in dem das adaptive Immunsystem zur Pathogenese beiträgt, nicht komplett bekannt. In einer veröffentlichten Studie wurden gebundenen endogenen Antiköpern eine wichtige Rolle beim raschen Myelinabbau nach Nervläsion während der Waller´schen Degeneration zugeschrieben. In Mäusen, die heterozygot defizient für P0 (P0het) sind und einige typische Merkmale der CMT1B Neuropathie aufweisen, sollte ein möglicherweise ähnlicher Mechanismus von endogenen Antikörpern untersucht werden, der zur Verstärkung der Krankheitsentwicklung führt. In dieser Studie konnte eine vermehrte Antikörperbindung in den betroffenen peripheren Nerven von P0het Myelinmutanten beobachtet werden. Anhand von Verkreuzungs-Experimenten von P0het Mutanten mit Mäusen, die keine B-Lymphozyten besitzen und daher keine Antikörper bilden können (JHD-/-), konnte zudem in den untersuchten 6 Monate alten Doppelmutanten eine verringerte Anzahl endoneuraler Makrophagen und eine deutliche Verbesserung der Demyelinisierung aufgezeigt werden. Zusätzlich konnte anhand von Rekonstitutions-Experimenten mit mausspezifischen-IgGs der neuropathische Phänotyp in peripheren Nerven wiederhergestellt werden, was die mögliche pathogenetische Rolle endogener Antikörper im frühen Stadium der Erkrankung bekräftigt. Unerwarteterweise führte die JHD-Defizienz jedoch in 12 Monate alten P0het Mausmutanten eher zu einer Verschlechterung der Neuropathie, zusammen mit einer verstärkten Entzündungsreaktion und M2-polarisierten Makrophagen-Aktivierung. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass das Fehlen von Antikörpern in einem etablierten Mausmodell für CMT1B unterschiedliche Folgen hat, da dies zu einer verringerten Makrophagen-vermittelten Demyelinisierung im frühen Erkrankungsverlauf führt, gleichzeitig aber im späteren Alter in einer verstärkten Entzündungsreaktion und einem vermehrten Nervschaden resultiert. KW - Charcot-Marie-Tooth KW - Demyelinisierung KW - Adaptives Immunsystem KW - Antikörper KW - Makrophagen KW - B-Lymphocyten KW - Fc-Rezeptor KW - Komplement KW - demyelination KW - antibodies KW - macrophages KW - adaptive immune system KW - B-lymphocytes KW - Fc-receptor KW - complement KW - Maus KW - Charcot-Marie-Syndrom KW - Immunsystem KW - Antikörper Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121941 ER - TY - JOUR A1 - Schulze, Daniel T1 - The Passive Gaze and Hyper-Immunised Spectators: The Politics of Theatrical Live-Broadcasting JF - Journal of Contemporary Drama in English N2 - No abstract available. KW - theatre Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-195091 SN - 2195-0164 SN - 2195-0156 N1 - This publication is with permission of the rights owner freely accessible due to an Alliance licence and a national licence (funded by the DFG, German Research Foundation) respectively. VL - 3 IS - 2 ER - TY - JOUR A1 - Ruck, Tobias A1 - Bittner, Stefan A1 - Afzali, Ali Maisam A1 - Göbel, Kerstin A1 - Glumm, Sarah A1 - Kraft, Peter A1 - Sommer, Claudia A1 - Kleinschnitz, Christoph A1 - Preusse, Corinna A1 - Stenzel, Werner A1 - Wiendl, Heinz A1 - Meuth, Sven G. T1 - The NKG2D-IL-15 signaling pathway contributes to T-cell mediated pathology in inflammatory myopathies JF - Oncotarget N2 - NKG2D is an activating receptor on T cells, which has been implicated in the pathogenesis of autoimmune diseases. T cells are critically involved in idiopathic inflammatory myopathies (IIM) and have been proposed as specific therapeutic targets. However, the mechanisms underlying T cell-mediated progressive muscle destruction in IIM remain to be elucidated. We here determined the involvement of the NKG2D - IL-15 signaling pathway. Primary human myoblasts expressed NKG2D ligands, which were further upregulated upon inflammatory stimuli. In parallel, shedding of the soluble NKG2D ligand MICA (sMICA) decreased upon inflammation potentially diminishing inhibition of NKG2D signaling. Membrane-related expression of IL-15 by myoblasts induced differentiation of naive CD8\(^+\) T cells into highly activated, cytotoxic \(CD8^+NKG2D^{high}\) T cells demonstrating NKG2D-dependent lysis of myoblasts in vitro. \(CD8^+NKG2D^{high}\) T cell frequencies were increased in the peripheral blood of polymyositis (PM) patients and correlated with serum creatinine kinase concentrations, while serum sMICA levels were not significantly changed. In muscle biopsy specimens from PM patients expression of the NKG2D ligand MICA/B was upregulated, IL-15 was expressed by muscle cells, CD68\(^+\) macrophages as well as CD4\(^+\) T cells, and \(CD8^+NKG2D^+\) cells were frequently detected within inflammatory infiltrates arguing for a local signaling circuit in the inflammatory muscle milieu. In conclusion, the NKG2D - IL-15 signaling pathway contributes to progressive muscle destruction in IIM potentially opening new therapeutic avenues. KW - MIC ligands KW - pathology section KW - T cell activation KW - idiopathic inflammatory myopathies KW - polymyositis KW - IL-15 KW - NKG2D KW - receptor KW - expression KW - lymphokine-activated killer KW - human muscle-cells KW - multiple sclerosis KW - celiac disease KW - tumor immunity KW - NKG2D ligands KW - cutting edge Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136047 VL - 6 IS - 41 ER - TY - RPRT A1 - Lauth, Hans-Joachim T1 - The Matrix of Democracy: A Three-Dimensional Approach to Measuring the Quality of Democracy and Regime Transformations T1 - Die Demokratiematrix: Ein dreidimensionaler Ansatz zur Messung der Qualität der Demokratie und von Regimetransformationen N2 - The article presents a proposal for the assessment of the quality of democracy. After elaborating on the methodological strategy, a definition of democracy is proposed, which entails the construction of the matrix of democracy based on three dimensions (political freedom, political equality, and political and judicial control) and five institutions. The methodological application of this measuring tool is then explained. This conception guarantees an appropriate measurement in different cultural contexts, enables the characterization of democratic profiles, and allows for the identification of deficiencies in democracies. Before the conclusion, three examples of the measurement (USA, Russia, and Italy) illustrate how the matrix works. N2 - Der Beitrag präsentiert einen Vorschlag zur Demokratiemessung. Auf der Grundlage einer vorgestellten methodologischen Strategie wird eine Demokratiedefinition vorgeschlagen. Diese ermöglicht die Konstruktion einer Demokratiematrix, die auf drei Dimensionen (politische Freiheit, politische Gleichheit sowie rechtliche und politischer Kontrolle) und fünf Institutionen beruht. Die methodische Anwendung der Demokratiematrix wird erläutert. Diese Messanlage ermöglicht eine kontextangemessene Messung in verschiedenen kulturellen Umwelten. Weiterhin erlaubt sie die Charakterisierung von demokratischen Profilen und die Identifizierung von demokratischen Defiziten. Neben dem Konzept und seiner methodischen Erläuterung werden drei Fallbeispiele (USA, Russland und Italien) vorgestellt, um die Arbeitsweise der Demokratiematrix zu illustrieren. T3 - Würzburger Arbeitspapiere zur Politikwissenschaft und Soziologie (WAPS) - 6 KW - Vergleichende politische Wissenschaft KW - Demokratie KW - Qualität KW - Democracy Measurement KW - Quality of Democracy KW - Matrix of Democracy KW - Defective Democracy KW - Political Freedom KW - Comparative politics KW - Political system KW - Politisches System KW - Freedom House KW - Politische Gleichheit Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-109665 ER - TY - JOUR A1 - Pasch, Elisabeth A1 - Link, Jana A1 - Beck, Carolin A1 - Scheuerle, Stefanie A1 - Alsheimer, Manfred T1 - The LINC complex component Sun4 plays a crucial role in sperm head formation and fertility JF - Biology Open N2 - LINC complexes are evolutionarily conserved nuclear envelope bridges, physically connecting the nucleus to the peripheral cytoskeleton. They are pivotal for dynamic cellular and developmental processes, like nuclear migration, anchoring and positioning, meiotic chromosome movements and maintenance of cell polarity and nuclear shape. Active nuclear reshaping is a hallmark of mammalian sperm development and, by transducing cytoskeletal forces to the nuclear envelope, LINC complexes could be vital for sperm head formation as well. We here analyzed in detail the behavior and function of Sun4, a bona fide testis-specific LINC component. We demonstrate that Sun4 is solely expressed in spermatids and there localizes to the posterior nuclear envelope, likely interacting with Sun3/Nesprin1 LINC components. Our study revealed that Sun4 deficiency severely impacts the nucleocytoplasmic junction, leads to mislocalization of other LINC components and interferes with the formation of the microtubule manchette, which finally culminates in a globozoospermia-like phenotype. Together, our study provides direct evidence for a critical role of LINC complexes in mammalian sperm head formation and male fertility. KW - SUN domain proteins KW - sperm head formation KW - nuclear envelope KW - LINC complex KW - spermiogenesis Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125212 VL - 4 ER - TY - JOUR A1 - Hopp, Sarah A1 - Albert-Weissenberger, Christiane T1 - The kallikrein-kinin system: a promising therapeutic target for traumatic brain injury JF - Neural Regeneration Research N2 - No abstract available. KW - kallikrein-kinin system KW - traumatic brain injury KW - therapy Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-149416 VL - 10 IS - 6 ER - TY - JOUR A1 - Biernacka, J. M. A1 - Sangkuhl, K. A1 - Jenkins, G. A1 - Whaley, R. M. A1 - Barman, P. A1 - Batzler, A. A1 - Altman, R. B. A1 - Arolt, V. A1 - Brockmöller, J. A1 - Chen, C. H. A1 - Domschke, K. A1 - Hall-Flavin, D. K. A1 - Hong, C. J. A1 - Illi, A. A1 - Ji, Y. A1 - Kampman, O. A1 - Kinoshita, T. A1 - Leinonen, E. A1 - Liou, Y. J. A1 - Mushiroda, T. A1 - Nonen, S. A1 - Skime, M. K. A1 - Wang, L. A1 - Baune, B. T. A1 - Kato, M. A1 - Liu, Y. L. A1 - Praphanphoj, V. A1 - Stingl, J. C. A1 - Tsai, S. J. A1 - Kubo, M. A1 - Klein, T. E. A1 - Weinshilboum, R. T1 - The International SSRI Pharmacogenomics Consortium (ISPC): a genome-wide association study of antidepressant treatment response JF - Translational Psychiatry N2 - Response to treatment with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) varies considerably between patients. The International SSRI Pharmacogenomics Consortium (ISPC) was formed with the primary goal of identifying genetic variation that may contribute to response to SSRI treatment of major depressive disorder. A genome-wide association study of 4-week treatment outcomes, measured using the 17-item Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD-17), was performed using data from 865 subjects from seven sites. The primary outcomes were percent change in HRSD-17 score and response, defined as at least 50% reduction in HRSD-17. Data from two prior studies, the Pharmacogenomics Research Network Antidepressant Medication Pharmacogenomics Study (PGRN-AMPS) and the Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) study, were used for replication, and a meta-analysis of the three studies was performed (N = 2394). Although many top association signals in the ISPC analysis map to interesting candidate genes, none were significant at the genome-wide level and the associations were not replicated using PGRN-AMPS and STAR*D data. Top association results in the meta-analysis of response included single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in the HPRTP4 (hypoxanthine phosphoribosyltransferase pseudogene 4)/VSTM5 (V-set and transmembrane domain containing 5) region, which approached genome-wide significance (P = 5.03E - 08) and SNPs 5' upstream of the neuregulin-1 gene, NRG1 (P = 1.20E - 06). NRG1 is involved in many aspects of brain development, including neuronal maturation and variations in this gene have been shown to be associated with increased risk for mental disorders, particularly schizophrenia. Replication and functional studies of these findings are warranted. KW - major depressive disorder KW - genetic variation KW - schizophrenia KW - neuregulin-1 KW - population KW - microcephalin 1 KW - susceptibility KW - metaanalysis KW - MCPH1 KW - loci Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143223 VL - 5 IS - e553 ER - TY - JOUR A1 - Federico, Stephanie A1 - Redenti, Sara A1 - Sturlese, Mattia A1 - Ciancetta, Antonella A1 - Kachler, Sonja A1 - Klotz, Karl-Norbert A1 - Cacciari, Barbara A1 - Moro, Stefano A1 - Spalluto, Giampiero T1 - The Influence of the 1-(3-Trifluoromethyl-Benzyl)-1H-Pyrazole-4-yl Moiety on the Adenosine Receptors Affinity Profile of Pyrazolo[4,3-e][1,2,4]Triazolo[1,5-c]Pyrimidine Derivatives JF - PLoS One N2 - A new series of pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine (PTP) derivatives has been developed in order to explore their affinity and selectivity profile at the four adenosine receptor subtypes. In particular, the PTP scaffold was conjugated at the C2 position with the 1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazole, a group believed to confer potency and selectivity toward the human (h) A\(_{2B}\) adenosine receptor (AR) to the xanthine ligand 8-(1-(3-(trifluoromethyl) benzyl)-1H-pyrazol-4-yl)-1,3-dimethyl-1H-purine-2,6(3H, 7H)-dione (CVT 6975). Interestingly, the synthesized compounds turned out to be inactive at the hA\(_{2B}\) AR but they displayed affinity at the hA\(_3\) AR in the nanomolar range. The best compound of the series (6) shows both high affinity (hA\(_3\) AR K\(_i\) = 11 nM) and selectivity (A\(_1\)/A\(_3\) and A\(_{2A}\)/A\(_3\) > 9090; A\(_{2B}\)/A\(_3\) > 909) at the hA\(_3\) AR. To better rationalize these results, a molecular docking study on the four AR subtypes was performed for all the synthesized compounds. In addition, CTV 6975 and two close analogues have been subjected to the same molecular docking protocol to investigate the role of the 1-(3-trifluoromethyl-benzyl)-1H-pyrazole on the binding at the four ARs. KW - drug KW - human A(3) KW - protein-coupled receptors KW - classification KW - subtypes KW - potent KW - antagonists KW - mast cells KW - targets KW - A(2B) receptors KW - international union Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137133 VL - 10 IS - 12 ER - TY - JOUR A1 - Diemer, Julia A1 - Alpers, Georg W. A1 - Peperkorn, Henrik M. A1 - Shiban, Youssef A1 - Mühlberger, Andreas T1 - The impact of perception and presence on emotional reactions: a review of research in virtual reality JF - Frontiers in Psychology N2 - Virtual reality (VR) has made its way into mainstream psychological research in the last two decades. This technology, with its unique ability to simulate complex, real situations and contexts, offers researchers unprecedented opportunities to investigate human behavior in well controlled designs in the laboratory. One important application of VR is the investigation of pathological processes in mental disorders, especially anxiety disorders. Research on the processes underlying threat perception, fear, and exposure therapy has shed light on more general aspects of the relation between perception and emotion. Being by its nature virtual, i.e., simulation of reality, VR strongly relies on the adequate selection of specific perceptual cues to activate emotions. Emotional experiences in turn are related to presence, another important concept in VR, which describes the user's sense of being in a VR environment. This paper summarizes current research into perception of fear cues, emotion, and presence, aiming at the identification of the most relevant aspects of emotional experience in VR and their mutual relations. A special focus lies on a series of recent experiments designed to test the relative contribution of perception and conceptual information on fear in VR. This strand of research capitalizes on the dissociation between perception (bottom up input) and conceptual information (top-down input) that is possible in VR. Further, we review the factors that have so far been recognized to influence presence, with emotions (e.g., fear) being the most relevant in the context of clinical psychology. Recent research has highlighted the mutual influence of presence and fear in VR, but has also traced the limits of our current understanding of this relationship. In this paper, the crucial role of perception on eliciting emotional reactions is highlighted, and the role of arousal as a basic dimension of emotional experience is discussed. An interoceptive attribution model of presence is suggested as a first step toward an integrative framework for emotion research in VR. Gaps in the current literature and future directions are outlined. KW - exposure therapy KW - flight phobics KW - environments KW - virtual reality KW - anxiety KW - presence KW - emotion KW - fear KW - perception KW - anxiety disorders KW - presence questionnaire KW - public speaking KW - spider phobia KW - social phobia KW - immersion Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-144200 VL - 6 IS - 26 ER - TY - JOUR A1 - Wehrle, Esther A1 - Liedert, Astrid A1 - Heilmann, Aline A1 - Wehner, Tim A1 - Bindl, Ronny A1 - Fischer, Lena A1 - Haffner-Luntzer, Melanie A1 - Jakob, Franz A1 - Schinke, Thorsten A1 - Amling, Michael A1 - Ignatius, Anita T1 - The impact of low-magnitude high-frequency vibration on fracture healing is profoundly influenced by the oestrogen status in mice JF - Disease Models & Mechanisms N2 - Fracture healing is impaired in aged and osteoporotic individuals. Because adequate mechanical stimuli are able to increase bone formation, one therapeutical approach to treat poorly healing fractures could be the application of whole-body vibration, including low-magnitude high-frequency vibration (LMHFV). We investigated the effects of LMHFV on fracture healing in aged osteoporotic mice. Female C57BL/6NCrl mice (n=96) were either ovariectomised (OVX) or sham operated (non-OVX) at age 41 weeks. When aged to 49 weeks, all mice received a femur osteotomy that was stabilised using an external fixator. The mice received whole-body vibrations (20 minutes/day) with 0.3 g peak-to-peak acceleration and a frequency of 45 Hz. After 10 and 21 days, the osteotomised femurs and intact bones (contra-lateral femurs, lumbar spine) were evaluated using bending-testing, micro-computed tomography (mu CT), histology and gene expression analyses. LMHFV disturbed fracture healing in aged non-OVX mice, with significantly reduced flexural rigidity (-81%) and bone formation (-80%) in the callus. Gene expression analyses demonstrated increased oestrogen receptor β (ERβ, encoded by Esr2) and Sost expression in the callus of the vibrated animals, but decreased β-catenin, suggesting that ERβ might mediate these negative effects through inhibition of osteoanabolic Wnt/β-catenin signalling. In contrast, in OVX mice, LMHFV significantly improved callus properties, with increased flexural rigidity (+ 1398%) and bone formation (+637%), which could be abolished by subcutaneous oestrogen application (0.025 mg oestrogen administered in a 90-day-release pellet). On a molecular level, we found an upregulation of ER alpha in the callus of the vibrated OVX mice, whereas ERβ was unaffected, indicating that ERa might mediate the osteoanabolic response. Our results indicate a major role for oestrogen in the mechanostimulation of fracture healing and imply that LMHFV might only be safe and effective in confined target populations. KW - level mechanical vibrations KW - ovariectomized rats KW - bone formation KW - LMHFV KW - whole body vibration KW - receptor beta KW - replacement therapy KW - osteoblastic cells KW - early stage KW - alpha KW - Wnt KW - fracture healing KW - oestrogen receptor signalling KW - Wnt signalling Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-144700 VL - 8 ER - TY - JOUR A1 - Wehrle, Esther A1 - Liedert, Astrid A1 - Heilmann, Aline A1 - Wehner, Tim A1 - Bindl, Ronny A1 - Fischer, Lena A1 - Haffner-Luntzer, Melanie A1 - Jakob, Franz A1 - Schinke, Thorsten A1 - Amling, Michael A1 - Ignatius, Anita T1 - The impact of low-magnitude high-frequency vibration on fracture healing is profoundly influenced by the oestrogen status in mice JF - Disease Models & Mechanisms N2 - Fracture healing is impaired in aged and osteoporotic individuals. Because adequate mechanical stimuli are able to increase bone formation, one therapeutical approach to treat poorly healing fractures could be the application of whole-body vibration, including low-magnitude high-frequency vibration (LMHFV). We investigated the effects of LMHFV on fracture healing in aged osteoporotic mice. Female C57BL/6NCrl mice (n=96) were either ovariectomised (OVX) or sham operated (non-OVX) at age 41 weeks. When aged to 49 weeks, all mice received a femur osteotomy that was stabilised using an external fixator. The mice received whole-body vibrations (20 minutes/day) with 0.3 G: peak-to-peak acceleration and a frequency of 45 Hz. After 10 and 21 days, the osteotomised femurs and intact bones (contra-lateral femurs, lumbar spine) were evaluated using bending-testing, micro-computed tomography (μCT), histology and gene expression analyses. LMHFV disturbed fracture healing in aged non-OVX mice, with significantly reduced flexural rigidity (-81%) and bone formation (-80%) in the callus. Gene expression analyses demonstrated increased oestrogen receptor β (ERβ, encoded by Esr2) and Sost expression in the callus of the vibrated animals, but decreased β-catenin, suggesting that ERβ might mediate these negative effects through inhibition of osteoanabolic Wnt/β-catenin signalling. In contrast, in OVX mice, LMHFV significantly improved callus properties, with increased flexural rigidity (+1398%) and bone formation (+637%), which could be abolished by subcutaneous oestrogen application (0.025 mg oestrogen administered in a 90-day-release pellet). On a molecular level, we found an upregulation of ERα in the callus of the vibrated OVX mice, whereas ERβ was unaffected, indicating that ERα might mediate the osteoanabolic response. Our results indicate a major role for oestrogen in the mechanostimulation of fracture healing and imply that LMHFV might only be safe and effective in confined target populations. KW - fracture healing KW - LMHFV KW - oestrogen receptor signalling KW - whole-body vibration KW - Wnt-signalling Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121109 VL - 8 ER - TY - JOUR A1 - Leonhardt, Ines A1 - Spielberg, Steffi A1 - Weber, Michael A1 - Albrecht-Eckardt, Daniela A1 - Bläss, Markus A1 - Claus, Ralf A1 - Barz, Dagmar A1 - Scherlach, Kirstin A1 - Hertweck, Christian A1 - Löffler, Jürgen A1 - Hünniger, Kerstin A1 - Kurzai, Oliver T1 - The fungal quorum-sensing molecule farnesol activates innate immune cells but suppresses cellular adaptive immunity JF - mBio N2 - Farnesol, produced by the polymorphic fungus Candida albicans, is the first quorum-sensing molecule discovered in eukaryotes. Its main function is control of C. albicans filamentation, a process closely linked to pathogenesis. In this study, we analyzed the effects of farnesol on innate immune cells known to be important for fungal clearance and protective immunity. Farnesol enhanced the expression of activation markers on monocytes (CD86 and HLA-DR) and neutrophils (CD66b and CD11b) and promoted oxidative burst and the release of proinflammatory cytokines (tumor necrosis factor alpha [TNF-\(\alpha\)] and macrophage inflammatory protein 1 alpha [MIP-1 \(\alpha\)]). However, this activation did not result in enhanced fungal uptake or killing. Furthermore, the differentiation of monocytes to immature dendritic cells (iDC) was significantly affected by farnesol. Several markers important for maturation and antigen presentation like CD1a, CD83, CD86, and CD80 were significantly reduced in the presence of farnesol. Furthermore, farnesol modulated migrational behavior and cytokine release and impaired the ability of DC to induce T cell proliferation. Of major importance was the absence of interleukin 12 (IL-12) induction in iDC generated in the presence of farnesol. Transcriptome analyses revealed a farnesol-induced shift in effector molecule expression and a down-regulation of the granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) receptor during monocytes to iDC differentiation. Taken together, our data unveil the ability of farnesol to act as a virulence factor of C. albicans by influencing innate immune cells to promote inflammation and mitigating the Th1 response, which is essential for fungal clearance. KW - human dendritic cells KW - Pseudomonas aeruginosa KW - induced apoptosis KW - cytokine production KW - biofilm formation KW - Candida albicans KW - mouse model KW - systemic candidiasis KW - oxidative stress KW - carcinoma cells Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-143756 VL - 6 IS - 2 ER - TY - THES A1 - Erlbeck, Helena T1 - The event-related potentials Mismatch Negativity, P300, and N400: Effects of attentional modulation and application in patients with disorders of consciousness T1 - Die ereigniskorrelierten Potentiale Mismatch Negativity, P300, und N400: Effekte von Aufmerksamkeitsmodulation und Anwendung in Patienten mit Störungen des Bewusstseins N2 - The present work comprises four studies dealing with the investigation of the auditory event-related potentials (ERP) Mismatch Negativity (MMN), P300, and N400 under different attentional instructions, and with their application in patients with disorders of consciousness (DOC) to assess residual cognitive functioning. In guided interviews (study 1), practitioners working with DOC patients stated their general interest in and an objective need for the complementation of current diagnostic procedures by reliable and valid ERP-based methods. Subsequently, in study 2, simple oddball and semantic paradigms were applied to 19 behaviorally non-responsive DOC patients revealing the presence of at least one ERP in eight patients investigated. In the third and fourth study, specific attentional effects on ERPs were investigated in healthy participants to define optimal instructions and stimulus parameters. In study 3, MMN and N400 amplitudes were assessed in 18 participants, and in study 4, MMN and P300 amplitudes were assessed in 32 participants. Both studies included an ignore task (attention on simultaneous visual stimuli), a passive task, and a focused task and revealed distinct attentional effects on P300 and N400 with largest amplitudes in the focused task, smaller ones in the passive task and no ERP in the ignore task. An MMN was elicited in all tasks, but still, amplitudes differed as a function of task. In addition, study 4 included oddball paradigms comprising several deviants in different dimensions. Higher amplitudes were found in this multifeature paradigm compared to traditional oddball paradigms and larger amplitudes were elicited by deviants highly different from standards. It is concluded that ERPs represent a promising tool to complement clinical assessment of DOC patients. Application of ERP paradigms should include focused instructions, especially when using semantic material. Furthermore, multifeature paradigms have been proven especially useful eliciting large amplitudes and allowing for the investigation of several dimensions of deviants at the same time. N2 - Die vorliegende Arbeit beinhaltet vier Studien, die die auditorischen ereigniskorrelierten Potentiale (EKP) Mismatch Negativität (MMN), P300, und N400 unter verschiedenen Instruktionen untersuchen, und deren Anwendung bei Patienten mit Bewusstseinsstörungen darstellen. In Studie 1 äußerten neurologische Fachärzte in Leitfadeninterviews ein generelles Interesse und eine objektive Notwendigkeit der Ergänzung bisheriger diagnostischer Vorgehensweisen durch EKP-basierte Methoden. In Studie 2 wurden 19 motorisch nicht-responsiven Patienten verschiedene Stimuli in Form einfacher Oddball-Paradigmen und semantischen Materials dargeboten und es konnte in acht Patienten mindestens ein EKP nachgewiesen wer-den. Studie 3 und 4 dienten der Untersuchung spezifischer Aufmerksamkeitseffekte auf EKPs in Gesunden, um optimale Instruktionen und Stimulusparameter zu definieren. Es wurden jeweils MMN und N400 in 18 Teilnehmern und MMN und P300 in 32 Teilnehmern untersucht. Beide Studien enthielten eine Ablenkungsaufgabe (simultane visuelle Reize), eine passive und eine fokussierte Aufgabe und zeigten deutliche Aufgabeneffekte auf P300 und N400. Die höchsten Amplituden wurden in der fokussierten Aufgabe ausgelöst, kleinere in der passiven und kein EKP in der Ablenkungsaufgabe. Eine MMN wurde in allen Aufgaben ausgelöst, aber auch hier unterschieden sich die Amplituden in Abhängigkeit der Aufgabe. Studie 4 ent-hielt außerdem ein Oddball mit mehreren abweichenden Tönen in vier Dimensionen. Dieses erzielte höhere Amplituden als das klassische Oddball mit nur einem abweichenden Ton. Hö-here Amplituden wurden von abweichenden Tönen ausgelöst, welche sich stark vom Standardton unterschieden. EKPs stellen ein vielversprechendes Instrument zur Ergänzung klini-scher Diagnosen bewusstseinsgestörter Patienten dar. Es sollte auf eindeutig zu differenzierende abweichende Reize und bei semantischen Material auf fokussierte Instruktionen zurückgegriffen werden. Paradigmen mit verschiedenen abweichenden Tönen können aufgrund höherer Amplituden und eines umfassenden Reizverarbeitungsprofils besonders nützlich sein. KW - event-related potentials KW - attention KW - ereigniskorrelierte Potentiale KW - Aufmerksamkeit KW - disorders of consciousness KW - Bewusstseinsstörungen KW - Bewusstseinsstörung KW - Ereigniskorreliertes Potenzial KW - Bewusstsein Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121041 ER - TY - JOUR A1 - Neumann, Yvonne A1 - Ohlsen, Knut A1 - Donat, Stefanie A1 - Engelmann, Susanne A1 - Kusch, Harald A1 - Albrecht, Dirk A1 - Cartron, Michael A1 - Hurd, Alexander A1 - Foster, Simon J. T1 - The effect of skin fatty acids on Staphylococcus aureus JF - Archives of Microbiology N2 - Staphylococcus aureus is a commensal of the human nose and skin. Human skin fatty acids, in particular cis-6-hexadecenoic acid (C-6-H), have high antistaphylococcal activity and can inhibit virulence determinant production. Here, we show that sub-MIC levels of C-6-H result in induction of increased resistance. The mechanism(s) of C-6-H activity was investigated by combined transcriptome and proteome analyses. Proteome analysis demonstrated a pleiotropic effect of C-6-H on virulence determinant production. In response to C-6-H, transcriptomics revealed altered expression of over 500 genes, involved in many aspects of virulence and cellular physiology. The expression of toxins (hla, hlb, hlgBC) was reduced, whereas that of host defence evasion components (cap, sspAB, katA) was increased. In particular, members of the SaeRS regulon had highly reduced expression, and the use of specific mutants revealed that the effect on toxin production is likely mediated via SaeRS KW - S. aureus KW - skin fatty acid KW - C-6-H KW - resistance Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121657 VL - 197 ER - TY - JOUR A1 - Zusan, Andreas A1 - Gieseking, Björn A1 - Zerson, Mario A1 - Dyakonov, Vladimir A1 - Magerle, Robert A1 - Deibel, Carsten T1 - The Effect of Diiodooctane on the Charge Carrier Generation in Organic Solar Cells Based on the Copolymer PBDTTT-C JF - Scientific Reports N2 - Microstructural changes and the understanding of their effect on photocurrent generation are key aspects for improving the efficiency of organic photovoltaic devices. We analyze the impact of a systematically increased amount of the solvent additive diiodooctane (DIO) on the morphology of PBDTTT-C:PC71BM blends and related changes in free carrier formation and recombination by combining surface imaging, photophysical and charge extraction techniques. We identify agglomerates visible in AFM images of the 0% DIO blend as PC71BM domains embedded in an intermixed matrix phase. With the addition of DIO, a decrease in the size of fullerene domains along with a demixing of the matrix phase appears for 0.6% and 1% DIO. Surprisingly, transient absorption spectroscopy reveals an efficient photogeneration already for the smallest amount of DIO, although the largest efficiency is found for 3% DIO. It is ascribed to a fine-tuning of the blend morphology in terms of the formation of interpenetrating donor and acceptor phases minimizing geminate and nongeminate recombination as indicated by charge extraction experiments. An increase in the DIO content to 10% adversely affects the photovoltaic performance, most probably due to an inefficient free carrier formation and trapping in a less interconnected donor-acceptor network. KW - electronic properties and materials KW - photonic devices Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125022 VL - 5 ER - TY - JOUR A1 - Wieser, Matthias J. A1 - Moscovitch, David A. T1 - The effect of affective context on visuocortical processing of neutral faces in social anxiety - An ERP study JF - Frontiers in Psychology N2 - It has been demonstrated that verbal context information alters the neural processing of ambiguous faces such as faces with no apparent facial expression. In social anxiety, neutral faces may be implicitly threatening for socially anxious individuals due to their ambiguous nature, but even more so if these neutral faces are put in self-referential negative contexts. Therefore, we measured event-related brain potentials (ERPs) in response to neutral faces which were preceded by affective verbal information (negative, neutral, positive). Participants with low social anxiety (LSA; n = 23) and high social anxiety (HSA; n = 21) were asked to watch and rate valence and arousal of the respective faces while continuous EEG was recorded. ERP analysis revealed that HSA showed elevated P100 amplitudes in response to faces, but reduced structural encoding of faces as indexed by reduced N170 amplitudes. In general, affective context led to an enhanced early posterior negativity (EPN) for negative compared to neutral facial expressions. Moreover, HSA compared to LSA showed enhanced late positive potentials (LPP) to negatively contextualized faces, whereas in LSA this effect was found for faces in positive contexts. Also, HSA rated faces in negative contexts as more negative compared to LSA. These results point at enhanced vigilance for neutral faces regardless of context in HSA, while structural encoding seems to be diminished (avoidance). Interestingly, later components of sustained processing (LPP) indicate that LSA show enhanced visuocortical processing for faces in positive contexts (happy bias), whereas this seems to be the case for negatively contextualized faces in HSA (threat bias). Finally, our results add further new evidence that top-down information in interaction with individual anxiety levels can influence early-stage aspects of visual perception. KW - context effects KW - face processing KW - social anxiety KW - ERPs (Event-Related Potentials) KW - EEG/ERP Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-125148 VL - 6 ER - TY - THES A1 - Zürn, Michael T1 - The Dual Nature of Utility - Categorical and Comparative Evaluations in Economic Decisions T1 - Die Dualität des Nutzens - kategoriale und komparative Bewertungen in ökonomischen Entscheidungen N2 - Utility is perhaps the most central concept in modern economic theorizing. However, the behaviorist reduction to Revealed Preference not only removed the psychological content of utility but experimental investigations also exposed numerous anomalies in this theory. This program of research focused on the psychological processes by which utility judgments are generated. For this purpose, the standard assumption of a homogeneous concept is substituted by the Utilitarian Duality Hypothesis. In particular, judgments concerning categorical utility (uCat) infer an object's category based on its attributes which may subsequently allow the transfer of evaluative information like feelings or attitudes. In contrast, comparative utility (uCom) depends on the distance to a reference value on a specific dimension of comparison. Importantly, dimensions of comparison are manifold and context dependent. In a series of experiments, we show that the resulting Dual Utility Model is able to explain several known anomalies in a parsimonious fashion. Moreover, we identify central factors determining the relative weight assigned to both utility components. Finally, we discuss the implications of the Utilitarian Duality for both, the experimental practice in economics as well as the consequences for economic theorizing. In sum, we propose that the Dual Utility Model can serve as an integrative framework for both the rational model and its anomalies. N2 - Der Nutzen ist wohl eines der meist beachteten Konzepte der ökonomischen Theorie. Allerdings entfernte die behavioristische Reduktion auf offenbarte Präferenzen nicht nur den psychologischen Inhalt des Nutzens, sondern zeigte darüber hinaus in experimentellen Untersuchungen auch zahlreiche Anomalien der Theorie auf. Das vorliegende Forschungsprogramm stellt die psychologischen Prozesse in den Vordergrund, mittels derer Nutzen beurteilt wird. Zu diesem Zweck wird die verbreitete Annahme eines homogenen Konzepts durch die Zwei-Nutzen-Hypothese ersetzt. Im Besonderen bestimmen Urteile über den kategorialen Nutzen (uCat) anhand der Attribute eines Objekts zunächst dessen Kategorie, wodurch daraufhin bewertende Informationen, wie z.B. Gefühle oder Einstellungen, auf das Objekt übertragen werden können. Demgegenüber bestimmt sich der komparative Nutzen (uCom) über die Abweichung von einem Referenzwert in einer bestimmten Vergleichsdimension, welche generell zahlreich und kontextabhängig sein können. In einer Serie von Experimenten wird gezeigt, dass das resultierende Zwei-Nutzen-Modell eine Reihe von bekannten Anomalien in einer sparsamen Weise erklären kann. Darüber hinaus werden zentrale Faktoren identifiziert, welche die relative Gewichtung beider Nutzenkomponenten bestimmen. Schließlich werden die Implikationen der Zwei-Nutzen-Hypothese für die experimentelle Praxis und die ökonomische Theorie diskutiert. Zusammenfassend wird ausgeführt, dass das entwickelte Zwei-Nutzen-Modell als integrativer Rahmen für sowohl das rationale Modell als auch für seine Anomalien dienen kann. KW - Nutzen KW - Psychologie KW - Ultimatum Game KW - transaction utility KW - preference construction KW - utility KW - revealed preference KW - Wert KW - Preisvergleich KW - Nutzenvergleich Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-120141 ER - TY - JOUR A1 - García-Martínez, Jorge A1 - Brunk, Michael A1 - Avalos, Javier A1 - Terpitz, Ulrich T1 - The CarO rhodopsin of the fungus Fusarium fujikuroi is a light-driven proton pump that retards spore germination JF - Scientific Reports N2 - Rhodopsins are membrane-embedded photoreceptors found in all major taxonomic kingdoms using retinal as their chromophore. They play well-known functions in different biological systems, but their roles in fungi remain unknown. The filamentous fungus Fusarium fujikuroi contains two putative rhodopsins, CarO and OpsA. The gene carO is light-regulated, and the predicted polypeptide contains all conserved residues required for proton pumping. We aimed to elucidate the expression and cellular location of the fungal rhodopsin CarO, its presumed proton-pumping activity and the possible effect of such function on F. fujikuroi growth. In electrophysiology experiments we confirmed that CarO is a green-light driven proton pump. Visualization of fluorescent CarO-YFP expressed in F. fujikuroi under control of its native promoter revealed higher accumulation in spores (conidia) produced by light-exposed mycelia. Germination analyses of conidia from carO\(^{-}\) mutant and carO\(^{+}\) control strains showed a faster development of light-exposed carO-germlings. In conclusion, CarO is an active proton pump, abundant in light-formed conidia, whose activity slows down early hyphal development under light. Interestingly, CarO-related rhodopsins are typically found in plant-associated fungi, where green light dominates the phyllosphere. Our data provide the first reliable clue on a possible biological role of a fungal rhodopsin. KW - microbial rhodopsins KW - intracellular pH KW - membrane proteins KW - mutants KW - virulence KW - channelrhodopsin-2 KW - growth KW - gene KW - expression KW - bacteriorhodopsin Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-149049 VL - 5 IS - 7798 ER -