TY - THES A1 - Dankworth, Beatrice T1 - Charakterisierung der dynamischen Interaktion des Guanylyl Cyclase-A (GC-A)-Rezeptors mit den Transient Receptor Potential Canonical Type 3 und Type 6 (TRPC3/C6)-Kanälen und Generierung von β-Zell-spezifischen GC-A-knock-out-Mäusen sowie die Analyse der Bedeutung von ANP für die Insulin-Homöostase unter pathophysiologischen Bedingungen T1 - Characterisation of the dynamic interaction between the Guanylyl Cyclase-A receptor and TRPC3/C6 channels and the generation of β-cell-specific GC-A-knock-out-mice as well as the analysis of the importance of ANP for the insulin homeostasis under pathophysiological conditions N2 - Das atriale natriuretische Peptid (ANP) beeinflusst den arteriellen Blutdruck und das intravasale Volumen durch Stimulation der intrazellulären Produktion von cGMP über den membranständigen Guanylyl Cyclase-A (GC-A)-Rezeptor. ANP stimuliert außerdem die Angiogenese und ist am Wachstum der Kardio-myozyten beteiligt. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurde die dynamische Interaktion zwischen den rezeptoraktivierten Kationenkanälen Transient Receptor Potential Canonical Type 3 und Type 6 (TRPC3/C6) und dem GC-A-Rezeptor untersucht. Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass ANP über GC-A den TRPC-vermittelten Ca2+-Einstrom in Kardiomyozyten auf cGMP-unabhängige Weise stimuliert. Um eine mögliche direkte Interaktion von TRPC3/C6 und GC-A zu zeigen, wurde TRPC3 oder C6 mit Flag-GC-A in HEK293-Zellen koexprimiert. Die Membranfraktion der Zellen wurde nach Immunpräzipitation mit einem anti-Flag-Antikörper im Western Blot untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass TRPC3/C6 unabhängig von ANP mit GC-A ko-immunpräzipitieren. Die Interaktion erfolgte auch mit einem modifizierten GC-A-Rezeptor, dem die Cyclase-Domäne fehlt. Um die Interaktion in Kardiomyozyten zu untersuchen, wurde ein transgenes Mausmodell mit einer Überproduktion von HA-GC-A in Kardiomyozyten verwendet. Auch bei diesem Modell konnte mittels anti-HA- Antikörper die Koimmunpräzipitation von GC-A und TRPC3/C6 nachgewiesen werden. Schließlich wurden FRET-basierte Untersuchungen durchgeführt, um die lokale Nähe von GC-A und TRPC3 zu beweisen und eine mögliche ANP-induzierte Konformationsänderung zu untersuchen. Die Koexpression von GC-A-CFP und TRPC3-YFP in HEK293 Zellen führte zu einem FRET-Signal, welches durch ANP konzentrationsabhängig (1-100 nM) gesenkt wurde. Die Gabe des membranpermeablen cGMP-Analagons 8-Br-cGMP führte dagegen zu keiner Veränderung des FRET-Signals. Die Ergebnisse bestätigen das Vorhandensein eines stabilen Proteinkomplexes von GC-A und TRPC3, der für den neuen cGMP-unabhängigen Signalweg von GC-A ausschlaggebend ist. Der zweite Teil der vorliegenden Arbeit beschreibt die Rolle von ANP/GC-A für die Insulinausschüttung der pankreatischen β-Zellen. Es ist bereits bekannt, dass GC-A in den β-Zellen exprimiert wird und dass ANP an isolierten Langerhans’schen Inseln das β-Zell-Wachstum und die Insulinsekretion moduliert. Um langfristig die Bedeutung von ANP für die systemische Glukose-Homöostase zu ergründen, wurde ein Mausmodell mit einer β-Zell-spezifischen GC-A-Deletion generiert. Der Nachweis des konditionellen GC-A knock out (KO) erfolgte mittels genomischer PCR und Immunhistochemie. Eine Detektion von GC-A in den Langerhans’schen Inseln auf Proteinebene war leider nicht möglich. Aber es konnte gezeigt werden, dass der β-Zell-spezifische KO zu keiner Expressionsänderung von GC-A in anderen Geweben führte. Auch der Blutdruck und das Herzgewicht der KO Mäuse blieb unauffällig. Zur Untersuchung der Bedeutung von ANP für die Insulinausschüttung unter pathologischen Bedingungen wurden KO- und Kontrolltiere für 12 Wochen einer fettreichen Ernährung (60% Fett) ausgesetzt um einen Prädiabetes auszulösen. Zu verschiedenen Zeitpunkten der Studie wurden orale Glukose-Toleranz-Tests (oGTT), Blutdruckmessungen und Gewichtsbestimmungen durchgeführt. Bereits vor der Studie wurde beobachtet, dass der Nüchternglukosewert in den weiblichen KO-Mäusen leicht erhöht ist. Daher wurden die oGTT‘s in der Studie geschlechtsspezifisch ausgewertet. Am Ende der Studie zeigten alle Mäuse eine vergleichbare insuffiziente Blutzuckerregulierung. Der Blutdruck war sowohl in KO- als auch in Kontrolltieren um ca. 60% erhöht. Einigen Tieren wurde das Pankreas entnommen und für immunhistologische Zwecke präpariert. Die morphometrische Auswertung der Pankreas-Schnitte ergab eine signifikant vergrößerte durchschnittliche Inselfläche und eine erhöhte durchschnittliche β-Zellfläche der KO-Tiere im Vergleich zu den Kontrollen. Die β-Zellen der KO-Tieren waren im Vergleich zu den Kontrollen hypertroph. Die Studie zeigt also, dass die Deletion von GC-A in den β-Zellen unter pathologischen Bedingungen zu einer Hypertrophie der β-Zellen führt und zu einem geringeren Schutz gegen die Ausbildung eines Prädiabetes beiträgt. Eine mögliche verstärkte periphere Insulinresistenz in den KO-Tieren ist auch nicht auszuschließen. Weitere Studien an dem neuen Mausmodell könnten die Bedeutung des ANP/GC-A-Systems für die Insulinausschüttung näher ergründen und dadurch eventuell neue Therapieansätze für Diabetes mellitus Typ 2 bringen. N2 - Atrial natriuretic peptide (ANP) modulates blood pressure and volume by its cGMP generating guanylyl cyclase-A (GC-A) receptor. ANP also stimulates cardiomyocyte growth and angiogenesis. This work concentrates on two separate mechanisms where ANP/GC-A system plays an important role. The first part of this work concerns the dynamic interaction of the transient receptor potential canonical type 3 or type 6 (TRPC3/C6) cation channels with GC-A receptor. Recently, it was indicated that ANP via GC-A stimulates the TRPC-mediated Ca2+ influx in cardiomyocytes in a cGMP-independent manner. To analyze the presumed direct interaction between TRPC3/C6 and GC-A the proteins TRPC3 or C6 and Flag-GC-A were coexpressed in HEK293 cells in presence or absence of ANP. After lysis GC-A was precipitated from the membrane fraction of the cells with anti-Flag-antibodies. TRPC3 and TRPC6 were detected in this fraction. The co-immunoprecipitation was also performed with a modified GC-A receptor lacking the cyclase domain as well as with cardiomyocytes from transgenic mice characterized by cardiomyocyte overexpression of HA-GC-A. In all cases TRPC3/C6 co-immunoprecipitated with GC-A. Finally, FRET-based approaches were used to examine the local distance between GC-A and TRPC3. Coexpression of GC-A-CFP and TRPC3-YFP in HEK293 cells led to a FRET signal which was decreased by ANP (1-100 nM) in a concentration dependent manner. Incubation of the membrane permeable cGMP analog 8-Br-cGMP did not alter the FRET signal. All results confirm the presence of a stable protein interaction between GC-A and TRPC3 or TRPC6. In the second part of this work the role of ANP/GC-A system for (patho)physiologic insulin release in pancreatic β-cells was investigated. It was recently shown that GC-A is expressed in β-cells and that ANP modulates β-cell growth and insulin secretion in isolated pancreatic islets. To analyze the relevance of ANP for the systemic glucose homeostasis a new mouse model was generated characterized by a β-cell-specific GC-A deletion. To prove the conditional GC-A knock out (KO) we used genomic PCR and immunohistochemistral approaches. The specific deletion did alter neither the GC-A expression in other tissues nor blood pressure and heart weight in KO mice. Fasting blood glucose levels were slightly elevated in female KO mice. Therefore all subsequent experiments were evaluated gender-related. Male and female controls and KO mice were fed a high fat diet (60 % fat) for 12 weeks to provoke a prediabetic state and insulin resistance. Oral glucose tolerance tests (oGTT), blood pressure measurements and weight analysis were performed to analyze if the KO affects insulin homeostasis under pathophysiological conditions. All mice developed an insufficient blood glucose regulation which was evident using the oGTT. Blood pressure was increased by 60% both in controls and KO mice. For immunohistochemical studies the pankreata from several animals were dissected and fixed in formalin. The cut organ slices were treated with glucagon and insulin antibodies. All islets were documented and analyzed morphometrically. The mean islet area and the mean β-cell area was significantly increased in KO animals. In summary, the β-cell-specific KO of GC-A led to hypertrophic β-cells under pathophysiological conditions. To uncover the entire role of ANP/GC-A system for the insulin release further studies have to be performed. The new mouse model provides the potential to find new therapeutic strategies for the treatment diabetes mellitus type 2. KW - Atriales natriuretisches Hormon KW - Insulin KW - Guanylyl Cyclase A KW - TRPC3 KW - TRPC6 KW - ANP KW - insulin KW - GC-A KW - TRPC3 KW - TRPC6 Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78650 ER - TY - THES A1 - Wagner, Katharina T1 - Synthese und Reaktivität der Lewis-Säure-Base-Addukte von Monoboranen und Diboranen(4) T1 - Synthesis and Reactivity of Lewis Acid-Base Adducts of Monoboranes and Diboranes(4) N2 - Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene Addukte von Lewis-Säuren und Lewis-Basen synthetisiert und hinsichtlich ihrer Reaktivität, vor allem gegenüber verschiedenen Reduktionsmitteln, untersucht. Als Lewis-Säuren wurden Monoborane und Diborane(4) eingesetzt. Aus der Verbindungsklasse der Monoborane wurden die Aryldihalogenborane MesBBr2 und PhBBr2 untersucht, da diese durch ihre zwei Halogene und ihren sterisch anspruchsvollen Arylrest möglicherweise zu niedervalenten Borverbindungen führen. In der Verbindungsklasse der Diborane(4) wurden B2Cl2Mes2, B2Br2Mes2 und B2I2Mes2 für die Synthese von Addukten verwendet. Aus der Umsetzung von ArBBr2 (Ar = Mes und Ph) mit SIMes erhält man die Monoboran-NHC-Addukte MesBBr2•SIMes und PhBBr2•SIMes. Beide Verbindungen sind farblose Feststoffe und zeigen im 11B-NMR-Spektrum ein Signal im erwarteten Bereich bei ca. –5 ppm. Die erhaltenen Signale im 1H-NMR Spektrum lassen sich den entsprechenden Protonen zuordnen und die Integrale stimmen mit der Anzahl der Protonen überein. Beide Verbindungen sind schlecht löslich, daher konnten keine Einkristalle für eine nähere Strukturbestimmung erhalten werden. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass nicht nur Monoborane mit NHCs 1:1-Addukte bilden, auch Diborane(4) können erfolgreich mit Phosphanen umgesetzt werden. Darüber hinaus konnten die Strukturen der beiden Verbindungen B2Cl2Mes2•PMe3 und B2Br2Mes2•PMe3 mit Hilfe einer Einkristallstrukturanalyse aufgeklärt werden. Durch die Koordination von PMe3 an einem Boratom, erhöht sich an diesem die Elektronendichte. Dies erkennt man z. B. in beiden Verbindungen an den längeren B –Halogen-Bindungen im Vergleich zum Edukt B2X2Mes2. Zudem ist das am vierfach-koordinierten Boratom gebundene Halogen in beiden Fällen deutlich zum dreifach-koordinierten Boratom geneigt. Dies kann man aus den erhaltenen Bindungswinkeln schließen. Nicht nur Trimethylphosphan reagiert mit Diboranen(4) zu 1:1-Addukten, auch N-Heterocyclische Carbene konnten erfolgreich mit Diboranen(4) umgesetzt werden. Die beiden Addukte B2Cl2Mes2•IMe und B2Br2Mes2•IMe konnten als farblose Feststoffe isoliert werden und mit Hilfe der 11B-NMR-Spektroskopie charakterisiert werden. Beide zeigen, wie auch alle weiteren dargestellten Diboran(4)-NHC-Addukte, ein breites Signal (87.7 ppm und 76.2 ppm) für das dreifachkoordinierte Boratom und ein Signal (–4 ppm und –3.5 ppm) für das vierfachkoordinierte Boratom. Verwendet man als Carben das deutlich sterisch anspruchsvollere IDipp, erhält man in einer Ausbeute von 41% bei der Umsetzung bei tiefen Temperaturen einen farblosen Feststoff von B2Cl2Mes2•IDipp als Produkt. Die erhaltene Verbindung B2Cl2Mes2•IDipp konnte mittels 1H-, 11B- und 13C-NMR-Spektroskopie und Elementaranalyse charakterisiert werden. Die so erhaltenen Daten konnten jedoch keine endgültige Aussage über die Konnektivität der einzelnen Atome liefern. Die genaue Molekülstruktur konnte mit Hilfe der Röntgenkristallographie aufgeklärt werden. Überraschenderweise handelt es sich bei dem Produkt nicht um das einfache 1:1-Addukt der beiden Edukte. Vielmehr sind nun beide Chloratome an dem Boratom gebunden, welches zusätzlich das NHC trägt. Entsprechend trägt das dreifach-substituierte Boratom beide Mesitylsubstituenten. Somit müssen im Laufe der Reaktion eine B –Cl- und eine B –C-Bindung gebrochen worden, eine 1,2-Arylverschiebung sowie eine 1,2-Halogenverschiebung erfolgt sein. Dies konnte zuvor bei den Diboran(4)-PMe3-Addukten nicht beobachtet werden. Die Verbindung B2Cl2Mes2•IDipp zeigt mit einer B–B-Bindungslänge von 1.758(2)Å einen deutlich längeren Abstand als im Edukt. Die drei Diboran(4)-NHC-Addukte B2Br2Mes2•IMes, B2Cl2Mes2•SIMes und B2Br2Mes2•SIMes konnten erfolgreich dargestellt werden. Alle Verbindungen wurden mit Hilfe von 1H-, 11B- und 13C-NMR-Spektroskopie und Elementaranalyse charakterisiert. Zusätzlich konnten für die beiden Verbindungen B2Cl2Mes2•SIMes und B2Br2Mes2•SIMes Einkristalle erhalten werden und eine Röntgenstrukturanalyse durchgeführt werden. Bei der Reduktion von B2Cl2Mes2•SIMes mit KC8 konnte ein interessantes Produkt erhalten werden, in dem die beiden Halogene nicht mehr vorhanden sind und sich ein Fünfring gebildet hat, der beide Boratome beinhaltet. Wahrscheinlich entsteht bei der Reaktion zu 13 ein „borylenartiger“ Übergangszustand. Bemerkenswert ist außerdem, dass das NHC-stabilisierte Boratom noch ein vermuteter Übergangszustand. Proton trägt. Die Verbindung 13 wurde mittels NMR-Spektroskopie, Elementaranalyse und Röntgenstrukturanalyse vollständig charakterisiert. Bei der Messung eines 11B,1H-HMQC-NMR-Korrelationsspektrums lag die intensivste Kopplung bei der Mischzeit τ mit einer Kopplungskonstante von JBH = 160Hz. Daraus kann man schließen, dass das Bor-gebundene Proton in der Verbindung 13 in Lösung terminal gebunden ist. N2 - In the course of this work a range of Lewis acid-base adducts were prepared and their reactivity, especially towards reducing agents, was investigated. Monoboranes and diboranes(4) were used as Lewis acids. In the role of monoboranes the aryldihalogenboranes MesBBr2 and PhBBr2 were investigated. These compounds are very interesting due to the two halogens and the sterically demanding aryl groups which may allow the stabilization of low-valent boron species. From the reaction of ArBBr2 (Ar = Mes, Ph) with SIMes the monoborane-NHC adducts MesBBr2•SIMes and PhBBr2•SIMes were obtained. Both compounds are colourless solids and show a signal at ca. –5 ppm in the 11B NMR spectrum, which is in the estimated range. The respective signals in the 1H NMR spectrum can be assigned to the corresponding protons and the integrals are in good agreement with the number of protons. The solubility of the two compounds is not good, so it was not possible to grow crystals for a structure determination by X-ray. The obtained monoborane-NHC adducts MesBBr2•SIMes und PhBBr2•SIMes react in the presence of reductants. This is observable by the appearance of new signals in the 11B NMR spectrum and the colour change of the reaction solution. However, the produced compound could neither be isolated nor further characterized. The present work shows that not only monoboranes react with NHCs to build 1:1 adducts, but also that diboranes(4) can react successfully with phosphines. Furthermore, the solid state molecular structures of B2Cl2Mes2•PMe3 (3) and B2Br2Mes2•PMe3 (4) were ascertained by X-ray diffraction. From these analyses, B–B distances of 1.721(3)Å (3) and 1.719(3)Å (4) could be determined, respectively. Due to the coordination of PMe3 to one of the boron atoms, the electron density increases. This is reflected by elongated B –halogen bonds for both compounds compared to the precursors B2X2Mes2. In addition, the halogen which is bound to the fourfold coordinated boron atom in both cases is inclined towards the threefold coordinated boron atom. This circumstance can be deduced from the bonding angles. Not only trimethylphosphine reacts successfully with diboranes(4) to form 1:1 adducts, but also N-heterocyclic carbenes. The two adducts B2Cl2Mes2•IMe and B2Br2Mes2•IMe were isolated as colourless solids and were characterized by 11B NMR spectroscopy. Both compounds show, as do all following diborane(4)-NHC adducts, a broad signal (87.7 ppm and 76.2 ppm for the threefold coordinated boron atom and a signal for the fourfold coordinated boron atom (–4 ppm and –3.5 ppm). Usage of the considerably sterically demanding carbene IDipp in the reaction at low temperatures leads to a colourless solid of B2Cl2Mes2•IDipp in a yield of 41%. The product was characterised by 1H, 11B and 13C NMR spectroscopy and elemental analysis. The data gained from these analyses was insufficient to clarify the final connectivity of the compound. The molecular structure was instead ascertained by X-ray crystallography. To our surprise the product is not just a simple 1:1 adduct of the precursors. Both chlorine atoms are bound to the boron atom that is stabilised by the NHC. Accordingly, both mesityl groups are bound to the threefold coordinated boron atom. Hence, one B –Cl and one B –C bond were cleaved during the reaction and a 1,2-aryl shift and a 1,2-halogen shift have taken place. This had not been observed before in the formation of diborane(4)-PMe3 adducts. The product B2Cl2Mes2•IDipp shows a B –B bond length of 1.758(2)Å which is considerably longer than in the starting material. B2Br2Mes2 IMes, B2Cl2Mes2•SIMes and B2Br2Mes2•SIMes were successfully synthesised. All three compounds were characterised via 1H, 11B and 13C NMR spectroscopy and elemental analysis. By reduction of B2Cl2Mes2•SIMes with KC8 a highly interesting product was obtained. The product does no longer contain any halogen atoms and a five-membered ring including both boron atoms was formed. A “borylene-like“ transition state presumably occurs in the reaction to form 13. It is remarkable that in this compound the boron atom stabilised by the NHC bears also a proton. The compound 13 was completely characterised via NMR spectroscopy, elemental analysis and X-ray diffraction. During the measurement of an 11B 1H HMQC NMR correlation spectrum for the compound 13 the most intense coupling was detected at 160Hz. This results in the conclusion that the boron-bound proton is coordinated terminally in solution. KW - Diborane KW - Lewis-Säure KW - Lewis-Base KW - Heterocyclische Carbene-N KW - Diborane(4) KW - NHC KW - Borylen KW - Bor KW - Carbene KW - Reduktion KW - diboranes(4) KW - NHC KW - Lewis acid KW - Lewis base KW - borylene Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78603 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 25 - 25. Juni 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78599 VL - 25/2013 ER - TY - THES A1 - Linz, Christian T1 - Daten der ersten Kindervorsorgeuntersuchung (U1), Quantifizierung des einseitigen lagerungsbedingten Plagiocephalus und Evaluation der Therapie mit individueller Kopforthese mittels Sterophotogrammetrie T1 - Analysis and evaluation of newborn screening in children with deformational plagiocephaly and 3D analysis by use of stereophotogrammetry N2 - Zusammenfassung Ziel: Eine lagerungsbedingte einseitige Abflachung des Hinterkopfes aufgrund externer Kräfte (Lagerungsplagiocephalus, LP) ist die häufigste Kopfdeformität im Säuglingsalter. Die im Rahmen der ersten Kindervorsorgeuntersuchung (U1) erhobenen Daten wurden bezüglich der bekannten Risikofaktoren für die Entstehung eines LP ausgewertet. Im Rahmen der vorliegenden klinischen Pilotstudie wurde der Lagerungsplagiozephalus mitels der non-invasiven dreidimensionalen Sterophotogrammetrie untersucht und erstmals eine Normdatenbank von Säuglingen ohne Kopfdeformitäten erstellt. Die Therapie und Effektivität mittels modellierender individuell angefertigter Kopforthese, wurde evaluiert. Patienten und Methode: Untersucht wurden 20 Säuglinge mit einem Lagerungsplagiozephalus und schwerer Asymmetrie (Alter 6,0+0,97 Monate) und 20 Säuglinge ohne Kopfdeformität (Alter 6,4+0,3 Monate). Es erfolgte eine 3D-Weichteilanalyse des gesamten Kopfes. Zur Evaluation der Kopforthesentherapie wurden prä- und posttherapeutisch angefertigte sterophotogrammtriesche Aufnahmen dreidimensional ausgewertet. Ergebnisse: Anhand der im Rahmen der Erstuntersuchung erhobenen Daten zeigten sich bezüglich der Geburtslage und Art der Entbindung nur geringe Unterschiede. In der Patientengruppe kamen eine Beckenendlage und die Geburt durch Kaiserschnitt gehäuft vor. Die Anzahl der Spontangeburten zeigte sich in der Kontrollgruppe mit 70% größer als in der Patientengruppe mit 60%. Köpergröße, Körpergewicht und Kopfumfanges fielen in der Patientengruppe kleiner aus. Im Rahmen der vorliegenden Untersuchung wurden erstmalig 3D-Oberflächendaten von gesunden Säuglingsköpfen erhoben. Hierzu wurden die 360° Aufnahmen mittels lichtoptischen Verfahrens durchgeführt. Die reliable Auswertung der Säuglingsköpfe erfolgte in einem virtuellen Raum und diente zur Erstellung einer Normdatenbank. Bestehende Asymmetrien lassen sich mit diesem Verfahren quantifizieren. Die non-invasive 3D-Bildgebung kann somit zusätzlich zur klinischen Untersuchung und Sonographie als reliables Instrument in der Diagnostik und Verlaufsbeurteilung eingesetzt werden. Mittels der durchgeführten Aufnahmen konnten folgenden Parameter bei Säuglingen mit LP charakterisiert werden: - Die maximale Kopflänge zeigt sich bei vergrößertem Breiten/Längen-Index reduziert. Kompensatorisch erfolgt eine Vergrößerung der Vertexhöhe. - Die Ohrachse zeigt sich verschoben. - Die betroffenen Säuglinge weisen eine vergrößerte 30° Diagonalendifferenz auf und zeigen asymmetrische anteriore und posteriore Volumina des Neurokraniums. Schlussfolgerung: Die im Rahmen der Erstuntersuchung (U1) ermittelten Daten zeigten nur geringe Unterschiede zwischen der Patienten- und der Kontrollgruppe bezüglich Risikofaktoren für die Entstehung eines LP. Die Anzahl an Kaiserschnitten war innerhalb der Patientengruppe erhöht. Die im Rahmen der Pilotstudie untersuchte Anzahl Kinder ist allerdings zu gering um eine definitive Aussage treffen zu können. Die Therapie mittels individuell gefertigter Kopforthese hat eine Harmonisierung des Breiten/Längen-Index zur Folge. Eine posttherapeutische Verbesserung kann bezüglich der neurokraniellen Asymmetrie mit einer Reduktion der 30° Diagonalendifferenz und einer Angleichung der posterioren Volumina beobachtet werden. Die frühzeitige Korrektur, ab dem sechsten Lebensmonat, kann eine lagerungsbedingten Kopfdeformität frühzeitig korrigieren. Bezüglich der Bewertung des Langzeiterfolges der Helmtherapie sind noch weitere Studien notwendig. Insbesondere der longitundinale Aufbau einer Normdatenbank ist erforderlich, um physiologische Referenzdaten zu schaffen. N2 - OBJECTIVE: Unilateral positional plagiocephaly is the most common deformity of the head in infants. As part of a prospective controlled clinical study, the pathomorphology of the positional plagiocephaly in early infancy was examined. The goal was to use noninvasive three-dimensional (3D) imaging to generate, for the first time ever, a standard database of infants without head deformities, to quantify the asymmetry of the positional plagiocephaly, and to evaluate the effectiveness of functional growth control using head orthesis. PATIENTS AND METHODS: In the present study, 3D soft-tissue data of the entire head were collected from a total of 40 infants: 20 with positional plagiocephaly (6.0 ± 0.97 months) and 20 infants without a head deformity (6.4 ± 0.3 months). Functional growth was controlled using a custom-made head orthesis. To evaluate the therapy, pre- and posttherapeutic scans were evaluated in three dimensions. RESULTS: The newbornscreening confirms the known risk factors of DP as male gender, number of deliveries and abnormal presentation. Compared with the control group, infants with positional plagiocephaly demonstrated a reduced maximum length of the head, an increased head height, a shift in the ear axis as well as asymmetric anterior and posterior volumes of the neurocranium in lateral comparisons. Therapy using head orthesis led to a significant improvement of the asymmetry, with a reduction of the diagonal difference and an adjustment of the posterior volumes. CONCLUSION: Conservative growth control of extrinsically deformed infant skulls represents an interdisciplinary medical expansion of the orthodontic therapeutic spectrum. To prevent potential effects of positional plagiocephaly on the viscerocranium, head orthesis therapy is advisable in infancy KW - Lagerungsplagiocephalus KW - 3D KW - Stereophotogrammetrie KW - modellierende Kopforthese KW - U1 KW - Lagerungsplagiocephalus KW - 3D KW - Stereophotogrammetrie KW - modellierende Kopforthese KW - U1 KW - Deformational plagiocephaly KW - 3D KW - Stereophotogrammetry KW - head orthesis Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77858 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 24 - 18. Juni 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78552 VL - 24/2013 ER - TY - THES A1 - Tischer, Maximilian T1 - Bisquartäre Bisnaphthalimide - Neue Wirkstoffe gegen Infektionskrankheiten T1 - Bisquaternary Bisnaphthalimides - new active compounds against infectious diseases N2 - Die vorliegende Arbeit, die im Rahmen des SFB 630 „Erkennung, Gewinnung und funktiona-le Analyse von Wirkstoffen gegen Infektionskrankheiten“ erstellt worden ist, beschäftigt sich mit der Entwicklung und Synthese der bisquartären Bisnaphthalimide und deren antimikro-biellen Eigenschaften, speziell gegen Erreger tropischer Infektionskrankheiten, wie Plasmo-dien und Trypanosomen aber auch Bakterien wie Staphylococcus aureus. Erste Testungen einer kleinen Bibliothek verschiedener mono- und bisquartärer Phthal- und Naphthalimide im SFB 630 offenbarten deren antimikrobielles Potenzial. Daher war es das Hauptziel dieser Arbeit, durch systematische Variation der verschiedenen Strukturbestandteile diese Bibliothek zu erweitern. Dazu mussten zuerst die entsprechenden Naphthalin-1,8-dicarbonsäure-Anhydride hergestellt werden. Im nächsten Schritt wurden diese mit einem N,N-Dimethylaminopropylamin-Derivat zum Imid kondensiert und abschließend mit einem Alkyl-Linker zur bisquartären Verbindung alkyliert. So konnte die Bibliothek um 25 Verbin-dungen erweitert werden. Dabei umfassten die Variationen die Alkylkettenlänge zwischen den quartären Stickstoffen mit 3–14 Methylen-Einheiten, das aromatische Substitutionsmuster mit Amino- bzw. Nitrogruppen und symmetrische, wie asymmetrische Bisnaphthalimide. Durch anschließende antimikrobielle Testung und qualitativen Vergleich der ermittelten IC50-Werte konnten verschiedene strukturelle Merkmale der Bisnaphthalimide identifiziert werden, die einen positiven Einfluss auf die Aktivität gegen den untersuchten Mikroorganismus haben. N2 - The present work focuses on the design and synthesis of bisquaternary bisnaphthalimides and their antimicrobial properties, esp. against causative agents of tropical infectious diseases like Plasmodia or Trypanosoma but also bacteria like Staphylococcus aureus. The work was sup-ported by the SFB 630 “Recognition, Preparation and functional Analysis of Agents against Infectious Diseases”. First tests of a small compound library, consisting of several mono- and bisquaternary phthal- and naphthalimides, revealed their antimicrobial potential. Hence, it was the primary purpose of this work to broaden this library through systematical structural variations. Therefor the corresponding naphthalic anhydrides had to be synthesized. In the next step the anhydrides were condensed to the corresponding imide by reaction with an N,N-dimethylaminopropyl-amine derivative. The obtained naphthaimides were finally alkylated by means of α,ω-dihaloalkane to give the bisquaternary compound. The so achieved variations included the length of the alkyl-chain linker (C3–C14), the aromatic substitution pattern (nitro- and amino groups) and, symmetrical as well as unsymmetrical bisnaphthalimides. Subsequently, these compounds were tested against the aforementioned microorganisms. By comparing of the determined IC50-values several structural characteristics could be identified which are important to the antimicrobial activity. KW - Ammoniumverbindungen KW - Infektionskrankheit KW - Antibiotikum KW - Malaria KW - Staphylococcus KW - Schlafkrankheit KW - Naphthalimide KW - ammonium compounds KW - infectious disease KW - antibiotic KW - malaria Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78527 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 23 - 11. Juni 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78473 VL - 23/2013 ER - TY - THES A1 - Mager, Julian T1 - Synthese, Struktur und Reaktivität neuer [n]Metallocenophane T1 - Synthesis, Structure and Reactivity of new [n]Metallocenophanes N2 - Das Ziel dieser Arbeit bestand in der Synthese und Charakterisierung neuer Metallocenophane mit Sila-, Bora- und Stannabrücken. Sowohl für die Synthese über 1,1'-dimetallierte Metallocene als auch für die Synthese über die sogenannte flytrap-Methode sind dihalogenierte Brücken erforderlich. Für die Synthese neuer Trisilametallocenophane wurde deshalb eine verbesserte Synthese für 1,3-Diphenyl- und 1,3-Dichlorotrisilane erarbeitet. Die für die flytrap-Methode benötigten Liganden konnten aus 1,3-Dichloro-2,2-diisopropyltrisilan durch die Umsetzung mit den lithiierten Ringsystemen Lithiumindenid, Lithiumfluorenid und Lithiumoctafluorenid erhalten werden. Die dadurch dargestellten, zweifach arylsubstituierten Trisilane konnten anschließend erfolgreich mit BuLi zweifach lithiiert werden Das für die Darstellung von Triborametallocenophanen benötigte 1,3-Dibromo-1,2,3-tris(dimethylamino)triboran(5) sowie dessen Vorstufe 1,1,2,3,3-Pentakis-(dimethylamino)triboran(5) wurde über die bekannte Syntheseroute von Nöth et al. dargestellt. Durch eine Verbesserung der Reaktionsbedingungen konnten die Ausbeuten von 23% auf 36% bzw. auf 71% erhöht werden. Außerdem wurde eine Einkristallröntgenstrukturanalyse erhalten. Metallocenophane der 8. Gruppe werden meist durch Reaktion der 1,1'-dilithiierten Metallocenene mit dihalogenierten Brücken dargestellt. Um die Synthese von Rutheno- und Osmocenophanen zu ermöglichen, wurden Ruthenocen und Osmocen mit BuLi und pmdta als Hilfsbase lithiiert und erstmals als Feststoffe isoliert. Diese wurden mittels NMR-Spektroskopie und Einkristallröntgenstrukturanalyse untersucht, wodurch gezeigt wurde, dass sie wie 1,1'-Dilithioferrocen und 1,1'-Dilithometalloarenophane im Feststoff als dimere Verbindungen vorliegen. Aus thf konnte zusätzlich die Einkristallröntgenstrukturanalyse des thf-stabilisierten 1,1'-Dilithioruthenocen-Dimers erhalten werden Mit den in dieser Arbeit synthetisierten 1,3-Dichlorotrisilanen und 1,1'-Dilithioferrocen wurden die entsprechenden Trisilaferrocenophane synthetisiert und mittels NMR-Spektroskopie untersucht. Von der iPropyl-substituierten Verbindung konnte zusätzlich die erste Einkristallröntgenstrukturanalyse eines Trisilaferrocenophans erhalten werden Durch eine Umsetzung von 1,1‘-Dilithioruthenocen und –osmocen mit dem Diisopropyltrisilan konnten die ersten Trisilametallocenophane von Ruthenium und Osmium dargestellt werden. Durch die Umsetzung von 1,1‘-Dilithioosmocen mit Tetramethyldichlorodisilan gelang die Darstellung des ersten Osmocenophans mit einer zweiatomigen Brücke. Von Tetramethyldisilaosmocenophan konnte eine Einkristallröntgenstrukturanalyse erhalten werden. Die Syntheseroute von Tetra-tert-butyldistannaferrocenophan von Braunschweig et al. konnte erfolgreich auf die Synthese der Ruthenium- und Osmiumanaloga übertragen werden. Die zinnverbrückten Metallocenophane konnten NMR-spektroskopisch und durch eine Einkristallröntgenstrukturanalyse charakterisiert werden. Die von Wrackmeyer et al. und Braunschweig et al. bekannte Insertion von Chalkogenen in die Zinn-Zinn-Bindung konnte ebenfalls für die Verbindungen gezeigt werden. Dabei konnte eine deutliche Verkürzung der Reaktionszeit von 10 d auf 1 d durch die Zugabe von einem Äquivalent pmdta zur Reaktionsmischung erreicht werden. Mit der Ligandenvorstufe 1,2-Bis(lithio-cyclopentadienid)-1,1,2,2-tetra-tert-butyldistannan konnten über die flytrap-Methode die Distannametallocenophane von Cobalt und Nickel synthetisiert werden. Zudem konnten beide Verbindungen mit Ferroceniumhexafluorophosphat einfach oxidiert werden. Die beiden 19-Valenzelektronenverbindungen wurden mittels ESR-Spektroskopie untersucht. Von beiden Cobaltocenophanen sowie vom Nickelocenophan konnte eine Einkristallröntgenstrukturanalyse erhalten werden. N2 - The aim of this work consisted in the synthesis and characterization of new metallocenophanes with sila-, bora-, and stanna-bridges. Dihalogenated bridges are necessary both for the synthesis via 1,1’-dimetalated metallocenes and for the synthesis via the so-called flytrap method. Therefore, the first step consisted in the development of an improved synthetic procedure for the synthesis of 1,3-diphenyl-, and 1,3-dichlorotrisilanes. The ligands necessary for the flytrap method were obtained by reacting 1,3-dichloro-2,2-diisoporpltrisilan with the lithiated ring systems lithium indenide, lithium fluorenide, and lithium octafluorenide. Subsequently, a twofold lithiation of these molecules was carried out successfully with BuLi. 1,3-Dibromo-1,2,3-tris(dimethylamino)triborane(5), which is necessary for the synthesis of triborametallocenophanes, and its precursor 1,1,2,3,3,-pentakis(dimethylamino)-triborane(5) were synthesised via the synthetic procedure of Nöth et al.. By adjusting the reaction parameters, the yields were improved from 23% to36% and to 71%. Additionally, a solid state structure was obtained. Metallocenophanes of group 8 are generally synthesised by reacting 1,1'-dilithiated metallocenes with dihalogenated bridges. To achieve the synthesis of ruthenocenophanes and osmocenophanes, ruthenocene and osmocene were lithiated with BuLi and pmdta and isolated for the first time as solids. These were analysed via NMR spectroscopy and molecular structure analysis. This showed that both are dimers in the solid state, similar to 1,1'-dilithioferrocene and 1,1'-dilithiometalloarenophane. Additionally, the solid state structure of the thf-stabilised 1,1'-dilithioruthenocene dimer was obtained. Using the trisilanes and 1,1’-dilithioferrocene, new trisilaferrocenophanes were synthesised and analysed via NMR spectroscopy. Additionally, the first example of a crystal structure analysis of a trisilaferrocenophane was obtained. By reacting 1,1’-dilithioruthenocene and -osmocene with diisopropyltrisilane, the first trisilametallocenophanes of ruthenium and osmium were obtained. The reaction of 1,1’-dilithioosmocene with Me4Si2Cl2 resulted in the first osmocenophane with a diatomic bridge Also, a crystal structure analysis was obtained. The earlier synthesis of tetra-tert-butyldistannaferrocenophane by Braunschweig et al. was successfully transferred to the synthesis of the ruthenium and osmium analogues. The tin-bridged metallocenophanes were characterised by NMR spectroscopy and molecular structure analysis. The insertion of chalcogens into the tin-tin bond, previously reported by Wrackmeyer et al. and Braunschweig et al. was also shown. By adding one equivalent of pmdta to the reaction mixture, the reaction time was shortened significantly from 10 d to less than1 d. Using the ligand precursor 1,2-bis(lithio-cyclopentadienide)-1,1,2,2-tetra-tert-butyldistannane and the flytrap method, the distannametallocenophanes of cobalt and nickel were synthesised. Additionally, both compounds were oxidised by one electron using ferrocenium hexafluorophosphate. The 19 valence electron compounds were analysed via ESR spectroscopy. Crystal structure analyses were obtained from both cobaltocenophanes as well as the nickelocenophane. KW - Metallocene KW - Cyclophane KW - Übergangsmetallorganische Verbindungen KW - Metallocenophane KW - Übergangsmetalle KW - ansa KW - Metallorganic KW - Osmium KW - Ruthenium KW - Esien KW - Cobalt KW - Nickel KW - Zinn KW - Silicium KW - Bor KW - Metallocenophanes KW - Transition Metals KW - ansa KW - metal organic Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78384 ER - TY - THES A1 - Jüngling, Eva Christina T1 - Die Wirkung von unterschiedlichen Reizraten auf die ASSR bei Neugeborenenhörscreening T1 - The influence of different stimulus rates on the ASSR in newborn hearing screening N2 - An der Universitätsfrauenklinik Würzburg wird das Hörscreening Neugeborener derzeit mit dem von der Firma MAICO Diagnostic GmbH in Berlin entwickelten Gerät, dem Messgerät MB 11 mit BERAphon® durchgeführt. In dieses Gerät wurde ein optimierter akustischer Chirp - Stimulus implementiert. Der Stimuluspegel beträgt 35 dBnHL. Es wurden 77 Neugeborene der Entbindungsstation untersucht. Zu Beginn wurden beide Ohren der Kinder jeweils mit der vom Gerät verwendeten routinemäßigen Reizrate von 90/s untersucht. Zusätzlich wurden Screenings mit 5 weiteren Reizraten (20/s, 40/s, 60/s, 80/s und 100/s) jeweils monoaural durchgeführt. Da man nach der Literatur von unterschiedlichen mittleren Nachweiszeiten abhängig von der Vigilanz der Kinder ausging, wurde zusätzlich der Wachheitszustand jedes Kindes dokumentiert. Es zeigte sich, dass mit dem implementierten Chirp-Stimulus bei einer Lautstärke von 35 dBnHL unabhängig von der untersuchten Reizrate zuverlässig Screenings durchführbar sind. Die Auswertung der Nachweiszeiten unabhängig von der Vigilanz der Kinder lässt bereits darauf schließen, dass kürzere Nachweiszeiten bei niedrigeren Reizraten als der Standardreizrate von 90/s erzielbar sind. Hier ergaben sich die kürzesten Nachweiszeiten bei den Reizraten 60/s und 80/s. Ein entsprechendes Ergebnis zeigte sich bei der Aufteilung der Nachweiszeiten in zwei Gruppen: schlafende und wache Neugeborene. Bei den schlafenden Babies wurden signifikant kürzere Nachweiszeiten bei einer Reizrate von 60/s und 80/s im Vergleich zur Standardreizrate mit 90/s gemessen. Bei wachen Neugeborenen war das Ergebnis noch stärker ausgeprägt. Hier unterschieden sich die mittleren Nachweiszeiten der einzelnen Reizraten stärker untereinander, was auf ein Vorhandensein mittellatenter Komponenten bereits bei Neugeborenen schließen lässt. Verglichen mit der Reizrate von 90/s ergab jedoch nur die Reizrate von 60/s signifikant kürzere Nachweiszeiten. 57 In Zusammenschau der Ergebnisse lässt sich also schlussfolgern, dass eine Reizrate von 60/s sowohl bei schlafenden als auch bei wachen Neugeborenen signifikant kürzere Nachweiszeiten bietet als die bisher verwendete Reizrate von 90/s. Für die Zukunft ist eine Fortsetzung der Untersuchungen geplant, inwieweit die Vigilanz des Kindes einen Einfluss auf die Antworten beim Hörscreening hat. Vor allem für die Gruppe der „wachen“ Neugeborenen ist eine Erhöhung der Anzahl untersuchter Kinder notwendig. N2 - The Department of Gynaecology at Würzburg University Hospital currently uses the MB 11 with BERAphone (MAICO Diagnostic GmbH, Berlin) for newborn hearing screening. This device utilizes an optimized Chirp stimulus at 35 dBnHL. 77 newborn from the maternity ward were included in this study. Regular hearing screening at a stimulus rate of 90/s was conducted on both ears. In addition, stimulus rates of 20/s, 40/s, 60/s, 80/s and 100/s were used for another monaural screening. Literature research suggested that vigilance may have an impact on mean screening result times. Therefore, vigilance levels were documented for each child. It could be shown that reliable screening results can be obtained at 35 dBnHL using the implemented Chirp stimulus regardless of stimulus rate used. Analysis of mean screening result times showed that lower result times can be obtained at stimulus rates of 60/s and 80/s compared to the standard stimulus rate of 90/s if vigilance level is disregarded. Further analysis after splitting the study population into awake and sleeping newborns showed similar results. In sleeping newborns significantly lower mean screening result times could be achieved at stimulus rates of 60/s and 80/s when compared to the standard stimulus rate of 90/s. The differences between screening times at different stimulus rates in awake newborns were more pronounced which hints to the presence of middle-latency auditory evoked potentials in newborn children. However, when compared to a stimulus rate of 90/s significantly lower screening result times could only be achieved at a stimulus rate of 60/s. In conclusion it can be stated that using a stimulus rate of 60/s rather than using standard stimulus rates of 90/s results in significantly lower screening result times. Further research is being conducted to study the impact of different vigilance levels on the results of newborn hearing screening. Especially for awake newborns a larger study population is necessary for further insights. KW - Neugeborene KW - Hörtest KW - Neugeborenenhörscreening KW - Stimulusrate KW - Chirp-Reiz KW - BERA KW - ASSR KW - newborn hearing screening KW - ASSR KW - auditory evoked potentials Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77612 ER - TY - THES A1 - Ertler, Daniel T1 - Untersuchungen zur Synthese und Reaktivität NHC-stabilisierter Kobaltkomplexe T1 - Investigations to the Synthesis and the Reactivity of NHC-stabilized Cobalt Complexes N2 - Die Arbeit befasst sich mit der Synthese verschiedener NHC-substituierter Kobaltkomplexe, sowie mit deren Anwendung in verschiedenen Bindungs-Aktivierungsreaktionen und in katalytischen Umsetzungen. N2 - This thesis deals with the synthesis of different NHC-stabilized cobalt complexes as well as with their use in different bond-activation reactions and in catalytic transformations. KW - Kobaltkomplex KW - Heterozyklisches Carbene-N KW - Aktivierung KW - Kobaltkomplex KW - N-heterozyklisches Carben KW - Bindungsaktivierung KW - cobalt complexes KW - N-heterocyclic carbene KW - bond activation Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78409 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 22 - 04. Juni 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78249 VL - 22/2013 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 21 - 28. Mai 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78088 VL - 21/2013 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 20 - 21. Mai 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77940 VL - 20/2013 ER - TY - THES A1 - Topf, Christine T1 - Design, Synthese und biologische Testung von KasA-Inhibitoren als potentielle Wirkstoffe gegen Mycobacterium tuberculosis T1 - Design, synthesis and biological testing of KasA-inhibitors as potential drugs against mycobacterium tuberculosis N2 - Im Mittelpunkt dieser Arbeit stand die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen Tuberkulose, einer schwerwiegenden bakteriellen Infektionskrankheit, die am häufigsten die Lunge befällt. Die Entwicklung neuer Arzneistoffe gegen diese Erkrankung ist immens wichtig, da nach Angaben der WHO weltweit jährlich über 1 Million Menschen an den Folgen der Tuberkulose sterben, derzeit kein effizienter Impfstoff zur Verfügung steht und sich die Therapiemöglichkeiten auf wenige Arzneistoffe beschränken. Zudem steigt weltweit das Auftreten von arzneistoff- und totalresistenten Tuberkuloseformen. Tuberkulose wird vorwiegend durch das Mycobacterium tuberculosis erregt. Eine Besonderheit des M. tuberculosis stellt die mykobakterielle Zellwand dar, da diese durch einen hohen Anteil an Fettsäuren besonders wachsartig und dick ist. Die mykobakterielle Fettsäuresynthese unterscheidet sich signifikant von der Synthese eukaryotischer Fettsäuren. Daher besteht die Möglichkeit, Inhibitoren der mykobakteriellen Fettsäuresynthese als effektive und selektive neue Antituberkulotika zu entwickeln. Zielstruktur dieser Arbeit ist KasA (β-Ketoacylsynthase), ein Enzym der mykobakteriellen Fettsäuresynthese II, das die Kondensation zwischen der wachsenden Fettsäurekette und Malonyl-ACP katalysiert. Ein literaturbekannter KasA-Inhibitor ist Thiolactomycin, ein Thiolacton-Derivat mit einer schwachen inhibitorischen Aktivität (IC50: 242 µM; Kd 226 µM), für den eine KasA-Komplexstruktur verfügbar ist. Ziel der Arbeit war es, mittels computergestützten Wirkstoffdesigns neue Leitstrukturen für KasA-Inhibitoren zu entwickeln und davon abgeleitet Substanzbibliotheken kleiner Moleküle zu synthetisieren. Zur Bestimmung der In-vitro-Aktivitäten sollte KasA exprimiert und ein Assay etabliert werden. Theoretische und experimentelle Affinitäten sollten anschließend analysiert und bewertet werden. Zur Identifizierung neuer potenzieller KasA-Inhibitoren wurde mit Hilfe des Thiolactomycin-Bindemodus ein Pharmakophor-Modell erstellt. In diesem wurden die essentielle Wasserstoffbrücke zwischen den Histidinen und dem Carbonyl-Sauerstoff des Thiolactonrings, zwei hydrophobe Bereiche und ein verbindendes Strukturelement definiert und das Volumen des Pharmakophors begrenzt. Das Screening der Datenbank erfolgte mit GOLD4.0 und GOLDscore. Zur Identifizierung der 16 aussichtsreichsten Verbindungen wurden Rescorings mit ChemScore und sfc_score290m durchgeführt, sowie verschiedene physikochemische Deskriptoren und der errechnete Bindungsmodus einbezogen. Ausgewählte Verbindungen des Screenings wurden synthetisiert. Weitere Variationen wurden durch Einführung von Substituenten und Bromierung und Nitrierung der Grundgerüste erhalten. Zur biologischen Testung dieser Verbindungen konnte KasA in M. smegmatis exprimiert werden. Die Reinigung des Proteins erfolgte mittels Affinitäts- und Größenausschlusschromatographie. Affinitätswerte an KasA konnten mit einem Fluoreszenzassays bestimmt werden, da in jedem KasA-Monomer vier Tryptophane zur intrinsischen Fluoreszenz beitragen. Die Bindung eines Inhibitors in die TLM-Bindetasche führte zum Quenching der Fluoreszenz von KasA und konnte unter Berücksichtigung von Verdünnungs- und inneren Filtereffekten zur Berechnung der Dissoziationskonstante Kd herangezogen werden. Die In-vitro-Untersuchungen der Inhibitoren von KasA zeigten im Vergleich zu TLM eine Verbesserung der Affinität bis zu einem Faktor von 11, die beste Verbindung war das Nitroisatin-Derivat 2l (22.1 µM). Einen Hinweis auf Hemmung des Wachstums von Mykobakterien war für die Verbindungen 2e (5-Nitro-1-phenethyl-2,3-indolindion) und 3a (5,7-Dibrom-1-(4-chlorbenzyl)indolin-2,3-dion) ersichtlich. Die übrigen Verbindungen zeigten keine Aktivität, was dadurch bedingt sein kann, dass sie Substanzen nicht lipophil genug sind (clogP-Werte zwischen 1 und 3), um die mykobakterielle Zellwand zu durchdringen. Analog dem Docking im Rahmen des virtuellen Screenings wurde ein Docking mit GOLD4.0 und GOLDscore für die Substanzbibliothek durchgeführt. Verglichen mit den In-vitro-Affinitäten konnte eine gute Übereinstimmung in der Differenzierung der Substanzklassen gefunden werden. Da kleine Moleküle mit großer biologischer Aktivität zu bevorzugen sind, wurde die „ligand efficiency“, die inhibitorische Potenz unabhängig vom Molekulargewicht, für die Verbindungen berechnet. Für die Substanzbibliothek wurde eine gute Korrelation von „ligand efficiency“ und GOLDscore pro Schweratom erzielt (R2=0.65), beste Substanzgruppen waren monoalkylierte Uracil- und Isatin-Derivate. Der beste Wert wurde für das Isatin-Derivat 1a erzielt. Mit den erarbeiteten theoretischen und experimentellen Ergebnissen und den etablierten Methoden bietet diese Arbeit eine wichtige Grundlage, um erste „hits“ von KasA-Inhibitoren zu neuen Leitstrukturen für Wirkstoffe gegen Mycobakterium tuberculosis zu entwickeln. N2 - This work focused on the development of new antibiotics against tuberculosis, a severe bacterial infection mainly affecting the lung. Currently, according to the WHO more than 1 million people annually die from tuberculosis. Furthermore, the therapy is limited to inefficient vaccines and a small number of antibiotics, and complicated by multi- or even totally resistant mycobacterial strains occurring worldwide. Thus, new active compounds against tuberculosis are urgently needed. Tuberculosis is mainly caused by Mycobacterium tuberculosis, which is characterized by a unique thick and waxy cell wall containing a high percentage of mycolic acids. Due to the fact that the biosynthesis of mycolic acids is not carried out in eukaryotes, it is a reasonable strategy to design inhibitors of the FAS II system as effective and selective antibiotics against mycobacteria. The enzyme of interest in our work is the β-keto-acyl ACP synthase (KasA), an elongating enzyme in the FAS II system of Mycobacterium tuberculosis which catalyses the condensation between the mycolic acid and malonyl-ACP. Recently, a crystal structure of KasA in complex with Thiolactomycin, a weak thiolactone-type inhibitor (IC50: 242 µM; Kd 226 µM), was solved. Aim of this work was to identify new potential lead structures for KasA-inhibitors by virtual screening. A library of small molecules was synthesized and tested for ability to inhibit KasA, therefore KasA was expressed. In silico and in vitro affinities were analyzed and compared. To identify new lead structures for potential KasA inhibitors, a pharmacophore model based on TLM was developed. This contained the essential H-bond between the carbonyl-oxygen of TLM with the histidines, two hydrophobic features and a linker feature between them. Additionally, volume constraints were applied to limit the size of molecules matching the pharmacophore model. Screening of a database of commercially available compounds was performed with GOLD4.0 and GOLDscore. 16 Promising structures were identified by implementation of rescorings with ChemScore and sfc_score290m, by calculation of physicochemical descriptors and by visual inspection of the predicted binding mode. Selected substances of the virtual screening were synthesized. Based on these substances the core fragments were varied by bromination and nitration. Via subsequent introduction of substituents a small library of compounds was created. For biological testings KasA was expressed in M. smegmatis. Purification of the protein was achieved by affinity and size exclusion chromatography. Dissociation constants were determined by a fluorescence assay: In each KasA monomer four tryptophanes cause intrinsic fluorescence, thus binding of inhibitors led to quenching of the fluorescence. Therefore, dissociation constants of ligands were calculated considering the dilution and inner filter effects. The in vitro studies of the KasA inhibitors showed, in comparison to TLM, a 11fold improvement of the affinity. The best inhibitor was the nitroisatine derivative 2l (22.1 µM). 2e (5-Nitro-1-phenethyl-2,3-indolindione) and 3a (5,7-Dibromo-1-(4-chlorbenzyl)indolin-2,3-dione) were able to inhibit the growth of mycobacteria. No other substances showed any antimycobacterial activity, which might be due to their low lipophilicity (clogP varies from 1 to 3), hence which hinders an efficient penetration through the highly lipophilic mycobacterial cell wall. In the future, the precise cause of this fact has to be determined to counteract with systematic structural modifications. The compound library was docked into KasA by using GOLD4.0 and GOLDscore with analogous settings as in the virtual screening. The analysis of the results showed an agreement between in vitro and in silico outcomes for the substance classes. As small molecules of high activity are preferred in drug development, ligand efficiencies of the inhibitors were calculated which describe inhibitory potency independent of molecular weight. A good correlation between ligand efficiency and GOLDscore per heavy atom was observed. Best ligand efficiencies were obtained by the classes of monoalkylated uracile- and isatine-derivatives, the best substance was the isatine-derivative 1a. Due to the established methods combined with computer-based and experimental results, this work provides an important foundation for the future development of first “hits” of KasA-inhibitors to new lead structures of new drugs against mycobacterium tuberculosis. KW - Tuberkelbakterium KW - Arzneimitteldesign KW - Ketoacyl-ACP-Synthase KW - Inhibitor KW - Virtuelles Screening KW - Fettsäuresynthese-II KW - KasA KW - Mykobakterien KW - virtual screening KW - fatty acid synthesis II KW - KasA Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77865 ER - TY - THES A1 - Kämpf, Tanja T1 - Definition eines klinisch relevanten Morbus Fabry mit Hilfe des Biomarkers Lyso Gb3 bei Patienten mit einer alpha- Galaktosidase Mutation T1 - Definition of a clinical relevant Fabry Disease by the biomarker Lyso Gb3 in patients with an alpha- Galactosidase mutation N2 - Der Morbus Fabry ist eine sehr heterogenetische und heterophänotypische Krankheit. Ursache der Erkrankung liegt in der Mutation des alpha- Galaktosidase Gens. Es kommt zur Akkumulation von Glykosphingolipiden. Man kann den klassischen Typ von mehreren Varianten unterscheiden. Es konnte bisher noch keine Genotyp- Phänotyp Relation hergestellt werden. In unsere Studie wurden 124 Fabry Patienten eingeschlossen. Vier klinische Domänen wurden beurteilt (Herz, Nieren, Nervensystem, Fabry-Symptome). Daneben wurden genetische Analysen und Labortests (inklusive Lyso Gb3) durchgeführt. Die Studie besitzt einen zweiteiligen Aufbau: in die Evaluationsstudie wurden alle bisher bekannten Mutationen eingeschlossen, während die bisher unbekannten Mutationen der Validierungsstudie zugeteilt wurden. Es konnte gezeigt werden, dass mithilfe des Biomarkers Lyso Gb3 die Schwere der Erkrankung vorausgesagt werden kann (insbesondere bei Frauen) und die Diagnostik erleichtert werden kann. Eine bisher unbekannte Mutation kann jetzt viel besser eingeordnet werden, da man mithilfe des Biomarkers Lyso Gb3 zwischen atypischer und klassischer Variante unterscheiden kann und man durch den Biomarker die Krankheitskapazität einer Mutation beurteilen kann. N2 - Fabry disease is a lysosomal storage disorder caused by mutations in the alpha-galactosidase A gene. This leads to a deficiency of alpha-galactosidase A. Therefore globotriaosylceramide accumulate in all tissues containing lysosomes. There is the classical phenotyp and the atypical one. No method to differentiate these variants is available so far. Our study includes 124 Fabry patients. Detailed clinical investigations of the heart, kidneys and the nervous system were made. Apart from that the biomarker lyso-Gb3 was measured in every patient. The study consists of two parts: Part one (evaluation) includes all previously described mutations and part two (validation) all unknown mutations. We could show that the disease-capacity of a mutation can be analyzed by lyso Gb3 and that it is possible to differentiate a classical from an atypical mutation by the biomarker lyso Gb3. KW - Fabry-Krankheit KW - Biomarker KW - Lyso Gb3 KW - alpha -Galaktosidase KW - Lyso Gb3 KW - alpha- Galactosidase Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77819 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 19 - 14. Mai 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77797 VL - 19/2013 ER - TY - THES A1 - Hörst, Alexander T1 - Aspekte der Bestimmung des Ausmaßes der Proteinbindung mittels kontinuierlicher Ultrafiltration T1 - Aspects of determination of proteinbinding with continuouse ultrafitration N2 - Die Plasmaproteine dienen dem Körper u.a. als Transportproteine. Dem Serumal-bumin kommt hierbei die größte Bedeutung zu. Aufgrund seiner Aufgabe weist es eine Reihe unterschiedlicher Bindungsstellen für eine Vielzahl unterschiedlichster Liganden auf, wobei die Bindung von Substanzen sowohl an spezifischen Stellen als auch unspezifisch erfolgen kann. Das Ausmaß dieser Bindungen hat Einfluss auf andere pharmakokinetische Parameter, wie die Bioverfügbarkeit und die Elimination eines Arzneistoffes. Treten mehrere Stoffe in Wechselwirkung mit dem Albumin, so können sich diese gegenseitig in ihrer Bindung beeinflussen. Das Ausmaß der Beeinflussung ist von der Höhe der Bindung der einzelnen Stoffe und dem zugrunde liegenden Bindungsmechanismus abhängig. Die klinische Relevanz der Beeinflussung hängt von der therapeutischen Breite und von zusätzlich auftretenden Wechselwirkungen, der Substanzen wie z.B. wechselseitige Inhibition der Stoffwechselenzyme der Substanzen ab. Für die experimentelle Bestimmung der Proteinbindung stehen eine Reihe von Me-thoden zur Verfügung, die sich im Messprinzip, dem apparativen Aufwand und der Simulation der physiologischen Bedingungen unterscheiden. In der vorliegenden Arbeit wurde die kontinuierliche Ultrafiltration verwendet. Diese stellt die Bedingungen im Körper nach und ermöglicht die Bindungskinetik besser zu betrachten als andere Verfahren, da durch die Titration des Albumins mit der Arzneistofflösung die Wechselwirkung zwischen Arzneistoff und Protein über einen breiten Konzentrationsverlauf beobachtet werden. Die Methode wurde von Heinze etabliert, von Albert weiterentwickelte und jetzt opti-miert. Durch die Konstruktion neuer Messzellen sowie der Entwicklung eines neuen Puffersystems konnte sie für Substanzen zugänglich gemacht werden, die aufgrund ihrer hohen Lipophilie und ihrer starken Adsorption an die Messzellen bisher nicht messbar waren. Darüber hinaus wurden die folgenden Untersuchungen durchgeführt: a) Es wurde die gegenseitige Verdrängung von zwei Arzneistoffen aus der Proteinbindung untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass sich eine Reihe basischer Arzneistoffe durch saure Arzneistoffe verdrängen ließ, so z.B. Imipramin HCl durch Phenprocoumon. Das dem Phenprocoumon strukturell sehr ähnliche Warfarin rief diese Verdrängung hingegen nicht hervor. Tryptophan, das in HPLC Experimenten die Bindung von Imipramin HCl verringerte [117], hatte im Ultrafiltrationsexperiment keinen Einfluss auf dessen Bindung. Die gegenseitige Beeinflussung zweier Stoffe kann folglich sehr unterschiedlich sein und ist schwer vorhersagbar. Des Weiteren sind die Ergebnisse solcher Bestimmungen stark von der gewählten Methode abhängig und dadurch nur schwer zu vergleichen. Aufgrund der komplexen und uneinheitlichen Wechselwirkungen der basischen und sauren Arzneistoffe in Bezug auf ihre Bindung, kann davon ausgegangen werden, dass basische Arzneistoffe eine Bindestelle an Albumin besitzen. Jedoch lässt sich aus der vorliegenden Messung nicht beurteilen, wie spezifisch basische Stoffe an Albumin binden. b) Es konnte gezeigt werden, dass unterschiedliche Derivate des Acetylcysteins, die kovalent an Cys34 binden können, unterschiedliche Veränderung im Bindungsverhalten von Albumin hervorrufen. So nahm die Bindung des Diphenhydraminhydrochlorids in Gegenwart von äquimolaren Mengen Acetylcystein und Cysteamin ab, während die Anwesenheit von Acetylcysteamin den gegenteiligen Effekt hatte. Dies zeigt, dass der Veränderung der Bindung ein komplexerer Zusammenhang als die reine Belegung des Cys34 zugrunde liegen muss. c) Unterschiede in der Proteinbindung von Ephedrin und seiner Stereoisomere konnten mittels kontinuierlicher Ultrafiltration bestätigt werden. Die Abweichungen in den Ergebnissen in Bezug auf andere Bestimmungsmethoden [130-132] zeigten erneut, wie stark die Messung der Proteinbindung von den Versuchsbedingungen abhängt. d) Für die Messung des antiinfektiven Bisnaphthalimids MT02 wurde eine Messzelle aus PVDF konstruiert, die weniger Wechselwirkungen mit adsorbierenden Arzneistoffen zeigt. Aufgrund der Unbeständigkeit der Substanz unter den Versuchsbedingungen war die Messung dennoch nicht möglich. e) Die Proteinbindung des Naphthylisochinolins GB AP05 konnte mit Hilfe der bereits erwähnten neu konstruierten Messzelle bestimmt werden. Die Bindung war deutlich höher als bei anderen Vertretern dieser Gruppe. Die Ursache hierfür könnte in der Adsorption der Substanz an die Messzellen begründet sein. Da GB AP05 stark an den Kunststoff PMMA binden kann, der aufgrund seiner Beschaffenheit vorwiegend Wasserstoffbrückenbindungen für eine Adsorption bereitstellen kann, ist eine hohe Bindung an Albumin, das eine Vielzahl von Bindestellen mit unterschiedlichen chemischen Gruppen aufweist, nicht unwahrscheinlich. f) Für eine Reihe von Fluorchinoloncarboxamiden wurde das Ausmaß ihrer Protein-bindung bestimmt. Dieses lag in fast allen Fällen bei 80 % oder höher. Die einzigen Ausnahmen, GHQ237Ox und GHQ243Ox, legen den Schluss nahe, dass eine basi-sche Seitenkette in Position 1 und das Fehlen des Fluorsubstituenten in Position 6 die Bindung reduzieren können. Da nicht alle Substanzen in der Pufferlösung gelöst werden konnten, wurde neben dem bereits durch Albert etablierten DMSO-haltigen Puffer ein Polysorbat 20 haltiger entwickelt, in dem hoch lipophile Substanzen mizellar gelöst werden können. Durch Bestimmung der Proteinbindung von Carbamazepin konnte gezeigt werden, dass die Anwesenheit der Mizellen keinen Einfluss auf die Bindung hat, d.h. im Umkehrschluss dass die Methode zur Bestimmung des Ausmaßes der Proteinbindung geeignet ist. N2 - Amongst others, plasma proteins serve as transport proteins in the human body, se-rumalbumin being the most important of them. Serumalbumin features a set of different binding sites for numerous different ligands, enabling the binding of substances either to specific binding sites or in unspecific manners. The extent of protein binding affects other pharmacokinetic parameters such as bioavailability and the elimination of a drug. In the case several substances interact with albumin simultaneously, they can mutually interfere with their respective binding behaviors. The degree of interference depends on the extent of the protein binding of the single substances and the underlying binding characteristics. The clinical relevance depends on the therapeutic index and on additional interactions of the substances with corresponding enzymes. In order to evaluate the protein binding experimentally, a number of different methods can be used which differ in the principle of the determination, technical effort and the simulation of the physiological conditions. The measurements in this present thesis were performed using the continuous ultra filtration (CUF). CUF is able to imitate the conditions within the human body and displays binding kinetics in a better way than other available procedures do. This is because titration of albumin with a drug solution allows studying of the interactions between the active substance and the protein within a wide range of concentration. In the context of this thesis, the procedures established by Heinze and refined by Al-bert were optimized. By constructing of new measuring cells as well as developing a new buffer system, the procedure could be expanded onto substances which could previously not be measured due to their high lipophilicity and their strong adsorption to the measuring cells. Apart from that, the following measurements were conducted: a) The mutual displacements of two pharmaceuticals from protein bindings were analyzed. It could be shown that a number of cationic drugs can be displaced by acidic drugs, e.g. imipramin-HCI can be displaced by phenprocoumon. In turn, Warfarin resembling phenprocoumon did not cause a displacement. Tryptophan, though being able to reduce binding of Imipramin-HCI in HPLC experiments, had no impact on the binding of Imipramin-HCI when ultra-filtrated [117]. Mutual displacement of two substances can therefore take place in quite different ways and is difficult to predict. Furthermore, the results of these measurements strongly depend on the chosen procedure which makes it difficult to compare them to each other. Due to the complex and inconsistent interactions between albumin and anionic acidic drugs with regard to their bindings, it can be assumed that cationic basic drugs have a binding site for albumin. The measurement, however, could not show a specific affinity between the binding site and cationic substances. b) It could be shown that different derivatives of acetylcysteine, which are able to bind covalently to Cys34, can cause different changes in the binding behaviors of albumin. The affinity of dipenhydramin HCl to albumin, for instance, decreased in the presence of equimolar amounts of acetylcysteine and cysteamine whereas the presence of acetylcysteamine has an opposite effect. This shows that the changing of the binding must be caused by a more complex process than the simple occupation of Cys34 only. c) Differences in the protein binding of ephedrine and its stereoisomeres could be confirmed by using CUF. Comparing the results of CUF with those of other methods [130-132] again revealed that the extent of protein binding is highly dependent on the experimental conditions. d) The measurement of the antiinfective bisnaphthalimide MT02 needed the design of a new ultra filtration cell with a lower degree of interaction with adsorbing pharmaceuticals. However, the measurements failed due to the instability of the substance under test conditions. e) The extent of protein binding of naphthylisoquinoline GB-AP05 could be determined using the aforementioned ultra filtration cell. The binding was significantly higher than those of other compounds of this group. However this was due to the adsorption of the substance to the ultra filtration cell. Because GB-AP05 has a strong preference to bind to the synthetical PMMA which mainly provides hydrogen bonds for adsorption it is quite likely for GB-AP05 to bind to albumin which has numerous binding sites for various chemical groups. f) Finally the degree of protein binding of fluoroquinolonecarboxamids was deter-mined. Mostly the extent of protein binding was up to 80% and higher. The only ex-ceptions, GHQ237Ox and GHQ243Ox suggest that a basic side group in position 1 and the missing of a fluorine substituent in position 6 reduce the binding. Due to the fact that some of the substances could not be dissolved in the buffer solu-tion, a buffer containing polysorbate-20 was developed which enables the micellar dissolving of highly lipophilic substances. By determination of the protein binding of carbamazepin it could be shown that the presence of the micell had no impact on the binding and this buffer can be used for determination of the extent of protein binding. KW - Serumalbumine KW - Proteinbindung KW - Ultrafiltration KW - pharmacy Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77775 ER - TY - THES A1 - Damme, Alexander T1 - Reaktivität von Diboranen(4) gegenüber metallischen und nicht-metallischen Lewis-Basen T1 - Reactivity of Diboranes(4) towards metal and non-metal Lewis-Bases N2 - Die Reaktivität von Diboranen(4) (1,2-Dihalogendiboranen(4)) gegenüber von metallischen und nicht-metallischen Lewis-Basen wurde untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass die oxidative Addition einer Bor-Halogen-Bindung an ein Platin(0)-Komplex selektiv verläuft und in trans-Diboran(4)yl-Bisphosphan-Platin-Komplexen resultiert. Bei Verwendung von 1,2-Dihalogen-1,2-diaryldiboranen(4) findet sich in den korrespondierenden trans-Diboran(4)yl-Platin-Komplexen eine dative Bindung des Platin-Zentralatoms zum entfernten zweiten Bor-Atom, welche sowohl in Lösung als auch im Festkörper beobachtet wird. Die erhaltenen trans-Diboran(4)yl-Komplexe wurden auf ihre Reaktivität untersucht, hierbei konnte erstmals durch Reduktion ein Diboren-Platin-Komplex synthetisiert werden. Die Untersuchung der Reaktivität von nicht-metallischen Lewis-Basen ergab eine Reihe von sp2-sp3-Diboranen an die entweder PEt3 oder PMeCy2 koordiniert ist. In Abhängigkeit des sterischen Anspruches finden sich zwei Isomere mit 1,2- und 1,1'-Anordnung der Halogene. Die 1,2-Isomere zeigen hierbei im Festkörper eine Bor-Halogen-Bor-Brücke mit einer dativen Halogen-Bor-Bindung zwischen dem Halogen und dem sp2-Borzentrum. N2 - The reactivity of diboranes(4) (1,2-dihalodiboranes(4)) towards metal and non-metal Lewis-Bases was examined. The results have shown that the oxidative addition of the boron-halide bond to a platinum center results exclusively in the corresponding trans-diboran(4)yl-bisphosphane-platinum complexes. Using 1,2-dihalo-1,2-diaryldiboranes(4) for the oxidative addition to platinum(0) reveals the corresponding trans-diboran(4)yl platinum complexes with a dative platinum boron bond to the remoted boron atom of the diboran(4)yl ligand. This structural motive can be found in solution as well as in the solid state. The reactivity of the obtained trans-diboran(4)yl-platinum complexes were investigated. Here a diborene-platinum complex was synthesized for the first time by reduction chemistry. The investigation of the reactivity of diboranes(4) toward non-metal Lewis-Bases, such as PEt3 or PMeCy2, lead to sequence of sp2–sp3 phosphine adducts of diboranes. Depending on the steric demand of the used phosphanes two isomers were identified and characterized. The isomers distinguish between the 1,2- and 1,1’-substitutions pattern of the halides, which are formed by a 1,2-rearrengment, which is favoured for the bulky PMeCy2. In the solid state the 1,2-isomers are showing a boron-halide-boron bridge and a rare dative boron-halide bonding interaction to the sp2 boron center. KW - Diborane KW - Übergangsmetallkomplexe KW - Lewis-Base KW - Diboran(4) KW - Diboren KW - Diboran(4)yl-Platin-Komplex KW - Übergangsmetallkomplexe KW - sp2-sp3 Diborane KW - Bor KW - Platin KW - Anorganische Chemie KW - Übergangsmetall KW - diborane(4) KW - diboren KW - diboran(4)yl platinum complex KW - transition metal complex KW - sp2-sp3 diboranes Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77750 ER - TY - THES A1 - Gohlke, Jochen T1 - Die Rolle von DNA-Methylierungen in der Entwicklung und Physiologie vonAgrobacterium-induzierten Arabidopsis-Tumoren T1 - The role of DNA methylation in development and physiology of Agrobacterium-induced Arabidopsis tumors N2 - Agrobacterium tumefaciens ist ein pathogenes Bodenbakterium, welches nach Integration seiner T-DNA in das pflanzliche Genom die Bildung von tumorartigen Wucherungen, den sogenannten Wurzelhalsgallen, an einer Reihe unterschiedlicher Wirtspflanzen verursacht. Die Expression der T-DNA-codierten Onkogene resultiert in der Proliferation und Differenzierung der sogenannten Wurzelhalsgallen, einem Prozess, welcher mit weitreichenden transkriptionellen und physiologischen Veränderungen verbunden ist. Für DNA-Methylierungen ist bekannt, dass diese zu Genexpressionsveränderungen beitragen, welche neoplastisches Wachstum in Säugetieren begünstigen. Über die Funktion epigenetischer Prozesse für die Physiologie und Entwicklung pflanzlicher Tumore ist bisher hingegen wenig bekannt. Daher wurde in dieser Arbeit das Methylierungsmuster von Wurzelhalsgallen, welche an Arabidopsis thaliana induziert wurden, sowohl genomweit als auch auf Basis einzelner Gene bestimmt. Dabei zeigte sich, dass die Onkogene ipt, iaaH und iaaM welche mit der T-DNA ins Genom integriert werden und die Proliferation auslösen, im Tumorgewebe unmethyliert vorliegen. Dennoch sind die Onkogene empfänglich gegenüber epigenetischen Modifikationen, da die siRNA-vermittelte Methylierung sowohl ihre Transkription als auch das Tumorwachstum unterbindet. Eine genomweite Studie der DNA-Methylierungsmuster mittels Tiling-Array-Analysen von immunopräzipitierter methylierter DNA zeigte ein global hypermethyliertes Tumor-Genom im Vergleich zum tumorfreien Sprossgewebe. Diese Beobachtungen stehen im Gegensatz zu den Methylierungsmustern der meisten Säuger-Tumore, welche typischerweise mit globaler Hypomethylierung und lokaler Hypermethylierung von Promotor-Sequenzen assoziiert sind. Im Unterschied dazu waren die Promoter-Sequenzen im Pflanzentumor eher hypomethyliert. Die Methylierungsunterschiede zwischen Wurzelhalsgallen und Sprossgewebe korrelierten mit transkriptionellen Veränderungen. Speziell Gene, welche in Entwicklungsprozessen und Zellteilung involviert sind, waren von Methylierungsänderungen betroffen. Dies impliziert, dass insbesondere diese Prozesse epigenetisch kontrolliert werden. Die Methylierung von Genen, welche einer transkriptionellen Kontrolle durch ABA unterliegen, war durch eine ABA-Behandlung induzierbar. DNA-Methylierungen kontrollieren somit wahrscheinlich essenzielle physiologische Prozesse während der Tumorentwicklung wie beispielsweise die ABA-vermittelte Trockenstressanpassung. Arabidopsis-Mutanten, welche in Nicht-CG-Methylierungsprozessen beeinträchtigt sind, entwickelten größere Tumore als die Kontrollpflanzen der entsprechenden Wildtypen. Dies weist auf eine Inhibierung des Tumor-Wachstums durch ein hypermethyliertes Genom, insbesondere der Nicht-CG-Motive hin. Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass Genexpression, physiologische Prozesse und die Entwicklung pflanzlicher Tumore einer Regulation durch DNA-Methylierung unterliegen. N2 - Agrobacterium tumefaciens is a plant pathogen which causes formation of crown gall tumors on a wide range of host species as a result of integration of its T-DNA into the plant genome. Expression of the T-DNA encoded oncogenes triggers proliferation and differentiation of crown galls, a process which is associated with severe global gene expression and physiological changes. DNA methylation changes are known to contribute to transcriptional changes which facilitate neoplastic growth in mammals. However, the role of epigenetic processes in physiology and development of plant tumors is not yet understood. Therefore, in this study the methylation pattern of Arabidopsis crown galls was analyzed on a genome-wide and single gene level. The proliferation-provoking oncogenes ipt, iaaH and iaaM, which are integrated into the plant genome along with the T-DNA, were shown to be unmethylated in the tumor genome. Nevertheless, they are susceptible to epigenetic modifications as siRNA-mediated methylation prevented both oncogene transcription and subsequent tumor development. The genome-wide analysis of DNA methylation by methylcytosine immunoprecipitation and tiling arrays revealed a globally hypermethylated tumor genome compaired to that of the tumor-free stems. This contrasts the methylation patterns in most mammalian cancers, which are typically associated with global hypomethylation and local hypermethylation of gene promoters. In crown gall tumors, promoters where rather hypomethylated. Methylation differences of crown galls and stem tissue correlated well with transcriptional changes. Especially genes involved in development and cell division were differentially methylated, implying that these processes are epigenetically controlled in the tumor. Methylation of genes which are known to be transcriptionally inhibited in an ABA-dependent manner was inducible upon ABA treatment. This suggests that DNA methylation controls essential physiological processes during crown gall development, such as ABA-mediated drought stress adaption. Arabidopsis mutants impaired in non-CG methylation developed larger tumors than wild-type controls, which indicates that hypermethylation of non-CG motifs inhibits plant tumor growth. In summary, the results of this study provide evidence that gene expression, physiological processes and the development of plant tumors are regulated by DNA methylation. KW - Abscisinsäure KW - Ackerschmalwand KW - DNS KW - Methylierung KW - Wurzelhalsgalle KW - DNA-Methylierung KW - Wurzelhalsgallen KW - ABA KW - Tumorentwicklung KW - DNA methylation KW - crown galls KW - ABA KW - tumor development Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77732 ER - TY - THES A1 - Pfaffinger, Bernd T1 - Darstellung und Reaktivität von ungesättigten Borverbindungen - Borirene, 1,4-Azaborinine und Bor-haltige Komplexe des Rhodiums T1 - Synthesis and Reactivity of unsaturated Boron Compounds - Borirenes, 1,4-Azaborinines and Boron Containing Complexes of Rhodium N2 - Es wurden verschiedene Borirene synthetisiert und auf ihre Reaktivität gegenüber Lewis-Basen und Übergangsmetallkomplexen untersucht. Hierbei wurden verschiedene Boriren-Basen-Addukte dargestellt. Zudem konnte der erste Platin-BC-sigma-Komplex dargestellt werden. Des Weiteren wurde die Metall-vermittelte Darstellung von 1,4-Azaborininen vorgestellt und der Mechanismus der Reaktion aufgeklärt. Im letzten Teil der Arbeit wurden Bor-haltige Komplexe des Rhodiums synthetisiert und ihre Reaktivität untersucht. N2 - Several borirenes were sythesized and their reactivity towards Lewis-bases and transitionmetal complexes was investigated. In this connection various borirene-base-adducts and the first platinum-BC-sigma-complex were syntesized. Also the metal-mediated syntesis of 1,4-azaborinines was presented and the mechanisme of the reaction was elucidated. In the final part boron containing complexes of rhodium were sythesized and their reacivity was investigated. KW - Borirene KW - Vinyliden KW - Rhodiumkomplexe KW - Bor KW - Azaborinin KW - Rhodium KW - Katalyse KW - Borirene KW - Vinylidene KW - Rhodium KW - Catalysis KW - Azaborinine Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77704 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 17 - 30. April 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77716 VL - 17/2013 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 18 - 07. Mai 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77690 VL - 18/2013 ER - TY - THES A1 - Buwe, Andrea T1 - Geschlechts-chromosomale Kopplung der Fanconi Anämie Gene FANCC und FANCG im Hühnergenom und die geschlechtsspezifische Sensibilität der Hühnerzellen gegenüber Mitomycin C T1 - Sex-chromosomal linking of Fanconis Anemia gene FANCC and FANCG in chicken and gender-related sensibility to mitomycin C. N2 - Fanconi Anämie ist eine seltene rezessiv vererbte Erkrankung, deren zu Grunde liegende Enzymdefekte in ein Netzwerk unterschiedlichster DNA-Reparaturproteine eingewoben sind. Phylogenetisch sind uns Vögel relativ nahe verwandt, was sie zu einem guten Modellorganismus jenseits der Säugetiermodelle macht. Eine von Hühnerzellen abgeleitete Zelllinie (DT40) wurde bereits schon breit eingesetzt um die Funktion des FA-Signalwegs zu erforschen. Nachdem auch das Hühnergenom vollständig entschlüsselt wurde, konnten zu fast allen FA-Genen Orthologe gefunden werden. Unter den zahlreichen FA-Genen sind für diese Arbeit vor allem FANCC und -G von Bedeutung, da beide Gene auf dem Z-Geschlechtschromosom des Huhns liegen und eine Inaktivierung des zweiten Z-Chromosoms beim Hahn äquivalent zur X-Inaktivierung beim Menschen nicht stattfindet. Somit sollte es ein ´natürliches´ Gendosisungleichgewicht zwischen den Geschlechtern geben. Im durchgeführten Southern Blot konnte keine geschlechtsspezifisch weibliche Bande (für FANCC und -G) gefunden werden. Somit ist davon auszugehen, dass die FA-Gene C und G ausschließlich auf dem Z-Chromosom lokalisiert sind. Dies wurde auch nochmals mittels FISH bestätigt - beide Gene fanden sich auf dem kurzen Arm des Z-Chromosoms (FANCC zentromernah, FANCG zentromerfern). Aus Studien mit DT40 Zellen ist bereits bekannt, dass FA defiziente Zellen ähnlich wie humane FA-Zellen eine Hypersensitivität gegenüber Substanzen zeigen, die DNA-crosslinks verursachen. In Anlehnung an die humane FA-Diagnostik wurden die neu etablierten embryonalen Fibroblasten mit unterschiedlichen Konzentrationen und Einwirkzeiten von MMC behandelt und die Schäden ausgewertet. In allen Untersuchungen trugen die weiblichen Zellen mehr Schäden davon als die männlichen. Bei niedrigen Konzentrationen zeigte sich dies nur als Trend, bei höheren MMC-Konzentrationen und längeren Einwirkzeiten fanden sich bei fast allen durchgeführten Untersuchungen auch statistisch signifikante Unterschiede. Somit ergibt sich aus dieser Arbeit ein deutlicher Hinweis auf ein funktionelles Ungleichgewicht zwischen Henne und Hahn was die DNA-Reparatur nach Schädigung durch MMC angeht. N2 - Fanconi anemia is a rare recessive disorder whose underlying enzyme deficiencies are woven into a network of various DNA repair proteins. Phylogenetically related birds are relatively close to us, which makes it a good model organism beyond the mammalian models. A cell line derived from chicken cells (DT40) has already been widely used to study the FA pathway. Even after the chicken genome was completely decoded, orthologs could be found for almost all FA genes. Among the numerous FA genes are mainly FANCC and G of importance since both genes are located on the Z sex chromosome of chicken. An inactivation of the second Z chromosome as the inactivation of the x chromosom in human does not take place. Thus there should be a 'natural' imbalance of the gen dose between the sexes. Southern blot showed no gender female band (for FANCC and G). Thus it can be assumed that the FA genes C and G are exclusively localized on the Z chromosome. This was also confirmed by FISH, both genes were located on the short arm of the Z chromosome. From studies in DT40 cells is already known that FA deficient cells, similar to a human FA cell show hypersensitivity to substances that cause DNA crosslinks. Based on the human FA diagnosis, newly established embryonic fibroblasts were treated with different concentrations of MMC and chromosomal the damage was evaluated. In all studies, the female cells contributed more damage than the male. At low concentrations, this was only shown as a trend, at higher MMC concentrations and longer exposure times there was a significant differences. Thus, results from this study, a clear indication of a functional imbalance between hen and rooster in terms of DNA repair after damage by MMC. KW - Mitomycin C KW - Fanconi Anämie KW - Fanconi Anaemia Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77593 ER - TY - THES A1 - Hümmer, Svenja T1 - Neutrinos aus photohadronischen Wechselwirkungen in kosmischen Beschleunigern T1 - Neutrinos from photohadronic interactions in cosmic accelereators N2 - In dieser Arbeit untersuchen wir die Produktion von Neutrinos in astrophysikalischen Quellen. Bei der Beschreibung der Wechselwirkung betrachten wir resonante, direkte und Multipion-Produktion. Zusätzlich berücksichtigen wir die Produktion von Neutronen und positiv geladenen Kaonen. Wir beachten explizit die Energieverluste der Sekundärteilchen - Pionen, Myonen und Kaonen - auf Grund von Synchrotronstrahlung derselben und adiabatischer Expansion. In Bezug auf den Neutrinofluss berücksichtigen wir Flavor-Mischungen der Neutrinos auf dem Weg zum Beobachter. Zunächst führen wir eine Analyse basierend auf einem generischen Quellmodell durch, in der wir den Einfluss von Magnetfeld und Größe der Quelle auf die Neutrinospektren und das Verhältnis der verschiedenen Neutrino-Flavor untersuchen. Es stellt sich heraus, dass man im Rahmen dieses generischen Modells verschiedene Regionen im Parameterraum anhand des Flavor-Verhältnisses, das für hohe Magnetfelder von dem zumeist angenommenen Verhältnis (nu_e:nu_mu:nu_tau)=(1:2:0) abweicht, klassifizieren kann. In einer zweiten Analyse bestimmen wir die erwarteten Neutrinospektren von Gammablitzen im Rahmen des Feuerball-Modells aus beobachteten Photonspektren. Es zeigt sich, dass auf Grund grober Abschätzungen in der Literatur, der Neutrinofluss zumeist um etwa eine Größenordnung überschätzt wird. Deshalb berechnen wir den erwarteten Neutrinofluss der Gammablitze neu, die während der 40-Leinen-Konfiguration des IceCube-Detektors gemessen wurden, und folgern, dass entgegen der Behauptung der IceCube-Kollaboration, das Feuerball-Modell noch nicht ausgeschlossen ist. Des Weiteren quantifizieren wir systematische und astrophysikalische Unsicherheiten in dem vorhergesagten Neutrinofluss. N2 - In this work we investigate the photohadronic neutrino production within astrophysical environments. In the description of the photohadronic interactions we consider resonant, direct and multipion production. In addition we include the production of neutrons and positiv charged kaons. For the secondaries - pions, muons, kaons - we take into account the effects of energy losses due to synchrotron radiation and adiabatic expansion. We also consider flavor effects on the neutrino flux. In a first analysis we define a generic model for a neutrino source and investigate the effect of the magnetic field and the size of the source on the neutrino flux and flavor ratio. We find that within the model we can classify different regions in the parameter space by the flavor ratio which for higher magnetic field differs from the often used assumption of (nu_e:nu_mu:nu_tau)=(1:2:0). In a second analysis we recompute the expected neutrino flux expected from gamma-ray bursts in the fireball model and see that the neutrino flux in the literature typically overestimates the flux by one order of magnitude due to rough approximations. We therefore reconsider the expected neutrino flux from the gamma-ray bursts measured during the 40-string-configuration of IceCube. As a result we conclude that against the claim of the IceCube collaboration the fireball model is not excluded yet. Furthermore we quantify the systematical and astrophysical uncertainties on the neutrino flux prediction. KW - Neutrino KW - Gamma-Burst KW - Photon-Hadron-Wechselwirkung KW - hochenergetische Neutrinos KW - kosmische Beschleuniger KW - Flavour-Verhältnis KW - photohadronische Wechselwirkung KW - Neutrinoteleskop KW - high-energy neutrino KW - flavor ratio KW - photohadronic interaction KW - cosmic accelerator KW - GRB KW - Flavourmischung Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77519 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 16 - 23. April 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77522 VL - 16/2013 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 15 - 16. April 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77500 VL - 15/2013 ER - TY - THES A1 - Büttner, Tobias T1 - Totalsynthese mono- und dimerer Naphthylisochinolin-Alkaloide sowie Isolierung acetogeniner Sekundärmetabolite aus Wurzelkulturen von Triphyophyllum peltatum T1 - Total Synthesis of Mono- and Dimeric Naphthylisoquinoline Alkaloids and Isolation of Acetogenic Secondary Metabolites from Root Cultures of Triphyophyllum peltatum N2 - Die paläotropischen Pflanzenfamilien der Ancistrocladaceae und Dioncophyllaceae sind die bisher einzig bekannten Produzenten von Naphthylisochinolin-Alkaloiden. Diese spezielle Klasse acetogeniner Sekundärmetabolite weist durch die verschiedenen Kupplungspositionen der beiden namensgebenden Molekülbausteine eine breite strukturelle Diversität auf und zeichnet sich durch vielfältige pharmakologische Wirksamkeiten, z.B. antiplasmodiale, antileishmaniale oder antitrypanosomale Aktivitäten, aus. Zur Synthese dieser Naturstoffe wurde im Arbeitskreis Bringmann eigens eine Methodik entwickelt, das Lacton -Konzept. Diese Methode erlaubt durch eine Vorfixierung der beiden Molekülhälften durch eine Esterbrücke, anschließender intramolekularer Kupplungsreaktion und der stereoselektiven Öffnung des erhaltenen Lactons den atropselektiven Aufbau der Naphthylisochinoline. Als Ziele dieser Arbeit ergaben sich somit die Synthese pharmakologisch und strukturell interessanter Naphthylisochinolin-Alkaloide mittels des Lacton-Konzepts sowie die Isolierung und Strukturaufklärung weiterer Sekundärmetabolite aus Triphyophyllum peltatum (Dioncophyllaceae), welche anschließend auf ihre Bioaktivität hin untersucht werden sollten, um potenziell neue Leitstrukturen für neue Wirkstoffe zu finden. N2 - The paleotropical plant families of the Dioncophyllaceae and Ancitrocladaceae are the only known producers of naphthylisoquinoline alkaloids. This special class of acetogenic secondary metabolites shows a broad structural diversity - due to the different coupling sites of their molecular building blocks - and displays multifaceted pharmacological properties, e.g. antiplasmodial, antileishmanial and antitrypanosomal activities. For the synthesis of these natural products, a special method was elaborated in the bringmann working group, the lactone concept. This method permits the atroposelective synthesis of naphthylisoquinolines by prefixation of the two molecular halves via an ester bridge, subsequent intramolecular coupling, and stereoselective opening of the resulting lactone. Therefore, the main goals of this thesis were the synthesis of pharmacologically and structurally interesting naphthylisoquinoline alkaloids by using the lactone concept as well as the isolation and structural elucidation of further secondary metabolites from Triphyophyllum peltatum (Dioncophyllaceae) and the investigation of their bioactivities to possibly find new lead structures for new active agents. KW - Naphthylisochinolinalkaloide KW - Sekundärmetabolit KW - Triphyophyllum peltatum KW - Naphthylisochinoline KW - Organische Synthese KW - Malaria KW - Strukturaufklärung KW - Naphthylisoquinolines KW - Organic Synthesis KW - Malaria KW - Structure Elucidation Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77371 ER - TY - THES A1 - Gajewska, Agnieszka T1 - Einfluss von ADORA2A Rezeptorgen Polymorphismus und Koffein auf emotionale und frühe Informationsverarbeitungsprozesse - Ein mehrstufiges Modell für die Pathogenese der Panikstörung T1 - Influence of ADORA2A receptor gene polymorphism and caffeine on emotional and early information processing - A multi-level model for the pathogenesis of panic disorder N2 - Die komplexe Pathogenese von Angst und insbesondere der Panikstörung wird sowohl von genetischen Faktoren wie dem Adenosin A2A Rezeptorgen (ADORA2A) 1976T/C Polymorphismus (rs5751876) als auch von neuropsychologischen Faktoren wie einer verzerrten Emotionsverarbeitung und Defiziten in der frühen Informationsverarbeitung beeinflusst. Ziel der vorliegenden doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie war, ein mehrstufiges pathogenetisches Angstmodell zu etablieren, in dem der Einfluss von 300 mg Koffeinzitrat – einem Antagonisten am Adenosin A2A Rezeptor – versus Placebo 1) auf den emotionspotenzierten Startlereflex (negative, neutrale und positive Bilder aus dem International Affective Picture System (IAPS) sowie zusätzlich panikspezifisches Bildmaterial) an 115 gesunden Probanden (m = 57, w = 58) und 2) auf die frühe Informationsverarbeitung (Prepulse-Modifikation (PPM)-Paradigma mit Interstimulus Intervallen (ISI) von 60, 120, 240, 480 und 2000 ms) an vorwiegend derselben Stichprobe von 114 gesunden Probanden (m = 57, w = 57) getestet wurde. Die Probanden wurden dabei für die genetische ADORA2A 1976T/C Variante stratifiziert und mittels des Angstsensitivitäts-Index (ASI) für Angstsensitivität (AS) charakterisiert. Zusätzlich zum erwarteten Haupteffekt der Bildkategorien (höchste Startlemagnituden für negative, niedrigste für positive Bilder) konnte eine Genotyp X Intervention Interaktion auf die Bildkategorien beobachtet werden: Sowohl Trägerschaft des ADORA2A 1976TT Risikogenotyps unter Placebo als auch der Konsum von Koffein bei ADORA2A 1976CC/CT Nicht-Risikogenotypträgerschaft stellten ein Risiko für eine ähnliche, d.h. undifferenzierte physiologische Erregung in Antwort auf negative und neutrale Reize und damit womöglich für eine erhöhte Angstbereitschaft dar. In Übereinstimmung mit dem hypothetisierten multifaktoriellen Risikomodell potenzierte Koffein in Synergie mit dem ADORA2A 1976TT Risikogenotyp die Startlereaktion spezifisch für negative emotionale Reize. Dieser Effekt wurde maßgeblich durch eine hohe Angstsensitivität verursacht. Die höchsten Startlemagnituden nach Koffeineinnahme bei negativen Bildern zeigten sich insbesondere in der weiblichen Stichprobe. Bei panikspezifischen Bildern führte Koffein bei ADORA2A 1976CC/CT Nicht-Risikogenotypträgern dazu, dass im Vergleich zu Placebo weniger zwischen negativen und Panikbildern unterschieden wurde. Bei ADORA2A 1976TT Risikogenotypträgern ergaben sich bzgl. der panikspezifischen Bilder weder unter Koffein- noch unter Placebobedingungen Unterschiede. Bezüglich der frühen Informationsverarbeitung konnte eine Vierfachinteraktion zwischen Genotyp, Intervention, Geschlecht und ISI beobachtet werden. Eine Stratifikation nach ISI ergab, dass die Prepulse Inhibition (PPI) nach Koffeineinnahme für das ISI von 120 ms und von 240 ms bei weiblichen ADORA2A 1976TT Risikogenotypträgern im Vergleich zu männlichen ADORA2A 1976TT Homozygoten eingeschränkt war, während es keine signifikanten Effekte bei ADORA2A 1976CC/CT Nicht-Risikogenotypträgern oder in der Placebogruppe gab. Nur bei hoch ängstlichen Probanden konnte ein signifikanter Interventionseffekt mit verminderter Prepulse Fazilitation (PPF; ISI von 2000 ms) unter Koffein beobachtet werden. Unsere Ergebnisse weisen auf ein komplexes, mehrstufiges und potenziell geschlechtsspezifisches pathogenetisches Angstmodell hin, bei dem genetische und biochemische Faktoren interaktiv das Risiko für defizitäre emotionale Verarbeitungsprozesse und somit möglicherweise auch für Angststörungen erhöhen. Die Ergebnisse zeigen weiterhin, dass weibliche ADORA2A 1976TT Homozygote unter Koffein eine eingeschränkte Fähigkeit haben, irrelevante sensorische Informationen zu filtern, was die Rolle des adenosinergen Systems bei der Pathogenese von Angst zusätzlich stützt. Durch die Definition von multifaktoriellen Risikoprofilen für Angst und insbesondere die Panikstörung, wie in der vorliegenden Arbeit exemplarisch demonstriert, können in Zukunft Fortschritte in der individuellen Primär- und Sekundärprävention erzielt werden. N2 - The complex pathogenesis of anxiety and panic disorder in particular has been suggested to be influenced by genetic factors such as the adenosine A2A receptor gene (ADORA2A) 1976T/C polymorphism (rs5751876) as well as neuropsychological factors such as distorted emotion processing and early information processing deficits. Thus, in the present double-blind, placebo-controlled study we attempted to paradigmatically investigate a multi-level pathogenetic model of anxiety by testing the effect of 300 mg caffeine citrate as an antagonist at the adenosine A2A receptor versus placebo 1) on the emotion-potentiated (unpleasant, neutral and pleasant pictures from the International Affective Picture System (IAPS) and panicspecific pictures) startle reflex in 115 healthy individuals (m = 57, f = 58) and 2) on early information processing (prepulse modification (PPM) paradigm with interstimulus intervals (ISIs) of 60, 120, 240, 480 and 2000 ms) in mainly the same 114 healthy individuals (m = 57, f = 57) controlled for anxiety sensitivity (AS) and stratified for the genetic ADORA2A 1976T/C variant.In addition to the expected main effect of picture category (highest startle magnitude for unpleasant, lowest for pleasant pictures) across all ADORA2A 1976T/C genotype and intervention (caffeine vs. placebo) groups, an interaction effect of genotype, intervention and picture category was discerned: The ADORA2A 1976TT risk genotype seemed to be generally linked to maladaptive emotional processing and thereby potentially anxiety-proneness in that under the placebo condition risk genotype carriers showed equally increased startle magnitudes for unpleasant and neutral pictures as compared with pleasant pictures. Additionally, ADORA2A risk genotype and caffeine synergistically increased the startle response to negative emotional stimuli. Highest startle magnitudes for negative pictures after caffeine intake were especially seen in the female subgroup. No differences between negative and panic-specific pictures were seen in ADORA2A 1976CC/CT non-risk genotype carriers after caffeine administration as compared to placebo, whereas ADORA2A 1976TT risk genotype carriers did not differ in startle magnitudes in response to panicspecific vs. pictures independently of caffeine or placebo condition. As for the PPM experiment, a fourfold interaction of genotype, intervention, gender, and ISIs) was discerned. Stratification by ISIs revealed that at 120 ms and 240 ms ISIs in the caffeine condition, PPI was impaired in female ADORA2A 1976TT risk genotype carriers as compared to male ADORA2A 1976TT homozygotes, while no significant effects were observed in the ADORA2A 1976CC/CT non-risk genotype or placebo group. Only in high anxiety sensitive probands, a significant intervention effect was discerned with impaired prepulse facilitation (PPF; ISI of 2000 ms) due to caffeine. Our data point to a complex, multi-level and potentially gender-specific pathogenetic model of anxiety with genetic and biochemical factors interactively increasing the risk of maladaptive emotional processing and thereby possibly also anxiety disorders. The present results also point to an impaired ability to selectively process very early information and to gate irrelevant sensory information, respectively, in female ADORA2A 1976TT homozygotes in response to caffeine, providing further evidence for the adenosinergic system to be involved in the pathogenesis of anxiety. The present findings may eventually aid in improving primary and secondary prevention by sharpening risk profiles of anxiety-prone individuals. KW - Paniksyndrom KW - Pathogenese KW - ADORA2A KW - Polymorphismus KW - Koffein KW - emotional KW - Informationsverarbeitung KW - Panikstörung KW - ADORA2A KW - polymorphism KW - caffeine KW - information processing KW - emotional KW - panic disorder Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77449 ER - TY - THES A1 - Klöckner, Jessica Vanessa T1 - Design Subtyp-selektiver Agonisten und Antagonisten muskarinischer Rezeptoren T1 - Design of subtype selective agonists and antagonists of muscarinic receptors N2 - Die Subtypselektivität von Liganden für einzelne Rezeptoren, deren Aktivierung und die anschließende Signalweiterleitung sind bis heute weitestgehend ungeklärt. Die hier synthetisierten Liganden-Gruppen sollen helfen, die verschiedenen Prozesse am muskarinischen Rezeptor und seinen Subtypen zu verstehen. Die Einzelprojekte werden im Folgenden vorgestellt. 1) Um mittels FRET-Mikroskopie den Einfluss von allosteren Modulatoren, die sich von W84 bzw. Naphmethonium ableiten, in Bezug auf die Konformationsänderung aktivierter Rezeptoren untersuchen zu können, wurden die bekannten allosteren Bausteine sowie eine Reihe neuer Derivate synthetisiert. Alle untersuchten Substanzen zeigten einen hemmenden Effekt auf die mit dem Agonisten Iper-oxo vorstimulierten Rezeptoren. Das heißt, die Verbindungen ließen sich als negative allostere Modulatoren charakterisieren. 2) Da Iperoxo aufgrund seiner großen agonistischen Aktivität ein interessantes Werkzeug für die Grundlagenforschung darstellt, war es von großer Bedeutung, eine schnelle und reproduzierbare Synthese zu gewährleisten. Ausgehend von Propargylalkohol wurde in einer Mannich-Reaktion 4-Dimethylamino-but-2-en-1-ol gebildet, was mit dem zuvor hergestellten 3-Nitro-Δ2-isoxazolin zur Iperoxo-Base umgesetzt wurde. Neben einer deutlichen Ausbeutesteigerung ist nun die Reproduzierbarkeit im Gegensatz zu der von Dallanoce et al. publizierten Synthese gewährleistet. 3) Um den Einfluss der Kettenlänge der Hybride Iper-6-Phth und Iper-6-Naph auf die agonistische Aktivität und Subtypselektivität der Substanzen untersuchen zu können, wurde versucht, Hybride verschiedener Kettenlängen herzustellen. Dabei konnte Iper-4-Phth erhalten werden. 4) Weiterhin sollte der Einfluss der Alkylkette am Stickstoff-Atom auf die Wirksamkeit in Bezug auf Affinität und Zellantwort des Iperoxo-Moleküls ohne allosteren Modulator analysiert werden. Hierzu wurden die N-alkylierten Iperoxo-Derivate mit den Kettenlängen C2 bis C10 synthetisiert.. Mithilfe von Radioligand-Bindungsstudien und der dynamischen Massenumverteilung sollte die konformative Änderung des Rezeptors durch Aktivierung und die Signalweiterleitung untersucht werden. Durch Verlängerung der N-Alkylkette zeigte sich ein Wirksamkeitsverlust, d. h. die Dosis-Wirkungs-Kurven der prozentualen Zellantwort wurden im Vergleich zu denen des Iperoxos nach rechts verschoben. In Untersuchungen an der Rezeptor-Mutante CHO-hM2-Y1043.33A zeigte sich zudem, dass für den maximalen Effekt eine deutlich höhere Konzentration der Iperoxo-Derivate benötigt wird, wobei dieser Wirksamkeitsverlust im Vergleich zum Rezeptor-Wildtyp für Iperoxo selbst am stärksten ausgeprägt ist. Allerdings weisen Iperoxo und seine N-alkylierten Derivate an dieser Mutante eine höhere intrinsische Aktivität auf als die Kontrollverbindungen Oxotremorin M, C1-IP-C1 und Acetylcholin. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Iperoxo ebenso wie Oxotremorin, Acetylcholin, aber auch die kurzkettigen Iperoxo-Derivate neben dem Gi-Signalweg auch den Gs-Weg aktivieren können, wohingegen die langkettigen Derivate eine Gi-Signalwegs-Selektivität aufweisen. 5) In Analogie zu den N-alkylierten-Iperoxo-Derivaten sollten Untersuchungen mit den Antagonisten N-Alkyl-Atropin und -Scopolamin durchgeführt werden. In beiden Fällen zeigte das N-Methyl-Derivat eine höhere Affinität zum Rezeptor als der jeweilige Antagonist selbst, was auf die durch Alkylierung generierte positive Ladung zurückzuführen ist. Durch Verlängerung der Alkylketten ist jeweils eine Abnahme der Affinität zu beobachten. Die Affinität findet ebenfalls in beiden Fällen mit dem Butyl-Derivat ihr Minimum. Der anfängliche Affinitätsverlust lässt sich durch die zunehmende sterische Hinderung des Moleküls erklären, der spätere Anstieg bei einer Alkylkette länger als C4 deutet auf eine Wechselwirkung dieser langen Alkylkette mit einer weiteren (allosteren) Bindungsstelle hin. 6) Ausgehend von Iperoxo sollten dualstere Liganden entwickelt werden, die durch geeignete allostere Modulatoren selektiv nur einen Rezeptor-Subtyp adressieren und diesen durch Iperoxo aktivieren sollten. Als allostere Bausteine sollten die M4-selektiven Thienopyridine und die M1-selektiven Chinolone verwendet werden. 7) Zur Fluoreszenzmarkierung sollte Iperoxo-Base zudem mit dem Farbstoff Py-1 umgesetzt werden. N2 - The subtype-selectivity of ligands for receptors and the corresponding subtypes, their activation and the subsequent signalling is still largely unknown. The synthesized groups of ligands, described here were designed to understand the various processes at the muscarinic receptor subtypes. The single projects will be discussed below. 1) In order to examine the influence of allosteric modulators derived from W84 and Naphmethonium on the conformation of an activated receptor by means of FRET-microscopy, the allosteric building blocks were synthesized. All substances showed an inhibitory effect on the receptors pre-treated with the agonist iperoxo. That is to say that they behave as negative allosteric modulators. 2) Due to its high potency iperoxo is an important tool for basic research. In the past the availability of this compound was limited because of the elaborate chromatography and low reproducibility of the existing synthesis developed by Dallanoce et al.109 Thus a new synthesis pathway was established. By means of a Mannich reaction and using 2-propyn-1-ol alcohol as a starting material the amino-butinol was obtained. Product was converted to iperoxo-base by the reaction with 3-nitro-Δ2-isoxazolin. Besides reducing the reaction time and increasing the overall yield - compared to the known synthesis of Dallanoce et al. - the reproducibility was now ensured. 3) To investigate the influence of the chain-length in the hybrid compounds iper-6-phth and iper-6-naph on the agonistic activity and the subtype-selectivity, efforts were made to develop derivatives with different N-alkyl-chains. The synthesis of iper-4-phth was successful. 4) Furthermore the influence of the N-alkyl-chain-length on the potency of iperoxo having no allosteric building block was to be examined. Therefore the iperoxo-base was N-alkylated with different bromoalkanes (ethyl-decyl). It was aimed to study the change of the conformation on receptor activation and signalling by means of radioligand binding studies und dynamic mass redistribution. The elongation of the N-alkyl-chain length resulted in a loss of potency compared to iperoxo. All iperoxo derivatives lose potency at the CHO-hM2-Y1043.33A-receptor-mutant compared to the receptor wildtype, which was especially pronounced with iperoxo itself. However, for this receptor-mutant iperoxo and its N-alkylated derivatives had a higher intrinsic activity than the control compounds oxotremorine-M, C1-IP-C1 and acetylcholine. Beyond this, it could be demonstrated that iperoxo, as well as oxotremorine M, acetylcholine and the short-chain derivatives have the ability to activate not only the Gi-, but also the GS-signal-pathway, whereas the long-chain derivatives show selectivity for the Gi-pathway. 5) In analogy to these agonistic derivatives the antagonists atropine and scopolamine were N-alkylated. In both cases radioligand binding studies revealed that the methyl derivatives had a higher affinity to the receptor than both antagonists themselves. This might be caused by the generated positively charged nitrogen atom. The extension of the chain length leads to a loss of affinity, which has a minimum at the butyl-derivatives in both antagonists. The initial loss of affinity is ascribed to the steric hindrance and the subsequent gain of affinity for derivatives with a longer chain length indicates an interaction of this alkyl-chain with a second (allosteric) binding-site. For the special arrangement in the binding pocket it is essential to know the exact configuration of the ligand. The synthesized N-alkylated antagonists were examined via NMR-spectroscopy. By using the NOE-effect, the position of the methyl-groups and the alkyl-chains, respectively, were revealed. Contrary to expectations all derivatives bear their methyl-group in axial position. 6) On the basis of iperoxo, dualsteric ligands should be developed which selectively address only one muscarinic subtype, using a suitable allosteric modulator and simultaneously activate the receptor via iperoxo. As allosteric building blocks the M4-selective thienopyridines and the M1-selective quinolones should be used. 7) Besides radioligand binding studies the introduction of fluorescence markers provides an alternative to investigate the affinity of GPCR ligands. For this reason iperoxo should be coupled with the fluorescence marker py-1. KW - Muscarinrezeptor KW - Selektivität KW - Agonist KW - Antagonist KW - Muskarinrezeptor KW - Agonist KW - Antagonist KW - Subtypselektivität KW - muscarinic receptor KW - subtype selectivity Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77403 ER - TY - THES A1 - Koers, Sandra T1 - Die Rolle der S-Typ Anionenkanäle in der Reaktion von Gerstenschließzellen auf Blumeria graminis f. sp. hordei T1 - Role of S-type anion channels in the reaction of barley guard cells towards Blumeria graminis f. sp. hordei N2 - In ihrer Evolution mussten Pflanzen Strategien entwickeln um sich sowohl gegen Pathogene aus der Luft als auch solche im Boden zu verteidigen. Diese Resistenzmechanismen der Pflanzen zu verstehen ist von höchster Wichtigkeit für die moderne Gesellschaft. Die Weltbevölkerung wächst schnell, was zu der Notwendigkeit führt, die landwirtschaftlichen Flächen möglichst optimal zu nutzen. Ohne die Weiterentwicklung der landwirtschaftlichen Methoden wird eine ausreichende Versorgung mit Grundnahrungsmitteln nicht möglich sein. Obwohl nicht viele Daten zu diesem Thema vorliegen, ist es sehr wahrscheinlich, dass ein hoher Prozentsatz der jährlichen Ernteverluste auf Pflanzenkrankheiten zurückzuführen ist (Orke et al. 1994, Pinstrup-Andersen; 2001). Der Ernteverlust ist nicht ausschließlich auf den Tod der infizierten Pflanze zurückzuführen, sondern vielmehr auf die sogenannten Resistenzkosten Walters und Heil; 2007). Um sich gegen das Pathogen zu schützen müssen Ressourcen genutzt werden, die sonst für die korrekte Entwicklung der Pflanze, sowie der Samen und Früchte verwendet würden. Die pflanzliche Cuticula, welche die Blattoberfläche bedeckt, ist die erste Verteidigungslinie gegen pathogene Microorganismen, die durch die Luft verbreitet werden. Um diese Barriere zu umgehen nutzen Bakterien und einige Pilze die Stomata als Eingang in den Apoplasten der Blätter. Dies kann durch die Pflanze allerdings verhindert werden, indem diese Poren geschlossen werden. Diese Schließzellantwort wurde zunächst als Teil der Immunantwort auf Bakterien angesehen (Melotto et al. 2006). Nichtsdestotrotz konnte beobachtet werden, dass die Stomata auch während der Infektion des Mehltaupilzes schließen, obwohl dieser nicht durch die Stomata in das Blatt eindringen. Daher haben wir Einzelzellstudien an intakten Gerstenpflanzen vorgenommen um zu klären, wie die Signale erkannt und weitergeleitet werden, die schließlich zum pathogen-induzierten Stomaschluss führen (Koers et al. 2011). Zusammengefasst kann gesagt werden, dass der Stomaschluss ein wichtiger Bestandteil der pflanzlichen Immunantwort ist. Innerhalb dieser Antwort der Stomata auf durch Wind übertragene Pathogene, spielt die Aktivierung der S-Typ Anionenkanäle eine entscheidende Rolle. Es konnte dabei gezeigt werden, dass die Immunantwort die Licht-induzierte Inhibierung dieser Anionenkanäle außer Kraft setzt. S-Typ Anionenkanäle sind aber nicht allein in der Pathogenabwehr von Bedeutung, sondern auch in der Reaktion der Pflanzen auf Trockenstress. Es ist jedoch nicht bekannt, in wie weit sich die beiden Signalwege überschneiden. Zusammen mit den neuen mutierten Gerstenlinien, werden die in dieser Arbeit beschriebenen Techniken zur Messung von Einzelzellen tiefere Einsichten in das Zusammenspiel zwischen Trockenstress und Pathogenabwehr in Pflanzen ermöglichen. Die daraus resultierenden Ergebnisse können zur Optimierung von Getreide für die moderne Landwirtschaft genutzt werden. Dies wird einer der wichtigsten Ansätze sein, um die Menschheit auch in Zukunft mit ausreichend Nahrung versorgen zu können. N2 - During evolution, plants had to evolve potent strategies to defend themselves against airborne pathogens, as well as against those encountered in the soil. Understanding the mechanisms that provide plant immunity is crucial for modern society. The world population is growing at rapid pace, leading to the necessity of using agricultural areas as productive as possible. Without improvement of agricultural practice, a sufficient supply with staple foods will not be possible. It is very likely that an important percentage of crop loss is due to plant diseases, even though precise data on this issue are lacking, (Orke et al. 1994, Pinstrup-Andersen; 2001). Crop loss is not exclusively caused by the death of infected plants, but more often by so called costs of resistance (Walters and Heil; 2007). To gain protection against an attacking pathogen, resources have to be consumed, which otherwise would be used for proper plant, crop and fruit development. Plant cuticles, that cover the leaf surface, are the first line of defence to airborne pathogenic microorganisms. To bypass this barrier, bacteria and some fungi use stomata as an entry site into the apoplastic space of leaves. The entry of pathogens through stomata can be prevented by plants upon closure of these pores. This guard cell response was proposed to contribute to plant innate immunity against bacteria (Melotto et al. 2006). However, stomata were found to close during the infection of powdery mildew fungi, which do not use open stomata to enter the leaf. We therefore pursued single cell studies within intact barley plants to elucidate the signal perception and transduction mechanisms that evoke stomatal closure during a pathogen attack (Koers et al. 2011). All results taken together, stomatal closure is an integral part of plant innate immunity. Within the stomatal response to airborne pathogens, the activation of S-type anion channels is essential. It is shown, that the immunity responses of guard cells bypass light induced inhibition of anion channels. S-type anion channels are not only crucial for responses to pathogens, but they are also involved in the response of guard cells towards drought. However, it is unknown to which extent both signals share mutual components. Together with the, now available, mutant lines of barley, the single cell techniques described in this thesis can provide a further insight into the interplay of drought and pathogen responses in plants. The results are likely to be used for optimizing crops for the future agriculture, which is a pivotal step in providing enough food for mankind in the near future. KW - Elektrophysiologie KW - Erysiphe graminis KW - Spaltöffnung KW - Gerste KW - Abwehrreaktion KW - Ionenkanal KW - electrophysiology KW - stomata KW - powdery mildew KW - immunity response KW - ion channel KW - Pflanzenphysiologie KW - Mehltau Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77335 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 14 - 09. April 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77320 VL - 14/2013 ER - TY - THES A1 - Silbermann, Thomas T1 - Zur Diagnostik und Therapie der akuten Mastoiditis im Kindes- und Erwachsenenalter T1 - Evaluation of diagnostics and therapy of acute mastoiditis in children and adults N2 - In vorliegender Arbeit geht es um die Wertung der Diagnostik und Therapie der akuten Mastoiditis im Kindes- und Erwachsenenalter an der Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten der Universität Würzburg. Verglichen wurden Daten von 141 Patienten, welche zwischen Januar 1996 und Juli 2007 stationär therapiert wurden. Die akute Mastoiditis ist eine mögliche Komplikation einer nicht ausheilenden Otitis media und ist durch einen erneuten Temperaturanstieg, Otalgie, Otorrhoe sowie eine retroaurikuläre Rötung oder Schwellung (Processus mastoideus) charakterisiert. Je nach Dauer und Ausbreitungsrichtung unterscheidet man die akute, die chronische sowie die sogenannte Bezold-Mastoiditis. Die Basisdiagnostik umfasst hierbei die Inspektion des retroaurikulären Hautareals sowie des Trommelfells. Des Weiteren sollte eine bildgebende Diagnostik in Form einer Röntgenaufnahme nach Schüller oder ein Computertomogramm erfolgen. Ein erstelltes Antibiogramm erlaubt die Umstellung der kalkulierten intravenösen Antibiose auf eine erregeradaptierte Antibiose. Im Anschluss erfolgt die chirurgische Sanierung der betroffenen Bereiche im Mastoid in Form einer Antrotomie oder Mastoidektomie. Durch die statistische Auswertung der Daten war es möglich, einen Vergleich zwischen nationalen und internationalen Behandlungsstrategien zu erreichen. Die Inzidenz der Mastoiditisfälle in Würzburg ist im Gesamtkollektiv im Vergleich mit früheren Studien rückläufig. Beschränkt man die Patienten auf Kinder bis zum 12. Lebensjahr, lässt sich hingegen ein leichter Anstieg verzeichnen. In der Summe ergibt sich ein medianes Alter von 0-9 Jahren, erst ab dem 65. Lebensjahr steigen die Erkrankungsraten wieder an. Die erwähnten Symptome decken sich mit Ergebnissen anderer Arbeiten, ebenso sind die Trommelfellbefunde charakteristisch. Die ermittelten Serumwerte (Leukozyten, Blutsenkungsgeschwindigkeit, C-reaktives Protein) lagen im Mittel eindeutig im Bereich der Entzündung und in 20 Fällen musste das Antibiotikum auf seltenere Erreger umgestellt werden. Eine durchgeführte Antrotomie oder Mastoidektomie zeigte deutliche therapeutische Vorteile gegenüber einer rein konservativen Therapie in anderen Arbeiten und muss daher als obligat erachtet werden. Auch die geringen intra- und postoperativen Komplikationen stützen diese Aussage. Im Anschluss an die stationäre Behandlung kam es in 5.4% der Fälle zu einem Rezidiv und dieser Behandlungserfolg hebt sich im Vergleich zu den anderen Therapieverfahren deutlich positiv ab. Somit kann das Vorgehen bei einer eindeutig diagnostizierten akuten Mastoiditis in Würzburg als sehr suffizient angesehen werden. N2 - This thesis relates to the evaluation of diagnostics and therapy of acute mastoiditis in children and adults at the clinic for Otorhinolaryngologistic diseases at the University of Würzburg. Data were compared among 141 patients undergoing stationary therapy between January 1996 and July 2007. Acute mastoiditis is a possible complication of a persistent otitis media and characterized by a second rise in temperature, otalgia, otorrhea as well as by a retroauricular reddening or swelling (processus mastoideus). Depending on the duration and direction of propagation, a distinction is made between acute, chronic and the so-called Bezold's mastoiditis. The basic diagnostics here comprise the inspection of the retroauricular skin area and the eardrum. Further imaging diagnostics using a Schüller’s view x-ray or a CT scan is advisable. The result of an antibiogram allows the changeover from a calculated intravenous antibiosis to a pathogen-adapted antibiosis. This is followed by the surgical treatment of the affected areas in the mastoid by either an antrostomy or mastoidectomy. By the statistical analysis of the data it was possible to achieve a comparison between national and international treatment strategies. Compared to studies in the past, the incidence of mastoiditis patients in Würzburg is, overall, in decline. Limiting the patient group to children of less than 12 years of age, however, a slight upward trend can be identified; this results in a median age of 0 to 9 years, with the morbidity rate increasing again only from age 65. The afore-mentioned symptoms are consistent with the results from other studies and also applies to the eardrum characteristics. The measured serum values (leukocytes, blood sedimentation speed, C-reactive protein) were, in general, clearly located in the inflamed area and in 20 cases the antibiotic treatment needed to be adapted to less frequent causative agents. The performance of an antrostomy or mastoidectomy showed clear therapeutic advantages over a purely conservative therapy from other studies and thus needs to be considered obligatory. The fewer intra-operative and post-operative complications support this conclusion. Following the inpatient treatment, 5.4% of the cases fell victim to a relapse and this success rate of the treatment represents a distinct supremacy over the other therapy techniques. The procedure employed in Würzburg for cases of clearly diagnosed acute mastoiditis can thus be regarded as extremely efficient. KW - Mastoiditis KW - mastoiditis Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76516 ER - TY - THES A1 - Zarzycki, Bartosz T1 - Element-Element Bindungsaktivierung an [Ni(iPr2Im)2] und [(η5-C5H5)Co(iPr2Im)] T1 - Element-element bond-activation on [Ni(iPr2Im)2] and [(η5-C5H5)Co(iPr2Im)] N2 - Die vorliegende Dissertation behandelt zum einen die mechanistischen Details von Bindungsaktivierungs-Reaktionen an Disauerstoff und weißem Phosphor mit den Komplexfragmenten 1[Ni(iPr2Im)2] und 3[(η5-C5H5)Co(iPr2Im)] und zum anderen die Regioselektivität von oxidativen Insertionsreaktionen des 1[Ni(iPr2Im)2]-Komplexfragments in C–X-Bindungen substituierter Fluoraromaten (X = F, OCH3, CN, H). N2 - The presented thesis deals with the mechanistic details of bond activation reactions of the oxygen molecule and white phosphorus at the reactive complex fragments 1[Ni(iPr2Im)2] and 3[(η5-C5H5)Co(iPr2Im)] and with the regioselectivity of oxidative insertion reactions of the 1[Ni(iPr2Im)2]-fragment into C–X-bonds of functionalized fluorinated derivatives of benzene. KW - Heterocyclische Carbene <-N> KW - Homogene Katalyse KW - Reaktionsmechanismus KW - Theoretische Chemie KW - Weißer Phosphor KW - Cobalt KW - Nickel KW - Metallkomplexe KW - DFT KW - Dichtefunktionalformalismus KW - bonding mechanisms KW - orbital diagram Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77195 ER - TY - THES A1 - Konrad-Brey, Johanna T1 - Integration und Mentalität(en). Katholische Lebenswelt(en) in den Umbrüchen des 19. und 20. Jahrhunderts, dargestellt am Beispiel der Gemeinde Kleinostheim am bayerischen Untermain T1 - Integration and mentality. Catholic parish community life in the turns of the 19th and 20th century, demonstrated through the example of the parish of Kleinostheim N2 - Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, den Entwicklungsprozess der Pfarrei St. Laurentius in Kleinostheim am bayerischen Untermain im Spannungsbogen der etwa eineinhalb Jahrhunderte zwischen der Neuordnung der politischen und kirchlichen Strukturen nach der Säkularisation in den ersten beiden Jahrzehnten des 19. Jahrhunderts bis zum Ende der Nachkriegszeit in der Gemeinde in den 1960er Jahren im Kontext der kirchlichen, politischen und sozialen Vorgänge nachzuzeichnen. Das pfarrliche Leben vor Ort bildet den Ausgangspunkt der Untersuchung. Sie richtet ihren maßgeblichen Fokus auf die in der Gemeinde praktizierte Frömmigkeit sowie auf deren Verhältnis zur Umwelt. Dabei wird ein chronologisches Vorgehen gewählt. Nach einem Überblick über den Forschungsstand und die strukturellen Voraussetzungen wird zunächst das Pfarrleben während des 19. Jahrhunderts in den Blick genommen. Es zeichnet sich aus durch ein großes Beharrungsvermögen, während sich erste Veränderungen erst um die Wende zum 20. Jahrhundert als Reaktion auf das Erstarken der Sozialdemokratie, sichtbar in deren Wahlerfolgen, ergeben. Dabei kam es besonders seit den späten 1920er Jahren zu einer Verdichtung der Kleinostheimer katholischen Lebenswelt. Die kurze Zeit, die bis zum Verschwinden der meisten katholischen Vereine in der Zeit des Nationalsozialismus blieb, dürfte kaum ausreichend gewesen sein, um tatsächlich stabile Milieustrukturen zu errichten. Dennoch trug die mentale und strukturelle Verdichtung dieser wenigen Jahre entscheidend dazu bei, dass die nationalsozialistische Ideologie offenbar in der Gemeinde sogar nicht einmal das Gewicht erreichen konnte, wie in den Jahrzehnten zuvor der Sozialismus. Als weitaus problematischer und im zunehmenden Maße unmöglich erwies sich die Aufrechterhaltung und Fortführung dieser Strukturen jedoch in der Nachkriegszeit. Dem damaligen Pfarrer Josef Hepp gelang es trotz seines unermüdlichen Einsatzes im Kirchenbau, in der Lokalpolitik und in der Seelsorge nicht mehr, wie noch in den 1920er Jahren, eine Trendwende herbeizuführen. Dennoch legte der Geistliche in seinem Handeln den Grundstein für den heutigen Einsatz und die große Bedeutung der Kirche und kirchlichen Handelns in der Gemeinde Kleinostheim. N2 - The present works intends to trace the development of the parish St. Laurentius in Kleinostheim in the Bavarian region of the lower Main river, addressing the period of approximately one hundred and fifty years of community history that spans between the reorganization of political and church structures after the secularization in the first decades of the 19th century, until the end of post war time in the 1960th; an analysis embedded in the context of church, political and social processes. Our research starts with the parish life on situ. The main focus concentrates on the devoutness of the community and their relationship with the environment. We chose a chronological procedure. After a review of the actual state of investigation and structural conditions, we first focus on parish life during the 19th century. Conspicuous for this period is an impressive capacity for persistency, while first changes are only apparent with the turn of the century and the rise of social democracy, as evidenced by the results of public elections. Particularly since the 1920th catholic parish community life in Kleinostheim underwent a process of intensification and concentration. But this rather brief time until the virtual disappearance of almost all catholic organizations during the dominance of national socialisms was probably too short to create stable milieu structures. Nevertheless, the mental and structural intensification of these few years played a decisive role in limiting the weight of national socialist ideology that, evidently, could not achieve the same level of influence in the community as was previously exerted by socialism. But much more problematic and increasingly difficult, if not impossible was maintaining and continuing of these structures in post war times. In spite of his undying efforts in the construction of a new church, in local politics and pastoral work, the late parish priest Josef Hepp was unable reedit his previous successes from the 1920th, and could not reverse the trend. But with his activities, the priest laid the foundation for today’s commitment and for the great significance of the church and church activities in the parish of Kleinostheim. KW - Kleinostheim / Sankt Laurentius KW - Kleinostheim / Sankt Laurentius KW - Kleinostheim KW - Pfarreientwicklung KW - Pfarreigeschichte KW - parish Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76996 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 13 - 02. April 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77233 VL - 13/2013 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 12 - 26. März 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77129 VL - 12/2013 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 11 - 19. März 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77061 VL - 11/2013 ER - TY - THES A1 - Hillebrand, Frank T1 - Der Einfluss des PI3-Kinase Signalwegs auf die Regulation des alternativen HIV-1 prä-mRNA Spleißens T1 - The influence of the PI3-kinase pathway on the regulation of of alternative HIV-1 pre-mRNA splicing N2 - In der vorliegenden Arbeit wurden ausgehend von HIV-1 basierten Minigenkonstrukten und der proviralen NL4-3 DNA die Einflüsse der PI3K Signalwegmodulation auf das alternative Spleißen der HIV-1 prä-mRNA sowie auf die Virus Replikation untersucht. Mittels RT-PCR Analysen konnte gezeigt werden, dass die PI3K Inhibition im Falle der HIV-1 basierten Minigenkonstrukte in einer erhöhten Abundanz ungespleißter bzw. intronhaltiger mRNAs resultierte, während im Kontext des Virus die Induktion alternativer Tat Transkriptvarianten nachgewiesen werden konnte. Als Folge der Inhibition des PI3K Signalwegs kam es zu einem vermehrten Einschluss der HIV-1 Leader Exone2/2b und 3. Da der Einschluss dieser Exone durch die hnRNP A/B- und F/H-abhängigen Silencer Elemente ESSV und GI2-1 negativ reguliert wird, wurde vermutet, dass die PI3K Inhibition mit der Funktionalität dieser spleißregulatorischen Aktivität interferiert. Unterstützt wurde diese Hypothese durch Replikationsexperimente mit ESSV und GI2-1 Mutanten in Gegenwart und Abwesenheit des PI3K-Inhibitors. Zusätzlich wurde auch der Einfluss des Inhibitors unter Überexpressionsbedingungen von hnRNP H auf das alternative HIV-1 Spleißen analysiert. In dieser Arbeit konnte ebenfalls gezeigt werden, dass die PI3K Inhibition ein verändertes hnRNP H Spleißmuster bedingt sowie die SR-Protein Phosphorylierung und Expression beeinflusst. Des Weiteren war es im Verlauf der vorliegenden Arbeit möglich, eine Interferenz der PI3K Modulation mit der Virus Replikation nachzuweisen. Die Überexpression der aktivierten Akt-Kinase lies hier nur eine sehr geringe Virus Produktion zu während die PI3K Inhibition diese auf ca. die Hälfte reduzierte. Weiterführende Experimente zeigten, dass die Überexpression der aktivierten Akt-Kinase den nuklearen Export Rev-abhängiger HIV-1 mRNAs zu blockieren scheint. Darüber hinaus beeinflusste die PI3K Inhibition neben dem alternativen HIV-1 Spleißen auch die virale Transkription sowie die zelluläre Translation. Zusammen könnten diese Effekte die reduzierte virale Replikation erklären. Der PI3K Signalweg spielt somit eine zentrale Rolle bei dem alternativen HIV-1 Spleißen und der viralen Replikation und bietet so die Möglichkeit der Entwicklung neuer Ansätze einer antiviralen Therapie.   N2 - In this thesis outgoing from HIV-1 based minigenes and the proviral NL4-3 DNA the influences of the PI3K signaling modulation on the alternative HIV-1 pre-mRNA splicing and also the viral replication were investigated. By performing RT-PCR analysis it could be shown that in the case of the minigene experiments the PI3K inhibition displayed an increased amount of unspliced or intron containing mRNAs, while the production of alternative Tat variants was demonstrated in the context of the virus. As a result of the PI3K inhibition an increased inclusion of the HIV-1 leader exons2/2b and 3 was observed. Because the inclusion of these exons is negatively regulated by the hnRNP H/F- and hnRNP A/B-dependent silencere elements ESSV and GI2-1, it was suggested that the PI3K inhibition interferes with the functionality of this splicing regulatory activity. Replication experiments either with GI2-1 or ESSV mutants in the presence or absence of the PI3K-Inhibitior supported this hypothesis. In addition, the influence of the inhibitor on the alternative HIV-1 splicing was analyzed under hnRNP H overexpression conditions. Furthermore, it was shown that the hnRNP H splicing pattern as well as the SR-protein phosphorylation and expression were altered as a consequence of the PI3K inhibition. During this thesis an interference of the PI3K modulation with the viral replication was also shown. The overexpression of the activated Akt kinase nearly prevented viral production while the PI3K inhibition reduced viral production by half. In further experiments it was shown that the overexpression of the activated Akt kinase seems to block the nuclear export of Rev-dependent HIV-1 mRNAs. In addition, beside the effect on the viral splicing pattern the PI3K inhibition also showed an influence on the viral transcription and the cellular translation suggesting that the sum of all these effects could contribute to the reduced virus production. These findings demonstrate that the PI3K signaling pathway has indeed a central influence on the alternative HIV-1 splicing as well as on the viral replication and may offer a new approach for antiviral therapy. KW - RNS-Spleißen KW - HIV KW - Phosphatidylinositolkinase KW - PI3K/Akt pathway KW - HIV-1 KW - alternative splicing KW - Phosphatidylinositol-3-Kinase KW - PI3K/Akt Signalweg KW - alternatives Spleißen Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76914 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 10 - 12. März 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76832 VL - 10/2013 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 08 - 26. Februar 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76784 VL - 08/2013 ER - TY - GEN T1 - RückBLICK - Der Jahresbericht 2012 der Julius-Maximilians-Universität Würzburg N2 - Die Entwicklung der Universität Würzburg im Jahr 2012. N2 - Annual Report of the University of Würzburg, 2012. T3 - Blick : die Jahrbücher der Julius-Maximilians-Universität Würzburg - 2012 KW - Würzburg KW - Universität KW - Bericht KW - Jahresbericht KW - annual report KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76762 VL - 2012 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 09 - 05. März 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76753 VL - 09/2013 ER - TY - THES A1 - Stratmann, Jana-Teresa T1 - Untersuchung zur Expression zellulärer Marker beim metastasierenden Kopf-Hals-Karzinom im Primärtumor und in den Metastasen T1 - Analysis of expression of cellular marker in metastatic head and neck cancer in the primary tumor and in the metastases N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde das Expressionsverhalten fünf zellulärer Marker beim metastasierenden Plattenepithelkarzinom des Kopf- und Halsbereiches untersucht. Bei den getesteten Markern handelte es sich um einen MAGE-A, zwei verschiedenen VEGF, einen EGFR und einen C-Src-Tyrosinkinase Antikörper. Im Einzelnen sollte hinterfragt werden, ob ein Zusammenhang zwischen der Antikörperexpression und verschiedenen, klinischen und histopathologischen Parametern (pT-Stadium, pN-Stadium, histologisches Grading, Tumorverhornung, Patientenalter, Geschlecht des Patienten) besteht. Weiterhin war von Interesse, ob Parallelen zwischen dem Expressionsverhalten der verschiedenen Antikörper untereinander zu erkennen sind. Die Ergebnisse wurden anschließend mit Erkenntnissen aus anderen Studien und Literaturangaben verglichen. N2 - This study aimed to evaluate the expression profiles of cellular marker in metastatic head and neck cancer in the primary tumor and in the metastases. The expression profiles of MAGE-A, VEGF-A, VEGF-C, EGFR and c-Src in 50 squamous cell carcinoma were characterised by immunhistochemical stainig. KW - Mundh�hlentumor KW - Krebs KW - Plattenepithelcarcinom KW - Tumorantigen KW - Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor KW - Vascular endothelial Growth Factor KW - head and neck cancer KW - cellular marker Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76557 ER - TY - THES A1 - Kellermann, Anna T1 - Die unterschiedliche Rolle der Pim-1 Kinase in der Vermittlung der ischämischen und Anästhetika-induzierten Präkonditionierung T1 - Differential role of Pim-1 kinase in ischemic and anesthetic- induced precondtioning N2 - Das Phänomen der kardialen Präkonditionierung beschreibt die Möglichkeit durch bestimmte Stimuli die Toleranz des Myokardgewebes gegenüber lang andauernden Ischämien zu erhöhen. Es existieren zwei Formen der Präkonditionierung: die ischämische (IPC) und die pharmakologisch induzierte Präkonditionierung (PPC). Eine wichtige Form der PPC stellt die Anästhetika-induzierte Präkonditionierung (APC) dar. Die Untersuchungen der vorliegenden Arbeit erfolgten anhand eines in vivo Myokardinfarktmodells der Maus. Die IPC wurde durch mehrere kurze Episoden ischämischer Ereignisse hervorgerufen und führte zu einer signifikanten Reduktion der Herzinfarktgröße um bis zu 70 Prozent. Bei der APC wurde das Myokard mittels Applikation des volatilen Anästhetikums Desfluran präkonditioniert. Das Ausmaß der Herzinfarktgrößenreduktion war mit dem der IPC vergleichbar. Neben dem Nachweis der präkonditionierenden Effekte von IPC und Desfluran war es Ziel dieser Arbeit die Rolle der Serin-Threonin-Kinase Pim-1 und ihrer antiapoptotischen Fähigkeiten zu ermitteln. Die Bedeutung der Pim-1 Kinase in der Signalvermittlung der ischämischen und Desfluran-induzierten Präkonditionierung wurde über deren Blockade mit dem selektiven Pim-1 Kinase Inhibitor II untersucht. Der präkonditionierende Effekt von Desfluran konnte durch die Blockade der Pim-1 Kinase vollständig aufgehoben werden, während die Wirkung der IPC nur teilweise aufgehoben wurde. Somit ist die Pim-1 Kinase in die Signalvermittlung der IPC und Desfluran-induzierten Präkonditionierung involviert. Sie scheint jedoch eine unterschiedliche Rolle bei IPC und APC zu spielen. Mittels Western Immunoblot erfolgte die Bestimmung der Proteinexpression von Pim-1 Kinase, Bad und phospho-BadSer112. Die Bestimmung des Phosphorylierungsausmaßes von Bad an Serin 112 diente als Surrogatparameter der Pim-1-Aktivität. Nach ischämischer und Desfluran-induzierter Präkonditionierung zeigte sich eine tendenzielle Zunahme der Phosphorylierung von Bad. Im Falle der Desfluran-induzierten Präkonditionierung konnte dieser Effekt durch Applikation des Pim-1 Kinase Inhibitors II signifikant reduziert werden, während dagegen bei der IPC kein Einfluss des Pim-1 Kinase Inhibitors II beobachtet werden konnte. Als intrazellulärer Marker der Apoptoseinduktion wurde der zytosolische Gehalt an Cytochrom C bestimmt. Nach IPC und APC zeigte sich eine tendenzielle Reduktion des zytosolischen Gehaltes an Cytochrom C. Durch Applikation des Pim-1 Kinase Inhibitors II konnte diese Reduktion bei der Desfluran-induzierten Präkonditionierung aufgehoben werden, während die Effekte der IPC unverändert blieben. Die Pim-1 Kinase wirkt somit antiapoptotisch und kardioprotektiv, wobei eine unterschiedliche Funktion bei der IPC und APC zu vermuten ist. Die Untersuchungen der vorliegenden Arbeit konnten am in vivo Myokardinfarktmodell der Maus nachweisen, dass die Pim-1 Kinase an der Vermittlung der ischämischen und Desfluran-induzierten Präkonditionierung gegen Myokardinfarkt beteiligt ist. Sie scheint jedoch bei IPC und APC eine unterschiedliche Bedeutung zu haben. N2 - Preconditioning is a method to increase myocardial tolerance against ischemia. There are two kinds of preconditioning: ischemic preconditiong (IPC) and anesthetic-induced precondtioning (APC). The investigations were done using a murine in-vivo-model of myocardial infarction. Three cycles of 5 minutes ischemia- reperfusion significantly reduced infarct size. Applikation of desflurane reduced infarct size to a similar extent as ischemic preconditioning. Besides the reduction of infarct size the author tested the hypothesis that IPC and APC are mediated via activation of Pim-1 kinase. By blocking Pim-1 kinase with a Pim-1 kinase inhibitor the effects of desflurane on infarct size could be abolished completely, the effects of APC were blocked in part. Thus Pim-1 kinase is involved in the signaltransduction of IPC and APC, but it seems to play a differential role. Furthermore protein expression of Pim-1 kinase, Bad, phospho-Bad and the cytosolic content of cytochrome C were measured via Western immunoblotting. Phospho-Bad was used as surrogate for activation of Pim-1 kinase. IPC and APC led to an increased expression of phospho-Bad. Desflurane- induced phosphorylation of Bad was reduced by Pim-1 kinase inhibitor, whereas IPC- induced phosphorylation was not affected. As apoptotic marker the cytosolic content of cytochrome C was measured. Desflurane and IPC tended to result in reduced cytosolic content of cytochrome c. The desflurane-induced reduction was abolished by Pim-1 kinase inhibitor. The IPC-induced reduction of cytosolic cytochrome c was not affected by pharmacologic inhibition of Pim-1 kinase. In summary IPC and desflurane-induced preconditioning against myocardial infarction in vivo in mice are mediated via activation of Pim-1 kinase. Pim-1 kinase seems to play a differential role in the signaltransduction of IPC and APC. KW - Ischämische Präkonditionierung KW - Präkonditionierung KW - Herzinfarkt KW - Anästhetika-induzierte Präkonditionierung KW - anesthetic-induced preconditioning Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76655 ER - TY - GEN A1 - Schmirler, Philipp Julius T1 - Mitbestimmungsmodelle in den EU-Mitgliedstaaten - Eine rechtsvergleichende Betrachtung der Unternehmensmitbestimmung T1 - Systems of board-level employee representation in the EU Member states - A comparative analysis of Employees' Co-determination N2 - Die vorliegende Arbeit behandelt die Rechtsvergleichung nationaler Modelle unternehmerischer Mitbestimmung in den EU-Mitgliedstaaten. Der Schwerpunkt der Untersuchung liegt auf der Mitbestimmung der Arbeitnehmer in den Unternehmensorganen im engeren Sinne, d.h. der Präsenz von Arbeitnehmervertretern auf höchster Ebene in den Verwaltungs- oder Aufsichtsorganen eines Unternehmens. In Zeiten enormer grenzübergreifender Verflechtung politischer und wirtschaftlicher Art stellt die Beteiligung der kleinsten Einheit der Globalökonomie – des Arbeitnehmers – die Parlamente, welche sich in sozialer Verantwortung sehen, vor große Herausforderungen. Divergierende Mitbestimmungsmodelle und variantenreiche Vorstellungen über die zukünftige Ausformung von Mitbestimmung in Europa sind entscheidende Gründe für das mehrmalige Scheitern europäischer Harmonisierungsvorhaben, v.a. gesellschaftsrechtlicher Natur. Ausgangspunkt der Rechtsvergleichung ist die Festlegung der grundlegenden Abgrenzungskriterien in den verschiedenen Rechtsordnungen und eine anschließende Darstellung der nationalen Mitbestimmungssysteme. Mit Blick auf historische Entwicklungen und Zusammenhänge wurden die Nationen entsprechend der rechtsvergleichenden Methodik in vier europäische Rechtskreise unterteilt. Bei der funktionalen Vergleichung der verschiedenen Mitbestimmungspraktiken ließen sich insbesondere bei den Organisationsstrukturen der Gesellschaften und den Arbeitnehmerschwellenwerten, deren Erreichen nötig ist, um zur Mitbestimmung berechtigt zu sein, große Unterschiede feststellen. Neben diesen Unterschieden in Staaten mit gesetzlicher Unternehmensmitbestimmung finden sich wirtschaftlich bedeutende Nationen, darunter Frankreich und Großbritannien, die überhaupt nicht für zwingende unternehmerische Mitbestimmung optiert haben, und in denen v.a. gewerkschaftlich organisierte Arbeitnehmerbeteiligung die Arbeitnehmer mitbestimmen lässt. Die vorgenannten Aspekte werden in der Arbeit vergleichend vorgestellt und anschließend einer kritischen Analyse unterzogen, die die Mitbestimmungsrealität in der Europäischen Union einbezieht. T3 - Würzburger Arbeiten zum Wirtschaftsrecht - 3 KW - Mitbestimmung KW - Rechtsvergleich KW - Aufsichtsrat KW - Board of directors KW - EU-Mitgliedstaaten KW - Co-determination KW - Comparative law KW - Board of directors KW - European Union Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76462 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 07 - 19. Februar 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76504 VL - 07/2013 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 06 - 12. Februar 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76490 VL - 06/2013 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 05 - 05. Februar 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75773 VL - 05/2013 ER - TY - THES A1 - Hünig, Elina Marie T1 - Evaluation von BAFF-Rezeptor und B-cell maturation Antigen als Targets in der Immuntherapie des Multiplen Myeloms T1 - Evaluation of BAFF-Receptor and B cell maturation antigen as targets for Multiple Myeloma immunotherapy N2 - Bei den Rezeptoren BAFF-R und BCMA handelt es sich um Mitglieder der TNF-Familie, die mit ihrem Liganden BAFF eine wichtige Rolle in der Homöostase und der Entwicklung der B-Zelllinie spielen. Mehrere Autoren zeigten bereits einen Zusammenhang dieses Ligand-/Rezeptorsystems mit der Proliferationskapazität und dem Überleben hämatopoetischer maligner Zellen auf. Die Expression dieser Rezeptoren als auch die Antikörperbildung gegen BCMA bei Patienten mit Multiplen Myelom (MM), die eine Lymphozytenspende erhalten hatten, führte zu der Annahme, dass BAFF-R und BCMA wichtige Zielantigene für die Entwicklung eines monoklonalen Antikörpers als Immuntherapeutikum des Multiplen Myeloms darstellen könnten. Um Ihre Eignung näher zu evaluieren, haben wir eine breit gefächerte Analyse der Expression von BAFF-R und BCMA auf hämatopoetischen und primären MM-Zellen und auf verschiedenen humanen Geweben vorgenommen. Wir konnten zeigen, dass BAFF-R auf B-und T-Lymphozyten und lymphoiden Dendritischen Zellen als auch in sehr unterschiedlicher Stärke auf primären MM-Zellen exprimiert wird. BCMA, dessen Expression bisher nur auf (malignen) Plasmazellen bekannt war, konnte nur auf primären MM-Zellen nachgewiesen werden. Nachdem BAFF-R durch die Entdeckung seiner Expression auf Hirngewebe als mögliches target für weitere Untersuchungen wegfiel, fokussierten wir uns auf das weitere Expressionsprofil von BCMA. Durch RT-PCR und immunhistochemische Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass auch BCMA nicht selektiv von Plasmazellen oder ihrem malignen Pendant, sondern auch signifikant auf relevanten humanen Geweben wie Niere und Leber exprimiert wird. Eine targeted therapy mit diesen beiden Rezeptoren als Zielantigene ist somit weitestgehend ausgeschlossen, da eine Therapie mit einem monoklonalen Antikörper keine Selektivität für MM-Zellen besäße und somit die Gefahr einer Schädigung lebenswichtiger Organe nach sich ziehen könnte. N2 - BAFF-R and BCMA are two of the three known binding receptors for BAFF, a TNF family member playing a critical role in the maintenance and survival of B cells and their malignant counterpart. Both receptors have been proposed as immunotherapeutic targets in B cell malignancies as antibody responses to both antigens have been detected in patients after allogeneic stem cell transplantation for B-cell malignancies. Therefore, we have evaluated the suitability of both antigens for immunotherapy by analyzing extensively both primary haematological and non-haematological tissues. Consistent with previous reports, B cells as well as plasma cells express BAFF-R. In addition, we also found expression of BAFF-R on dendritic cells and activated T-cells. In contrast, analysis of BCMA surface expression on the same panel of cells demonstrated highly restricted expression only to plasma cells. However, further investigation revealed expression of BCMA on both mRNA and protein level in different human tissues such as liver, kidney, lung and stomach. Collectively, our findings suggest that both antigens represent no safe targets for MM immunotherapy. KW - Immuntherapie KW - Plasmozytom KW - BAFF-Rezeptor KW - BCMA KW - BAFF-Receptor KW - BCMA Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74621 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 04 - 29. Januar 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75571 VL - 04/2013 ER - TY - THES A1 - Lewis, Derek T1 - Die Wörterbücher von Johannes Ebers : Studien zur frühen englisch-deutschen Lexikografie T1 - The Dictionaries of Johannes Ebers : Studies in Early English-German Lexicography N2 - Inhalt der vorliegenden Arbeit ist eine Studie der englisch-deutschen und deutsch-englischen Wörterbücher von Johannes Ebers, die gegen Ende des 18. Jahrhunderts erschienen. Die Arbeit versucht in einem ersten Schritt zu bestimmen, wie und in welchem Ausmaß die zeitgenössischen englischen Orthoepisten und Lexikografen, die Ebers als Quellen benutzt hat, Konzept und Realisierung seines englisch-deutschen Wörterbuches beeinflusst haben. Der zweite Schwerpunkt dieser Arbeit ist die Darstellung einer Methodologie zur Erstellung einer digitalen Edition der Wörterbücher auf der Grundlage der TEI-Guidelines for Electronic Text Encoding and Interchange (Version P5). N2 - The dissertation is a study of the English-German and German-English dictionaries of Johannes Ebers, which appeared towards the end of the 18th century. The study represents a first stage in assessing the extent to which contemporary English elocutionists and lexicographers, who Ebers used as sources, influenced the concept and implementation of his English-German dictionary. Secondly, the study presents a methodology for the production of a digital edition of the dictionaries on the basis of the TEI-guidelines for electronic text encoding and interchange (Version P5). KW - Historische Lexikographie KW - Ebers KW - Johann KW - Deutsch KW - Englisch KW - Historical Lexicography Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75178 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 03 - 22. Januar 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75023 VL - 03/2013 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 02 - 15. Januar 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74855 VL - 02/2013 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 01 - 08. Januar 2013 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74671 VL - 01/2013 ER -