TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 40 - 17. November 2015 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wurzburg KW - Wuerzburg KW - University Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124534 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 40/2015 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 39 - 10. November 2015 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wurzburg KW - Wuerzburg KW - University Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124526 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 39/2015 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 38 - 03. November 2015 N2 - einBlick - Ausgabe 37 - 27. Oktober 2015 KW - Würzburg KW - Universität KW - Wurzburg KW - Wuerzburg KW - University Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124510 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 38/2015 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 37 - 27. Oktober 2015 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wurzburg KW - Wuerzburg KW - University Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124491 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 37/2015 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 36 - 20. Oktober 2015 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wurzburg KW - Wuerzburg KW - University Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124486 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 36/2015 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 35 - 13. Oktober 2015 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wurzburg KW - Wuerzburg KW - University Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124475 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 35/2015 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 34 - 06. Oktober 2015 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wurzburg KW - Wuerzburg KW - University Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124454 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 34/2015 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 33 - 29. September 2015 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wurzburg KW - Wuerzburg KW - University Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124448 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 33/2015 ER - TY - THES A1 - Paletta, Daniel Sylvester T1 - Die Variabilität des Ratten iNKT TCR T1 - The Variability Of The Rat iNKT TCR N2 - Typ 1 NKT Zellen oder iNKT Zellen (invariante Natürliche Killer T Zellen) stellen eine Subpopulation der abT Zellen dar, die sich durch mehrere charakteristische Eigenschaften aus- zeichnet. Ihr Hauptmerkmal ist die Expression eines semi-invarianten T Zellrezeptors (TCR), der die Bindung von CD1d:Glycolipid Komplexen ermöglicht, wohingegen ‚klassische‘ T Zellen an Komplexe aus MHC (Haupthistokompatibilitätskomplex) Molekülen und Peptiden binden. Die während der Reifung im Thymus durch Transkriptionsfaktoren festgelegte Voraktivierung der iNKT Zellen ermöglicht das unmittelbare Freisetzen von Cytokinen bei Antigenkontakt, wodurch iNKT Zellen die adaptive Immunantwort stark beeinflussen können: Sie tragen sowohl zur Regulation von Autoimmunerkrankungen als auch der Bekämpfung von Krebs und Infektionen bei. Der iNKT TCR setzt sich aus einer invarianten a-Kette (AV14/AJ18 in der Maus bzw. AV24/AJ18 im Menschen) und einer charakteristischen Auswahl an b-Ketten (vorwiegend BV8S2, BV7 und BV2 in der Maus und BV11 im Menschen) zusammen. Das Cerebrosid a-Galactosylceramid (aGC, KRN7000) stellt eines der potentesten Antigene für iNKT Zellen dar. Die Präsentation dieser Antigenklasse erfolgt durch CD1d Moleküle, die, abgesehen von tiefen hydrophoben Bindungstaschen, strukturell MHC I Molekülen ähneln, jedoch nicht polymorph sind und außerhalb des MHC Locus codiert sind. Die, zwischen Maus und Mensch hochkon- servierte, Interaktion von iNKT TCR und CD1d:aGC Komplex zeichnet sich bei potenten Antigenen durch die eingeschränkte Nutzung der Antigenspezifität bestimmenden Regionen aus: CDR1a, CDR3a und CDR2b. Die den CDR3b definierende V-D-J Umlagerung der b-Kette stellt im iNKT TCR den Bereich der höchsten Variabilität dar, beeinflusst jedoch nur die Bindung schwächerer Antigene. Natürlich auftretende Variabilität innerhalb der a-Kette kann durch Abweichungen von der kanonischen V-J Umlagerung am Beginn des CDR3a entstehen und beeinflusst ebenfalls die Bindung des iNKT TCR. Die iNKT Zellpopulation in F344 Ratten ähnelt in Frequenz und Korezepotorexpression derjenigen des Menschen. Ratten besitzen ein CD1D Gen, welches hoch homolog zu denen der Maus ist und zwei dem BV8S2 Gensegment der Maus homologe BV Segmente (BV8S2 und BV8S4), die in F344 Ratten beide funktionell sind. Eine Besonderheit der Ratte ist jedoch das Auftreten einer AV14 Multigenfamilie von bis zu zehn Gensegmenten. Diese unterscheiden sich neben dem HV4 vor allem in ihren CDR2 Sequenzen und werden anhand dieser Unterschiede in zwei Gruppen (Typ 1 und 2) eingeteilt. Zusätzlich wurde in der iNKT Zellpopulation eine hohe Frequenz an natürlich auftretenden A93G Substitutionen in der TCR↵ Kette beschrieben und es wurde gezeigt, dass, im Gegensatz zur Kreuzreaktivität zwischen iNKT TCR und CD1d von Maus und Mensch, iNKT Zellen der Ratte nicht an Maus CD1d binden. Die Besonderheiten des Ratten iNKT TCR und deren Auswirkungen auf die TCR Expression und Ligandenbindung der Ratten iNKT Zellpopulation wurden in der vorliegenden Arbeit untersucht. Durch in dieser Arbeit durchgeführte in vitro Mutagenesestudien konnten Position 68 in der vierten Hypervariablen Schleife (HV4↵) und Position 93 zu Be- ginn des CDR3↵ als entscheidende Modulatoren der CD1d Bindung im iNKT TCR von Ratte und Maus identifiziert werden, wobei auch speziesspezifische Unterschiede aufgedeckt werden konnten. Die Spezieskreuzreaktivität des Ratten iNKT TCR selbst hing stark von einer A93G Substitution im TCRa ab. Bei Untersuchungen der b-Kette zeigte sich, dass sowohl BV Segmente als auch CDR3b Region die Ligandenbindung in differenziellem Zusammenspiel beeinflussen, was bei Paarung mit unterschiedlichen AV14 Segmenten verschieden ausgeprägt sein konnte. Weiterhin wurden humane CD1d Dimere generiert und zum ersten Mal die Bindung von Ratten CD1d an humane iNKT TCR gezeigt. Weiterhin wurde in dieser Arbeit das TCR Repertoire von iNKT Zellen der F344 Ratte und deren CD1d Bindungseigenschaften charakterisiert. Hierzu wurde die bereits etablierte Methode der in vitro Expansion von iNKT Zellen aus der Rattenmilz weiterentwickelt, was die Langzeitkultur und -expansion der sortierten iNKT Zellpopulation ermöglichte. Bei Untersuchung der TCR Expression konnte gezeigt werden, dass die Auswahl der im Ratten iNKT TCR genutzten BV Gensegmente ähnlich limitiert ist wie in der Maus. Neben der dominanten Nutzung der BV8S4 und BV8S2 Gensegmente wurden hauptsächlich BV8S1, BV14 und BV7 gefunden. Bei Untersuchungen der CD1d Dimerbindung der iNKT Zellpopulation konnte der Einfluss der na- türlich auftretenden A93G Substitution in der iNKT TCRa Kette bestätigt werden. Außerdem zeigte sich hier ebenfalls der Einfluss des BV Gensegments auf die Ligandenbindung, wobei BV8S4 negative Zellen im Vergleich zu BV8S4 positiven Zellen eine stärkere Ratten CD1d Dimerbindung zeigten. N2 - Type 1 NKT cells, also called iNKT cells (invariant Natural Killer T cells), are a subpopulation of abT cells with characteristic features. Their hallmark is the expression of a semi-invariant T cell receptor (TCR) which binds CD1d:glycolipid complexes. This is in contrast to ‚conventional‘ T cells which bind complexes of MHC (major histocompatibility complex) molecules and peptides. iNKT cells show a transcription factor dependend, preactivated phenotype which is obtained during their development in the thymus. This allows for immediate cytokine release after antigen encounter and enables iNKT cells to strongly influence the adaptive immune re- sponse: They are not only able to help regulating autoimmune diseases, but also contribute to the clearance of cancer and infections. The iNKT TCR is composed of an invariant a-chain (AV14/AJ18 in mice, AV24/AJ18 in humans) and a limited number of � chains (mostly BV8S2, BV7 and BV2 in mice and BV11 in humans). a-galactosyceramide (aGC, KRN7000), a cerebroside, is one of the most potent iNKT cell antigens known so far. iNKT cell antigens are presented by CD1d, a non polymorphic molecule which is encoded outside the MHC locus. CD1d molecules resemble MHC I structurally but possess deep hydrophobic pockets as antigen binding grooves. The iNKT TCR interaction with CD1d:aGC complexes is highly conserved between mice and humans. Its binding mode is characteristic for the restricted CDR (complementarity determining region) usage and relies mostly on CDR1a, CDR3a and CDR2b. The only highly variable region within the iNKT TCR, the CDR3b defining diverse V-D-J rearrangement of the TCRb chain, has been shown to only influence binding to less potent antigens. Natural variability within the TCRa chain is usually only possible due to non canonical AV14/AJ18 rearrangements at the beginning of CDR3a and has been shown to indirectly influence ligand binding. The iNKT cells in F344 rats resemble human iNKT cells in terms of frequency and coreceptor expression profile. Rats have one CD1D gene, highly homologous to those found in mice, and two BV8S2 homologs (BV8S2 and BV8S4 ), which are both functional in F344 rats. Peculiar for the rat is the presence of an AV14 gene family with up to ten members, which have been grouped by their CDR2↵ sequences into Type 1 and 2, and a high frequency of A93G substitutions within the iNKT TCRa chains. Additionally, in contrast to the species cross-reactive interaction of iNKT TCR and CD1d from mice and humans, a lack of mouse CD1d binding by the rat iNKT TCR has been demonstrated. Those characteristic features of the rat iNKT TCR and its influence on TCR expression and ligand binding of rat iNKT cells were investigated in this study. Due to in vitro mutagenesis studies conducted in this thesis, position 68 within the fourth hypervariable loop of the TCRa chain (HV4a) as well as position 93 at the start of CDR3a could be identified as strong modulators of CD1d binding within the iNKT TCR of rat and mouse with specific features for both species. Furthermore, species cross-reactivity of rat iNKT TCR was found to be strongly enhanced due to the naturally occuring A93G substitution within the rat TCRa chain. The analysis of the rat iNKT TCRb chain showed that BV segments as well as the highly diverse CDR3b region influence CD1d binding in a complex interplay, which also differs depending on the paired a-chain. Furthermore, human CD1d dimers were generated and for the first time binding of rat CD1d to human iNKT TCRs could be shown. Additionally, the TCR repertoire of F344 rat iNKT cells and its ligand binding has been characterized in this study. For this purpose, the already established in vitro expansion of rat iNKT cell from splenocytes was further developed, allowing long term culture and expansion of purified iNKT cell populations. Analysis of the TCR expression did reveal a restricted BV segment usage, similar to mouse iNKT cells. Besides the predominant usage of BV8S2 and BV8S4 gene sements, mainly BV8S1 BV14 and BV7 were found. CD1d dimer binding studies confirmed the influence of the A93G substitution on ligand binding properties of the rat iNKT cell population and the influence of different BV segments on CD1d binding could also be seen by comparison of BV8S4 positive and negative iNKT cell subpopulations, where BV8S4 usage led to a lower rat CD1d binding profile. KW - T-Lymphozyt KW - T-Lymphozyten-Rezeptor KW - Ratte KW - invariante NKT Zellen KW - invariant NKT cells KW - CD1d KW - CD1d Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-114521 ER - TY - THES A1 - Ebert, Sönke T1 - Small- und Large-fiber-Beteiligung bei Morbus Parkinson T1 - Small- and large-fiber-neuropathy in Parkinson's disease N2 - Die hier vorliegende Forschungsarbeit überprüfte eine mögliche Beteiligung des peripheren Nervensystems bei M. Parkinson und den atypischen Parkinson-Syndromen. 31 Patienten mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom (IPD-Patienten) und neun Patienten mit einem atypischen Parkinson-Syndrom (APD-Patienten) sowie 35 altersentsprechende Kontrollprobanden wurden zwischen 2011 und 2012 für diese Studie rekrutiert. Neben der Eigenanamnese und der neurologischen Untersuchung erhielten die Patienten eine Suralisneurographie zur Überprüfung der large fibers und eine Quantitative sensorische Testung (QST) zur Detektion einer möglichen Small-fiber-Dysfunktion. Die Vitamin-Bestimmung diente der Untersuchung möglicher Zusammenhänge zwischen der Levodopa-Therapie, eventuell daraus resultierenden Vitamin-Mangelzuständen und einer reduzierten intraepidermalen Nervenfaser-Dichte (IENF-Dichte) beim M. Parkinson. Für die histologische Auswertung der IENF-Dichte und der dermalen, myelinisierten Nervenfaserbündel (PGP 9.5- / MBP- Doppelfärbung) sowie für die immunohistochemische Untersuchung der Nervenfasersubtypen (anti-alpha-CGRP- und anti-Substanz P-Antikörper) wurden bei jedem Probanden vier Hautbiopsien von den Extremitäten und dem Körperstamm entnommen. Sieben IPD-Patienten und ein Proband mit einem atypischen Parkinson-Syndrom wiesen ein vermindertes sensorisches Nervenaktionspotenzial (SNAP) in der Suralisneurographie auf. Dagegen war eine pathologisch reduzierte Nervenleitgeschwindigkeit nur bei einem IPD-Patienten nachweisbar. Auffällig war zudem eine negative Korrelation zwischen der Erkrankungsdauer und dem SNAP (Korrelationskoeffizient -0,367, p<0,03). In der Auswertung der Hautbiopsien konnte eine statistisch signifikante Reduktion der myelinisierten Bündel am Unterschenkel der IPD-Patienten festgestellt werden. Bei zehn von 30 IPD-Patienten, jedoch bei keinem der Probanden mit einem atypischen Parkinson-Syndrom, konnte eine verminderte IENF-Dichte nachgewiesen werden. In der statistischen Überprüfung wurde außerdem am Unterschenkel ein signifikanter Unterschied zwischen den IPD-Patienten und der Kontrollkohorte sowie eine negative Korrelation zwischen der Krankheitsdauer und der IENF-Dichte (Korrelationskoeffizient -0,320, p<0,05) festgestellt. Die QST konnte dagegen keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den einzelnen Kohorten aufzeigen. Im Kontrast dazu fand sich eine längenunabhängige Reduktion der CGRP-positiven und der Substanz P-positiven IENF-Dichte bei den Patienten mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom. Bemerkenswert war zudem eine signifikante Verminderung der Substanz P-positiven intraepidermalen Nervenfasern am Oberschenkel und Rücken bei den APD-Patienten. Eine statistisch signifikante Abweichung der CGRP- und Substanz P-positiven Bündel konnte dagegen nicht festgestellt werden. In der laborchemischen Untersuchung war ein Zusammenhang zwischen den bestimmten Vitamin-Spiegeln und der kumulativen Levodopa-Dosis sowie zwischen den Vitaminen und der IENF-Dichte lediglich bei dem Vitamin B6 nachweisbar. Zusammengefasst erscheint eine Beteiligung des peripheren Nervensystems beim idiopathischen Parkinson als wahrscheinlich, wohingegen bei den atypischen Parkinson-Syndromen vor allem von einer zentralen Genese ausgegangen werden kann. Basierend auf den Ergebnissen der Suralisneurographie und der Bestimmung der myelinisierten Bündel erscheint eine krankheitsbedingte Large-fiber-Beeinträchtigung beim M.Parkinson möglich. Die nachgewiesene längenabhängige Small-fiber-Reduktion bei IPD-Patienten wird vermutlich durch eine axonale Transportstörung verursacht. Einen krankheitsbedingten Erklärungsansatz für die längenunabhängige Reduktion der CGRP-positiven und der Substanz P-positiven IENF-Dichte bei IPD-Patienten liefert der Nachweis von neurotoxischem α-Synuclein in den sensiblen Spinatganglien mit einem daraus resultierenden Untergang von sensorischen Nervenfasern. Aufgrund der geringen Anzahl an Parkinson-Patienten mit sensiblen Symptomen und dem fehlenden Nachweis eines statistisch signifikanten Unterschiedes in der QST liegt der Verdacht nahe, dass die ermittelte intraepidermale Nervenfaserreduktion der IPD-Patienten nicht stark genug ausgeprägt ist, um eine signifikante Abweichung der QST-Ergebnisse zu verursachen. Weiterhin konnte kein Zusammenhang zwischen der kumulativen Levodopa-Menge, den Vitaminen B12, Methylmalonsäure sowie Homocystein und dem Auftreten einer Nervenfaserverminderung nachgewiesen werden, was gegen eine iatrogene Beteiligung des peripheren Nervensystems als Nebenwirkung der Levodopa-Therapie spricht. Das idiopathische Parkinson-Syndrom geht mit einer Reduktion der kleinen Nervenfasern einher, welche vermutlich auf die Grunderkrankung selbst zurückzuführen ist. Die Untersuchung der Haut erscheint somit vielversprechend für die Erforschung der Pathogenese und für die Differentialdiagnostik des M. Parkinson. N2 - Small- and large-fiber-neuropathy in Parkinson's disease KW - Parkinson-Krankheit KW - Parkinson KW - Nervenfaser KW - Biopsie KW - Fluoreszenzmikroskopie KW - Hautbiopsie KW - Quantitative Sensorische Testung KW - Suralisneurographie KW - Neuropathie Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124647 ER - TY - THES A1 - Dusik, Verena T1 - Immunhistochemische und funktionelle Charakterisierung der Mitogen-aktivierten Proteinkinase p38 in der inneren Uhr von Drosophila melanogaster T1 - Immunhistochemical and functional characterisation of the mitogen-activated protein kinase p38 in the endogenous clock of Drosophila melanogaster N2 - Circadianes und Stress-System sind zwei physiologische Systeme, die dem Organismus helfen sich an Veränderungen ihrer Umwelt anzupassen. Während letzteres spontane und schnelle Antworten auf akute, unvorhersehbare Umweltreize liefert, sagt das circadiane System täglich wiederkehrende Ereignisse vorher and bereitet den Organismus so vorzeitig auf diese nahende Umweltveränderung vor. Dennoch, trotz dieser unterschiedlichen Reaktionsmechanismen agieren beide Systeme nicht komplett autonom. Studien der vergangen Jahre belegen vielmehr eine Interaktion beider Systeme. So postulieren sie zum einem Unterschiede in der Stressantwort in Abhängigkeit von der Tageszeit zu der der Reiz auftritt und weisen zugleich auf eine Zunahme von gestörten biologischen Tagesrhythmen, wie zum Beispiel Schlafstörungen, in Folge von unkontrollierten oder exzessiven Stress hin. Ebenso liefern kürzlich durchgeführte Studien an Vertebraten und Pilzen Hinweise, dass mit p38, eine Stress-aktivierte Kinase, an der Signalweiterleitung zur inneren Uhr beteiligt ist (Hayashi et al., 2003), sogar durch dieses endogene Zeitmesssystem reguliert wird (Vitalini et al., 2007; Lamb et al., 2011) und deuten damit erstmals eine mögliche Verbindung zwischen Stress-induzierten und regulären rhythmischen Anpassungen des Organismus an Umweltveränderungen an. Molekulare und zelluläre Mechanismen dieser Verknüpfung sind bisher noch nicht bekannt. Während die Rolle von p38 MAPK bei der Stress- und Immunantwort in Drosophila melanogaster gut charakterisiert ist, wurden Expression und Funktion von p38 in der inneren Uhr hingegen bislang nicht untersucht. Die hier vorliegende Arbeit hatte daher zum Ziel mittels immunhistochemischer, verhaltensphysiologischer und molekularer Methoden eine mögliche Rolle der Stress-aktivierten Kinase im circadianen System der Fliege aufzudecken. Antikörperfärbungen sowie Studien mit Reporterlinien zeigen deutliche Färbesignale in den s-LNv, l-LNv und DN1a und erbringen erstmals einen Nachweis für p38 Expression in den Uhrneuronen der Fliege. Ebenso scheint die Aktivität von p38 MAPK in den DN1a uhrgesteuert zu sein. So liegt p38 vermehrt in seiner aktiven Form in der Dunkelphase vor und zeigt, neben seiner circadian regulierten Aktivierung, zusätzlich auch eine Inaktivierung durch Licht. 15-Minuten-Lichtpulse in der subjektiven Nacht führen zu einer signifikanten Reduktion von aktivierter, phosphorylierter p38 MAPK in den DN1a von Canton S Wildtypfliegen im Vergleich zu Fliegen ohne Lichtpuls-Behandlung. Aufzeichnungen der Lokomotoraktivität offenbaren zusätzlich die Notwendigkeit von p38 MAPK für wildtypisches Timing der Abendaktivität sowie zum Erhalt von 24-Stunden-Verhaltensrhythmen unter konstanten Dauerdunkel-Bedindungen. So zeigen Fliegen mit reduzierten p38 Level in Uhrneuronen einen verzögerten Beginn der Abendaktivität und stark verlängerte Freilaufperioden. In Übereinstimmung mit Effekten auf das Laufverhalten scheint darüber hinaus die Expression einer dominant-negativen Form von p38b in Drosophila’s wichtigsten Uhrneuronen eine verspätete nukleäre Translokation von Period zur Folge zu haben. Westernblots legen zusätzlich einen Einfluss von p38 auf den Phosphorylierungsgrad von Period nahe und liefern damit einen mögliche Erklärung für den verspäteten Kerneintritt des Uhrproteins. Abschließende Stützung der Westernblotergebnisse bringen in vitro Kinasenassays und deuten auf p38 als eine potentielle „Uhrkinase“ hin, welche auch in vivo Period an Serin 661 sowie weiteren potentiellen Phosphorylierungsstellen phosphorylieren könnte. Zusammengenommen deuten die Ergebnisse der hier vorliegenden Arbeit eindeutig auf eine bedeutende Rolle von p38, neben dessen Funkion im Stress-System, auch im circadianen System der Fliege hin und offenbaren damit die Möglichkeit, dass p38 als Schnittstelle zwischen beider Systeme fungiert. N2 - The circadian and the stress system are two distinct physiological systems that help the organism to adapt to environmental challenges. While the latter elicits reactive responses to acute environmental changes, the circadian system predicts daily occurring alterations and prepares the organism in advance. However, despite of these differences both responses are not mutually exclusive. Studies in the last years obviously prove a strong interaction between both systems showing a strong time-related stress response depending on the time of day of stressor presentation on the one hand and increased disturbances of daily rhythms, like sleep disorders, in consequence of uncontrolled or excessive stress on the other. In line with this fact, recent studies in vertebrates and fungi indicate that p38, a stress-activated Kinase, is involved in signaling to the circadian clock (Hayashi et al., 2003) and in turn is additionally regulated by this timekeeping system (Vitalini et al., 2007; Lamb et al., 2011) providing an interesting link between stress-induced and regularly rhythmic adaptations of the organism to environmental changes. However, little is known about molecular and cellular mechanisms of this interconnection. In Drosophila melanogaster the role of p38 MAPK is well characterized in terms of immune and stress response, p38 expression and function in the circadian clock has not been reported so far. Therefore, the present thesis aimed to elucidate a putative role of the stress-activated Kinase in the fly’s circadian system using an immunohistochemical, behavioral as well as molecular approach. Surprisingly, for the first time antibody as well as reporterline studies cleary prove p38 expression in Drosophila clock neurons showing visible staining in s-LNvs, l-LNvs and DN1as. Moreover p38 MAPK in DN1as seems to be activated in a clock-dependent manner. p38 is most active under darkness and, besides its circadian activation, additionally gets inactivated by light. 15 minutes light pulse applied during the dark phase lead to a significant reduction in phosphorylated and activated p38 MAPK in Canton S wildtype flies compared to flies without light pulse treatment. In addition, locomotor activity recordings reveal that p38 is essential for a wild-type timing of evening activity and for maintaining ~24h behavioral rhythms under constant darkness. Flies with reduced p38 activity in clock neurons show delayed evening activity onsets and drastically lengthened the period of their free-running rhythms. In line with these effects on locomotor behavior, the nuclear translocation of the clock protein Period is significantly delayed on the expression of a dominant-negative form of p38b in Drosophila’s most important clock neurons. Western Blots reveal that p38 affects the phosphorylation degree of Period, what is likely the reason for its effects on nuclear entry of Period. In vitro kinase assays additionally confirm the Western Blot results and point to p38 as a potential “clock kinase” phosphorylating Period at Serin 661 and putative phosphorylation sites. Taken together, the results of the present thesis clearly indicate a prominent role of p38 in the circadian system of the fly besides its function in stress-input pathways und open up the possibility of p38 MAPK being a nodal point of both physiological systems. KW - Taufliege KW - Biologische Uhr KW - MAP-Kinase KW - Innere Uhr KW - MAPK KW - p38 KW - Phosphorylierung KW - Mitogen-aktivierte Proteinkinase KW - Drosophila melanogaster KW - Circadiane Rhythmen KW - Drosophila Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124636 ER - TY - THES A1 - von Rottkay, Eberhard T1 - Aktivität und Funktionalität nach Hüfttotalendoprothese über einen direkten anterioren Zugang verglichen mit einem gesunden Bevölkerungskollektiv T1 - Activity and functionality after total hip arthroplasty via direct anterior approach compared to a healthy population N2 - Die Möglichkeiten der operativen Rekonstruktion degenerativ veränderter Hüftgelenke sind komplex und vielfältig. Bei den derzeit zur Verfügung stehenden operativen Behandlungsmassnahmen führen die Vor- und Nachteile immer wieder zur Diskussionen und Abwägung der Operationsverfahren. Hierbei stehen sich die rasche postoperative Mobilisierung sowie eine verminderte Rekonvaleszenzzeit mit den diskutierten Nachteilen einer schlechteren Übersichtlichkeit und damit verbundenen Fehlimplantationen gegenüber. Dies und die damit verbundene volkswirtschaftliche Bedeutung sind ein ständiger Ausgangspunkt für das Bemühen den optimalen Zugangsweg zu etablieren. Daher stellte das von Smith-Peterson 1949 publizierte Verfahren einen Meilenstein in der operativen Therapie dar. Hierdurch konnten zum einen die operationstechnischen Vorteile wie auch das volkswirtschaftliche Begehren nach kürzeren postoperativen Verweildauern vereint werden. Die Modifizierung dieses Zugangsweges hat sich bereits in einer großen Anzahl prospektiver Studien als zuverlässiges Rekonstruktionsverfahren etabliert und erfüllt zudem auch die Anforderungen der heutigen Medizin nach ästhetisch schönen Ergebnissen. In der vorliegenden Arbeit wurde eine prospektive Fallstudie des direkten anterioren Zugangs mit einem gesunden Vergleichskollektiv durchgeführt. Mit dem Ziel, die Aktivität ein Jahr postoperativ nach Implantation einer HTEP mit gesunden Probanden zu vergleichen. Von Januar 2009 bis Mai 2011 wurden insgesamt 77 Patienten und 59 Probanden in die Studie aufgenommen. Als Vergleichswerte wurde zum einen die klinische wie auch die radiologische Untersuchung herangezogen. In der klinischen Untersuchung zeigte sich insgesamt ein signifikanter Anstieg der untersuchten Scores im Vergleich mit den präoperativen Ergebnissen bei den Operierten. Im Vergleich zu den Probanden erzielen die Patienten ein Jahr nach HTEP teilweise noch schlechtere Werte in dem Bewegungsumfang und den Aktivitätsniveaus welche mittels der Auswertung des Stepwatches, des TWB und des Arzt-Patienten-Fragebogens erhoben wurden. Die radiologische Bewertung diente zur Feststellung der Positionierung der HTEP. Mit guten Positionierungen durch den direkten anterioren Zugang. Die Bewertung der Funktionalität zwischen den beiden Gruppen erfolgte durch den HHS, XSFMA- D und den Arzt-Patientenfragenbogen. Hierbei konnten ähnliche Ergebnisse, wie bereits oben beschrieben, verzeichnet werden mit guten Werten in der Gruppe der untersuchten Patienten, jedoch einer geringeren Funktionalität im Vergleich zu den Probanden. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass der direkte anteriore Zugang die Wiederherstellung eines guten postoperativen Gesundheitszustandes mit erreichen eines hohen postoperativen Aktivitätslevels der Patienten ermöglicht. Ebenso erfüllt dieser Zugangsweg die Anforderungen der heutigen Medizin im Sinne einer schnellen postoperativen Mobilisation. Im Vergleich zu anderen minimal-invasiven Verfahren zeigen sich eine gute Implantierbarkeit, eine gute Positionierung und ein niedriges Komplikationsniveau. Prinzipiell hat der minimal-invasive anteriore Zugang das Potenzial sich als ein Standardverfahren in der operativen Rekonstruktion bei Hüftgelenksersatz zu etablieren, jedoch wäre ein direkter Vergleich mit dem lateralen Zugang erstrebenswert und sollte in weiteren Studien verglichen werden. N2 - Background: The aim of this prospectve study was to evaluate the clinical results one year after total hip arthroplasty performed through a minimally invasive direct anterior approach versus a healthy volunteer group. Methods: 77 patients and 59 probands have been evaltuated applying the Stepwatch activity monitor (SAM), the Harris hip score (HHS), the SF 36, a daliy activity questionnaire (DAQ) and the XSFMA. Results: The average SAM showed significant differences of 5658 steps (patients) compared to 6417 steps (proband) (p=0,011). The same routcome can be seen in the DAQ with 4226 (patients) and 4686 (proband) cycles (p=0,327) respectively. No significant difference occured by using the average HHS reflecting an equal outcome of 90,7 points in the patient group compared to 90.8 points in the proband group (p=0,022). In contrast tot he afore-mentioned HHS, was a significant increase of the XSFMA reported with 10,9 (patients) and 5.0 (proband) (p=0,001). The SF -36 physical component scores were 45.8 (patients) and 50.6 (proband) while the psychometric properties added up to 56.6 (patients) and 55.9 (proband). While the physical component scores (p=0,001) showed a significant difference this couldnt be observed for the psychometric properties (p=0,511). Conclusion: In our study, good results have been obtained after the first year of the total hip arthroplasty, however these are not as beneficial as the outcomes in the healthy volunteer group. KW - AMIS, Direct anterior approach, hip arthroplasty, stepwatch, comparison KW - AMIS, Direct anterior approach, hip arthroplasty, stepwatch, comparison Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123448 N1 - Aus urheberrechtlichen Gründen wurde der Zugriff auf den Volltext zu diesem Dokument gesperrt. Eine neue Version ist erhältlich unter: urn:nbn:de:bvb:20-opus-178206 ER - TY - THES A1 - Frank, Nicolas Clemens T1 - Lokale axonale Wirkungen der CNTF-STAT3 Signalkaskade in Motoneuronen der pmn Maus - einem Mausmodel für die Amyotrophe Lateralsklerose T1 - Local Axonal Function of CNTF-STAT3 Signaling in Motoneurons of the pmn-Mouse – a Mouse Model for Amyotrophic Lateral Sclerosis N2 - 1. Zusammenfassung Während der Embryogenese und nach Verletzungen von Nerven regulieren neurotrophe Faktoren Signalwege für Apoptose, Differenzierung, Wachstum und Regeneration von Neuronen. In vivo Experimente an neugeborenen Nagern haben gezeigt, dass der Verlust von Motoneuronen nach peripherer Nervenläsion durch die Behandlung mit GDNF, BDNF, und CNTF reduziert werden kann In der pmn-Mausmutante, einem Modell für die Amyotrophe Lateralsklerose, führt die Gabe von CNTF, nicht aber von GDNF zu einem verzögerten Krankheitsbeginn und einem verlangsamten Fortschreiten der Motoneuronendegeneration. Auslöser der Motoneuronendegeneration in der pmn-Maus ist eine Mutation im Tubulin spezifischen Chaperon E (Tbce) Gen, das für eines von fünf Tubulin spezifischen Chaperonen (TBCA-TBCE) kodiert und an der Bildung von -Tubulinheterodimeren beteiligt ist. Diese Arbeit sollte dazu beitragen, die CNTF-induzierten Signalwege zu entschlüsseln, die sich lindernd auf den progredienten Verlauf der Motoneuronendegeneration in der pmn-Maus auswirken. Primäre pmn mutierte Motoneurone zeigen ein reduziertes Axonwachstum und eine erhöhte Anzahl axonaler Schwellungen mit einer anomalen Häufung von Mitochondrien - ein frühes Erkennungsmerkmal bei ALS-Patienten. Die Applikation von CNTF nicht aber von BDNF oder GDNF, kann in vitro die beobachteten Wachstumsdefekte und das bidirektionale axonale Transportdefizit in pmn mutierten Motoneurone verhindern. Aus älteren Untersuchungen war bekannt, dass CNTF über den dreiteiligen transmembranen Rezeptorkomplex, bestehend aus CNTFR, LIFR und gp130, Januskinasen aktiviert, die STAT3 an Tyrosin 705 phosphorylieren (pSTAT3Y705). Ich konnte beobachten, dass axonales fluoreszenzmarkiertes pSTAT3Y705 nach CNTF-Gabe nicht retrograd in den Nukleus transportiert wird. Stattdessen führt die CNTF-induzierte Phosphorylierung von STAT3 an Tyrosin 705 zu einer transkriptionsunabhängigen lokalen Reaktion im Axon. Diese pSTAT3Y705 abhängige Reaktion ist notwendig und ausreichend, um das reduzierte Axonwachstum pmn mutierter Motoneurone zu beheben. Wie die Kombination einer CNTF Behandlung mit dem shRNA vermittelten knock-down von Stathmin in pmn mutierten Motoneuronen zeigt, zielt die CNTF-STAT3 Signalkaskade auf die Stabilisierung axonaler Mikrotubuli ab und wirkt sich positiv auf die anterograde und retrograde Mobilität von axonalen Mitochondrien aus. Interessanter Weise konnte ich außerdem feststellen, dass eine akute Gabe von CNTF das mitochondriale Membranpotential in Axonen primärer pmn mutierter und wildtypischer Motoneurone erhöht und einen Anstieg von ATP auslöst. Meine Beobachtungen legen nahe, dass CNTF unerwarteter Weise auch eine transiente Phosphorylierung an STAT3 Serin 727 (pSTAT3S727) auslöst, die zur anschließenden Translokation von pSTAT3S727 in Mitochondrien führt. Diese Ergebnisse zeigen, dass STAT3 mehrere lokale Ziele im Axon besitzt, nämlich axonale Mikrotubuli und Mitochondrien. N2 - 2. Summary Both during development and after injury neurotrophic factors induce signaling pathways that regulate apoptosis, differentiation, growth and regeneration of neurons. In newborn rodents, treatment with GDNF, BDNF and CNTF can reduce the loss of motoneurons after peripheral nerve lesion. In the pmn mutant mouse, a model for amyotrophic lateral sclerosis, CNTF but not GDNF delays disease onset and slows down the course of motoneurons degeneration. Pmn mutant mice, suffer from a point mutation in tubulin specific chaperon E (Tbce) gene that codes for one of five tubulin specific chaperones (TBCA-TBCE) and is necessary for proper -tubulin heterodimer formation. The work presented here was designed to study the specific signaling pathways that are used by CNTF for attenuating progression of motoneuron degeneration in pmn mutant mice. Primary motoneurons from pmn mutant mice show reduced axon growth and irregular axonal swellings with abnormal accumulation of mitochondria – an early hallmark of pathology in ALS patients. In vitro, CNTF but not BDNF or GDNF was able to rescue defective axon growth and to prevent bidirectional transport interruption. It has already been shown that CNTF acts via the tripartite transmembrane receptor complex, composed of CNTFR, LIFR and gp130 to recruit Janus kinases that subsequently phosphorylate STAT3 on tyrosine 705 (pSTAT3Y705). After application of CNTF, I observed that axonal pSTAT3Y705 fused to a fluorescent tag is not retrogradely transported to the nucleus. In contrast, CNTF induced phosphorylation of STAT3 at tyrosine 705 leads to a transcriptional independent local reaction in motor axons which is necessary and sufficient to rescue axon growth in pmn mutant motoneurons. Combining CNTF treatment with shRNA mediated knock-down of Stathmin in pmn mutant motoneurons shows that CNTF-STAT3 signaling leads to microtubule stabilization in axons as well as improving anterograde and retrograde mobility of axonal mitochondria. Interestingly, I additionally found that an acute application of CNTF increases the membrane potential of axonal mitochondria that is accompanied with a rise of ATP levels in pmn mutant and wildtype motoneurons. Unexpectedly, I found STAT3 phosphorylated on serine 727 co-localizing with mitochondria after CNTF application. These results demonstrate that multiple local targets of STAT3 exist in axons that modulate structure and function of microtubules and mitochondria. KW - Motoneuron KW - Myatrophische Lateralsklerose KW - CNTF KW - STAT3 KW - axonaler Transport KW - Motoneuronenerkrankung KW - Maus KW - Ciliary neurotrophic factor KW - Amyotrophe Lateralsklerose Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121065 ER - TY - THES A1 - Meyer, Frank T1 - Soft X-ray Spectroscopic Study of Amino Acid and Salt Solutions T1 - Weichröntgenspektroskopische Untersuchungen von Aminosäuren und Salzen in wässriger Lösung N2 - This thesis focuses on the investigation of the electronic structure of amino acids and salts in aqueous solution using X-ray spectroscopic methods. Both material groups are of fundamental importance with regards to many physiological reactions, especially for the Hofmeister effect which describes the solubility of proteins in salt solutions. Hence, the investigation of the electronic structure of amino acids and the influence of ions on the hydrogen bonding network of liquid water are important milestones to a deeper understanding of the Hofmeister series. Besides investigating the electronic structure of amino acids in aqueous solution, the spectra were used to develop a building block model of the spectral fingerprints of the functional groups and were compared to spectral signatures of suitable reference molecules. In the framework of this thesis, it is shown that the building block approach is a useful tool with allows the interpretation of spectral signatures of considerably more complex molecules In this work, the focus lies on the investigation of the occupied and unoccupied electronic states of molecules in solid state, as well as in aqueous solution. Hereby, different X-ray spectroscopic methods were applied. X-ray emission spectroscopy (XES) was used to probe the occupied electronic structure of the solution, while the unoccupied electronic structure was addressed by using X-ray absorption spectroscopy (XAS). Finally, resonant inelastic X-ray scattering (RIXS) as a combination of XAS and XES measurements provides the combined information about the unoccupied and occupied molecular levels. The element specific character of the three measurement methods is a feature which allows the investigation of the local electronic structure of a single functional group. With RIXS, also non-equivalent atoms of the same element can be addressed separately. Within this thesis firstly, a library of the XE spectra of all 20 proteinogenic amino acids in zwitterionic form is presented. From this sample-set XES fingerprints of the protonated alpha-amino group NH3+ and the deprotonated carboxylic group COO- were evaluated and used to identify the XES fingerprints of the nitrogen and oxygen containing functional groups of the side chains of the amino acids. The data is discussed based on a building block approach. Furthermore, the XE spectra of the functional groups of lysine and histidine, namely the NH2 group and the C3N2H4 ring structure, are both compared to XE spectra of suitable reference molecules (imidazole, ammonia and methylamine). It is found that the XE and RIXS spectra of the side chains of lysine and histidine show large similarities to the XE spectra of the reference molecules. This agreement in the XE and RIXS spectra allows a qualitative investigation of XE and RIXS spectra of more complex amino acids using the XE and RIXS spectra of suitable reference molecules. The chemical structure of histidine and proline is quite different from the structures of the other proteinogenic amino acids. Due to the unique chemical structure of the side chain which in both cases consists of a heterocyclic ring structure, these two amino acids were investigated in more detail. Zubavichus et al. [1] have shown that amino acids are decomposing while exposed to X-ray radiation of the experiment. The damage is irreversible and molecular fragments can adsorb on the membrane of the experimental setup. This contamination can also create a spectral signature which then overlaps with the signal of the solution and which complicates the interpretation of the data. To record spectra which are free from contributions of adsorbed molecular fragments on the membrane, the adsorption behavior was investigated. In contrast to the solid phase in which the amino acids are present as salts in one electronic conformation, the charge state of the amino acids can be manipulated in aqueous solution by tuning the pH-value. By doing this, all possible charge states are accessible (cation, anion, zwitterion). In this work it is shown that also the spectra of the different charge states can be modeled by the spectra of suitable reference molecules using the building block approach. The spectral changes occurring upon protonation and deprotonation of the functional groups are explored and verified by comparing them to theoretical calculations. The comparison with measurements of pyrrolidine show that the electronic structure which surrounds the nitrogen atom of proline is strongly influenced by the ring structure of the side chain. Furthermore, the proline, pyrrolidine, and histidine molecules are also degrading during the liquid sample measurements. This can be observed by the detection of a new spectral component which increases with the measurement time originating from the window membrane. In all cases, the speed of the agglomeration of molecular fragments at the membrane was observed to be highly sensitive to the pH value of the solution. To understand the Hofmeister series, also the impact of the salt ions have to be investigated. In this study the influence of potassium chloride (KCl) on the hydrogen bond network of water was studied by using non-resonantly excited XES as well as RIXS. A decreased dissociation of hydrogen molecules and changes in the molecular vibrations could be detected. These changes were interpreted with a molecular reorganization of the water molecules and a decreased number of hydrogen bonds. N2 - Im Rahmen dieser Arbeit werden Untersuchungen zur elektronischen Struktur von verschiedenen Aminosäuren sowohl in wässriger Lösung als auch als Festkörper präsentiert. Das Hauptaugenmerk liegt hierbei auf dem Erlangen eines fundamentalen Verständnisses über die elektronische Struktur der Aminosäuren in wässriger Lösung und der Entwicklung eines Baukastenprinzips für die qualitative Analyse der Röntgenemissions- und resonanten inelastischen Röntgenstreuungsspektren. In dieser Arbeit wird neben Aminosäuren auch der Einfluss von Salzionen auf das dynamische Wasserstoffbrückenbindungsnetzwerk des flüssigen Wassers untersucht. Beide Aspekte stellen wichtige Zwischenschritte auf dem Weg zu einem detaillierten Verständnis des Hofmeister-Effekts dar. In dieser Arbeit wurden röntgenspektroskopische Methoden verwendet, um die besetzten und unbesetzten Zustände der Moleküle sowohl im Festkörper als auch in wässriger Lösung zu untersuchen. Angewandt wurde dabei die Röntgenabsorptionsspektroskopie (XAS), welche die Untersuchung der unbesetzten Zustände erlaubt. Im Gegensatz dazu liefert die Röntgenemissionsspektroskopie (XES) Informationen über die besetzten Zustände. Die resonante inelastische Röntgenstreuung (RIXS) vereint diese beiden Techniken und enthält Informationen über die gesamte elektronische Struktur eines Systems. Der elementspezifische Charakter dieser Messmethoden muss dabei gesondert hervorgehoben werden, denn dadurch ist es möglich die lokale elektronische Struktur unterschiedlicher funktioneller Gruppen getrennt voneinander zu untersuchen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde zunächst eine Bibliothek der XES-Spektren der zwanzig proteinogenen Aminosäuren angelegt. Daraus konnten spektrale Fingerabdrücke der einzelnen funktionellen Gruppen und der Stickstoff und Sauerstoff enthaltenden Seitenketten der Aminosäuren erstellt werden. Die Spektren der einzelnen funktionellen Gruppen von Lysin und Histidin wurden in einem zweiten Schritt mit den Spektren von kleineren Molekülen, welche die pure funktionelle Gruppe repräsentieren, verglichen. Durch die sehr gute Übereinstimmung konnte gezeigt werden, dass die Röntgenemissionsspektren der untersuchten Aminosäuren nach einem Baukastenprinzip durch die Spektren der kleineren und dadurch einfacheren Referenzmoleküle beschrieben werden können. Mit Hilfe dieses Baukastenprinzips wurde im weiteren Verlauf dieser Arbeit die detaillierte Untersuchung der elektronischen Struktur der Aminosäuren Prolin und Histidin möglich. Die Aminosäuren Histidin und Prolin wurden dabei wegen ihrer speziellen chemischen Struktur, welche sich durch eine Ringstruktur an der Seitenkette von der chemischen Struktur der restlichen Aminosäuren unterscheidet, für eine genauere Untersuchung ausgewählt. Sowohl Prolin als auch Histidin werden durch die starke Röntgenstrahlung während des Experiments irreparabel beschädigt, wodurch sich die spektrale Signatur der Moleküle sehr stark ändert. Um diese Beschädigungen zu erkennen und zu vermeiden wurden die Veränderungen der Spektren in Abhängigkeit der Belichtungszeit dokumentiert. Neben Festkörpermessungen, bei welchen die Aminosäuren nur in einer einzigen Konfiguration vorhanden sind (zwitterionisch), wurden die Aminosäuren auch in ihrer natürlichen Umgebung, der wässrigen Lösung, untersucht. Durch die Variation des pH-Wertes der Lösung kann die Konfiguration und damit die elektronische Struktur geändert werden (Kation, Anion, Zwitterion). Eine starke Veränderung in den Spektren in Abhängigkeit des pH-Wertes konnte festgestellt werden. Dabei fällt auf, dass die elektronische Struktur des Stickstoffs in der Aminosäure Prolin sehr stark durch die Ringstruktur der Seitenkette beeinflusst wird, was durch den Vergleich des Spektrums mit dem Spektrum des Pyrrolidin Moleküls gezeigt wurde. Des Weiteren konnte sowohl bei den Flüssigexperimenten mit Prolin als auch mit Histidin eine Kontamination der Membran festgestellt werden, welche durch Molekülfragmente entsteht. Dieser Kontaminierungsprozess konnte für Prolin und Histidin vor allem bei neutralem und hohem pH-Wert beobachtet werden. Dennoch konnten durch das Baukastenprinzip und die Untersuchungen der Referenzmoleküle Imidazol und Pyrrolidin Erkenntnisse über die elektronische Struktur von Histidin und Prolin gewonnen werden. Mit Hilfe der resonanten inelastischen Röntgenstreuung konnten die spektralen Fingerabdrücke der beiden nicht äquivalenten Stickstoffatome des Imidazols experimentell voneinander getrennt werden. Des Weiteren wurden innerhalb der RIXS-Spektren starke resonante Einflüsse beobachtet. Mit Hilfe von berechneten Spektren von isolierten Imidazol und Imidazolium Molekülen konnten die spektralen Signaturen sowohl im nicht resonanten Spektrum als auch im resonanten Spektrum erklärt werden und im Einzelnen auf die Struktur der Valenzorbitale zurückgeführt werden. Auf dem Weg zum Verständnis des Hofmeister-Effekts ist neben den Aminosäuren natürlich auch der Einfluss von Salzen auf die Lösung zu berücksichtigen. Im letzten Teil dieser Arbeit stehen daher die Auswirkungen der Ionen des Kaliumchlorids auf das Röntgenemissionsspektrum des Wassers im Fokus. Dazu wurden KCl Lösungen verschiedener Konzentrationen untersucht. Durch die Zugabe von Salz konnte eine Umorientierung der Wassermoleküle und des damit verbundenen Netzwerks von Wasserstoffbrückenbindungen beobachtet werden. KW - Aminosäuren KW - Elektronenstruktur KW - Röntgenspektroskopie KW - RIXS KW - resonant inelastic x-ray scattering KW - amino acids KW - aqueous solution KW - electronic structure KW - salt solutions KW - Elektronenstruktur KW - Röntgenspektroskopie KW - Salzlösung Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124295 ER - TY - THES A1 - Späth, Florian Leonhard T1 - Präparation und Charakterisierung einwandiger Kohlenstoffnanorohr-Polyfluoren-Komplexe T1 - Preparation and characterization of single-wall carbon nanotube-polyfluorene-complexes N2 - Im Fokus dieser Arbeit standen (6,5)-SWNT-PFO-BPy-Komplexe als Vertreter für polyfluorenstabilisierte, einwandige Kohlenstoffnanoröhren. In einem ersten Projekt wurden präparative Verfahren zur Dispergierung und Abscheidung dieser Proben weiterentwickelt. Es ist gelungen, die Ansatzgröße von 15 mL auf 200 mL hochzuskalieren sowie dünne SWNT-Filme über Rotationsbeschichtung herzustellen. Des Weiteren wurde die lichtinduzierte Dynamik in halbleitenden SWNTs von der ps- bis zur µs-Zeitskala untersucht. Hier wurde ein umfassendes Bild zur Singulett- und Triplett-Exzitonendynamik in halbleitenden Kohlenstoffnanoröhren gezeichnet, welches maßgeblich durch diffusionslimitierte Prozesse geprägt ist. Abschließend wurde eine Methode vorgestellt, mit der sich Informationen zur Struktur von SWNT-Polymer-Komplexen und anderen supramolekularen Systemen gewinnen lassen. Diese basiert auf der Kombination von polarisationswinkelaufgelöster Absorptionsspektroskopie an anisotropen Proben und globaler Datenanalyse. N2 - This work’s focus was set on (6,5)-SWNT-PFO-BPy complexes as representatives for polyfluorene-stabilized single-wall carbon nanotubes. As a first project, preparative methods for dispersion and deposition of these samples were refined. The batch size was successfully scaled up from 15 mL to 200 mL and thin SWNT-films were prepared by spin coating. Furthermore, light-induced dynamics from the ps to the µs time scale were investigated in semiconducting SWNTs. Here, a comprehensive picture of the singlet and triplet exciton dynamics in semiconducting SWNTs was provided, which is significantly affected by diffusion-limited processes. Finally, a method providing information about the structure of SWNT-polymer complexes and other supramolecular system was introduced. It is based on a combination of polarization angle-resolved absorption spectroscopy of anisotropic samples and global data analysis. KW - Kohlenstoff-Nanoröhre KW - Dispergierung KW - Fotophysik KW - Polyfluorene KW - Diffusion KW - Nanorohr-Polymer-Komplexe KW - nanotube-polymer-complexes Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123874 ER - TY - THES A1 - Ströbele, Hannah T1 - Neuropsychologische Diagnostik bei sehr und extrem Frühgeborenen im Alter von sechs bis acht Jahren – eine Pilotstudie mit der WUEP-KD (Würzburger Psychologische Kurz-Diagnostik) T1 - Neuropsychological assessment of very and extreme preterms at the age of six to eight years – a pilot study with the WUEP-KD N2 - Die gesetzlich vorgeschriebene Nachsorge von Frühgeborenen in Deutschland beschränkt sich nach den Vorgaben des G-BA momentan auf eine Entwicklungstestung mit den Bayley Scales of Infant Development im Alter von zwei Jahren. Entwicklungsuntersuchungen zu einem späteren Zeitpunkt sind jedoch notwendig, da neurologische Folgen bzw. Auswirkungen dann besser beurteilt und gemessen werden können. Die WUEP-KD ist eine neuropsychologische Testbatterie, die auf der CHC-Theorie basiert und den Vorteil einer guten Normierung und Validierung für deutsche Kinder, sowie einer kurzen Durchführungszeit hat. Außerdem wurden bereits langjährig Erfahrungen in der Anwendung bei Kindern mit anderen neuropsychologischen Problemen gesammelt. Wir wendeten die WUEP-KD bei sechs bis acht Jahre alten Kindern an, die in den Jahren 2001 und 2002 in der Frauenklinik der Universität Würzburg mit einem Geburtsgewicht von unter 1500g zur Welt gekommen waren und in der Universitätskinderklinik Würzburg behandelt wurden. Weiterhin wurden zehn termingerecht geborene und gesunde Kinder im gleichen Alter untersucht. Es stellte sich heraus, dass die Frühgeborenen, die an unserer Studie teilgenommen hatten, signifikant besser bei den BSID-II im Alter von zwei Jahren abgeschnitten hatten als diejenigen, die wir leider nicht von einer Teilnahme überzeugen konnten. Tendenziell zeigte sich in unserer Studie bezüglich der zentralen mentalen Leistungsfähigkeit dennoch eine geringere Leistung bei geringerem Gestationsalter und bzw. oder geringerem Geburtsgewicht. Die Ergebnisse des Untertests CPM, welcher die fluide Intelligenz abbildet, waren signifikant unterschiedlich beim Gruppenvergleich der Geburtsgewichte sowie des Gestationsalters. Somit konnten wir mit unserer Methodik ebenso wie in anderen Studien einen Unterschied in der kognitiven Leistung zwischen den VLBW-Kindern und den ELBW-Kindern im Alter von sechs bis acht Jahren nachweisen. Beim Vergleich mit den Untersuchungen im Alter von zwei bis drei Jahren konnten wir weitgehend eine gleichbleibende Leistung nachweisen, die Ergebnisse der Bayley-Scales und der mentalen Gesamtleistung der WUEP-KD korrelierten signifikant. Um eine umfassende Diagnostik durchzuführen und weitere Intelligenzfaktoren nach der CHC-Theorie zu erfassen, werden in der WUEP-KD computerisierte Tests verwendet. Zur Messung der feinmotorischen Leistung wurde hierfür das Speed-Tapping verwendet, welches bisher nicht in der Untersuchung Frühgeborener angewandt wurde. Die feinmotorischen Fähigkeiten der Früh- und Reifgeborenen lagen durchschnittlich im Normbereich, jedoch hatten doppelt so viele Frühgeborene als Reifgeborene Defizite in der Feinmotorik. Insbesondere die ELBW-Kinder waren hiervon betroffen. Bei Betrachtung der Frühgeborenen konnte eine signifikante Korrelation zwischen dem Gestationsalter und der feinmotorischen Leistung nachgewiesen werden. Somit konnten wir nachweisen, dass ein geringeres Geburtsgewicht und Gestationsalter das Risiko erhöhen, feinmotorische Defizite im Schulalter nachweisen zu können – auch wenn keine höhergradigen intrakraniellen Blutungen im Neugeborenenalter aufgetreten waren und die kognitive Leistung zum Zeitpunkt der Untersuchung im Normbereich liegt. Die WUEP-KD kann zusätzlich im Bereich der motorischen Fähigkeiten Defizite aufdecken. Die Aufmerksamkeitsleistung, gemessen mit dem CPT, lag im Normbereich, dennoch waren wiederum vermehrt Defizite bei den ELBW-Kindern und den Kindern mit einem Gestationsalter unter 29 SSW zu beobachten. Um das Verhalten und die Lebensqualität der frühgeborenen Kinder einschätzen zu können, ließen wir die Eltern drei Fragebögen beantworten (CBCL, SDQ, KINDL-R). Hier konnten wir größtenteils keine signifikanten Unterschiede zwischen den Reif- und Frühgeborenen feststellen. Im Fragebogen zur Lebensqualität konnten bei den Frühgeborenen sogar signifikant bessere Ergebnisse in den Bereichen „Freunde“ und „Selbstwert“ nachgewiesen werden. Die WUEP-KD stellt aus unserer Sicht eine geeignete Methodik dar, um frühgeborene Kinder in ihrer weiteren Entwicklung nachzuuntersuchen – sie basiert auf der CHC-Theorie, dem Goldstandard der Intelligenzdiagnostik, hat eine kurze Durchführungsdauer, es besteht eine langjährige Anwendung und Erfahrung in der Durchführung bei Kindern mit neuropsychologischer Problematik und hat die nun nachgewiesene Fähigkeit kognitive und motorische Defizite bei frühgeborenen Kindern aufzudecken. Hierdurch können die betroffenen Kinder in ihren Fähigkeiten und Grenzen besser eingeschätzt und somit gezielt betreut werden. N2 - The WUEP-KD is a neuropsychological assessment battery, which is based on the CHC-theory and has the advantage of a good standardization and validation for German children as well as a short performance time. We examined 36 preterms with a birth weight below 1500g and ten full-term children at the ages of six to eight years. We could demonstrate a significant increase in cognitive and fine-motor performances with increasing birth weight and gestational age. Regarding the attention performance we could see more deficits in the ELBWI (extreme low birth weight infants, <1000g) and in the children with a gestational age below 29 weeks. In our opinion the WUEP-KD is a useful tool to examine the further development of preterm children. The test offers a good assessment of the abilities and limitations of preterm children at the early school-age and parents can be counseled accordingly. KW - Neuropsychologische Diagnostik KW - Frühgeburt KW - Nachuntersuchung KW - CHC-Theorie KW - WUEP-KD KW - Frühgeborene KW - ELBWI KW - VLBWI Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123896 ER - TY - THES A1 - Steindamm, Andreas T1 - Exzitonische Verlustmechanismen in organischen Bilagen-Solarzellen T1 - Excitonic loss mechanisms in organic bilayer solar cells N2 - Um die Wirkungsgrade organischer Solarzellen weiter zu steigern, ist ein Verständnis der auftretenden Verlustmechanismen entscheidend. Im Vergleich zu anorganischen photovoltaischen Zellen sind in den organischen Halbleitern die durch Absorption erzeugten Elektron-Loch-Paare, die als Exzitonen bezeichnet werden, sehr viel stärker gebunden. Daher müssen sie an einer Heterogrenzfläche, gebildet durch ein Donator- und ein Akzeptormaterial, in freie Ladungsträger getrennt werden. Mit dem erforderlichen Transportweg an die Heterogrenzschicht sind Rekombinationsverluste der exzitonischen Anregungen verbunden, die aus einer Vielzahl unterschiedlicher Prozesse resultieren und einen der Hauptverlustkanäle in organischen Solarzellen darstellen. Aus diesem Grund wird der Fokus dieser Arbeit auf die Charakterisierung und mögliche Reduzierung solcher exzitonischen Verlustmechanismen gelegt. Als Modellsystem wird dazu eine planare Bilagen-Struktur auf Basis des Donatormaterials Diindenoperylen (DIP) und des Akzeptors Fulleren C60 verwendet. Durch die Kombination von elektrischen und spektroskopischen Messmethoden werden unterschiedliche exzitonische Verlustmechanismen in den aktiven Schichten charakterisiert und die zugrunde liegenden mikroskopischen Ursachen diskutiert. Dazu wird zuerst auf die strukturellen, optischen und elektrischen Eigenschaften von DIP/C60-Solarzellen eingegangen. In einem zweiten Abschnitt werden die mikroskopischen Einflüsse einer Exzitonen blockierenden Lage (EBL, exciton blocking layer) aus Bathophenanthrolin (BPhen) durch eine komplementäre Charakterisierung von Photolumineszenz und elektrischen Parametern der Solarzellen untersucht, wobei auch die Notwendigkeit der EBL zur Unterbindung von Metalleinlagerungen in den aktiven organischen Schichten analysiert wird. Die anschließende Studie der Intensitäts- und Temperaturabhängigkeit der j(U)-Kennlinien gibt Aufschluss über die intrinsischen Zellparameter sowie die Rekombinationsmechanismen von Ladungsträgern in den aktiven Schichten. Ferner werden durch temperaturabhängige spektroskopische Untersuchungen der Photo- und Elektrolumineszenz der Solarzellen Informationen über die elektronischen Zustände der DIP-Schicht erlangt, die für Rekombinationsverluste der generierten Exzitonen verantwortlich sind. Zusätzlich werden Raman-Messungen an den Solarzellen und Einzelschichten diskutiert. In einer abschließenden Studie werden exzitonische Verluste unter Arbeitsbedingungen der Solarzelle durch Ladungsträgerwechselwirkungen in der Donator-Schicht quantifiziert. In dieser Arbeit konnten verschiedene relevante Verlustprozesse in organischen Solarzellen reduziert werden. Durch die Identifizierung der mikroskopischen Ursachen dieser Verluste wurde eine wichtige Voraussetzung für eine weitere Steigerung der Leistungseffizienz geschaffen. N2 - To increase the efficiencies of organic solar cells, understanding of the occurring loss mechanisms is crucial. In comparison to inorganic photovoltaic cells the electron hole pairs, referred to as excitons, are bound much stronger in organic semiconductors. Therefore dissociation into free charge carriers takes place at a hetero interface of a donor and an acceptor material. The necessary diffusion path to this interface entails recombination loss mechanisms resulting from diverse processes which represent one of the main loss channels in organic solar cells. Thus the focus of this work is set on the characterization and potential reduction of such excitonic loss mechanisms. As a model system planar heterojunction solar cells consisting of diindenoperylene (DIP) as donor and fullerene C60 as acceptor material were used. By combining electrical with spectroscopic measurement techniques diverse excitonic loss mechanisms in the active layers are characterized and the underlying microscopic processes are discussed. Firstly the structural, optical and electrical properties of the DIP/C60 solar cells are observed. In a second section the microscopic effects of an exciton blocking layer (EBL) consisting of bathophenanthroline (BPhen) are investigated by a complementary analysis of photoluminescence and electrical parameters of the solar cells. In doing so also metal penetration into the active organic layers is analyzed and effectively suppressed. The following study of intensity and temperature dependent j(V) characteristics reveals intrinsic cell parameters as well as recombination mechanisms of charge carriers in the active layers. Moreover information about the electronic states of the DIP layer responsible for recombination losses is obtained by temperature dependent spectroscopic analyses of photo- and electroluminescence of the solar cells. Additionally Raman spectra of solar cells and the individual organic thin films are discussed. Finally excitonic losses in solar cells at working conditions due to charge carrier interaction are quantified for the donor layer. During this work diverse relevant loss mechanisms in organic solar cells could be reduced. By identifying the microscopic origins of such losses an important prerequisite was set for further power efficiency enhancement of organic photovoltaic cells. KW - Organische Solarzelle KW - Exziton KW - Diindenoperylen KW - diindenoperylene KW - C60 KW - Bathophenanthrolin KW - bathophenanthroline KW - Bilagen-Solarzelle KW - exciton blocking layer KW - Rekombination KW - Photolumineszenz KW - Elektrolumineszenz KW - Raman-Spektroskopie Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124002 ER - TY - THES A1 - Fuchs, Franziska T1 - Optical spectroscopy on silicon vacancy defects in silicon carbide T1 - Optische Spektroskopie an Silizium-Fehlstellen in Siliziumkarbid N2 - This work sheds light on different aspects of the silicon vacancy in SiC: (1) Defect creation via irradiation is shown both with electrons and neutrons. Optical properties have been determined: the excitation of the vacancy is most efficient at excitation wavelengths between 720nm and 800nm. The PL decay yields a characteristic excited state lifetime of (6.3±0.6)ns. (2) Defect engineering, meaning the controlled creation of vacancies in SiC with varying neutron fluence. The defect density could be engineered over eight orders of magnitude. On the one hand, in the sample with highest emitter density, the huge PL signal could even be enhanced by factor of five via annealing mechanisms. On the other hand, in the low defect density samples, single defects with photostable room temperature NIR emission were doubtlessly proven. Their lifetime of around 7ns confirmed the value of the transient measurement. (3) Also electrical excitation of the defects has been demonstrated in a SiC LED structure. (4) The investigations revealed for the first time that silicon vacancies can even exist SiC nanocrystals down to sizes of about 60 nm. The defects in the nanocrystals show stable PL emission in the NIR and even magnetic resonance in the 600nm fraction. In conclusion, this work ascertains on the one hand basic properties of the silicon vacancy in silicon carbide. On the other hand, proof-of-principle measurements test the potential for various defect-based applications of the vacancy in SiC, and confirm the feasibility of e.g. electrically driven single photon sources or nanosensing applications in the near future. N2 - In dieser Arbeit werden verschiedene Aspekte der Silizium-Fehlstelle in SiC beleuchtet: (1) Die Erzeugung der Defekte durch Bestrahlung, sowohl mit Elektronen als auch Neutronen. Einige optische Eigenschaften wurden ermittelt: die Anregung der Fehlstelle ist im Bereich von 720nm bis 800nm am effizientesten. Das Abklingen der PL zeigt eine charakteristische Lebensdauer des angeregten Zustands von (6.3±0.6)ns. (2) Maßschneidern der Defektdichte meint die kontrollierte Erzeugung von Defekten durch variablen Neutronenfluss. Hier konnte die Defektdichte gezielt über acht Größenordnungen verändert werden. Auf der einen Seite, in der Probe mit der höchsten Defektdichte, konnte das ohnehin schon große PL Signal noch um den Faktor fünf durch Temperprozesse erhöht werden. Auf der anderen Seite konnten in den Proben mit geringer Defektdichte einzelne Defekte mit stabiler nahinfrarot Emission bei Raumtemperatur zweifelsfrei nachgewiesen werden. Ihre Lebensdauer von etwa 7ns bestätigt den Wert aus den transienten Messungen. (3) Auch die elektrische Anregung der Defekte in einer SiC LED Struktur konnte gezeigt werden. (4) Die Untersuchung zeigte zum ersten Mal, dass Silizium-Fehlstellen in SiC Nanokristallen bis hinunter zu einer Größe von ca. 60 nm existieren können. Die Defekte zeigen stabile PL Emission im Nahinfraroten und sogar Magnetresonanz in der 600 nm Fraktion. Zusammenfassend werden in dieser Arbeit zum Einen grundlegende Eigenschaften der Silizium-Fehlstelle in Siliziumkarbid herausgefunden. Zum Anderen können Messungen zur Machbarkeit von verschiedenen Anwendungen sowohl das Potenzial der Fehlstelle in SiC für defektbasierte Anwendungen aufzeigen, als auch die Umsetzbarkeit von z.B. elektrisch betriebenen Einzelphotonenquellen oder Nanosensoren in naher Zukunft bestätigen. KW - Siliciumcarbid KW - Gitterbaufehler KW - Optische Spektroskopie KW - Silicon carbide KW - Silicon vacancy KW - Optical spectroscopy KW - Magnetic resonance KW - Spin defect KW - physics KW - vacancy KW - spin KW - semiconductor Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124071 ER - TY - THES A1 - Böhm, Jennifer T1 - Die Nährstoffresorption in den Fallen von Dionaea muscipula weist Parallelen zur Nährsalzaufnahme in Wurzeln auf T1 - Uptake of prey-derived nutrients in Dionaea muscipula traps displays similarities with the uptake of soil-derived nutrients into roots of non-carnivorous plants N2 - Die Venusfliegenfalle, Dionaea muscipula, weckte aufgrund ihrer karnivoren Lebensweise schon sehr früh das Interesse vieler Wissenschaftler. Für karnivore Pflanzen, die auf Nährstoff-armen Böden wachsen, spielen Insekten als Beute und somit als Nährstofflieferant eine entscheidende Rolle. So können die Pflanzen durch die Verdauung der Beute mit wichtigen Makro- und Mikronährstoffen, wie Stickstoff, Phosphat, Kalium oder Natrium versorgt werden. Aus diesem Grund sollte im Rahmen meiner Arbeit ein besonderes Augenmerk auf die molekularen Mechanismen der Kationenaufnahme während der Nährstoffresorption gerichtet werden. Insbesondere die aus dem Insekt stammenden Nährstoffe Kalium und Natrium waren dabei von großem Interesse. Im Allgemeinen sind Kaliumionen für Pflanzen eine essentielle anorganische Substanz und von großer physiologischer Bedeutung für die Entwicklung, den Metabolismus, die Osmoregulation, das Membranpotential und viele zelluläre Prozesse. Analysen der Kaliumaufnahme an Wurzeln von Modellpflanzen wie Arabidopsis thaliana und Reis zeigten, dass die Aufnahme von K+ ein Zusammenspiel von hoch-affinen K+-Transportern der HAK5-Familie und nieder-affinen Kaliumkanälen (AKT1/AtKC1) erfordert, die in ein komplexes (De-)Phosphorylierungsnetzwerk eingebunden sind. In der vorliegenden Arbeit war es mir möglich das Netzwerk zur Kaliumaufnahme in den Drüsen der Venusfliegenfalle zu entschlüsseln. Es konnten Orthologe zum Kaliumtransporter HAK5 aus Arabidopsis (DmHAK5) und zum Kaliumkanal AKT1 (DmKT1) identifiziert und im heterologen Expressionssystem der Xenopus laevis Oozyten elektrophysiologisch charakterisiert werden. Dabei zeigte sich, das DmKT1 durch einen Ca2+-Sensor/Kinase-Komplex aus der CBL/CIPK-Familie phosphoryliert und somit aktiviert wird. Phylogenetische Analysen von DmKT1 bestätigten die Eingruppierung dieses Kaliumkanals in die Gruppe der pflanzlichen Shaker-Kaliumkanäle des AKT1-Typs. Die Transporteigenschaften zeigten zudem, dass DmKT1 bei hyperpolarisierenden Membranpotentialen aktiviert wird und einen K+-selektiven Einwärtsstrom vermittelt. In Oozyten konnte eine Kaliumaufnahme bis zu einer externen Konzentration von ≥1 mM beobachtet werden. DmKT1 repräsentiert also einen Kaliumkanal mit einer hohen Transportkapazität, der die nieder-affine Kaliumaufnahme in die Drüsenzellen der Venusfliegenfalle vermitteln kann. Unterhalb einer externen Kaliumkonzentration von 1 mM würde der anliegende elektrochemische Kaliumgradient einen Kaliumausstrom und somit einen Verlust von Kalium favorisieren. Hoch-affine K+/H+-Symporter können durch die Ausnutzung des Protonengradienten eine Kaliumaufnahme im mikromolaren Bereich gewährleisten. In Wurzelhaaren von Arabidopsis vermittelt der Transporter AtHAK5 die Kaliumaufnahme unter Kaliummangelbedingungen. DmHAK5, ein Ortholog zu AtHAK5, ist in Dionaea Drüsen exprimiert und konnte zum ersten Mal im heterologen Expressionssystem der Xenopus Oozyten im Detail charakterisiert werden. Interessanterweise zeigte sich, dass DmHAK5 wie der K+-Kanal DmKT1 durch denselben CBL/CIPK-Komplex posttranslational reguliert und aktiviert wird. Die Transporteigenschaften von DmHAK5 wiesen auf einen Transporter mit einer breiten Substratspezifität hin, sodass sich DmHAK5 neben Kalium auch für Ammonium permeabel zeigte. Affinitätsuntersuchungen von DmHAK5 zu seinem Substrat Kalium klassifizierten das Protein als einen hoch-affinen Kaliumtransporter, der im Symport mit Protonen die Kaliumaufnahme im mikromolaren Konzentrationsbereich vermitteln kann. Das Kaliumtransportmodul besteht also aus dem K+-selektiven Kanal DmKT1 und dem K+/H+-Symporter DmHAK5, die die hoch- und nieder-affine Kaliumaufnahme in den Drüsenzellen während der Beuteverdauung in Dionaea muscipula Fallen ermöglichen. Beide Transportmodule werden Kalzium-abhängig durch die Kinase CIPK23 und den Ca2+-Sensor CBL9 auf posttranslationaler Ebene reguliert. Zusammenfassend gelang es in dieser Arbeit Einblicke in die Kationenaufnahme während der Nährstoffresorptionsphase der Venusfliegenfalle, Dionaea muscipula, zu gewinnen. Dabei wurde klar, dass Dionaea muscipula im Laufe ihrer Evolution zu einer karnivoren Pflanze, nicht neue Transportmodule zur Nährstoffresorption aus der Beute entwickelte, sondern bekannte aus Wurzeln stammende Transportmodule umfunktionierte. Auf molekularer Ebene konnten die biophysikalischen Charakteristika der K+- und Na+-Transportproteine, sowie ihre Regulation entschlüsselt werden. Diese Erkenntnisse wurden schließlich in den Kontext des Beutefangs der Venusfliegenfalle gebracht und diskutiert. N2 - The Venus flytrap, Dionaea muscipula, is one of the most exciting carnivorous plants. Since the time of Charles Darwin, scientists are interested in the highly specialized mechanisms, which enable Dionaea plants to grow on nutrient-poor habitats. These Dionaea plants have the possibility to catch insects and to purchase the necessary nutrients from their prey. For catching the prey, the Venus flytrap evolved morphological adaptions in form of bilobed leaf traps. Trigger hairs are arranged inside the traps and by touching these mechano-sensory organs an electrical signal spreading over the lobes leads to the fast trap-closure. By continual mechanical stimulation of the trigger hairs by the caught insect, the edges of the lobes are sealed hermetically and an “external stomach” is formed. The prey digestion starts with the secretion of lytic enzymes from the glands. These glands, which are covering the inner surface of the trap-lobes, are also responsible for the nutrient-uptake. Insects represent an important nutrient-provider for carnivorous plants. The capture of prey mainly contributes to the nutrient-supply like nitrogen, phosphorous, potassium and sodium. Within the scope of this work, my focus was on the molecular uptake mechanism of prey-derived cations, such as potassium and sodium. Potassium is an essential macronutrient for plants in general. Studies on the K+ uptake systems in roots revealed a complex potassium uptake network consisting of high-affinity uptake carriers such as HAK5 and low-affinity potassium channels such as the AKT1/AtKC1 module. In glands of Dionaea muscipula a HAK5-like potassium transporter (DmHAK5) and an orthologue of AKT1 (DmKT1) were identified within the framework of my Ph.D.-thesis. Following the heterologous expression in Xenopus laevis oocytes, electrophysiological measurements revealed that DmKT1 is activated by phosphorylation through a Ca2+-sensor-protein kinase complex of the CBL/CIPK family. Its transport properties and structural homology to the Arabidopsis AKT1 K+ channel classified DmKT1 as a member of the hyperpolarisation-activated, inwardly rectifying plant Shaker potassium channel family. Due to the electrochemical gradient for K+ ions across the gland plasma membrane, the K+ selective channel DmKT1 can acquire external K+ down to concentrations of 1 mM. Thus, the peculiar electrophysiological properties assigned the low-affinity high-capacity potassium uptake system in Dionaea gland to DmKT1. Below 1 mM, K+ fluxes reverse their direction and the plant would lose the essential macronutrient. In root hairs of Arabidopsis high-affinity transporters (HAK5) are expressed which are believed to facilitate K+ accumulation from potassium depleted soils. Interestingly an orthologue of HAK5 was shown to be expressed also in the trap lobes of Dionaea. Thus, DmHAK5 was cloned and for the first time a HAK5-like protein could be analysed in Xenopus oocytes. Interestingly, DmHAK5 K+/H+-co-transporter was post translationally activated by the same CBL/CIPK complex just like the DmKT1 Shaker channel. Compared to DmKT1, DmHAK5 is of low selectivity and against all assumptions, the transporter is permeable for and not inhibited by NH4+. A Km value of 127 μM, describes DmHAK5 as a high-affinity transporter that is apparently the only system capable of operating at micromolar K+ concentrations. To overcome the outward-directed chemical gradient at low external K+ concentrations, DmHAK5 utilises the electrochemical gradient of protons and acts as a K+/H+-co-transporter. The reported findings demonstrate the contribution of DmKT1 and DmHAK5 in the highly regulated potassium uptake network utilizing K+ from captured insects. The high-capacity of DmKT1 and the high-affinity of DmHAK5 enable Dionaea glands to acquire potassium from high to very low levels during the digestion and resorption process. Taken together, these studies elucidated the molecular origin and regulation of cation uptake during prey digestion and nutrient resorption of the Venus flytrap. For efficient potassium and sodium uptake into gland cells Dionaea muscipula co-opted root-derived transport modules and the associated regulatory components rather than inventing new uptake systems during its evolution to a carnivorous plant. KW - Venusfliegenfalle KW - Dionaea muscipula KW - HAK5-like KW - AKT1-like KW - HKT1-like KW - Falle KW - Nährstoffaufnahme KW - Molekularbiologie Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123958 ER - TY - THES A1 - Suchanka, Julia Anne T1 - Systematischer Review nach PRISMA-Statement zu Auswirkungen der Thymektomie auf Infektionshäufigkeit, Krebsentstehung und Auftreten von Autoimmunerkrankungen beim Menschen und im Tiermodell unter besonderer Berücksichtigung der Antikörperavidität in der infektiologischen Diagnostik T1 - The impact of thymectomy on the occurrence of autoimmune diseases, cancer development and infectious diseases in humans and in animal models with special emphasis on the determination of antibody avidity in serodiagnosis of infectious diseases: a systematic review and meta-analysis N2 - Der Thymus ist das zentrale Organ der T-Zell-Reifung. T-Vorläuferzellen aus dem Knochenmark wandern in den Thymus ein und entwickeln sich dort zu naiven, nicht-autoreaktiven T-Zellen unterschiedlicher Spezifitäten, wie beispielsweise T-Helfer-Zellen oder T-Effektor-Zellen. Ab der Pubertät wird das Thymusgewebe zunehmend mit Fettgewebe durchsetzt, wodurch der funktionelle Anteil des Thymusgewebes ab-nimmt. Beim alternden Menschen wurde eine Zunahme an Infektionen, Autoimmun-krankheiten und Neoplasien festgestellt. Dies wird mit dem Begriff der Immunalte-rung beschrieben. Die Rolle der verminderten Thymusfunktion bei der Immunalte-rung ist aktuell Gegenstand vielfältiger Forschungen. In dieser Arbeit wurde mittels eines systematischen Reviews die Frage beleuchtet, ob nach Thymektomie die Rate an Infektionen, Autoimmunerkrankungen und Neoplasien steigt und folglich, ob die Thymektomie ein Modell für vorzeitige Immunalterung darstellt. Zudem wurde unter-sucht, ob die Thymektomie einen Einfluss auf die zellulären Kompartimente des Im-munsystems hat. Es wurden sowohl Tierstudien als auch Humanstudien berücksich-tigt. Bei der Erstellung des Reviews wurde nach dem PRISMA-Statement vorgegangen. Die wissenschaftlichen Datenbanken PubMed und Cochrane Library wurden mittels einer zuvor festgelegten Suchstrategie nach Publikationen in deutscher und engli-scher Sprache ab dem Jahr 1975 systematisch durchsucht. Diese Suche lieferte ins-gesamt 6304 Ergebnisse. Nach weiter Selektion durch Beurteilung von Abstracts und Volltexten wurden schließlich 97 Studien in den Ergebnissteil dieser Arbeit aufge-nommen. Diese Studien wurden in Form von Datenextraktionstabellen katalogisiert und ihre interne Studienqualität anhand zuvor festgelegter Kriterien bewertet. Aufgrund der großen Heterogenität der Studiendesigns und der inhaltlichen Schwer-punkte der Studien erfolgte eine qualitative Synthese der Ergebnisse. Einzelne Stu-dien berichteten vom Auftreten opportunistischer Infektionen nach Thymektomie. Andere wiederum konnten keinen Anstieg der Infektionsrate feststellen. Die Immun-antwort auf Neoantigene bei Impfung scheint bei thymektomierten Individuen beein-flusst. Das Auftreten von diversen Autoimmunkrankheiten wurde nach Durchführung einer Thymektomie beschrieben. Einzelne Studien kommen zu dem Schluss, dass die Rate an Neoplasien nach Thymektomie nicht erhöht ist. Um wissenschaftlich hin-reichend fundierte Aussagen über diese Themenschwerpunkte treffen zu können, bedarf es jedoch zukünftig Langzeitbeobachtungsstudien an thymektomierten Indivi-duen mit nicht-thymektomierten Kontrollgruppen. Eine mathematisch-statistische Analyse wurde für den Einfluss der Thymektomie auf das zelluläre Immunsystem durchgeführt. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Zahl der CD3+ CD4+ und CD8+ Zellen im Anteil der Gesamtlymphozyten bei thy-mektomierten Individuen im Vergleich zur nicht-thymektomierten Kontrollgruppe sta-tistisch signifikant vermindert ist. Die Ergebnisse dieses Reviews unterstützen daher die These, dass Thymektomie eine vorzeitige Immunalterung induziert. Jedoch ist weitere experimentelle Grundla-genforschung, sowie klinische Forschung an thymektomierten Individuen notwendig, um dies weiter zu untermauern. Die Antikörperavidität beschreibt die Summe der Bindungsstärke eines polyvalenten Antikörpers zu einem multivalenten Antigen. Beim ersten Kontakt des Immunsys-tems mit einem fremden Antigen ist die Avidität der Antikörper zunächst gering. Es folgt ein Vorgang, der als Reifung der Immunantwort beschrieben wird und in dessen Verlauf Antikörper mit höherer Bindungsstärke selektioniert werden. Der Stellenwert der Bestimmung der Antikörperavidität ergibt sich aus Schwachstel-len der konventionellen Serodiagnostik. So kann die Bestimmung von IgM- und IgG-Antikörpern bei Vorliegen einer Infektion Rückschlüsse zulassen, ob es sich um eine primäre oder sekundäre Infektion handelt oder ob die Infektion akut oder chronisch ist. Allerdings kann es beispielweise durch polyklonale B-Zell-Reaktivierung oder per-sistierende IgM-Antikörper auch zu unklaren Ergebnissen kommen. N2 - The thymus is known as the central place of T-cell development. Precursor T-cells are migrating out of the bone marrow into the thymus. There, they develop to naïve, non-autoreactive T-cells of different specificities like T-helper-cells or T-effector-cells. Since puberty the functional stroma of the thymus has been replaced by fat tissue and resulting in diminished functional outcome of the thymus. An increase of infec-tious diseases, autoimmune disorders as well as neoplasms is observed in elderly individuals. This phenomenon may be attributed to immunosenescence (aging of the immune system). The matter of current investigations is the role of a diminished thymic function in immunosenescence. In this work, the question arises whether the number of infectious diseases, the rate of autoimmune disorders or the incidence of neoplasms is elevated after thymectomy and if thymectomy could serve as a model of premature immune aging. Moreover, it was investigated if thymectomy has any influence on the homeostasis of cellular compartments of the immune system. Ani-mal studies were considered as well as studies on humans. The review was proceeded by using the criteria of the PRISMA statement. The sci-entific databases PubMed and Cochrane library were systematically searched with a defined search strategy. Publications in English and German which were published since 1975 were processed. The search led to 6304 results. Results were screened by title and abstract and the full texts were read if appropriate. As a final point, 97 studies were included into the work. Studies were summarized in data extraction files. The internal quality of the studies was investigated by criteria which were de-fined previously. Due to a great heterogeneity in study design and study outcome, the findings of this review were reported qualitatively. Some studies reported the appearance of oppor-tunistic infections after thymectomy, while other authors could not find any increase of infectious diseases in thymectomiezed individuals. The immune response to neo-antigens in vaccination studies seemed to be affected by thymectomy. The occur-rence of several different autoimmune disorders was documented after thymectomy. Some authors conclude that the incidence of neoplasms is not affected by thymec-tomy. To draw scientifically highly established conclusions on the above mentioned emphases, there is a need of future long-term follow-up studies on thymectomized individuals compared to non-thymectomized control groups. A statistical analysis was performed on the impact of thymectomy on the T-cellular-composition of the immune system. It could be shown that the CD3+ CD4+ and CD8+ proportions of the T-lymphocytes were significantly diminished in thymecto-mized individuals compared to control groups with an intact thymus. The findings of this review support the hypothesis that thymectomy may induce premature immune aging with increased risk of autoimmunity and infectious diseases but no increased risk of cancer. Nevertheless, more basic research and longitudinal clinical investigations are needed to prove this hypothesis. Antibody avidity describes the total amount of the binding strength of a polyvalent antibody to a multivalent antigen. There are low-avidity antibodies when the immune system gets in touch with a new antigen for the first time. Then, a process takes place which is known as maturation of the humoral immune response: during this process antibodies which are strongly binding are selected by clonal hypermutation in memory B-cells. The significance of the determination of antibody avidity comes clear by looking at the weak spots of conventional serodiagnosis of infectious diseases and vaccine re-sponses. The determination of IgM and IgG antibodies can allow to draw conclusions if the patient suffers from an acute or chronic infection or if a primary or secondary infection takes place. However, it is possible that the results of these investigations are misleading due to polyclonal B-cell reactivation or long-term persistance of IgM antibodies. KW - Thymektomie KW - Avidität KW - Autoimmunität KW - Autoimmunity KW - thymectomy KW - avidity Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123349 ER - TY - THES A1 - Bauer, Ulrich Josef T1 - Conformal Mappings onto Simply and Multiply Connected Circular Arc Polygon Domains T1 - Konforme Abbildungen auf einfach und mehrfach zusammenhängende Zirkularpolygongebiete N2 - The goal of this thesis is to investigate conformal mappings onto circular arc polygon domains, i.e. domains that are bounded by polygons consisting of circular arcs instead of line segments. Conformal mappings onto circular arc polygon domains contain parameters in addition to the classical parameters of the Schwarz-Christoffel transformation. To contribute to the parameter problem of conformal mappings from the unit disk onto circular arc polygon domains, we investigate two special cases of these mappings. In the first case we can describe the additional parameters if the bounding circular arc polygon is a polygon with straight sides. In the second case we provide an approximation for the additional parameters if the circular arc polygon domain satisfies some symmetry conditions. These results allow us to draw conclusions on the connection between these additional parameters and the classical parameters of the mapping. For conformal mappings onto multiply connected circular arc polygon domains, we provide an alternative construction of the mapping formula without using the Schottky-Klein prime function. In the process of constructing our main result, mappings for domains of connectivity three or greater, we also provide a formula for conformal mappings onto doubly connected circular arc polygon domains. The comparison of these mapping formulas with already known mappings allows us to provide values for some of the parameters of the mappings onto doubly connected circular arc polygon domains if the image domain is a polygonal domain. The different components of the mapping formula are constructed by using a slightly modified variant of the Poincaré theta series. This construction includes the design of a function to remove unwanted poles and of different versions of functions that are analytic on the domain of definition of the mapping functions and satisfy some special functional equations. We also provide the necessary concepts to numerically evaluate the conformal mappings onto multiply connected circular arc polygon domains. As the evaluation of such a map requires the solution of a differential equation, we provide a possible configuration of curves inside the preimage domain to solve the equation along them in addition to a description of the procedure for computing either the formula for the doubly connected case or the case of connectivity three or greater. We also describe the procedures for solving the parameter problem for multiply connected circular arc polygon domains. N2 - Das Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung von konformen Abbildungen auf Zirkularpolygongebiete, d.h. Gebiete, die von Polygonen berandet werden, die sich aus Kreisbögen statt Geradenstücken zusammensetzen. Konforme Abbildungen auf Zirkularpolygongebiete enthalten Parameter zusätzlich zu den klassischen Parametern der Schwarz-Christoffel-Transformation. Um zum Parameterproblem der konformen Abbildungen der Einheitskreisscheibe auf Zirkularpolygongebiete beizutragen, werden zwei Spezialfälle dieser Abbildungen untersucht. Im ersten Fall können die zusätzlichen Parameter angeben werden, falls das berandende Zirkularpolygon ein Polygon mit geraden Seiten ist. Im zweiten Fall wird eine Approximation für die zusätzlichen Parameter angegeben, falls das Zirkularpolygongebiet gewisse Symmetriebedingungen erfüllt. Diese Ergebnisse erlauben es Schlüsse zu ziehen in Bezug auf die Verbindung zwischen den zusätzlichen Parametern und den klassischen Parametern der Abbildung. Für Konforme Abbildungen auf mehrfach zusammenhängende Zirkularpolygongebiete wird eine alternative Konstruktion der Abbildungsformel angegeben, welche nicht die "Schottky-Klein prime function" verwendet. Während der Konstruktion des Hauptergebnisses, der Abbildungsformel für Gebiete mit einem Zusammenhang von drei oder mehr, wird auch eine Formel für die konformen Abbildungen auf zweifach zusammenhängende Zirkularpolygongebiete angegeben. Der Vergleich dieser Abbildungsformeln mit bereits bekannten Abbildungen erlaubt es Werte für einige der Parameter der Abbildungen auf zweifach zusammenhängende Zirkularpolygongebiete anzugeben, falls das Bildgebiet ein Polygonalgebiet ist. Die unterschiedlichen Komponenten der Abbildungsformel sind unter Verwendung einer leicht modifizierten Form der Poincaré-Theta-Reihe konstruiert. Diese Konstruktion enthält die Gestaltung einer Funktion um unerwünschte Polstellen zu entfernen und von unterschiedlichen Versionen von Funktionen, die analytisch auf dem Definitionsgebiet der Abbildungsfunktion sind und spezielle Funktionalgleichungen erfüllen. Es werden auch die notwendigen Konzepte angegeben um die konformen Abbildungen auf mehrfach zusammenhängende Zirkularpolygongebiete numerisch auszuwerten. Prozedurbeschreibungen für die Berechnung der Formel für zweifach zusammenhängende Bildgebiete und für den Fall eines Zusammenhangs von drei oder mehr werden angegeben. Da für das Auswerten solcher Abbildungen das Lösen einer Differentialgleichung notwendig ist, werden mögliche Konfigurationen von Kurven im Urbildgebiet angegeben, an denen entlang die Gleichung gelöst werden kann. Es werden weiterhin Prozeduren beschrieben um das Parameterproblem für mehrfach zusammenhängende Zirkularpolygongebiete zu lösen. KW - Konforme Abbildungen KW - conformal mapping KW - circular arc polygon domain KW - multiply connected domain Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123914 ER - TY - THES A1 - Weick, Stefan T1 - Retrospektive Bewegungskorrektur zur hochaufgelösten Darstellung der menschlichen Lunge mittels Magnetresonanztomographie T1 - Retrospective Motion Correction for High Resolution Magnetic Resonance Imaging of the Human Lung N2 - Ziel dieser Arbeit war es, das gesamte Lungenvolumen in hoher dreidimensionaler Auflösung mittels der MRT darzustellen. Um trotz der niedrigen Protonendichte der Lunge und der geforderten hohen Auflösung ausreichend Signal für eine verlässliche Diagnostik zu erhalten, sind Aufnahmezeiten von einigen Minuten nötig. Um die Untersuchung für den Patienten angenehmer zu gestalten oder auf Grund der eingeschränkten Fähigkeit eines Atemstopps überhaupt erst zu ermöglichen, war eine Anforderung, die Aufnahmen in freier Atmung durchzuführen. Dadurch entstehen allerdings Bewegungsartefakte, die die Diagnostik stark beeinträchtigen und daher möglichst vermieden werden müssen. Für eine Bewegungskompensation der Daten muss die auftretende Atembewegung detektiert werden. Die Bewegungsdetektion kann durch externe Messgeräte (Atemgurt oder Spirometer) oder durch eine zusätzliche Anregungen erfolgen (konventionelle Navigatoren) erfolgen. Nachteile dieser Methoden bestehen darin, dass die Bewegung während der Atmung nicht direkt verfolgt wird, dass elektronische Messgeräte in die Nähe des Tomographen gebracht werden und das die Patienten zusätzlich vorbereitet und eingeschränkt werden. Des Weiteren erfordert eine zusätzliche Anregung extra Messzeit und kann unter Umständen die Magnetisierung auf unterwünschte Weise beeinflussen. Um die angesprochenen Schwierigkeiten der Bewegungsdetektion zu umgehen, wurden in dieser Arbeit innerhalb einer Anregung einer 3d FLASH-Sequenz sowohl Bilddaten- als auch Navigatordaten aufgenommen. Als Navigator diente dabei das nach der Rephasierung aller bildgebenden Gradienten entstehende Signal (DC Signal). Das DC Signal entspricht dabei der Summe aller Signale, die mit einem bestimmten Spulenelement detektiert werden können. Bewegt sich beispielsweise die Leber bedingt durch die Atmung in den Sensitivitätsbereich eines Spulenelementes, wird ein stärkeres DC Signal detektiert werden. Je nach Positionierung auf dem Körper kann so die Atembewegung mit einzelnen räumlich lokalisierten Spulenelementen nachverfolgt werden. Am DC Signalverlauf des für die Bewegungskorrektur ausgewählten Spulenelementes sind dann periodische Signalschwankungen zu erkennen. Zusätzlich können aus dem Verlauf Expirations- von Inspirationszuständen unterschieden werden, da sich Endexpirationszustände im Regelfall durch eine längere Verweildauer auszeichnen. Grundsätzlich kann das DC Signal vor oder nach der eigentlichen Datenaufnahme innerhalb einer Anregung aufgenommen werden. Auf Grund der kurzen Relaxationszeit T∗2 des Lungengewebes fällt das Signal nach der RF Anregung sehr schnell ab. Um möglichst viel Signal zu erhalten sollten, wie in dieser Arbeit gezeigt wurde, innerhalb einer Anregung zuerst die Bilddaten und danach die Navigatordaten aufgenommen werden. Dieser Ansatz führt zu einer Verkürzung der Echozeit TE um 0.3 ms und damit zu einem SNR Gewinn von etwa 20 %. Gleichzeitig ist das verbleibende Signal nach der Datenakquisition und Rephasierung der bildgebenden Gradienten noch ausreichend um die Atembewegung zu erfassen und somit eine Bewegungskorrektur der Daten (Navigation) zu ermöglichen. Um eine retrospektive Bewegungskorrektur durchführen zu können, müssen Akzeptanzbedingungen (Schwellenwerte) für die Datenauswahl festgelegt werden. Bei der Wahl des Schwellenwertes ist darauf zu achten, dass weder zu wenige noch zu viele Daten akzeptiert werden. Akzeptiert man sehr wenige Daten, zeichnen sich die Rekonstruktionen durch einen scharfen Übergang zwischen Lunge und Diaphragma aus, da man sehr wenig Bewegung in den Rekonstruktionen erlaubt. Gleichzeitig erhöht sich allerdings das Risiko, dass nach der Navigation Linien fehlen. Dies führt zu Einfaltungsartefakten, die in Form von gestörten Bildintensitäten in den Rekonstruktionen zu sehen sind und die diagnostische Aussagekraft einschränken. Um Einfaltungsartefakte zu vermeiden sollte der Schwellenwert so gewählt werden, dass nach der Datenauswahl keine Linien fehlen. Aus dieser Anforderung lässt sich ein maximaler Schwellenwert ableiten. Akzeptiert man dagegen sehr viele Daten, zeichnen sich die Rekonstruktionen durch erhöhtes Signal und das vermehrte Auftreten von Bewegungsartefakten aus. In diesem Fall müsste der Arzt entscheiden, ob Bewegungsartefakte die Diagnostik zu stark beeinflussen. Wählt man den Schwellenwert so, dass weder Linien fehlen noch zu viel Bewegung erlaubt wird, erhält man Rekonstruktionen die sich durch einen scharfen Diaphragmaübergang auszeichnen und in denen noch kleinste Gefäße auch in der Nähe des Diaphragmas deutlich zu erkennen sind. Hierfür haben sich Schwellenwerte, die zu einer Datenakzeptanz von ca. 40 % führen als günstig erwiesen. Um Einfaltungsartefakte auf Grund der retrospektiven Datenauswahl zu verhindern, muss das Bildgebungsvolumen mehrfach abgetastet werden. Dadurch wird gewährleistet, dass für die letztendliche Rekonstruktion ausreichend Daten zur Verfügung stehen, wobei mehrfach akzeptierte Daten gemittelt werden. Dies spielt auf Grund der niedrigen Protonendichte der Lunge eine wesentliche Rolle in der Rekonstruktion hochaufgelöster Lungendatensätze. Weiterhin führt das Mitteln von mehrfach akzeptierten Daten zu einer Unterdrückung der sogenannten Ghost Artefakte, was am Beispiel der Herzbewegung in der Arbeit gezeigt wird. Da die Messungen unter freier Atmung durchgeführt werden und keine zusätzlichen externen Messgeräte angeschlossen werden müssen, stellte die Untersuchung für die Patienten in dieser Arbeit kein Problem dar. Im ersten Teil dieser wurde Arbeit gezeigt, dass sich mit Hilfe des DC Signales als Navigator und einer retrospektiven Datenauswahl das gesamte Lungenvolumen in hoher dreidimensionaler Auflösung von beispielsweise 1.6 x 1.6 x 4 mm3 innerhalb von 13 min. darstellen lässt. Die Anwendbarkeit der vorgestellten Methode zur Bewegungskorrektur wurde neben Probanden auch an Patienten demonstriert. Da wie bereits beschrieben das Bildgebungsvolumen mehrfach abgetastet werden muss, wiederholt sich auch die Abfolge der für die Bildgebung verantwortlichen Gradienten periodisch. Da sich der Atemzyklus aber auch periodisch wiederholt, kann es zu Korrelationen zwischen der Atmung und den wiederholten Messungen kommen. Dies führt dazu, dass auch nach vielen wiederholten Messungen immer noch größere Bereiche fehlender Linien im k-Raum bleiben, was zu Artefakten in den Rekonstruktionen führt. Dies konnte im Falle der konventionellen Bewegungskorrektur in den Gatingmasken, die die Verteilung und Häufigkeit der einzelnen akzeptierten Phasenkodierschritte im k-Raum zeigen, beobachtet werden. Da eine vorsätzliche Unterbrechung der Atemperiodizität (der Patient wird dazu angehalten, seine Atemfrequenz während der Messung absichtlich zu variieren) zur Vermeidung der angesprochenen Korrelationen nicht in Frage kommt, musste die Periodizität in der Datenaufnahme unterbrochen werden. In dieser Arbeit wurde dies durch eine quasizufällige Auswahl von Phasen- und Partitionskodiergradienten erreicht, da Quasizufallszahlen so generiert werden, dass sie unabhängig von ihrer Anzahl einen Raum möglichst gleichförmig ausfüllen. Die quasizufällige Datenaufnahme führt deshalb dazu, das sowohl akzeptierte als auch fehlende Linien nach der Bewegungskorrektur homogen im k-Raum verteilt auftreten. Vergleicht man das auftreten von Ghosting zeichnen sich die quasizufälligen Rekonstruktionen im Vergleich zur konventionellen Datenaufnahme durch eine verbesserte Reduktion von Ghost Artefakten aus. Dies ist auf die homogene Verteilung mehrfach akzeptierter Linien im k-Raum zurückzuführen. Die homogenere Verteilung von fehlenden Linien im k-Raum führt weiterhin zu einer wesentlich stabileren Rekonstruktion fehlender Linien mit parallelen MRT-Verfahren (z.B. iterativem Grappa). Dies wird umso deutlicher je höher der Anteil fehlender Linien im k-Raum wird. Im Falle der konventionellen Datenaufnahme werden die zusammenhängenden Bereiche fehlender Linien immer größer, was eine erfolgreiche Rekonstruktion mit iterativem Grappa unmöglich macht. Im Falle der quasizufälligen Datenaufnahme dagegen können auch Datensätze in denen 40% der Linien fehlen einfaltungsartefaktfrei rekonstruiert werden. Im weiteren Verlauf der Arbeit wurde gezeigt, wie die Stabilität der iterativen Grappa Rekonstruktion im Falle der quasizufälligen Datenaufnahme für eine erhebliche Reduktion der gesamten Messzeit genutzt werden kann. So ist in einer Messzeit von nur 74s die Rekonstruktion eines artefaktfreien und bewegungskorrigierten dreidimensionalen Datensatzes der menschlichen Lunge mit einer Auflösung von 2 x 2 x 5 mm3 möglich. Des Weiteren erlaubt die quasizufällige Datenaufnahme in Kombination mit iterativem Grappa die Rekonstruktion von Datensätzen unterschiedlicher Atemphasen von Inspiration bis Expiration (4D Bildgebung). Nach einer Messzeit von 15min. wurden 19 unterschiedliche Atemzustände rekonstruiert, wobei sich der Anteil der fehlenden Linien zwischen 0 und 20 % lag. Im Falle der konventionellen Datenaufnahme wäre eine wesentlich längere Messzeit nötig gewesen, um ähnliche Ergebnisse zu erhalten. Zum Schluss soll noch ein Ausblick über mögliche Weiterentwicklungen und Anwendungsmöglichkeiten, die sich aus den Erkenntnissen dieser Arbeit ergeben haben, gegeben werden. So könnte das quasizufällige Aufnahmeschema um eine Dichtegewichtung erweitert werden. Hierbei würde der zentrale k-Raum Bereich etwas häufiger als die peripheren Bereiche akquiriert werden. Dadurch sollte die iterative Grappa Rekonstruktion noch stabiler funktionieren und Ghost Artefakte besser reduziert werden. Die Verteilung der Linien sollte allerdings nicht zu inhomogen werden, um größere Lücken im k-Raum zu vermeiden. Darüber hinaus könnte die vorgestellte Methode der Bewegungskompensation auch für die Untersuchung anderer Organe oder Körperteile verwendet werden. Voraussetzung wäre lediglich das Vorhandensein dezidierter Spulenanordnungen, mit denen die Bewegung nachverfolgt werden kann. So ist beispielsweise eine dynamische Bildgebung des frei und aktiv bewegten Knies möglich, wobei zwischen Beugung und Streckung durch die erste Ableitung des zentralen k-Raum Signales unterschieden werden kann. Dies kann zusätzliche Diagnoseinformationen liefern oder für Verlaufskontrollen nach Operationen benutzt werden [15]. Eine Weiterentwicklung mit hohem klinischen Potential könnte die Kombination der in dieser Arbeit vorgestellten retrospektiven Bewegungskorrektur mit einer Multi- Gradienten-Echo Sequenz darstellen. Hierzu musste die bestehende Sequenz lediglich um eine mehrfache Abfolge von Auslesegradienten innerhalb einer Anregung erweitert werden. Dies ermöglicht eine bewegungskorrigierte voxelweise Bestimmung der transversalen Relaxationszeit T∗2 in hoher räumlicher Auflösung. Unter zusätzlicher Sauerstoffgabe kann es zu einer Veränderung von T∗2 kommen, die auf den sogenannten BOLD Effekt (Blood Oxygen Level Dependent) zurückzuführen ist. Aus dieser Änderung könnten Rückschlüsse auf hypoxische Tumorareale gezogen werden. Da diese eine erhöhte Strahlenresistenz aufweisen, könnte auf diese Bereiche innerhalb des Tumors eine erhöhte Strahlendosis appliziert und so möglicherweise Behandlungsmisserfolge reduziert werden. Gleichzeitig kann durch die 4D Bildgebung eine mögliche Tumorbewegung durch die Atmung erfasst und diese Information ebenfalls in der Bestrahlungsplanung benutzt werden. Die Lungen MRT könnte somit um eine hochaufgelöste dreidimensionale funktionelle Bildgebung erweitert werden. N2 - The goal of this work was to depict the whole lung volume by MRI in high spatial resolution. To obtain sufficient signal for a reliable diagnosis despite the inherently low proton density of the lung and the requested high spatial resolution, total acquisition times of a few minutes are mandatory. Simultaneously, the measurements should be performed under free breathing conditions making patient examinations more comfortable or possible for patients with limited breath holding capabilities. However, free breathing leads to motion artifacts which can severely influence the diagnostic value of the images and hence have to be avoided. To compensate for motion the prevalent breathing pattern has to be detected. This can be achieved by external measurement devices such as a respiration belt or a spirometer or by conventional navigator echoes using an additional excitation pulse. Drawbacks of these methods are that the respiratory motion is detected only indirectly, that electronic devices have to be used near the MRI machine and the patients have to be prepared and are strongly restricted. Furthermore, additional excitation pulses will prolong the total acquisition time and may affect the magnetization adversely. To overcome these limitations of motion detection in the present work, the image as well as the navigator data was acquired within one excitation of a FLASH sequence. The resulting central k-space signal (DC signal) after rephasing of all imaging gradients was used as a navigator signal. The DC signal represents the sum of all signals that can be detected with a single receiver coil element. If the liver is for example moving in the sensitivity area of one coil element due to breathing, an increased DC signal will be detected. Depending on their local position on the body the locally confined coil elements are able to track respiratory motion. The time course of the DC signal of the selected coil element for respiratory motion compensation will depict periodic signal variations accordingly. Additionally, respiratory phases of expiration can be distinguished from inspiratory phases because the resting times in end-expiratory phases are usually longer compared to end-inspiratory phases. The DC signal can be acquired either before or after the actual image data acquisition within one excitation. The short T2* of the human lung tissue leads to a rapid signal decay after the excitation. As shown in this thesis, the DC signal should be acquired after the image data within one excitation. This approach allows for echo time (TE) reduction of 0.3 ms leading to a signal benefit of approximately 20 %. Simultaneously, the remaining signal after image data acquisition and rephasing of all imaging gradients is still sufficient to track respiratory motion and can therefore be used for motion compensation of the acquired data. In order to compensate for motion retrospectively, threshold values for data acceptance have to be defined. Setting the threshold value, neither too less nor too much data should be accepted. Accepting very few data leads to sharp transition between the lung and the diaphragm because not much motion is allowed in the reconstruction process. On the other hand, disturbed signal intensity can be observed because of under-sampling artifacts due to missing lines after gating. These artifacts can restrict the diagnostic value of the reconstructions. Therefore, the selected threshold value should lead to a fully sampled k-space after gating. This requirement can be used to define the maximum threshold value for data acceptance. On the contrary, accepting very much data leads to higher signal intensity but also to more distinctive motion artifacts. In this case, the physician has to decide whether the motion artifacts affect his diagnosis too much. A moderate threshold value leads to a fully sampled k-space as well as good motion artifact compensation. This results in reconstructions that are characterized by a sharp depiction of small vessels even near the diaphragm. For this, threshold values leading to a data acceptance of about 40 % turned out to be beneficial. To avoid under-sampling artifacts because of retrospective gating, the imaging volume has to be acquired several times. This ensures that enough data is available for the final reconstruction whereas multiple accepted data is averaged. Averaging is essential for the reconstruction of high resolution data sets because of the inherently low proton density of the lung. Furthermore it leads to the reduction of ghost artifacts as is shown using the example of heart motion in this work. As no external measurement devices were used and the data was acquired under free breathing conditions the examinations posed no problem for the patients within this work. It was shown so far that the DC signal in combination with retrospective gating can be used to reconstruct high resolution 3d lung data sets with a resolution of 1.6 x 1.6 x 4 mm3 within 13 min., for instance. The applicability of the presented method for motion compensation was shown for volunteers as well as patients. Since as already described the imaging volume must be acquired several times, the series of gradients for spatial encoding are repeated periodically. As the respiratory cycle is periodically as well, correlations between the repeated measurements and the breathing cycle can occur. Therefore, even after many repeated measurements large areas of missing k-space lines can remain, leading to artifacts in the reconstructions. This can be observed in the gating masks, showing the distribution of accepted and missing lines in k-space, in case of conventional motion compensation used in this work so far. To avoid the aforementioned correlations, the periodicity in the repeated acquisitions has to be interrupted because of suspending the periodic breathing pattern of patients deliberately would be a serious intervention and is therefore ineligible. This was accomplished by a quasi-random selection of the phase and partition encoding gradients as quasi-random numbers are generated to fill the space as uniformly as possible regardless of their number. Therefore, accepted lines as well as missing lines are uniformly distributed in k-space after retrospective gating. A more uniform distribution of multiple accepted k-space lines in case of quasirandom sampling leads to an improved reduction of Ghost-Artifacts compared to conventional sampling. Furthermore, the more uniform distribution of missing kspace lines leads a considerably more stable reconstruction of missing lines using parallel imaging techniques (as iterative Grappa for example). This is getting more distinct the higher the proportion of missing k-space lines is. The contiguous areas of missing k-space lines are becoming increasingly large in case of conventional sampling, making a successful reconstruction using iterative Grappa impossible. In contrast, quasi-random sampling enables for the successful reconstruction of artifact free images even when 40 % of the acquired lines were missing after retrospective gating. In addition, the stability of the iterative GRAPPA reconstructions in case of quasirandom sampling allows for a substantial reduction of the total acquisition time. Thus, an artifact free motion compensated data set of 2 x 2 x 5 mm3 resolution could be reconstructed for a measurement time of only 74s. Furthermore, quasi-random sampling in combination with iterative Grappa enables for the reconstruction of data sets of different respiratory phases from inspiration to expiration (4d imaging). Accordingly, 19 different respiratory phases could be reconstructed after 15min of data acquisition. The percentage of missing lines was between 0 and 20 %. Hence, in case of conventional sampling a considerably longer measurement time would have been required to achieve similar results. KW - Kernspintomografie KW - Retrospektive Bewegungskorrektur KW - Magnetresonanztomographie KW - Lungenbildbgebung KW - freie Atmung KW - Retrospective Motion Compensation KW - DC-Gating KW - Lung Imaging KW - free breathing KW - Lunge Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124084 ER - TY - THES A1 - Rödiger, Jan T1 - Modellversuch zur Rekonstruktion kraniomaxillofazialer Defekte mittels individueller 3D-pulverdruckgefertigter Calciumphosphatimplantate T1 - Pilot project for reconstruction of craniomaxillofacial defects using individual 3D powder printing manufactured calcium phosphate implants N2 - Ziel dieser Arbeit war die Etablierung einer Prozesskette zur Herstellung anatomischer PSI aus CaPC im 3D-Pulverdruck-Verfahren. Der Modellversuch sollte die klinische Anwendung des Verfahrens simulieren und gegenüber alternativen Verfahren einordnen. Weiterhin sollten wichtige Parameter der DCP erhoben werden, um deren Eignung als KEM für PSI darzulegen. Vier Defekte eines Kadaverschädels dienten der Prüfung der Prozesskette in Hinsicht auf Präzision und Praktikabilität des Verfahrens. Grundlage der Prozesskette waren dreidimensionale CT-Datensätze der Defektsituationen, welche eine computergestützte Rekonstruktion erlaubten. Eine eigens programmierte CAD-Software berechnete die virtuellen Entwürfe der individuellen Defektdeckungen anhand kontralateraler Strukturen. Abschließend wurden die PSI im 3D-Pulverdruck-Verfahren hergestellt und am Kadaverschädel bewertet. Zur Bewertung der DCP als geeignete KEM wurden mechanische, strukturelle und thermische Eigenschaften mit gängigen experimentellen Verfahren bestimmt. Die ermittelten Druck- und Biegefestigkeiten zeigten gute Ergebnisse für nicht bis gering lasttragende Bereiche, wie sie am Gesichts- und Hirnschädel vorliegen. Ebenso konnte die stabile Integration der Implantate durch osteosynthetische Fixierung im Schraubenausreißversuch nachgewiesen werden. Vorangegangene Untersuchungen zum klinischen Verhalten der Materialien konnten gute osteokonduktive Eigenschaften herausstellen und machen diese zu einer potentiellen Alternative zum autologen Transplantat. Die etablierte Prozesskette zeigte eine gute Praktikabilität und Wirtschaftlichkeit im Umgang mit DCPD / DCPA. Alle Modelldefekte konnten mit PSI rekonstruiert werden. Diese zeigten eine gute Passung in der Defektregion und eine gute äußere Kontur. Für eine tatsächliche klinische Anwendung 3D-pulvergedruckter CaPC-Implantate wird eine Validierung und schließlich Zertifizierung der gesamten Prozesskette einschließlich der Herstellung der Reaktanden erforderlich. Um das Verhalten der Implantate im menschlichen Organismus bewerten zu können, wäre zunächst der Einsatz als temporäres Implantat (z. B. als Platzhalter nach Unterkieferresektion vor definitiver autologer Rekonstruktion) als sinnvolle Erstanwendung denkbar. N2 - The aim of this dissertation was to establish a process chain for the production of anatomical patient-specific implants of dicalcium phosphate in a 3D powder printing process. The pilot project was designed to evaluate the practicability and accuracy of this process chain. A human cadaver skull was dissected with several bone defects and then reconstructed according to its CT data using a self-programmed mirror-imaging software. The software was able to construct virtual implants which were processed with a 3D powder printer to obtain patient-specific implants. The success of the process chain was evaluated by the coverage of the skull defects in the model. Furthermore, dicalcium phosphates were tested for their suitability as an implant material regarding mechanical and thermal properties. The process chain turned out to be feasible. All defects were reconstructed with high precision and good anatomical contour. However, due to the low stability of the materials, the implants are only suitable for non-load-bearing defects. KW - 3D-Druck KW - Implantat KW - patientenspezifische Implantate KW - Implantate KW - 3D Printing Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122781 ER - TY - THES A1 - Bruno, Raphael Romano T1 - Auswirkung von Infusionslösungen mit Hydroxyethylstärke (HES) auf humane proximale Tubulusepithelzellen der Niere in vitro T1 - The impact of fluid solutions with hydroxyethylstarch (HES) on human proximal tubular cells of the kidney in vitro N2 - Die Volumentherapie durch Infusionslösungen spielt eine herausragende Rolle im klinischen Alltag von Intensivmedizin, perioperativer Medizin und Notfallmedizin. Für diesen Zweck stehen verschiedene kristalloide und kolloidale Infusionslösungen zur Verfügung. Das in Deutschland am häufigsten eingesetzte Kolloid ist die Hydroxyethylstärke (HES). Dessen Stellenwert ist stark umstritten. Insbesondere die Wirkung von Hydroxyethylstärke auf die für den kritisch Kranken eine zentrale Rolle spielende Niere gilt als zentrales Problem. Die vorliegende Arbeit untersuchte aufbauend auf die in vivo-Versuche von Schick et al. die Auswirkungen klinisch relevanter Dosierungen von Hydroxyethylstärke und anderen Infusionslösungen (Gelatine, Humanalbumin, 0,9% NaCl, Sterofundin® ISO) auf die Viabilität von immortalisierten humanen proximalen Tubulusepithelzellen (HK-2). Im Anschluss wurde die Relevanz des pH - Wertes, der Osmolalität, der Trägerlösung, des Molekülursprungs, der Molekülgröße, der HES - Generation und der Inkubationsdauer auf die von HES ausgelösten Effekte geprüft. Danach wurde gezeigt, ob der beobachtete Effekt reversibel war, ob es sich um ein direkt zytotoxisches Phänomen handelte, ob die HES _ Wirkung durch proinflammatorische Stimuli verstärkt und ob HES selbst eine Inflammation auf mRNA - Ebene induzieren konnte. HES bewirkte keine proinflammatorische Stimulation der Zellen und wird durch die Anwesenheit proinflammatorischer Stimuli in seiner schädigenden Wirkung nicht verstärkt. Die mitochondriale Leistungsfähigkeit als Schlüsselaspekt des kritisch Kranken wurde durch den EZ4U („Viabilität“) bestimmt. Ein Messartefakt konnte nicht identifiziert werden. HES reduziert mit steigender Dosis die Viabilität der HK - 2 Zellen in deutlichem Ausmaß, obwohl die Zellen immortalisiert und nicht vorgeschädigt waren. Diese Reduktion erfolgte durch alle untersuchten HES - Präparate. Dabei war niedermolekulares HES leicht weniger schädlich als hochmolekulares HES. Der HES - Effekt war unmittelbar nach Beginn der Inkubation nachweisbar. Der Viabilitätsreduktion stand eine verzögert einsetzende Zytoxoxizität gegenüber. Der HES - Effekt war auch nach einer „Regenerationsphase“ der Zellen nachweisbar und somit in vitro nur partiell reversibel. Gelatine erwies sich im Vergleich als ebenso bis schlechter verträglich. Gelatine war deutlich zytotoxischer. Humanalbumin zeigte in niedrigen Dosierungen protektive, in hohen Dosierungen ebenfalls negative Einfluss auf Zellviabilität und war in höheren Dosierungen zytotoxisch. Die balancierte Vollelektrolytlösung Sterofundin® ISO war größtenteils inert, in seiner Wirkung auf die mRNA im Vergleich zur 0,9% NaCl Kontrolllösung protektiv. Zusammenfassend konnte eine Übergelegenheit des HES der „3. Generation“ gegenüber anderen HES - Präparaten nicht gefunden werden. Alles deutete darauf hin, dass ausschließlich die applizierte Gesamtmasse von HES ausschlaggebend ist. Synthetische Kolloide sind in vitro nephrotoxisch und beeinträchtigen die mitochondriale Funktionsf ähigkeit deutlich. Diese Beobachtungen entsprechen denen großer klinischer Studien. Die Ursache dieses Phänomens bleibt unklar. Weitere Grundlagenforschung ist notwendig, um den zugrundeliegenden Pathomechanimus aufzuklären. N2 - Background: Renal failure is a common complication of critically ill patients. Volume therapy is a standard procedure in daily perioperative care. There is an ongoing discussion about the benefits of colloid resuscitation with hydroxyethylstarch (HES), gelatin, or albumin. Furthermore reports about the nephrotoxic side effects of synthetic colloids in septic patients are increasing. Therefore, we investigated the influence of colloids (various HES-preparations, gelatin (Gelafundin®), human albumin, and the crystalloid Sterofundin® ISO on cell viability of human proximal tubular (HK-2) cells. To validate that the HES molecule itself is harmful, regardless of its molecule size or origin, we conducted a comprehensive study to elucidate the influence of different HES preparations on human proximal tubular cells (PTC) viability in vitro. Methods: HK-2 cells were incubated with colloids (0.1%–4.35%) or with equivalent volumes of the crystalloid solution Sterofundin® ISO. The pH values of all applied solutions were adjusted to 7.4 (± 0.5). After 0, 2, 4 and 21 hours, cell viability of HK-2 cells was measured by EZ4U assay (dye XTT). Cell viability of human PTC was measured with a cytotoxicity assay, quantifying the reduction of tetrazolium salt to colored formazan. To investigate uptake of HES 130/0.4 into HK-2 cells, we labeled HES130/0.4 with fluorescent 8-aminopyrene-1, 3, 6 – trisulfonic acid (APTS). Furthermore HK-2 cells were cultured +/- lipopolysaccharid (LPS) and tumor necrosis factor-α (TNF-α), each with and without 1.5 % HES. Further experiments were performed by assessing the influence of different carrier solutions of HES (balanced, non-balanced or cell culture medium), different average molecular weights (70, 130, 200 kDa), different origins (potato or corn derived), and various durations of incubation (0–21 hours). In addition, HES 130/0.4 was fractionated by ultrafiltration. The impact on cell viability of average single-size fractions with <3, 3 to 10, 10 to 30, 30 to 50, 50 to 100, and >100 kDa was investigated. We also tested the possible synergistic effects of inflammation induced by tumor necrosis factor-α and LPS. Cell viability was measured with XTT- (EZ4U), cell toxicity after 4 and 21 hours with LDH-test. Quantitative polymerase chain reactions were run with fluorescein amidite– labeled TaqMan® probes to detect ICAM-1 and CCL-2. For statistical analysis a 2-sided t test with the same variances was used; P values ≤ 0.05 and 0.001 were classified as statistically significant. Results: Osmolarity as well as pH values of the solutions were in the physiological range, remained stable during the experiments, and showed no differences in comparison with the 0% control groups. HK-2 cells incubated with 4.35% APTS-HES for 21 hours showed both vesicular-like uptake of fluorescence but also bigger agglomerates of APTS-HES situated in gaps of red-stained DNA. In vitro neither LPS nor TNF-α did worsen the HES-induced reduction of cell viability in PTC cells. We hypothesized that HK-2 cells could be insensitive to TNF-α due to their immortalization, although HK-2 cells are commonly used for inflammatory investigations. Therefore, we measured the effect of TNF-α on CCL-2 and ICAM-1 mRNA expression and discovered a significantly increased level of both. Furthermore, there was no significant increase of CCL-2 or ICAM-1 mRNA expression after HES treatment, while gelatin shows proinflammatory and human albumin anti-inflammatory effects. Application of HES 130/0.4 alone decreased cell viability significantly in a concentration-dependent manner (86.80±10.79% by 0.5% HES down to 24.02±4.27% by 4% HES). Human albumin (>1.25%) as well as gelatin (>1%) also showed deleterious effects on HK-2 cells. Interestingly, in lower concentrations, human albumin and the crystalloid solution Sterofundin® ISO were cytoprotective in comparison with control. In conclusion, synthetic and natural colloids showed a harmful impact on HK-2 cells in higher concentrations without any prior proinflammatory stimulus. HES130/0.4 exhibited the most distinctive harmful impact, whereas the application of crystalloid Sterofundin® ISO revealed cytoprotective effects. All tested HES solutions, regardless of origin or carrier matrix, decreased cell viability in an equivalent, dose-dependent manner. Additional incubation with TNF - α did not worsen HES-induced reduction of cell viability. Minor differences were detected comparing 70, 130, and 200 kDa preparations. Analysis of fractionated HES revealed that each fraction decreased cell viability. Even small HES molecules (10–30 kDa) were significantly deleterious. Conclusion: We demonstrated that HES accumulated in renal proximal tubule cells (PTCs). Synthetic and natural colloids caused harmful side effects, whereas human albumin exhibited a cytoprotective effect at low concentrations. The crystalloid solution showed for the most part a cytoprotective pattern on the human PTCs in vitro. For the first time, we demonstrated in vitro that only the pure mass of HES molecules might be responsible for impairment of human PTC. Neither the carrier solution (balanced, sodium chloride based, or cell medium), the origin (potato or corn derived), the molecule size nor inflammation influenced the reduction of PTC viability. Our data show that HES itself has a negative impact on renal PTC, which should be considered when HES is used clinically. The related pathomechanism has not been discovered yet. KW - Hydroxyäthylstärke KW - Nephrotoxizität KW - Volumensubstitution KW - Starch volumetherapy nephrotoxicity HK-2 cells KW - HÄS KW - HES KW - HK-2 Zellen KW - Volumentherapie KW - Kolloidale Volumenersatztherapie Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123278 ER - TY - THES A1 - Link, Daniela T1 - Die Untersuchung von Asymmetrischem und Symmetrischem Dimethylarginin, Homoarginin und C-reaktivem Protein als kardiovaskuläre Biomarker mit besonderer Berücksichtigung des Schlaganfalls bei terminal niereninsuffizienten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an der Hämodialyse T1 - The examination of asymmetric and symmetric dimethylarginine, homoarginine and c-reactive protein as cardiovascular biomarkers with special focus on stroke in patients with type 2 diabetes mellitus on maintenance hemodialysis N2 - In dieser post-hoc Analyse der 4D Studie wurde evaluiert, in welchem Maße endotheliale Dysfunktion und Inflammation für die deutlich erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität terminal niereninsuffizienter Patienten verantwortlich sind. Das untersuchte Patientenkollektiv bestand aus 1255 Hämodialyse-Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die multizentrisch, randomisiert und kontrolliert mit 20 mg Atorvastatin pro Tag oder Placebo behandelt wurden. Nutzen und Risiken dieser Therapie in Hinblick auf den primären Endpunkt bestehend aus kardialem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall wurden über einen medianen follow-up Zeitraum von vier Jahren evaluiert. Bei diesem Kollektiv wurden die Biomarker ADMA, SDMA, H-Arginin und SCRP gemessen und mit Hilfe eines multivariaten Cox-Regressionsmodells hinsichtlich ihres prädiktiven Wertes in Bezug auf Schlaganfall und kardiovaskuläre Ereignisse untersucht. SCRP wurde zusätzlich in Relation zu dem traditionellen kardiovaskulären Biomarker LDL-Cholesterin analysiert und der Einfluss von Atorvastatin auf die untersuchten Marker erforscht. Im Folgenden werden die wichtigsten Ergebnisse zusammengefasst. Patienten der zweiten Quartile (ADMA >0,77 bis ≤0,86 µmol L-1) hatten ein um 66% höheres Risiko einen Myokardinfarkt (HR 1.66, 95% KI 1.12-2.46) und ein um 36% höheres Risiko den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt zu erreichen (HR 1.36, 95% KI 1.05-1.77) als Patienten der ersten Quartile (ADMA ≤0,77 µmol L-1). SDMA war mit einer erhöhten Inzidenz von Schlaganfällen verbunden. Das Risiko einen Schlaganfall zu erleiden war für Patienten aus Quartile 3 (SDMA >2,45 bis ≤2,96 µmol L-1) um 125% (HR 2.25, 95% KI 1.24-4.11) und für Patienten aus Quartile 4 (SDMA >2,96 µmol L-1) um 90% (HR 1.89, 95% KI 1.02-3.53) höher als für Patienten aus Quartile 1. In Abhängigkeit des H-Arginin-Wertes sank das Risiko des plötzlichen Herztodes und der Gesamtmortalität: Patienten in Quartile 4 (>1,4 µmol L-1) hatten ein um 51% niedrigeres Risiko an plötzlichem Herztod zu versterben als Patienten in Quartile 1 (≤0,87 µmol L-1) (HR 0.49, 95% KI 0.29-0.85). Das Risiko der Gesamtmortalität war in Quartile 3 (>1,1 bis ≤1,4 µmol L-1) (HR 0.78, 95% KI 0.62-0.99) und 4 (HR 0.65, 95% KI 0.50-0.84) im Vergleich zu Quartile 1 am niedrigsten. Sensitives CRP als Baseline-Parameter wurde als Prädiktor für den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt (HR 1.10, 95% KI 1.01-1.18) und die Gesamtmortalität (HR 1.25, 95% KI 1.17-1.33) identifiziert. Ebenso war der Mittelwert zweier Messungen mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert: Das Risiko einen Schlaganfall (HR 1.20, 95% KI 1.01-1.42) oder den plötzlichen Herztod (HR 1.20, 95% KI 1.05-1.37) zu erleiden stieg um 20% pro Einheit Anstieg in logarithmisch-transformiertem CRP, das den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt zu erreichen um 10% (HR 1.10, 95% KI 1.02-1.20) und die Gesamtmortalität um 30% (HR 1.30, 95% KI 1.21-1.39). Patienten, deren SCRP-Wert initial unterhalb des Medians von 5 mg L-1 lag und im Verlauf um mehr als 100% anstieg, hatten ein um mehr als 4fach erhöhtes Risiko einen Schlaganfall zu erleiden (HR 4.07, 95% KI 1.20-13.78) und ein um mehr als 60% erhöhtes Risiko zu versterben (HR 1.63, 95% KI 1.08-2.45) als Patienten, deren SCRP im Verlauf um 47,3% fiel. LDL in Kombination mit SCRP zeigte sich hier nicht prädiktiv für kardiovaskuläre Ereignisse. Die Atorvastatin-Behandlung beeinflusste außer dem LDL-Cholesterin keinen der untersuchten Parameter. In der Subgruppe der Patienten mit den höchsten CRP-Werten fand sich eine erhöhte Schlaganfallinzidenz unter denen, die mit Atorvastatin behandelt wurden. Insgesamt stellen hohes SDMA und SCRP als Verlaufsparameter im Gegensatz zu ADMA und H-Arginin unabhängige Prädiktoren für das Auftreten von Schlaganfällen bei Hämodialyse-Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 dar. N2 - The underlying post-hoc analysis was carried out based on the data of the 4D study. Main goal was to elucidate the impact of endothelial dysfunction and inflammation on the extended morbidity and mortality of patients with end-stage renal disease. Patients’ collective consisted of 1255 patients, dependent on haemodialysis treatment and suffering from type 2 diabetes mellitus. The multicentre study was carried out fully randomized to avoid any bias. Patients were either treated with a daily dose of 20 mg of atorvastatin or received matching placebo. The impact on death from cardiac causes, myocardial infarction and stroke were evaluated over a median follow-up period of 4 years. Detected biomarkers were ADMA, SDMA, homoarginine and SCRP. Statistical evaluation was carried out using a multivariate Cox's proportional hazards model with respect to the response on stroke and cardiovascular events. Furthermore, in case of SCRP, the relationship between the state-of-the-art biomarker LDL cholesterol and the impact of atorvastatin on the respective markers were investigated. Hereafter, the major insight are briefly summarized: In comparison to patients of the first quartile (ADMA ≤0.77 µmol/L), patients of the second quartile (ADMA >0.77 to ≤0.86 µmol/L) had a by 66% (HR 1.66, 95% CI 1.12-2.46) increased risk of myocardial infarction as well as a 36% increased risk of suffering from the combined cardiovascular endpoint (HR 1.36, 95% CI 1.05-1.77). SDMA was associated with a higher incidence of stroke. As compared to quartile 1 (SDMA ≤0.87 µmol), the risk of suffering from stroke in quartile 3 (SDMA >2.45 to ≤2.96 µmol/L) and 4 (SDMA >2.96 µmol/L) was increased by 125% (HR 2.25 95% CI 1.24-4.11) and 90% (HR 1.89, 95% CI 1.02-3.53), respectively. Risk of sudden death and all-cause mortality were diminished as a function of homoarginine level. Hence, patients in quartile 4 (>1.4 µmol/L) had a 51% (HR 0.49, 95% CI 0.29-0.85) lower risk of sudden death than patients in quartile 1 (≤0.87 µmol/L). Lowest risk of all-cause mortality was found among patients of quartile 3 (>1.1 to ≤1.4 µmol/L) (HR 0.78, 95% CI 0.62-0.99) and 4 (HR 0.65, 95% CI 0.50-0.84). Baseline sensitive CRP was identified as predictive parameter of combined cardiovascular endpoint (HR 1.10, 95% CI 1.01-1.18) and all-cause mortality (HR 1.25, 95% CI 1.17-1.33). Furthermore, the mean average of two measurements was associated with a higher risk of cardiovascular event: risk of stroke (HR 1.20, 95% CI 1.01-1.42) or sudden death (HR 1.20, 95% CI 1.05-1.37) was increased by 20% per unit of logarithmic transformed SCRP; risk of combined cardiovascular endpoint and all-cause mortality were increased by 10% (HR 1.10, 95% CI 1.02-1.20) and 30% (HR 1.30, 95% CI 1.21-1.39), respectively. In case of patients with an initial SCRP level below the median of 5 mg/L, a drop in SCRP level by 47.3% or more during treatment was found to be beneficial with respect to stroke and all-cause mortality as compared to a level-increase of more than 100%. For the latter, the risk to suffer from stroke was found to be more than 4-fold higher (HR 4.07, 95% CI 1.20-13.78) and the risk of all-cause mortality was increased by more than 60% (HR 1.63, 95% CI 1.08-2.45). LDL in combination with SCRP was not found to be predictive of cardiovascular events. LDL cholesterol was the only parameter affected by atorvastatin treatment. Moreover, amongst the subgroup of patients with high levels of SCRP, atorvastatin was even found to increase the risk of stroke. In a nutshell, ADMA and homoarginine were not found to be predictive. Elevated SDMA and SCRP as a follow-up parameter, however, were identified as predictive for stroke for haemodialysis patients with type 2 diabetes mellitus. KW - Schlaganfall KW - Chronische Niereninsuffizienz KW - Hämodialyse KW - ADMA/ADMA KW - SDMA/SDMA KW - Homoarginin/homoarginine KW - CRP/crp Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123603 ER - TY - THES A1 - Haring, Bernhard T1 - Natriumkonsum, Bluthochdruck und Kognitive Beeinträchtigung T1 - Dietary Sodium, Hypertension and Cognitive Impairment N2 - Natrium ist mit verschiedenen physiologischen Prozessen verbunden und spielt insbesondere in der Blutdruckregulation sowie in der Entstehung eines essentiellen Hypertonus eine bedeutende Rolle. Die täglich konsumierte Natriummenge der Gegenwart übersteigt den physiologisch notwendigen Natriumbedarf sowie den von den Fachgesellschaften empfohlenen Referenzwerten bedeutend. Exzessiver Natriumkonsum bei gleichzeitigem Vorliegen eines Bluthochdrucks erhöht das kardiovaskuläre Risiko beträchtlich. Eine Konsumbeschränkung in Verbindung mit adäquatem Blutdruckmanagment wird von zahlreichen Fachgesellschaften empfohlen. Zum Zeitpunkt der Untersuchung ist weitestgehend ungeklärt, ob Bluthochdruck im Alter sowie ein exzessiver Natriumkonsum mit oder ohne begleitendem Hypertonus die kognitive Funktionsfähigkeit beeinträchtigt. Anhand der Daten der Women’s Health Initiative Memory Study, konnte vorliegende Arbeit einen eindeutigen Zusammenhang zwischen dem Vorliegen eines Bluthochdrucks und dem Auftreten milder kognitiver Beeinträchtigung bei postmenopausalen Frauen ≥ 60 Jahre zeigen. Gleichzeitig weist vorliegende Untersuchung auf einen möglichen Zusammenhang zwischen erhöhtem Natriumkonsum und spätere kognitive Funktionsfähigkeit bei hypertensiven Frauen hin. Während eine natriumarme Ernährung das Risiko für kognitiven Abbau bei hypertensiven Individuen nicht erhöhte, wurde eine Assoziation zwischen natriumreicher Ernährung und einem gesteigerten Risiko für kognitive Verschlechterung beobachtet. Allerdings waren diese Ergebnisse nicht signifikant und bedürfen weiterer Überprüfung. Auswirkungen einer natriumreichen Ernährung auf die kognitive Funktionsfähigkeit bei normotensiven Frauen wurden nicht gefunden. Die Resultate dieser Untersuchung unterstreichen den über die kardiovaskuläre Prävention hinaus reichenden Stellenwert einer adäquaten Blutdruckregulation im Allgemeinen sowie einer Natriumrestriktion bei hypertensiven Individuen im Besonderen zum Erhalt kognitiver Funktionsfähigkeit. N2 - Dietary sodium is involved in many physiological processes and has been shown to play a major part in the development of hypertension. Daily sodium consumption currently exceeds the necessary amount and is far above recommended limits. Excessive dietary sodium intake has been associated with cardiovascular disease. To this point, it remains to be shown if hypertension and excessive dietary sodium intake are associated with cognitive decline in older individuals. Results of this investigation provide significant evidence for a robust association between hypertension and mild cognitive impairment in postmenopausal women aged 60 years and older. Moreover, findings indicate a possible relationship between dietary sodium intake and cognitive decline in hypertensive women. Whereas high sodium consumption was found to be associated with cognitive decline, low sodium intake was not associated with an increased risk for cognitive decline in hypertensive women. However, these results were statistically non-significant and further research is warranted. A relationship between high sodium intake and cognitive functioning in normotensive women was not observed. In conclusion, this investigation emphasizes the importance of blood pressure control for cognitive functioning and highlights the role of sodium consumption for hypertensive individuals. KW - Hypertonie KW - Alter KW - Demenz KW - Natriumkonsum KW - Bluthochdruck KW - Hypertension KW - kognitive Beeinträchtigung KW - dietary sodium KW - hypertension KW - cognitive decline Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123223 ER - TY - THES A1 - Geyer, Marcel T1 - Synthese und biologische Charakterisierung neuartiger siliciumorganischer Wirkstoffe sowie Synthese neuartiger siliciumorgansicher Synthese-Bausteine T1 - Synthesis and biological characterization of new silicon-containing drugs and synthesis of new silicon-containing building blocks for synthesis N2 - Aufbauend auf dem Konzept der C/Si-Bioisosterie beschreibt die vorliegende Arbeit die Synthese und biologische Charakterisierung siliciumorganischer Wirkstoffe sowie Beiträge zur Synthese von siliciumorganischen Synthese-Bausteinen unter Verwendung der Silicium-Schutzgruppen MOP (4-Methoxyphenyl), DMOP (2,6-Dimethoxyphenyl) und TMOP (2,4,6-Trimethoxyphenyl). Die entsprechenden Zielverbindungen sowie alle isolierten Zwischenstufen wurden durch NMR-Spektroskopie in Lösung (1H, 13C, 29Si) und Elementaranalyse (C, H, N) bzw. HRMS-Analytik (ESI) charakterisiert. Zusätzlich konnte in einigen Fällen eine strukturelle Charakterisierung durch Einkristall-Röntgenstrukturanalyse realisiert werden. N2 - Based on the concept “C/Si bioisosterism”, this doctoral thesis describes the synthesis and pharmacological characterization of silicon-containing drugs as well as contributions to the synthesis of silicon-containing building blocks containing the silicon protecting groups MOP (4-methoxyphenyl), DMOP (2,6-dimethoxyphenyl), and TMOP (2,4,6-trimethoxyphenyl). The identities of the respective target compounds and their isolated intermediates were established by NMR spectroscopic studies (1H, 13C, 29Si) and elemental analyses (C, H, N) or HRMS studies (ESI). In some cases, an additional characterization by single-crystal X-ray diffraction was performed. KW - Wirkstoff KW - siliciumorganische Wirkstoffe KW - Siliciumorganische Verbindungen KW - Silicium Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123766 ER - TY - THES A1 - Bergler, Felix T1 - Photolumineszenzbasierte Untersuchung der Struktur und der thermodynamischen Bildungsparameter mizellar stabilisierter (6,5)-Kohlenstoffnanoröhren T1 - Photoluminescence based study on structure and thermodynamic properties of micellarly stabilized (6,5) carbon nanotubes N2 - In dieser Arbeit werden die Wechselwirkungen zwischen der Oberfläche von Kohlenstoffnanoröhren und verschiedenen Dispergierreagenzien anhand der Photolumineszenz (PL) der (6,5)-Nanoröhren untersucht. Um den Einfluss der verschiedenen Reagenzien auf die exzitonischen Eigenschaften und die PL-Emission zu quantifizieren, wurden die Dispergierreagenzien ausgetauscht, die Temperaturabhängigkeit bestimmt und die Konzentration der Reagenzien variiert. Die Dispergierreagenzien eines immobilisierten, SC-stabilisierten (6,5)-SWNT-Ensembles wurden im Mikrofluidikkanal ausgetauscht. Wird der Kanal mit Wasser gespült, verringern sich die PL-Intensität und die Emissionsenergie, da der Wasserfluss die Tensidmoleküle von der Oberfläche entfernt. Beim Austausch einer DOC-Umgebung gegen Wasser nimmt die PL-Intensität ebenfalls ab und die PL-Emissionsenergie verringert sich. Die Austauschexperimente verlaufen reversibel und der instantane Anstieg der Emissionsenergie bei der Tensidadsorption weist auf eine kooperative Anlagerung hin. Deshalb ist anzunehmen, dass sich Tensid-SWNT-Heteromizellen ausbilden. Anschließend werden die Emissionsenergie und die PL-Intensität in verschiedenen Dispergierreagenzien und in Wasser verglichen. Die größte Emissionsenergie und PL-Intensität werden während des Wechsels von einer SDS- zu einer (GT)16-Lösung gemessen. Dies kann auf die lückenlose Bedeckung der SWNT-Oberfläche mit einer heterogenen Schicht aus SDS-Molekülen und (GT)16-Strängen zurückgeführt werden. In reiner SDS-Umgebung emittieren die Nanoröhren Licht mit der zweithöchsten Energie, aber die PL-Intensität liegt unter der in einer SC-Umgebung. Die Emissionsenergie in der SC-Umgebung ist geringer und davon abhängig, ob die SWNTs bereits mit (GT)16-Strängen stabilisiert waren, da dies eine permanente Rotverschiebung der Emissionsenergie in der SC-Umgebung sowie eine verringerte PL-Intensität verursacht. In wässriger Umgebung verringert sich nach erfolgtem (GT)16-Kontakt die PL-Intensität dauerhaft. Danach wurde die Anlagerung von Tensidmolekülen an die (6,5)-SWNT-Oberfläche in Suspensionen mit der Temperatursprungmethode untersucht. Die Temperatur im Mikrofluidikkanal wurde anhand der linearen Abnahme der Emissionsenergie SC- und DOC-stabilisierter SWNTs mit steigender Temperatur bestimmt. Die Suspensionstemperatur ist in den verschiedenen Temperatursprungexperimenten unabhängig von der Messposition im Mikrofluidikkanal und wird durch die absolute Position auf den Peltier-Elementen bestimmt. Zudem stimmen die im Kanal gemessenen Temperaturen für SC- und DOC-stabilisierte (6,5)-SWNTs überein, weshalb in diesem Experiment nicht die erwartete Einstellung eines Gleichgewichts wie in einem Temperatursprungexperiment der Fall, sondern die Momentantemperatur gemessen wird. Die schnelle Gleichgewichtseinstellung zwischen freien und auf der SWNT-Oberfläche adsorbierten Tensidmolekülen beim Temperatursprung zeigt, dass die SC- und DOC-(6,5)-SWNT-Suspensionen thermochrome Farbstoffe sind. Wegen der Temperaturabhängigkeit der Emissionsenergie ist es bei wissenschaftlichen Arbeiten wichtig, neben dem verwendeten Dispergierreagenz auch die Temperatur der SWNT-Suspension anzugeben. Abschließend wurden die kritischen Mizellenkonzentrationen von Tensid-SWNT-Suspensionen in Verdünnungsexperimenten und daraus die thermodynamischen Bildungsparameter der Tensid-SWNT-Heteromizellen ermittelt. In der temperaturabhängigen Analyse der SC-SWNT-Mizellenbildung wird ein konstanter Hill-Koeffizient erhalten, der die Mizellenbildung als positiv kooperativ klassifiziert. Für die Bestimmung der Freien Mizellierungsenthalpie wurden nur die CMCs aus den Verdünnungsexperimenten verwendet, da die Mizellenbildung bei der Aufkonzentration teils kinetisch gehemmt ist. Da die Freie Mizellierungsenthalpie bei allen Temperaturen negativ ist, stabilisiert die Bildung der Heteromizellen das System. Die Triebkraft für die Mizellenbildung ist über 322 K die Enthalpie, während unterhalb von 316 K der Entropiegewinn dominiert. Die Verdünnung einer DOC-SWNT-Suspension zeigt keine Änderung der Emissionsenergie, obwohl dabei sowohl die primäre als auch die sekundäre CMC von DOC unterschritten werden. Zuletzt wurden die Verdünnungsexperimente mit einer SDS-SWNT-Suspension durchgeführt und die thermodynamischen Parameter der Mizellenbildung bestimmt. Da auf die Auflösung der Mizellenstruktur direkt die Aggregation der SWNTs folgt, wurde für die Ermittlung der CMC näherungsweise die Konzentration am Maximum der Emissionsenergie verwendet. Daraus ergibt sich bei jeder Temperatur eine negative Freie Mizellierungsenthalpie, deren Beiträge analog zu SC bei kleineren Temperaturen als 323 K entropisch und bei höheren Temperaturen enthalpisch dominiert werden. Somit ermöglichen die Experimente mit SC- und SDS-SWNT-Suspensionen die temperaturabhängige Bestimmung der CMC und damit die Berechnung der Freien Mizellierungsenthalpie sowie der zugehörigen enthalpischen und entropischen Beiträge. N2 - The goal of this thesis is to study the interplay between the SWNT surface and various dispersion agents. The influence of different surfactants on photoluminescence (PL) intensity and emission energy of (6,5)-SWNTs was quantified experimentally. The experiments are separated into three categories: surfactant exchange, determination of the temperature dependency of the PL, and the variaton of surfactant concentration. The dispersion agents of immobilized (6,5)-SWNT ensembles, that are placed in a microfluidic channel, are exchanged. Purging water through the microfluidic channel diminishes the PL intensity and red shifts PL emission energy, as the surfactants either SC or DOC are removed from the SWNT surface. The decrease of the PL intensity and emission energy are also observed if solution is exchanged for water. The surfactant exchange is reversible and the surfactant adsorption shows cooperativity features, which provide evidence for the formation of a surfactant SWNT hetero micelle. Afterwards the PL intensity and PL emission energy of the SWNTs are compared in different dispersing agents and water. The peak values for PL emission energy and PL intensity are measured when exchanging the SDS surfactant for (GT)16 ssDNA. They are caused by a complete coverage of the SWNT surface with a hetero-layer consisting of both species. The second highest PL emission energy is emitted in pure SDS environment followed by SC environment. Regarding the PL intensity the opposite effect is observed. A SC shell yields higher PL intensities than the SDS shell. If the SWNTs had previously been in contact with the (GT)16 ssDNA, the PL intensity was permanently reduced in the SC environment and was accompanied by a permanent red shift of the PL emission energy. The decreased PL intensity renders the water environment indistinguishable from the (GT)16 ssDNA covered SWNTs because they now show the same emission energy and equally low intensities. Subsequently the attachment of surfactant molecules to the surface of colloidally stabilized SWNTs is analyzed by using a temperature jump method. The temperature in the microfluidic channel was measured using the linear relationship between the temperature increase and the decrease of the PL emission energy of SC- and DOC-SWNT solutions. The solution temperature in the temperature jump experiments is independent of the channel position but determined by the absolute position on the Peltier element. In addition, the use of DOC instead of SC as surfactant showed no difference in temperature development, which leads to the conclusion that instead of the equilibration process, the actual liquid temperature is measured since the former is too fast for this experimental approach. The instantaneous equilibration of free and adsorbed surfactant molecules allows to deduce the solution temperature. Thus, SC- and DOC-SWNT solutions can be used as thermochromic dyes. More importantly, the correlation of PL intensity and PL emission energy with temperature emphasizes the importance of providing solution temperatures alongside the dispersing agents and their respective concentrations in scientific studies. Critical micelle concentrations (CMC) of surfactant SWNT solutions are determined in dilution experiments. Afterwards, thermodynamic parameters of the SWNT surfactant heteromicelle formation process are calculated. Hill analysis was used to identify the CMC at the inflection point of the sigmoidal PL emission energy decrease and to determine the Hill coefficient, classifying the micelle formation to be cooperative. Only the CMCs of the dilution experiments were used to calculate the micellar Gibbs energies since the micelle formation in the titration experiments is kinetically hindered at lower temperatures. Since the micellar Gibbs energy is negative at all temperatures, the micelle formation stabilizes the system. At temperatures above 322 K the micellar Gibbs Energy is dominated by the enthalpic contribution while the micelle formation is driven entropically below 316 K. The same experiment was conducted using DOC as dispersion agent, but showed no difference in the PL emission energy passing both the primary and the secondary CMCs of a pure DOC solution. Further experiments feature the dilution of SDS-SWNT solutions and the calculation of the thermodynamic parameters. As the breakup of the micellar structure is directly followed by SWNT aggregation, the CMC is approximately defined as concentration at the PL emission energy maximum. As the micellar Gibbs energy is always negative, the micelle formation provides a stabilization of the SDS-SWNT System, which is driven entropically below 323 K and dominated by enthalpy at higher temperatures. In conclusion, dilution experiments allow for the temperature dependent determination of CMCs and calculation of micellar Gibbs Energy with corresponding entropic and enthalpic contributions. KW - Kohlenstoff-Nanoröhre KW - Tensid KW - Kooperativität KW - Photolumineszenzspektroskopie KW - Strukturaufklärung KW - Mizelle KW - micelle KW - Mikrofluidikchip KW - microfluidic chip KW - Temperaturabhängigkeit KW - temperature dependence KW - SWNT-Ensemble KW - SWNT-ensemble KW - Freie Enthalpie KW - Gibbs Energy Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123586 ER - TY - THES A1 - Jänicke, Laura Annika T1 - Regulation of MYC Activity by the Ubiquitin-Proteasome System T1 - Regulation der MYC Aktivität durch das Ubiquitin-Proteasom-System N2 - The oncogenic MYC protein is a transcriptional regulator of multiple cellular processes and is aberrantly activated in a wide range of human cancers. MYC is an unstable protein rapidly degraded by the ubiquitin-proteasome system. Ubiquitination can both positively and negatively affect MYC function, but its direct contribution to MYC-mediated transactivation remained unresolved. To investigate how ubiquitination regulates MYC activity, a non-ubiquitinatable MYC mutant was characterized, in which all lysines are replaced by arginines (K-less MYC). The absence of ubiquitin-acceptor sites in K-less MYC resulted in a more stable protein, but did not affect cellular localization, chromatin-association or the ability to interact with known MYC interaction partners. Unlike the wild type protein, K-less MYC was unable to promote proliferation in immortalized mammary epithelial cells. RNA- and ChIP-Sequencing analyses revealed that, although K-less MYC was present at MYC-regulated promoters, it was a weaker transcriptional regulator. The use of K-less MYC, a proteasomal inhibitor and reconstitution of individual lysine residues showed that proteasomal turnover of MYC is required for MYC target gene induction. ChIP-Sequencing of RNA polymerase II (RNAPII) revealed that MYC ubiquitination is dispensable for RNAPII recruitment and transcriptional initiation but is specifically required to promote transcriptional elongation. Turnover of MYC is required to stimulate histone acetylation at MYC-regulated promoters, which depends on a highly conserved region in MYC (MYC box II), thereby enabling the recruitment of BRD4 and P-TEFb and the release of elongating RNAPII from target promoters. Inhibition of MYC turnover enabled the identification of an intermediate in MYC-mediated transactivation, the association of MYC with the PAF complex, a positive elongation factor, suggesting that MYC acts as an assembly factor transferring elongation factors onto RNAPII. The interaction between MYC and the PAF complex occurs via a second highly conserved region in MYC’s amino terminus, MYC box I. Collectively, the data of this work show that turnover of MYC coordinates histone acetylation with recruitment and transfer of elongation factors on RNAPII involving the cooperation of MYC box I and MYC box II. N2 - Der Transkriptionsfaktor MYC ist an der Regulation einer Vielzahl biologischer Prozesse beteiligt ist und spielt bei der Tumorentstehung und des Tumorwachstum eine entscheidende Rolle. MYC ist ein kurzlebiges Protein, das durch das Ubiquitin-Proteasom-System abgebaut wird. Die Ubiquitinierung von MYC hat auch einen stimulierenden Einfluss auf dessen transkriptionelle Aktivität. Dabei blieb jedoch der Mechanismus, der dieser Beobachtung zugrunde liegt, bislang ungeklärt. Um den direkten Einfluss von Ubiquitinierung auf die Aktivität von MYC zu untersuchen, wurde in der vorliegenden Arbeit eine MYC Mutante analysiert, in der alle Lysine zu Argininen mutiert wurden (K-less MYC). Die Mutation der Ubiquitin-Verknüpfungsstellen resultierte in einem stabileren Protein, hatte jedoch keinen Einfluss auf die zelluläre Lokalisation oder Assoziation mit bekannten Interaktionspartnern. Im Vergleich zu Wildtyp (WT) MYC war K-less MYC jedoch in der Vermittlung MYC-induzierter biologischer Phänotypen stark beeinträchtigt. Mittels RNA- und ChIP-Sequenzierungen konnte gezeigt werden, dass K-less MYC zwar an MYC-regulierte Promotoren bindet, in der transkriptionellen Aktivität aber stark beeinträchtigt ist und diese Zielgene nicht aktivieren kann. Dabei war K-less MYC noch in der Lage, RNA Polymerase II (RNAPII) zu den Zielpromotoren zu rekrutieren und die Transkription dort zu initiieren, jedoch war der Übergang zur Elongation blockiert. Die Verwendung eines Proteasom-Inhibitors sowie die Rekonstitution einzelner Lysine in K-less MYC zeigten, dass der proteasomale Abbau von MYC für die Aktivierung von Zielgenen benötigt wird. Der proteasomale Abbau ist für die Histon-Acetylierung von Bedeutung, die von einer hoch konservieren Region in MYC, der MYC Box II, abhängt. Durch die WT MYC-vermittelte Induktion der Histon-Acetylierung können folglich die Proteine BRD4 und P-TEFb an die Promotoren rekrutiert werden. Diese Proteine spielen bei dem Übergang der initiierenden RNAPII zur elongierenden RNAPII eine essentielle Rolle. Darüber hinaus ermöglichte die Inhibition des MYC Abbaus die Identifizierung eines Zwischenschritts der MYC-abhängigen Transaktivierung: die Assoziation von MYC mit dem positiven Elongationskomplex, dem PAF-Komplex. Dieser wird über eine zweite hochkonservierte Region in MYC, der MYC Box I, rekrutiert. Somit kann angenommen werden, dass MYC als eine Verbindungsstelle fungiert, die positive Elongationsfaktoren auf die RNAPII transferiert. Zusammenfassend resultieren die Daten dieser Arbeit in einem Model, nach dem der proteasomale Abbau von MYC die Histon-Acetylierung mit der Rekrutierung und dem Transfer von Elongationsfaktoren auf die RNAPII koordiniert, was der Kooperation von MYC Box I und MYC Box II bedarf. KW - Myc KW - Ubiquitinierung KW - Transkription KW - RNS-Polymerase II KW - Elongation (Transkription) KW - Proteasomaler Abbau Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123339 ER - TY - THES A1 - Hardaker, Sina T1 - Development and Outlook for Grocery Retailing Internationalization in China: Competition and Format Expansion within a Geographical Context T1 - Entwicklungen und Aussichten der Internationalisierung des chinesischen Lebensmitteleinzelhandels N2 - Purpose – The purpose of this dissertation is to reveal the status quo of development of the grocery retailers’ internationalization process in China as well as to model future trends, opportunities and challenges within a very competitive market. Using several, geographically distant cities as case studies, this paper focuses on the development and outlook of different store formats, along with the development of competition in this respect by explicitly treating China not as a single market. The study thereby analyses historical and geographical diffusion in regard to store formats. The impacts of the main factors of change are discussed. Design/methodology/approach – The dissertation reviews extensively the literature of grocery retail internationalization with special focus on China. In addition, it draws on primary research in the form of a wide range of expert interviews. As China´s ‘supermarket revolution’ is underway, an understanding of the local and foreign competition and the development of different store formats within different regions of China as well as their prospects, will be crucial to companies expanding into this area. Findings – The study explains how grocery retailers have already entered the Chinese market with different store formats and how competition has and will further develop. In addition, the study reveals challenges and obstacles in regard to future market strategies, especially in regard to store formats and geographical regions. Research limitations/implications – The study reveals the current landscape of the Chinese grocery retailing market and emphasizes important strategic pillars, modelling future implications and challenges for food retailers operating in China. Because China is a vast country this dissertation forms only a small part of the geographical evolution process in regard to store formats and competition. Practical implications – Explores current understanding of the internationalization process in China by considering different format choices. Supplementary, the dissertation proposes an outlook of competition enlargement, prospects of format development and therewith strategic implications within different regions as well as a future research agenda. Originality / value – Contributes to the understanding of the Chinese grocery retailing market. Furthermore, it is among the first to critically explore possible future developments in regard to store formats and competition within a geographical context in China N2 - Mit rund 1,4 Milliarden potentiellen Konsumenten, einer stetig wachsenden Wirtschaft und einem vorhergesagten Anstieg der Mittelklasse auf mehr als 50% der Bevölkerung im Jahr 2020, scheint die Volksrepublik China nie da gewesene Möglichkeiten zu bieten. Die Einzigartigkeit des chinesischen Marktes, geprägt von seiner geschichtlichen Liberalisierung und Modernisierung, hat das Interesse von Ökonomen, Soziologen, Historikern, Politiker und Meinungsführern aller Art angezogen. Als theoretische Grundlage erörtert die vorliegende Arbeit die von China durchlaufene 'retail revolution` und unternimmt den Versuch die geschichtliche Liberalisierung des chinesischen Marktes lückenlos auf den dortigen Lebensmitteleinzelhandel zu übertragen. Dabei wird insbesondere die Thematik der Internationalisierung berücksichtigt. Das Aufzeigen des Status quo der Entwicklung der Internationalisierung zeigt dabei zukünftige Trends, Chancen und Herausforderungen in einem sehr wettbewerbsintensiven Markt. Im Rahmen mehrerer Fallstudien konzentriert sich die vorliegende Arbeit auf die Entwicklung und die Perspektiven der unterschiedlichen Handelsformate. Gleichzeitig analysiert die Studie die Entwicklung des Wettbewerbs unter besonderer Berücksichtigung der historischen und geographischen Verbreitung von verschiedenen Handelsformaten. Eine Vielzahl von Experteninterviews mit einer Reihe führender Lebensmitteleinzelhändler Chinas erörtert dabei die Unterschiede und Marktvorteile von lokalen sowie ausländischen Wettbewerbern und deren Entwicklung im Laufe der Zeit. Die Untersuchung zeigt, dass die Rolle der internationalen Wettbewerber zunehmend an Bedeutung verliert und die Anpassung der Formate an den chinesischen Markt weiter vorangetrieben wird. Unterschiedliche Faktoren, wie beispielsweise steigende Mietpreise beeinflussen dabei die Entwicklung von Handelsformaten. Die Arbeit legt die Potentiale und Einschränkungen einer Reihe unterschiedlicher Formaten dar und plädiert in Bezug auf künftige Marktstrategien sowie Markteintritte für stark differenzierte Handelsformate in unterschiedlichen Regionen. Während dem Discount-Format kaum Chancen eingeräumt werden, zeigt die Untersuchung Potentiale für das hypermarket-Format vor allem im Westen Chinas auf. Experten sind sich darüber hinaus einig, dass Formate wie die des convenience stores vor allem im Osten des Landes weiter wachsen werden. KW - Lebensmitteleinzelhandel KW - Handelsforschung KW - China KW - Konkurrenzanalyse KW - Retail KW - China KW - Handelsformat KW - Wettbewerb KW - Carrefour KW - Einzelhandel KW - Lebensmitteleinzelhandel KW - Metro KW - China Resource KW - Shanghai KW - Internationaler Wettbewerb Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123076 ER - TY - THES A1 - Li, Han T1 - Fabrication of Carbon Nanotube Thin Films by Evaporation-Induced Self-Assembly T1 - Herstellung dünner Kohlenstoffnanorohr-Filme mittels verdunstungsinduzierter Selbstanordnung N2 - In summary, we have prepared single-wall carbon nanotube (SWNT) thin films by the method of evaporation-induced self-assembly (EISA). Using the scalable two-plate or lens setups, sorts of different film types or patterns of SWNTs has been successfully fabricated directly from the evaporation of solvents and could be precisely controlled by the concentrations of SWNT in ambient conditions. The special geometry of meniscus as the capillary bridge has not only given rise to a much higher efficiency of fabrication than what previously reported but also allowed us to monitor the pinning and depinning process carefully and further investigate the mechanism underlying the formation of different film morphologies. In contrast with the conventional "stick-slip" model, we have provided the new dynamical pinning and zipping model for the contact line (CL) behavior. By analyzing the motion of CL and varying deposited patterns, the traditionally so-called "stick" state should be treated as a dynamical pinning process due to the interfacial tension contrast between SWNT-covered and bare silicon surface. Besides, the plausible one-step "slip" motion could be dominated by the zipping-like kink propagation. In addition, the experiments with heated substrates at higher temperatures between 30°C and 50 °C have shown that the striped pattern could be fabricated by both much lower SWNT and SDS concentrations than that in room temperature, which is consistent with our model of interfacial tension contrast. In this situation, the deposition rate was increased but the quality of SWNT alignment was undermined because the corresponding moving velocity of SWNT was also too fast for SWNTs to rotate when the evaporative rate was high. The similar results were identified by the SWNT/polymer conjugates dispersed in chloroform under the similar setups and other identical conditions. The typical breathing motion of dynamical pinning and zipping-like propagation for depinning were confirmed by the new suspensions despite that some morphological parameters changed dramatically compared with that from the aqueous solution. For example, the spacing between stripes reached 100 µm ~ 200 µm because the large contact angle contrast between HDMS- and SWNT-covered surface accompanies with the high evaporation rate of chloroform in the pinning and depinning process. Likewise the average CL velocity for fabrication reached around 20 µm/s due to the much higher evaporation rate of chloroform than water. Using alike suspensions, the modified EISA method called dose-controlled floating evaporative self-assembly (DFES) was employed to implement the self-assembly of SWNTs on the water/air interface and then deposit them on solid substrate by directed floating. Although the stripes were fabricated successfully by drops with certain doses and SWNT concentrations, there inevitably existed randomly oriented SWNTs from the water surface that built networks between the stripes containing well-aligned tubes. In order to slow down the evaporation rate and monitor the process detailedly, we used chlorobenzene as the solvent instead of chloroform and find the typical pinning/depinning movement of the CL. A preliminary analysis of the results in terms of chlorobenzene implied that the CL possibly followed the similar pinning/depinning process in consistence with our model with capillary bridge. In the last part of the thesis, the primary research on the optical properties of these stripes of ultrahigh purity semiconducting nanotubes was conducted by fluorescence microscopy and photoluminescence excitation (PLE) spectroscopy. The energy transfer of the photogenerated excitons was confirmed between different tube species with controlled band gaps. In short, the experiments performed in this thesis allowed to gain new insights about the fabrication of large-area SWNT thin films by the cost-effective solution-processed method and most importantly to uncover its intrinsic mechanism as well. Combined with the separation and selection technique like density gradient centrifugation or polyfluorene derivatives assisted method, highly monodisperse semiconducting nanotubes could be deposited into organized, controllable and functional arrays. Beyond the ambient conditions, precise control for the evaporation under preset temperature and vapor pressure could possibly extend the technique to the industry level. Assisted by some other mature techniques such as roll-to-roll printing, the cost-effective method could be widely used in the manufacture of various thin film devices. More complex 2D or even 3D structures could be designed and accomplished by the method for the functional or stretchable requirements. Further research on the fundamental exciton transition and diffusion in different networks or structures of SWNTs will be the significant precondition for the real applications. Looking ahead, from the individual carbon nanotube to its thin film, this promising material with outstanding properties had many challenges to overcome before the real-world applications. Thanks to the availability of pure and well-defined materials, the scalable solution-processed approaches for fabrication of thin films should be able to unlock the potential of carbon nanotubes and exploit them in (opto-)electronic devices in the foreseeing future. N2 - Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden über die Methode der Verdunstungsinduzierten Selbstanordnung (evaporation-induced self-assembly, EISA) dünne Filme aus einwandigen Kohlenstoffnanoröhren (SWNTs) hergestellt. Die Verwendung eines individuell anpassbaren Zwei-Platten- oder Linsen-Aufbaus ermöglichte durch präzise Kontrolle der Konzentrationen der verwendeten SWNT-Suspensionen und der unterschiedlichen Reaktionsbedingungen die Herstellung verschiedenster Arten und Anordnungen von SWNT-Dünnfilmen. Durch Ausnützen der speziellen Geometrie des Meniskus einer Kapillarbrücke zwischen zwei Oberflächen konnte nicht nur eine effizientere Herstellung im Vergleich zu früheren Veröffentlichungen erzielt werden, sondern es konnte auch der Mechanismus der Selbstanordnung (Pinning und Depinning) in Abhängigkeit der Reaktionsbedingungen und die resultierende Dünnfilmmorphologie untersucht werden. Es konnte gezeigt werden, dass im Gegensatz zum gängigen "stick-slip" Modell durch ein dynamisches Reißverschluss-Modell (dynamical pinning and zipping model) das Verhalten an der Kontaktlinie (contact line, CL) besser beschrieben werden kann. Eine Analyse der CL-Bewegung unter unterschiedlichen Abscheidungsbedingungen führte zu dem Schluss, dass der bisher verwendete "Stick"-Zustand als dynamischer Pinning-Zustand betrachtet werden sollte, dessen Zustandekommen auf der unterschiedlichen Oberflächenspannung zwischen SWNT-bedeckten und -freien Bereichen auf der Abscheidungsoberfläche beruht. Beim bisher als einschrittige "Slip"-Bewegung beschriebenen Fortschreiten der CL ist dagegen eine Reißverschluss-ähnliche Knick-Bewegung vorherrschend. Weiterführende temperaturabhängige Abscheidungsstudien zur Dünnfilmpräparation konnten zeigen, dass Dünnfilme in Streifenanordnung bei wesentlich geringeren SWNT- und Seifenkonzentrationen im Vergleich zu Raumtemperatur hergestellt werden können. Auch diese Prozesse konnten durch das oben beschriebene Oberflächenspannungskontrastmodell erklärt werden. Die Abscheidungsrate nimmt mit höherer Temperatur zu, wobei die Ordnung der abgeschiedenen SWNTs im Dünnfilm abnimmt, da die Bewegungsgeschwindigkeit hin zur CL im Vergleich zur Rotationsgeschwindigkeit stark zunimmt. Auch für SWNT/Polymer Suspensionen in organischen Lösungsmitteln konnte das Verhalten der CL nach dem dynamischen Reißverschluss-Modell erklärt werden und gestreifte Dünnfilme hergestellt werden. Die Filmmorphologie und der Streifenabstand unterschieden sich jedoch maßgeblich von denen aus wässrigen SWNT Suspensionen hergestellten Dünnfilmen. Hierfür ist auch die mit 20 µm/s sehr hohe Herstellungsgeschwindigkeit verantwortlich. Unter Verwendung der organischen SWNT Suspensionen wurden auch Experimente zu einer von EISA entlehnten Abscheidungsmethode (dose-controlled floating evaporative self-assembly, DFES) durchgeführt. Hierbei wurden gestreifte SWNT Dünnfilme durch SWNT-Selbstanordnung schwimmend an der Flüssig/Luft-Grenzfläche und anschließender Abscheidung auf festem Substrat hergestellt. Auch hier konnte ein CL-verhalten, welches dem dynamischen Reißverschluss-Modell folgt nachgewiesen werden. Detailliertere Betrachtung des Zwischenstreifenraumes zeigte jedoch willkürlich angeordnete SWNTs unabhängig der Herstellungsparameter. Im letzten Teil der Dissertation wurden mittels Fluoreszenz-Anregungs-Spektroskopie und Fluoreszenzmikroskopie die optischen Eigenschaften der Streifen-Dünnfilme, bestehend aus hochaufgereinigten halbleitenden SWNTs untersucht. Bei Streifenmustern aus unterschiedlichen SWNT Spezies konnte ein Energietransfer der exzitonischen angeregten Zustände zwischen SWNTs mit unterschiedlicher Bandlücke nachgewiesen werden. Zusammengefasst lässt sich sagen, dass die im Rahmen dieser Dissertation durchgeführten Experimente ein tieferes Verständnis der Herstellung großflächiger SWNT Dünnfilme durch Entdeckung des zugrundeliegenden Mechanismus ermöglichten. In Kombination mit Auftrennungsverfahren wie Dichtegradientenultrazentrifugation oder Polymer-basierten Ansätzen können so monodisperse, halbleitende SWNTs kontrolliert zu geordneten, funktionellen Arrays angeordnet werden. Präzise Kontrolle der Umgebungsbedingungen, wie Temperatur oder Druck, könnten die Technik auch für industrielle Anwendung interessant machen. Unterstützt durch etablierte Methoden wie dem Rollendruck könnte die kostengünstige Methode großflächig zur Herstellung von verschiedenen Dünnfilmen zur Anwendung kommen. Komplexere, funktionelle, dehnbare 2D oder 3D Strukturen könnten so entworfen werden. Weitere Untersuchungen hinsichtlich der exzitonischen Übergänge und Exzitondiffusion in solchen SWNT-Netzwerken oder -Strukturen wären die Grundvoraussetzung für tatsächliche Anwendungsmöglichkeiten. Vorausschauend lässt sich sagen, dass auf dem Weg von der individuellen Nanoröhre hin zu SWNT Dünnfilmen noch zahlreiche Herausforderungen bestehen, bevor eine reale Anwendung dieser vielversprechenden Materialien möglich erscheint. Durch hochreines und wohldefiniertes Ausgangsmaterial könnte die frei skalierbare Herstellung von SWNT Dünnfilmen über die hier beschriebenen Methoden aber eine Anwendungsmöglichkeit für das lange prognostizierte Potential der Kohlenstoffnanoröhren in (opto-)elektronischen Vorrichtungen in näherer Zukunft ermöglichen. KW - Kohlenstoff-Nanoröhre KW - Carbon Nanotube KW - Evaporation-Induced Self-Assembly KW - thin film KW - verdunstungsinduzierter Selbstanordnung KW - dünner Filme KW - Dünne Schicht KW - Selbstorganisation KW - Verdunstung Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123407 ER - TY - THES A1 - Lurz, Kristina T1 - Confidence and Prediction under Covariates and Prior Information T1 - Konfidenz- und Prognoseintervalle unter Kovariaten und Vorinformation N2 - The purpose of confidence and prediction intervals is to provide an interval estimation for an unknown distribution parameter or the future value of a phenomenon. In many applications, prior knowledge about the distribution parameter is available, but rarely made use of, unless in a Bayesian framework. This thesis provides exact frequentist confidence intervals of minimal volume exploiting prior information. The scheme is applied to distribution parameters of the binomial and the Poisson distribution. The Bayesian approach to obtain intervals on a distribution parameter in form of credibility intervals is considered, with particular emphasis on the binomial distribution. An application of interval estimation is found in auditing, where two-sided intervals of Stringer type are meant to contain the mean of a zero-inflated population. In the context of time series analysis, covariates are supposed to improve the prediction of future values. Exponential smoothing with covariates as an extension of the popular forecasting method exponential smoothing is considered in this thesis. A double-seasonality version of it is applied to forecast hourly electricity load under the use of meteorological covariates. Different kinds of prediction intervals for exponential smoothing with covariates are formulated. N2 - Konfidenz- und Prognoseintervalle dienen der Intervallschätzung unbekannter Verteilungsparameter und künftiger Werte eines Phänomens. In vielen Anwendungen steht Vorinformation über einen Verteilungsparameter zur Verfügung, doch nur selten wird außerhalb von bayesscher Statistik davon Gebrauch gemacht. In dieser Dissertation werden exakte frequentistische Konfidenzintervalle unter Vorinformation kleinsten Volumens dargelegt. Das Schema wird auf Verteilungsparameter für die Binomial- und die Poissonverteilung angewandt. Der bayessche Ansatz von Intervallen für Verteilungsparameter wird in Form von Vertrauensintervallen behandelt, mit Fokus auf die Binomialverteilung. Anwendung findet Intervallschätzung in der Wirtschaftsprüfung, wo zweiseitige Intervalle vom Stringer-Typ den Mittelwert in Grundgesamtheiten mit vielen Nullern enthalten sollen. Im Zusammenhang mit Zeitreihenanalyse dienen Kovariaten der Verbesserung von Vorhersagen zukünftiger Werte. Diese Arbeit beschäftigt sich mit exponentieller Glättung mit Kovariaten als eine Erweiterung der gängigen Prognosemethode der exponentiellen Glättung. Eine Version des Modells, welche doppelte Saison berücksichtigt, wird in der Prognose des stündlichen Elektrizitätsbedarfs unter Zuhilfenahme von meteorologischen Variablen eingesetzt. Verschiedene Arten von Prognoseintervallen für exponentielle Glättung mit Kovariaten werden beschrieben. KW - Konfidenzintervall KW - A-priori-Wissen KW - Binomialverteilung KW - Exponential smoothing KW - Prognose KW - Zero-inflation KW - Audit sampling KW - Credibility interval KW - Prediction interval KW - Exponential smoothing with covariates Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122748 ER - TY - THES A1 - Uhrich, Daniela Brigitte T1 - Die Auswirkungen der medialen Internetnutzung auf die Print-Zeitung - Eine medienlinguistische Analyse T1 - The effects of media internet use on traditional print media N2 - Das Ziel dieser Dissertation mit dem Titel „Die Auswirkungen der medialen Internetnutzung auf die Print-Zeitung“ war es, herauszufinden, wie sich die Print-Zeitungen durch den Einfluss der Online-Medien verändern. Als Korpus wurden die lokale Tageszeitung Mainpost, die überregionale Tageszeitung Süddeutsche Zeitung, sowie die Wochenzeitschrift Spiegel gewählt. In den beiden Zeiträumen Juni bis August 1999 und Juni bis August 2009 wurden die Titelthemen der drei Presseerzeugnisse untersucht und miteinander verglichen. Meine These lautete: Durch die Konkurrenz der kostenlosen Online-Medien müssen sich die Print-Medien abgrenzen, um ihre Existenz zu sichern. Das können sie am besten durch eine Qualitätssteigerung erreichen, denn von einer Online-Zeitung erwarten die Menschen vor allem, schnell informiert zu werden. Sie lesen hauptsächlich kurze Meldungen - lange Texte werden aufgrund der Lesegewohnheiten bisher noch nicht gerne am PC konsumiert. Die gut recherchierten Hintergrundberichte erhalten sie idealerweise dann in den Print-Medien. Die Lokalzeitungen müssen darüber hinaus ihre Berichterstattung auf das Geschehen vor Ort konzentrieren. Meine Analyse zeigt, dass die Richtung von allen drei Erzeugnissen eingeschlagen wurde, in einigen Punkten besteht allerdings noch Nachholbedarf. Die Doktorarbeit stellt darum nicht nur die Wirklichkeit empirisch dar, sondern gibt den Journalisten auch konkrete Handlungsanweisungen und vermittelt Erkenntnisse über zukünftige Entwicklungen. Eine vergleichbare Arbeit existierte in der deutschen Sprachwissenschaft bislang nicht. Es gibt zwar Untersuchungen zu den Entwicklungen in Online- und Print-Medien, jedoch keine die von dem einen Medium auf das andere schließt. In dem sich außerordentlich schnell entwickelnden Bereich der Online-Medien fehlen vor allem aktuelle Untersuchungen. Eine Forschungslücke gibt es außerdem im Bereich der quantitativen Forschung: Eine wissenschaftliche Untersuchung, die auf der Basis empirischer Daten Aufschluss über den Einfluss der neuen Medien hinsichtlich des Sprachgebrauchs gibt, liegt bislang nicht vor. Dieses Forschungsdefizit wurde durch meine Arbeit behoben. Um herauszufinden wie sich die mediale Internetnutzung auf die Print-Medien auswirkt, wurden qualitative und quantitative Analysemethoden miteinander kombiniert. Es wurden allerdings nicht nur die Sprache der Texte analysiert, sondern auch ökonomische und soziologische Gesichtspunkte untersucht. Es handelt sich deshalb um eine interdisziplinäre Arbeit, die fachlich in der Medienlinguistik angesiedelt ist. Diese junge Disziplin der Linguistik stellt einen Schnittpunkt zwischen Sprach- und Medienwissenschaft dar. Nachdem mir klar wurde, dass ich eine interdisziplinäre Arbeit verfassen möchte, habe ich mich 2009 dazu entschlossen, meine Arbeit im Rahmen der Graduiertenschule für Geisteswissenschaften an der Universität Würzburg zu verfassen. N2 - The aim of my doctoral thesis entitled "The impacts of medial internet use on traditional print media" was to investigate how German print-media is changing under the impact of online-media. As corpus of research I used the local daily newspaper Mainpost, the national daily newspaper Süddeutsche Zeitung and the weekly magazine Spiegel. I was doing research on the front-page stories of the three print-media and compared them among each other in the period between June–August 1999 and June–August 2009. My hypothesis: Considering the increasing competition through free online-media, traditional print-media has to find their own distinguished profile to survive. This objective is preferrable reached through a quality improvement. The reason is that people request to get information in a fast manner by using online-media. They mainly read short articles - longer ones are rarely consumed because of online reading habits. Idealy one receives better researched background stories in the print-media afterwards. Moreover, local newspapers have to concentrate their reporting on regional issues. My examination shows that all newspapers analyzed tend towards the trends mentioned above. However there are some issues in which print-media still has to catch up. Therefore my doctoral thesis not only reflects the empirical reality but also gives concrete advice for journalists. There is no similar empirical study in the field of German linguistics yet. Even though there is research concerning the area of online- and print-media development, there is none referring from one to the other media. There is a lack of current research in the fast developing world of new media. There is also still some research in the field of quantitative examination to be done: One doesn't find a scientific study based on empirical data, that is sufficiently informing about the impact of new media regarding the use of written language in print-media. This deficit in current research was reduced by my thesis. To find out more about the influence of new media use on print-media I combined qualitative and quantitative methods. However I didn't just analyse the language of the texts, but also examined economical and social issues. For that reason this doctoral thesis is an interdisciplinary piece of work, from its subject belonging to the field of media linguistics. This new area of research represents an intersection between linguistics and media science. After realising that my thesis would be an interdisciplinary one, I decided to write it underneath the supervision of the Graduate School of Humanities Würzburg. KW - Online-Medien KW - Zeitung KW - Sprachwissenschaft KW - Medien KW - Medienwandel KW - Sprachwandel KW - Medienkonsum KW - Textlinguistik KW - Süddeutsche Zeitung KW - Main-Post KW - Der Spiegel KW - Medienlinguistik KW - Linguistik Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123190 ER - TY - THES A1 - Walter, Christof T1 - Excitonic States and Optoelectronic Properties of Organic Semiconductors - A Quantum-Chemical Study Focusing on Merocyanines and Perylene-Based Dyes Including the Influence of the Environment T1 - Exzitonische Zustände und optoelektronische Eigenschaften organischer Halbleiter – Eine quantenchemische Untersuchung mit Fokus auf Merocyaninen und perylenbasierten Farbstoffen unter Berücksichtigung der Umgebung N2 - The scope of computational chemistry can be broadened by developing new methods and more efficient algorithms. However, the evaluation of the applicability of the methods for the different fields of chemistry is equally important. In this thesis systems with an unusual and complex electronic structure, such as excitonic states in organic semiconductors, a boron-containing bipolaron and the excited states of pyracene were studied and the applicability of the toolkit of computational chemistry was investigated. Concerning the organic semiconductors the focus was laid on organic solar cells, which are one of the most promising technologies with regard to satisfying the world's need for cheap and environmentally sustainable energy. This is due to the low production and material costs and the possibility of using flexible and transparent devices. However, their efficiency does still not live up to the expectations. Especially the exciton diffusion lengths seem to be significantly too short. In order to arrive at improved modules, a fundamental understanding of the elementary processes occurring in the cell on the molecular and supramolecular level is needed. Computational chemistry can provide insight by separating the different effects and providing models for predictions and prescreenings. In this thesis, the focus was laid on the description of excitonic states in merocyanines and perylene-based dyes taking the influence of the environment into account. At first, the photochemical isomerization between two configurations of 6-nitro BIPS observed experimentally was studied by first benchmarking several functionals against SCS-ADC(2) in the gas phase and subsequently calculating the excited-state potential energy surface. The geometries obtained from a relaxed scan in the ground state as well as from a scan in the excited state were used. The environment was included using different polarizable continuum models. It was shown that the choice of the model and especially the question of the state specificity of the approach is of vital importance. Using the results of the calculations, a two-dimensional potential energy surface could be constructed that could be used to explain the experimental findings. Furthermore, the importance of the excited-state isomerization as a potential deactivation channel in the exciton transport was pointed out. Then the assessment of the suitability of different merocyanines for optoelectronic applications with quantum-chemical methods was discussed. At first, the effect of the environment on the geometry, especially on the bond length alternation pattern, was investigated. It was shown that the environment changes the character of the ground-state wave function of several merocyanines qualitatively, which means that the results of gas-phase calculations are meaningless - at least when a comparison with solution or device data is desired. It was demonstrated that using a polarizable continuum model with an effective epsilon, a qualitative agreement between the calculated geometry and the geometry in the crystal structure can be obtained. Therefore, by comparing the bond length alternation in solution and in the crystal, a rough estimate of the effect of the crystal environment can be made. It was further shown that the connection between the HOMO energy and the open-circuit voltage is not as simple as it is often implied in the literature. It was discussed that it is not clear whether the HOMO of a single molecule or a $\pi$-stack containing several monomers should be used and if the environmental charges of the bulk phase or the interface should be included. Investigating the dependence of the HOMO energy on the stack size yielded no definitive trend. Furthermore, it was discussed that the effect due the optimization of the modules (solvent, bulk heterojunction) during the production masks any potential correlation between the HOMO energy and measured open-circuit values. Therefore, a trend can only be expected for unoptimized bilayer cells. It was concluded that ultimately, the importance of the HOMO energy should not be overestimated. The correlation between the exciton reorganization energy and the so-called cyanine limit, which is predicted by a simple two-state model, was also discussed. By referring to the results of VB calculations, it was discussed that the correlation indeed exists and is non-negligible, although the effect is not as strong as one might have expected. In this context, a potential application of a VB/MM approach was covered briefly. The importance of the molecular reorganization energy and the device morphology was also discussed. It was concluded that the optimization of merocyanines for organic optoelectronic devices is inherently a multiparameter problem and one cannot expect to find one particular parameter, which solely controls the efficiency. The perylene-based dyes were studied with a focus on the description of a potential trapping mechanism involving an intermolecular motion in a dimer. The aim was to find methods which can be applied to larger model systems than a dimer and take the effect of the environment into account. As a test coordinate the longitudinal shift of two monomers against each other was used. At first, it was demonstrated how the character of an excited state in a dimer can be defined and how it can be extracted from a standard quantum-chemical calculation. Then several functionals were benchmarked and their applicability or failure was rationalized using the character analysis. Two recipes could be proposed, which were applied to a constraint optimization (only intermolecular degrees of freedom) in the excited states of the PBI dimer and to the description of the potential energy surfaces of ground and excited states along a longitudinal displacement in the perylene tetramer, respectively. It was further demonstrated that the semi-empirical OMx methods fail to give an accurate description of the excited-state potential energy surfaces as well as the ground-state surface along the test coordinate. This failure could be attributed to an underestimation of overlap-dependent terms. Consequently, it could be shown that the methods are applicable to large intermolecular distances, where the overlap is negligible. The results of DFT calculations with differently composed basis sets suggested that adding an additional single p-function for each atom should significantly improve the performance. QM/MM methods are ideally suited to take the effect of the environment on a a dimer model system into account. However, it was shown that standard force fields also give an incorrect description of the interaction between the monomers along the intermolecular coordinate. This failure was attributed to the isotropic atom-atom interaction in the repulsion term of the Lennard-Jones potential. This was corroborated using two simple proof-of-principle anisotropy models. Therefore, a novel force field called OPLS-AA_O was presented that is based on OPLS-AA, but uses an anisotropic model for the repulsion. The model involves the overlap integral between the molecular densities, which are modeled as a sum of atom-centered p-type Gaussian functions. It was shown that using this force field an excellent agreement with the DFT results can be obtained when the correct parameters are used. These parameters, however, are not very generalizable, which was attributed to the simplicity of the model in its current state (using the same exponential parameter for all atoms). As a short excursion, the applicability of an MO-based overlap model was discussed. It was demonstrated that the repulsion term based on the density overlap can be used to correct the failure of the OMx methods for the ground states. This is in accord with the assumption that an underestimation of the overlap terms is responsible for the failure. It was shown that OPLS-AA_O also gives an excellent description of the longitudinal shift in a PBI tetramer. Using the tetramer as a test system and applying the recipe obtained in the TDDFT benchmark for the QM-part and OPLS-AA_O for the MM-part in conjunction with an electrostatic embedding scheme, a QM/MM description of the excited states of the PBI dimer including the effect of the environment could be obtained. In the last chapter the theoretical description of the Bis(borolyl)thiophene dianion and the excited states of pyracene were discussed. The electronic structure of the Bis(borolyl)thiophene dianion - a negative bipolaron - was elucidated using DFT and CASPT2 methods. Furthermore, an estimation of the extent of triplet admixture to the ground state due to spin-orbit coupling was given. In the second project the S1 and S2 states of pyracene were computed using SCS-CC2 and SCS-ADC(2) and an estimation for the balance between aromaticity and ring strain was given. This also involved computing the vibrational frequencies in the excited states. In both studies the results of the computations were able to rationalize and complete experimental results. N2 - Die Anwendungsmöglichkeiten der Methoden der theoretischen Chemie können erweitert werden, indem neue Methoden und effizientere Algorithmen entwickelt werden. Es ist jedoch ebenso wichtig die Anwendbarkeit der Methoden für die verschiedenen Felder der Chemie zu evaluieren. In dieser Arbeit wurden Systeme mit einer komplexen und ungewöhnlichen Struktur, wie exzitonische Zustände in organischen Halbleitern, ein bor-basiertes Bipolaron und die angeregten Zustände von Pyracen untersucht und die Anwendbarkeit der verschiedenen Methoden evaluiert. Im Bezug auf die organischen Halbleiter wurde der Fokus auf organische Solarzellen gelegt, welche zu den vielversprechendsten Technologien gehören, um dem weltweiten Bedarf an billiger und ökologisch nachhaltiger Energie zu begegnen. Dies liegt an den niedrigen Produktionskosten und der Möglichkeit flexible und transparente Module zu verwenden. Ihre Wirkungsgrade werden den Erwartungen jedoch noch nicht gerecht. Vor allem die Exzitonendiffusionslängen scheinen deutlich zu gering zu sein. Um verbesserte Module zu erhalten ist ein fundamentales Verständnis der Elementarprozesse in der Zelle auf molekularem und supramolekularem Level vonnöten. Die theoretische Chemie kann dabei helfen dies zu erreichen, indem sie die verschiedenen Effekte separiert und Modelle für Vorhersagen und zur Vorauswahl geeigneter Verbindungen bereitstellt. In dieser Arbeit wurde der Fokus auf die Beschreibung von exzitonischen Zuständen in Merocyaninen und perylenbasierten Farbstoffen unter Berücksichtigung von Umgebungseinflüssen gelegt. Zunächst wurde die experimentell beobachtete photochemische Isomerisierung zwischen zwei Konfigurationen von 6-nitro BIPS untersucht, indem zuerst die Anwendbarkeit verschiedener Funktionale im Vergleich zu SCS-ADC(2) in der Gasphase überprüft wurde und anschließend die Potentialfläche des angeregten Zustands berechnet wurde. Es wurden sowohl die Geometrien aus einem relaxed scan im Grundzustand als auch von einem scan im angeregten Zustand verwendet. Umgebungseffekte wurden unter Verwendung verschiedener Kontinuumsansätze (polarizable continuum models) berücksichtigt. Es konnte gezeigt werden, dass die Wahl des Ansatzes und vor allem die Frage nach der Zustandsspezifizität des Kontinuumsansätze sehr entscheidend ist. Mit den Ergebnissen der Berechnungen konnte eine zweidimensionale Potenzialfläche konstruiert werden, mittels welcher die experimentellen Beobachtungen erklärt werden konnten. Außerdem wurde auf die Bedeutung der Isomerisierung im angeregten Zustand als einem potenziellen Deaktivierungskanal für den Exzitonentransport hingewiesen. Anschließend wurde die Möglichkeit einer Bewertung der Eignung verschiedener Merocyanine für optoelektonische Fragestellungen mit quantenchemischen Methoden diskutiert. Zunächst wurde der Einfluss der Umgebung auf die Geometrie und insbesondere auf die Bindungslängenalternanz untersucht. Es wurde gezeigt, dass die Umgebung die Wellenfunktion mehrerer Merocyanine qualitativ verändert, was bedeutet, dass Berechnungen in der Gasphase keinen Sinn machen - zumindest nicht, wenn die Ergebnisse mit Daten, die in Lösung oder in der Zelle erhalten wurden, verglichen werden sollen. Es konnte gezeigt werden, dass unter Verwendung eines Kontinuumsansatzes mit einer effektiven Dielektrizitätskonstante epsilon eine qualitative Übereinstimmung zwischen der berechneten Geometrie und der Geometrie in der Kristallstruktur erzielt werden kann. Dies ermöglicht es, durch einen Vergleich der Bindungslängenalternanz in Lösung und im Kristall eine grobe Abschätzung für den Einfluss der Kristallumgebung zu erhalten. Es wurde außerdem dargelegt, dass der Zusammenhang zwischen der Energie des HOMOs und der Leerlaufspannung nicht so eindeutig ist, wie es oft in der Literatur suggeriert wird. Es stellte sich die Frage, ob die HOMO-Energie eines einzelnen Moleküls oder eines Stapels bestehend aus mehreren Monomeren verwendet werden sollte und ob der Umgebungseffekt der Ladungen der Bulkphase oder der Grenzfläche berücksichtigt werden sollte. Die Untersuchung der Abhängigkeit der HOMO-Energie von der Anzahl der Monomere ergab keinen klaren Trend. Die Tatsache, dass die Optimierung des Moduls während des Produktionsprozesses (Solvent, Bulk-Hereojunction-Konzept) eine potenzielle Korrelation zwischen der HOMO-Energie und der Leerlaufspannung maskiert, wurde ebenfalls diskutiert. Deshalb kann eine Korrelation nur für nicht optimierte Zweischichtzellen erwartet werden. Es wurde der Schluss gezogen, dass die Bedeutung der HOMO-Energie letztendlich nicht überbewertet werden sollte. Der Zusammenhang zwischen der Exzitonenreorganisationsenergie und dem sogenannten Cyaninlimit, welcher von einem einfachen Zwei-Zustands-Model vorhergesagt wird wurde diskutiert. Unter Verweis auf die Ergebnisse von VB-Berechnungen konnte diskutiert werden, dass der Zusammenhang in der Tat existiert und nicht vernachlässigbar, aber auch nicht so groß ist, wie man vermutet haben könnte. In diesem Kontext wurde die potenzielle Anwendbarkeit eines VB/MM-Ansatzes kurz besprochen. Die Bedeutung der molekularen Reorganisationsenergie und der Morphologie der Zelle wurden ebenfalls diskutiert. Es wurde das Fazit gezogen, dass die Optimierung der Merocyanine für die Anwendung in organischen Halbleitern inhärent ein Multiparameterproblem ist und man nicht erwarten kann, einen einzelnen Parameter zu finden, der allein die Effizienz kontrolliert. Die perylenbasierten Farbstoffe wurden mit dem Fokus auf der Beschreibung eines potenziellen Exzitoneneinfangmechanismus, untersucht, welcher auf der intermolekularen Bewegung in einem Dimer basiert. Das Ziel war es Methoden zu finden, die auf größere Systeme anwendbar sind und den Umgebungseinfluss berücksichtigen können. Als Testkoordinate wurde die longitudinale Verschiebung der Monomere gegeneinander verwendet. Zunächst wurde gezeigt, wie der Charakter eines angeregten Zustandes in einem Dimer definiert werden kann und wie ein Maß für den Charakter ausgehend von einer normalen quantenchemischen Berechnung erhalten werden kann. Anschließend wurden verschiedene Funktionale evaluiert und ihre Anwendbarkeit beziehungsweise ihr Versagen mittels der Charakteranalyse rationalisiert. Zwei Ansätze konnten vorgeschlagen werden, welche auf eine Optimierung in den angeregten Zustände des Dimers mit Nebenbedingung (nur intermolekulare Freiheitsgrade) beziehungsweise auf eine Beschreibung der Potenzialflächen des Grundzustandes und der angeregten Zustände für die longitudinale Verschiebung in einem Perylentetramer angewendet wurden. Es wurde außerdem gezeigt, dass die semiempirischen OMx Methoden keine akkurate Beschreibung der Potenzialflächen der angeregten Zustände sowie des Grundzustandes für die Testkoordinate liefern. Dies konnte mit der Unterschätzung der intermolekularen Überlappterme begründet werden. Folglich war es möglich zu zeigen, dass die Methoden für intermolekulare Abstände, bei denen der Überlapp vernachlässigbar ist, anwendbar sind. Die Ergebnisse von DFT-Rechnungen mit unterschiedlich zusammengesetzten Basissätzen ließen ferner den Schluss zu, dass das Hinzufügen einer einzelnen p-Funktion an jedem Atom eine deutliche Verbesserung bringen sollte. QM/MM-Methoden sind ideal geeignet, um den Einfluss der Umgebung auf ein Dimer-Modellsystem zu berücksichtigen. Es wurde jedoch gezeigt, dass gängige Kraftfelder ebenfalls eine inkorrekte Beschreibung der Wechselwirkung zwischen den Monomeren entlang der intermolekularen Koordinate liefern. Dies wurde mit der isotropen Beschreibung der Atom-Atom-Wechselwirkung im Repulsionsterm des Lennard-Jones-Potenzials begründet. Diese Annahme wurde durch die Anwendung zweier Proof-of-Principle-Ansätze untermauert. Folglich wurde ein neues Kraftfeld, genannt OPLS-AA_O, eingeführt, welches auf OPLS-AA basiert, aber eine anisotrope Modellierung der Repulsion verwendet. Diese anisotrope Repulsion basiert auf dem Überlappintegral der molekularen Elektronendichten, welche als Summe aus atomzentrierten p-artigen Gaußfunktionen modelliert wird. Es wurde gezeigt, dass mit diesem Kraftfeld eine hervorragende Übereinstimmung mit den DFT-Ergebnissen erhalten werden kann, wenn die richtigen Parameter verwendet werden. Diese Parameter sind jedoch nicht sehr generalisierbar, was mit der Einfachheit des Models zu seinem momentanen Stand begründet wurde (Verwendung desselben Parameters im Exponenten bei allen Atomen). Als kurzer Exkurs wurde die Anwendbarkeit eines MO-basierten Überlappmodells diskutiert. Es konnte nachgewiesen werden, dass der Repulsionsterm, der auf der Dichteüberlappung basiert, auch als Korrekturterm für die Anwendbarkeit der OMx-Methoden bezüglich des Grundzustandes verwendet werden kann. Dies deckt sich mit der Annahme, dass eine Unterschätzung von Überlapptermen für das Versagen der semiempirischen Methoden verantwortlich ist. Es wurde gezeigt, dass OPLS-AA_O die Potenzialfläche für die longitudinale Verschiebung in einem PBI Tetramer exzellent beschriebt. Unter Verwendung des Tetramers als Testsytem und unter Anwendung eines der vorgeschlagenen TDDFT-Ansätze für den QM-Teil und OPLS-AA_O für den MM-Teil in Verbindung mit einem electrostatic embedding-Ansatz konnte eine QM/MM-Beschreibung der angeregten Zustände des PBI Dimers unter Berücksichtigung des Umgebungseinfluss erhalten werden. Im letzten Kapitel wurde die theoretische Beschreibung des Bis(borolyl)thiophendianions und von Pyracen diskutiert. Die elektronische Struktur des Bis(borolyl)thiophendianions wurde beschrieben unter Verwendung von DFT- und CASPT2-Methoden. Außerdem wurde eine Abschätzung des Ausmaßes der Triplettbeimischung zum Grundzustand durch die Spin-Bahn-Kopplung gegeben. Im zweiten Projekt wurden der S1- und S2- Zustand des Pyracens unter Verwendung von SCS-CC2 und SCS-ADC(2) berechnet und eine Abschätzung des Verhältnisses von Aromatizität und Ringspannung gegeben. Dies beinhaltete auch die Berechnung der Schwingungsfrequenzen im angeregten Zustand. In beiden Studien konnten die Ergebnisse der Berechnungen die experimentellen Daten vervollständigen und rationalisieren. KW - Exziton KW - Angeregter Zustand KW - Quantenchemie KW - organic semiconductors KW - organische Halbleiter Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123494 ER - TY - THES A1 - Heyer, Steffen T1 - Herstellung dotierter Nanodiamantpartikel und ihre Funktionalisierung mit schwefelhaltigen Gruppen T1 - Synthesis of doped nanodiamonds and their functionalization with sulfur-containing groups N2 - In dieser Dissertation werden Methoden zur Darstellung von Stickstoff- und Bor-dotierten Nanodiamantpartikeln durch Vermahlung von makroskopischem HPHT- und CVD-Diamant mit unterschiedlichen Mühlen und Mahlverfahren beschrieben. Untersucht wird dabei der Zusammenhang von erzielten Teilchengrößen nach dem Mahlen und den Kristallitgrößen der Ausgangsdiamanten sowie der angewandten Mahlmethode. Durch Anwendung verschiedener oxidativer Methoden wird während des Mahlens entstehender sp2-Kohlenstoff entfernt. Ebenfalls wird deren Einfluss auf das Fluoreszenzverhalten NV-haltiger Nanodiamantpartikel analysiert. Des Weiteren werden Syntheserouten zur kontrolliert ablaufender Oberflächenflächenfunktionalisierung von Nanodiamant mit schwefelhaltigen Gruppen wie Thiolen, Trithiocarbonaten und Disulfiden gezeigt, welche eine selektive Anbindung der Diamantpartikel an Goldstrukturen ermöglicht. Diese Verfahren werden an Detonationsdiamant sowie fluoreszierendem HPHT- und CVD-Diamantpartikeln angewandt. Gegebenfalls kann nach erfolgreicher Anbindung fluoreszierender Nanodiamantpartikel an Goldnanostrukturen unter Ausnutzung von Plasmonenresonanz die einzigartigen Spineigenschaften der NV-Zentren mit Hinblick auf einen möglichen Einsatz Stickstoff-dotierter Diamantnanopartikel in der Quanteninformationsverarbeitung untersucht werden. N2 - This dissertation presents methods to create nitrogen and boron doped nanodiamond particles by milling macroscopic HPHT- and CVD-diamond in different milling procedures. In this context, the correlation between resulting particle sizes after the milling with the crystallite sizes of the diamond starting material and the applied milling method is investigated. By application of different oxidative methods, sp2 carbon, that was created in the milling process, can be removed. In addition, the influence of the oxidation processes on the fluorescence properties of NV-are analysed. Furthermore, synthetic pathways for a controlled surface grafting of nanodiamond with sulfur containing groups like thiols, trithiocarbonates and disulfides which enable the functionalized diamonds to bind selectivly on gold surfaces are developed within this thesis. The syntheses are applied to detonation diamond aswell as fluorescent HPHT- and CVD-diamond. After a successful attachment of the functionalized nanodiamonds to goldnanostructures, the unique spinproperties of NV-centers can be studied with regard to a possible application of N-doped diamond nanoparticles in quantum computing. KW - Diamant KW - Nanopartikel KW - Dotierung KW - Mahlen KW - Nanodiamant KW - nanodiamond KW - boron-doped diamond KW - Oberflächenfunktionalisierung KW - Schwefel-Funktionalisierung KW - Vermahlung KW - NV-Zentren KW - Bor-dotiert Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123465 ER - TY - THES A1 - Krauß, Manuel Ernst T1 - Non-minimal supersymmetric models: LHC phenomenology and model discrimination T1 - Nichtminimale supersymmetrische Modelle: LHC-Phänomenologie und Modellunterscheidung N2 - It is generally agreed upon the fact that the Standard Model of particle physics can only be viewed as an effective theory that needs to be extended as it leaves some essential questions unanswered. The exact realization of the necessary extension is subject to discussion. Supersymmetry is among the most promising approaches to physics beyond the Standard Model as it can simultaneously solve the hierarchy problem and provide an explanation for the dark matter abundance in the universe. Despite further virtues like gauge coupling unification and radiative electroweak symmetry breaking, minimal supersymmetric models cannot be the ultimate answer to the open questions of the Standard Model as they still do not incorporate neutrino masses and are besides heavily constrained by LHC data. This does, however, not derogate the beauty of the concept of supersymmetry. It is therefore time to explore non-minimal supersymmetric models which are able to close these gaps, review their consistency, test them against experimental data and provide prospects for future experiments. The goal of this thesis is to contribute to this process by exploring an extraordinarily well motivated class of models which bases upon a left-right symmetric gauge group. While relaxing the tension with LHC data, those models automatically include the ingredients for neutrino masses. We start with a left-right supersymmetric model at the TeV scale in which scalar \(SU(2)_R\) triplets are responsible for the breaking of left-right symmetry as well as for the generation of neutrino masses. Although a tachyonic doubly-charged scalar is present at tree-level in this kind of models, we show by performing the first complete one-loop evaluation that it gains a real mass at the loop level. The constraints on the predicted additional charged gauge bosons are then evaluated using LHC data, and we find that we can explain small excesses in the data of which the current LHC run will reveal if they are actual new physics signals or just background fluctuations. In a careful evaluation of the loop-corrected scalar potential we then identify parameter regions in which the vacuum with the phenomenologically correct symmetry-breaking properties is stable. Conveniently, those regions favour low left-right symmetry breaking scales which are accessible at the LHC. In a slightly modified version of this model where a \(U(1)_R × U(1)_{B−L}\) gauge symmetry survives down to the TeV scale, we implement a minimal gauge-mediated supersymmetry breaking mechanism for which we calculate the boundary conditions in the presence of gauge kinetic mixing. We show how the presence of the extended gauge group raises the tree-level Higgs mass considerably so that the need for heavy supersymmetric spectra is relaxed. Taking the constraints from the Higgs sector into account, we then explore the LHC phenomenology of this model and point out where the expected collider signatures can be distinguished from standard scenarios. In particular if neutrino masses are explained by low-scale seesaw mechanisms as is done throughout this work, there are potentially spectacular signals at low-energy experiments which search for charged lepton flavour violation. The last part of this thesis is dedicated to the detailed exploration of processes like μ → e γ, μ → 3 e or μ−e conversion in nuclei in a supersymmetric framework with an inverse seesaw mechanism. In particular, we disprove claims about a non-decoupling effect in Z-mediated three-body decays and study the prospects for discovering and distinguishing signals at near-future experiments. In this context we identify the possibility to deduce from ratios like BR(\(τ → 3 μ\))/BR(\(τ → μ e^+ e^−\)) whether the contributions from ν − W loops dominate over supersymmetric contributions or vice versa. N2 - Man ist sich einig darüber, dass das Standardmodell der Teilchenphysik in seiner aktuellen Form nicht der Weisheit letzter Schluss ist – zu viele grundlegende Fragen lässt es offen. Lediglich die genaue Form der nötigen Erweiterung wird heiß debattiert. Supersymmetrische Modelle gehören zu den vielversprechendsten Ansätzen zu Physik jenseits des Standardmodells, da sie gleichzeiting das Hierarchieproblem lösen und die Dichte der beobachteten dunklen Materie im Universum erklären können. Obwohl das minimale supersymmetrische Modell weitere Vorzüge vorzuweisen hat – hierzu gehört die Vereinheitlichung der Eichkopplungen an großen Skalen sowie radiative elektroschwache Symmetriebrechung – sprechen die aktuellen Messungen am LHC eine andere Sprache. Zudem sind auch in diesem Modell die Neutrinos masselos, sodass es nicht die endgültige Theorie darstellen kann. Dies mindert jedoch nicht die Schönheit des Konzepts der Supersymmetrie, weshalb es an der Zeit ist, nichtminimale supersymmetrische Modelle zu untersuchen, welche die o. g. Probleme nicht aufweisen. Diese Modelle müssen auf Herz und Nieren geprüft werden, bevor man sie mit experimentellen Daten vergleichen und Vorhersagen für zukünftige Experimente treffen kann. Das Ziel dieser Arbeit ist es, zu diesem wichtigen Prozess beizutragen. Hierzu soll die besonders aussichtsreiche Klasse von supersymmetrischen Modellen, welche auf einer links-rechts-Eichsymmetrie basieren, genau untersucht werden. Diese Modelle sind deutlich weniger von LHC-Ausschlussgrenzen betroffen und sagen zudem rechtshändige Neutrinos voraus, mit welchen die leichten Neutrinomassen erklärt werden können. Zu Beginn wenden wir uns einem links-rechts-supersymmetrischen Modell an der TeV-Skala zu, in welchem \(SU(2)_R\) -Tripletts sowohl für die Brechung der Links-Rechts-Symmetrie als auch für die Generation von Neutrinomassen verantwortlich sind. Zur führenden Ordnung in der Störungstheorie beinhaltet diese Art von Modellen ein tachyonisches doppelt geladenes Skalarfeld. Wir wenden uns der Ermittlung der zugehörigen Masse auf dem Einschleifenniveau zu und zeigen erstmals in einer konsistenten, vollständigen Berechnung derselben, dass die Masse im Allgemeinen reell ist. Anschließend werden die Beschränkungen an die Links-Rechts-Brechungsskala aus aktuellen LHC-Daten ermittelt. Wir zeigen, dass unser Modell gewisse Signal- Uberschüsse in jenen Daten erklären kann – der aktuelle LHC-Lauf wird klären, ob diese tatsächlich neuer Physik oder doch nur statistischen Fluktuationen entsprechen. Schließlich bestimmen wir in einer Untersuchung der Vakuumstruktur auf dem Einschleifenniveau diejenigen Parameterregionen, in welchen die phänomenologisch korrekte elektroschwache Symmetriebrechung angenommen wird. Passenderweise werden Regionen bevorzugt, welche messbare Signale am LHC vorhersagen. In einem leicht unterschiedlichen Modell, in dem eine \(U(1)_R × U(1)_{B−L}\) bis herunter an die TeV-Skala überleben kann, implementieren wir einen über Eichwechselwirkungen vermittelten Supersymmetrie-Brechungsmechanismus, mit besonderem Augenmerk auf die eichkinetische Mischung in den Randbedingungen. Durch die erweiterte Eichgruppe wird die Higgsmasse bereits auf führender Ordnung erhöht. Wir ermitteln die Konsequenzen für die Skala der Supersymmetrie-Brechungsskala. Anschließend untersuchen wir die am LHC zu erwartende Phänomenologie und zeigen auf, in welchen Prozessen sich dieses Modell von Standard-Szenarien unterscheidet. Durch diese Arbeit hinweg nehmen wir an, dass die leichten Neutrinomassen duch einen Seesaw-Mechanismus an der TeV-Skala erklärt werden. Dass dies zu potentiell höchst interessanten Signalen in Niederenergieexperimenten führt, wird im letzten Teil dieser Arbeit thematisiert. Der Fokus liegt hierbei auf Lepton-Flavour-verletzenden Prozessen wie μ → e γ, μ → 3 e oder die μ−e-Umwandlung in Atomkernen, welche wir im Rahmen eines supersymmetrischen Modells mit inversem Seesaw-Mechanismus genauer untersuchen. Insbesondere widerlegen wir Behauptungen von nichtentkoppelnden Z-Pinguin-Diagrammen und untersuchen die Aussichten, Signale an zukünftigen Experimenten zu messen sowie Rückschlüsse auf das zugrundeliegende Modell ziehen zu können. In diesem Zusammenhang demonstrieren wir die Möglichkeit, durch die relativen Verhältnisse von Verzweigungsverhältnissen wie BR(\(τ → 3 μ\))/BR(\(τ → μ e^+ e^−\)) unterscheiden zu können, ob die zugehörigen Prozesse hauptsächlich durch supersymmetrische oder durch W − ν-Diagramme herbeigeführt wurden. KW - Supersymmetrie KW - Standardmodell KW - beyond Standard Model KW - Physik jenseits des Standardmodells KW - lepton flavour violation KW - extra gauge bosons KW - extended gauge symmetry KW - Lepton-Flavour-Verletzung KW - extra Eichbosonen KW - erweiterte Eichsymmetrie KW - LHC KW - Vektorboson KW - Higgs-Teilchen Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123555 ER - TY - THES A1 - Larsen, Mirjam T1 - Zur genetischen Heterogenität der Muskeldystrophien: alternative genetische Ursachen der Myotonen Dystrophie und FSHD T1 - The genetic heterogeneity of the muscular dystrophies: alternative genetic causes of myotonic dystrophy and FSHD N2 - Die klinische Symptomatik verschiedener erblicher Muskelerkrankungen verläuft oft erstaunlich ähnlich mit Muskelschwäche und -schwund als den hervorstechenden Alltagsproblemen. Dem gegenüber sind die genetischen Grundlagen sehr vielfältig mit > 250 bisher identifizierten Genen (musclegenetable.org). Auch innerhalb eines definierten Krankheitsbildes werden verschiedene genetische Ursachen nebeneinander gefunden, was durch die Verknüpfung in einem gemeinsamen Pathomechanismus begründet sein kann. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit verschiedenen Aspekten dieser genetischen Heterogenität am Beispiel der beiden häufigen Muskelerkrankungen Myotone Dystrophie (DM) und Facioscapulohumerale Muskeldystrophie (FSHD), bei denen alternative genetische Ursachen, sowie anknüpfende Fragestellungen untersucht wurden. Das erste Projekt dieser Arbeit beschäftigt sich mit Fragestellungen, welche die DM betreffen. Die DM Typ 1 und Typ 2 (DM1 und DM2) bilden zusammen die häufigste Muskelerkrankung im Erwachsenenalter. Sie ist durch die gemeinsamen Symptome Myotonie, Muskelschwäche und Katarakt sowie die Beteiligung weiterer Organsysteme gekennzeichnet, was sie zu einer multisystemischen Erkrankung macht. Die genetische Ursache liegt für beide Formen in einer Repeatexpansion eines Mikrosatelliten in der untranslatierten Region zweier Gene (DMPK in DM1, CNBP in DM2). Dem gemeinsamen Pathomechanismus liegt eine toxische Funktionsgewinn-Mutation des expandierten RNA-Transkripts zugrunde. Die beiden bekannten Formen der DM sind phänotypisch häufig nicht unterscheidbar, weshalb in vielen Fällen beide Erkrankungen molekulargenetisch untersucht werden müssen. Dabei ist die Diagnostik der DM durch die Notwendigkeit des Nachweises von sehr großen Repeatexpansionen recht aufwändig und die Bestimmung der Repeatlänge im Fall der DM2 nur eingeschränkt möglich. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Test zum Nachweis der Repeatexpansionen auf der Basis der Methode des Molecular Combing entwickelt, welche den gleichzeitigen Nachweis der beiden Loci von DM1 und DM2 erlaubt und zusätzlich eine direkte Messung der Repeatlänge ermöglicht. Das Molecular Combing ist eine fluoreszenz-mikroskopische Einzelmolekül-Analysemethode, durch die es erstmals möglich wurde, die vermutete somatische Instabilität bei DM2 darzustellen. Das zweite DM-Teilprojekt beschäftigt sich mit der Identifikation möglicher alternativer genetischer Ursachen für die Erkrankung. Dies wurde anhand einer Kohorte von 138 DM1- und DM2-negativen Indexpatienten mit dem typischen DM-Phänotyp untersucht. Ausgehend von dem gemeinsamen Pathomechanismus wurden die primären Krankheitsgene DMPK und CNBP, sowie CELF1 und MBNL1, welche wichtige Rollen auf sekundärer Ebene des Pathomechanismus spielen, mittels Next Generation Sequencing untersucht. Dabei wurde eine auffällige Variante in DMPK gefunden, keine Varianten in CNBP oder CELF1 und drei Varianten in MBNL1, was auf MBNL1 als Kandidatengen einer alternativen Ursache für DM hinweist. MBNL1 ist ein gewebespezifischer Spleißregulator, welcher einen Wechsel von einem fetalen zu einem adulten Spleißmuster im Muskel steuert. Die Pathogenität einer der Varianten wurde in einem RNA-Spleißassay mit MBNL1-Targetgenen untersucht. Dabei konnten keine spezifischen Spleiß-Effekte festgestellt werden, aber eine Verminderung des Expressionsniveaus im Sinne einer Haploinsuffizienz. Die 3D-Modellierung dieser Variante deutet auf Änderungen der Oberflächenladungen in MBNL1 hin. Der Nachweis der Pathogenität der Varianten und somit die Ursächlichkeit von MBNL1-Mutationen für DM konnte hiermit nicht abschließend geklärt werden. Die gefundenen Ergebnisse regen jedoch hoffentlich zu nachfolgenden Studien an. Das zweite Projekt dieser Arbeit beschäftigt sich mit Fragestellungen um die FSHD. Diese bildet die dritthäufigste Muskelerkrankung, charakterisiert durch eine oft asymmetrische Schwäche der Muskulatur von Gesicht, Schultergürtel und Oberarmen. Genetisch ist die FSHD Typ 1 (FSHD1) mit einer Kontraktion des Makrosatelliten D4Z4 verknüpft, was eine Relaxation der Chromatinstruktur der Region mit sich bringt und damit die ektopische Expression des apoptotisch wirkenden Proteins DUX4 ermöglicht. Die pathogene Ausprägung dieser Funktionsgewinn-Mutation findet dabei nur in Verbindung mit einem FSHD-permissiven Haplotyp statt. Auf der Grundlage des gleichen Pathomechanismus wurde eine zweite Form der FSHD (FSHD2) vorgestellt, bei der die Chromatinrelaxation unabhängig von der Länge von D4Z4 durch einen Defekt in dem an der DNA-Methylierung beteiligten Gen SMCHD1 assoziiert sein soll. Die Vererbung von FSHD2 verläuft digenisch mit Mutationen in SMCHD1 und dem FSHD-permissiven Haplotyp auf zwei unabhängigen Loci. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine Kohorte von 55 FSHD1-negativen Patienten mit dem typischen FSHD-Phänotyp untersucht. Dabei wurden der Haplotyp, die Methylierung von D4Z4 sowie das SMCHD1-Gen analysiert. Es konnten neun Patienten mit einem Defekt in SMCHD1 identifiziert werden. In einer zweiten Kohorte von 45 FSHD1-positiven Patienten wurde untersucht, ob SMCHD1-Mutationen auch in Kombination mit einer Kontraktion von D4Z4 vorkommen. Dieser Fall von FSHD1+2 konnte für drei Patienten gezeigt werden, welche außerdem einen auffällig schweren Phänotyp zeigten. SMCHD1 kann also als Modifier-Gen für die Schwere der Erkrankung bei FSHD1 angesehen werden. Damit wurden insgesamt zwölf SMCHD1-Mutationsträger identifiziert, davon sind zehn der Varianten noch nicht beschrieben worden. Für alle erkrankten Mutationsträger konnte eine Methylierung von D4Z4 ≤ 20 % ermittelt werden, was als diagnostisches Kriterium verwendet werden kann. Mit einem Anteil von 16,3 % Mutationsträger in der FSHD1-negetiven Kohorte bildet FSHD2 einen bedeutenden Anteil an dem Krankheitsbild der FSHD, weshalb die entwickelten Analysen in die Routinediagnostik eingegliedert wurden. Das zweite Teilprojekt der FSHD beschäftigt sich mit der Funktion des SMCHD1-Gens bei der X-Inaktivierung (XI). Es ist bekannt, dass SMCHD1 bei weiblichen Mäusen an der Aufrechterhaltung der XI mitwirkt. Die Untersuchung der XI bei FSHD2-Frauen ergab eine extreme Verschiebung der erwarteten XI von 50:50 auf 0:100 oder 100:0 bei sechs von 13 Patientinnen. Die übrigen sieben zeigten eine XI im Normalbereich von > 20:80 oder < 80:20. Der Befund der einseitigen Verschiebung könnte auf einen negativen Selektionsdruck gegenüber Zellen mit unvollständiger XI hindeuten. Es wäre interessant zu untersuchen, ob sich der gleiche Effekt auch in einer größeren Kohorte wiederfindet und ob er sich mit der Art der Mutation korrelieren lässt. N2 - The clinical presentation of many inherited muscular disorders is often remarkably similar with muscle weakness and wasting as the most prominent everyday problems. By contrast, the genetic basis is highly heterogeneous with so far > 250 identified genes (musclegenetable.org). Even within a defined disease group different genetic causes are found side by side which can be explained by linking into a common pathomechanism. The present thesis deals with different aspects of this genetic heterogeneity using the two common muscular disorders myotonic dystrophy (DM) and facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) as examples. It addresses questions on alternative genetic causes and related issues. The first project of this work is focused on issues related to DM. DM type 1 and DM type 2 (DM1 and DM2) together represent the most frequent muscular disorder in adulthood. Clinically, the disease is characterized by the common symptoms myotonia, muscular weakness and cataract as well as multi organ involvement, making it a multisystemic disorder. The genetic cause of both forms is the expansion of a microsatellite repeat in the untranslated regions of two different genes (DMPK in DM1, CNBP in DM2). The common pathogenic mechanism is based on a toxic gain of function mutation of the expanded RNA transcript. The two known forms of DM are phenotypically often not distinguishable which is why in many cases molecular genetic testing for both forms must be performed. In addition, the diagnosis of DM is quite challenging due to the need of detecting very large repeat expansions. Furthermore, an exact determination of repeat length in DM2 has so far not been possible. In this study, a test based on the method Molecular Combing was developed for detection of the repeat expansions, which allows for the simultaneous detection of the two loci of DM1 and DM2 in a single assay and in addition for a direct measurement of the repeat length. The Molecular Combing is a fluorescence microscopic single-molecule method which enables for the first time the visualization of the suspected somatic instability in DM2. The second DM-project deals with the identification of possible alternative genetic causes of the disease. This was investigated by a cohort of 138 DM1- and DM2-negative index patients displaying the typical DM-phenotype. Based on the common pathogenic mechanism, the primary disease genes DMPK and CNBP, as well as CELF1 and MBNL1 which play important roles on a secondary level of the pathomechanism were examined by Next Generation Sequencing. One candidate variant was found in DMPK, no variants in CNBP or CELF1 and three variants in MBNL1, suggesting that MBNL1 is an alternative candidate gene for DM. MBNL1 is a tissue-specific splicing regulator which controls the change from a fetal to an adult splicing pattern in muscle. Pathogenicity of one of the variants was tested in an RNA splicing assay with MBNL1 target genes. No alternative splicing patterns were observed but a reduction in expression levels suggests a haploinsufficiency mechanism. 3D-modelling of this variant suggests a change in surface charge of MBLN1. However, the proof of the pathogenicity of the three variants and thus the causality of MBNL1 mutations as a cause for DM still remains to be confirmed. Hopefully, our observations may foster further studies into this direction. The second project of this thesis deals with the genetic causes of FSHD. This is the third most common muscular disorder, characterized by often asymmetric weakness of the muscles of the face, shoulder girdle and upper arms. Genetically, FSHD type 1 (FSHD1) is associated with a contraction of the macrosatellite repeat D4Z4 which induces a relaxation of the chromatin structure of the region and thus allows ectopic expression of the apoptotic DUX4 protein. Pathogenicity of this gain-of-function mutation is exclusively associated with a permissive FSHD haplotype. Based on the same pathomechanism, a second form of FSHD (FSHD2) has been described in which chromatin relaxation is caused by a defect in the SMCHD1 gen that is involved in DNA methylation - independent of the D4Z4 repeat length. The inheritance of FSHD2 is therefore digenic with mutations in SMCHD1 and a FSHD permissive haplotype, located on two different chromosomes. In this study, a cohort of 55 FSHD1-negative patients displaying the typical FSHD phenotype was studied. The haplotype, methylation of D4Z4 and the SMCHD1 gene were analyzed. A number of nine patients with mutations in SMCHD1 could be identified. In a second cohort 45 FSHD1-positive patients were examined, addressing the question, whether SMCHD1 mutations also occur in combination with a contraction of D4Z4. The condition of FSHD1 + 2 was found in three patients who also showed a strikingly severe phenotype. SMCHD1 therefore can be regarded as a modifier gene for disease severity in FSHD1. In total, twelve SMCHD1 mutation carriers were identified in this study with ten novel variants. For all affected mutation carriers methylation of D4Z4 was found to be ≤ 20 % which can be used as a diagnostic criterion. With a proportion of 16.3 % mutation carriers in the FSHD1-negative cohort FSHD2 represents a significant part of the clinical spectrum of FSHD. Based on these findings, a modified algorithm for routine diagnostics of FSHD is presented. The second FSHD-project deals with the function of the SMCHD1 gene in X-inactivation (XI). It is known that in female mice SMCHD1 is involved in the maintenance of XI. The investigation of XI in FSHD2-women showed an extreme shift of the expected XI of 50:50 to 0:100 or 100:0 in six of 13 patients. The remaining seven patients showed XI in the normal range of > 20:80 or < 80:20. The finding of this one-sided shift could indicate a negative selection pressure against cells with incomplete XI. It would be interesting to investigate whether this effect can be confirmed in a larger cohort and whether it can eventually be correlated with the type of mutation. KW - Humangenetik KW - Myotonische Dystrophie KW - Landouzy-Déjerine-Atrophie KW - Gen Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123431 ER - TY - THES A1 - von Rotenhan, Juliane T1 - Frankfurter Testamentsstreitigkeiten am Reichskammergericht: Eine Untersuchung anhand der Gerichtsakten der höchstrichterlichen Spruchpraxis (1495-1806) T1 - Inheritance disputes at Imperial Chamber Court (Reichskammergericht) N2 - Die Arbeit befasst sich mit Erbrechtsprozessen, speziell Testamentsrechtsverfahren, die aus dem Gerichtssprengel Frankfurt am Main an das Reichskammergericht gelangt sind. Die Untersuchung umfasst die gesamte Wirkungszeit des Reichskammergerichts von 1495 bis 1806. Die Verfahrensakten sind unter den Aspekten der Rechtsanwendung des "Frankfurter Testamentsrechts", der Besonderheiten von testamentsrechtlichen Prozessen, der Inhalte der zum richterlichen Spruch gestellten Auseinandersetzungen sowie der Beweggründe der streitenden Prozessparteien untersucht worden. N2 - The thesis analyses inheritance disputes, in particular probate action presented to the Reichskammergericht (Imperial Chamber Court) from the jurisdiction of Frankfurt am Main. It examines the entire era of the Reichskammergericht from 1495 until 1806. The court records were reviewed with regard to various aspects in the application of Frankfurt’s probate law, the particularities of probate proceedings, the subject matter to be adjudicated as well as the motives of the litigants. KW - Testament KW - Heiliges Römisches Reich KW - Frankfurt am Main KW - Geschichte 1495-1806 KW - Testamentsrecht KW - frühe Neuzeit KW - Testamentsstreitigkeiten KW - Erbrecht Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122950 ER - TY - THES A1 - Campbell, Marlen Jamie-Lee T1 - Organizational cultures’ impact on employees’ corruption T1 - Der Einfluß von Organisationskultur auf die Korruption von Mitarbeitern N2 - Although many researchers refer to organizational culture as the key to explain employees' organizational corruption (= corruption on behalf of the organization), literature lacks systematic empirical evidence. Through a mixed-method approach this research tries to shed some first lights on this issue with the questions: what characteristics describe an organizational culture that promotes employees' corruption? Does a certain type of organizational culture shape a positive attitude towards organizational corruption? Does organizational culture differ in its impact on different types of corruption? Does organizational culture interact with employees’ sex to promote employees’ corruption? And, is there a main effect of sex on corruption? A qualitative study investigates the characteristics of a corrupt organizational culture in both general and in particular for managers and employees (Study 1). 14 experts of different occupations were asked about underlying assumptions, values, and norms of a corrupt organizational culture coding the frequency and relationship of their answers. The results showed specific underlying assumptions, values, and norms that were shared by the interviewees and provide first insights into their interrelatedness. In addition, the quantitative field survey (Study 2) analyzed if a corrupt organizational culture shapes a positive attitude towards organizational corruption and if both tangible rewards and lax control mechanism mediate this impact. 131 participants answered questionnaires about their perceived competition in their industry, tangible rewards, lax control mechanism, and their attitude towards both gifting and bribery. Results showed that lax control mechanism (and for gifting also tangible rewards) mediated the positive impact of a corrupt organizational culture on organizational corruption. In addition, men and women did not differ in their attitude towards organizational corruption in a corrupt organizational culture. Finally a web-based experiment investigates if organizational culture shapes employees' corruption (Study 3). In addition this approach also covers if the impact of organizational culture on corruption depends on the type of corruption (organizational corruption vs. counterproductive), and if employees’ sex influence corruption and if there is an interaction of organizational culture and sex on employees’ corruption. 563 participants had to decide whether they engage in corruption. Although a corrupt organizational culture raises both types of corruption, there was neither a notable main effect of sex nor a high impact interaction effect of both on both types of corruption. Thus, aspects of a corrupt organizational culture seem to influence employees' corruption. N2 - Obwohl Organisationskultur von vielen Wissenschaftlern als eine Schlüsseldeterminante gesehen wird um organisationale Korruption (= Korruption im Sinne der Organisation) zu erklären, fehlt es in der fachwissenschaftlichen Literatur an systematischen empiristischen Belegen: Welche Eigenschaften zeichnen eine korruptionsfördernde Organisationskultur aus? Kann ein bestimmter Typ von Organisationskultur eine positive Einstellung gegenüber organisationaler Korruption formen? Und schließlich: unterscheiden sich die Einflussfaktoren für Korruption zwischen verschiedenen Korruptionstypen? Durch die Anwendung verschiedenere methodischer Zugänge versucht diese wissenschaftliche Arbeit erste Antworten in diesem Forschungsfeld zu geben. Gibt es eine Interaktion zwischen dem Geschlecht der Mitarbeiter und der Organisationskultur und unterscheiden sich Männer und Frauen in ihrem korrupten Verhalten? Zunächst werden anhand einer qualitativen Analyse von 14 Experteninterviews grundlegende Charakteristiken einer Organisationskultur in korrupten Organisationen analysiert (Studie 1). Die Experten aus verschiedenen Berufsfeldern wurden zu ihrer Wahrnehmung der Organisationskultur von verschiedenen korrupten Organisationen befragt. Die Ergebnisse zeigten, dass es spezifische unbewusste Annahmen, Werte und Normen gibt, die von den verschiedenen Experten berichtet worden sind. Diese Studie ermöglicht erste Einblicke in die Wirkung der und Verbindungen zwischen den von den Experten wahrgenommenen Normen, Werten und Annahmen. Weiterführend analysierte eine Feldstudie (Studie 2), ob eine korrupte Organisationskultur eine positive Wirkung auf die Einstellung von Mitarbeitern zu organisationale Korruption hat. Weiter wurde untersucht, ob konkrete antizipierte Belohnungen und laxe Kontrollmechanismen bei der Aufgabenerfüllungen den Effekt der korrupten Organisationskultur auf organisationale Korruption mediieren. 131 Probanden beantworteten verschiedene Fragebögen zu ihrer Wahrnehmung von Wettbewerb in ihrer Branche, laxe Kontrollmechanismen von Korruption, zu konkreten Belohnungen in ihrer Organisation und zu ihrer Einstellung zu Geschenke und Bestechung. Die Ergebnisse zeigen, dass es einen Haupteffekt von der korrupten Organisationskultur auf organisationale Korruption vorhanden ist, dass dieser durch konkrete Belohnungen und laxe Kontrollmechanismen (bei Geschenken) und durch laxe Kontrollmechanismen (bei Bestechung) mediiert wird. Männer und Frauen unterscheiden sich in einer korrupten Organisationskultur nicht hinsichtlich ihrer Einstellung zur Korruption. Abschließend analysiert Studie 3 als web-basiertes Experiment, ob sich die Organisationskultur auf Korruption auswirkt. 563 Probanden spielten einen männlichen oder weiblichen Angestellten, welcher entweder in einer ethischen oder korrupten Organisationskultur in einer fiktiven Organisation arbeitet. Alle Teilnehmer mussten sich in der Rolle entscheiden, ob er oder sie in verschiedenen Arten von Korruption (organisationale vs. kontraproduktive Korruption) aktiv werden will. Die Ergebnisse zeigen, dass eine korrupte Organisationskultur einen ähnlich positiven Einfluss auf beide Typen von Korruption hatte. Das Geschlecht hatte weder einen nennenswert signifikanten oder keinen Einfluss auf die Annahme der Korruption. Darüber hinaus gab es keine Interaktion zwischen Geschlecht und Organisationskultur für beide Typen der Korruption. KW - Korruption KW - Organisationskultur KW - Organisationspsychologie KW - organisationale Korruption KW - Korruption von Mitarbeitern KW - korrupte Organisationskultur KW - organizational corruption KW - employees' corruption KW - corrupt organizational culture KW - corruption KW - Organisation Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123251 ER - TY - THES A1 - Rehm, Stefanie T1 - Spermine-functionalized Perylene Bisimide Dyes: Synthesis and Self-assembly in Water T1 - Spermin-funktionalisierte Perylenbisimid Farbstoffe: Synthese und Selbstassemblierung in Wasser N2 - The main objective of this thesis was the design and synthesis of perylene bisimide dyes with sufficient water-solubility for the construction of self-assembled architectures in aqueous solutions. Beside these tasks another goal of this project was the control over the self-assembly process in terms of aggregate size and helicity, respectively. Within this thesis an appropriate synthesis for spermine-functionalized perylene bisimide dyes was developed and conducted successfully. The characterization of these building blocks and their course of self-assembly were investigated by NMR, UV/Vis and fluorescence spectroscopy as well as by atomic force and transmission electron microscopy. For the better understanding of the experimental results theoretical calculations were performed. N2 - Ziel dieser Dissertation war das Design und die Synthese von Perylenbisimiden mit hinreichender Wasserlöslichkeit, die für den Aufbau von selbständig assemblierten Strukturen in wässrigen Lösungen verwendet werden sollen. Ein weiteres Ziel dieses Projektes war die Kontrolle über den Prozess der Selbstanordnung hinsichtlich der Aggregatgröße beziehungsweise deren Helizität. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde eine entsprechende Synthese für Spermin-funktionalisierte Perylenbisimide entworfen und erfolgreich durchgeführt. Die Charakterisierung dieser Bausteine und der Prozess deren Selbstanordnung wurde mit Hilfe von NMR-, UV/Vis- und Fluoreszenz-Spektroskopie aber auch mit Rasterkraft- und Elektronentransmissionsmikroskopie durchgeführt. Für das bessere Verständnis der experimentellen Ergebnisse wurden theoretische Berechnungen durchgeführt. KW - Perylenderivate KW - Selbstorganisation KW - perylene bisimide KW - spermine KW - polyamine KW - bola-amphiphile KW - fluorescence KW - Perylenbisimid KW - Spermin KW - Polyamin KW - Bola-Amphiphil KW - Fluoreszenz KW - Aggregation Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-123201 ER - TY - THES A1 - Wohlschlögel, Florian T1 - Einfluss eines variablen Protokolls zur enteralen und parenteralen Ernährung auf die Nährstoffversorgung und das Outcome bei beatmeten, intensivpflichtigen Patienten unter Berücksichtigung der Kosten T1 - Influence of a variable protocol concerning enteral and parenteral nutrition on the nutrient provision and outcome in mechanically-ventilated, critically-ill patients and thereby caused costs N2 - Kritisch-Kranke Patienten auf der Intensivstation unterliegen einem Postaggressionsstoffwechsel. Die Ernährungstherapie kritisch kranker Patienten ist ein wesentlicher Pfeiler im Therapiekonzept dieser Patienten und hat Auswirkung auf deren Outcome. Es wurde in der vorliegenden Arbeit das Ernährungsregime der anästhesiologischen Intensivstation untersucht, deren Nährstoffversorgung, Outcome sowie die damit verbundenen Kosten. N2 - Critically-ill Patients in an intensive care unit suffer from post-shock metabolism. Nutritional therapy is an important part of the therapeutical concept of these patients. The trial concerning patients on an intensive care unit lead by anaesthesiologists examines the nutritional support, outcome and costs. KW - Postaggressorisches Syndrom KW - Postagressionsstoffwechsel KW - Intensivstation KW - kritisch-kranke Patienten KW - Ernährungstherapie Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122975 ER - TY - THES A1 - Sturm, Volker Jörg Friedrich T1 - \(^{19}F\) Magnetresonanztomographie zur Bildgebung von Infektionen im Zeitverlauf T1 - \(^{19}F\) magnetic resonance imaging to monitor the timecourse of bacterial infections in vivo N2 - Im Rahmen dieser Arbeit sollten die Möglichkeiten der MR Tomographie erkundet werden bakterielle Infektionen im Zeitverlauf darzustellen. Genauer gesagt sollte das Potential der MR Tomographie anhand eines durch eine Infektion induzierten lokalisierten Abszesses unter Verwendung dreier unterschiedlicher MRT Methoden untersucht werden: Mittels nativem \(T_2\) Kontrast; der Verwendung von superparamagnetischen Eisenoxid Partieln (USPIO) als \(T_2^*\) Kontrastmittel; und dem Einsatz von Perfluorkarbonen (PFC) als \(^{19}F\) MRT Marker (siehe Kapitel 3). Wie erwartet führte die durch die Infektion hervorgerufene Entzündung zu veränderten \(T_2\)-Zeiten, welche auf \(T_2\)-gewichteten MR Bildern eine Lokalisierung des Abszessbereiches erlauben. Jedoch eigneten sich diese Daten aufgrund der graduellen Änderung der \(T_2\)-Zeiten nicht, um eine klare Grenze zwischen Abszess und umliegendem Gewebe zu ziehen. Superparamagnetische Eisenoxidpartikel andererseit haben als MRT Kontrastmittel bereits in den letzten Jahren ihre Fähigkeit unter Beweis gestellt Entzündungen [53, 58, 64] darzustellen. Die Anreicherung dieser Partikel am Rande des Abszesses [53], wie sie auch in unseren MR Daten zu beobachten war, erlaubte eine relativ scharfe Abgrenzung gegenüber dem umgebenden Gewebe in der chronischen Phase der Infektion (Tag 9 p.i.). Hingegen genügte die nur sehr spärlichen Anreicherung von USPIO Partikeln in der akuten Phase der Infektion (Tag 3 p.i.) nicht für eine entsprechende Abgrenzung [58]. Aufgrund der sehr geringen biologischen Häufigkeit und den sehr kurzen Relaxationszeiten von endogenem Fluor eignen sich Perfluorkarbone als Markersubstanz in der MR Tomographie von biologischen Systemen. Insbesondere da PFC Emulsionen durch phagozytierende Zellen aufgenommen werden und im Bereich von Entzündungen akkumulieren [30, 59]. In dieser Arbeit konnte anhand der erhaltenen MRT Daten eine Akkumulation von Perfluorkarbonen nicht nur in der chronischen Phase, sondern auch in der akuten Phase nachgewiesen werden. Diese Daten erlauben somit zu allen untersuchten Zeitpunkten eine Abgrenzung zwischen Infektion und umliegenden Gewebe. Aufgrund der besagten Vorteile wurden die Perfluorkarbone gewählt, um die Möglichkeiten der MR Tomographie zu testen, quantitative Informationen über die schwere der Infektion zu liefern. Als Referenz für die Bakterienbelastung wurden die Biolumineszenzbildgebung (BLI) [49, 50] und die Standardmethode zur Bestimmung der Bakterienbelastung cfu (koloniebildenden Einheiten) herangezogen. Eine Gegenüberstellung der zeitlichen Verläufe der durch die Biolumineszenzbildgebung und durch die cfu erhaltenen Daten liefert eine qualitative Übereinstimmung mit den durch die 19F MR Tomographie erhaltenen Daten. Dies trifft hierbei sowohl auf die über den gesamten Infektionsbereich hinweg summierten Signalamplituden, als auch auf das Volumen zu, in dem Fluor am Ort der Infektion akkumuliert wurde. Im Gegensatz zur Methode der cfu Bestimmung sind die MR Tomographie und die Biolumineszenzbildgebung nicht invasiv und erlauben die Verfolgung des Infektionsverlaufes an einem einzelnen Individuum. Hierzu benötigt, im Gegensatz zur MR Tomographie, die Methode der Biolumineszenzbildgebung jedoch einen speziellen Pathogenstamm. Darüber hinaus ist hervorzuheben, dass die MR Tomographie zudem die Möglichkeit bietet auch morphologische Informationen über den Infektionsbereich und seine Umgebung zu akquirieren. Gerade weil jede dieser Methoden die mit der Infektion einhergehenden Prozesse aus einer leicht anderen Blickrichtung betrachtet, erscheint es sinnvoll diese etablierte Untersuchungsplattform bestehend aus MRT, BLI und cfu über die in dieser Arbeit bearbeitete Fragestellung hinaus näher zu untersuchen. Insbesondere der Aspekt inwieweit die drei Methoden sich gegenseitig ergänzen, könnte einen tieferen Einblick in die Wechselwirkung zwischen Pathogen und Wirt erlauben. Auch wenn für die betrachtete Fragestellung bereits der hierdurchgeführte semiquanitative Ansatz zur Bestimmung der relativen Fluormengen am Ort der Infektion ausreichte, so ist doch im Allgemeinen wünschenswert probenbezogen die Sensitivität der Spule und damit die Güte der Spulenabstimmung zu bestimmen. Hierzu ist jedoch die Aufnahme von \(B_1\)-Karten unabdingbar und wird entsprechend im Kapitel 4 \(Bloch-Siegert B_1^+-Mapping\) näher addressiert. Der Schwerpunkt liegt hierbei, wie der Kapitelname bereits andeutet, auf der Bloch-Siegert Methode, die insbesondere in der präsentierten Implementierung in einer Turbo/ Multi Spin Echo Sequenz eine effiziente Nutzung der relativ langen \(T_\)2-Zeiten der Perfluorkarbone erlaubt. Da zudem die Bloch-Siegert-Methode eine rein phasenbasierte Methode ist, kann neben der aus den Daten erzeugten \(B_1\)-Karte zugleich ein unverfälschtes Magnitudenbild generiert werden, wodurch eine sehr effiziente Nutzung der vorhandenen Messzeit ermöglicht wird. Diese Eigenschaft ist insbesondere für \(^{19}F\) Bildgebung von besonderem Interesse, da hier für jede Messung, aufgrund der üblicherweise relativ geringen Konzentration an Fluoratomen, lange Messzeiten benötigt werden. Zusammenfassend konnte anhand des untersuchten Tiermodells sowohl die Fähigkeit der MR Tomographie nachgewiesen werden Infektionen im Zeitverlauf darzustellen, als auch die Fähigkeit der MR Tomographie quantitative Informationen über den Verlauf der Infektion zu liefern. Desweiteren konnte eine Möglichkeit aufgezeigt werden, welche das Potential hat in vertretbarem Zeitrahmen auch in vivo B1+-Karten auf dem Fluorkanal zu erstellen und so einen zentralen Unsicherheitsfaktor, für Relaxometry und absolute Quantifizierung von \(^{19}F\) Daten in vivo, zu beseitigen. N2 - The main focus of this work is to investigate the potential of magnetic resonance imaging (MRI) to monitor the timecourse of bacterial infections in vivo. More specifically, it focuses on the ability to localize and assess an infection-induced localized bulky abscess using three different MRI methods: the utilization of native \(T_2\) contrast; the usage of super paramagnetic iron oxide nanoparticles (USPIO) as MRI \(T_2^*\) contrast agents; and the application of perfluorcarbons (PFC) as \(^{19}F\) MRI marker (see chapter 3). Study results demonstrated that, as expected the altered \(T_2\) values present in the abscess area permit localization of the infection when using \(T_2\) weighted data. The precise boundary of the abscess, however, could not be determined due to the gradual change of the \(T_2\) values in the area of the infection. Conforming to other studies [53, 58], the MR-detected accumulation of USPIO particles along the abscess rim allowed definition of a fairly exact demarcation line between the abscess and surrounding tissue during the chronic phase of the infection (day 9 p.i.). During the acute phase of the infection (day 3 p.i.), however, the particle accumulation at the abscess rim was too sparse for precise boundary definition [58]. Because of their extremely low biological abundance and the very short relaxation times of endogenous fluorine, PFCs can be imaged background-free in a biological system. Moreover, as emulsified PFCs were taken up by phagocytosing cells and accumulated at the site of inflammation [30, 59], the acquired MRI data showed PFC accumulation during both the chronic and acute phases of infection. It was thus possible to differentiate between the abscess and surrounding tissue at each examined time point. Due to the described advantages, PFCs were chosen to evaluate with MRI the infection severity. As a bacterial burden reference, colony forming units (cfu) and bioluminescence imaging (BLI) [49, 50] were selected. Observation of BLI, cfu and \(^{19}F\) MRI data showed qualitative correlation during the investigated time course. This was true for the accumulated \(^{19}F\) MR signal in the area of infection and for the \(^{19}F\) MR signal volume. Additionally, unlike the cfu method MRI and BLI are non-invasive and thus data can be gathered at multiple time points. However, contrary to BLI, MRI does not require a special pathogen strain. Moreover, it can provide morphological data from an abscess and the surrounding tissue. Because the data delivered by each of these three methods (MRI, BLI and cfu), are based on alternative approaches, additional examinations of the established platform are suggested. For example, the extent to which the methods supplement each other may provide deeper insight into the interaction between pathogen and host. Even though the chosen semi quantitative approach was sufficient in the context of the evaluated issues to estimate the relative fluorine amount at the site of infection, it is in general desirable for each quantification to determine the sensitivity of the coil per sample. To address this issue the Bloch Siegert (BS) based \(B_1\) mapping method implemented in a turbo/ multi spin echo (TSE/MSE) sequence is presented in Chapter 4 Bloch-Siegert \(B_1^+\)-Mapping. Such a sequence allows effective use of the relatively long PFC \(T_2\) times and encodes BS information solely into the phase data. Thus, a \(B_1\) map can be created in addition to the unaltered TSE/MSE magnitude image. In the context of \(^{19}F\) imaging, this is of special interest due to the usually low amounts of fluorine resulting in long measurement times. In conclusion, it was shown that MRI not only enables visualization of the temporal behavior of infections on the investigated animal model, but it can also provide quantitative information about the progress of the infection. Additionally, a method potentially allowing in vivo B1+ mapping was introduced. This is an important step to improve the reliability of relaxometry and absolute quantification of in vivo \(^{19}F\) MRI. KW - Kernspintomografie KW - Bakterielle Infektion KW - 19F MR KW - Perfluorkarbon KW - Infektionsbildgebung KW - Bloch Siegert KW - B1 Mapping KW - Kontrastmittel Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122851 ER - TY - THES A1 - Beck [geb. Knoll], Carolin T1 - Die polyklonale Aktivierung regulatorischer T-Zellen durch einen CD28-spezifischen superagonistischen monoklonalen Antikörper reduziert die Arteriosklerose in \(T_{reg}\) defizienten ApoEko-Mäusen T1 - Polyclonal activation of regulatory T cells by a superagonistic anti-CD28 antibody reduces atherosclerosis in \(T_{reg}\)-deficient apolipoprotein E-knockout mice N2 - Die Arteriosklerose ist ein chronisch entzündlicher Prozess der Gefäßwand, in dem CD4+CD25+FoxP3+ regulatorische T-Zellen („\(T_{reg}\)“) eine atheroprotektive Rolle spielen. Durch exogenen \(T_{reg}\)-Transfer konnten andere Gruppen eine Reduktion der Arteriosklerose nachweisen. In der vorliegenden Arbeit wurde die Aktivität der endogenen Treg durch spezielle Antikörper modifiziert, ihr Einfluss auf die Entwicklung arteriosklerotischer Plaques in ApoEko-Mäusen untersucht sowie eine mögliche Abhängigkeit dieser Wirkung vom zellulären Immunstatus des Wirts geprüft. Im Abstand von 28 Tagen wurde weiblichen ApoEko-Mäusen zweimal der CD28-spezifische superagonistische monoklonale Antikörper D665 injiziert, um eine polyklonale Vermehrung ihrer \(T_{reg}\) anzuregen. In einer zweiten Versuchsreihe wurden endogene \(T_{reg}\) zweimal im Abstand von 28 Tagen durch Gabe eines CD25-spezifischen Antikörpers (PC61) zunächst depletiert und jeweils 7 Tage später durch D665 geboostert, um den Effekt der \(T_{reg}\) auf ein initial Treg defizientes Tiermodell zu testen. Verglichen wurde mit der alleinigen Treg-Depletion durch PC61 sowie mit einem Kontrollantikörper (Isotyp-IgG, MOPC). Die Quantifizierung der Arterioskleroseentwicklung erfolgte mittels Planimetrie der Plaquefläche der Aorta. Die Wirksamkeit der Antikörper auf die \(T_{reg}\)-Konzentrationen wurde mittels FACS-Analysen aus Blut und Milz untersucht. Nach alleiniger \(T_{reg}\)-Amplifikation durch D665-Injektion zeigte sich kein Unterschied in der prozentualen Plaquefläche im Vergleich zur Kontrollgruppe. Auch eine alleinige Depletion mit PC61 zeigte keine Veränderungen in der Läsionsfläche. Durch Kombination beider Antikörper jedoch kam es nach Treg-Depletion mittels PC61, gefolgt von Treg-stimulierender D665-Behandlung, zu einer signifikanten Verminderung der prozentualen Plaquefläche der Aorta um 32,02% im Vergleich zur MOPC Kontrolle und um 28,73% im Vergleich zur alleinigen \(T_{reg}\)-Depletion mit PC61+MOPC. Die FACS-Analysen bestätigten eine signifikante Depletion durch PC61-Injektion sowie eine signifikante Zunahme der Treg eine Woche nach D665-Injektion. Die Stimulation regulatorischer T-Zellen in einem Treg-defizienten arteriosklerotischen Tiermodell reduzierte die aortale arteriosklerotische Läsionsfläche signifikant. In der immunkompetenten ApoEko Maus jedoch bewirkte die alleinige Vermehrung oder die alleinige Depletion regulatorischer T-Zellen keine messbare Veränderung in der Plaqueentwicklung. Diese Arbeit zeigt, dass ein Zusammenhang zwischen der Wirksamkeit regulatorischer T-Zellen und der inflammatorischen Veränderung der Gefäßwand besteht. N2 - BACKGROUND: Atherosclerosis is a chronic inflammatory process of the vascular wall, where CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T cells may play an atheroprotektive role. In the past a reduction of atherosclerotic lesion size following allogenic transfer of regulatory T cells has been reported. Here we tested the effect of T cell amplification by means of a superagonistic CD28-specific antibody on the development of atherosclerotic plaques in ApoE-/- mice. METHODS AND RESULTS: In order to simulate an immunocompromised \(T_{reg}\)-deficient disease model, six weeks old ApoE-/- mice were injected twice with the anti-CD25 antibody PC61. Intraperitoneal injection of the CD28-specific superagonistic antibody D665 seven days later caused a transient polyclonal antigen independent T cell amplification. The percentage aortic lesion area in these mice was reduced by 32% compared to the control group and by 29% compared to the Treg depletion alone. D665 injection without previous \(T_{reg}\) depletion showed no difference in plaque area. CONCLUSION: Boosting regulatory T cells in a \(T_{reg}\)-deficient animal model of atherosclerosis significantly reduces lesion area. Therefore, \(T_{reg}\) amplification may reduce the accelerated atherosclerosis in autoimmune disease associated with chronic \(T_{reg}\) reduction. KW - Treg KW - CD28 Superagonist KW - Arteriosklerose KW - arteriosclerosis KW - regulatorische T-Zellen KW - PC61, anti-CD25-antibody KW - PC62, anti-CD25-Antiörper KW - regulatory T cells KW - D665 KW - TNG1412 KW - TAB08 KW - atherosclerosis KW - Atherosklerose Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122633 ER - TY - THES A1 - Suchert, Anne T1 - Die Sprache der Mode - Eine linguistische Betrachtung lexikalischer und stilistischer Besonderheiten in der Sprache der Modewelt T1 - The language of fashion- a linguistic contemplation of lexical and stylistic peculiarities in the language of the fahion world N2 - Diese wissenschaftliche Arbeit beschäftigt sich mit der Eigentümlichkeit der geschriebenen Modesprache. Da die Modesprache offensichtliche sprachliche Auffälligkeiten sowie einen überaus kreativen und erfrischend humorvollen Umgang mit Sprache aufweist, sollte sie unter wissenschaftlichen Aspekten betrachtet werden. Mode ist eine Institution mit der sich die Soziologie seit jeher ausführlich beschäftigt. Somit stellt sie auch einen interessanten Untersuchungsgegenstand für die Soziolinguistik und deren Varietätenmodell dar. Dieses geht davon aus, dass die Gesamtsprache in verschiedene Varietäten (bspw. Gruppensprache, Jugendsprache, Fachsprache etc.) aufgegliedert ist. Die Frage, die sich im Verlauf dieser Arbeit in Bezug auf die Modesprache stellen wird, ist, wo sie in diesem Modell angesiedelt ist und wie sie sich zur Alltagssprache verhält. Dabei ist es schwierig von „der“ Modesprache als feststehende Varietät zu sprechen. Ebenso wie ihr Gegenstand Mode wandelt sich die Sprache schnell, um einerseits die nötige Aufmerksamkeit der Öffentlichkeit zu erregen und andererseits um adäquate Bezeichnungen für die ständige wechselnden Moden zu liefern. Aus diesem Grund ist eine quantitative Untersuchung der Besonderheiten wenig sinnvoll. Denn es lassen sich zwar bestimmte Aussagen zum allgemeinen Charakter der Modesprache formulieren, weniger jedoch permanent geltende Tatsachen über ihre Gestalt. Somit wird für diese Arbeit eine rein qualitative Betrachtung der derzeitigen Modesprache vorgezogen, die Beschreibungskategorien und allenfalls Tendenzen vorstellt, sich damit jedoch näher an der sprachlichen Realität der Modewelt orientiert. Es steht nicht die Überprüfung einer bereits vorhandenen These im Mittelpunkt, vielmehr ist das empirische Material zu beschreiben und zu interpretieren. Begonnen wird mit einem theoretischen Teil zu Soziologie und Psychologie der Mode, um eine thematische Grundlage zu schaffen. Diese ist deshalb von Bedeutung, weil vor ihrem Hintergrund einige der vorkommenden Phänomene besser verstanden und damit analysiert werden können. Im Anschluss beschäftigt sich die Arbeit mit dem theoretischen Zusammenhang von Mode und Sprache in den Medien. Insbesondere wird hierbei Zeitschriftentheoretisches und dabei vornehmlich das Themenfeld der Frauen- und Modepresse behandelt. Außerdem wird die Sprache der Modewelt unter den Aspekten der Soziolinguistik sowie der Fachsprache betrachtet. Da die Modesprache viele unterschiedliche Elemente in sich vereint, wird im Anschluss der Versuch einer Einordnung unternommen. Der theoretische Teil endet mit Annahmen zur Gestalt der Modesprache. Diese werden am Ende der Arbeit in Form eines Resümees überprüft. Den größten Teil der Arbeit stellt die Analyse des Materials auf den verschiedenen Ebenen der Sprachwissenschaft dar. Dieser beginnt zunächst– ausgehend von der Vorstellung, mit den kleinsten Sprachebenen zu beginnen – mit Ausführungen zu Interpunktion und Typografie in der Modepresse. Im Anschluss behandelt das umfangreichste Kapitel dieser Arbeit ausführlich die Modelexik bevor schließlich syntaktische Auffälligkeiten untersucht werden. Die bildliche und sprachspielerische Komponente der Modesprache bleibt ebenfalls nicht unbeachtet, weshalb neben Text-Bild-Bezügen auch Metaphern, Sprachspiele und Intertextualität beschrieben werden. Der empirische Teil endet schließlich mit einem Vergleich der Mode- mit der Werbesprache, bevor in einem Resümee die Erkenntnisse der Arbeit zusammengefasst werden. N2 - This scientific work deals with the peculiarities of the written language of fashion scene. Since the fashion language has obvious linguistic peculiarities as well as a very creative and refreshingly humorous approach to language, it should be considered under scientific aspects. Fashion is an institution which the sociology always studied extensively. Thus, it also represents an interesting subject of investigation for the sociolinguistics and their variety model. This assumes that the language is divided into different varieties. The question that will arise in this work in relation to the fashion language is, where it is located in this model and how does it relate to everyday language. It is difficult to speak of "the" fashion language as a fixed variety. Like its object fashion the language is changing rapidly in order to excite the necessary attention of the public and to provide adequate descriptions of the constant changing fashions. For this reason, a quantitative study of the peculiarities makes little sense. Because it can indeed formulate certain statements on the general character of the fashion language, but less permanently applicable facts about her figure. Thus, a purely qualitative consideration of the current fashion language is the better decision for this work. This shows descriptive categories and at most trends, but is based closer to the linguistic reality of the fashion world. It is not on an examination of an existing thesis that stands in the focus, but the empirical material is to describe and interpret. It begins with a theoretical part about sociology and psychology of fashion, to create a thematic basis. This is significant, because some of the occurring phenomena can be better understood and analyzed in front of her background. Following the work deals with the theoretical relationship between fashion and language in the media. Specifically, it explains journal theory and this mainly deals with the topic of women's and fashion press. In addition, the language of the fashion world is considered among the aspects of sociolinguistics and the jargon. Since the fashion language combines many different elements in itself, after that an attempt at classification is made. The theoretical part ends with assumptions regarding the shape of fashion language. These are reviewed at the end of the work in the form of summaries. Most of the work is the analysis of the material at the different levels of linguistics. This starts with remarks on punctuation and typography in the fashion press. Following the most extensive chapter of this work deals with fashion lexis before finally syntactic peculiarities are investigated. The pictorial language and playful component of fashion language also does not remain unnoticed, which is why in addition to text-image-references and metaphors, language games and intertextuality will be described. The empirical part ends with a comparison of fashion with the advertising language before in a summary the findings of the work are summarized. KW - Modesprache KW - Modefachsprache KW - Linguistik KW - Sprachwissenschaft KW - Fachsprache Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122911 ER - TY - THES A1 - Awoye, Oyémonbadé Hervé Rodrigue T1 - Implications of future climate change on agricultural production in tropical West Africa: evidence from the Republic of Benin T1 - Auswirkungen des zukünftigen Klimawandels auf die landwirtschaftliche Produktion im tropischen West Afrika: eine Fallstudie für die Republik Benin N2 - Environmental interlinked problems such as human-induced land cover change, water scarcity, loss in soil fertility, and anthropogenic climate change are expected to affect the viability of agriculture and increase food insecurity in many developing countries. Climate change is certainly the most serious of these challenges for the twenty-first century. The poorest regions of the world – tropical West Africa included – are the most vulnerable due to their high dependence on climate and weather sensitive activities such as agriculture, and the widespread poverty that limits the institutional and economic capacities to adapt to the new stresses brought about by climate change. Climate change is already acting negatively on the poor smallholders of tropical West Africa whose livelihoods dependent mainly on rain-fed agriculture that remains the cornerstone of the economy in the region. Adaptation of the agricultural systems to climate change effects is, therefore, crucial to secure the livelihoods of these rural communities. Since information is a key for decision-making, it is important to provide well-founded information on the magnitude of the impacts in order to design appropriate and sustainable adaptation strategies. Considering the case of agricultural production in the Republic of Benin, this study aims at using large-scale climatic predictors to assess the potential impacts of past and future climate change on agricultural productivity at a country scale in West Africa. Climate signals from large-scale circulation were used because state-of-the art regional climate models (RCM) still do not perfectly resolve synoptic and mesoscale convective processes. It was hypothesised that in rain-fed systems with low investments in agricultural inputs, yield variations are widely governed by climatic factors. Starting with pineapple, a perennial fruit crops, the study further considered some annual crops such as cotton in the group of fibre crops, maize, sorghum and rice in the group of cereals, cowpeas and groundnuts belonging to the legume crops, and cassava and yams which are root and tuber crops. Thus the selected crops represented the three known groups of photosynthetic pathways (i.e. CAM, C3, and C4 plants). In the study, use was made of the historical agricultural yield statistics for the Republic of Benin, observed precipitation and mean near-surface air temperature data from the Climatic Research Unit (CRU TS 3.1) and the corresponding variables simulated by the regional climate model (RCM) REMO. REMO RCM was driven at its boundaries by the global climate model ECHAM 5. Simulations with different greenhouse gas concentrations (SRES-A1B and B1 emission scenarios) and transient land cover change scenarios for present-day and future conditions were considered. The CRU data were submitted to empirical orthogonal functions analysis over the north hemispheric part of Africa to obtain large-scale observed climate predictors and associated consistent variability modes. REMO RCM data for the same region were projected on the derived climate patterns to get simulated climate predictors. By means of cross-validated Model Output Statistics (MOS) approach combined with Bayesian model averaging (BMA) techniques, the observed climate predictors and the crop predictand were further on used to derive robust statistical relationships. The robust statistical crop models perform well with high goodness-of-fit coefficients (e.g. for all combined crop models: 0.49 ≤ R2 ≤ 0.99; 0.28 ≤ Brier-Skill-Score ≤ 0.90). Provided that REMO RCM captures the main features of the real African climate system and thus is able to reproduce its inter-annual variability, the time-independent statistical transfer functions were then used to translate future climate change signal from the simulated climate predictors into attainable crop yields/crop yield changes. The results confirm that precipitation and air temperature governed agricultural production in Benin in general, and particularly, pineapple yield variations are mainly influenced by temperature. Furthermore, the projected yield changes under future anthropogenic climate change during the first-half of the 21st century amount up to -12.5% for both maize and groundnuts, and -11%, -29%, -33% for pineapple, cassava, and cowpeas respectively. Meanwhile yield gain of up to +10% for sorghum and yams, +24% for cotton, and +39% for rice are expected. Over the time period 2001 – 2050, on average the future yield changes range between -3% and -13% under REMO SRES–B1 (GHG)+LCC, -2% and -11% under REMO SRES–A1B (GHG only),and -3% and -14% under REMO SRES–A1B (GHG)+LCC for pineapple, maize, sorghum, groundnuts, cowpeas and cassava. In the meantime for yams, cotton and rice, the average yield gains lie in interval of about +2% to +7% under REMO SRES–B1 (GHG)+LCC, +0.1% and +12% under REMO SRES–A1B (GHG only), and +3% and +10% under REMO SRES–A1B (GHG)+LCC. For sorghum, although the long-term average future yield depicts a reduction there are tendencies towards increasing yields in the future. The results also reveal that the increases in mean air temperature more than the changes in precipitation patterns are responsible for the projected yield changes. As well the results suggest that the reductions in pineapple yields cannot be attributed to the land cover/land use changes across sub-Saharan Africa. The production of groundnuts and in particular yams and cotton will profit from the on-going land use/land cover changes while the other crops will face detrimental effects. Henceforth, policymakers should take effective measures to limit the on-going land degradation processes and all other anthropogenic actions responsible for temperature increase. Biotechnological improvement of the cultivated crop varieties towards development of set of seed varieties adapted to hotter and dry conditions should be included in the breeding pipeline programs. Amongst other solutions, application of appropriate climate-smart agricultural practices and conservation agriculture are also required to offset the negative impacts of climate change in agriculture. N2 - In vielen Entwicklungsländern gefährden Umweltprobleme wie die tiefgreifende Veränderung der Landoberfläche, Wasserknappheit, Bodendegradation und der anthropogene Klimawandel die Leistung¬sfähigkeit der Landwirtschaft und erhöhen so das Risiko von Nahrungs-mittelknappheit. Von diesen miteinander verwobenen Bedrohungen ist der Klimawandel im 21. Jahrhundert sicherlich die bedeutendste. Die höchste Vulnerabilität weisen die ärmsten Regionen der Welt – unter anderen Westafrika – auf, sowohl wegen der großen Bedeutung von klima- und wettersensitiven Wirtschaftsektoren wie der Landwirtschaft als auch wegen der verbreiteten Armut. Diese schränkt die staatlichen und wirtschaftlichen Anpassungs¬kapazitäten an die neuen Herausforderungen durch den Klimawandel ein. Westafrikanische Kleinbauern, deren Lebensunterhalt wesentlich vom traditionellen Regenfeldbau – dem Eckpfeiler der regionalen Wirtschaft – abhängt, bekommen die negativen Auswirkungen bereits zu spüren. Die Adaption der agroökonomischen Systeme an den Klimawandel ist eine unbedingte Notwendigkeit für die Sicherung der Lebensgrundlage dieser ländlichen Gebiete. Da Wissen die Basis für Entscheidungen darstellt, sind belastbare Informationen über das Ausmaß der Auswirkungen wichtig, um angemessene und nachhaltige Anpassungsstrategien zu entwickeln. Am Beispiel der Republik Benin untersucht diese Studie das Potenzial von makroskaligen klimatischen Prädiktoren zur Erfassung und Quantifizierung des potentiellen Einflusses von beobachteten und künftigen Klimaänderungen auf die landwirtschaftliche Produktion eines westafrikanischen Landes. Die Auswirkungen der großskaligen Zirkulation wurden herangezogen, da auch moderne Regionale Klimamodelle (RCMs) Schwierigkeiten haben, klein- oder mesoskalige synoptische und insbesondere konvektive Prozesse überzeugend zu simulieren. Zugrunde liegt die Annahme, dass Schwankungen des landwirtschaftlichen Ertrags in auf Regenfeldbau basierenden landwirtschaftlichen Systemen mit geringen Kapitaleinsatz zu weiten Teilen auf klimatische Faktoren zurückzuführen sind. Untersucht werden die Ananas als perennierende Pflanze sowie einige einjährige Feldfrüchte wie Baumwolle aus der Gruppe der Faserpflanzen, die Getreidearten Mais, Sorghumhirse und Reis, die Hülsenfrüchte Augenbohne und Erdnuss sowie die Knollen- und Wurzelfrüchte Maniok und Yams. Somit repräsentieren die ausgewählten Feldfrüchte die drei bekannten Photosynthese-Wege, nämlich CAM, C3 und C4. Die vorliegende Studie verwendet historische Ertragsstatistiken der Republik Benin, Beobachtungsdaten der Climate Research Unit für den monatlichen Niederschlag sowie die bodennahe Mitteltemperatur (CRU TS 3.1) und die entsprechenden Variablen simuliert durch das REMO RCM. Dieses Regionalmodell wird an seinen Rändern durch das globale Klimamodell ECHAM 5 angetrieben. Es werden Modellsimulationen mit unterschiedlichen Randbedingungen im Hinblick auf Treibhausgaskonzentrationen (die Szenarien SRES-B1 und SRES-A1B) und Veränderungen der Landbedeckung (LCC) berücksichtigt. Mittels Hauptkomponentenanalyse werden aus den CRU-Daten für den nordhemisphärischen Teil Afrikas Zeitreihen und räumliche Muster für großskalige Prädiktoren gewonnen. Um mit diesen konsistente Prädiktoren für die Simulationen zu erhalten, werden die Datenfelder des REMO RCMs auf die so gewonnenen Raummuster projiziert. Für die beobachteten Zeitreihen der Prädiktoren und die zeitliche Entwicklung der unterschiedlichen Feldfrüchte als Prädiktant werden mittels eines kombinierten Ansatzes aus kreuzvalidierten Model Output Statistics (MOS) und Bayesian Model Averaging (BMA) Techniken robuste statistische Zusammenhänge erfasst. Die resultierenden statistischen Modelle zeigen gute Performance, beispielsweise gilt für alle erzeugten Modelle 0,49 ≤ R² ≤ 0,99 und 0,28 ≤ Brier-Skill-Score ≤ 0,90. Da das REMO RCM die Hauptcharakteristika des beobachteten Klimas in Afrika erzeugt und daher die interannuelle Variabilität realistisch reproduziert, können mithilfe der zeitunabhängigen statistischen Transferfunktionen Klimaänderungssignale, gewonnen aus den simulierten Prädiktoren, in zu erwartende Veränderungen der Ernteerträge übersetzt werden. Die Ergebnisse bestätigen, dass Niederschlag und bodennahe Temperatur allgemein die landwirtschaftliche Produktion bestimmen und insbesondere die Schwankungen in den Ananas¬-erträgen primär thermisch bedingt scheinen. Weiterhin finden sich unter den simulierten künftigen Klimabedingungen projizierte Ertragsänderungen von bis zu -12,5% für Mais und Erdnuss und -11% , -29% und -33% für Ananas, Maniok und Augenbohne. Zugleich werden Ertragssteigerungen von +10% für Sorghumhirse und Yams, +24% für Baumwolle und +39% für Reis projiziert. Diese Änderungen sind abhängig von den Randbedingungen. Im Mittel betragen die simulierten Änderungen der Erträge während der Periode von 2001 bis 2050 zwischen -13% und -3% für SRES-B1 + LCC, -11% und -2% für SRES-A1B sowie -14% bis -3% für SRES-A1B + LCC für Ananas, Mais, Sorghumhirse, Erdnuss, Augenbohne und Maniok. Daneben finden sich für Yams, Baumwolle und Reis Zuwächse im Ernteertrag, die in Intervallen zwischen +2% bis +7% für SRES-B1 + LCC, +0.1% bis +12% für SRES-A1B und +3% bis +10% für SRES-A1B + LCC liegen. Obwohl die durchschnittliche Veränderung im Ertrag der Sorghumhirse negativ ist, lassen sich auch Tendenzen hin zu positiven Veränderungen feststellen. Die Ergebnisse zeigen zudem, dass die projizierte Zunahme der mittleren Lufttemperatur die simulierten Ernteerträge stärker beeinflusst als Veränderungen in den Niederschlagsmustern. Weiterhin scheint im Fall der Ananas der simulierte Rückgang im Ertrag nicht auf Veränderungen bei Landnutzung oder Landoberflächenbedeckung im subsaharischen Afrika zurückführbar. Die Erdnuss- und insbesondere Yams- und Baumwollerzeugung werden von den Veränderungen in der Landoberflächenbedeckung, die für die übrigen Feldfrüchte nachteilige Effekte bedeuten, profitieren. Zukünftig sollten politische Entscheidungsträger wirksame Maßnahmen einleiten, um die fortschreitende Landdegradation sowie alle anderen anthropogenen Prozesse, die zur globalen Erwärmung beitragen, einzuschränken. Biotechnologische Verbesserungen der verwendeten Nutzpflanzen, um an heißere und trockenere Bedingungen angepasste Varianten zu erzeugen, sollten in die bestehenden Aufzuchtprogramme integriert werden. Weiterhin sind unter anderem die Anwendung von geeigneten, klimaintelligenten landwirtschaftlichen Verfahren sowie eine nachhaltige Agrarwirtschaft notwendig, um die Schäden des Klimawandels auf die Landwirtschaft auszugleichen. KW - Benin KW - Klimaänderung KW - climate change impact KW - large-scale climate circulation KW - West Africa KW - food security KW - agriculture KW - Agrarproduktion KW - Klimawandel KW - Landwirtschaft Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122887 ER - TY - THES A1 - Kraus, Felix T1 - Nachhaltige Regionalentwicklung im Biosphärenreservat Rhön - Regionale Wertschöpfungsketten diskutiert am Beispiel der Dachmarke Rhön T1 - Sustainable Regional Development in Biosphere Reserve Rhön N2 - Regionalvermarktung ist in deutschen Biosphärenreservaten ein wichtiges Instrument zur Umsetzung des Leitbilds der nachhaltigen Entwicklung. Die Dachmarke Rhön im Biosphärenreservat Rhön hat in den vergangenen Jahren einen Vorbildcharakter in diesem Kontext entwickelt. Doch nur wenige quantitative Untersuchungen befassen sich bis jetzt mit der Frage, welche regionalökonomischen Effekte diese Initiativen haben. In der Arbeit werden die internen Wirtschaftsstrukturen, wie z.B. die Vorleistungen, der Dachmarkenmitglieder mit einer zufälligen Kontrollgruppe von regionalen Betrieben verglichen. Die wirtschaftlichen Differenzen zwischen den Untersuchungsgruppen stellen sich deutlicher dar, wenn die Dachmarke Rhön nicht als eine Einheit gesehen wird, sondern in drei Untergruppen geteilt wird. Die Betriebe der Dachmarke Rhön haben aufgrund von tendenziell höheren Vorleistungsausgaben geringere Wertschöpfungsquoten auf der ersten Stufe des regionalökonomischen Modells. Die Analyse der Einkaufsbeziehungen und Investitionen macht aber deutlich, dass die Betriebe der Dachmarke Rhön dennoch einen Beitrag zur nachhaltigen Regionalentwicklung in der Rhön leisten können. Zur Erreichung dieses Ziels handeln die Betriebe der Dachmarke in vielerlei Hinsicht aus idealistischen Motiven. N2 - Local marketing initiatives are important tools to facilitate sustainable development in German biosphere reserves. The Dachmarke Rhön aims to intensify regional value chains in the Rhön Biosphere Reserve and serves as a shining, national example. Yet, there are only a few empirical and quantitative evaluations about the impact of local marketing schemes on the regional economy. This thesis compares the internal economic structures of the members of the Dachmarke Rhön with a random sample, both consisting of small rural enterprises. The differences between both sample groups are more significant, if the Dachmarke Rhön is divided into three groups using management statements. The share of total value added within the enterprises is higher in the random sample. This finding is based on higher expenses for supplies within the group of enterprises of the Dachmarke Rhön and leads to a lower direct regional economic impact. Nevertheless the analysis shows, that the expenses for buying goods of this group stay to a greater proportion within the region and facilitate a more diverse economic structure. The Dachmarke Rhön therefore can be seen as a market-based tool for fostering sustainable economic development. Some enterprises follow these goals based on a highly idealistic motivation. T3 - Würzburger Geographische Arbeiten - 114 KW - Biosphärenreservat KW - Nachhaltige Entwicklung KW - Regionalentwicklung KW - Regionalwirtschaft KW - Vermarktung KW - regional economic circulation KW - value chain KW - sustainable regional development KW - regional labeling KW - biosphere reserve KW - Regionalvermarktung KW - Dachmarke Rhön Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-120886 SN - 978-3-95826-028-3 (print) SN - 978-3-95826-029-0 (online) SN - 0510-9833 PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - THES A1 - Cordelia, Roth T1 - Assoziations- und Haplotypuntersuchung der SHANK3-Genregion bei schizophrenen Psychosen in einem polydiagnostischen Ansatz T1 - The SHANK3-region and schizophrenic psychoses: Haplotyp based association study in a polydiagnostic approach N2 - Veränderungen der Neuroentwicklung und synaptischen Funktion scheinen einen ätiologischen Beitrag an schizophrenen Psychosen zu leisten. SHANK3 ist ein Gerüstprotein der postsynaptischen Dichte (PSD) exzitatorischer Synapsen und spielt bei der glutamatergen Signaltransduktion, der Hirnentwicklung und Neuroplastizität eine funktionelle Rolle. Ferner stellen genetische Mutationen von SHANK3 einen kausalen Faktor für das seltene 22q13.3 Deletionssyndrom (Phelan-McDermid-Syndrome) dar und werden darüber hinaus mit kognitiven Beeinträchtigungen, Autismus Spektrum Störungen (ASD) und schizophrenen Psychosen in Verbindung gebracht. Das Ziel der vorliegenden Arbeit lag darin, die Rolle von SHANK3 als einen möglichen genetischen Risikofaktor für schizophrene Psychosen zu evaluieren. Hierfür untersuchten wir sechs die SHANK3-Region umspannenden SNPs innerhalb unserer deutschen Fall-Kontrollstudie (Fälle: n=1172; Kontrollen: n=384) in einem polydiagnostischen Ansatz (ICD-10; Leonhard Klassifikation). Die Fälle erfüllten die Kriterien für Schizophrenie nach ICD-10 und wurden ferner zur besseren Phänotyp Charakterisierung nach der differenzierten prognoseorientierten Klassifikation von Leonhard eingeteilt und separat ausgewertet. In Überstimmung mit dem Mutationsbefund von SHANK3 bei Schizophrenie kann unsere Studie ebenfalls eine positive Assoziation für zwei der sechs ausgewählten Polymorphismen bestätigen. Der nicht codierende Marker 756638, mit seiner intergenischen Lage am 3'-UTR von SHANK3, erwies sich positiv im Gesamtkollektiv (p=0,005; n=1172) wie auch in allen Gruppen nach Leonhard (systematische Schizophrenien, unsystematische Schizophrenien, zykloide Psychosen) assoziiert. Der signifikanteste Wert dieser Studie ergab sich für die Untergruppe der Hebephrenien (p=0,0004; n=117). Ein weiterer Marker rs6010063, der im Bereich des Introns 20-21 liegt, zeigte bei den zykloiden Psychosen, im Gegensatz zum Gesamtkollektiv, positive Befunde (p=0,005; n=309). Konkordant zu den Ergebnissen der Einzelmarkeranalyse ergab sich bei den zykloiden Psychosen ein Risikohaplotyp rs6010063A-rs756638G (p=0,002). In der LD-Analyse ergab sich lediglich eine Region verstärkter Kopplung zwischen den Markern rs9616915 und rs739365 (D’=0,88). Zusammenfassend liefern die nominell positiven Assoziationsbefunde der vorliegenden Arbeit weitere Bestätigung dafür, dass der PSD-Komplex in der Ätiologie von Schizophrenie eine wichtige Rolle zu spielen scheint und bilden die Grundlage für weitere intensive Forschungen, insbesondere am Suszeptibilitätslokus SHANK3 bei schizophrenen Psychosen. N2 - Altered neurodevelopment and synaptic function are thought to contribute to the etiology of schizophrenic psychoses. SHANK3 is a scaffold protein of the post-synaptic density (PSD) of excitatory synapses and ist linked with glutamate signalling pathways, brain development and neuroplasticity. Furthermore genetic mutations of SHANK3 are causative factors of the rare 22q13.3 deletion syndrome (Phelan-McDermid-Syndrome) and were identified in patients with cognitive impairment, autistic spectrum disease (ASD) and schizophrenia. Finally we wanted to evaluate the role of SHANK3 as a possible genetic risk factor in schizophrenic psychoses. We tested six single nucleotide polymorphisms (SNPs) at the SHANK3-region in a case-control sample of German descent (cases: n= 1172; controls: n= 384) in a polydiagnostic approach (ICD 10; Leonhard’s classification). The cases fulfilled criteria for schizophrenia according to ICD10 and were additionally diagnosed according to Leonhard`s classification for better phenotype characterization. Two single variant at SHANK3 reached significance level for an association with schizophrenia: SNP rs756638 at SHANK3-3`UTR was associated with ICD-10 schizophrenia (p=0.005) and also in the three main groups of schizophrenic psychoses according to Leonhard`s classification: systematic schizophrenias (p=0.02; n=227), unsystematic schizophrenias (p=0.04; n=636) and cycloid psychoses (p=0.01; n=309). The most significant result in our study was identified for the phenotype hebephrenias (p=0.0004; n=117). A further marker rs6010063 at Intron 20-21 was associated, in contrast to the ICD-10, in the group of cycloid psychoses (p=0.005; n=309). Concordant to the results of our single marker analyse we identified a significant haplotype SHANK3 rs6010063A-rs756638G (p= 0.002, OR 1.56). LD between the analyzed SNPs revealed no haplotype block at SHANK3. Combined the results add further support for contribution of the PSD-complex to schizophrenia pathways. KW - Schizophrenie KW - Leonhard-Klassifikation KW - SHANK3 KW - ICD-10 Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122727 ER - TY - THES A1 - Steger, Christian T1 - Simulation ausgewählter Zeitscheiben des Paläoklimas in Asien mit einem hochaufgelösten Regionalmodell T1 - Simulation of selected timeslices of the paleoclimate in Asia with a high-resolution regional climate model N2 - Das Tibetplateau (TP) ist das höchste Gebirgsplateau der Erde und bildete sich im Verlauf der letzten 50 Millionen Jahre. Durch seine Ausmaße veränderte das TP nicht nur das Klima im heutigen Asien, sondern bewirkte Veränderungen weltweit. Heute stellt das TP einen Hotspot des Klimawandels dar und ist als Quellgebiet vieler großer Flüsse in Asien für die Wasserversorgung von Milliarden von Menschen von zentraler Bedeutung. Vor diesem Hintergrund ist es wichtig, die Prozesse, die das Klima in der Region steuern, besser zu verstehen und die Variabilität des Klimas auf unterschiedlichen Zeitskalen abschätzen zu können. Grundlegendes Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, räumlich hochaufgelöste quantitative Informationen über die Veränderung der klimatischen Verhältnisse in Asien während der Bildungsphase des TP und unter warm- und kaltzeitlichen Randbedingungen zur Verfügung zu stellen und dadurch eine Verbindung zwischen den verschiedenen Zeitskalen herzustellen. Hierfür werden das heutige Klima und das Paläoklima der Region mit Hilfe von Klimamodellen simuliert. Da frühere Studien zeigen konnten, dass die Ergebnisse von hochaufgelösten Modellen besser mit Paläoklimarekonstruktionen übereinstimmen, als die von vergleichsweise niedrig aufgelösten Globalmodellen, erfolgt ein dynamisches Downscaling des globalen Klimamodells ECHAM5 mit dem regionalen Klimamodell REMO. Die Heraushebung des TP wird durch eine Serie von fünf Simulationen (Topogra- phieexperimente) approximiert, in denen die Höhe des TP in 25%-Schritten von 0% bis 100% der heutigen Höhe verändert wird. Die Schwankungen des Klimas im spä- ten Quartär sind durch Simulationen für das mittlere Holozän und den Hochstand der letzten Vereisung, das Last-Glacial-Maximum, repräsentiert (Quartärexperi- mente). In den Quartärexperimenten wurden die Treibhausgaskonzentrationen, Orbitalparameter, Landbedeckung und verschiedene Vegetationsparameter an die Bedingungen der jeweiligen Zeitscheibe angepasst. Die Auswertung der Simulati- onsergebnisse konzentriert sich auf jährliche und jahreszeitliche Veränderungen der bodennahen Temperatur und des Niederschlags. Außerdem werden die sich erge- benden Änderungen in der Intensität des indischen Monsuns anhand verschiedener Monsunindizes analysiert. Für das TP und die sich unmittelbar anschließenden Ge- biete wird zusätzlich eine Clusteranalyse durchgeführt, um die dort vorkommenden regionalen Klimatypen identifizieren und charakterisieren zu können. In den Topographieexperimenten zeigt sich, dass die 2m-Temperatur im Bereich des TP im Jahresmittel mit abnehmender Höhe des Plateaus um bis zu 30◦C zunimmt, während es in den übrigen Teilen des Modellgebiets nahezu überall kälter wird. Die Jahressumme des Niederschlags nimmt mit abnehmender Höhe des TP westlich und nördlich davon zu. Im Bereich des TP sowie südlich und östlich davon gehen die Niederschläge zurück. Die starke Niederschlagszunahme nördlich des TP kann durch die Ausbildung eines Höhentrogs statt eines Höhenrückens in diesem Bereich erklärt werden. Das grundsätzliche räumliche Muster der Veränderungen besteht dabei bereits bei einer Plateauhöhe von 75% des Ausgangswertes und ändert sich bei weiterer Verringerung der Höhe nicht wesentlich. Lediglich der Betrag der Veränderungen nimmt zu. Dies gilt für die 2m-Temperatur und den Niederschlag und sowohl im Jahresmittel als auch für die einzelnen Jahreszeiten. Bezüglich der Intensität des indischen Sommermonsuns zeigt sich, dass zwischen 25% und 75% der heutigen Höhe des TP die stärkste Intensivierung stattfindet. Eine mit heute vergleichbare Monsunintensität tritt erst auf, wenn das TP die Hälfte seiner jetzigen Höhe erreicht hat. Im mittleren Holozän ist es im Jahresmittel in den meisten Teilen des Modellge- biets kälter und feuchter als heute. Die Unterschiede sind jedoch größtenteils gering und nicht signifikant. Hinsichtlich der Temperatur zeigen die Modelldaten nur vereinzelt eine gute Übereinstimmung mit den rekonstruierten Werten. Allerdings weisen die Rekonstruktionen eine hohe räumliche Variabilität auf, wodurch die in diesem Datensatz vorhandenen Unsicherheiten widergespiegelt werden. Hinsicht- lich des Niederschlags ist die Übereinstimmung besser. Hier deuten sowohl die simulierten als auch die rekonstruierten Daten auf feuchtere Bedingungen hin. In der Simulation für das Last-Glacial-Maximum liegen die Temperaturen überall im Modellgebiet im Jahresmittel und in allen Jahreszeiten um bis zu 8◦C unter den heutigen Werten. Es besteht eine gute Übereinstimmung mit den rekonstruierten Temperaturwerten für diese Zeitscheibe. Zu einer signifikanten Abnahme der jährlichen Niederschlagsmenge kommt es westlich und nordwestlich des TP, in Indien, Südostasien und entlang der Ostküste Chinas. Für die Bereiche, für die Niederschlagsrekonstruktionen verfügbar sind, stimmen die Modellergebnisse gut mit diesen überein. Zu einer signifikanten Niederschlagszunahme kommt es nur zwischen der Nordküste des Golfs von Bengalen und dem Himalaya, wobei dies möglicherweise ein Modellartefakt darstellt. Hinsichtlich der Monsunintensität bestehen große Unterschiede zwischen den Indizes. Während der Extended Indian Monsoon Rainfall Index eine starke Ab- schwächung des indischen Sommermonsuns anzeigt, ist der Wert des Webster and Yang Monsoon Index verglichen mit heute nahezu unverändert. Ein Vergleich der Monsunintensität in den Topographie- und den Quartärexperimenten macht deut- lich, dass der indische Monsun durch den Wechsel von warm- und kaltzeitlichen Randbedingungen mindestens so stark beeinflusst wird wie durch die Hebung des TP. N2 - The Tibetan Plateau (TP) is the world’s most elevated highland which was built over the past 50 million years. With its extent, the TP did not only influence the climate in Asia, but also caused global changes. Today, the TP represents a climate change hot spot and is, as the source region of many large rivers in Asia, crucial for the water supply of billions of people. Considering this background, it is important to obtain a better understanding of the processes that control the climate in the region and to estimate the climate variability on different time scales. The basic goal of this study is to provide spatial highly resolved quantitative information about the changes in the climatic conditions in Asia during the uplift of the TP and during periods with warmer and colder boundary conditions and thus to put these different timescales in relation. Therefore, the modern climate and the paleoclimate of the region are being simulated with climate models. The global climate model ECHAM5 is dynamically downscaled with the regional climate model REMO, because previous studies have shown, that the results of models with higher resolution are more consistent with paleoclimate reconstructions than the results of models with lower resolution. The uplift of the TP is approximated by a series of five simulations (topography experiments) in which the elevation of the TP is varied in steps of 25% from 0% to 100% of its present day height. The late Quaternary climate variations are represented by two simulations with boundary conditions for the Mid-Holocene and the Last-Glacial-Maximum (Quaternary experiments). For the Quaternary experiments, the greenhouse gas concentration, orbital parameters, land cover and some vegetation parameters have been adopted for the particular time slice. The evaluation of the simulations’ results focusses on annual and seasonal changes of the near surface temperature and precipitation. Variations in the strength of the Indian monsoon are analyzed by means of different monsoon indices. In order to identify and characterize the regional climate types there, a cluster analysis is conducted for the TP and adjacent regions. The topography experiments show that the annual mean 2m-temperature drops by up to 30◦C in the region of the TP when the height of the plateau is reduced while it becomes colder nearly everywhere else in the model domain. The annual precipitation amount is reduced in the west and north of the TP when its height is reduced. The immense precipitation increase to the north of the TP can be explained by the formation of a trough instead of a ridge in the mid-troposphere of this region. The general spatial pattern of the changes already persists when the height of the TP is reduced to 75% of the present day value and it does not change fundamentally when the height is reduced further. This pertains for the 2m-temperature, the precipitation and for the annual as well as the seasonal means. The analysis of the intensity of the Indian Summer Monsoon shows that the strongest intensification appears between 25% to 75% of the TP’s present day elevation. Half of the current elevation is necessary to get a monsoon intensity comparable to the one of today. In the Mid-Holocene, it is on average colder and more humid in most parts of the model domain compared to present day. But the differences are mostly small and not significant. Concerning the temperature, the model data coincides only sporadically with reconstructed values. However, the reconstructions show great spatial variability, which reflects the uncertainties that are present in this data set. Regarding precipitation, the simulated data matches the reconstructions better. Both the simulated and the reconstructed data point towards wetter conditions. Compared to present day values, the simulation of the Last-Glacial-Maximum shows up to 8◦C lower annual and seasonal mean temperatures everywhere in the model domain compared to present day values. The results are in good conformity with reconstructed temperature values for this time slice. A significant reduction of the annual precipitation amount appears in the west and north of the TP, in India, Southeast Asia and along the east coast of China. Where precipitation reconstructions are available, the model results show good accordance with these values. A significant increase in precipitation appears only between the northern coast of the Bay of Bengal and the Himalayas, but this potentially represents a model artifact. There are big differences between the indices in terms of the monsoon intensity. The Extended Indian Monsoon Rainfall Index shows a strong reduction of the Indian Summer Monsoon,whereas the value of the Webster and Yang Monsoon Index remains nearly unchanged compared to the present day value. A comparison of the monsoon intensity in the topography and the quaternary experiments reveals that the change in boundary conditions between warm and cold intervals affects the Indian monsoon at least as much as the uplift of the TP. KW - Paläoklima KW - Asien KW - Monsun KW - Paläoklimamodellierung KW - Regionalmodell KW - Klimaänderung KW - Tibet KW - Klimavariation Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122606 ER - TY - THES A1 - Bellwon, Patricia T1 - Kinetic assessment by in vitro approaches - A contribution to reduce animals in toxicity testing T1 - Evaluierung der Kinetik anhand von in vitro Systemen - Ein Beitrag um die Anzahl von Tierversuchen zur Toxizitätsprüfung zu reduzieren N2 - The adoption of directives and regulations by the EU requires the development of alternative testing strategies as opposed to animal testing for risk assessment of xenobiotics. Additionally, high attrition rates of drugs late in the discovery phase demand improvement of current test batteries applied in the preclinical phase within the pharmaceutical area. These issues were taken up by the EU founded 7th Framework Program “Predict-IV”; with the overall goal to improve the predictability of safety of an investigational product, after repeated exposure, by integration of “omics” technologies applied on well established in vitro approaches. Three major target organs for drug-induced toxicity were in focus: liver, kidney and central nervous system. To relate obtained dynamic data with the in vivo situation, kinetics of the test compounds have to be evaluated and extrapolated by physiologically based pharmacokinetic modeling. This thesis assessed in vitro kinetics of the selected test compounds (cyclosporine A, adefovir dipivoxil and cisplatinum) regarding their reliability and relevance to respective in vivo pharmacokinetics. Cells were exposed daily or every other day to the test compounds at two concentration levels (toxic and non-toxic) for up to 14 days. Concentrations of the test compounds or their major biotransformation products were determined by LC-MS/MS or ICP-MS in vehicle, media, cells and plastic adsorption samples generated at five different time-points on the first and the last treatment day. Cyclosporine A bioaccumulation was evident in primary rat hepatocytes (PRH) at the high concentration, while efficient biotransformation mediated by CYP3A4 and CYP3A5 was determined in primary human hepatocytes (PHH) and HepaRG cells. The lower biotransformation in PRH is in accordance with observation made in vivo with the rat being a poor model for CYP3A biotransformation. Further, inter-assay variability was noticed in PHH caused by biological variability in CYP3A4 and CYP3A5 activity in human donors. The inter-assay variability observed for PRH and HepaRG cells was a result of differences between vehicles regarding their cyclosporine A content. Cyclosporine A biotransformation was more prominent in HepaRG cells due to stable and high CYP3A4 and CYP3A5 activity. In addition, in vitro clearances were calculated and scaled to in vivo. All scaled in vitro clearances were overestimated (PRH: 10-fold, PHH: 2-fold, HepaRG cells: 2-fold). These results should be proven by physiologically-based pharmacokinetic modeling and additional experiments, in order to verify that these overestimations are constant for each system and subsequently can be diminished by implementation of further scaling factors. Brain cell cultures, primary neuronal culture of mouse cortex cells and primary aggregating rat brain cells, revealed fast achieved steady state levels of cyclosporine A. This indicates a chemical distribution of cyclosporine A between the aqueous and organic phases and only minor involvement of biological processes such as active transport and biotransformation. Hence, cyclosporine A uptake into cells is presumably transport mediated, supported by findings of transporter experiments performed on a parallel artificial membrane and Caco-2 cells. Plastic adsorption of cyclosporine A was significant, but different for each model, and should be considered by physiologically based pharmacokinetic modeling. Kinetics of adefovir dipivoxil highlights the limits of in vitro approaches. Active transporters are required for adefovir uptake, but were not functional in RPTECT/TERT1. Therefore, adefovir uptake was limited to passive diffusion of adefovir dipivoxil, which itself degrades time-dependently under culture conditions. Cisplatinum kinetics, studied in RPTEC/TERT1 cells, indicated intracellular enrichment of platinum, while significant bioaccumulation was not noted. This could be due to cisplatinum not reaching steady state levels within 14 days repeated exposure. As shown in vivo, active transport occurred from the basolateral to apical side, but with lower velocity. Hence, obtained data need to be modeled to estimate cellular processes, which can be scaled and compared to in vivo. Repeated daily exposure to two different drug concentrations makes it possible to account for bioaccumulation at toxic concentrations or biotransformation/extrusion at non-toxic concentrations. Potential errors leading to misinterpretation of data were reduced by analyses of the vehicles as the applied drug concentrations do not necessarily correspond to the nominal concentrations. Finally, analyses of separate compartments (medium, cells, plastic) give insights into a compound’s distribution, reduce misprediction of cellular processes, e.g. biotransformation, and help to interpret kinetic data. On the other hand, the limits of in vitro approaches have also been pointed out. For correct extrapolation to in vivo, it is essential that the studied in vitro system exhibits the functionality of proteins, which play a key role in the specific drug induced toxicity. Considering the benefits and limitations, it is worth to validate this long-term treatment experimental set-up and expand it on co-culture systems and on organs-on-chips with regard to alternative toxicity testing strategies for repeated dose toxicity studies. N2 - Die Erlassung von Richtlinien und Verordnungen durch die EU führte zu der Entwicklung von alternativen Testmethoden als Ersatz von Tierversuchen zur Risikobewertung von Xenobiotika. Des Weiteren weisen hohe Ausfallraten von Arzneimitteln in der späten Entwicklungsphase auf die Notwendigkeit hin, die bisher verwendeten Testmethoden der präklinischen Phase zu verbessern. Diese Punkte wurden in dem im siebten Rahmenprogramm der EU finanzierten Projekt „Predict-IV“ aufgegriffen. Ziel des Projektes war es, die Vorhersage der Arzneimittelsicherheit durch integrierte „omics“-Technologien, angewendet an etablierten in vitro Ansätzen, zu verbessern. Dabei standen drei Zielorgane bzgl. Arzneimittel-induzierter Organtoxizität im Mittelpunkt: Leber, Niere und zentrales Nervensystem, die jeweils durch Zelllinien oder primäre Zellen vertreten waren. Um die in vitro generierten Dynamik-Daten mit der in vivo Situation in Korrelation zu bringen, muss die Kinetik der Testsubstanz berücksichtigt und die Ergebnisse mit Hilfe von physiologisch-basierter pharmakokinetischer Modellierung extrapoliert werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Kinetik-Daten der gewählten Testsubstanzen (Cyclosporin A, Adefovir dipivoxil und Cisplatin) in vitro zu erheben und bzgl. ihrer Zuverlässigkeit sowie ihrer Relevanz verglichen mit in vivo Daten zu beurteilen. Hierfür wurden kultivierte Zellen täglich bzw. jeden zweiten Tag für zwei Wochen mit zwei verschiedenen Konzentrationen (toxisch und nicht toxisch) des Arzneimittels behandelt. Der Gehalt des applizierten Arzneimittels oder die Hauptmetaboliten wurden mittels LC MS/MS oder ICP-MS in Vehikel, Medium und Zellen sowie die vom Plastik adsorbierte Menge in Proben bestimmt, die am ersten und letzten Behandlungstag zu fünf unterschiedlichen Zeitpunkten gewonnen wurden. Eine eindeutige Bioakkumulation von Cyclosporin A wurde in primären Rattenhepatozyten nach Behandlung mit der hohen Konzentration festgestellt. Eine effiziente CYP3A4- und CYP3A5-vermittelte Biotransformation von Cyclosporin A wurde für primäre humane Hepatozyten sowie HepaRG Zellen beobachtet. Diese Ergebnisse stimmten mit der in vivo Situation überein. Ratten sind aufgrund ihrer geringen CYP3A Aktivität schlechte Tiermodelle für CYP3A-Biotransformationsstudien. Des Weiteren wurden Interassay-Schwankungen bei primären human Hepatozyten bemerkt, die auf die biologische Variabilität der CYP3A4- sowie CYP3A5-Aktivität zwischen den menschlichen Spendern zurückzuführen sind. Rattenhepatozyten und HepaRG Zellen hingegen wiesen Interassay-Schwankungen auf, die durch unterschiedliche Cyclosporin A Behandlungskonzentrationen zwischen den Replikaten verursacht wurden. Die Cyclosporin A Biotransformation war in HepaRG Zellen am stärksten ausgeprägt, was durch stabile und wesentlich höhere CYP3A4- und CYP3A5-Aktivität in HepaRG Zellen zu erklären ist. Zusätzlich wurden die in vitro Clearance-Werte bestimmt und auf in vivo Clearance-Werte extrapoliert. Alle extrapolierten Werte waren zu hoch geschätzt (primäre Rattenhepatozyten: 10fach, primäre human Hepatpzyten: 2fach, HepaRG Zellen: 2fach). Diese Ergebnisse sollten mittels physiologisch-basierter pharmakokinetischer Modellierung sowie durch weitere Experimente überprüft werden, um zu ermitteln, ob diese hohen Schätzungen für jedes System konstant sind und somit durch die Einführung von weiteren Skalierungsfaktoren verringert werden können. Kultivierte Gehirnzellen, primäre Nervenzellkulturen der Kortex von Mäusen und primäre Hirnzellaggregate der Ratte, zeigten schnell erreichte Cyclosporin A Gleichgewichtskonzentrationen. Diese Ergebnisse deuteten auf eine Verteilung von Cyclosporin A zwischen der wässrigen und organischen Phase hin, wobei biologische Prozesse nur eine untergeordnete Rolle spielen. Daher scheint die intrazelluläre Cyclosporin A Aufnahme Transporter-vermittelt zu sein. Ergebnisse der Transporter Experimente, die an einer künstlichen Membran und Caco-2 Zellen durchgeführt wurden, unterstützten diese Hypothese. Messungen der Plastikbindung von Cyclosporin A zeigten signifikante, aber für jedes Zellsystem unterschiedliche, Adsorptionsraten, die mittels physiologisch-basierter pharmakokinetischer Modellierung berücksichtigt werden sollten. Die Kinetik von Adefovir dipivoxil machte auf die Nachteile von in vitro Versuchen aufmerksam. Für die intrazelluläre Aufnahme von Adefovir sind aktive Transportproteine nötig, die jedoch in der Nierenzelllinie RPTEC/TERT1 nicht funktionell vorhanden sind. Daher war die Aufnahme von Adefovir auf die passive Diffusion von Adefovir dipivoxil beschränkt, das aber auch zeitabhängig unter den experimentellen Konditionen zerfiel. Die an RPTEC/TERT1 Zellen untersuchte Kinetik von Cisplatin deutete auf eine intrazelluläre Platin-Anreicherung hin, die jedoch nicht in einer signifikanten Bioakkumulation resultierte. Möglicherweise sind innerhalb von 14 Tagen die Gleichgewichtskonzentrationen von Cisplatin noch nicht erreicht. Die Kinetikprofile von Cisplatin in Medium ließen einen aktiven, von der basolateralen zur apikalen Seite gerichteten Cisplatin Transport erkennen, wie schon in vivo beschrieben, wobei die Geschwindigkeit dieser Transportprozesse in vitro langsamer zu sein scheint als in der intakte Niere. Daher müssen die generierten Daten zur Schätzung von zellulären Prozessen modelliert werden, um durch anschließende Extrapolation mit in vivo Daten verglichen werden zu können. Abschließend bleibt zu sagen, dass das experimentelle Design vorteilhaft war. Wiederholte tägliche Administration von zwei unterschiedlichen Konzentrationen eines Medikaments ermöglichte die Erfassung von Bioakkumulation bei toxischen Konzentrationen sowie Biotransformation/Export bei nicht-toxischen Konzentrationen. Potenzielle Fehler, die zu einer Fehlinterpretation führen könnten, wurden durch die exakte Bestimmung der tatsächlich applizierten Arzneimittelmenge reduziert, da nicht immer die applizierte Konzentration mit der Nominalkonzentration übereinstimmt. Darüber hinaus erwies es sich als Vorteil, die Arzneimittelkonzentrationen in den einzelnen Kompartimenten (Medium, Zellen und Plastik) zu bestimmen. Somit konnten zum einen Erkenntnisse über die Verteilung der Substanz gewonnen werden und zum anderen Fehleinschätzungen von zellulären Prozessen, z.B. Biotransformation, verhindert werden, was letzten Endes bei die Interpretation von Kinetik-Daten behilflich ist. Jedoch, wurden auch die Grenzen von in vitro Ansätzen deutlich. Für eine korrekte Extrapolation ist es unverzichtbar, dass die untersuchten in vitro Systeme funktionierende Proteine aufweisen, die bei der untersuchten Arzneimittel-induzierten Toxizität eine Schlüsselrolle übernehmen. Abschließend kann festgehalten werden, dass es, unter Berücksichtigung der Vor- und Nachteile, von Nutzen sein kann diesen Versuchsansatz der Langzeitbehandlung zu validieren und darüber hinaus auf Co Kultursysteme sowie Organ-Chips anzuwenden hinsichtlich der Entwicklung von Alternativmethoden für Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe. KW - cell culture KW - pharmacokinetics KW - repeated dose KW - in vitro KW - toxicity testing KW - Zellkultur KW - In vitro KW - Pharmakokinetik KW - Toxizitätstest Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122693 ER - TY - THES A1 - Hopfgartner, Andreas T1 - Magnetresonanztomographie in der Zahnheilkunde - hochauflösende zahnmedizinische Anwendungen in der MRT mit einer Entwicklung zur Bewegungskorrektur T1 - Magnetic Resonance Imaging in Dentistry – high-resolution dental applications in MRI with development of a method for motion correction N2 - Die zahnmedizinische Behandlung von Erkrankungen der Zähne oder im Bereich der Mundhöhle erfolgt bei Weitem nicht immer aus optischen Gründen. Diese Erkrankungen werden auch mit ernsthaften Erkrankungen in Zusammenhang gebracht. Studien haben gezeigt, dass einige Erkrankungen im Mund- und Zahnbereich zu Herz- und Lungenkrankheiten oder Diabetes führen können. Oftmals erstreckt sich die Pathologie oder Symptomatik von Mund- und Zahnerkrankungen über einen weiten Bereich. In der zahnmedizinischen Klinik kommen daher viele verschiedene diagnostische Apparate zum Einsatz. Allerdings zählt die Magnetresonanztomographie, die sich in anderen Bereichen bereits zum wichtigsten bildgebenden Diagnosetool entwickelt hat, dort noch nicht zu den Standardverfahren. Dabei liegen ihre Vorteile auf der Hand: sie ist bekannt für sehr gute Bildkontraste vor allem zwischen verschiedenen Weichgewebsarten und kommt ohne gefährliche ionisierende Strahlung aus. Wahrscheinlich ist ersteres der Grund, warum die MRT in der Zahnmedizin noch nicht sonderlich vertreten ist, kommt es dort oft auf die kontrastreiche Darstellung von Hartgeweben an. Neueste Entwicklungen und Studien belegen jedoch die vielseitigen Vorteile der MRT auch in diesem Bereich. Ziel dieser Arbeit von der applikativen Seite betrachtet, war es, das enorme Potential der MRT in den vielseitigen Bereichen der Zahnmedizin weiterhin aufzuzeigen. Viele dieser Anwendungen stellen jedoch sehr hohe Anforderungen an die Systeme. Meist sind die darzustellenden Strukturen sehr klein und erfordern eine hohe Auflösung. Während man beim Röntgenverfahren beispielsweise die Energie des Strahles (Dosis) steigern kann, bedeutet dies in der MRT (ohne das Gerät zu wechseln) eine Verlängerung der Messzeit. Gerade im Bereich des Kopfes kommt es oft zu ungewollten Bewegungen, die das Ergebnis und die Reproduzierbarkeit der gewonnenen diagnostischen Informationen verschlechtern oder gänzlich unbrauchbar machen. Die grösste Herausforderung dabei ist die dreidimensionale Abformung von Zahnoberflächen in der Prothetik. Dieses Verfahren kann eine aufwändige und unangenehme manuelle Abformung der Zähne und die Herstellung eines Zwischengipsmodells ersetzen und ein direktes dreidimensionales Modell der Zahnoberflächen produzieren. Durch die moderne CAD-/CAM-Technik kann daraus vom Zahntechniker direkt eine Zahnrestauration erstellt werden. Daher war ein wichtiger Bestandteil des Projekts dentale MRT die Entwicklung einer Methode zur Erkennung und gleichzeitiger Korrektur von Bewegungen. Verschiedenste Anforderungen waren an die Methode gestellt. Zum einen muss die Methode bereits Bewegungen im Bereich von ~100 µm erkennen, um die Anforderungen an die finale Bildauflösung zu unterschreiten. Bei der dentalen Abformung wird eine 1-Kanal-Empfängerspule verwendet und je nach Messung kann der Patient dabei auf dem Bauch oder Rücken liegen. Weiterhin muss die Bewegungserkennung ohne zusätzliche externe Geräte wie Kameras, deren Sicht z.B. durch den Patienten verdeckt ist, durchführbar sein. Die vorliegende Arbeit deckt also zwei größere Themenblöcke ab. Zum einen wurden in der Arbeit neue Applikationen entwickelt oder weiterentwickelt, um verschiedenen Bereichen der Zahnmedizin den Zugang zu MRTUntersuchungen zu eröffnen. Kapitel 4 beschreibt die Möglichkeit, die Bewegung des Kiefergelenks dynamisch zu erfassen. Es stellte sich in der Arbeit heraus, dass sowohl die Bewegung von Weichgewebeanteilen darstellbar waren, als auch der intraartikuläre Abstand im Kiefergelenk unter Kaubelastung in Echtzeit vermessen werden konnte. Dabei wurde die Bildgebungssequenz und der zugehörige Rekonstruktionsalgorithmus so entwickelt, dass die Daten flexibel und ohne Vorwissen akquiriert und aufbereitet werden können. Hierbei konnten verschiedenen Pathologien anhand der dynamischen Bilder sichtbar gemacht werden und die dynamische MRT konnte Erkrankungen erkennen, die mit anderen Mitteln nicht sichtbar waren. Die vielen diagnostischen Möglichkeiten, die dadurch entstehen sind bisher noch nicht untersucht und sollten durch großangelegte Studien untersucht und belegt werden. Kapitel 5 beschreibt die Ergebnisse einer großangelegten Studie im Bereich der dentomaxillären Bildgebung . Die diagnostischen Möglichkeiten der MRT für die kieferorthopädische Anwendung liegen klar auf der Hand. Die typischen Patienten in der Kieferorthopädie sind Kinder und Jugendliche. Die Abwesenheit von gewebsschädigender Strahlung ist hier ein besonderer Vorteil der MRT. Eine Messung dauert zudem nach diversen Weiterentwicklungen der Methode nur noch 2 (bzw. 4) Minuten. Die Auflösung in den gerenderten Bildern beträgt 0.25x0.25x0.5 mm. Mit der Methode konnte unter anderem die Geminisierung einer Zahnwurzel und der Abstand des Zahnmarks zur Zahnoberfläche (Zahnschmelz) dargestellt und vermessen werden. Kapitel 6 stellt Neuentwicklungen im Bereich der dentalen Abformung von Zahnoberflächen dar. Hier wurde eine neue Methode entwickelt um den Patientenkomfort bei der Messung zu steigern und so Bewegungen im Vorhinein zu unterbinden. Bei der alten Methode liegt der Patient auf dem Bauch und ein großer Teil der Mundhöhle ist mit Kontrastmittel befüllt. Durch die Verwendung einer präparierten Tiefziehschiene kann das Kontrastmittel nun lokal appliziert werden und eine Messung in Rückenlage das Patienten ist somit problemlos möglich. Die damit verbundene Reproduzierbarkeit der Abformungsergebnisse wäre durch eine großangelegte Studie zu zeigen. Die Hauptaufgabe der vorliegenden Dissertation war es, eine Methode zur Bewegungskorrektur zu entwickeln, die es ohne eine große Anzahl an Zusatzgeräten ermöglicht, die Bewegung eines Subjekts während der Messung zu erfassen und dementsprechend zu korrigieren. Diese neue Methode, gestützt auf einer Messung eines MRT-aktiven Markers der am Subjekt angebracht wird, beruht außer der Verwendung des Markers nur auf MRT-Hardware. Die Methode wird in Kapitel 8 vorgestellt. Da es sich bei der Methode um eine Neuentwicklung handelt, war es in erster Linie wichtig, die Einflüsse der verschiedenen Parameter, die sich auf die Positionierungsgenauigkeit auswirken, abzuschätzen und letzten Endes festzulegen. Dies wurde in mehreren Vorstudien, Experimenten und Computersimulationen abgehandelt. In der Arbeit konnte durch Validierungsexperimente gezeigt werden dass sich mit dem bildbasierten Navigator Bewegungen im Genauigkeitsbereich von ~50 µm (Translation) und ~0.13◦(Rotation) detektieren lassen. Mit den Positionsinformationen lassen sich MRT-Daten retrospektiv korrigieren oder idealerweise das Bildgebungsvolumen in Echtzeit anpassen um Inkonsistenzen in den Daten im Vorhinein vorzubeugen. Durch Bewegung beeinträchtigte in-vivo Daten konnten so mit der Methode korrigiert werden und anhand eines geeigneten Phantoms konnte die Verbesserung der Erkennung von Kanten, wie sie beispielsweise bei der dentalen Abformung angewandt wird, gezeigt werden. Die kontinuierlichen Entwicklungen in den Bereichen Hard-, Software und Algorithmik ermöglichen weitere hochauflösende Anwendungen. In Kapitel 9 sind die Ergebnisse einer Studie gezeigt, die sich mit der Analyse der Handbewegungen während einer Messung beschäftigt. Für eine hochauflösenden Darstellung der Handanatomie bei 7 T ist eine Unterbindung der Handbewegung sehr wichtig. Um ein geeignetes Design für eine Empfängerspule zu entwerfen, die Bewegungen der Hand unterbindet, wurde eine qualitative Bewegungsanalyse der Hand in mehreren verschiedenen Positionen durchgeführt. Durch Vergleich der Ergebnisse konnte so auf geeignete Designs zurückgeschlossen werden. N2 - The treatment of the teeth or diseased of the oral cavity is by far not only administered for aesthetic reasons. These diseases are sometimes also associated with other serious diseases. Studies have shown that some diseases of the mouth, the gingiva or the surrounding area can lead to heart and lung disease or diabetes. Oftentimes the pathology or symptomatology of dental or oral diseases extends to a wide area. In the dental clinic many different diagnostic devices are used. However, magnetic resonance imaging, which has developed in other areas as the most important diagnostic imaging tool, is not frequently used in dentistry to the present day, although their advantages are obvious: it is known for excellent image contrast, mainly between different soft tissues and comes without hazardous ionizing radiation. The former is probably the reason why the MRI is not yet a standard method in dentistry: here in most cases the contrast of hard tissues is of relevance. However, recent developments and studies demonstrated the versatile advantages of MRI in this area. The aim of this work as seen from the perspective of application, was to continuously show the enormous potential of MRI in the diverse areas of dentistry. However, many of these applications put very high requirements on the systems. Usually structures to display are very small and require very high resolution. To improve the resolution while using the X-ray method, e.g., one can increase the beam energy (dose). In MRI (without changing the MRT scanner) this results in an extension of measurement time. Especially in the area of the head this oftentimes leads to unwanted movements during the measurement time that worsen the outcome and reproducibility of the obtained diagnostic information or making it completely useless. The biggest challenge is the measurement of a three-dimensional impression of the tooth surfaces in prosthetics. This process can replace a complex and unpleasant manual impression of the teeth and avoid the production of an intermediate plaster model. Using MRT techniques, a direct three- dimensional model of the tooth surfaces can be produced. By modern CAD/CAM technology, a dental restoration can be directly manufactured by the dental technician using the digital 3D model. Therefore, an important task of the project was the development of a dental MRT method for the detection and correction of movements. Various requirements were imposed on the method. Firstly, the method must be able to detect movements in the range of ~100 µm to fall below the requirements of the final image resolution. For the acquisition of the contrast agent’s signal, a 1-channel receiver coil is used and depending on the measurement, the patient can lie prone or supine. Furthermore, the motion detection system must work without extensive external devices such as cameras, whose direct vision may be obscured by the patient, e.g. This thesis covers two major subject areas. Firstly, new applications and methods have been developed and further developed in order to provide the various fields of dentistry access to MRT techniques. Chapter 4 describes the possibility to image the motion of the temporomandibular joint dynamically in real-time. In this work it turned out that both, the movement of the soft tissue components were represented, as well as the intra-articular distance in the TMJ could be measured during mastication (under load) in real-time. Here, the imaging sequence and the corresponding reconstruction algorithm were designed such that the data can be acquired without a prioiri knowledge and processed flexibly. MRT showed different pathologies in the images and dynamic MRT could detect some diseases that could not be diagnosed by other means. The emerging diagnostic possibilities should be investigated and the results verified by large-scale studies. Chapter 5 describes the results of dento-maxillary MRT imaging, supported by a large-scale study. The diagnostic capabilities of MRI for orthodontic applications are obvious. The typical patient in orthodontics are children and adolescents. The absence of tissue-damaging radiation is a particular advantage of MRI here. After various developments, the acquisition time of a measurement lasted depending on the method only 2 (4) minutes. The resolution in the rendered images was 0.25x0.25x0.50 mm3. Using the proposed method, among other things a geminisation of a tooth root could be shown and the distance of the dental pulp to the tooth surface (enamel) measured. Chapter 6 presents new developments in the field of digital impressions of tooth surfaces. Here, a new method was developed in order to increase patient comfort during the measurement. This approach helps to prevent movements of the subject in advance. With the old method, the patient lies prone and a large part of the oral cavity is filled with contrast agent. By using a prepared dental cast, the contrast agent can be applied locally and hence the patient may lay supine during the measurement. The associated reproducibility of dental impressions should be shown through a large-scale study. The main task of this thesis was to develop a method for motion correction that allows to detect the movement of a subject during the measurement without a large number of additional devices and correct the acquired data accordingly. This new navigator method, based on the measurement of a MRT-active marker attached to the subject, makes use of MRT hardware only, except for the additional marker. The method is described in chapter 8. Since this is a new development, it was important to primarily estimate the effects of the various parameters and their impact on the positioning accuracy. This has been evaluated in several preliminary studies, experiments and computer simulations. By validation experiments it was shown in the studies that the image-based navigator detects movements with an accuracy of ~50 µm(translation) and ~0.13◦ (rotation). With the position information obtained from the navigator, the MRT data can be corrected retrospectively or the volume of interest can be adjusted in real-time during the imaging process to prevent inconsistencies in the data in advance. In-vivo MRT data impaired by motion of a subject during the measurement could be corrected using the MoCoLoCo method. By using an appropriate phantom and simulation a movement, it could be shown that using the proposed method, the quality of edge detection (as used in dental impressions, e.g.) could be restored. Various new high-resolution applications emerged due to the continuous development in hardware, software and algorithms. In chapter 9, the results of a study are presented, which deals with the analysis of shivering movements of the hand during a measurement. For a high-resolution depiction of hand anatomy at 7 T, a suppression of the hand movement is very important. In order to develop an optimal design for a hand receiver coil, a qualitative analysis of the hand movement in several different positions was performed. By comparison of the results, a suitable coil design could be developed. KW - Kernspintomografie KW - Kernspintomografie KW - Zahnmedizin Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122557 ER - TY - THES A1 - Schäffner, Mathias T1 - Multiscale analysis of non-convex discrete systems via \(\Gamma\)-convergence T1 - Mehrskalenanalyse von nicht-konvexen diskreten Systemen mittels \(\Gamma\)-Konvergenz N2 - The subject of this thesis is the rigorous passage from discrete systems to continuum models via variational methods. The first part of this work studies a discrete model describing a one-dimensional chain of atoms with finite range interactions of Lennard-Jones type. We derive an expansion of the ground state energy using \(\Gamma\)-convergence. In particular, we show that a variant of the Cauchy-Born rule holds true for the model under consideration. We exploit this observation to derive boundary layer energies due to asymmetries of the lattice at the boundary or at cracks of the specimen. Hereby we extend several results obtained previously for models involving only nearest and next-to-nearest neighbour interactions by Braides and Cicalese and Scardia, Schlömerkemper and Zanini. The second part of this thesis is devoted to the analysis of a quasi-continuum (QC) method. To this end, we consider the discrete model studied in the first part of this thesis as the fully atomistic model problem and construct an approximation based on a QC method. We show that in an elastic setting the expansion by \(\Gamma\)-convergence of the fully atomistic energy and its QC approximation coincide. In the case of fracture, we show that this is not true in general. In the case of only nearest and next-to-nearest neighbour interactions, we give sufficient conditions on the QC approximation such that, also in case of fracture, the minimal energies of the fully atomistic energy and its approximation coincide in the limit. N2 - Der Gegenstand dieser Doktorarbeit ist der mathematisch strenge Übergang von diskreten Systemen zu kontinuierlichen Modellen. Im ersten Teil der Arbeit betrachten wir ein diskretes Modell für eine Kette von Atomen welche durch Lennard-Jones-artige Potentiale mit endlicher Reichweite miteinander wechselwirken. Wir leiten eine Entwicklung der Energie des Grundzustands mittels \(\Gamma\)-Konvergenz her. Dabei zeigen wir zunächst die Gültigkeit einer Variante der sogenannten Cauchy-Born Regel für unser Modell. Diese Beobachtung benutzen wir um Oberflächenenergien herzuleiten. Diese entstehen zum einen am Rand der Kette, aber auch an den Oberflächen die durch Brüche im kontinuierlichem Material gebildet werden. Dabei werden einige Resultate verallgemeinert, welche von Braides und Cicalese bzw. Scardia, Schlömerkemper und Zanini für Modelle bewiesen wurden in denen nur nächste und übernächste Nachbarn wechselwirken. Im zweiten Teil der Arbeit widmen wir uns der Untersuchung einer Quasi-continuum (QC) Methode. Wir betrachten die Energie aus dem ersten Teil als atomistisches Modellproblem und konstruieren eine Annäherung dieser Energie durch eine QC Methode. Im Falle von elastischen Verhalten zeigen wir, dass die Entwicklung mittels \(\Gamma\)-Konvergenz der atomistischen Energie und ihrer QC Approximation übereinstimmen. Falls allerdings Brüche auftreten gilt dies im Allgemeinen nicht mehr. Für Modelle in denen nur nächste und übernächste Nachbarn miteinander wechselwirken leiten wir hinreichende Bedingungen her die, auch im Falle von Brüchen, garantieren, dass das Minimum der atomistischen Energie und das Minimum der QC Approximation den gleichen Grenzwert haben. KW - Gamma-Konvergenz KW - gamma-convergence KW - discrete-to-continuum KW - quasi-continuum KW - fracture Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122349 ER - TY - THES A1 - Probst, Lilli Teresa T1 - Immune cell function in the Clec16a Knock-down Mouse T1 - Immunzellfunktion in der Clec16a Knock-down Maus N2 - Genome wide association studies (GWAS) have identified Clec16a as disease suscepti-bility gene for numerous auto-immune disorders in particular type 1 diabetes. In spite of this strong genetic link, the role of Clec16a for immune regulation continues to be largely unknown. To study the function of Clec16a in an environment susceptible to autoimmune diseases a Clec16a deficient non obese diabetic (NOD) mouse strain was generated by means of lentiviral RNA interference. Clec16a knock down (KD) mice prove to be strongly protected against developing type 1 diabetes, an effect that is mediated by hyporeactive T effector cells. T cell hyporeactivity seems to result from an impairment of proximal TCR signalling and its cause is likely to be external to T cells. Given evidence on the involvement of the Clec16a Drosophila ortholog ema in endo- and autophagosomal processes, alterations in peripheral and/or central antigen presenting cells appeared to be potential reasons for the observed T cell hyporeactivity. While we are not able to identify any changes in quantity and quality of peripheral antigen presenting cells due to Clec16a silencing activation status of thymic epithelial cells in Clec16a KD mice deviates from NOD WT. The findings presented here suggest that thymic T cell development is affected by Clec16a variation. Such a relationship could explain the genetic association between Clec16a variations in humans and susceptibility to immune-mediated diseases, yet further investigations are needed to confirm this notion. N2 - Genomweite Assoziationsstudien haben Clec16a als Kandidaten-Gen für zahlreiche Autoimmunerkrankungen identifiziert, insbesondere für Diabetes Typ 1. Trotz dieser starken genetischen Assoziation ist die Rolle von Clec16a für die Regulierung des Immunsystems weitestgehend unbekannt. Um die Funktion von Clec16a in einer für Autoimmunerkrankungen prädisponierenden Umgebung zu untersuchen, wurde Clec16a im Mausmodell der non-obese diabetes (NOD) Maus mit Hilfe von lentiviraler RNA Interferenz herunterreguliert. Clec16a Knock down (KD) Mäuse zeigen eine deutlich reduzierte Inzidenz von Diabetes Typ 1, ein Effekt der durch hyporeaktive T Effektor Zellen vermittelt wird. Die verringerte Reaktivität der T Zellen ergibt sich vermutlich aus einer Beeinträchtigung des proximalen T Zell Rezeptor Signalweges. Die Ursache dafür scheint außerhalb der T-Zellen zu liegen. Studien die das Clec16a Drosophila Ortolog ema mit endo- und autophagosomalen Prozessen in Verbindung bringen, legen Veränderungen in peripheren und/ oder zentralen antigenpräsentierenden Zellen als mögliche Gründe für die beobachtete T Zell Hyporeaktivität nahe. Während infolge der Clec16a Herunterregulierung keine qualitativen und quantitativen Abweichungen in peripheren antigenpräsentierenden Zellen identifiziert werden konnten, zeigte sich ein veränderter Aktivierungsstatus bei Clec16a KD Thymusepithelzellen. Die hier vorgestellten Ergebnisse deuten an, dass die Entwicklung von T Zellen im Thymus durch das Niveau der Clec16a Expression beeinflusst wird. Solch eine Beziehung könnte die Assoziation zwischen Clec16a Varianten im Menschen und die Prädisposition für Autoimmunerkrankungen erklären. Jedoch sind weitere Untersuchungen notwendig, um diesen Zusammenhang zu bestätigen. KW - Clec16a KW - Type 1 Diabetes KW - NOD KW - autoimmunity KW - immune cell function Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122513 ER - TY - THES A1 - Schilling, Daniel T1 - Zur spektralen Diffusions- und Energietransferdynamik in halbleitenden einwandigen Kohlenstoffnanoröhren T1 - Spectral diffusion and energy transfer dynamics in semiconducting single wall carbon nanotubes N2 - Einwandige Kohlenstoffnanoröhren weisen aufgrund ihrer besonderen Struktur viele für ein rein kohlenstoffhaltiges Makromolekül ungewöhnliche Eigenschaften auf. Dies macht sie sowohl für die Erforschung grundlegender Phänomene in eindimensionalen Nanostrukturen als auch für potenzielle Anwendungen äußerst interessant. Da alle Atome einer SWNT Oberflächenatome sind, führt dies zu einer besonders ausgeprägten Empfindlichkeit ihrer elektronischen Eigenschaften auf Wechselwirkungen mit der Umgebung. Lokale zeitabhängige Änderungen in diesen Wechselwirkungen führen daher zu Phänomenen wie dem Photolumineszenz-Blinken und spektraler Diffusion. Die Erforschung und Kontrolle der Parameter, die für die Beeinflussung der elektronischen Eigenschaften von SWNTs durch Umgebungseinflüsse entscheidend sind, wird neben der spezifischen Synthese eine maßgebliche Rolle dabei spielen, ob und in welcher Form SWNTs in optoelektronischen Bauteilen zukünftig Anwendung finden. Die vorliegende Arbeit liefert einen Beitrag zum Verständnis dieser Wechselwirkungen, indem die Dynamik von Energietransferprozessen innerhalb von SWNTs und zwischen SWNTs untersucht wurde. Im Rahmen dieser Arbeit wurden homogene und inhomogene Beiträge zur Linienverbreiterung von in einer Matrix eingebetteten SWNTs bestimmt. Dabei wurde erstmals beobachtet, dass die spektrale Diffusion sowohl bei Raumtemperatur als auch bei 17 K auf einer ultraschnellen Zeitskala, d. h. innerhalb von weniger als 1 ps abläuft. Mittels transienter Lochbrennspektroskopie konnte gezeigt werden, dass die homogene Linienbreite von (6,5)-SWNTs mit 3.6 meV nur den geringsten Beitrag zur Absorptionslinienbreite liefert, während die größte Verbreiterung mit mehr als 99 % inhomogen ist. Die inhomogene Linienbreite wurde aus inkohärenten 2D-Spektren, welche durch spektrale Lochbrennexperimente bei Variation der Anregungswellenlänge erhalten werden konnten, zu \(54\pm5\)meV bestimmt. Die Dynamik der spektralen Diffusion wird mit einer Exzitonendiffusion in einer durch lokale Umgebungswechselwirkungen verursachten inhomogenen Energielandschaft entlang der Nanorohrachse erklärt. Durch zeitaufgelöste Lochbrennexperimente unter nichtresonanter Anregung konnte gezeigt werden, dass die Populationsumverteilung innerhalb dieser Energielandschaft für eine energetisch abwärts gerichtete Relaxation ein spontaner Prozess ist. Im umgekehrten Fall ist sie dagegen thermisch aktiviert. Mögliche Einflüsse von Artefakten wurden anhand von Referenzmessungen diskutiert und die Bestimmung der homogenen Linienbreite durch komplementäre CW-Lochbrennexperimente ergänzt. Durch Monte-Carlo-Simulationen konnten erstmals Informationen über die Form der Potenzialenergielandschaft entlang einer SWNT erhalten und die Größenordnung der Plateaubreite mit nahezu konstanter Energie innerhalb der Potenziallandschaft zu 5.8-18.2nm ermittelt werden. Dies gelang durch eine Kalibrierung der Simulationszeit anhand experimenteller transienter Absorptionsspektren. Im Rahmen dieses Modells wurde darüber hinaus die Zeit für einen Sprung zu einem benachbarten Gitterplatz der Energielandschaft zu 0.1 ps bestimmt. Inter- und intraband-Relaxationsprozesse von SWNTs wurden mittels Photolumineszenzspektroskopie untersucht. Die Ergebnisse deuten auf eine temperaturunabhängige Effizienz der internen Konversion und die photostimulierte Generierung von Löschzentren hin. Anhand temperaturabhängiger PL-Messungen, die erstmals bei Anregung des \(S_1\)-Zustands durchgeführt wurden, konnte die Energiedifferenz zwischen dem hellen und dunklen Exziton für (6,5)-SWNTs im Rahmen des Modells eines Dreiniveausystems zu \(\delta = (3.7\pm0.1)\)meV bestimmt werden. Aus der guten Übereinstimmung des temperaturabhängigen Trends der PL-Intensität unter \(S_1\)-Anregung mit in früheren Studien erhaltenen Ergebnissen unter \(S_2\)-Anregung konnte geschlussfolgert werden, dass die Effizienz der internen Konversion nicht ausgeprägt temperaturabhängig ist. Für SWNT-Gelfilme wurde unter \(S_2\)-Anregung eine deutliche Abweichung zur \(S_1\)-Anregung in Form eines Bleichens der Photolumineszenz beobachtet. Dieses Phänomen ist in der Literatur wenig diskutiert und wurde daher in leistungsabhängigen PL-Experimenten weiter untersucht. Dabei wurde für die \(S_2\)- im Vergleich zur \(S_1\)-Anregung eine stärker ausgeprägte sublineare Leistungsabhängigkeit gefunden. Die Abweichung vom linearen Zusammenhang der PL-Intensität mit der Leistung trat hier schon bei um eine Größenordnung geringeren Leistungsdichten auf als in früheren Studien und kann mit einer Exziton-Exziton-Annihilation allein nicht erklärt werden. Möglicherweise ist die Öffnung zusätzlicher Zerfallskanäle durch metastabile Löschzentren für dieses Verhalten verantwortlich. Die PL-Experimente zeigten zudem ein zeitabhängiges irreversibles Bleichen unter \(S_2\)-Anregung, welches bei 30 K stärker ausgeprägt war als bei Raumtemperatur. Dessen Abhängigkeit von der eingestrahlten Photonenzahl lässt auf eine Akkumulation von Löschzentren schließen. Daher wird eine mögliche Redoxreaktion mit Wasser, ausgelöst durch die intrinsische p-Dotierung der SWNTs, als Quelle der Löschzentren diskutiert. Das Verzweigungsverhältnis für die Relaxation nach \(S_2\)-Anregung von SWNTs wurde in Form der relativen Quantenausbeute bestimmt und eine nahezu quantitative interne Konversion des \(S_2\)-Exzitons gefunden. Dieses Ergebnis hat eine wichtige Bedeutung für potenzielle Anwendungen von SWNTs in der Photovoltaik, da die Verluste durch die interband-Relaxation bei einer Anregung des zweiten Subband-Exzitons <3% zu sein scheinen. Die Herausforderung des Experiments wird hier durch die geringe Stokes-Verschiebung von SWNTs verursacht, die eine quantitative Trennung von PL- und Streulicht unmöglich macht. Daher wurde ein Aufbau realisiert, in dem ein großer Teil des Streulichts bereits räumlich entfernt wird und die PL unter \(S_1\)- bzw. \(S_2\)-Anregung quantifizierbar und ohne eine Annahme über Streulicht-Anteile direkt vergleichbar ist. Sowohl für SDS- als auch für Polymer-stabilisierte SWNTs wurde eine relative Quantenausbeute von \(\xi \approxeq 1\) erhalten, was eine nahezu quantitative interne Konversion von \(S_2\)- zu \(S_1\)-Exzitonen innerhalb der PL-Lebensdauer nahelegt. Anregungsenergietransferprozesse zwischen Kohlenstoffnanoröhren in mono- und bidispersen SWNT-Netzwerkfilmen definierter Zusammensetzung wurden mittels zeitaufgelöster Polarisationsanisotropie untersucht. Dabei wurden neben einem ultraschnellen Energietransfer in weniger als 1 ps auch Hinweise auf Beiträge des \(S_2\)-Exzitons an diesem Prozess gefunden. Die Ergebnisse der Experimente mit bidispersen SWNT-Netzwerkfilmen bestätigen den auch in PLE-Spektren beobachteten energetisch abwärts gerichteten Energietransfer von SWNTs mit großer zu solchen mit kleiner Bandlücke und liefern darüber hinaus eine Zeitskala von weniger als 1 ps für diesen Prozess. Die umgekehrte Transferrichtung konnte weder aus dem \(S_1\)- noch aus dem \(S_2\)-Exziton beobachtet werden. Eine Beschleunigung der Anisotropiedynamik bei \(S_2\)- im Vergleich zu S\uu1-Anregung deutet auf einen Beitrag des \(S_2\)-Exzitons am Energietransferprozess in Konkurrenz zur internen Konversion hin. Durch Referenzexperimente mit monodispersen Netzwerkfilmen konnte eine Beteiligung von Energietransferprozessen zwischen SWNTs der gleichen Chiralität auf einer Zeitskala von 1-2ps nachgewiesen werden. Dadurch konnten Beobachtungen von zeitabhängigen Anisotropieänderungen, die einen energetisch aufwärts gerichteten Energietransfer suggerieren, mit einem intra-Spezies-Transfer erklärt werden - Hinweise auf energetisch aufwärts gerichtete EET-Prozesse wurden nicht gefunden. Eine wichtige Erkenntnis aus diesen Experimenten ist die Tatsache, dass die Überlappung von Signalbeiträgen zu einer Verfälschung der Anisotropie und damit zu fehlerhaften Interpretationen führen kann. Darüber hinaus wurde auf den Einfluss der Probenheterogenität und der Alterung von SWNT-Netzwerkfilmen hingewiesen. Diese Untersuchungen legen nahe, dass ein effizienter Exzitonentransfer in SWNT-Netzwerkfilmen auch zwischen den einzelnen Röhrensträngen erfolgen kann und es somit möglich ist, die Effizienz entsprechender Solarzellen zu verbessern. Im letzten Teil der Arbeit wurden erstmals transiente Absorptionsexperimente im Femtosekundenbereich mit SWNTs unter \(Gate-Doping\) durchgeführt. In ersten Experimenten konnte gezeigt werden, dass analog zur chemischen Dotierung von SWNTs die Dynamik des \(S_1\)-Bleichens eines (6,5)-SWNT-Netzwerkfilms nach \(S_2\)-Anregung unter \(Gate-Doping\) eine Beschleunigung durch zusätzliche Zerfallskanäle erfährt. Die elektrochemische Bandlücke wurde für (6,5)-Nanoröhren zu 1.5 eV bestimmt. Eine Verringerung der Photoabsorptionsamplitude mit zunehmendem Potenzial lässt Vermutungen über die Natur dieses in transienten Absorptionsexperimenten beobachteten PA-Merkmals in Form der Absorption einer dotierten SWNT-Spezies zu. Diese Untersuchungen liefern erste Einblicke in die Art und Weise, wie eine elektrochemische Modifizierung von SWNTs die elektronische Bandstruktur und Ladungsträgerdynamik verändert. N2 - Due to their unique structure single wall carbon nanotubes exhibit many exceptional properties compared to other carbon based macromolecules. Their striking properties make SWNTs ideal candidates for the investigation of fundamental phenomena in one-dimensional nanostructures as well as for potential applications. Since all carbon atoms are at the SWNT surface their electronic properties are strongly sensitive towards local environmental interactions. Time-dependent local modifications of these interactions result in phenomena like photoluminescence blinking and spectral diffusion. In addition to specific synthesis, the investigation as well as the proper control of the parameters that affect the environmental influence on the electronic properties of SWNTs will be key factors for the question if and how SWNTs will be used in future optoelectronic devices. This thesis contributes to the understanding of these environmental interactions by means of an investigation of energy transfer dynamics within and between SWNTs. Within the scope of this work, homogeneous and inhomogeneous contributions to the line broadening of matrix embedded SWNTs were determined. It was observed for the first time that spectral diffusion takes place on an ultrafast time scale within less than 1 ps both, at room temperature and at 17 K. Transient hole-burning spectroscopy was used to show, that the homogeneous linewidth of (6,5)-SWNTs is 3.6 meV and thus contributes only a small fraction to the absorption linewidth, whereas inhomogeneous broadening represents the largest contribution with more than 99 %. The inhomogeneous linewidth was deduced from incoherent 2D-spectra which were obtained by excitation wavelength dependent hole-burning spectroscopy. The dynamics of spectral diffusion is consistent with an exciton diffusion in an inhomogeneous energy landscape along the SWNT axis, caused by local environmental interactions. Off-resonant spectral hole-burning experiments revealed that a bathochromic spectral diffusion is a spontaneous process, whereas its hypsochromic equivalent is thermally activated. Control experiments were performed to show possible influences of artifacts on the determination of the homogeneous linewidth. The latter was accompanied by means of complementary CW hole-burning spectroscopy experiments. From Monte-Carlo simulations information about the granularity of the potential energy landscape along the SWNT axis was obtained. The width of plateau regions with nearly constant energy was found to be in the range of 5.8-18.2nm. This was accomplished by calibration of the simulation time on the basis of experimental transient absorption spectra. Within this model the time interval for a population hop to adjacent lattice sites was deduced to be on the order of 0.1 ps. Inter- and intraband relaxation processes of SWNTs were investigated by means of photoluminescence spectroscopy. The results suggest that the efficiency of internal conversion is temperature-independent and that quenching centers are generated by irradiation of SWNTs with light. From the PL temperature dependence, which was carried out under \(S_1\) excitation for the first time, the energy splitting \(\delta\) between the bright and dark exciton states for (6,5)-SWNTs was determined. Within the model of a three level system a value of \(\delta = 3.7\pm0.1\)meV was deduced. The good agreement of the temperature dependence of PL intensity under \(S_1\) excitation with previously published studies under \(S_2\) excitation suggests, that the efficiency of internal conversion exhibits no pronounced temperature dependence. A strong PL bleaching was observed for SWNT gelatin films under \(S_2\) excitation, which has not been found in case of \(S_1\) excitation. Since this discrepancy is only little discussed in literature, power dependent PL experiments were performed for further investigation. For \(S_2\) excitation the sublinear power dependence was found to be more pronounced compared to \(S_1\) excitation. The deviation of PL intensity from a linear trend with increasing excitation power occurred at excitation densities which are one order of magnitude lower as compared to earlier studies and cannot be explained by pure exciton-exciton annihilation. Instead, additional relaxation channels seem to be opened, possibly by the formation of metastable quenching species. The PL experiments also revealed an irreversible time-dependent bleaching under \(S_2\) excitation which was found to be more pronounced at 30 K compared to room temperature. The bleaching dependence on the photon number suggests an accumulation of quenching sites. A possible candidate might be a quenching SWNT species formed by a redox reaction with water in presence of intrinsic p-doping. The branching ratio for relaxation after \(S_2\) excitation was determined as the relative PL quantum yield of the second and first subband exciton for which an almost quantitative internal conversion was deduced. This result is important for potential applications of SWNTs in photovoltaic devices since the loss due to interband relaxation of the \(S_2\) exciton seems to be < 3%. The small Stokes shift in SWNTs hampers the quantitative separation of PL and excitation intensity. In order to avoid contributions from scattered excitation light, a setup was implemented that allows spatial removal of a large fraction of excitation intensity. Furthermore, the PL intensity for both excitation pathways can be quantified at the same time within the same setup and without assumptions about stray light contributions. For SDS- as well as polymer-stabilized SWNT dispersions a relative quantum yield of \(\xi \approxeq 1\) was determined which suggests, that internal conversion of \(S_2\) excitons has a quantum yield of almost unity within the PL lifetime. Excitation energy transfer processes between carbon nanotubes in mono- and bidisperse SWNT network films of predefined composition were investigated by means of time-resolved polarization anisotropy. An ultrafast energy transfer within less than 1 ps as well as contributions of the \(S_2\) exciton to EET were found. The results confirm observations of downhill energy transfer in bidisperse network films from larger to smaller bandgap SWNTs as observed in PLE spectra. The transfer occurs in less than one picosecond. An uphill energy transfer from small to large bandgap tubes has been observed neither for \(S_1\) nor for \(S_2\) excitation. An increase of anisotropy decay rate for \(S_2\) excitation suggests a contribution of energy transfer from the \(S_2\) state as a competing pathway. From reference experiments with monodisperse SWNT network films evidence for a contribution of energy transfer between the same SWNT species within 1-2 ps was provided. This explains consistently the observation of an anisotropy decay after excitation of small band gap tubes in bidisperse networks which could be misinterpreted as an uphill energy transfer. One of the key findings in this work is the fact that anisotropy values might be corrupted due to signal overlap in the transient absorption spectra. Furthermore, it was pointed out that effects of sample heterogeneity and film aging might be important in the context of applications of SWNT thin films under ambient conditions. The results suggest that efficient exciton transfer in SWNT network films is possible between individual SWNT fibers, which can help to improve the efficiency of corresponding photovoltaic devices. In the last part of this work transient absorption experiments on the femtosecond time-scale were performed with SWNTs in the presence of gate doping for the first time. The experiments show that analogous to the case of chemical doping the dynamics of the \(S_1\) bleach recovery of a (6,5)-SWNT network film accelerate in the presence of gate doping. This demonstrates that doping opens an additional relaxation channel. The electrochemical band gap was determined for (6,5)-SWNTs from transient absorption spectroscopy to be 1.50 eV. The observation of a decrease in photoabsorption amplitude with increasing potential leads to speculations about the nature of the PA as an absorption of a doped SWNT species. The investigation provides first insight into the way how electrochemical modification of SWNTs alters their electronic band structure and charge carrier dynamics. KW - Einwandige Kohlenstoff-Nanoröhre KW - Photolumineszenzspektroskopie KW - Pump-Probe-Technik KW - Exziton KW - (6,5)-Kohlenstoffnanoröhre KW - Spektrale Diffusion KW - Energietransfer Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122772 ER - TY - GEN A1 - Hainthaler, Claudia T1 - EEG-Umlage und Besondere Ausgleichsregelung auf dem Prüfstand des Verfassungsrechts N2 - Mit dem EEG 2014 wurde der in den Grundzügen bereits seit 25 Jahren bestehende Fördermechanismus für die Stromerzeugung aus erneuerbaren Energien teilweise überarbeitet. So wurden unter anderem die Pflicht der Anlagenbetreiber zur direkten Vermarktung ihres Stroms und die teilweise Heranziehung der Eigenversorger zur Zahlung der EEG-Umlage in dem neuen Gesetz festgeschrieben. Bereits die Vorgängerversionen des EEG 2014 waren aber vielfältiger verfassungsrechtlicher Kritik ausgesetzt. Gerade mit Blick auf die Neuerungen des Gesetzes untersucht diese Arbeit daher die EEG-Umlage und die Befreiung stromkostenintensiver Unternehmen von der Zahlung derselben am Maßstab der grundgesetzlichen Finanzverfassung und Grundrechte. T3 - Würzburger Arbeiten zum Wirtschaftsrecht - 7 KW - Erneuerbare-Energien-Gesetz KW - EEG-Umlage KW - Besondere Ausgleichsregelung KW - Finanzverfassung KW - Sonderabgabe KW - EEG 2014 KW - Eigenversorger Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122497 ER - TY - RPRT A1 - Segueda, Wendpanga Eric T1 - Imported Religions, Colonialism and the Situation of Women in Africa N2 - Women are a key to development, and gender is crucial to development policies. However, Western development organisations often promote gender equality as something valued in the West, or even as a new idea altogether, rather than taking the time to research how it was rooted in African societies. The same holds true for many Africans who frequently argue that gender equality is a Western idea. This paper intents to show that gender equality or complementarity is not an altogether new phenomenon to African societies, but that it existed in pre-colonial Africa. Raising awareness on this within African societies can help to put in place strategies for gender equality and facilitate change from within. N2 - Frauen sind ein Schlüssel zur Entwicklung, und Gender-Aspekte nehmen eine Schlüsselrolle in Entwicklungsstrategien ein. Westliche Entwicklungshilfeorganisationen befördern die Gleichstellung der Geschlechter jedoch oft als Teil des “westlichen” Wertekanons beziehungsweise als grundsätzlich neues Konzept, ohne zu berücksichtigen, wie Gleichstellung in afrikanischen Gesellschaften verankert war. Gleiches gilt für viele afrikanische Vertreter, die die Gleichstellung der Geschlechter als westliches Konzept darstellen. Dieser Beitrag möchte zeigen, dass Gleichberechtigung für afrikanische Gesellschaften kein komplett neues Phänomen ist, sondern bereits im vorkolonialen Afrika existierte. Sensibilisierung für dieses Erbe kann dabei helfen, in afrikanischen Gesellschaften Strategien zur Gleichstellung der Geschlechter zu initiieren und Wandel von innen heraus zu ermöglichen. T3 - Schriftenreihe Junges Afrikazentrum (JAZ) - 3 KW - Afrika KW - Gleichberechtigung KW - Religion KW - Kolonialismus KW - women KW - religion KW - situation of women KW - colonialism KW - Africa Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122400 SN - 2199-4315 ET - 1 ER - TY - THES A1 - Mickler, Johannes T1 - Veränderungen von mesenchymalen Stammzellen des Fettgewebes auf DNA- und Chromatidebene während ihrer Expansion in vitro T1 - Alterations in adipose-derived stem cells at DNA- and chromosomal level during expansion in vitro N2 - Stammzellbasierte Therapieverfahren versprechen neue Lösungen für bisher nur unzureichend behandelbare Erkrankungen. In der Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde ist die Herstellung von Knorpel im Rahmen des Tissue Engineering von besonderem Interesse. Die mesenchymalen Stammzellen des Fettgewebes (ASC) stellen eine vielversprechende Zellpopulation als Ausgangspunkt für die Erzeugung von Gewebe dar. Auf Grund der hohen Zahl an Zellteilungen, oxidativem und mechanischem Stress sowie enzymatischer Verdauung steigt im Rahmen der in vitro Expansion das Risiko für DNA-Schäden. Diese können wiederum der Ausgangspunkt für die maligne Transformation einer Zelle sein. Ziel unserer Studie war es, zu zeigen, ob die Expansion und mehrfache Passagierung zu einer zunehmenden genetischen Instabilität der ASC führt. Es wurden frische ASC aus Liposuktionsaspirat von 8 verschiedenen Patienten isoliert. Mit ASC der Passagen 1, 2, 3, 5 und 10 wurde zur Detektion von Schäden auf DNA-Ebene jeweils eine alkalische Einzelzellgelelektrophorese(Comet Assay) und ein Mikrokerntest durchgeführt. Zur Erfassung von Schäden auf Chromatidebene erfolgte darüber hinaus mit Zellen der selben Passage ein Chromosomenaberrationstest. Mit dem Comet Assay und dem Mikrokerntest konnte keine signifikante Progression der genetischen Instabilität mit zunehmender Passage nachgewiesen werden. Beim Chromosomenaberrationstest zeigte sich im Friedman-Test eine signifikante Zunahme an strukturellen Chromosomenaberrationen mit steigender Passage. Der Wilcoxon-Test hingegen erbrachte kein signifikantes Ergebnis. Die im Rahmen dieser Arbeit gewonnen Daten zeigen, dass eine zunehmende genetische Instabilität der ASC mit zunehmender Dauer der Expansion und steigender Passage nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Aus diesem Grund sollten vor einer Transplantation regelhaft Untersuchungen wie beispielsweise ein Chromosomenaberrationstest oder ein Screening auf typische malignitätsfördernde Mutationen erfolgen. N2 - Stem-cell based therapies promise new solutions for diseases which are insufficiently treatable up to now. In Otorhinolaryngology, the in vitro production of cartilage for tissue engineering approaches is of particular interest. Mesenchymal adipose-derived stem cells (ASCs) are a promising cell population for the production of tissue. Due to a high number of cell divisions, oxidative and mechanical stress as well as enzymatic digestion there is an increasing risk of DNA-damage during in vitro expansion. This DNA-damage can lead to a malignant transformation of the ASCs. The aim of our study was to show whether prolonged in vitro expansion leads to an increased genetic instability of ASCs. Human ASCs were isolated from subcutaneous adipose tissue of different donors (n = 8) undergoing liposuction surgery for aesthetic reasons. To detect DNA-damage, an alkaline single-cell microgel electrophoresis (comet) assay and a micronucleus assay were performed with cells of passage 1,2,3,5 and 10. Moreover, to assess chromosomal damage, a chromosomal aberration test was carried out with cells of the same passage. With the comet assay and the micronucleus assay, no significant progress of DNA-damage could be demonstrated. However, the chromosomal aberration test showed a significant increase of structural chromosomal damage. The results of our study underline the fact that an increasing genetic instability of ASCs during prolonged in vitro expansion cannot be completely excluded. Consequently, tests monitoring malignant transformations or genetic instability should be implemented before transplantation of ASCs. KW - Stammzelle KW - Fettgewebe KW - Comet Assay KW - Chromosomenaberration KW - Mikrokern KW - Fettgewebsstammzellen KW - ASC KW - Chromosomenaberrationstest KW - Comet Assay KW - Mikrokerntest Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122291 ER - TY - THES A1 - Paesler, Ferdinand T1 - Regionalentwicklung und Mensch-Umwelt-Interaktion - Zwei Fallbeispiele aus Kenia und der Demokratischen Republik Kongo T1 - Regional Development and Human-Environment Interaction: Two Case Studies from Kenya and the Democratic Republic of the Congo N2 - Der vielschichtige Begriff Entwicklung stellt die Basis für die multidisziplinäre Entwicklungsforschung, aber auch die Entwicklungspolitik und Entwicklungszusammenarbeit dar und wird demzufolge auf verschiedenste Art und Weise verwendet. Insbesondere zu den Auswirkungen regionaler Entwicklungsprozesse auf lokaler Ebene existieren innerhalb der entwicklungstheoretischen Ideengeschichte eine Vielzahl unterschiedlicher Zugänge, über die die vorliegende Arbeit einen kurzen Überblick gibt. Unter Berücksichtigung anthropogeographischer Ansätze zur Erforschung des Verhältnisses von Entwicklung und Raum werden im ersten (theoretischen) Teil die Konzepte der lokalen Partizipation sowie der Politischen Ökologie als geeignete Analyseinstrumente für das Verständnis konkreter lokaler Entwicklungsprozesse erarbeitet; Entwicklung wird hierbei akteurs- und kontextorientiert als Ergebnis von Mensch-Umwelt-Interaktionen angesehen. Im Rahmen eines case study research wird im zweiten Teil der Arbeit die Praxistauglichkeit dieser Analyseinstrumente überprüft. Hierfür werden in zwei Untersuchungsregionen regionale Entwicklungsdynamiken beschrieben und analysiert, um deren räumliche und soziale Auswirkungen zu verstehen. In beiden Gebieten (Mampu/Mbankana in der Demokratischen Republik Kongo sowie Wasini Island in Kenia) hat in den vergangenen Jahren eine durch unterschiedliche Prozesse verursachte rasante Regionalentwicklung stattgefunden, die die Gebiete jeweils deutlich von ihrem Umland abhebt. Im Fallbeispiel Wasini Island wurde die Entwicklung durch den (internationalen) Tourismus bedingt, in Mampu/Mbankana durch ein Entwicklungsprojekt der Hanns-Seidel-Stiftung (HSS). Für beide Gebiete wird zuerst der naturräumliche, politische und historische Kontext aufgezeigt, welcher die Rahmenbedingungen für die Analyse der einzelnen Akteure und Akteursgruppen darstellt. Sowohl für Wasini Island als auch für Mampu/Mbankana können während des Untersuchungszeitraums Ereignisse identifiziert werden, die von der einheimischen Bevölkerung (bzw. Teilen dieser) als stark situationsverändernd und zudem nicht endogen verursacht wahrgenommen werden (externe Krisen): in Wasini der drastische Einbruch der Touristenzahlen nach den Unruhen im Nachgang der Präsidentschaftswahlen (2007/08 Kenyan Crisis), im kongolesischen Untersuchungsgebiet der schrittweise Rückzug der HSS aus dem operativen Projekt ab 2009 und die damit einhergehende Übertragung von Verantwortung auf lokale Gremien und Organisationen. Durch die Zusammenführung der Ergebnisse aus beiden Fallbeispielen wird konstatiert, dass Entwicklung auf regionaler Ebene als ein kontext- und akteursabhängiger dynamischer Prozess anzusehen ist, der aus den kumulierten, in beide Richtungen wirksamen Mensch-Umwelt-Interaktionen in der betrachteten Region resultiert, und damit in der Tradition geopossibilistischer Perspektiven steht, in denen die natürliche bzw. geographische ebenso wie die gesellschaftliche Umwelt die Rahmenbedingungen für menschliches Handeln und damit Entwicklung vorgibt, jedoch nicht determiniert. N2 - Development as the fundamental concept of Development Studies, Politics and Cooperation is an inhomogeneously used term with a variety of different connotations. This dissertation gives in its theoretical part a short introduction to the history of development thought, focused especially on geographical approaches concerning regional development as well as the relationship between development and space. Thus, local participation and political ecology are identified as suitable instruments for analysing dynamics and actual processes of local development. So the stakeholder- and context-oriented approach leads to development as a result of human-environment interactions. To confirm the usability of the theoretical implications mentioned above, the second part contains a case study research to describe and analyse the regional development and its spatial and social effects in two field study areas. The actual developments in both regions ¬- Wasini Island in Kenya and Mampu/Mbankana in the Democratic Republic of the Congo - are thereby heavily affected by external influences, namely international tourism and nature conservation (Wasini), respectively a development cooperation project carried out by the Hanns Seidel Foundation (Mampu/Mbankana). The analyses also take into account the particular natural-spatial, political and historical context, being the framework for local stakeholders‘ actions. In both study areas events changing the situation can be found, which by large parts of local populations are experienced as exogenous crises: a dramatic decline of tourist arrivals due to the post-electoral riots (2007/08 Kenyan Crisis) in Wasini and the phasing out of Hanns Seidel Foundation‘s financial support in Mampu/Mbankana since 2009, including intraregional shifts of responsibilities and influence. As a result of both the theoretical and empirical findings, development on a regional level is analysed as a stakeholder- and context-dependent process which consists of the accumulated two-way human-environment interactions within a region. This perspective is founded on the tradition of geographical possibilism, because it shows the natural, geographical and social environments framing, but not determining, human actions and thus development processes. T3 - Würzburger Geographische Arbeiten - 113 KW - Regionalentwicklung KW - Kenia KW - Demokratische Republik Kongo KW - Mensch-Umwelt-Interaktion KW - Wasini Island KW - Mbankana KW - Mampu KW - Provinz Coast KW - Politische Ökologie Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-120395 SN - 978-3-95826-026-9 (print) SN - 978-3-95826-027-6 (online) SN - 0510-9833 PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - THES A1 - Ganasinski, Eva T1 - Fehler, Konflikte und Dopamin. Funktionelle Grundlagen zur Error-Related Negativiy (ERN/Ne) T1 - Errors, conflicts and dopamine. Funktional basics of the Error-Related Negativity (ERN, Ne) N2 - Anhand eines modifizierten Eriksen Flanker Task untersuchten wir die Ausprägung der ERPs (ERN, Fb-ERN und Pe) in Abhängigkeit der Fehlerart, Stimulusinterferenz und Fehlererwartung. Desweitern wurde die Auswirkung der Katechol-O-Methyltransferase (COMT) und ihre Auswirkung auf die ERPs untersucht. Außerdem erfolgte eine explorative Untersuchung des Einflusses emotionaler Aspekte auf die ERPs. Unsere Ergebnisse sollten mit den zentralen Fehlerverarbeitungstheorien die auf diesem Gebiet existieren verglichen werden. Anhand unserer Ergebnisse konnten viele Übereinstimmungen zur Theorie des Verstärkungslernens aufgezeigt werden, wonach Dopamin bei ehlerverarbeitungsprozessen und Modulation der ERN eine entscheidende Rolle spielt. Wir fanden eine deutliche Modulation der ERN in Abhängigkeit der COMT-Genotypen. Außerdem konnten wir nachweisen, dass motivationale und affektive Faktoren die ERN beeinflussen. N2 - We investigated the alteration of the ERPs (ERN, Fb-ERN and Pe) dependent to the type of an error, stimulus-interference and prediction of an error. Furthermore we investigated the modulation of the ERPs according to the genotype of the Katechol-O-Methytransferase. Moreover we examined the influence of emotions to the ERPs. Our results were compared to the central theories of error procession. Many our results were to be explained by the reinforcement learning theorie, whereto dopamine plays an important role within error procession and modulation of the ERN. We found a modulation of the ERN in accordance to the COMT-Genotype. Moreover we detected an alteration of the ERN in dependence to motivational and affective factors. KW - ERN KW - ERN KW - Conflict Monitoring Theorie KW - Ne (Negativity) KW - Reinforcement Learning Theory KW - Dopamin Metabolism KW - Konfliktverarbeitungstheorie KW - Theorie des Verstärkungslernens KW - Fehlerverarbeitungstherorie KW - Anteriorer Cingulärer Kortex KW - Dopaminmetabolismus Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122095 ER - TY - THES A1 - Born, Dennis Peter T1 - Effekte von Kompressionsbekleidung in Training und Wettkampf – Analyse zugrunde liegender physiologischer und biomechanischer Mechanismen T1 - The effects of compression garments in training and competition - an evaluation of the underlying physiological and biomechanical mechanisms N2 - Einleitung: Es konnte gezeigt werden, dass die Applikation von Kompressionsbekleidung zu einem erhöhten Blutfluss bei Patienten mit venöser Insuffizienz führt und das Thromboserisiko bei bettlägerigen und postoperativen Patienten reduziert. Davon ausgehend, dass Kompressionsbekleidung auch bei gesunden und trainierten Athlet/innen zu einer verbesserten Hämdynamik führt, wurde eine Vielzahl an Studien durchgeführt, die nach einer Leistungssteigerung durch das Tragen von Kompressionsbekleidung während sportlicher Belastung gesucht haben. Die Ergebnisse der bisher veröffentlichten Studien widersprechen sich jedoch häufig und lassen kein abschließendes Fazit bezüglich ergogener Effekte von Kompressionsbekleidung auf die Leistung während körperlicher Belastung zu. Auch ist unklar, welche physiologischen und/oder biomechanischen Mechanismen bei gesunden und trainierten Athlet/innen zu einer potentiellen Leistungssteigerung führen könnten. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher: 1) Belastungsarten und –intensitäten zu identifizieren, bei denen das Tragen von Kompressionsbekleidung leistungssteigernde Effekte verspricht, 2) die identifizierten Potentiale anhand empirischer Datenerhebung zu evaluieren und 3) die physiologischen und biomechanischen Mechanismen zu untersuchen, die einer möglichen Leistungssteigerung mit Kompressionsbekleidung bei gesunden und trainierten Athlet/innen zugrunde liegen könnten. Methodik: Mittels eines Übersichtsartikels und Berechnung von Effektstärken wurden verschiedene Belastungsarten und -intensitäten identifiziert, bei denen das Tragen von Kompressionsbekleidung leistungssteigernde Effekte verspricht (Studie 1). Auch wurden die möglichen Mechanismen zusammengetragen, die einer Leistungssteigerung zugrunde liegen könnten. Basierend auf diesen Ergebnissen wurden die Untersuchungsprotokolle für die weiteren Studien entwickelt. In Studie 2 absolvierten hoch-trainierte Eisschnellläufer/innen eine 3000 m Wettkampfsimulation mit und ohne Kompressionsbekleidung in randomisierter Reihenfolge. Physiologische Daten wurden mittels mobiler Spirometrie und Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) erhoben. Des Weiteren wurden Athletinnen aus Mannschaftssport und Leichtathletik einer intermittierenden Sprintbelastung mit dreißig 30 m Sprints und einer Abgangszeit von einer Minute mit und ohne Kompressionsbekleidung in randomisierter Reihenfolge unterzogen (Studie 3). Neben mobiler Spirometrie und NIRS wurden biomechanische Daten mittels kinematischer Bewegungsanalyse und Elektromyographie erhoben. Ergebnisse:Studie 1 zeigte ein leistungssteigerndes Potential mit der Applikation von Kompressionsbekleidung bei hoch-intensiver und weniger bei submaximaler Belastungsintensität. Insbesondere hoch-intensive Ausdauer- (> 3 Minuten), Sprint- und Sprungbelastung als auch die Erholungsfähigkeit von Kraft- und Schnellkraft scheinen durch Kompressionsbekleidung verbessert. Die Ergebnisse zeigen auch, dass bisher nur wenige Daten bei weiblichen Sportlern erhoben wurden. Auch evaluierten nur wenige Studien die Effekte von Kompressionsbekleidung bei Athlet/innen auf höchstem Leistungsniveau. In Studie 2 zeigte die Applikation von Kompressionsbekleidung während der 3000 m Wettkampfsimulation bei hoch-trainierten Eisschnellläufer/innen keinen Effekt auf die Laufleistung. Auch blieben mittels NIRS gemessenes Blutvolumen und Muskeloxygenierung im m. quadrizeps femoris sowie alle weiteren kardio-respiratorischen, metabolischen und subjektiven Parameter unbeeinflusst. Dagegen war die Laufleistung während eines intermittierenden (30 x 30 m) Sprintprotokolls mit Kompressionsbekleidung signifikant verbessert (Studie 3). Auch in dieser Untersuchung blieben alle gemessenen hämodynamischen, kardio-respiratorischen und metabolischen Parameter unbeeinflusst. Die kinematische Bewegungsanalyse zeigte jedoch, dass Kompressionsbekleidung zu veränderter Lauftechnik führt und die Schrittlänge bei gleichbleibender Schrittfrequenz vergrößert. Auch wurde die Sprintbelastung lokal an der Oberschenkelmuskulatur subjektiv weniger anstrengend empfunden. Zusammenfassung und Fazit: Die Applikation von Kompressionsbekleidung zeigte keine generelle leistungssteigernde Wirkung während körperlicher Belastung bei gesunden und trainierten Athlet/innen. Abhängig von Belastungsart und –intensität manifestieren sich ergogene Effekte während hoch-intensiver Lauf- insbesondere intermittierender Sprintbelastungen. Im Zusammenhang mit weiteren Untersuchungen scheinen die ergogenen Effekte jedoch nicht auf veränderter Hämodynamik zu basieren. Der blutflusssteigernde Effekt von Kompressionsbekleidung, der in klinischen Studien bei Patienten mit venöser Insuffizienz gezeigt wurde, lässt sich nicht in gleichem Maße bei gesunden und trainierten Athlet/innen nachweisen. Vielmehr scheinen kinematische und subjektive Parameter, wie eine veränderte Lauftechnik und verringertes Belastungsempfinden, die intermittierende Sprintleistung verbessert zu haben. N2 - Introduction: Compression clothing has been shown to improve blood flow in patients suffering from insufficient venous valves. Assuming that the hemodynamics may be improved with compression clothing in healthy and trained individuals as well, many studies have evaluated the effect of compression clothing during various types of exercise. However, previous research has reported conflicting results and it remains unclear whether compression clothing has any performance enhancing effects. Therefore, the aim of the thesis was to 1) identify types and intensities of exercise that might benefit by the application of compression clothing, 2) provide evidence-based data on possible performance enhancing effects and 3) evaluate and explain the underlying physiological and biomechanical mechanisms associated with the application of compression clothing in healthy and trained individuals. Methods: To identify the potential types and intensities of exercise that might benefit by the application of compression clothing, a literature review and an effect size calculation analysis were performed (Study 1). As well, the potential physiological and biomechanical mechanisms that possibly could lead to an improved exercise performance in healthy and trained individuals were summarized from the literature. In Study 2, elite ice speed skaters performed a 3000 m race simulation with and without compression clothing in a randomized order. Cardio-respiratory, hemodynamic and metabolic data were measured using a portable gas analyzer and a wireless near-infrared spectroscopy device. In Study 3, athletes from team sports and track-and-field performed a repeated sprint protocol consisting of thirty 30 m sprints (one sprint initiated every minute) with and 6 without compression clothing in a randomized order. Additional to the physiological data, video analysis and electromyography were used to evaluate running technique and neuro-muscular effects with the application of compression clothing. Results: Study 1 revealed a possible ergogenic effect of compression clothing during high-intensity rather than submaximal exercise. A practical meaningfulness to apply compression clothing was shown for high-intensity endurance exercise such as timeto-exhaustion and time trial performance (> 3 min), repeated sprinting and jumping as well as recovery of muscular strength and power. Study 1 showed that more research is necessary to understand the effects of compression clothing in females, and welltrained or elite athletes. Additionally, the mechanisms underlying possible ergogenic effects of compression clothing in healthy and trained individuals need to be investigated. Based on the results of Study 1, the exercise protocols for Study 2 and 3 were designed. Study 2 showed, that there were no performance benefits when applying compression clothing during a 3000 m race simulation in elite ice speed skaters. None of the measured cardio-respiratory, hemodynamic, metabolic or subjective parameters were affected. In contrast, the application of compression clothing improved the repeated sprint performance (30 x 30 m) in Study 3. All measured cardio-respiratory, hemodynamic, and metabolic parameters remained unaffected. Kinematic data however revealed that there was an altered running technique with increased step length but unchanged step frequency. Perceived exertion was reduced in upper leg muscles with compression clothing. Conclusion: There is no overall performance boosting effect with the application of compression clothing. Performance seems to be improved during high-intensity 7 exercise, especially repeated sprinting, rather than prolonged and submaximal exercise protocols. Unlike in patients suffering from insufficient venous valves, in healthy and trained individuals the application of compression clothing does not seem to alter hemodynamics or enhance blood flow. Rather, biomechanical and subjective data, such as altered running technique and reduced perceived exertion, seemed to improve repeated sprint performance. KW - Kompression KW - Kompressionsbekleidung KW - Training KW - Wettkampf KW - Athlet/in KW - Sport KW - Kleidung KW - Leistungssteigerung Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121872 ER - TY - THES A1 - Thienel, Cornelius T1 - Exploring the transport properties of the three-dimensional topological insulator material HgTe T1 - Erkundung der Transporteigenschaften des dreidimensionalen Topologischen Isolators HgTe N2 - In der vorliegenden Dissertation werden die Transporteigenschaften von verspannten HgTe-Volumenkristallen untersucht. Verspanntes HgTe stellt einen dreidimensionalen topologischen Isolator dar und ist zur Erkundung von topologischen Oberflächenzuständen von speziellem Interesse, da es mit Hilfe von Molekularstrahlepitaxie in hoher Kristallqualität gewachsen werden kann. Die niedrige Defektdichte führt zu beachtlichen Ladungsträgerbeweglichkeiten, die deutlich über denen anderer topologischer Isolatoren liegen. Verspanntes HgTe hat jedoch eine kleine Energielücke von ca. 20 meV. Deshalb ist es für eine mögliche Verwendung des Materials ein wichtiger Aspekt, in welchem Parameterbereich Oberflächentransport stattfindet. Um dieser Frage nachzugehen, werden die HgTe-Proben bei tiefen Temperaturen (T < 100 mK) und unter dem Einfluss hoher Magnetfelder in verschiedenen Orientierungen untersucht. Der Einfluss von Gate-Elektroden ober- und unterhalb der Struktur sowie von Deckschichten, die die Oberflächen schützen, wird diskutiert. Basierend auf einer Analyse des Quanten-Hall-Effekts wird gezeigt, dass der Transport in diesem Material von topologischen Oberflächenzuständen dominiert ist. Die Abhängigkeit der topologischen Oberflächenzustände von der Gate-Spannung wird dargestellt. Durch diese Abhängigkeit ist es zum ersten Mal möglich, eine ungerade ganzzahlige Quanten-Hall-Plateau Sequenz nachzuweisen, die von den Oberflächen senkrecht zum Magnetfeld stammt. Des Weiteren wird im Rahmen dieser Arbeit in Proben hoher Oberflächenqualität zum ersten Mal für einen 3D TI der p-Typ QHE der Oberflächenzustände beobachtet. Aus der Gate-Abhängigkeit der Messungen wird geschlossen, dass das Abschirmverhalten in 3D TIs nicht trivial ist. Die Transportdaten werden mit Hilfe von intuitiven theoretischen Modellen auf qualitative Weise analysiert. N2 - In the present thesis the transport properties of strained bulk HgTe devices are investigated. Strained HgTe forms a 3D TI and is of special interest for studying topological surface states, since it can be grown by MBE in high crystal quality. The low defect density leads to considerable mobility values, well above the mobilities of other TI materials. However, strained HgTe has a small band gap of ca. 20 meV. With respect to possible applications the question is important, under which conditions the surface transport occurs. To answer this question, the HgTe devices are investigated at dilution refrigerator temperatures (T<100 mK) in high magnetic fields of different orientation. The influence of top and back gate electrodes as well as surface protecting layers is discussed. On the basis of an analysis of the quantum Hall behaviour it is shown that transport is dominated by the topological surface states in a surprisingly large parameter range. A dependence on the applied top gate voltage is presented for the topological surface states. It enables the first demonstration of an odd integer QHE sequence from the surfaces perpendicular to the magnetic field. Furthermore, the p-type QHE from the surface states is observed for the first time in any 3D TI. This is achieved in samples of high surface quality. It is concluded from the gate response that the screening behaviour in 3D TI devices is non-trivial. The transport data are qualitatively analysed by means of intuitive theoretical models. KW - Topologischer Isolator KW - Quecksilbertellurid KW - Elektronischer Transport KW - 3D topological insulator KW - Festkörperphysik KW - Hochmagnetfeld KW - Tieftemperatur KW - Quanten-Hall-Effekt Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122031 ER - TY - THES A1 - Klein, Dennis T1 - The pathogenic role of endogenous antibodies in a mouse model for Charcot-Marie-Tooth 1B neuropathy T1 - Die pathogenetische Funktion von endogenen Antikörpern in einem Maus-Modell der Charcot-Marie-Tooth 1B Neuropathie N2 - Charcot-Marie-Tooth (CMT) type 1 neuropathies are a genetically heterogeneous group of non-treatable inherited disorders affecting the peripheral nervous system that lead to sensory and motor dysfunction. Secondary low grade inflammation, implicating the innate and adaptive immune system, could previously be identified as a substantial disease modifier in two mouse models for CMT1, CMT1B and 1X, respectively. However, the exact mechanism how the adaptive immune system contributes to disease pathogenesis is not completely understood. Based on observations that the accumulation of endogenous antibodies to myelin components is important for rapid myelin clearance after nerve injury during Wallerian degeneration, a possibly similar mechanism was considered for endogenous antibodies as disease amplifier in mice heterozygously deficient for P0 (P0het), mimicking some typical features of CMT1B. In this study an increased antibody deposition was detected in the affected peripheral nerves of P0het myelin mutant mice. By crossbreeding P0het mutants with mice specifically lacking B-lymphocytes, and therefore antibodies (JHD-/-), a decline of endoneurial macrophages together with a substantially ameliorated demyelination could be demonstrated in 6-month-old mutant mice. Moreover, reconstitution with murine IgGs reverted the neuropathic phenotype, substantiating that endogenous antibodies are potentially pathogenic at this early stage of disease. Unexpectedly, in 12-months-old P0het mutants, JHD deficiency resulted in disease aggravation accompanied by an increased inflammatory reaction and M2-polarized macrophage response. These observations suggest that in a mouse model for CMT1B, the lack of endogenous antibodies has a dichotomous effect: ameliorating early macrophage-mediated demyelination, as opposed to increasing inflammatory reactions leading to disease aggravation at older ages. N2 - Als Charcot-Marie-Tooth (CMT) Typ 1 Erkrankungen bezeichnet man eine genetisch heterogene Gruppe von nicht behandelbaren, erblichen Neuropathien, die das periphere Nervensystem betreffen und letztendlich zu starken motorischen und sensorischen Defiziten führen. Anhand verschiedener Studien konnte gezeigt werden, dass sekundäre Entzündungsreaktionen, insbesondere des angeborenen und adaptiven Immunsystems, eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von zwei verschiedenen CMT1-Mausmodellen (CMT1B und CMT1X) spielen. Jedoch ist der genaue Mechanismus, in dem das adaptive Immunsystem zur Pathogenese beiträgt, nicht komplett bekannt. In einer veröffentlichten Studie wurden gebundenen endogenen Antiköpern eine wichtige Rolle beim raschen Myelinabbau nach Nervläsion während der Waller´schen Degeneration zugeschrieben. In Mäusen, die heterozygot defizient für P0 (P0het) sind und einige typische Merkmale der CMT1B Neuropathie aufweisen, sollte ein möglicherweise ähnlicher Mechanismus von endogenen Antikörpern untersucht werden, der zur Verstärkung der Krankheitsentwicklung führt. In dieser Studie konnte eine vermehrte Antikörperbindung in den betroffenen peripheren Nerven von P0het Myelinmutanten beobachtet werden. Anhand von Verkreuzungs-Experimenten von P0het Mutanten mit Mäusen, die keine B-Lymphozyten besitzen und daher keine Antikörper bilden können (JHD-/-), konnte zudem in den untersuchten 6 Monate alten Doppelmutanten eine verringerte Anzahl endoneuraler Makrophagen und eine deutliche Verbesserung der Demyelinisierung aufgezeigt werden. Zusätzlich konnte anhand von Rekonstitutions-Experimenten mit mausspezifischen-IgGs der neuropathische Phänotyp in peripheren Nerven wiederhergestellt werden, was die mögliche pathogenetische Rolle endogener Antikörper im frühen Stadium der Erkrankung bekräftigt. Unerwarteterweise führte die JHD-Defizienz jedoch in 12 Monate alten P0het Mausmutanten eher zu einer Verschlechterung der Neuropathie, zusammen mit einer verstärkten Entzündungsreaktion und M2-polarisierten Makrophagen-Aktivierung. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass das Fehlen von Antikörpern in einem etablierten Mausmodell für CMT1B unterschiedliche Folgen hat, da dies zu einer verringerten Makrophagen-vermittelten Demyelinisierung im frühen Erkrankungsverlauf führt, gleichzeitig aber im späteren Alter in einer verstärkten Entzündungsreaktion und einem vermehrten Nervschaden resultiert. KW - Charcot-Marie-Tooth KW - Demyelinisierung KW - Adaptives Immunsystem KW - Antikörper KW - Makrophagen KW - B-Lymphocyten KW - Fc-Rezeptor KW - Komplement KW - demyelination KW - antibodies KW - macrophages KW - adaptive immune system KW - B-lymphocytes KW - Fc-receptor KW - complement KW - Maus KW - Charcot-Marie-Syndrom KW - Immunsystem KW - Antikörper Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121941 ER - TY - THES A1 - Greb, Steven T1 - Das Heilige und die Theologie - Das Verhältnis von Religion und Welt bei Heidegger T1 - Holiness and theology - the relation between religion and world in Heidegger´s work N2 - Das Heilige ist ein Kernbegriff der Theologie. Es vermittelt die Konzepte von Welt und Religion. Diese Arbeit untersucht das Phänomen mit Hilfe der fundamentalontologischen Methodik Heideggers, um darin den Rahmen einer existentialen Annäherung zu begründen. N2 - Holiness is an important aspect of theology. It relates the concepts of world and religion. This thesis explores the phenomena with help of the fundamental-ontology method of Heidegger. KW - Heidegger, Martin KW - Religion KW - Heilige KW - Theologie Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-122013 ER - TY - THES A1 - Krutsch, Monika T1 - Variationen des Selbst - Biographische Konstruktionen in der Heterogenität und Normativität von Orientierungsmustern T1 - Variations of Self - Biographical Constructs within the Context of Heterogeneous and Normative Orientational Patterns N2 - 1. Forschungsproblem Heterogene wie normative Orientierungsmuster im Kontext individueller Lebensverläufe bilden den Ausgangspunkt der qualitativ-empirischen Studie zur Lebensgestaltung von Frauen mit ländlich-katholischer Herkunft. Während innerhalb der pädagogischen Biographieforschung gegenwärtige Lebensführung als biographische Eigenleistung gefasst wird (vgl. Alheit, 1990), werden von der soziologischen Lebenslaufforschung vor allem Verflechtungsprozesse hervorgehoben, die den Lebenslauf offen oder verdeckt strukturieren (vgl. Born/Krüger/Lorenz-Meyer, 1996). Gegenwärtige Lebensführung ist im Kontext vervielfältigter und zugleich normativer Orientierungsmuster zu sehen. Angesichts ländlich-religiöser Beharrungsstrukturen (vgl. Becker, 1997a/b) wie geschlechts- und generationsspezifischen Strukturierungsprozesse (vgl. Dausien, 1996; 1997) tritt das Verflechtungspotential über Struktur und Norm im Lebensverlauf zweier Frauengenerationen mit ländlicher und katholischen Herkunft verstärkt zu Tage, weshalb die hier untersuchte biographische Eigenleistung in der Auseinandersetzung mit ländlicher, intergenerativer und kirchlich-religiöser Traditionenverhaftung untersucht wird. 2. Fragestellung In der Studie wird der Forschungsfrage nachgegangen, wie Frauen zweier Generationen mit ländlich-katholischer Herkunft ihre Lebensgestaltung im Kontext heterogener und normativer Orientierungsmuster bewerkstelligen. Dabei wird sowohl die Rolle geschlechtsspezifischer, ländlicher, intergenerativer sowie religiös konnotierter Orientierungsmuster im Kontext gegenwärtiger Lebensführung erforscht als auch nach biographischen Ressourcen gefragt. 3. Methode Die Studie verwendet ein qualitativ-empirisches Verfahren, das auf leitfadengesteuerten Interviews beruht und in der Auswertung dem methodischen Vorgehen der `Revised Grounded Theory´ (Strauss/Corbin, 1996) folgt. Die Befragung umfasst vierzehn Frauen mit ländlicher und katholischer Herkunft zweier Generationen. Dabei wurden sieben Mutter-Tochter-Paare jeweils getrennt voneinander interviewt. Die qualitative Erhebung individueller Lebensführung im Kontext heterogener wie normativer Orientierungsmuster wurde über Erzählungen biographischer Diskrepanzerfahrungen eingeholt. Die Konzeptualisierung biographischer Eigenleistungen im Kontext sozialer Strukturierung erfolgte mit Hilfe handlungstheoretischer und soziologischer Konzepte, die im Auswertungsprozess zur Typenbildung biographischer Organisation geführt wurden. Die Rolle ländlich- oder religiöskonnotierter sowie geschlechtsspezifischer oder intergenerativer Orientierungsmuster wurde über die Rekonstruktion verflechtender Prozesse im Umgang mit Diskrepanzerfahrungen ermittelt. 4. Empirische Erkenntnisse Biographische Eigenleistungen der Befragungsgruppe lassen sich in vier verschiedene Formen differenzieren (selbstbestimmt, rational, vereinfacht, zufallshaft), wobei die subjektive Einstellung zur Handlungs- oder Lösungsorientierung eine maßgebliche Rolle bei der Ausgestaltung spielt. Die ermittelten Typen unterscheiden sich über das zugrunde liegende Selbstkonzept, die subjektiv wahrgenommene Handlungskapazität sowie über verschiedene zum Tragen kommende biographische Gestaltungsmodi. Die Rekonstruktion relevanter Orientierungsmuster ergab sowohl in Form von subjektiven Wertmaßstäben als auch über die Relevanz sozialer Beziehungen zum Teil eine strukturwirksame Rolle in den untersuchten Lebensverläufen. Ebenso nehmen vor allem geschlechtsspezifisch konnotierte Orientierungsmuster in biographischen Entscheidungssituationen mitunter eine diskrepanzbehaftete Rolle ein. 5. Einordnung in den Forschungskontext Angesichts der ermittelten Selbstkonzepte, die biographischen Eigenleistungen zugrunde liegen, liefert die Studie empirisches Anschauungsmaterial vielfältiger und variabler Selbstbilder, von denen in der gegenwärtigen Selbstkonzeptforschung ausgegangen wird. Darüber hinaus konnten subjektive Einstellungen zur Handlungs- und Lösungsorientierung als wesentliche Parameter biographischer Eigenleistungen für die Biographieforschung identifiziert werden. Ebenso leisten die Ergebnisse einen Beitrag zur Diskussion biographischer Ressourcen gegenwärtiger Lebensführung. Im Umgang mit biographischen Diskrepanzerfahrungen wurden ein authentisches Selbstkonzept, die Arbeit am Selbst sowie die Fähigkeit zur diskursiven Reflexivität als biographische Ressourcen ermittelt. Im Kontext der Geschlechterforschung weisen die vier Typen biographischer Organisation auf reproduzierende wie modifizierende Prozesse gesellschaftlicher Verhältnisse über den Lebensverlauf hin. N2 - 1. Research-problem Heterogeneous and normative orientational patterns within the context of individual lifestyles form the point of departure for this qualitative empirical study examining how women from rural, catholic backgrounds live their lives. While educational biographical studies consider contemporary lifestyles to be the result of an individual’s personal biographical contribution (cf. Alheit, 1990), sociological biographical studies instead consider an individual’s life to be subject to overt or covert structuring processes (cf. Born/Krüger/Lorenz-Meyer, 1996). Contemporary lifestyles are thus to be seen against the backdrop of both heterogeneous and normative orientational patterns. Due to rural and religious structures perpetuating the status quo (cf. Becker, 1997a/b) as well as gender- and generation-specific processes structuring a person’s life (cf. Dausien, 1996; 1997), structuring processes play an increasingly dominant role in the lives of two different generations of women from rural catholic backgrounds, manifesting themselves in structural and normative patterns in particular. Thus this study examines the individual’s personal biographical contribution whilst also considering the extent to which these women are bound by rural, intergenerational and religious traditions. 2. Research-questions The study looks at two generations of women from rural catholic backgrounds and how they conduct their lives within the context of heterogeneous and normative orientational patterns. It examines the role of gender-specific, rural, intergenerational and religious orientational patterns in contemporary lifestyles as well as biographical resources. 3. Method The study takes a qualitative empirical approach rooted in guideline-based interviews and draws in its analysis on the methodical approach of revised grounded theory (Strauss/Corbin, 1996). Fourteen women from rural catholic backgrounds from two different generations, i.e. seven mother-daughter pairs, participated in the study, with each interviewed separately. Accounts of biographical experiences of discrepancy served as a basis for the qualitative survey of individual lifestyles within the context of heterogeneous and normative orientational patterns. Action-theoretical and sociological concepts were used to conceptualize personal biographical contributions within the context of social structuring, which lead to different types of biographical organization in the analysis process. Reconstruction of structuring processes regarding the way the interviewees deal with experiences of discrepancy enabled determination of the role of rural or religious as well as gender-specific or intergenerational orientational patterns. 4. Empirical Findings The interviewees' personal biographical contributions can be divided into four different categories (self-determined, rational, simple, and coincidental) depending largely on the extent to which the individual assumes an action- or solution-oriented attitude. Furthermore, the categories of personal biographical contribution differ in their underlying self-concept, the individually perceived capacity to take action, and the different biographical modes to live one's life. Reconstruction of relevant orientational patterns showed that both individual values and social relations may play a structural role in the lives of the women who participated in the study. Moreover, primarily gender-specific orientational patterns may be the source of experiences of discrepancy in situations in life where a decision must to be taken. 5. Broader Research Context Given the self-concepts which could be determined in the course of this study and on which personal biographical contributions rely, the study provides empirical material for diverse and variable perceptions of the self which are well-established in contemporary self-concept research. Moreover, the study highlights that action- and solution-oriented attitudes are crucial to personal biographical contributions within the field of biographical studies. The research findings additionally contribute to the discussion on biographical resources in contemporary lifestyles. An authentic self-concept, efforts to develop the self, and the ability for discursive reflexivity were determined as biographical resources for individuals' lives within the context of heterogeneous and normative orientational patterns. Within gender studies, the four types of biographical organization suggest that existing social conditions in life are both subject to reproducing and modifying processes. KW - Frau KW - Biographieforschung KW - weibliche Lebensführung KW - Religion KW - Orientierungsmuster KW - Land KW - Intergeneration KW - orientational patterns KW - self KW - religious structures KW - rural structures KW - qualitative Sozialforschung KW - Geschlechterforschung KW - Selbst KW - Lebensführung Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121776 ER - TY - THES A1 - Berner, Götz T1 - Funktionelle oxidische Heterostrukturen aus dem Blickwinkel der Spektroskopie T1 - Functional oxide heterostructures from a spectroscopic perspective N2 - In oxidischen Heterostrukturen rufen Neuordnung von Ladung und Spin eine Vielzahl von unerwarteten physikalischen Eigenschaften hervor. Die Möglichkeit, Leitfähigkeit, Magnetismus oder auch Hochtemperatur-Supraleitung zu kontrollieren, machen diese künstlich hergestellten Materialien vor allem in Hinblick auf eine zukünftige Anwendung in der Mikroelektronik äußerst interessant. Dies erfordert jedoch ein grundsätzliches Verständnis für die zugrunde liegenden Mechanismen. Die vorliegende Doktorarbeit befasst sich mit photonengestützter Spektroskopie, die einen direkten Zugang zur elektronischen Struktur dieser Heterostruktursysteme ermöglicht. Ein weiteres Ziel ist es, geeignete spektroskopische Methoden zur Charakterisierung der vergrabenen Schichten zu etablieren. Zwei prototypische oxidische Mehrschichtsysteme stehen im Zentrum der hier vorgestellten Untersuchungen. Das LaAlO3/SrTiO3-Heterostruktursystem weist ab einer kritischen LaAlO3-Filmdicke an der Grenzfläche ein zweidimensionales Elektronensystem mit hochmobilen Ladungsträgern auf. Als treibender Mechanismus wird die elektronische Rekonstruktion diskutiert. Im Rahmen dieser Arbeit wurde dieses zweidimensionale Elektronensystem mithilfe der Photoelektronenspektroskopie und der resonanten inelastischen Röntgenstreuung charakterisiert. Die daraus bestimmten Ladungsträgerdichten weisen im Vergleich mit Daten aus Transportmessungen auf eine Koexistenz von lokalisierten und mobilen Ladungsträgern an der Grenzfläche hin. Die Analyse von Rumpfniveau- und Valenzbandspektren zeigt, dass man zur Erklärung der experimentellen Resultate ein modifiziertes Bild der elektronischen Rekonstruktion benötigt, bei der Sauerstofffehlstellen an der LaAlO3-Oberfläche als Ladungsreservoir dienen könnten. Mithilfe der resonanten Photoelektronenspektroskopie war es möglich, die metallischen Zustände am chemischen Potential impulsaufgelöst zu spektroskopieren. So gelang es erstmals, die vergrabene Fermi-Fläche einer oxidischen Heterostruktur zu vermessen. Außerdem konnten Titan-artige Zustände identifiziert werden, die höchstwahrscheinlich durch Sauerstofffehlstellen im SrTiO3 lokalisiert sind. Diese werden als mögliche Quelle für den Ferromagnetismus interpretiert, der mit der supraleitenden Phase in der LaAlO3/SrTiO3-Heterostruktur koexistiert. Bei dem anderen hier untersuchten Mehrschichtsystem handelt es sich um die LaNiO3-LaAlO3-Übergitterstruktur. Der Einbau des metallischen LaNiO3 in eine Heterostruktur ist aufgrund seiner Nähe zu einer korrelationsinduzierten isolierenden Phase hinsichtlich einer kontrollierten Ausbildung von neuartigen Phasen besonders interessant. In der Tat beobachtet man unterhalb einer LaNiO3-Schichtdicke von vier Einheitszellen einen kontinuierlichen Metall-Isolator-Übergang, der sich in den Valenzbandspektren durch einen Verlust an Quasiteilchenkohärenz äußert. Auch wenn die impulsaufgelösten Daten am Fermi-Niveau durch Photoelektronenbeugung beeinflusst sind, so lässt sich dennoch eine Fermi-Fläche identifizieren. Ihre Topologie bietet die Möglichkeit eines Fermi-Flächen-Nestings mit der Ausbildung einer Spindichtewelle. Die Resultate unterstützen die Hinweise auf eine magnetische Ordnung im zweidimensionalen Grundzustand. N2 - Oxide heterostructures exhibit a manifold of unexpected physical properties due to charge and spin rearrangement. Because of the possibility to control the conductivity, magnetism or high-temperature superconductivity, these artificial materials are prospective candidates for future application in microelectronics. However, this needs a fundamental understanding of the mechanism leading to such effects. This thesis addresses the investigations of such systems by photoassisted spectroscopy providing a direct access to the electronic structure. The further aim of this study is to establish applicable spectroscopic methods for characterizing the buried layers in heterostructures. The study presented here deals with two prototypical oxide heterostructures. In the prominent LaAlO3/SrTiO3 heterostructure the formation of a two-dimensional electron system at the interface is observed, if the LaAlO3 layer exceeds a critical thickness. The electronic reconstruction is discussed as the driving mechanism. In this study the two-dimensional electron system is characterized by photoelectron spectroscopy and resonant inelastic x-ray scattering. The comparison of the charge carrier densities determined from spectroscopy with data from transport measurements indicates the coexistence of localized and mobile charge carriers at the interface. The analysis of core-level spectra as well as valence band spectra show that a modified electronic reconstruction picture is needed to explain the experimental observations. In such a scenario oxygen vacancies in the LaAlO3 surface layer might provide the extra charge. By using resonant photoelectron spectroscopy momentum-resolved measurements were performed to observe the metallic states at the chemical potential. For the first time a mapping of the buried Fermi surface of an oxide heterostructure has been accomplished. Additionally, some Titanium-derived states were identified in the spectra which are probably localized by surrounding oxygen vacancies in the SrTiO3. They are interpreted as a possible source of the ferromagnetism, which coexists with the superconducting phase in the LaAlO3/SrTiO3 heterostructure. The other multilayer system studied here is the LaNiO3-LaAlO3 superlattice structure. Due to its closeness to the correlation-induced insulating phase the integration of the metallic LaNiO3 in a heterostructure possibly opens the way to novel phases. Actually, a continuous metal-insulator transition is observed below a LaNiO3 layer thickness of four unit cells, which is manifested in a loss of quasiparticle coherence in the valence band spectra. Even though the momentum-resolved data is affected by photoelectron diffraction, a Fermi surface can be identified. Its topology provides the possibility of Fermi surface nesting and the formation of a spin density wave. Thus, the results support the indication for a magnetic ordering in the two-dimensional ground state. KW - Heterostruktur KW - Photoelektronenspektroskopie KW - RIXS KW - Übergitter KW - ARPES Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121721 ER - TY - THES A1 - Mangold, Angelina T1 - Primärrechtsschutz im Vergaberecht - Eine Untersuchung des gegenwärtigen Rechtsschutzsystems sowie möglicher Reformansätze T1 - Legal Protection in Public Procurement Law – Analysis of the Current System of Legal Protection and Reform Proposals N2 - Das deutsche Vergaberecht unterliegt seit vielen Jahrzehnten einer klassischen Zweiteilung. Abhängig vom Wert des zu vergebenden öffentlichen Auftrags finden entweder die unionsrechtlich geprägten Vorschriften des Gesetzes gegen Wettbewerbsbeschränkungen (GWB) oder aber das klassische deutsche Haushaltsrecht Anwendung. Nur oberhalb der sog. EU-Schwellenwerte im Anwendungsbereich des GWB kann ein unterlegener Bieter die Verletzung von Verfahrensvorschriften im Rahmen eines Nachprüfungsverfahrens vor den Vergabekammern geltend machen. Unterhalb der Schwellenwerte bleibt dagegen meist kein Raum für effektiven Rechtsschutz. Die Autorin hat die vergaberechtliche Zweiteilung zum Anlass genommen, zunächst die Defizite des gegenwärtigen Rechtsschutzsystems zu beleuchten. Rechtsvergleichend wird dann der Blick auf das österreichische Vergaberecht gerichtet, um Erkenntnisse für eine mögliche Reform des deutschen Rechts zu gewinnen. Auf dieser Grundlage werden schließlich zwei konkrete Gesetzgebungsvorschläge unterbreitet, die entweder eine Überarbeitung und Ergänzung der bestehenden Vorschriften oder die Neuschaffung eines Vergabegesetzbuches vorsehen. N2 - The German public procurement regime above the EU thresholds is mainly determined by federal law. Particularly important is Part IV of the Act Against Restraints of Competition (Gesetz gegen Wettbewerbsbeschränkungen – GWB) which provides fundamental procurement principles, subjective rights for bidders and thus full legal protection. However, below the EU thresholds Part IV of the GWB does not apply. Instead, public procurement is regulated mainly by the rules of budgetary law. Bidders can only complain to the supervising authority or file a civil claim for damages. This dissertation provides a detailed analysis of the legal framework for public procurement law and exposes the deficits of the two-stage system. It is followed by a comparative examination of the Austrian public procurement regime to draw its own conclusions for a possible reform in Germany. KW - Primärrechtsschutz KW - Reform des Vergaberechts KW - Zweiteilung des Vergaberechts KW - Österreichisches Vergaberecht KW - Vergaberecht KW - Öffentliche Aufträge KW - Rechtsschutz KW - Rechtsvergleich KW - Reform Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121763 SN - 978-3-7369-9138-5 PB - Cuvillier Verlag ER - TY - THES A1 - Bauer, Andreas T1 - Argumentieren mit multiplen und dynamischen Repräsentationen T1 - Reasoning with multiple and dynamic representations N2 - Der Einzug des Rechners in den Mathematikunterricht hat eine Vielzahl neuer Möglichkeiten der Darstellung mit sich gebracht, darunter auch multiple, dynamisch verbundene Repräsentationen mathematischer Probleme. Die Arbeit beantwortet die Frage, ob und wie diese Repräsentationsarten von Schülerinnen und Schüler in Argumentationen genutzt werden. In der empirischen Untersuchung wurde dabei einerseits quantitativ erforscht, wie groß der Einfluss der in der Aufgabenstellung gegebenen Repräsentationsform auf die schriftliche Argumentationen der Schülerinnen und Schüler ist. Andererseits wurden durch eine qualitative Analyse spezifische Nutzungsweisen identifiziert und mittels Toulmins Argumentationsmodell beschrieben. Diese Erkenntnisse wurden genutzt, um Konsequenzen bezüglich der Verwendung von multiplen und/oder dynamischen Repräsentationen im Mathematikunterricht der Sekundarstufe zu formulieren. KW - Argumentation KW - Mathematikunterricht KW - Sekundarstufe KW - Neue Medien KW - Multiple Repräsentationen KW - Dynamische Repräsentation KW - Multiple representations KW - Dynamic representations KW - Teaching KW - new media Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-112114 SN - 978-3-95826-022-1 (print) SN - 978-3-95826-023-8 (online) PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - THES A1 - Kaufmann, Benedikt T1 - Patientenverfügungen zwischen Selbstbestimmung und staatlicher Fürsorge – Mehr Patientenautonomie durch das 3. BtÄndG? T1 - Between self-determination and paternalism: Does the "3. BtÄndG" grant more autonomy to patients concerning their living will? N2 - Das Thema „Patientenverfügung“ ist zunehmend in den Fokus gesellschaftlicher Diskussion geraten, betrifft es doch einen sensiblen und höchstpersönlichen Bereich des menschlichen Lebens. Angesichts der gestiegenen Lebenserwartung, des medizinisch-technischen Fortschritts sowie der damit verbundenen Möglichkeiten neuer Behandlungs- und Therapiemöglichkeiten steht auch das Selbstbestimmungsrecht des einzelnen Patienten vor neuen Herausforderungen, die in der ethischen, medizinischen und juristischen Debatte diskutiert werden. Auch der Gesetzgeber hat angesichts der gesellschaftlichen Diskussion und rechtlichen Zweifelsfragen gesetzlichen Regelungsbedarf gesehen und daher mit dem am 18. Juni 2009 von Deutschen Bundestag verabschiedeten „Dritte[n] Gesetz zur Änderung des Betreuungsrechts“ den Versuch einer rechtlichen Normierung unternommen: Das Institut der Patientenverfügung wurde durch Aufnahme ins BGB auf eine gesetzliche Grundlage gestellt. Angesichts der Sensibilität und der möglicherweise gravierenden Folgen der mittels einer Patientenverfügung zu treffenden Entscheidungen kann die gesetzliche Normierung jedoch nicht den Endpunkt der Diskussion darstellen. Vielmehr ist diese selbst darauf zu untersuchen, inwiefern sie ihrem Ziel, der Achtung und Stärkung der Patientenautonomie bzw. des individuellen Selbstbestimmungsrechts in medizinischen Angelegenheiten gerecht wird. Zudem gebieten Änderungen der gesellschaftlich maßgebenden ethisch-moralischen Wertvorstellungen sowie die stetigen medizinisch-technischen Fortschritte und Veränderungen eine Evaluation, Überprüfung und gegebenenfalls Anpassung entsprechender rechtlicher Regelungen. Das Institut der Patientenautonomie ist daher angesichts seiner Komplexität und seiner ethischen Relevanz zu dekonstruieren und in seiner konkreten Ausgestaltung zu hinterfragen. Die vorliegende Arbeit überprüft und untersucht das Institut der Patientenverfügung dabei aus dem Blickwinkel der Patientenautonomie dahingehend, ob durch das 3. BtÄndG bzw. die gesetzliche Neuregelung die Patientenautonomie gestärkt oder geschwächt wurde. Die gegensätzlichen Pole zur Patientenautonomie und zum Willen des Patienten stellen dabei das Prinzip der staatlichen Fürsorge sowie das eher paternalistisch verstandene Wohl des Patienten dar. Zwischen diesen beiden idealtypischen Extremen bewegt sich der Untersuchungsbereich. N2 - A patient’s living will is an often-discussed topic, for it comprises not only a highly sensitive, but also very private area of life. An increasing life expectancy, the constant progress in medicine and technology, and greater possibilities of treatment are challenging a patient‘s right of self-determination – and those challenges are being debated in the areas of ethics, medicine, and law. In view of numerous societal debates and legal doubts, the legislative body conceded that legal regulations had to be determined. Thus, the "Dritte Gesetz zur Änderung des Betreuungsrechts" (3rd amendment to the German guardianship law), which was adopted by the German Bundestag on June 18, 2009, is considered a legal standardization: By integrating the institute of living wills into the German civil code, the so-called BGB, the institute was given a legal basis. Considering the sensitivity of the topic and the possibly substantial consequences of decision-making based on a living will, however, legal standardization cannot be regarded as the end of all discussions. It is rather the legal standardization itself that should be examined: To what extent does it meet the requirements of respecting and consolidating a patient’s autonomy and each individual’s right of self-determination in matters of medicine? Furthermore, the regular evaluation, verification and – if necessary – amendment of legal regulation are essential to keep pace with the constant change of ethic and moral concepts in society as well as with the ongoing progress in medicine and technology. Because of its complexity and its ethic relevance, the institute of living wills therefore is to be deconstructed and its concrete arrangement is to be scrutinised. This thesis investigates the legal regulation of a patient’s living will by putting its emphasis on the question if a patient’s autonomy is weakened or strengthened by the "3. BtÄndG" or rather the revision of legal regulations. Thus, the principle of beneficence as well as the paternalistic welfare of a patient as the ideal-typical opposite poles of a patient’s autonomy are taken into consideration. KW - Patientenverfügung KW - Patientenrecht KW - Betreuungsrecht KW - Patientenautonomie KW - § 1901a BGB KW - Patientenwille KW - Patientenwohl KW - § 1901b BGB Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-107257 SN - 978-3-95826-016-0 (print) SN - 978-3-95826-017-7 (online) PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - THES A1 - Lavorante, Jochen T1 - Resektionsarthroplastik versus Arthrodese des Daumensattelgelenkes bei jungen, handwerklich tätigen Patienten mit Rhizarthrose T1 - LRTI versus arthrodesis of the trapeziometacarpal joint in the treatment of young, manually hard working patients suffering from osteoarthritis of this joint N2 - In der vorliegenden Studie zeigten sich wesentlich bessere Ergebnisse für die Resektionsarthroplastik als für die Arthrodese des Sattelgelenkes bei der Behandlung von jungen, handwerklich tätigen Patienten mit Rhizarthrose. Deshalb kann bei diesen Patienten der Resektionsarthroplastik eindeutig der Vorzug gegenüber der Arthrodese gegeben werden. Die Resektionsarthroplastik stellt eine gute Behandlungsoption dar und liefert vorhersagbare Ergebnisse, die sich weitgehend mit denen nach Behandlung von „normalen“, typischen Rhizarthrose-Patienten decken. Die Einschätzung des Stellenwertes der Arthrodese ist deutlich schwieriger. Aufgrund der teilweise gegensätzlichen Ergebnisse und Einschätzungen anderer Publikationen müssen die relativ schlechten Ergebnisse der vorliegenden Studie relativiert werden. Somit kann nicht generell von der Durchführung von Arthrodesen des Daumen-sattelgelenkes abgeraten werden. Die Ergebnisse nach Arthrodesen haben jedoch eine größere Schwankungsbreite und sind wahrscheinlich in höherem Maße von technischen Details und von der Erfahrung des Operateurs abhängig. Die Durchführung einer Arthrodese kann eine sinnvolle Alternative für Operateure sein, die ausreichende Erfahrung mit diesem Verfahren haben. Operateuren, die keine oder wenig Erfahrung mit der Durchführung von Arthrodesen haben, kann dieses Verfahren kaum empfohlen werden, sie können mit einer Resektionsarthroplastik wahrscheinlich bessere Ergebnisse erzielen. N2 - This survey shows much better outcome after resection arthroplasty in comparison to the outcome after arthrodesis of the trapeziometacarpal joint in the treatment of young, manually hard working patients suffering from osteoarthritis of this joint. Because of that, resection arthroplasty is suggested to be the preferred treatment for these patients. Resection arthroplasty is a good treatment option and delivers predictably good results, which are mostly identical to the results after treatment of “normal”, typical (i.e. older, not manually hard working) patients suffering from osteoarthritis of the trapeziometacarpal joint. The role of the arthrodesis in these cases is more difficult to judge. Due to the partially contrary results und assessments of other publications, the more or less bad results of this survey have to be relativized. The results after arthrodesis have a larger range of variation and are likely be more dependent on technical details, skill and experience of the surgeon. Performing an arthrodesis could be a reasonable alternative for surgeons who have experience in this operation. Surgeons who don’t have adequate experience in performing arthrodesis presumably could earn better results in performing a resection arthroplasty. KW - Rhizarthrose KW - Arthrodese KW - Arthroplastik KW - Rhizarthrose KW - Resektionsarthroplastik KW - Arthrodese KW - Arthrose KW - Handchirurgie KW - Hand surgery KW - Osteoarthritis KW - Arthrodesis KW - Resection arthroplasty KW - Trapeziometacarpal osteoarthritis Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121462 ER - TY - THES A1 - Erlbeck, Helena T1 - The event-related potentials Mismatch Negativity, P300, and N400: Effects of attentional modulation and application in patients with disorders of consciousness T1 - Die ereigniskorrelierten Potentiale Mismatch Negativity, P300, und N400: Effekte von Aufmerksamkeitsmodulation und Anwendung in Patienten mit Störungen des Bewusstseins N2 - The present work comprises four studies dealing with the investigation of the auditory event-related potentials (ERP) Mismatch Negativity (MMN), P300, and N400 under different attentional instructions, and with their application in patients with disorders of consciousness (DOC) to assess residual cognitive functioning. In guided interviews (study 1), practitioners working with DOC patients stated their general interest in and an objective need for the complementation of current diagnostic procedures by reliable and valid ERP-based methods. Subsequently, in study 2, simple oddball and semantic paradigms were applied to 19 behaviorally non-responsive DOC patients revealing the presence of at least one ERP in eight patients investigated. In the third and fourth study, specific attentional effects on ERPs were investigated in healthy participants to define optimal instructions and stimulus parameters. In study 3, MMN and N400 amplitudes were assessed in 18 participants, and in study 4, MMN and P300 amplitudes were assessed in 32 participants. Both studies included an ignore task (attention on simultaneous visual stimuli), a passive task, and a focused task and revealed distinct attentional effects on P300 and N400 with largest amplitudes in the focused task, smaller ones in the passive task and no ERP in the ignore task. An MMN was elicited in all tasks, but still, amplitudes differed as a function of task. In addition, study 4 included oddball paradigms comprising several deviants in different dimensions. Higher amplitudes were found in this multifeature paradigm compared to traditional oddball paradigms and larger amplitudes were elicited by deviants highly different from standards. It is concluded that ERPs represent a promising tool to complement clinical assessment of DOC patients. Application of ERP paradigms should include focused instructions, especially when using semantic material. Furthermore, multifeature paradigms have been proven especially useful eliciting large amplitudes and allowing for the investigation of several dimensions of deviants at the same time. N2 - Die vorliegende Arbeit beinhaltet vier Studien, die die auditorischen ereigniskorrelierten Potentiale (EKP) Mismatch Negativität (MMN), P300, und N400 unter verschiedenen Instruktionen untersuchen, und deren Anwendung bei Patienten mit Bewusstseinsstörungen darstellen. In Studie 1 äußerten neurologische Fachärzte in Leitfadeninterviews ein generelles Interesse und eine objektive Notwendigkeit der Ergänzung bisheriger diagnostischer Vorgehensweisen durch EKP-basierte Methoden. In Studie 2 wurden 19 motorisch nicht-responsiven Patienten verschiedene Stimuli in Form einfacher Oddball-Paradigmen und semantischen Materials dargeboten und es konnte in acht Patienten mindestens ein EKP nachgewiesen wer-den. Studie 3 und 4 dienten der Untersuchung spezifischer Aufmerksamkeitseffekte auf EKPs in Gesunden, um optimale Instruktionen und Stimulusparameter zu definieren. Es wurden jeweils MMN und N400 in 18 Teilnehmern und MMN und P300 in 32 Teilnehmern untersucht. Beide Studien enthielten eine Ablenkungsaufgabe (simultane visuelle Reize), eine passive und eine fokussierte Aufgabe und zeigten deutliche Aufgabeneffekte auf P300 und N400. Die höchsten Amplituden wurden in der fokussierten Aufgabe ausgelöst, kleinere in der passiven und kein EKP in der Ablenkungsaufgabe. Eine MMN wurde in allen Aufgaben ausgelöst, aber auch hier unterschieden sich die Amplituden in Abhängigkeit der Aufgabe. Studie 4 ent-hielt außerdem ein Oddball mit mehreren abweichenden Tönen in vier Dimensionen. Dieses erzielte höhere Amplituden als das klassische Oddball mit nur einem abweichenden Ton. Hö-here Amplituden wurden von abweichenden Tönen ausgelöst, welche sich stark vom Standardton unterschieden. EKPs stellen ein vielversprechendes Instrument zur Ergänzung klini-scher Diagnosen bewusstseinsgestörter Patienten dar. Es sollte auf eindeutig zu differenzierende abweichende Reize und bei semantischen Material auf fokussierte Instruktionen zurückgegriffen werden. Paradigmen mit verschiedenen abweichenden Tönen können aufgrund höherer Amplituden und eines umfassenden Reizverarbeitungsprofils besonders nützlich sein. KW - event-related potentials KW - attention KW - ereigniskorrelierte Potentiale KW - Aufmerksamkeit KW - disorders of consciousness KW - Bewusstseinsstörungen KW - Bewusstseinsstörung KW - Ereigniskorreliertes Potenzial KW - Bewusstsein Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121041 ER - TY - THES A1 - Meyer, Larissa Valerie T1 - Dünne Filme, Detektoren sowie Co-Dotierungen und Mischbarkeiten auf Basis von lumineszierenden Erdalkali-/Selten-Erd-Imidazolat-Gerüstverbindungen T1 - Thin films, detectors as well as co-doping and miscibilities based on luminescent alkaline earth / rare earth imidazolate frameworks N2 - This thesis deals with the formation of thin films and luminescence based detectors as well as co-dopings and larger miscibilities in luminescent alkaline earth / rare earth imidazolate coordination polymers and MOFs (metal organic frameworks). The formation of luminescent thin films of the coordination polymers 3∞[Sr1-xEux(Im)2] (x = 0 - 1) and the MOFs 3∞[Tb(Im)3] and 3∞[Ce(Im)3ImH]·ImH on nanostructured alumina substrates (AAO-substrates) was enabled by a new in-situ coating method based on a solvent free melt synthesis. Various layer thicknesses as well as different degrees of coverage were achieved. For the in-situ deposition of 3∞[Sr0.95Eu0.05(Im)2] two different coating strategies for the AAO substrates were established. In addition to the melt approach an electride induced coating method was carried out. Extraordinary baryte rose analogue crystals were observed on the AAO surface for the electride induced coating method. The deposition of the MOFs 3∞[Tb(Im)3] and 3∞[Ce(Im)3ImH]·ImH also took place via CVD processes (chemical vapor deposition). Thin luminescent films of the framework 3∞[Eu(Im)2] on (0001)-sapphire sub-strates were created by a new femto-PLD-process (femto-pulsed-laser-deposition). The films displayed a switchable transparency depending on the wavelength of the incoming light. 3∞[Sr0.95Eu0.05(Im)2], 3∞[Tb(Im)3] and 3∞[Ce(Im)3ImH]·ImH were examined as potential sensors or detectors regarding eight solvents and four gases. The exposure of the networks to water lead to a complete loss of luminescence intensity. MeOH-exposure is followed by a batho-chromic shift of the chromaticity of 3∞[Sr0.95Eu0.05(Im)2] from turquoise to orange. Acetone, pyridine, toluene, hexane, acetonitrile and dichloromethane increase the luminescence in-tensity of 3∞[Sr0.95Eu0.05(Im)2] and 3∞[Tb(Im)3]. The luminescence intensity of 3∞[Ce(Im)3ImH]·ImH is increased by acetonitrile as well as dichloromethane, but decreased under the influence of the other investigated solvents. The interaction of O2 and CO2 lead to a decrease of luminescence intensity by a turn-off-effect with the compounds 3∞[Tb(Im)3] and 3∞[Ce(Im)3ImH]·ImH, whereas no influence on the luminescence intensity of 3∞[Sr0.95Eu0.05(Im)2] was observed during exposure to N2, Ar, O2 and CO2. New coordination polymers 3∞[La4(Im)12(ImH)5]∙xImH (x = 2 - 3) and 3∞[Gd(Im)3] were synthe-sized as missing parts in the field of rare earth imidazolates. Both networks and the known alkaline earth imidazolates 2∞[Ca(Im)2(ImH)2], 3∞[Sr(Im)2] and 3∞[Ba(Im)2] as well as the rare earth imidazolates 3∞[Y(Im)3], 3∞[Ln(Im)3ImH]·ImH (Ln = Ce, Pr, Nd, Sm), 3∞[Gd2(Im)6(ImH)1.5]·0.5 ImH and 3∞[Tb(Im)3] were used as host lattice for the intrinsic luminescence of the Ln-ions Ce3+, Sm3+, Eu2+, Tb3+, Dy3+ and Yb3+. In addition to co-doping, larger miscibilities and possible phase boundaries were investigated. The correlation be-tween structure and luminescence as well as the possibility of color tuning based on additive color mixing of the emission colors were explored with the obtained bulk materials. Furthermore, the solvent free approach was expanded to alkaline earth and lanthanide met-als and the bicyclic ligand 1H-benzimidazole. The monomeric complexes [M(BIm)2(BImH)4] (M = Ca, Sr, Eu) and the two dimensional coordination polymers ²[AE(BIm)2] (AE = Mg, Ba) and ²[Eu(BIm)2(BImH)2] were synthesized and fully characterized. In the case of the Ba con-taining network two polymorphic forms of the network were obtained. N2 - Die vorliegende Arbeit behandelt die Herstellung dünner Filme und lumineszenzbasierter Detektoren sowie die Untersuchung von Co-Dotierungen bis hin zu größeren Bereichen von Mischbarkeiten auf Basis von lumineszierenden Erdalkali-/Selten-Erd-Imidazolat-Gerüstverbindungen und MOFs (metal organic frameworks). Die Herstellung lumineszierender, dünner Filme der Koordinationspolymere 3∞[Sr1-xEux(Im)2] (x = 0-1) und der MOFs 3∞[Tb(Im)3] und 3∞[Ce(Im)3ImH]·ImH auf nanoporösen, vorstrukturier-ten Aluminiumoxid-Trägern (AAO-Träger) gelang durch eine neue in-situ-Beschichtungsmethode auf Basis der solvensfreien Schmelzsynthese. Es wurden Filme mit unterschiedlichen Schichtdicken sowie Bedeckungsgraden erhalten. Die in-situ-Beschichtung von 3∞[Sr0.95Eu0.05(Im)2] auf AAO-Trägern erfolgte neben der Schmelzsynthese durch tieftem-peratur- und elektridinduzierte Vororganisation der Metalle mit nachfolgender Schmelzsyn-these. Außergewöhnliche, Barytrosen-analoge Kristallite konnten dabei auf den AAO-Trägern beobachtet werden. Für die Abscheidung der beiden MOFs 3∞[Tb(Im)3] und 3∞[Ce(Im)3ImH]·ImH konnten zudem CVD-Prozesse (chemical vapor deposition) nachge-wiesen werden. Mittels eines neuen Femto-PLD-Verfahrens (femto-pulsed-laser-deposition) konnten zudem lumineszierende, dünne Filme aus 3∞[Eu(Im)2] auf (0001)-Saphirsubstraten erhalten werden, die eine optische Schaltbarkeit in Abhängigkeit vom eingestrahlten Licht aufweisen. 3∞[Sr0.95Eu0.05(Im)2], 3∞[Tb(Im)3] und 3∞[Ce(Im)3ImH]·ImH wurden auf ihre Fähigkeit untersucht, als potentielle Sensoren bzw. Detektoren für acht Lösungsmittel und für vier Gase zu fungie-ren. Unter dem Einfluss von Wasser wird die Lumineszenz aller drei Netzwerke sofort und vollständig gequencht. Der MeOH-Einfluss auf 3∞[Sr0.95Eu0.05(Im)2] führt zu einem bathochro-men Shift der Chromatizität von türkis zu orange. Die Lösungsmittel Aceton, Pyridin, Toluol, Hexan, Acetonitril und Dichlormethan führen zu turn-on-Effekten unterschiedlicher Stärke auf die Lumineszenzintensität von 3∞[Sr0.95Eu0.05(Im)2] und 3∞[Tb(Im)3]. Die Lumineszenz von 3∞[Ce(Im)3ImH]·ImH erfährt nur durch Acetonitril und Dichlormethan einen turn-on-Effekt, die übrigen Solventien führen zu einem turn-off-Effekt. Die Gasexpositionen führten im Fall der Polymere 3∞[Tb(Im)3] und 3∞[Ce(Im)3ImH]·ImH zu ei-nem turn-off-Effekt durch O2 und CO2 auf die Lumineszenz, wohingegen die Lumineszenz von 3∞[Sr0.95Eu0.05(Im)2] durch die untersuchten Gase N2, Ar, O2 und CO2 nicht beeinflusst wer-den konnte. In dieser Arbeit konnten mit den beiden neuen Koordinationspolyme-ren 3∞[La4(Im)12(ImH)5]∙xImH (x = 2 - 3) und 3∞[Gd(Im)3] fehlende Glieder in der Reihe der Sel-ten-Erd-Imidazolate synthetisiert und vollständig charakterisiert werden. Beide Gerüste so-wie die bereits bekannten Erdalkali-Imidazolate 2∞[Ca(Im)2(ImH)2], 3∞[Sr(Im)2] und 3∞[Ba(Im)2] und die Selten-Erd-Imidazolate 3∞[Y(Im)3], 3∞[Ln(Im)3ImH]·ImH (Ln = Ce, Pr, Nd, Sm), 3∞[Gd2(Im)6(ImH)1.5]·0.5 ImH und 3∞[Tb(Im)3] konnten als Wirtsgitter für die intrinsisch lumineszierenden Ln-Ionen Ce3+, Sm3+, Eu2+, Tb3+, Dy3+ und Yb3+ erfolgreich verwendet wer-den. Über Co-Dotierungen hinaus wurden auch größere Bereiche der Mischbarkeiten sowie das Auftreten von eventuellen Phasengrenzen untersucht. Die erhaltenen Bulkmaterialien wurden auf Struktur-Eigenschafts-Beziehungen sowie auf ein Farbtuning der Lumineszenz durch additive Farbmischung der zugrundeliegenden Emissionsfarben untersucht. Die Synthesestrategie der solvensfreien Schmelzsynthese konnte erfolgreich auf die Erdalka-li- und Lanthanidmetalle und den bicyclischen Liganden 1H-Benzimidazol übertragen wer-den. Es wurden neben den monomeren Komplexen [M(BIm)2(BImH)4] (M = Ca, Sr, Eu) die zweidimensionalen Koordinationspolymere ²[EA(BIm)2] (EA = Mg, Ba) synthetisiert und voll-ständig charakterisiert. Das Ba-Netzwerk tritt zudem in zwei Polymorphen auf. Im Fall der Umsetzung der Lanthanidmetalle konnte ²[Eu(BIm)2(BImH)2] erfolgreich synthetisiert und charakterisiert werden. KW - Metallorganisches Netzwerk KW - Lanthanoide KW - Erdalkalimetalle KW - Photolumineszenz KW - Mischbarkeit KW - Koordinationspolymere KW - coordination polymer KW - MOF KW - Beschichtungen KW - lumineszenzbasierte Detektoren KW - metal-organic framework KW - coatings KW - luminescence based detectors KW - Metallorganische Gerüstverbindung Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121501 ER - TY - CHAP A1 - Högger, Petra A1 - Xiao, Jianbo T1 - Abstracts of the International Symposium on Phytochemicals in Medicine and Food N2 - The International Symposium on Phytochemicals in Medicine and Food (ISPMF2015), organized by the Phytochemical Society of Europe (PSE) and the Phytochemical Society of Asia (PSA), was held June 26-29, 2015, in Shanghai of China. This was the first time that a PSE meeting has been held in Asia and a PSE-PSA joint symposium provided an opportunity for communication between scientists from Europe and Asia and other continents. ISPMF2015 has been jointly sponsored by Fujian Agriculture and Forestry University, Guizhou Medical University, Shanghai Normal University, Yancheng Institute of Technology, Beijing Normal University, and Fudan University. More than 270 scientists from 48 countries attended this meeting and presented their research and opinions on phytochemistry, phytomedicine and phytoneering. The international organizing committee and scientific advisory board of ISPMF 2015 comprised of outstanding scientists from around the globe. Dr. Jianbo Xiao was the chairman of the International Organizing Committee of ISPMF2015 and moderated the open address on June 26. The organizing committee of ISPMF2015 assembled an exciting and diverse program, featuring 16 sessions including 12 plenary lectures, 20 invited talks, 55 short oral presentations, and more than 130 posters, which were dedicated to creating a podium for exchanging the latest research results in the phytochemicals for food and human health. KW - phytoneering KW - phytomedicine KW - nutrition KW - food KW - medicine KW - phytochemistry KW - ISPMF Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121585 ER - TY - THES A1 - Weismann, Julia T1 - Methandiid-basierte Cabenkomplexe: Von ihrer Synthese und elektronischen Struktur zur Anwendung in Bindungsaktivierungsreaktionen und katalytischen Umsetzungen T1 - Methandiide based carbene complexes: from their Synthesis and electronic structure to their application in bond activation reactions and catalytic transformations. N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Anwendung des Sulfonyl-stabilisierten Methandiids 20-Li2 als Ligand in Übergangsmetallkomplexen. Dabei konnte 20-Li2 mit ver-schiedenen Übergangsmetallhalogeniden in Salzmetathesereaktionen umgesetzt werden. Insgesamt wiesen die synthetisierten Methandiid-basierten Komplexe flexible Bindungsverhältnisse bezüglich der MC-Bindung und unterschiedliche Koordinationsmodi der Sulfonyl-Gruppe auf, die die Stabilität und Reaktivität der Komplexe signifikant beeinflussten. In Abhängigkeit von der chemischen Natur des Metallfragmentes und der Co Liganden konnten Carbenkomplexe mit einer ylidischen M-C-Wechselwirkung (A) und solche mit einer echten M=C-Doppelbindung (B) zugänglich gemacht werden. Dabei gelang die Etablierung einer Vielzahl an neuen Komplexen sowohl mit frühen (Zirkonium) als auch späten (Palladium, Ruthenium, Iridium) Übergangsmetallen. Die synthetisierten Verbindungen zeigten dabei unterschiedliche strukturelle und elektronische Eigenschaften, was zu deren Unterteilung in die zwei Komplexklassen A und B führte. So konnte bei der Umsetzung von Methandiid 20-Li2 mit Zirkonocendichlorid die selektive Bildung des Zirkonocenkomplexes 50 beobachtet werden, bei dem NMR spektroskopische (z.B. Hochfeldverschiebung des 13C NMR-Signals des Carben-Kohlenstoffatoms) und röntgenstrukturanalytische (z.B. Pyramidalisierung des „Carben“-Kohlenstoffatoms) Untersuchungen erste Hinweise darauf lieferten, dass sich 50 nicht als Carbenkomplex mit einer Zr=C-Doppelbindung beschreiben lässt. Dies konnte durch quantenchemische Rechnungen bestätigt werden, wobei die „Natural Bond Orbital“-Analyse (NBO-Analyse) eine deutliche negative Ladung am zentralen Kohlenstoffatom (qc = 1.42) und somit dessen nukleophilen Charakter aufdeckte. Zusätzlich lieferten die Rechnungen eine deutlich positive Ladung am Zirkoniumatom (qZr = 1.35), weshalb die Zr-C-Interaktion in 50 am besten mit einer ylidischen Wechselwirkung beschrieben wird. Ähnliche Resultate konnten auch bei den aus den Umsetzungen von 20-Li2 mit [(PPh3)2PdCl2] bzw. [(PPh3)3RuCl2] erhaltenen Komplexen 51a bzw. 52-Int beobachtet werden. Wie für Verbindung 50 ergab die NBO-Analyse von 51a bzw. 52-Int zwar eine  Bindung zwischen Metall- und Kohlenstoffatom, interessanterweise aber keine  Wechselwirkung. Aufbauend auf der elektronischen Struktur von 51a bzw. 52-Int zeichnen sich die beiden Komplexe durch eine hohe Instabilität und Reaktivität aus. Dabei bildete 51a in Lösung diverse Zersetzungsprodukte, während der Ruthenium-Carbenkomplex 52-Int selektiv die Phenylgruppe des Sulfonyl-Substituentens in ortho Position unter Ausbildung der cyclometallierten Spezies 52 intramolekular deprotonierte. Das Cyclometallierungsprodukt 52 konnte in einer Ausbeute von 62% isoliert und vollständig charakterisiert werden. Die schwache -Interaktion zwischen Metall- und Kohlenstoffatom konnte im Falle der Palladium- und Rutheniumkomplexe auf den Elektronenreichtum der späten Übergangsmetalle zurückgeführt werden, welcher durch die guten  Donor- und schlechten  Akzeptoreigenschaften der Phosphan-Liganden zusätzlich verstärkt wurde. Durch Austausch der Triphenylphosphan-Liganden in der Rutheniumdichlorid-Vorstufe gegen das Aren p-Cymol konnte die elektronische Natur am Metallfragment derartig beeinflusst werden, dass ein selektiver Zugang zu Ruthenium-Carbenkomplex 53 gelang. Verbindung 53 konnte in einer guten Ausbeute von 86% in Form eines dunkelvioletten Feststoffes isoliert und vollständig charakterisiert werden. Dass es sich bei 53 tatsächlich um einen Carbenkomplex mit einer M=C-Doppelbindung handelt, konnte mithilfe der Molekülstruktur im Festkörper, den NMR-spektroskopischen Daten und der berechneten elektronischen Struktur bestätigt werden. So wies 53 eine kurze Ru=C-Bindung und eine planare Koordinationsumgebung des zentralen Kohlenstoffatoms [Winkelsumme: 358.9(1) Å] auf. Zusätzlich sprachen die im Vergleich zu Methandiid 20-Li2 verlängerten P-C- und C-S-Abstände für geschwächte elektrostatische Wechselwirkungen im Ligand-Rückgrat und somit für einen effizienten Elektronentransfer vom Methandiid zum Metall. Die NBO-Analyse ergab sowohl eine - als auch -Wechselwirkung der M-C-Bindung mit einer nur leichten Polarisierung zum Kohlenstoffatom. Ähnliche Beobachtungen (kurzer Ir-C-Abstand, Planarität am Kohlenstoffatom, reduzierte elektrostatische Wechselwirkungen im Ligand-Rückgrat, NBO-Analyse) wurden ebenfalls für den Iridium-Carbenkomplex 53 gemacht.Die negativere Ladung am Carben-Kohlenstoffatom wies hierbei allerdings auf einen leicht ylidischeren Charakter der MC-Bindung als im Ruthenium-Analogon 53 hin. Aufbauend auf der elektronischen Natur der M=C-Bindung ergaben sich unterschiedliche Reaktivitäten der Carbenkomplexe. Während der Zirkonocenkomplex 50 gegenüber Aldehyden, Ketonen und Disulfiden entweder keine Reaktivität oder Zersetzung zum zweifach protonierten Liganden zeigte, erfolgte ausgehend von Ruthenium-Carbenkomplex 52-Int die intramolekulare CH-Aktivierung zu 52. Im Gegensatz dazu konnte der Ruthenium-Carbenkomplex 53 in einer Vielzahl von EH-Bindungsaktivierungen eingesetzt werden. Dabei konnten zahlreiche E-H-Bindungen bei Raumtemperatur aktiviert und das nicht-unschuldige Verhalten des Methandiid-Liganden unter Beweis gestellt werden. So konnten die O-H- und N-H-Bindungen in einer Serie von Alkoholen und Aminen, die P-H-Bindung in sekundären Phosphanoxiden und die hydridischen SiH- und BH-Bindungen in Silanen und Boranen durch 53 gespalten werden. Durch röntgenstrukturanalytische Aufklärung der Molekülstrukturen im Festkörper konnte gezeigt werden, dass die Bindungsaktivierung im Allgemeinen unter 1,2-Addition der Substrate auf die Ru=C-Doppelbindung unter Bildung der entsprechenden cis-Additionsprodukte erfolgte. Die Aufhebung der Metall-Kohlenstoffdoppel- zu einer -einfachbindung machte sich in einer Verlängerung der Ru=C-Bindung von 1.965(2) Å in 53 auf etwa 2.2 Å bemerkbar. Zudem konnte in allen Molekülstrukturen der Aktivierungsprodukte eine Pyramidalisierung des ehemals planaren Carben-Kohlenstoffatoms detektiert werden. Bezüglich der Regioselektivität verliefen die Umsetzungen mit Substraten, in denen das Wasserstoffatom einen protischen (O-H, N-H-Bindungen) bzw. mäßig protischen/hydridischen (P-H-Bindungen) Charakter aufweist, erwartungsgemäß unter Protonierung des nukleophilen Carben-Kohlenstoffatoms. Interessanterweise führten die O-H- und N-H-Aktivierungsreaktionen z.T. zur Ausbildung eines Gleichgewichts zwischen Carbenkomplex und Additionsprodukt. Dabei konnte ein derartiger Gleichgewichtsprozess in der Chemie Methandiid-basierter Carbenkomplexe bisher nicht beobachtet werden, was die außerordentliche Stabilität des Rutheniumkomplexes 53 unterstreicht. Diese Reversibilität wurde bspw. anhand der Umsetzung von Komplex 53 mit p Methoxyphenol mittels VT-NMR-Studien untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass sich das Gleichgewicht beim Abkühlen auf 80 °C gemäß entropischer Effekte fast vollständig auf die Seite des Additionsproduktes verschieben lässt, während beim Erwärmen auf Raumtemperatur das Gleichgewicht auf der Seite des Carbenkomplexes liegt. Ähnliche Gleichgewichtsprozesse konnten bei der N-H-Aktivierung beobachtet werden. Bei der Aktivierung von Ammoniak konnte das Additionsprodukt 60 nicht isoliert werden, da auch hier ein stark temperaturabhängiges Gleichgewicht vorlag, wobei erst ab 90 °C das Gleichgewicht vollständig auf der Seite des Aktivierungskomplexes 60 lag. Daher konnte 60 nicht isoliert und eindeutig identifiziert werden. In folgenden Arbeiten sollte die Isolierung von 60 im Festkörper angestrebt und somit dessen Existenz nachgewiesen werden. Zudem könnten auch hier Übertragungsreaktionen des aktivierten Ammoniaks auf ungesättigte Substrate durchgeführt werden. Überraschenderweise zeigte die Si-H-Bindungsaktivierung von unterschiedlich substituierten aliphatischen und aromatischen Silanen ein analoges Reaktionsmuster und führte zur selektiven Bildung der entsprechenden Silylkomplexe 66a-66f anstelle der aufgrund der Polaritäten zu erwartenden Hydrido-Spezies. Mittels DFT-Rechnungen konnte gezeigt werden, dass der Reaktionsmechanismus der SiH-Aktivierung nicht über eine konzertierte 1,2-Addition, sondern über einen zweistufigen Prozess verläuft. Dabei ermöglichen die flexiblen Koordinationseigenschaften des Liganden in 53 eine oxidative Addition der Si-H-Bindung an das Ruthenium-Zentrum, auf die ein Hydrid-Transfer zum Methandiid-Kohlenstoffatom folgt. Neben einfachen Bindungsaktivierungen wurde das Potential der synthetisierten Silylkomplexe 66a-66c in Hydrosilylierungsreaktionen untersucht. In diesem Zusammenhang wurde die Hydrosilylierung von Norbornen angestrebt. Während bei Raumtemperatur keine Reaktion stattfand, konnte nach Erhöhung der Temperatur auf 80 °C das gewünschte Hydrosilylierungsprodukt 68 zwar mittels GC-MS-Analytik nachgewiesen werden, jedoch entstand bei den gewählten Reaktionsbedingungen das ROMP-Produkt 69 als Hauptprodukt. In weiterführenden Arbeiten müssen noch Optimierungsversuche der Reaktionsbedingungen zu einem selektiveren Umsatz zum Hydrosilylierungsprodukt durchgeführt werden. Interessante Ergebnisse lieferten zudem die Umsetzungen des Ruthenium-Carbenkomplexes 53 mit Boranen und verschiedenen Boran-Lewis-Basen-Addukten. Dabei führte die Reaktion von 53 mit Catecholboran zur Bildung des Hydridokomplexes 73, dessen Molekülstruktur im Festkörper bestimmt werden konnte. Jedoch konnte der Komplex aufgrund seiner Instabilität in Lösung bisher nicht vollständig NMR-spektroskopisch und mittels Elementaranalytik charakterisiert werden. Im Gegensatz zur Si-H-Aktivierung findet hier die Addition entsprechend der Polarität der B-H-Bindung statt. Erstaunlicherweise führte die BH Bindungsaktivierung in Pinakolboran jedoch nicht zu einer zu 73 analogen Hydrid-Spezies. Der NMR-spektroskopische Verlauf der Umsetzung deutete zunächst auf die Bildung des BH-Additionsproduktes unter Protonierung des PCS-Rückgrats hin, welches sich in eine andere, bisher nicht identifizierbare Spezies umwandelte. Wiederum zu einem anderen Ergebnis führte die Umsetzung von 53 mit BH3∙SMe2. Durch Insertion eines Borans in die Thiophosphoryl-Einheit unter Aktivierung der B-H-Bindung wurde hierbei Komplex 76 gebildet, der als zentrales Strukturmotiv einen P–B–S–Ru–C-Fünfring aufwies. Neben der Spaltung polarer E-H-Bindungen gelang außerdem die Aktivierung der unpolaren Bindung in Diwasserstoff unter Bildung des Hydridokomplexes 77. Mittels Röntgenstrukturanalyse konnte auch hier eine cis-Addition von H2 auf die RuC-Doppel-bindung bestätigt und das Signal des hydridischen Wasserstoffatom eindeutig im 1H NMR-Spektrum der Verbindung bei H = 6.62 ppm detektiert werden. Interessanterweise konnte Verbindung 77 ebenfalls durch Dehydrierung von iso Propanol bzw. Ameisensäure (HCOOH) unter Abspaltung von Aceton bzw. CO2 synthetisiert werden. Aufbauend auf der beobachteten Dehydrierung von iPrOH unter Bildung des Hydridokomplexes 77 wurde der Frage nach einer möglichen Anwendung des Carbenkomplexes 53 in der katalytischen Transferhydrierung von Ketonen zu Alkoholen nachgegangen. Obgleich die Aktivierung von H2 bzw. die Dehydrierung von iPrOH keine Reversibilität aufwies, sollte ein Katalysezyklus basierend auf einem Wechselspiel zwischen Carben- 53 und Hydridokomplex 77 mit iPrOH als Wasserstoffquelle realisierbar sein. Diesbezüglich lieferten erste Reduktionsversuche von Acetophenon zu 1 Phenylethanol mit 53 und KOtBu als Hilfsbase allerdings schlechte Alkohol-Ausbeuten im Vergleich zu literaturbekannten, übergangsmetallkatalysierten Transferhydrierungen. Ein Katalyseansatz mit 0.50 mol-% 53 und 19 mol-% KOtBu ergab nach 24 h bei 75 °C eine Alkohol-Ausbeute von gerade einmal 55%. Zudem konnte eine starke Abhängigkeit der Umsätze von der eingesetzten Basenmenge beobachtet werden, was auf eine konkurrierende, Basen-induzierte Reduktion hindeutete. Eine Optimierung der Katalysebedingungen gelang durch Zugabe von Triphenylphosphan. Mithilfe des Additivs konnte innerhalb von 12 h bei 75 °C mit 0.50 mol-% 53, 6.20 mol-% KOtBu und 6.20 mol-% PPh3 ein nahezu quantitativer Umsatz (94%) von Acetophenon zu 1-Phenylethanol beobachtet werden. Sogar eine Verringerung der Basen- und Phosphanmenge auf 1.60 und 1.10 mol-% reichte aus, um Ausbeuten von 90% zu erreichen (Abb. 4.5., rechts). Dabei konnte Rutheniumkomplex 53 als erster Methandiid-basierter Carbenkomplex mit katalytischem Potential in Transferhydrierungen etabliert werden. Außerdem beschränkte sich die katalytische Aktivität von 53/PPh3 nicht nur auf die Reduktion von Acetophenon, sondern konnte auch erfolgreich auf weitere aromatische und aliphatische Ketone übertragen werden. Mittels NMR-spektroskopischer Untersuchungen des Katalyseverlaufs gelang ein Nachweis der katalytisch aktiven Spezies im Katalysezyklus. So konnte bei 75 °C zunächst die erwartungsgemäße Entstehung des Hydridokomplexes 77 beobachtet werden. Dieser setzte sich anschließend mit PPh3 zum cyclometallierten Phosphankomplex 52 um. Aufbauend auf diesen Beobachtungen wurde ebenfalls Komplex 52 hinsichtlich seines katalytischen Potentials in der Reduktion von Acetophenon untersucht, wobei noch bessere Umsätze als mit dem Katalysator 53/PPh3 beobachtet wurden. Hierbei konnte bereits nach 3 h mit 0.50 mol-% 52 und 1.60 mol-% KOtBu eine Ausbeute von 95% erzielt werden. Zudem führten Ansätze mit 52 auch ohne Zugabe einer Base zu Umsätzen von ca. 40%. Eine Übertragung der Katalysebedingungen auf die Reduktion weiterer Keton-Derivate lieferte ebenfalls gute Ergebnisse und ergab Alkohol-Ausbeuten zwischen 72% und 96%. Die für Ruthenium-Carbenkomplex 53 gefundene Reaktivität und das nicht-unschuldige Verhalten des Methandiid-Liganden konnten außerdem auch für Iridium-Carbenkomplex 55 beobachtet werden. So konnten analoge NH, PH- und SiH-Additionsprodukte selektiv synthetisiert und in guten Ausbeuten (etwa 60-90%) analysenrein erhalten werden. In Analogie zu Rutheniumkomplex 53 führte die Aktivierung von Substraten mit unterschiedlichen E-H-Bindungen entsprechend der Ladungsverteilung im Ir+C--Fragment zur Protonierung der PCS-Brücke in 55. Dabei wiesen auch hier die Additionsprodukte im Allgemeinen eine cis-Anordnung der vorherigen E-H-Einheit auf. Einzige Ausnahme stellte das mit p-Nitroanilin gebildete NH-Aktivierungsprodukt 61b dar. Hierbei konnte mittels Röntgenstrukturanalyse eine trans-Anordnung der Amido-Einheit und des PCHS-Brückenprotons detektiert werden, die durch Ausbildung einer Wasserstoffbrückenbindung zwischen der Amido-NH- Einheit und dem Sauerstoffatom des Sulfonyl-Substituentens begünstigt wird. Zudem konnte für die Bildung von 61b ein bei Raumtemperatur reversibler Reaktionsprozess unter Rückbildung des Carbenkomplexes 55 und Abspaltung von p-Nitroanilin beobachtet werden. In künftigen Experimenten sollte untersucht werden, ob aufgrund der Reversibilität katalytische Hydroaminierungen mit 61b realisierbar sind. Trotz des hydridischen Charakters des Si-H-Wasserstoffatoms in Silanen wurden auch mit Carbenkomplex 55 ausschließlich die SiH-Bindungsaktivierungskomplexe 71a-71c gebildet. Zudem konnte bei der Aktivierung von Triphenylsilan zwar das Additionsprodukt 71a mittels NMR-spektroskopischer Untersuchungen in der Reaktionslösung nachgewiesen werden, jedoch setzte sich dieses bereits bei Raumtemperatur zum cyclometallierten Komplex 72 um. Interessanterweise resultierten die Aktivierung von H2 und die Dehydrierung von iPrOH ebenfalls in 72. Mittels NMR-spektroskopischer Untersuchungen des Reaktionsverlaufes konnte hierbei gezeigt werden, dass die Cyclometallierung ausgehend von dem in situ gebildeten Iridium-Hydridokomplex 79 stattfindet. Deuterierungsexperimente mit iPrOH-d8 belegten außerdem, dass die Protonierung der PCS Brücke durch iPrOH und nicht durch direkte ortho-C-H-Aktivierung der Sulfonyl-Phenyl-Gruppe erfolgt. Die Isolierung des Iridium-Hydridokomplexes 79 war aufgrund seiner schnellen Umsetzung zu 72 daher nicht möglich. Die Nukleophilie des Carben-Kohlenstoffatoms und die ausgezeichnete M=C-Wechselwirkung in Ruthenium-Carbenkomplex 53 ermöglichten neben EH-Bindungsaktivierungen außerdem [2+2]-Cycloadditionsreaktionen mit Iso- und Thioisocyanaten. In diesem Zusammenhang konnten mit tert-Butyl- und Phenylisocyanat die Cycloadditionsprodukte 80a und 80b synthetisiert, in guten Ausbeuten isoliert (79% bzw. 80%) und vollständig charakterisiert werden. Die mittels Röntgenstrukturanalyse durchgeführte Aufklärung der Molekülstruktur von 80a im Festkörper bestätigte die Ausbildung eines C-Ru-N-C-Vierringes als zentrales Strukturmotiv, was mit literaturbekannten Umsetzungen dieser Art übereinstimmt. Mit tert-Butyl- und Phenylthioisocyanat hingegen wurden die Iminkomplexe 81a/b unter Addition der Ruthenium-Kohlenstoff-Doppelbindung an das CS-Fragment im Thioisocyanat erhalten. Dabei konnte die Ausbildung eines C-Ru-S-C-Vierringes als zentrales Strukturmotiv beobachtet werden. Insgesamt folgte die Selektivität der gebildeten [2+2]-Cycloadditionsprodukte 80a/b und 81a/b den Prinzipien des HSAB-Konzeptes, wonach jeweils das weichere Atom des Heteroallens an das Ruthenium-Zentrum bindet. Obgleich die Reaktivität Methandiid-basierter Carbenkomplexe mit verschiedenen Heteroallenen bereits in der Literatur beschrieben wurde, stellte die Umsetzung mit Thioisocyanaten zu 81a/b ein bisher unbekanntes Reaktionsverhalten dieser Verbindungsklasse dar. Neben der Anwendung des Methandiids 20-Li2 als Ligand für die Synthese neuer Übergangsmetallkomplexe erwies sich das Dianion außerdem als geeignet für die Darstellung des Li/Cl-Carbenoids 83. Dabei konnte 83 zum einen durch Oxidation von 20-Li2 mit Hexachlorethan (C2Cl6) und zum anderen durch Metallierung des chlorierten Liganden 82 synthetisiert und in guten Ausbeuten (67-82%) als farbloser, kristalliner Feststoff isoliert werden. Verbindung 83 erwies sich dabei als ein seltenes, bei Raumtemperatur stabiles Li/Cl-Carbenoid. Aufgrund der Stabilität im Festkörper als auch in Lösung bei Raumtemperatur konnte 83 zudem NMR-spektroskopisch und mittels Elementaranalytik vollständig charakterisiert werden. Ebenfalls gelang die Aufklärung der Molekülstruktur von 83 im Festkörper. Diese zeigte keinen direkten Kontakt zwischen dem Carbenoid-Kohlenstoff- und Lithiumatom und lieferte damit neben der elektronischen Stabilisierung eine Erklärung für die beobachtete Stabilität von 83. Dabei beteiligt sich das Ligandsystem durch Koordination der Sulfonyl-Gruppen an das Lithiumatom erheblich an der Stabilisierung, sodass eine Lithiumchlorid-Eliminierung erschwert wird. Außerdem zeigte die Molekülstruktur keine Verlängerung der C-Cl-Bindung, wie es für unstabilisierte Carbenoide in der Literatur beschrieben wird. Diese Tatsache und die im 13C-NMR-Spektrum beobachtete Abschirmung des Carbenoid-Kohlenstoffatoms im Vergleich zur chlorierten Vorstufe 82 lieferten erste Anzeichen für einen geringen carbenoiden Charakter von 83. Außerdem bestätigten quantenchemische Rechnungen keine signifikante Polarisierung der CCl-Bindung. Die durch die Stabilisierung resultierende Verringerung des carbenoiden Charakters und somit der Ambiphilie spiegelte sich auch in der Reaktivität von 83 wider. So konnte Verbindung 83 nicht als Cyclopropanierungsreagenz verwendet werden, wie es zumeist für klassische Carbenoide der Fall ist. Gegenüber Elektrophilen wie Methyliodid oder Chlordiphenylphosphan reagierte 83 in Analogie zu Organolithiumbasen zu den Verbindungen 84a und 84b. Jedoch konnte 83 als Carbenvorstufe zur Synthese des Palladium-Carbenkomplexes 51a unter LiCl-Eliminierung eingesetzt werden, was den leicht vorhandenen carbenoiden Charakter von 83 wiedergibt. Zudem wurde 83 hinsichtlich seines Aktivierungspotentials von EE-Bindungen untersucht. Während die Aktivierung der BH-Bindung in Boranen und die BB-Bindung in Diboranen nicht gelang, konnte die SS-Bindung in 2,2‘-Dipyridyl- und 4,4‘-Dipyridyldisulfid gespalten und Verbindung 90 analysenrein erhalten werden (Schema 4.8.). Studien zur Aufklärung dieses Reaktionsverhaltens stehen jedoch noch aus. Bezüglich der Aktivierung von P-H-Bindungen in unterschiedlich substituierten aromatischen Phosphanen konnte für 83 eine zu einem Silyl-stabilisierten Carbenoid analoge Reaktivität gefunden werden. Hierbei erfolgte keine Addition der P-H-Bindung an das carbenoide Kohlenstoffatom, sondern die selektive Dehydrokupplung der Phosphane zu Diphosphanen unter LiCl-Eliminierung. Diese überraschende und bis dato für Carbenoide unbekannte Reaktivität erfolgte unter milden Reaktionsbedingungen (Raumtemperatur) und ohne Einsatz von Übergangsmetallkatalysatoren. Insgesamt konnte für Verbindung 83 ein vielfältiges Reaktionsverhalten gefunden werden. Neben dessen Eignung als Carbenvorstufe bei der Synthese von Übergangsmetall-Carbenkomplexen, konnte die Spezies in der Aktivierung von SS- und PH-Bindungen eingesetzt werden. In zukünftigen Reaktivitätsstudien sollte das beobachtete Potential auf weitere Substrate übertragen werden. N2 - This thesis deals with the application of the sulfonyl stabilized methandiide 20-Li2 as a ligand in transition metal complexes. In this context, 20-Li2 reacted with several transition metal halides to the corresponding carbene complexes via salt metathesis reaction. The obtained systems exhibited flexible bonding situations concerning the nature of the MC bond and revealed different coordination modes of the sulfonyl moiety. This flexibility significantly influenced the stability and the reactivity of these complexes. Depending on the nature of the metals and co-ligands, carbene complexes with a more ylidic interaction (A) and such with a real MC double bond (B) could be obtained. In this context, a variety of novel complexes with both early (zirconium) and late (palladium, ruthenium, iridium) transition metals were establishe.The synthesized compounds revealed different structural and electronic properties, enabling their classification into the categories A and B. For example, the reaction of methandiide 20-Li2 with zirconocene dichloride led to the selective formation of zirconocene complex 50. NMR spectroscopy (e.g. high-field shift of the 13C NMR signal of the carbene carbon atom) and the molecular structure (e.g. pyramidalisation of the “carbene“ carbon atom) led to the conclusion, that 50 could not be described as a carbene complex with a ZrC double bond. This could also be confirmed by theoretical studies. Thus, the “Natural Bond Orbital“ analysis (NBO analysis) showed a significant negatively charged carbon atom (qc = 1.42), in line with the nucleophilicity of 50 and a positive charge at the zirconium atom (qZr = 1.35). Hence, the nature of the ZrC bond in 50 is best described by an ylidic interaction. Similar results were obtained when methandiide 20-Li2 was treated with [(PPh3)2PdCl2] or [(PPh3)3RuCl2] to form the complexes 51a and 52-Int. Comparable to 50, NBO analysis of 51a and 52-Int revealed only a  bond between the metal and the carbon atom, but no  interaction. According to the electronic structure of 51a and 52-Int, both complexes turned out to be instable and highly reactive while compound 51a decomposed in solution under the formation of several decomposition products and the ruthenium carbene intermediate 52-Int underwent an intramolecular CH-activation of the phenyl group of the sulfonyl moiety to the cyclometalated complex 52. Product 52 could be isolated in a yield of 62% and fully characterized. In the case of the palladium and ruthenium complexes, the observed weak  interaction between metal and carbon atom can be referred to the electron rich metal centers. Here, the electron density of the late transition metals was additionally increased by strong  donor and poor  acceptor abilities of the phosphine ligands. Hence, substitution of the phosphines in the ruthenium dichloride precursor by an arene ligand (p-cymene) resulted in a change of the electronics of the metal fragment, allowing the selective access to ruthenium carbene complex 53. Compound 53 could be isolated in 86% yield as a purple solid and fully characterized. X-ray diffraction analysis, NMR spectroscopy and theoretical studies confirmed the double bond character of the MC interaction in 53. The molecular structure of 53 revealed a short RuC bond and a planar coordination environment of the central carbon atom [sum of angles: 358.9(1) Å]. In comparison with the bond lengths of the PCS backbone in methandiide 20-Li2, elongated PC and CS bonds were found in 53, indicating weaker electrostatic interactions within the ligand framework and thus an efficient electron transfer from the methandiide to the metal fragment. Additionally, the NBO analysis revealed both  and  contribution of the MC bond with only a slight polarization to the carbon atom. Similar observations (short IrC distance, planar coordination environment of the carbon atom, reduced electrostatic interactions within the ligand framework, NBO analysis) were made for iridium carbene complex 55. Nevertheless, the carbene carbon atom in 55 was found to exhibit a higher negative charge, indicating a more pronounced ylidic character of the MC bond compared to ruthenium complex 53. According to the electronic nature of the MC bond, different reactivity patterns could be observed for the carbene complexes. Whereas the reaction of zirconocene complex 50 with aldehydes, ketones or disulfides was either unsuccessful or led to decomposition under formation of the protonated ligand 20, an intramolecular CH activation to 52 could be observed in the case of ruthenium carbene complex 52-Int. On the contrary, ruthenium carbene complex 53 could be applied in a variety of EH bond activation reactions at room temperature. The reactions proved the non-innocent behaviour of the methandiide ligand which serves as nucleophilic center. Hence, the OH and NH bonds in a series of alcohols and amines (products 56, 58 and 59), the PH bond in secondary phosphine oxides and the hydridic SiH and BH bonds in silanes and boranes could be splitted using complex 53. X-ray diffraction analyses of the activation products revealed a 1,2-addition of the substrates across the RuC double bond to the corresponding cis-addition products. Thereby, the change from a metal carbon double to a metal carbon single bond was acoompanied by an elongation of the RuC bond from 1.965(2) Å in 53 to about 2.2 Å. Additionally, a pyramidalization of the carbon atom could be detected, instead of a planar coordination environment as in carbene complex 53. All activation reactions performed with substrates containing a protic (OH, NH bonds) or a slightly protic/hydridic (PH bonds) hydrogen occurred via protonation of the nucleophilic carbene carbon atom. Interestingly, some OH and NH activation reactions resulted in an equilibrium between the carbene and the activation complex. It is important to note, that such an equilibrium has so far not been observed for methandiide based carbene complexes and thus underlines the extraordinary stability of ruthenium complex 53. The reversibility could be confirmed by VT NMR experiments, such as of the reaction of 53 with p methoxyphenol. These studies showed that the equilibrium can almost completely be shifted towards the addition product at 80 °C due to entropical reasons. On the contrary, warming the sample to room temperature led to the re-formation of carbene complex 53. A reversible reaction process could also be observed for the activation of NH bonds. For example, in the case of the activation of ammonia the amido complex 60 could not be isolated due to a strong temperature dependency of the equilibrium. Temperatures as low as 90 °C were necessary to move the equilibrium to the side of the activation product. Future studies will focus on the isolation of 60 in solid state in order to confirm the existence of 60. Furthermore, a transfer of the activated ammonia to unsaturated substrates will be tested. Surprisingly, reactions of a series of aliphatic and aromatic silanes with 53 led to an analogous bond activation and to the selective formation of the silyl complexes 66a 66f. According to the polarity of the SiH bond in silanes, a reverse reactivity with formation of the corresponding hydrido complexes was expected, but could not be observed at all. The reaction mechanism could be elucidated by DFT studies and was found to proceed via a stepwise process. Thereby, the flexible MC bond in 53 enabled an oxidative addition of the SiH bond to the ruthenium center, followed by a hydride transfer to the methanide carbon atom. Besides the isolation and characterization of the silyl complexes 66a-66f, those complexes were also tested in the catalytic hydrosilylation of norbornene. Whereas no reaction was observed at room temperature, hydrosilylation product 68 was formed at 80 °C. Nevertheless, the formation of 68 was only accomplished in small amounts as confirmed by GC-MS analysis. Instead, the ROMP product turned out to be the main product under the reaction conditions. Future studies should concentrate on the optimisation of the reaction conditions in order to improve the selectivity of the hydrosilylation reaction. In contrast to the so far discussed EH bond activation reactions, carbene complex 53 showed diverse reactivities towards boranes and different borane Lewis base adducts. The reaction of 53 with catechol borane gave hydrido complex 73, which could be characterized by X-ray diffraction analysis. In contrast to the activation of the SiH bond, the BH bond activation complex 73 reflects the expected reactivity due to the polarity of the BH and the MC bond. Surprisingly, the activation of the BH bond in pinacol borane did not lead to a hydrido complex similar to 73. In this case, NMR studies of the reaction process confirmed the formation of the BH addition product under protonation of the PCS backbone, followed by a rapid conversion to a novel, so far unidentified complex. The formation of a completely different product was again observed within the reaction of 53 with BH3∙SMe2. Here, complex 76 could be isolated, which is formed by activation of the BH bond, accompanied by an insertion of one borane into the thiophosphoryl moiety. The molecular structure of 76 revealed a five-membered P–B–S–Ru–C ring as the central structural motif. Besides its activation potential concerning polar EH bonds, carbene complex 53 was also applied in the activation of non polar bonds like the one in dihydrogen giving way to hydrido complex 77. The molecular structure of 77 could be confirmed by X-ray diffraction analysis and revealed a cis-addition of H2 across the RuC double bond. Additionally, the signal for the hydridic hydrogen atom could be detected in the 1H NMR spectrum at H = 6.62 ppm. Interestingly, compound 77 could also be obtained by dehydrogenation of iso propanol or formic acid (HCOOH) via formation of acetone or CO2. Based on the observed dehydrogenation of iPrOH, an application of carbene complex 53 as catalyst in catalytic transfer hydrogenations of ketones to alcohols was assumed. Despite the fact that the activation of H2 and the dehydrogenation of iPrOH did not show any reversibility, a catalytic cycle including both carbene complex 53 and hydrido complex 77 with iPrOH as hydrogen source should be realizable (Fig. 4.5., left). First attempts aiming at the catalytic reduction of acetophenone to 1 phenylethanol with 53 and KOtBu as base delivered poor yields of the alcohol in comparison with literature-known transition metal catalysts. For example, 0.50 mol-% 53 and 19 mol-% KOtBu gave 1 phenylethanol in only 55% yield after 24 h at 75 °C. Additionally, the conversions turned out to depend on the amount of base indicating a competing base induced reduction. Optimization of the reaction conditions by adding triphenylphosphine as additive led to almost quantitative conversions (94%) to 1 phenylethanol within 12 h at 75 °C using 0.50 mol-% 53, 6.20 mol-% KOtBu and 6.20 mol % PPh3. Yields of about 90% could still be achieved when decreasing the KOtBu and PPh3 loadings to 1.60 and 1.10 mol. Overall, ruthenium complex 53 is the first methandiide based carbene complex applied in catalytic transfer hydrogenations. Thereby, the catalytic activity of 53/PPh3 was not only limited to the reduction of acetophenone, but could also be transferred to further aromatic and aliphatic ketones. The reaction process of the catalytic transfer hydrogenation was studied by NMR spectroscopy to determine the catalytic active species formed during the reaction process. These studies showed that at first the hydrido complex 77 is formed at 75 °C, followed by its reaction with PPh3 to the cyclometalated phosphine complex 52. Studies on the catalytic ability of 52 itself in the transfer hydrogenation of acetophenone to 1 phenylethanol revealed even better performances. Overall, better yields could be obtained when using 52 as catalyst. A yield of 95% could already be obtained after 3 h using 0.50 mol-% 52 and 1.60 mol-% KOtBu. Additionally, a test reaction using only 52 without any additional base led to a remarkable yield of about 40%. Comparable to the catalytic system 53/PPh3, complex 52 could also be applied in the catalytic reduction of further ketones giving yields of about 72% to 96%. The observed reactivity of ruthenium carbene complex 53 and the non-innocent behavior of the methandiide ligand could also be established for iridium carbene complex 55. Here, similar NH, PH and SiH addition products could be synthesized selectively and isolated in good yields of 60-90%. Analogous to ruthenium complex 53, the activation of substrates with different EH bonds led to protonation of the PCS bridge in 55. This is in line with the polarization distribution of the Ir+C- bond in 55. The activation products again revealed a cis-addition of the EH unit on the IrC fragment. However, one exception was observed in the case of the reaction of 55 with p-nitro-aniline, which led to the formation of the N H activation product 61b with a trans-arrangement of the amido ligand relative to the PCHS hydrogen atom. Here, the trans-arrangement is favoured due to the formation of a hydrogen bond between the amido and the sulfonyl units. Additionally, complex 61b showed a reversible reaction process at room temperature, leading to the re-formation of carbene complex 55 and of p-nitroaniline. Due to the reversibility of 61b in solution, further studies should concentrate on the potential of 61b as catalyst for hydroamination reactions. Despite the hydridic character of the hydrogen atom in silanes, SiH bond activation reactions of carbene complex 55 exclusively led to the formation of the silyl complexes 71a-71c under protonation of the nucleophilic carbene carbon atom in 55. Interestingly, 71a was found to be instable and further reacted to the cyclometalated complex 72 already at room temperature. Additionally, the activation of H2 and the dehydrogenation of iPrOH also resulted in the formation of 72. Here, the reaction process was studied by NMR spectroscopy. These experiments revealed that the cyclometalation occurs from hydrido complex 79, which is formed in situ during the reaction process. Furthermore, deuteration experiments with iPrOH d8 evidenced that the protonation of the PCS fragment results from the reaction of 55 with iPrOH and is not formed via an intramolecular cyclometalation via CH activation of the sulfonyl phenyl group. Due to the rapid transformation of hydrido complex 79 to the cyclometalated species 72, the isolation of 79 was not possible. The nucleophilicity of the carbene carbon atom and the special MC interaction in ruthenium carbene complex 53 also allowed for [2+2] cycloaddition reactions with iso- and thioisocyanates. In this context, reaction of 53 with tert-butyl and phenyl isocyanate afforded the cycloaddition products 80a and 80b. The complexes 80a/b could be isolated in good yields (about 80%) as well as fully characterized. X-ray diffraction analysis of 80a confirmed the formation of a four-membered CRuNC ring as the central structural motif of 80a. These findings were in line with literature-known cycloaddition reactions of methandiide based carbene complexes with isocyanates. On the contrary, reaction of 53 with tert-butyl and phenyl thioisocyanate afforded the complexes 81a/b. Here, addition of the heteroallene to the ruthenium carbon double bond occurred via the CS fragment of the thioisocyanate. Hence, the [2+2] cycloaddition resulted in the formation of a four-membered CRuSC ring as central structural motif. Overall, the observed selectivity of the [2+2] cycloaddition reactions to 80a/b and 81a/b can be explained by the HSAB concept. Accordingly, the softer atom of the heteroallene is connected to the soft ruthenium center. Despite the fact that the reactivity of methandiide based carbene complexes with different heteroallenes has already been reported in literature, cycloaddition reactions with thioisocyanates affording complexes such as 81a/b has so far been unknown. Besides its application as ligand for the synthesis of novel transition metal complexes, methandiide 20-Li2 was found to be suitable for the synthesis of Li/Cl carbenoid 83. On the one hand, compound 83 could be obtained by oxidation of 20-Li2 with hexachloroethane (C2Cl6) and on the other hand by metalation of the chloro derivative 82. Carbenoid 83 could be isolated as a colorless, crystalline solid in good yields (67 82%) and represents a rare example of a room temperature stable Li/Cl carbenoid. Due to the stability of 83 both in solid state and in solution at room temperature, the carbenoid could be characterized by NMR spectroscopy and elemental analysis. Moreover, the molecular structure of 83 could be determined by X-ray diffraction analysis, revealing no direct contact between the carbenoid carbon and the lithium atom. Instead, the sulfonyl group of the ligand system coordinates to the lithium atom and thus inhibits the elimination of lithium chloride. This and the electronic stabilisation by the α substituents result in the observed stability of 83. Furthermore, the molecular structure did not reveal an elongation of the CCl bond as often described for unstabilised carbenoids. These findings and the observed deshielding of the carbenoid carbon atom in the 13C NMR spectrum relative to the chlorinated precursor 82 suggested a reduced carbenoid character of 83. This reduced carbenoid character of 83 could also be observed in reactivity studies. Contrary to classical carbenoids, 83 could thus not be used as reagent for cyclopropanation reactions. However, the still present nucleophilicity could be proven by treatment of 83 with electrophiles like methyl iodide or chlorodiphenylphosphine. Here, the compounds 84a and 84b could be obtained via salt elimination reactions. Additionally, 83 could be applied as carbene precursor for the synthesis of palladium carbene complex 51a under elimination of lithium chloride. The observed reactivity underlined the still present carbenoid character of 83. Furthermore, the potential of 83 in the activation of EE bonds in different substrates was tested. Whereas the activation of the BH bond in boranes and the BB bond in diboranes was not possible with 83, the SS bond in 2,2‘-dipyridyl and 4,4‘ dipyridyl disulfide could be splitted. The mechanism of this reaction, however, still has to be elucidate A remarkable reactivity was also observed in the reaction of carbenoid 83 with various secondary phosphines. Here, no addition of the PH bond to the carbenoid carbon atom occurred, but instead the selective dehydrocoupling of the phosphines to diphosphines via elimination of lithium chloride. It is important to note that this unexpected and so far unknown reactivity could be carried out unter mild reaction conditions (room temperature) using different functionalized phosphines and did not require the use of transition metal complexes. Overall, compound 83 exhibits a huge variety of reactivity patterns. Besides its function as carbene precursor for the synthesis of transition metal carbene complexes, the carbenoid behaviour could also be applied in the activation of SS and PH bonds. Future investigations should aim at the extension of the activation potential of 83 to further substrates. KW - Carbenkomplexe KW - Dianion KW - Chemische Bindung KW - nicht-unschuldiges Ligandverhalten KW - Aktivierung KW - Methandiide KW - Methandiid-basierte Carbenkomplexe KW - Bindungsaktivierungsreaktionen Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121549 ER - TY - THES A1 - Schreyer, Manuel T1 - Search for supersymmetry in events containing light leptons, jets and missing transverse momentum in \(\sqrt{s}\) = 8 TeV pp collisions with the ATLAS detector T1 - Suche nach Supersymmetrie in Ereignissen mit leichten Leptonen, Jets und fehlendem Transversalimpuls in pp-Kollisionen bei \(\sqrt{s}\) = 8 TeV mit dem ATLAS-Detektor N2 - The results of two analyses searching for supersymmetry (SUSY) in data of the ATLAS experiment are presented in this thesis. The data were recorded in proton-proton collisions at the Large Hadron Collider in 2012 at a centre of mass energy of \(\sqrt{s}\)=8 TeV and correspond to an integrated luminosity of 20.3 fb\(^{−1}\). The first search is performed in signatures containing an opposite-sign electron or muon pair, which is compatible with originating from a Z boson decay, in addition to jets and large missing transverse momentum. The analysis targets the production of squarks and gluinos in R-parity conserving (RPC) models with SUSY breaking via General Gauge Mediation (GGM). The main Standard Model (SM) backgrounds are \(t\overline t\), WW, W+t and Z to \(\tau \tau\) processes which are entirely estimated from data using different-flavour events. Besides that, the SM production of Z bosons in association with jets and large fake missing momentum from mismeasurements plays a role and is predicted with the data-driven jet smearing method. Backgrounds from events with fake leptons are estimated with the data-driven matrix method. WZ/ZZ production as well as smaller background contributions are determined from Monte-Carlo simulations. The search observes an excess of data over the SM prediction with a local significance of 3.0 \(\sigma\) in the electron channel, 1.7 \(\sigma\) in the muon channel and 3.0 \(\sigma\) when the two channels are added together. The results are used to constrain the parameters of the GGM model. The second analysis uses the already published results of an ATLAS search for SUSY in events with one isolated electron or muon, jets and missing transverse momentum to reinterpret them in the context of squark and gluino production in SUSY models with R-parity violating (RPV) \(LQ\overline D\)-operators. In contrast to RPC models, the lightest SUSY particle (LSP) is not stable but decays into SM particles. "Standard" analyses often do not consider SUSY models with RPV although they are in principle sensitive to them. The exclusion limits on the squark and gluino mass obtained from the reinterpretation extend up to 1200 GeV. These are the first results by any ATLAS SUSY search which systematically cover a wide range of RPV couplings in the case of prompt LSP decays. However, the analysis is not sensitive to the full parameter space of the \(LQ\overline D\)-model and reveals gaps in the ATLAS SUSY program which have to be closed by dedicated search strategies in the future. N2 - In dieser Arbeit werden die Ergebnisse von zwei Suchen nach Supersymmetrie (SUSY) in Daten des ATLAS-Experiments präsentiert. Die Messdaten wurden im Jahr 2012 in Proton-Proton-Kollisionen am Large Hadron Collider bei einer Schwerpunktsenergie von \(\sqrt{s}\) = 8 TeV gewonnen und entsprechen einer integrierten Luminosität von 20,3 fb\(^{−1}\). Die erste Suche verwendet Signaturen mit Jets, großem fehlenden Transversalimpuls sowie einem Elektron- oder Myonpaar mit entgegengesetzter Ladung, dessen Eigenschaften mit einem Leptonpaar aus dem Zerfall eines Z-Bosons vereinbar sind. Die Analyse zielt auf die Untersuchung von Squark- und Gluinoproduktion im Rahmen R-paritätserhaltender (RPC) Modelle mit SUSY-Brechung durch General Gauge Mediation (GGM) ab. Die Hauptuntergründe des Standardmodells (SM) sind \(t\overline t\), WW, W+t und Z nach \(\tau \tau\) Prozesse. Diese werden komplett aus den Daten selbst unter Verwendung von Ereignissen mit Leptonpaaren unterschiedlichen Flavours abgeschätzt. Daneben spielt der Untergrund aus der SM-Produktion von Z-Bosonen in Verbindung mit Jets und großem fehlenden Impuls, der durch Fehlmessungen fälschlicherweise rekonstruiert wird, ein Rolle. Dieser wird mit der datengestützten Jet-Smearing-Methode abgeschätzt. Der Hintergrundbeitrag von Ereignissen mit fehlidentifizierten Leptonen wird mit der datengestützten Matrix-Methode bestimmt, während die Produktion von WZ/ZZ-Paaren sowie kleinere Untergrundprozesse mit Hilfe von Monte-Carlo-Simulationen abgeschätzt werden. Die Suche beobachtet einen Überschuss an Daten über der SM-Vorhersage mit einer lokalen Signifikanz von 3,0 \(\sigma\) im Elektronkanal, 1,7 \(\sigma\) im Myonkanal und 3,0 \(\sigma\), wenn beide Kanäle zusammengezählt werden. Mit den Ergebnissen lassen sich die Parameter des GGM-Modells einschränken. Die zweite Analyse interpretiert die bereits veröffentlichten Ergebnisse einer ATLAS SUSY-Suche in Ereignissen mit einem isolierten Elektron oder Myon, Jets und fehlendem Transversalimpuls im Rahmen von Squark- und Gluinoproduktion in SUSY-Modellen, in denen die R-Parität durch \(LQ\overline D\)-Operatoren verletzt wird. Im Gegensatz zu RPC-Modellen ist das leichteste SUSY-Teilchen (LSP) dort nicht stabil, sondern zerfällt in SM-Teilchen. R-paritätsverletzende (RPV) SUSY-Modelle werden von "Standardanalysen" oft vernachlässigt, obwohl diese prinzipiell sensitiv auf RPV SUSY sind. Die Ausschlussgrenzen auf die Squark- und Gluinomasse, die sich aus der Reinterpretation ergeben, reichen bis zu 1200 GeV. Dies sind die ersten derartigen Ergebnisse einer ATLAS SUSY-Suche, die einen großen Bereich möglicher RPV-Kopplungen für den Fall prompter LSP-Zerfälle auf systematische Art und Weise abdecken. Allerdings ist die Analyse nicht im gesamten Parameterraum des \(LQ\overline D\)-Modells sensitiv und deckt somit Lücken im ATLAS SUSY-Programm auf. Diese sollten in Zukunft durch speziell optimierte Suchstrategien geschlossen werden. KW - Supersymmetrie KW - Supersymmetry KW - Supersymmetrie KW - LHC KW - ATLAS-Detektor KW - Neue Physik KW - New physics KW - ATLAS KW - Proton-Proton-Streuung Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-120863 ER - TY - THES A1 - Krauß, Daniela T1 - Identifizierung von Risikofaktoren für die Invasive Aspergillose bei immunsupprimierten Patienten nach haploidenter Stammzelltransplantation im Vergleich zu einer Kontrollgruppe T1 - Identification of Risk Factors for Invasive Aspergillosis at immunosuppressed Patients after haploidentical Stem Cell Transplantation compared to a Control Group N2 - Die Studie befasst sich mit der Untersuchung verschiedener Risikofaktoren auf ihren Zusammenhang mit der Entstehung der Invasiven Aspergillose bei Patienten nach HSCT. Diese Faktoren sind: Verabreichen einer GvHD-Prophylaxe, Gabe einer An-timykotischen Prophylaxe, bereits bestehende Vorerkrankungen, das noch nicht voll-ständig wiederhergestellte hämatologische System und die Durchführung der Stamm-zelltransplantation mit einer haploidenten Spende. Die Daten von 72 Patienten wurden retrospektiv aus den Krankenakten erfasst. 33 von ihnen hatten eine haploidente Stammzellspende empfangen, bei der also nur die Hälfte der HLA-Merkmale mit denen des Empfängers übereinstimmten. Die anderen 39 Pati-enten erhielten eine identische Spende von einem Geschwister, bei der demzufolge die HLA-Merkmale mit denen des Empfängers komplett übereinstimmten. Mit Hilfe dieser Daten wurde die Verabreichung von Prophylaxen nachvollzogen, die Vorerkrankungen erfasst und kategorisiert, Zellzahlen und andere Blutwerte zu bestimmten Tagen zu-sammengetragen und notiert, ob die Diagnose IA nach den neuen EORTC Kriterien vorlag. Im Anschluss führte man verschiedene statistische Testverfahren zum Nachweis eines signifikanten Zusammenhangs mit der Entstehung der IA durch. In der vorliegenden Arbeit konnte zwar nicht nachgewiesen werden, dass ein Zusam-menhang zwischen der Gabe der GvHD-Prophylaxe und der Entstehung der IA besteht, allerdings bleibt die Vermutung weiterhin bestehen und sollte durch künftige Studien untermauert werden. Gleiches gilt für die Antimykotische Prophylaxe, die Vorerkran-kungen und die haploidente allogene Stammzellspende. Auch der Einfluss der Wieder-herstellung des hämatologischen Systems auf die Entstehung der IA brachte -entgegen der Erwartungen- kein eindeutig signifikantes Ergebnis, mit Ausnahme einiger verein-zelter Werte bei verschiedenen Zellarten. Es bietet sich folglich auch hierbei ein mögli-cher Ansatz für künftige Studien. Es gingen jedoch auch signifikante Ergebnisse aus der vorliegenden Untersuchung hervor. So konnte gezeigt werden, dass es einen Zusam-menhang zwischen der Wiederherstellung des hämatologischen Systems (in Bezug auf die Thrombozyten) und der Art der Spende gibt. Letztlich sollte dies aber durch detail-lierte Untersuchungen untermauert werden. N2 - The study cannot prove that Graft-versus-Host Disease Prophylaxis, underlying diseases or type of transplantation (haploidentical versus fully matched stem cell transplantation) are risk factors for Invasive Aspergillosis. There neither can be found any correlation between the recovery of the hematopoietic system and the appearance of Invasive Aspergillosis, nor between the recovery of the hematopoietic system and the type of transplantation. But the study shows that antimycotic prophylaxis counts not as a risk factor for Invasive Aspergilloses. Because of little number of patients participating in this study, advanced surveys should confirm our results. KW - Stammzelltransplantation KW - Aspergillose KW - Invasive Aspergillose KW - Immunsuppression KW - Stammzelltransplantation Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-120833 ER - TY - THES A1 - Diehlmann, Felix T1 - Erregerdiagnostik und antibiotische Therapie bei antibiotisch nicht vorbehandelten Sepsis-Patienten im Rahmen der IMPACT Sepsis Studie T1 - Pathogen detection and antibiotic therapy in septic patients without antibiotic pretreatment in the IMPACT Sepsis Study N2 - EINLEITUNG: Die frühzeitige Erregeridentifikation bei Sepsis-Patienten ist essentiell zur Therapieoptimierung und Senkung der Letalität. Molekularbiologische Detektionsmethoden mit direktem Nachweis bakterieller oder fungaler DNA aus Vollblut stellen einen vielversprechenden Ansatz dar, mit kürzerer Zeitdauer bis zum Resultat und potentiell erhöhter Sensitivität. Beim Vergleich dieser PCR-basierten, kulturunabhängigen Verfahren mit der konventionellen Blutkultur muss streng zwischen antibiotisch vorbehandelten und antibiotisch nicht vorbehandelten Patienten unterschieden werden. METHODIK: Bei Patienten, die sich von Mai 2010 bis Dezember 2011 mit V.a. Sepsis im Zentrum für Innere Medizin einer Universitätsklinik vorstellten, wurden im Rahmen der IMPACT Sepsis Studie zusätzlich zum routinemäßigen Vorgehen 2 x 5 ml EDTA Blut für die VYOO®-PCR entnommen. In der vorliegenden Arbeit wurden die Erregernachweise der PCR mit den Ergebnissen der Blutkultur für alle antibiotisch nicht vorbehandelten Patienten hinsichtlich Detektionsrate, Time to Result und Plausibilität verglichen. Außerdem wurde die antibiotische Therapie dieser Patienten analysiert und potentielle Therapieoptimierungen durch die PCR-Ergebnisse evaluiert. ERGEBNISSE: 126 der 200 in die IMPACT Sepsis Studie eingeschlossenen Patienten waren nicht antibiotisch vorbehandelt. Ihr Durchschnittsalter betrug 66,0 ± 16,4 (MW ± SD) Jahre, der Anteil männlicher Patienten 60% und der Anteil immunsupprimierter Patienten 33%. Die durchschnittliche Krankenhaus-Liegedauer lag bei 11,9 ± 10,5 (MW ± SD) Tagen, der Anteil der Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock bei 47% und die Letalitätsrate bei 9,7%. Die durchschnittliche Latenzzeit bis zur ersten Antibiotika-Gabe betrug 4,13 ± 6,75 (MW ± SD) h bei einem Median von 2,16 h. Insgesamt wurden 26 Erreger identifiziert. In 6 Fällen wurde der Erreger von beiden Methoden identifiziert, in 15 nur von der Blutkultur und in 5 nur von der PCR. Die Detektionsraten betrugen 8,7% für die PCR und 16,7% für die Blutkultur (Fisher-Yates-Test; p=0,087; korrigiertes p=1). Die Zeitdauer bis zum Erregerresultat war bei der PCR signifikant kürzer (8,0h bzw. 40,0h; korrigiertes p<0,001). Die PCR versagte vor allem beim Nachweis von Streptokokken, während die Blutkultur mehrere, teilweise gramnegative Problemkeime nicht erfasste. Bei mindestens 4% aller Patienten, 9% der Patienten mit schweren Verlaufsformen und 45% der Patienten mit positivem PCR-Resultat hätte eine Berücksichtigung des PCR-Ergebnisses höchstwahrscheinlich zu einer Therapieoptimierung beigetragen. SCHLUSSFOLGERUNG: Die beiden untersuchten Verfahren zur Erregerdiagnostik unterschieden sich hinsichtlich der Detektionsrate nicht signifikant, eine diagnostische Überlegenheit der VYOO®-PCR gegenüber der Blutkultur konnte also nicht festgestellt werden. Als komplementäres Verfahren zusätzlich zur Blutkultur bei ausgewählten Patientengruppen eingesetzt, kann durch die PCR eine Verbesserung des therapeutischen Managements von Sepsis-Patienten erzielt werden. N2 - Timely pathogen identification in septic patients is essential to optimize antibiotic therapy and reduce mortality. We analyzed detection rate and potential impact of the VYOO-PCR, a commercially available multiplex PCR system and compared the results with the results of blood cultures in septic patients who had no antibiotic pretreatment at a university hospital from May 2010 until December 2011. Of 126 blood samples from patients with suspected sepsis, overall 26 pathogens were detected. 6 pathogens were concordant detected by both methods, 15 by blood culture only and 5 by PCR only. Detection rates for PCR and blood culture were 8,7% and 16,7% respectively (not significant). In 4% of all patients and in 9% of patients with severe sepsis or septic shock the result of PCR would have led to an improvement of antibiotic therapy. Thus the clinical management of septic patients can be enhanced by adding a PCR-based detection method to standard blood cultures. KW - Sepsis KW - Polymerase-Kettenreaktion KW - Antibiotikum KW - Pathogener Mikroorganismus KW - VYOO VYOO-PCR Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121039 ER - TY - THES A1 - Wongkaew, Suttida T1 - On the control through leadership of multi-agent systems T1 - Die Steuerung durch den Hauptagent von Multi-Agenten -Systemen N2 - The investigation of interacting multi-agent models is a new field of mathematical research with application to the study of behavior in groups of animals or community of people. One interesting feature of multi-agent systems is collective behavior. From the mathematical point of view, one of the challenging issues considering with these dynamical models is development of control mechanisms that are able to influence the time evolution of these systems. In this thesis, we focus on the study of controllability, stabilization and optimal control problems for multi-agent systems considering three models as follows: The first one is the Hegselmann Krause opinion formation (HK) model. The HK dynamics describes how individuals' opinions are changed by the interaction with others taking place in a bounded domain of confidence. The study of this model focuses on determining feedback controls in order to drive the agents' opinions to reach a desired agreement. The second model is the Heider social balance (HB) model. The HB dynamics explains the evolution of relationships in a social network. One purpose of studying this system is the construction of control function in oder to steer the relationship to reach a friendship state. The third model that we discuss is a flocking model describing collective motion observed in biological systems. The flocking model under consideration includes self-propelling, friction, attraction, repulsion, and alignment features. We investigate a control for steering the flocking system to track a desired trajectory. Common to all these systems is our strategy to add a leader agent that interacts with all other members of the system and includes the control mechanism. Our control through leadership approach is developed using classical theoretical control methods and a model predictive control (MPC) scheme. To apply the former method, for each model the stability of the corresponding linearized system near consensus is investigated. Further, local controllability is examined. However, only in the Hegselmann-Krause opinion formation model, the feedback control is determined in order to steer agents' opinions to globally converge to a desired agreement. The MPC approach is an optimal control strategy based on numerical optimization. To apply the MPC scheme, optimal control problems for each model are formulated where the objective functions are different depending on the desired objective of the problem. The first-oder necessary optimality conditions for each problem are presented. Moreover for the numerical treatment, a sequence of open-loop discrete optimality systems is solved by accurate Runge-Kutta schemes, and in the optimization procedure, a nonlinear conjugate gradient solver is implemented. Finally, numerical experiments are performed to investigate the properties of the multi-agent models and demonstrate the ability of the proposed control strategies to drive multi-agent systems to attain a desired consensus and to track a given trajectory. N2 - Die Untersuchung von interagierende Multiagent-Modellen ist ein neues mathematisches Forschungsfeld, das sich mit dem Gruppenverhalten von Tieren beziehungsweise Sozialverhalten von Menschen. Eine interessante Eigenschaft der Multiagentensysteme ist kollektives Verhalten. Eine der herausfordernden Themen, die sich mit diesen dynamischen Modellen befassen, ist in der mathematischen Sicht eine Entwicklung der Regelungsmechanismen, die die Zeitevolution dieser Systemen beeinflussen können. In der Doktorarbeit fokussieren wir uns hauptsächlich auf die Studie von Problemen der Steuerbarkeit, Stabilität und optimalen Regelung für Multiagentensysteme anhand drei Modellen wie folgt: Das erste ist die Hegselmann- Krause opinion formation Modell. Die HK-Dynamik beschreibt die Änderung der Meinungen von einzelnen Personen aufgrund der Interaktionen mit den Anderen. Die Studie dieses Model fokussiert auf bestimmte Regelungen, um die Meinungen der Agenten zu betreiben, damit eine gewünschte Zustimmung erreicht wird. Das zweite Model ist das Heider social balance (HB) Modell. Die HB-Dynamik beschreibt die Evolution von Beziehungen in einem sozialen Netzwerk. Ein Ziel der Untersuchung dieses Systems ist die Konstruktion der Regelungsfunktion um die Beziehungen zu steuern, damit eine Freundschaft erreicht wird. Das dritte Modell ist ein Schar-Modell, das in biologischen Systemen beobachteten kollektive Bewegung beschreibt. Das Schar-Model unter Berücksichtigung beinhaltet Selbstantrieb, Friktion, Attraktion Repulsion und Anpassungsfähigkeiten. Wir untersuchen einen Regler für die Steuerung des Schar-Systems, um eine gewünschte Trajektorie zu verfolgen. Üblich wie alle dieser Systeme soll laut unsere Strategie ein Hauptagent, der sich mit alle anderen Mitgliedern des Systems interagieren, hinzugefügt werden und das Regelungsmechanismus inkludiert werden. Unserer Regelung anhand dem Vorgehen mit Führungsverhalten ist unter Verwendung von klassischen theoretischen Regelungsmethode und ein Schema der modellpr ädiktiven Regelung entwickelt. Zur Ausführung der genannten Methode wird für jedes Modell die Stabilität der korrespondierenden Linearsystem in der Nähe von Konsensus untersucht. Ferner wird die lokale Regelbarkeit geprüft. Nur in dem Hegselmann-Krause opinion formation Modell. Der Regler wird so bestimmt, dass die Meinungen der Agenten gesteuert werden können. Dadurch konvergiert es global zu eine gewünschten Zustimmung. Die MPC-Vorgehensweise ist eine optimale Regelung Strategie, die auf numerische Optimierung basiert. Zu Verwendung des MPC-Shema werden die optimalen Regelungsproblemen für jedes Modell formuliert, wo sich die objektive Funktionen in Abhängigkeit von den gewünschten objective des Problems unterscheidet. Die erforderliche Optimalitätsbedingungen erster Ordnung für jedes Problem sind präsentiert. Auÿerdem für die numerische Prozess, eine Sequenz von offenen diskreten Optimalitätssystemen ist nach dem expliziten Runge-Kutta Schema gelöst. In dem Optimierungsverfahren ist ein nicht linear konjugierter Gradientlöser umgesetzt. Schlieÿlich sind numerische Experimenten in der Lage, die Eigenschaften der Multiagent-Modellen zu untersuchen und die Fähigkeiten der gezielten Regelstrategie zu beweisen. Die Strategie nutzt zu betreiben Multiagentensysteme, um einen gewünschten Konsensus zu erreichen und eine gegebene Trajektorie zu verfolgen. KW - Controllability KW - Optimal control problem KW - Multi-agent systems KW - Mehragentensystem KW - Optimale Kontrolle Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-120914 ER - TY - THES A1 - Fließer, Mirjam T1 - Hypoxia and hypoxia-inducible factor 1α modulate the immune response of human dendritic cells against Aspergillus fumigatus T1 - Hypoxie und Hypoxie-induzierbarer Faktor 1α modulieren die Immunantwort humaner dendritischer Zellen gegenüber Aspergillus fumigatus N2 - The mold Aspergillus fumigatus causes life-threatening infections in immunocompromised patients. Over the past decade new findings in research have improved our understanding of A. fumigatus-host interactions. One of them was the detection of localized areas of tissue hypoxia in the lungs of mice infected with A. fumigatus. The transcription factor hypoxia-inducible factor 1α (HIF 1α) is known as the central regulator of cellular responses to hypoxia. Under normoxia, this constitutively expressed protein is degraded by oxygen-dependent mechanisms in most mammalian cell types. Interaction with pathogens can induce HIF 1α stabilization under normoxic conditions in innate immune cells. Bacterial infection models revealed that hypoxic microenvironments and signaling via HIF 1α modulate functions of host immune cells. Moreover, it was recently described that in murine phagocytes, HIF 1α expression is essential to overcome an A. fumigatus infection. However, the influence of hypoxia and the role of HIF 1α signaling for anti-A. fumigatus immunity is still poorly understood, especially regarding dendritic cells (DCs), which are important regulators of anti-fungal immunity. In this study, the functional relevance of hypoxia and HIF 1α signaling in the response of human DCs against A. fumigatus has been investigated. Hypoxia attenuated the pro-inflammatory response of DCs against A. fumigatus during the initial infection as shown by genome-wide microarray expression analyses and cytokine quantification. The up-regulation of maturation-associated molecules on DCs stimulated with A. fumigatus under hypoxia was reduced; however, these DCs possessed an enhanced capacity to stimulate T cells. This study thereby revealed divergent influence of hypoxia on anti-A. fumigatus DC functions that included both, inhibiting and enhancing effects. HIF-1α was stabilized in DCs following stimulation with A. fumigatus under normoxic and hypoxic conditions. This stabilization was partially dependent on Dectin-1, the major receptor for A. fumigatus on human DCs. Using siRNA-based HIF 1α silencing combined with gene expression microarrays, a modulatory effect of HIF-1α on the anti-fungal immune response of human DCs was identified. Specifically, the transcriptomes of HIF-1α silenced DCs indicated that HIF-1α enhanced DC metabolism and cytokine release in response to A. fumigatus under normoxic and hypoxic conditions. This was confirmed by further down-stream analyses that included quantification of glycolytic activity and cytokine profiling of DCs. By that, this study demonstrated functional relevance of HIF 1α expression in DCs responding to A. fumigatus. The data give novel insight into the cellular functions of HIF 1α in human DCs that include regulation of the anti-fungal immune response under normoxia and hypoxia. The comprehensive transcriptome datasets in combination with the down-stream protein analyses from this study will promote further investigations to further characterize the complex interplay between hypoxia, activation of Dectin-1 and HIF-1α signaling in host responses against A. fumigatus. N2 - Der Schimmelpilz Aspergillus fumigatus verursacht lebensbedrohliche Infektionen in immunsupprimierten Patienten. Im letzten Jahrzehnt haben neue Forschungsergebnisse unser Verständnis der Interaktion von A. fumigatus mit seinem Wirt verbessert. Dazu zählt die Beschreibung von lokalisierten Arealen der Hypoxie im Lungengewebe von Mäusen die mit A. fumigatus infiziert wurden. Der Transkriptionsfaktor Hypoxie-induzierbarer Faktor 1α (HIF 1α) ist schon lange als der zentrale Regulator der zellulären Antwort gegenüber Hypoxie bekannt. Unter Normoxie wird dieses konstitutiv exprimierte Protein in den meisten Körperzellen durch sauerstoffabhängige Prozesse abgebaut. In angeborenen Immunzellen kann die Interaktion mit Pathogenen zu einer Stabilisierung von HIF 1α unter normoxischen Bedingungen führen. Bakterielle Infektionsmodelle haben gezeigt, dass hypoxische Mikromilieus und der HIF 1α Signalweg die Funktion von Immunzellen des Wirtes beeinflussen können. Zudem konnte kürzlich nachgewiesen werden, dass die Expression von HIF 1α in murinen Phagozyten während einer Infektion mit A. fumigtus essentiell für eine effektive Bekämpfung des Pilzes ist. Der Einfluss der Hypoxie und die Rolle von HIF 1α für die gegen A. fumigatus gerichtete Immunantwort sind jedoch immer noch unzureichend charakterisiert. Das trifft besonders auf die für die Regulation der anti-fungalen Immunantwort wichtigen dendritischen Zellen (DCs) zu. In dieser Studie wurde die funktionale Bedeutung der Hypoxie und des HIF 1α Signalweges für die Antwort humaner DCs gegenüber A. fumigatus untersucht. Hypoxie hatte einen abschwächenden Effekt auf die initiale pro-inflammatorische Antwort von DCs gegen A. fumigatus. Dies konnte durch genomweite Microarray Expressionsanalysen sowie Zytokinbestimmungen gezeigt werden. Die Hochregulation von Markern, die mit einer Maturierung von mit A. fumigatus-stimulierten DCs assoziiert sind, war unter Hypoxie reduziert. Jedoch zeigten diese DCs eine erhöhte Fähigkeit zur Stimulation von T Zellen. Damit wurden in dieser Studie divergente Effekte der Hypoxie auf die gegen A. fumigatus gerichtete Immunantwort humaner DCs aufgedeckt. Dies beinhaltete sowohl einen inhibierenden als auch einen verstärkenden Einfluss in Abhängigkeit der untersuchten DC Funktion. HIF 1α wurde in DCs nach Stimulation mit A. fumigatus unter normoxischen als auch hypoxischen Bedingungen stabilisiert. Diese Stabilisierung war teilweise abhängig von Dectin-1, dem wichtigsten Rezeptor für A. fumigatus auf humanen DCs. Durch eine Kombination aus RNAi-vermittelter Herunterregulation von HIF 1α und Genexpressions-Microarrays wurde ein modulierender Effekt von HIF 1α auf die anti-fungale Immunantwort humaner DCs identifiziert. Die Transkriptomanalyse von HIF 1α herunterregulierten DCs deutete darauf hin, dass HIF 1α den Metabolismus und die Zytokinfreisetzung in DCs während der Antwort auf A. fumigatus unter normoxischen als auch hypoxischen Bedingungen verstärkt. Dieser Befund wurde durch weiterführende Analysen bestätigt, die eine Quantifizierung der glykolytischen Aktivität sowie die Erstellung eines Zytokinprofils der DCs beinhalteten. Damit konnte in dieser Studie eine funktionale Relevanz der Expression von HIF 1α in DCs für die gegen A. fumigatus gerichtete Immunantwort aufgedeckt werden. Diese Daten geben einen neuen Einblick in die zellulären Funktionen von HIF 1α in humanen DCs, die eine Regulierung der anti-fungalen Immunantwort beinhalten. Die umfassenden Transkriptom-Datensätze dieser Studie, die durch Proteinanalysen funktional ergänzt wurden, bilden die Grundlage für weiterführende Untersuchungen. Damit wird es möglich sein, das komplexe Zusammenspiel aus Hypoxie, Aktivierung von Dectin-1 und Signalübertragung über HIF 1α in der Immunantwort gegen A. fumigatus über die Ergebnisse dieser Studie hinaus noch besser zu charakterisieren. KW - Immunologie KW - Hypoxie KW - Dendritische Zelle KW - Aspergillus fumigatus KW - HIF-1α Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121392 ER - TY - THES A1 - Navarro Bullock, Beate T1 - Privacy aware social information retrieval and spam filtering using folksonomies T1 - Suche und Spam Entdeckung anhand von Folksonomien unter Beachtung datenschutzrelevanter Aspekte N2 - Social interactions as introduced by Web 2.0 applications during the last decade have changed the way the Internet is used. Today, it is part of our daily lives to maintain contacts through social networks, to comment on the latest developments in microblogging services or to save and share information snippets such as photos or bookmarks online. Social bookmarking systems are part of this development. Users can share links to interesting web pages by publishing bookmarks and providing descriptive keywords for them. The structure which evolves from the collection of annotated bookmarks is called a folksonomy. The sharing of interesting and relevant posts enables new ways of retrieving information from the Web. Users can search or browse the folksonomy looking at resources related to specific tags or users. Ranking methods known from search engines have been adjusted to facilitate retrieval in social bookmarking systems. Hence, social bookmarking systems have become an alternative or addendum to search engines. In order to better understand the commonalities and differences of social bookmarking systems and search engines, this thesis compares several aspects of the two systems' structure, usage behaviour and content. This includes the use of tags and query terms, the composition of the document collections and the rankings of bookmarks and search engine URLs. Searchers (recorded via session ids), their search terms and the clicked on URLs can be extracted from a search engine query logfile. They form similar links as can be found in folksonomies where a user annotates a resource with tags. We use this analogy to build a tripartite hypergraph from query logfiles (a logsonomy), and compare structural and semantic properties of log- and folksonomies. Overall, we have found similar behavioural, structural and semantic characteristics in both systems. Driven by this insight, we investigate, if folksonomy data can be of use in web information retrieval in a similar way to query log data: we construct training data from query logs and a folksonomy to build models for a learning-to-rank algorithm. First experiments show a positive correlation of ranking results generated from the ranking models of both systems. The research is based on various data collections from the social bookmarking systems BibSonomy and Delicious, Microsoft's search engine MSN (now Bing) and Google data. To maintain social bookmarking systems as a good source for information retrieval, providers need to fight spam. This thesis introduces and analyses different features derived from the specific characteristics of social bookmarking systems to be used in spam detection classification algorithms. Best results can be derived from a combination of profile, activity, semantic and location-based features. Based on the experiments, a spam detection framework which identifies and eliminates spam activities for the social bookmarking system BibSonomy has been developed. The storing and publication of user-related bookmarks and profile information raises questions about user data privacy. What kinds of personal information is collected and how do systems handle user-related items? In order to answer these questions, the thesis looks into the handling of data privacy in the social bookmarking system BibSonomy. Legal guidelines about how to deal with the private data collected and processed in social bookmarking systems are also presented. Experiments will show that the consideration of user data privacy in the process of feature design can be a first step towards strengthening data privacy. N2 - Soziale Interaktion, wie sie im letzten Jahrzehnt durch Web 2.0 Anwendungen eingeführt wurde, änderte die Art und Weise wie wir das Internet nutzen. Heute gehört es zum Alltag, Kontakte in sozialen Netzwerken zu pflegen, die aktuellsten Entwicklungen in Mikroblogging - Anwendungen zu kommentieren, oder interessante Informationen wie Fotos oder Weblinks digital zu speichern und zu teilen. Soziale Lesezeichensysteme sind ein Teil dieser Entwicklung. Nutzer können Links zu interessanten Webseiten teilen, indem sie diese mit aussagekräftigen Begriffen (Tags) versehen und veröffentlichen. Die Struktur, die aus der Sammlung von annotierten Lesezeichen entsteht, wird Folksonomy genannt. Nutzer können diese durchforsten und nach Links mit bestimmten Tags oder von bestimmten Nutzern suchen. Ranking Methoden, die schon in Suchmaschinen implementiert wurden, wurden angepasst, um die Suche in sozialen Lesezeichensystemen zu erleichtern. So haben sich diese Systeme mittlerweile zu einer ernsthaften Alternative oder Ergänzung zu traditionellen Suchmaschinen entwickelt. Um Gemeinsamkeiten und Unterschiede in der Struktur, Nutzung und in den Inhalten von sozialen Lesezeichensystemen und Suchmaschinen besser zu verstehen, werden in dieser Arbeit die Verwendung von Tags und Suchbegriffen, die Zusammensetzung der Dokumentensammlungen und der Aufbau der Rankings verglichen und diskutiert. Aus den Suchmaschinennutzern eines Logfiles, ihren Anfragen und den geklickten Rankingergebnissen lässt sich eine ähnlich tripartite Struktur wie die der Folksonomy aufbauen. Die Häufigkeitsverteilungen sowie strukturellen Eigenschaften dieses Graphen werden mit der Struktur einer Folksonomy verglichen. Insgesamt lassen sich ein ähnliches Nutzerverhalten und ähnliche Strukturen aus beiden Ansätzen ableiten. Diese Erkenntnis nutzend werden im letzten Schritt der Untersuchung Trainings- und Testdaten aus Suchmaschinenlogfiles und Folksonomien generiert und ein Rankingalgorithmus trainiert. Erste Analysen ergeben, dass die Rankings generiert aus impliziten Feedback von Suchmaschinen und Folksonomien, positiv korreliert sind. Die Untersuchungen basieren auf verschiedenen Datensammlungen aus den sozialen Lesezeichensystemen BibSonomy und Delicious, und aus Daten der Suchmaschinen MSN (jetzt Bing) und Google. Damit soziale Lesezeichensysteme als qualitativ hochwertige Informationssysteme erhalten bleiben, müssen Anbieter den in den Systemen anfallenden Spam bekämpfen. In dieser Arbeit werden verschiedene Merkmale vom legitimen und nicht legitimen Nutzern aus den Besonderheiten von Folksonomien abgeleitet und auf ihre Eignung zur Spamentdeckung getestet. Die besten Ergebnisse ergeben eine Kombination aus Profil- Aktivitäts-, semantischen und ortsbezogenen Merkmalen. Basierend auf den Experimenten wird eine Spamentdeckungsanwendung entwickelt mit Hilfe derer Spam in sozialen Lesezeichensystem BibSonomy erkannt und eliminiert wird. Mit der Speicherung und Veröffentlichung von benutzerbezogenen Daten ergibt sich die Frage, ob die persönlichen Daten eines Nutzers in sozialen Lesezeichensystemen noch genügend geschützt werden. Welche Art der persönlichen Daten werden in diesen Systemen gesammelt und wie gehen existierende Systeme mit diesen Daten um? Um diese Fragen zu beantworten, wird die Anwendung BibSonomy unter technischen und datenschutzrechtlichen Gesichtspunkten analysiert. Es werden Richtlinien erarbeitet, die als Leitfaden für den Umgang mit persönlichen Daten bei der Entwicklung und dem Betrieb von sozialen Lesezeichen dienen sollen. Experimente zur Spamklassifikation zeigen, dass die Berücksichtigung von datenschutzrechtlichen Aspekten bei der Auswahl von Klassifikationsmerkmalen persönliche Daten schützen können, ohne die Performanz des Systems bedeutend zu verringern. KW - Information Retrieval KW - Data Mining KW - Web2.0 KW - Tagging KW - Spam Detection KW - Soziales Netzwerk Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-120941 ER - TY - THES A1 - Kügel, Jens T1 - 3d-Übergangsmetallphthalocyanin-Moleküle auf Metalloberflächen: Der Einfluss der d-Orbitalbesetzung T1 - 3d transition metal phthalocyanine molecules on metal surfaces - influence of the d-level-occupation N2 - Im Rahmen dieser Dissertation wird die Untersuchung von 3d-Übergangsmetallphthalocyanin- Molekülen (ÜMPc) – quadratisch-planaren organischen Molekülen, welche im Zentrum ein 3d-Übergangsmetallion besitzen – auf metallischen Oberflächen vorgestellt. Der Fokus dieser Arbeit liegt dabei auf dem Einfluss der d-Orbitalbesetzung auf die magnetischen, elektronischen und strukturellen Eigenschaften der adsorbierten Moleküle, die mit Hilfe der Rastertunnelmikroskopie und -spektroskopie charakterisiert wurden. Die gewonnen Ergebnisse werden zum Teil mit theoretischen Berechnungen analysiert und interpretiert. Die erste Hälfte der experimentellen Auswertung behandelt die Untersuchung dieser Moleküle auf Ag(001) in Hinblick auf die Existenz einer magnetischen Wechselwirkung, bei der ein unkompensiertes magnetisches Moment des Moleküls durch die Substratelektronen abgeschirmt wird. Dieser Effekt wird als Kondo-Abschirmung bezeichnet und erzeugt in der Zustandsdichte des Moleküls eine Resonanz am Fermi-Niveau. Die Messungen zeigen, dass diese Resonanz ausschließlich am Zentralion von MnPc vorgefunden wird, wohingegen sie bei allen anderen 3d-Übergangsmetallphthalocyanin-Molekülen, die eine höhere d-Orbitalbesetzung besitzen, nicht vorhanden ist. Anhand theoretischer Berechnungen kann die Ursache für dieses Verhalten darauf zurückgeführt werden, dass von allen d-Orbitalen einzig das dz2-Orbital mit dem Substrat geeignet hybridisiert, um eine Kondo-Abschirmung zu erzeugen. Da ausschließlich MnPc einen unkompensierten Spin in diesem Orbital besitzt, kann die An- bzw. Abwesenheit des Kondo-Effekts auf die unterschiedliche Besetzung des dz2-Orbitals zurückgeführt werden. Neben der eben erwähnten Kondo-Resonanz ist bei MnPc ein weiteres Merkmal am Fermi- Niveau überlagert. Durch die Analyse der räumlichen Verteilung, den Vergleich mit anderen Molekülen und der Manipulation des MnPc-Moleküls kann gezeigt werden, dass es sich bei diesem Merkmal um einen d-Orbitalzustand handelt. Die Manipulation des Moleküls durch gezieltes Entfernen von Wasserstoffatomen ermöglicht darüber hinaus die Stärke der Kondo-Abschirmung zu beeinflussen. In der zweiten Hälfte der experimentellen Auswertung werden Moleküle auf bismutinduzierten Oberflächenlegierungen der Edelmetalle Cu(111) und Ag(111) untersucht. Diese Legierungen zeichnen sich durch einen ausgeprägten Rashba-Effekt aus, der durch eine Aufspaltung der Parabeldispersion und Aufhebung der Spin-Entartung im zweidimensionalen Elektronengas der Oberflächenlegierung charakterisiert ist. Das Wachstumsverhalten von CuPc und MnPc auf diesen Oberflächen zeigt ein sehr gegensätzliches Verhalten. Während bei MnPc die Substrat-Molekül-Wechselwirkung dominant ist, wodurch diese Moleküle immer einen festen Adsorptionsplatz auf der Oberfläche besitzen, ist diese Wechselwirkung bei CuPc schwach ausgeprägt. Aus diesem Grund wandern die CuPc-Moleküle zu den Stufenkanten und bilden Cluster. Das unterschiedliche Wachstumsverhalten der Moleküle lässt sich auf die partiell-gefüllten d-Orbitale von MnPc zurückführen, die aus der Molekülebene ragen, mit dem Substrat hybridisieren und damit das Molekül an das Substrat binden. Bei CuPc hingegen sind diese d-Orbitale gefüllt und die Hybridisierung kann nicht stattfinden. Im letzten Abschnitt werden die elektronischen und magnetischen Eigenschaften von MnPc auf diesen Substraten behandelt, die einige Besonderheiten aufweisen. So bildet sich durch die Adsorption des Moleküls auf den Oberflächen eine Grenzschichtresonanz aus, die eine partielle Füllung erkennen lässt. Spektroskopiedaten, aufgenommen am Ort der Grenzschichtresonanz, weisen eine symmetrisch um das Fermi-Niveau aufgespaltene Resonanz auf. Die Intensität der unter- und oberhalb der Fermi-Energie befindlichen Resonanz zeigen dabei ein komplementäres Verhalten bzgl. der jeweiligen Lage auf der Grenzschichtresonanz: An den Orten, an denen die Resonanz unterhalb des Fermi-Niveaus ihre maximale Intensität besitzt, ist die Resonanz oberhalb des Fermi-Niveaus nicht vorhanden und umgekehrt. Diese experimentellen Beobachtungen werden mit einem Modellansatz erklärt, welcher die Wirkung eines effektiven Magnetfeldes und eine Spin-Filterung postuliert. N2 - In the framework of this thesis, the investigation of 3d-transition metal phthalocyanine molecules (TM Pc) on metallic surfaces is presented. These molecules possess a square planar structure with a 3d transition metal ion in their center. The main focus of this work concentrates on the influence of the d-level-occupation on the magnetic, electronic and structural properties of the molecules, which are characterized by scanning tunneling microscopy and spectroscopy. The achieved results are partly analyzed and interpreted by theoretical calculations. The first half of this thesis deals with the investigation of TMPc molecules on Ag(001) and the existence of the so-called Kondo effect. This magnetic interaction, which is caused by the screening of an uncompensated magnetic moment of the molecule by the conduction electrons of the substrate, creates a resonance in the density of states close to the Fermi level. The results show, that this resonance is only present at the central metal ion of MnPc, whereas it is absent in the case of all the other 3d transition metal phthalocyanine molecules with a higher d-level occupation. Theoretical calculations indicate that the origin of this behavior can be explained by the fact that out of five d-orbitals only the dz2-orbital can sufficiently hybridize with the substrate to form a Kondo screening channel. As MnPc is the only molecule with an uncompensated spin in this orbital, the presence and absence of a Kondo resonance can be explained by the different occupation of the dz2-orbital. Besides the aforementioned Kondo resonance, another superimposed feature close to the Fermi energy was observed for MnPc. By analyzing the spatial distribution of the features, by comparing the spectroscopy curves of different molecules and by manipulating the MnPc molecule, this feature can be assigned to a d-orbital state. With the manipulation of the MnPc, which was achieved by removing hydrogen atoms of the molecule, the strength of the Kondo screening can be tuned. The second half of the experimental analysis deals with the molecular investigation on bismuth–induced surface alloys of the noble metal crystals Cu(111) and Ag(111). These surface alloys exhibit a pronounced Rashba effect, which splits the parabolic dispersion and lifts the spin degeneracy of the two-dimensional electron gas. On these surfaces, the growth behavior of CuPc and MnPc is very different. While the substrate-molecule–interaction dominates in the case of MnPc, leading to a specific and robust adsorption site of the molecule, this interaction is only weakly present in the case of CuPc. As a result, the CuPc molecules are able to move to the step edges and form clusters. This difference can be attributed to the partial filling of the d-orbitals in the case of MnPc, which protrude out of the molecular plane, hybridize with the substrate and bind the molecule to the substrate. Contrary, in the case of CuPc these orbitals are completely filled, which prevents the hybridization between the d-orbital and the substrate. In the last section, the electronic and magnetic properties of MnPc will be presented, which show some peculiar features. Due to adsorption of the molecule to the surface, an interface resonance with a partial occupancy is created. The spectroscopic data taken at the interface resonance indicate the existence of a split resonance arranged symmetrically with respect to the Fermi energy. The intensity of the occupied and unoccupied resonance show a complementary behavior regarding different positions of the interface resonance. At the positions, where the resonance in the occupied energy regime shows a maximum in intensity, the resonance in the unoccupied states is absent and vice versa. These experimental findings will be explained by a model approach, which postulates the influence of an effective magnetic field and a spin-filtering component. KW - Phthalocyanin KW - Rastertunnelmikroskop KW - Rastertunnelmikroskopie KW - Kondo-Effekt KW - Rashba-Effekt KW - Tieftemperatur-Rastertunnelmikroskopie Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121059 ER - TY - THES A1 - Huber, Harald Wolfgang T1 - Auswirkung unterschiedlicher Venenentnahmetechniken bei aorto-coronaren Bypass-Operationen auf die Integrität des Endothelzellverbandes T1 - Influence of different ways of vein harvesting in coronary artery bypass surgery on the integrity of the endothelium N2 - Die vorgestellte Arbeit analysiert an 29 Patienten die Integrität des Endothelzellverbandes der V. saphena magna in Abhängigkeit von drei unterschiedlichen, etablierten Entnahmetechniken im Rahmen einer Herz-Bypass-Operation. Darüber hinaus wird die Frequenz von Sekundärkomplikationen erfasst. Ein chirurgisch induzierter Endothelzellschaden beeinträchtigt die Offenheitsrate von Bypassgefäßen. Die minimal-invasive Operationsmethode soll neben einer schonenden Gefäßgewinnung eine reduzierte Frequenz von Wundheilungsstörungen bei einem kosmetisch verbesserten Ergebnis sowie verminderte postoperative Schmerzen nach der Venenentnahme ermöglichen. Diese Vorteile dürfen nicht zu Ungunsten der Bypassqualität bzw. eines verschlechterten Langzeitergebnis erzielt werden. Mittels lichtmikroskopischer Untersuchung von Venenproben konnten wir nachweisen, dass die minimal-invasive Entnahmetechnik mit dem SaphLITE-System zu keiner vermehrten Endothelschädigung gegenüber einer konventionellen Operationsmethode mit physiologischer Perfusion führt. Ursächlich hierfür erachten wir ein schonendes Vorgehen durch Verwedung von SaphLITE. Unsere Daten decken sich in hervorragender Weise mit Ergebnissen vorausgegangener Studien. Eine marginal verlängerte Entnahmezeit wirkt sich in der Gruppe mit der minimalinvasiven Technik nicht auf den gesamten Operationsablauf aus. Eine längere Lagerung der V. saphena magna in heparinisiertem Patientenblut bei Raumtemperatur nach Standardentnahme führt hingengen im Vergleich mit der zu einem nachweislich stärkeren Endothelschaden. Diese Praktik mit einer frühen Entnahme sollte demzufolge vermieden werden. In allen Gruppen kam es zu keinen Wundheilungsstörungen am Bein, die einer chirurgischen Intervention bedurften. Zusammengefasst bietet das SaphLITE System eine sichere Lösung zur minimal invasiven Venengewinnung zur coronaren Bypassversorgung an. Bei geringfügig verlängerten Prozedurzeiten konnte das System etwas überdurchschnittliche Protektionsergebnisse erzielen. Die Studie konnte keine SaphLITE-bedingten Komplikationen nachweisen. N2 - 29 patients were included in 3 groups: open vein harvesting with (G1) and without (G2) storage and minimally invasive harvesting with the SaphLITE II. We have shown by microscopic examination that there was no tissue damage by the use of the SaphLITE while the storage of vein grafts did. KW - Cardiac surgery KW - Venenentnahmetechnik Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-120562 ER - TY - THES A1 - Körbl, Daniela T1 - Thalidomid als Therapieoption beim fortgeschrittenen Nebennierenkarzinom T1 - Treatment of refractory adrenocortical carcinoma with thalidomide N2 - Thalidomid als Therapieoption beim fortgeschrittenen Nebennierenkarzinom: Eine retrospektive Studie Das adrenokortikale Karzinom (ACC) ist ein seltener Tumor mit einer schlechten Prognose. Im fortgeschrittenen Stadium gelten Mitotane und zytotoxische Chemotherapien als Standardtherapie, mit denen allerdings nur kurzzeitig eine Tumorkontrolle erreicht werden kann. Daher machte Thalidomid Hoffnung auf eine mögliche ´Rettungs´-Therapie. Im Rahmen dieser retrospektiven Studie sollte der Nutzen und die Tolerabilität von Thalidomid beim fortgeschrittenen Nebennierenkarzinom untersucht werden. Insgesamt konnten 15 Patienten aus dem deutschen Nebennnierenkarzinomregister herausgefiltert werden, die den Einschlusskriterien entsprachen und Thalidomid als off-label erhalten haben. Als Endpunkt wurden das progressionsfreie Überleben, ausgewertet geblinded gemäß RECIST 1.1., und das Gesamtüberleben festgelegt. Alle 15 Patienten (7 Männer; medianes Alter 48,9 (Range 34,4 – 69,0) Jahre) waren bereits mit bis zu sechs systemischen Therapien vorbehandelt. Thalidomid wurde in einer Dosierung gemäß Verträglichkeit verabreicht (mediane Startdosis 100 mg/d) und das Restaging erfolgte alle 12 Wochen, das Erste im Median nach 10,9 Wochen. Das progressionfreie Überleben lag im Median bei 11,1 Wochen (Range 4,4 – 34,4 Wochen), das Gesamtüberleben lag im Median bei 34,4 Wochen (Range 5,1 – 111,1 Wochen). Während der erste Patient, der eine Krankheitsstabilisierung erfahren hat, die Behandlung aufgrund von Epistaxis und Diarrhoe Grad I nach 22,3 Wochen abbrach, zeigte der zweite Patient nach 34,4 Wochen weiterhin eine Krankheitsstabilisierung, obwohl er unter den vorangegangenen vier zytotoxischen Therapien progredient war. Unter Thalidomid wurden nur geringgradige bis mäßige Nebenwirkungen beobachtet (hauptsächlich Fatigue und gastrointestinale Nebenwirkungen). Schlussfolgerung: Thalidomid ist ein gut verträgliches Medikament, das nur bei einer Minderheit zahlreich vortherapierter Patienten zu einer Krankheitsstabilisierung führte. N2 - Treatment of refractory adrenocortical carcinoma with thalidomide: results of a restrospective analysis of 15 patients Objective: Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare malignancy with a dismal prognosis. The adrenotoxic drug mitotane and cytotoxic chemotherapy are considered standard of care in advanced stages but tumor control is often short-lived. In this contect, the use of thalidomide may be promising. Methods: Patients with refractory ACC treated with thalidomide were identified from the German Adrenocortical Carcinoma Registry. The main outcome measures were progression-free survival (PFS), measured according RECIST 1.1 by a blinded radiologist, and overall survival (OS) Results: Fifteen patients (7 males; median age 48,9 (range 34,4 – 69,0) years) progressing after mitotane and up to six other systemic treatments regimens were included. Thalidomide was administered according to tolerability (median starting dose 100 mg/d). Follow-up was scheduled every 12 weeks with a median interval between treatment initiation and first imaging of 10,9 (range 4,4 – 19,3) weeks. The median PFS was 11,1 (range 4,4 – 34,4) weeks and median OS was 34,4 (range 5,1 – 111,1) weeks. While the first patient with SD discontinued treatment due to mild epistaxis and diarrhea after 22,3 weeks the second patient has still SD and is on thalidomide more than 34 weeks after starting the treatment, although he progressed earlier to 4 different cytotoxic regimens. In general, thalidomide induced only mild or moderate adverse effects (mainly fatigue and gastrointestinal). Conclusion: Thalidomide was overall well tolerated but did result only in a minority of heaviliy pretreated patients in a clinically meaningful disease stabilization. KW - Thalidomid KW - Nebennierenrindenkrebs KW - fortgeschrittenes Nebennierenkarzinom Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119661 ER - TY - THES A1 - Deppisch, Aaron T1 - Die Religion in den Werken von Jean Bodin und Michel de Montaigne. Ein Vergleich T1 - Religion in the works of Jean Bodin and Michel de Montaigne. A comparison N2 - Das Leben der beiden Autoren Jean Bodin und Michel de Montaigne wurde von den blutigen Auseinandersetzungen der französischen Religionskriege geprägt. Aus diesem Grund besitzt die Religon in ihren Werken eine herausgehobene Stellung. In "Les six livres de la République" von Jean Bodin gründet dieser sein Prinzip der Souveränität auf die Religion. Diese gibt also die Grundregeln des menschlichen Zusammenlebens vor. In seinem Religionsgespräch "Colloqium Heptaplomeres" vertieft Bodin diese Gedanken und entwickelt ein Toleranzkonzept, das die Möglichkeit des Zusammenlebens verschiedener Religionen in einem Staat vorsieht. Die Religion ist bei Jean Bodin also vor allem ein Instrument, um die Gesellschaft zu organisieren. Michel de Montaigne betrachtet in seinen "Essais" die Religion weit kritischer. Für ihn ist sie eine Instanz, die die Menschen trennt anstatt sie zu vereinen. Er warnt vor ihren zerstörerischen Folgen. Gleichwohl entwickelt Montaigne ein Toleranzkonzept, das auf seiner Grundüberzeugung der Gewaltfreiheit beruht. Es zeigt sich, dass beide Autoren die Religion und ihre Nützlichkeit für die Gesellschaft unter verschiedenen Blickwinkeln betrachten. N2 - The lives of the authors Jean Bodin and Michel de Montaigne were greatly influenced by the violent struggles of the French religious wars. For this reason, religion had a deep impact on their works. In his book "Les six livres de la République", Bodin builds his ideal of sovereignity on a religious background. For him, religion is the foundation of human society. In his talks on religion "Colloquium Heptaplomeres" Bodin deepens his thoughts and develops a concept of toleration, which allows different religions to coexist within one country. For Bodin, religion is a tool to organise society. Michel de Montaigne has a more skeptical view on religion in his work "Essais". From his point of view, religion builds up barriers between people instead of unifying them. He predicts disstrous consequences caused by religious divisiveness. But Montaigne also develops a diverse concept of toleration, which is based on his belief in nonviolence. Hence it is evident, that both autors have a different view on religion and its utility for society. KW - Bodin, Jean KW - Montaigne, Michel Eyquem de KW - Colloquium heptaplomeres de rerum sublimium arcanis abditis KW - Montaigne, Michel Eyquem de / Essais info KW - Religion KW - Religion KW - Politik KW - politics Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-120412 ER - TY - THES A1 - Nagel, Christoph T1 - Novel manganese- and molybdenum-based photoactivatable CO-releasing molecules: synthesis and biological activity T1 - Neue Mangan- und Molybdän-basierte CO-releasing molecules: Synthese und biologische Aktivität N2 - Since its discovery as a small signaling molecule in the human body, researchers have tried to utilize the beneficial cytoprotective properties of carbon monoxide in therapeutic applications. Initial work focused on the controlled direct application of CO gas. However, to circumvent the disadvantages of this method such as requirement for special equipment, hospitalization of the patient and the risk of overdosing, metal-carbonyl complexes were developed as CO-releasing molecules (CORMs) which are able to deliver CO in a tissue-specific manner. However, upon the release of CO from the metal coordination sphere, complex fragments termed inactivated CORMs (iCORMs) with free coordination sites remain which can undergo nonspecific follow-up reactions under physiological conditions. Thus, the first aim of the present thesis was the coordination of tetradentate ligands such as tris(2-pyridylmethyl)amine (tpa), bis(2-pyridylmethyl)(2-quinolylmethyl)amine (bpqa), bis(2-quinolylmethyl)(2-pyridylmethyl)amine (bqpa) and tris(2-quinolylmethyl) amine (tmqa) in a tridentate facial manner to a fac-Mn(CO)3 moiety previously established as a photoactivatable CO-releasing molecule (PhotoCORM). The desired coordination of the pedant donor group upon photolytic CO release at 365 nm was demonstrated by UV/Vis-, IR- und 1H NMR experiments and verified by DFT calculations. All complexes of the series showed long-term dark stability in phosphate-buffered saline (PBS), but released between two and three equivalents of carbon monoxide with half-lives of around 5-10 minutes upon illumination at 365 nm. Although the photolytic properties of the complexes were quite similar besides the differences in type of hetereoaromatic ligands, the determination of the logP values showed an increase of lipophilicity with the number of quinoline groups, which might enable tissue-specific uptake. A significant cellular manganese uptake as well as the binding of CO released upon photolysis to the cytochrome c oxidases in E. coli cells was demonstrated for [Mn(CO)3(tpa)]+. Furthermore, this complex exhibited photoinduced bactericidal activity when the cells were grown in succinate-containing medium and thus unable to change their metabolism to mixed acid fermentation. In the second part of the project, the hexadentate ligand 1,4,7-tris(2-pyridylmethyl)-1,4,7-triazacyclononane (py3tacn) was coordinated to a facial Mn(CO)3 moiety. The resulting [Mn(CO)3(py3tacn-3N)]+ complex has one pedant donor group per labile carbonyl ligand and thus is a significant improvement over the 1st generation tpa-complexes. The metal-coligand inactivated CORM (iCORM) fragment expected to be generated upon complete photolytic CO release, [Mn(py3tacn-6N)]2+, was synthesized independently and will serve as a well-defined negative control in upcoming biological tests. The corresponding CORM has long-term dark stability in pure dimethylsulfoxide or phosphate-buffered myoglobin solution, with three equivalents of CO released with a half-life of 22 minutes upon illumination at 412 nm. The photolysis was also followed by IR spectroscopy and the intermediates, in line with a stepwise release of carbon monoxide, and occupation of vacated sites by the pedant pyridine group were verified by DFT calculations. Due to possible tissue damage by energy-rich light and the inverse correlation of tissue penetration depth and illumination wavelength, the absorption maxima of PhotoCORMs should ideally be in the phototherapeutic window between 600 and 1200 nm. Thus, in the third part of this work, a series of heterobinuclear Mn(CO)3/Ru(bpy)2 PhotoCORMs was prepared to shift the absorption of these compounds into the red region of the UV/Vis spectrum. For the synthesis of such Mn(I)/Ru(II) complexes, the bridging ligands 2,3-di(2-pyridyl)quinoxaline (dpx) and 3-(pyridin-2-yl)-1,2,4-triazine[5,6-f]-1,10-phenanthroline (pytp) were prepared and the two binding pockets subsequently filled with a Ru(bpy)2 and a fac-Mn(CO)3 moiety. The resulting two heterobinuclear metal complexes [Ru(bpy)2(dpx)MnBr(CO)3]2+ and [Ru(bpy)2(pytp)MnBr(CO)3]2+ as well as [Ru(etx)(tbx)MnBr(CO)3]2+ with etx = ethyl(2,2':6',2''-terpyridine)-4'-carboxylate and tbx = N-((2,2’:6’,2’’-terpyridin)-4’-yl)2,2’-bipyridine-5-carboxamide which was prepared by a metal precursor provided by the group of Prof. Dr. Katja Heinze showed a significant shift of the main absorption bands to higher wavelengths as well as two times higher extinction coefficients than the analogous mononuclear Mn(I) compounds. However, both the Mn(I)/Ru(II) and Mn(I) complexes had a reduced stability in phosphate-buffered myoglobin solution even in the absence of light. The efficiency of the CO-release from [Ru(etx)(tbx)MnBr(CO)3]2+ and [Ru(bpy)2(dpx)MnBr(CO)3]2+ could be controlled by proper choice of the excitation wavelength. A change from 468 to 525 nm or even 660 nm led to a decrease of the number of CO equivalents released from two to one and an elongation of the half-lives. Finally, since nitric oxide also serves as a small messenger molecule in the human body with its signaling pathways interacting with those of CO, a mixed-ligand CO/NO metal complex was sought. [Mo(CO)2(NO)(iPr3tacn)]+ with iPr3tacn = 1,4,7-triisopropyl-1,4,7-triazacyclonane was selected from the literature and its molecular structure determined by single crystal diffraction, demonstrating the presence of an NO+ ligand in the coordination sphere as indicated by a MO-N-O angle close to 180°. Photolysis of [Mo(CO)2(NO)(iPr3tacn)]+ required high-energy UV light, which prevented a quantification of the CO release due to photolytic decomposition of the myoglobin. However, solution IR experiments showed that the complex lost the two carbon monoxide ligands upon illumination at 254 nm while the NO remained tightly bound to the metal. The structures observed of the intermediates were also verified by DFT calculations. In conclusion, in this project, four different classes of novel transition metal-based photoactivatable CO-releasing molecules (PhotoCORMs) were prepared and studied. The first group incorporated one additional free donor group per LMn(CO)3 moiety but varied in the number of coordinated pyridyl and quinolinyl groups which allows the control of the lipophilicity of these compounds. As an extension of this concept, the second series incorporated one free donor group per labile carbonyl ligand which gives rise to well-defined photolysis products that can be independently prepared and assayed. The third class was based on a Ru(II) photosensitizer unit connected to a MnBr(CO)3 PhotoCORM moiety. This shifts the absorption maximum from 500 nm to about 585 nm in [Ru(bpy)2(dpx)MnBr(CO)3]2+. Finally, a first mixed-ligand CO/NO carrier molecule was evaluated for its photolytic behavior. However, while the carbonyl ligands were photolabile at low excitation wavelengths, release of the NO ligand was not observed under the conditions studied. In a next step, detailed studies on the bioactivity of the different classes of PhotoCORMs need to be carried out with partner groups from biochemistry to fully explore their biomedical potential. N2 - Seit der Entdeckung als von Kohlenstoffmonoxid small signaling molecule im menschlichen Körper stehen seine zellschützenden Eigenschaften im Interesse der Forschung, die für therapeutische Anwendungen nutzbar gemacht werden könnten. Anfangs lag hierbei der Fokus auf einer kontrollierten Verabreichung von gasförmigem Kohlenstoffmonoxid. Um die Nachteile dieser Methode, wie beispielsweise spezielle klinische Ausrüstung sowie das Risiko einer Überdosierung zu umgehen wurden Metallkomplexe mit CO-Liganden als CO-releasing molecules (CORMs) entwickelt, welche in der Lage sind Kohlenstoffmonoxid gewebespezifisch im Körper abzugeben. Durch die Freisetzung von CO aus der Koordinationssphäre eines Metallzentrums entstehen jedoch auch Komplexfragmente, sogenannte inactivated CORMs (iCORMs), welche unter physiologischen Bedingungen unbekannte Folgereaktionen eingehen können. Deshalb bestand das erste Ziel der vorliegenden Doktorarbeit darin, die tetradentaten Liganden Tris(2-pyridylmethyl)amin (tpa), Bis(2-pyridylmethyl)(2-quinolylmethyl)amin (bpqa), Bis(2-quinolyl-methyl)(2-pyridylmethyl)amin (bqpa) und Tris(2-quinolylmethyl)amin (tmqa) an eine faciale Mn(CO)3 Einheit zu koordinieren, deren Komplexe dann als photoactivatable CO-releasing molecules (PhotoCORM) fungieren sollten. Die Koordination der zusätzlichen Donorgruppe im Zuge der photolytischen CO Freisetzung wurde am Beispiel von [Mn(CO)3(tpa)]+ durch UV/Vis-, IR- und 1H NMR-Experimente gezeigt und durch DFT-Rechnungen untermauert. Alle Verbindungen der Serie zeigten in Phosphat-Puffer eine hohe Stabilität im Dunkeln. Durch Photoaktivierung bei einer Wellenlänge von 365 nm konnten aus den Komplexen zwei bis drei Äquivalente CO mit einer Halbwertszeit um 10 Minuten freigesetzt werden. Obwohl die photolytischen Eigenschaften der Komplexe sehr ähnlich waren, steigt die Lipophilie angegeben durch den logP-Wert mit steigender Anzahl der im Komplex enthaltenen Quinolin-Gruppen an, was die Gewebeaufnahme erleichtern sollte. Für [Mn(CO)3(tpa)]+ konnte ein deutlicher Anstieg der intrazellulären Mangankonzentration sowie die Bindung von freigesetztem CO an die Cytochrom c-Oxidasen in E. coli beobachtet werden. Auch zeigte diese Verbindung eine photoinduzierte Toxizität gegenüber diesen Bakterienkulturen, solange diese in Succinat-haltigem Nährmedium gezüchtet wurden und somit nicht in der Lage waren ihren Stoffwechsel auf die „mixed acid fermentation“ umzustellen. Im zweiten Teil der Arbeit sollte dann der hexadentate Ligand 1,4,7-Tris(2-pyridylmethyl)-1,4,7-triazacyclonane (py3tacn) an eine faciale Mn(CO)3-Einheit koordiniert werden. Der resultierende [Mn(CO)3(py3tacn-3N)]+ Komplex verfügt über eine freie Donorgruppe für jeden Kohlenstoffmonoxid-Liganden. Das Metall-Coligand-Fragment, [Mn(py3tacn-6N)]2+, welches als photolytisches Endprodukt erwartet wird, wurde über einen separaten Syntheseweg hergestellt und wird als Negativkontrolle in kommenden biologischen Testreihen eingesetzt werden. Untersuchungen zur CO-Freisetzung aus [Mn(CO)3(py3tacn-3N)]+ zeigten, dass die Verbindung sowohl in Dimethylsulfoxid als auch in gepuffertem Myoglobin im Dunkeln lange Zeit stabil ist. Bei Belichtung mit 412 nm können aus dem Komplex etwa drei Äquivalente CO mit einer Halbwertszeit von 22 Minuten freisetzt werden. Der Photolyseprozess wurde auch mittels IR-Spektroskopie verfolgt und die Zwischenstufen, welche Hinweis auf eine stufenweise Abgabe der CO-Liganden wie auch die Besetzung der freien Koordinationsstellen durch die freien Pyridingruppen gaben, durch DFT Rechnungen belegt. Aufgrund der Möglichkeit von Gewebeschädigungen durch kurzwelliges UV-Licht und den inversen Zusammenhang von Gewebeeindringtiefe und Belichtungswellenlänge, sollte das Absorptionsmaximum eines PhotoCORMs idealerweise im phototherapeutischen Fenster zwischen 600 und 1200 nm liegen. Deshalb wurden im dritten Teil dieser Arbeit hetereobinukleare Mn(CO)3/Ru(bpy)2 PhotoCORMs hergestellt, um die Absorption der Verbindungen in den roten Bereich des sichtbaren Spektrums zu verschieben. Für die Synthese der Mn(I)/Ru(II) PhotoCORMs wurden 2,3-Di(2-pyridyl)quinoxalin (dpx) und 3-(pyridin-2-yl)-1,2,4-triazin[5,6-f]-1,10-phenanthrolin (pytp) als verbrückende Liganden verwendet, wobei zunächst eine Bindungstasche mit Ru(bpy)2 und anschließend die zweite mit Mn(CO)3 gefüllt wurden. Die zwei resultierenden hetereobinukleare Metallkomplexe [Ru(bpy)2(dpx)MnBr(CO)3]2+ und [Ru(bpy)2(pytp)MnBr(CO)3]2+ sowie [Ru(etx)(tbx)MnBr(CO)3]2+, mit etx = Ethyl(2,2':6',2''-terpyridin)-4'-carboxylat und tbx = N-((2,2’:6’,2’’-Terpyridin)-4’-yl)2,2’-bipyridin-5-carboxamid, welcher aus einer Ruthenium-Vorstufe aus der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Katja Heinze synthetisiert wurde zeigten eine deutliche Verschiebung der intensivsten Absorptionsbande zu höheren Wellenlängen und eine Verdopplung der Extinktionskoeffizienten im Vergleich zu den analogen mononuklearen Mn(I)-Verbindungen. Jedoch konnte sowohl für die Mn(I)/Ru(II)- als auch für die Mn(I)-Komplexe selbst unter Lichtausschluss eine Zersetzung in gepuffertem Myoglobin festgestellt werden. Die Effizienz der CO-Freisetzung aus [Ru(etx)(tbx)MnBr(CO)3]2+ und [Ru(bpy)2(dpx)MnBr(CO)3]2+ lässt sich durch die Wahl einer geeigneten Anregungswellenlänge kontrollieren. Durch den Wechsel von 468 zu 525 nm oder sogar 660 nm wurde die Anzahl der freigesetzten CO-Äquivalente von zwei auf eins reduziert. Auch konnte eine Verlängerung der Halbwertszeiten festgestellt werden. Da Stickstoffmonoxid ebenfalls als small messenger molecule im menschlichen Körper bekannt ist, dessen Signalwege mit denen von CO interagieren, wurde ein gemischter CO/NO-Metallkomplex gesucht. [Mo(CO)2(NO)(iPr3tacn)]+ mit iPr3tacn = 1,4,7-triisopropyl-1,4,7-triazacyclonan wurde aus der Literatur ausgewählt und synthetisiert. Die molekulare Struktur der Verbindung konnte erstmals durch Röntgenbeugung am Einkristall aufgeklärt werden und enthält mit einem Mo-N-O Winkel von 180° das Stickstoffmonoxids als NO+-Liganden. Das energiereiche UV-Licht, welches zur Photolyse von [Mo(CO)2(NO)(iPr3tacn)]+ benötigt wurde, führte unter den Bedingungen des Myoglobin-Assay jedoch zu einer Zersetzung des Proteins. Durch Photolyse-Experimente in Acetonitril, welche mit IR-Spektroskopie verfolgt wurden, konnte jedoch die Freisetzung der beiden CO-Liganden durch Belichtung mit 254 nm beobachtet werden während der Nitrosyl-Ligand an das Metallzentrum gebunden blieb. Die gefundenen Photolyseprodukte konnten auch mittels DFT-Rechnungen identifiziert werden. Zusammengefasst wurden im Rahmen dieser Doktorarbeit vier verschiedene Klassen von übergangsmetallbasierten photoactivatable CO-releasing molecules (PhotoCORMs) hergestellt und untersucht. Die erste Gruppe von Molekülen verfügt über eine zusätzliche freie Donorgruppe pro fac-Mn(CO)3-Einheit, variiert aber in der Anzahl der koordinierten Pyridyl- und Quinolinyl-Einheiten, wodurch die Lipophilie der Verbindungen eingestellt werden kann. Die Verbindungen der zweiten Generation beinhalten eine freie Donorgruppe pro labilen Carbonyl-Liganden. Dies führt zu wohldefinierten photolytischen Endprodukten, welche auch separat hergestellt und getestet werden können. Die dritte Klasse basiert auf Ru(II)-Photosensitizern, die an eine MnBr(CO)3-PhotoCORM-Einheit angebunden wurden. Dies hat im Fall von [Ru(bpy)2(dpx)MnBr(CO)3]2+ eine Verschiebung des Absorptionsmaximums von 500 nm zu 585 nm zur Folge. Schließlich konnte ein gemischtes CO/NO-Trägermolekül erstmals auf seine photolytischen Eigenschaften untersucht werden. Während beide CO-Liganden in[Mo(CO)2(NO)(iPr3tacn)]+ labil waren, konnte eine Freisetzung des NO-Liganden unter den vorliegenden Bedingungen nicht beobachtet werden. In der Weiterführung dieses Projekts sollten detaillierte Studien zur biologischen Aktivität der verschiedenen PhotoCORMs durchgeführt werden um das volle biomedizinische Potential dieser Verbindungen zu ermitteln. KW - Kohlenmonoxid KW - Ligand KW - Mangan KW - Metallcarbonyle KW - CO-releasing molecules KW - metal carbonyl KW - manganese KW - carbonmonoxide KW - biological activity Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-120376 ER - TY - THES A1 - Mauerer, Tobias T1 - Ladungsdichtemodulationen an unterschiedlichen Probensystemen: Chrom auf Wolfram(110), Iridiumditellurid und Eisen auf Rhodium(001) T1 - Charge Density Waves at different sample systems: Chromium on thungsten(110), iridium ditelluride, and iron on rhodium (001) N2 - Im Rahmen der vorliegenden Arbeit werden mit einem Rastertunnelmikroskop (RTM) Ladungsdichtemodulationen (LDM) auf Oberflächen von drei verschiedenen Probensystemen untersucht. Bei den Proben handelt es sich um Chrom auf Wolfram(110), Iridiumditellurid (IrTe2) als Volumenmaterial und Eisen auf Rhodium(001). Es werden sowohl die Temperaturabhängigkeit der Phasenübergänge als auch die Wechselwirkung zwischen magnetischen und elektronischen Eigenschaften analysiert. Chrom (Cr) ist ein einfaches Übergangsmetall, in dem sowohl eine klassische Ladungsdichtewelle (LDW) als auch eine Spindichtewelle (SDW) auftreten. Die im Experiment betrachteten Cr-Inseln auf Wolfram(110) schlagen eine Brücke zwischen dem Volumenmaterial und ultradünnen Schichten. Dabei zeigt sich der Zusammenhang zwischen elektronischen und magnetischen Eigenschaften in der Ausbildung einer LDW-Lücke und dem gleichzeitigen Verschwinden des magnetischen Kontrastes bei lokalen Schichtdicken von dCr =� 4nm. Dies kann durch eine Rotation des Spindichtewellenvektors Q erklärt werden. Für dCr <� 3nm verschwindet die LDW erneut. Zusätzlich zur LDW und SDW entsteht aufgrund der unterschiedlichen Gitterparameter von Chrom und Wolfram bei lokalen Schichtdicken von dCr � < 3nm eine Moiré-Überstruktur. IrTe2 ist Gegenstand zahlreicher aktueller Forschungsaktivitäten und weist eine LDM mit gleichzeitiger Transformation des atomaren Gitters auf. Ein Phasenübergang erster Ordnung erzeugt zunächst bei der Übergangstemperatur TC =� 275K eine Modulation mit dem Wellenvektor q = 1/5(1, 1, 0). Mithilfe temperaturabhängiger RTM-Messungen kann das Phasendiagramm um einen weiteren Übergang erster Ordnung bei TS � = 180K erweitert werden. Dabei bilden sich zunehmend Te-Dimere an der sichtbaren (001)-Oberfläche und IrTe2 wechselt in einen Grundzustand mit maximaler Dichte von Dimeren und dem Wellenvektor q = 1/6(1, 1, 0). Der Mechanismus beider Phasenübergänge wird durch die Probenqualität und die Oberflächenpräparation beeinflusst, sodass die Phasenübergänge erster Ordnung teilweise verlangsamt ablaufen. Durch eine Analyse der Oberflächendynamik am Phasenübergang kann der zugrundeliegende Mechanismus des Domänenwachstums im Realraum untersucht werden. Im letzten Teil der Arbeit werden ultradünne Eisenfilme auf Rhodium(001) betrachtet. Dabei treten auf der Doppellage Eisen (Fe) auf Rhodium (Rh) spannungsabhängige elektronische Modulationen mit senkrecht zueinander orientierten Wellenvektoren q1 = [(0, 30 ± 0, 03), 0, 0] und q2 = [0, (0, 30 ± 0, 03), 0] in Richtung [100] und [010] auf. Temperaturabhängige Messungen zeigen die stetige Verkleinerung der Modulation beim Erwärmen der Probe und somit einen Phasenübergang zweiter Ordnung. Die LDM tritt auch auf der dritten und vierten Lage Eisen mit gleichgerichteten aber kleineren Wellenvektoren q auf. Spinpolarisierte RTM-Daten zeigen einen c(2×2)-Antiferromagnetismus auf einer Monolage Eisen. Für Fe-Bedeckungen von 1ML � - 5ML tritt Ferromagnetismus perpendikular zur Oberfläche auf. Diese Messungen zeigen erstmals gleichzeitiges Auftreten einer elektronischen und magnetischen Phase in einem reinen 3d-Übergangsmetall im Realraum. N2 - In the scope of this thesis Charge Density Modulations (CDM) on surfaces of three different sample systems are examined with Scanning Tunneling Microscopy (STM). The sample systems include chromium on tungsten(110), bulk IrTe2, and iron on rhodium(001). The experimental results help to analyze the temperature dependence of phase transitions and the interaction between magnetic and electronic properties. Chromium (Cr) belongs to the basic transition metals and exhibits both a classical Charge Density Wave (CDW) and a Spin Density Wave (SDW). The data of Cr-islands on tungsten(110) presented in this work connects already known properties of the bulk material and ultrathin films. For local island thicknesses dCr =� 4nm the electronic properties show the onset of a CDW-gap, which is linked to the coexistent vanishing of magnetic contrast. The suppression of magnetic contrast can be explained by a rotation of the spinvector Q. This has been shown by spin-polarized STM (SP-STM). The CDW vanishes again for dCr <� 3nm. Additional to CDW and SDW a Moiré-pattern exists at thicknesses dCr � < 3nm caused by the lattice mismatch between chromium and tungsten. IrTe2 is currently a hot topic in physical science and shows a CDM with a coexisting transformation of the atomic lattice. A first-order phase transition occurs at the transition temperature TC =� 275K and results in a modulation with the wave-vector q = 1/5(1, 1, 0). The performance of temperature-dependent STM measurements helps to extend the phase diagram of IrTe2 with a second first-order phase transition at TS =� 180K. Within this phase transition the density of Te-dimers increases and the (001)-surface of IrTe2 develops into in a ground state with the wave vector q = 1/6(1, 1, 0). Both phase transitions are affected by the sample quality and the surface preparation and therefore proceed decelerated. It was possible to investigate the underlying mechanisms of the domain growth with the analysis of the surface dynamics in real space . The last part of this thesis deals with ultrathin iron layers on rhodium (001). On top of an iron (Fe) film with a thickness of two atomic layers some bias-dependent, electronic modulations perpendicular to each apper. The wavevectors q1 = [(0, 31 ± 0, 04), 0, 0] and q2 = [0, (0, 31 ± 0, 04), 0] are orientated along the [100]- and [010]-direction. Temperature dependent measurements show a continuous decrease of the electronic signal when warming up the sample. This behavior is characteristic for a second-order phase transition. The CDM is also visible on iron films with three and four atomic layers thickness. With increasing film thickness the wavevectors are still oriented in the same directions,but the periodicity decreases. SP-STM measurements show antiferromagnetic c(2×2)-ordering on the monolayer iron. The thin films develop ferromagnetism out-of-plane for coverages 1ML � - 5ML. These results present for the first time in real space the coeval appearance of an electronic and magnetic phase in a pure 3d-transition metal. KW - Ladungsdichtewelle KW - Rastertunnelmikroskop KW - Phasenumwandlung KW - Spinpolarisierte Rastertunnelmikroskopie, Temperaturabhängige Phasenübergänge KW - spinpolarized scanning tunneling microscopy, temperature dependent phase transitions Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-120322 ER - TY - THES A1 - Willier, Semjon Manuel T1 - Funktionelle Charakterisierung des Proteins Thyroid Receptor Interacting Protein 6 (TRIP6) in Ewing-Sarkomen T1 - Functional characterization of TRIP6 in Ewing's Sarcoma N2 - Das Ewing-Sarkom (EFT) ist nach dem Osteosarkom das zweihäufigste Knochen-assoziierte Malignom im Kindesalter. Das entscheidende Ereignis in der Pathogenese dieser Entität stellt eine chromosomale Translokation dar, welche zur Entstehung eines chimären Transkriptionsfaktors, meist EWS-FLI1, führt. Unsere Absicht war es, die Mechanismen zu verstehen, die letztlich zur Metastasierung von Ewing-Sarkomen mit der damit verbundenen, infausten Prognose führen. Die Mitglieder der Zyxin-Proteinfamilie sind in vielfältige zelluläre Funktionen involviert. Hierbei nehmen sie, teilweise funktionell redundant, Einfluss auf zytoplasmatische und nukleäre Prozesse. Durch Analyse von öffentlich verfügbaren Microarraydaten konnten wir belegen, dass lediglich das Protein TRIP6 (thyroid receptor interacting protein 6) aus der Familie in EFT deutlich überexprimiert ist. Dieses Protein ist, neben seiner Funktion in der Organisation des Zytoskeletts, auch nukleär als Kotranskriptionsfaktor und als Element der Telomerprotektion tätig. Vielfach wurde eine Implikation des multifunktionellen Adaptorproteins in maligne Prozesse dokumentiert. Die Überexpression von TRIP6 in EFT ist jedoch unabhängig von EWS-FLI1. Eine Bindung von EWS-FLI1 an eine putative Bindungsstelle im Promotor von TRIP6 konnte nicht nachgewiesen werden. Die Analyse von Microarrays nach TRIP6-Knockdown in EFT-Zelllinien identifizierte mehrere Gensets, welche mit Proliferation und Invasivität assoziiert sind und die nach TRIP6-Knockdown vermindert exprimiert werden. Die für Malignome pathogenetisch relevanten Zielgene Radixin, CD164 und CRYZ konnten als Zielgene des Kotranskriptionsfaktors TRIP6 durch qRT-PCR und Western Blot bestätigt werden. Durch RNA-Interferenz-mediierte Verminderung der Proteinmenge von TRIP6 in EFT kam es zu einer deutlich reduzierten Klonogenität und Migration der Zellen in vitro. Nach induzierbarem TRIP6-Knockdown konnte eine verminderte Tumorigenität und hepatische Metastasierung von hierfür generierten EFT-Einzelzellklonen in vivo beobachtet werden. Zusammengefasst deuten diese Daten auf eine Rolle von TRIP6 in der Pathogenese der EFT und insbesondere beim Prozess der Metastasierung hin. Somit legen diese Ergebnisse eine weitere Evaluierung von TRIP6 als Biomarker oder molekulare Zielstruktur für therapeutische Ansätze in EFT nahe. N2 - Ewing’s sarcoma (ES) is the second most common bone-associated malignancy in children that is driven by the fusion oncogene EWS/FLI1. Despite the great propensity of ES toward early metastasis, recent evidence showed that EWS/FLI1 expression reduces migration and invasiveness of ES cells. However, we strived for exploring the underlying mechanisms of how ES maintains its basal migratory and invasive properties ultimately contributing to metastasis. We focused on the Zyxin-protein family comprising key players in actin remodeling, migration, and invasion. By interrogation of published microarray data, we observed that of all seven Zyxin-proteins only TRIP6 (thyroid receptor interacting protein 6) is highly overexpressed in ES. Besides its effects on cytoskeletal organization, TRIP6 is a nucleocytoplasmic shuttling protein involved in telomere protection, apoptosis, chemo-resistance, and transcriptional control. Initial experiments indicate that TRIP6 expression is independent of EWS/FLI1. However, RNAi-mediated knockdown of TRIP6 in ES cells significantly reduced clonogenicity and migration, whereas proliferation and adhesion were not reduced. DNA microarrays revealed that TRIP6 knockdown is accompanied by the downreguation of important pro-migratory and pro-invasive genes such as Radixin, CD164, and crystalline zeta.Taken together, these data indicate that TRIP6 might partially account for the EWS/FLI1-autonomous migratory and invasive properties of ES KW - Kind / Onkologie KW - TRIP6 KW - pädiatrische Onkologie KW - Ewing-Sarkom Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119241 ER - TY - RPRT A1 - Müller-Brandeck-Bocquet, Gisela A1 - Gieg, Philipp A1 - Lowinger, Timo A1 - Gsänger, Matthias A1 - Becker, Michael A1 - Kundu, Amitabh A1 - Valerian, Rodrigues A1 - S, Shaji A1 - Schömbucher-Kusterer, Elisabeth A1 - Biswas, Aparajita ED - Müller-Brandeck-Bocquet, Gisela ED - Gieg, Philipp ED - Lowinger, Timo T1 - Exploring Emerging India - Eight Essays T1 - Exploring Emerging India - Acht Essays N2 - India's economic rise since the 1990s has been followed by a more prominent global role for the country. Despite economic setbacks in recent years and huge domestic challenges like poverty, caste issues, and gender inequality, India today is almost universally characterised as an “emerging power”. At the same time, the country continues to show an enormous diversity. Thus, exploring emerging India can surely not be confined to economic analysis only. Instead, it is vital to take current developments in domestic and international politics, society, culture, religion, and political thinking into consideration as well. Following an interdisciplinary approach, contributions from Political Science, International Relations, Indology, Political Theory, and Economics are fundamental in order to grasp the country's diversity. This collection assembles eight essays which, individually, serve as working papers reflecting the authors' various research focuses, while collectively composing a multifaceted and multidis-ciplinary picture of emerging India. It thereby reflects the approach the University of Würz-burg’s Centre for Modern India and the Institute for Political Science and Sociology’s India Forum are committed to: bringing together different academic disciplines in order to generate nuanced insights into India’s manifold diversity. N2 - Indiens wirtschaftlicher Aufstieg seit Beginn der 1990er Jahre geht mit einer immer promi-nenteren globalen Rolle des Landes einher. Trotz ökonomischer Rückschläge und gewaltiger innerer Herausforderungen wie Armut, Kastenwesen und Geschlechterungleichheit wird Indi-en heute einhellig als „Emerging Power“ charakterisiert. Gleichzeitig ist das Land weiterhin von enormer Vielfalt geprägt. „Exploring Emerging India“ – dieses Unterfangen kann daher nicht auf wirtschaftliche Aspekte beschränkt bleiben. Unverzichtbar ist vielmehr, auch aktuelle Entwicklungen in Gesellschaft, Kultur, Religion, politischem Denken und nationaler wie internationaler Politik in den Blick zu nehmen. Um die indische Vielfalt zu erfassen, ist daher ein interdisziplinäres Zusammenspiel von Beiträgen aus Politikwissenschaft, Internationalen Beziehungen, Indologie, Politischer Theorie und Wirtschaftswissenschaft essentiell. Dieser Band versammelt acht Essays, die zum einen als Arbeitspapiere die Forschungsschwerpunkte ihrer jeweiligen Autoren widerspiegeln, zum anderen aber in ihrer Gesamtheit ein facettenrei-ches und multidisziplinäres Bild des aufstrebenden Landes zeichnen. Der Band folgt damit dem Ansatz, dem sich das Zentrum Modernes Indien der Universität Würzburg und das Indi-en-Forum des Instituts für Politikwissenschaft und Soziologie verschrieben haben: dem Zu-sammenführen verschiedener akademischer Disziplinen, um differenzierte Einblicke in Indiens reichhaltige Vielfalt zu gewinnen. T3 - Würzburger Arbeitspapiere zur Politikwissenschaft und Soziologie (WAPS) - 7 KW - Indien / Government KW - Indien / Parliament / House of the People KW - BRICS-Staaten KW - Internationale Politik KW - Säkularismus KW - Narendra Modi KW - Emerging Power KW - Political Science KW - Diversity KW - Indian Economy Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119973 ER - TY - THES A1 - Zürn, Michael T1 - The Dual Nature of Utility - Categorical and Comparative Evaluations in Economic Decisions T1 - Die Dualität des Nutzens - kategoriale und komparative Bewertungen in ökonomischen Entscheidungen N2 - Utility is perhaps the most central concept in modern economic theorizing. However, the behaviorist reduction to Revealed Preference not only removed the psychological content of utility but experimental investigations also exposed numerous anomalies in this theory. This program of research focused on the psychological processes by which utility judgments are generated. For this purpose, the standard assumption of a homogeneous concept is substituted by the Utilitarian Duality Hypothesis. In particular, judgments concerning categorical utility (uCat) infer an object's category based on its attributes which may subsequently allow the transfer of evaluative information like feelings or attitudes. In contrast, comparative utility (uCom) depends on the distance to a reference value on a specific dimension of comparison. Importantly, dimensions of comparison are manifold and context dependent. In a series of experiments, we show that the resulting Dual Utility Model is able to explain several known anomalies in a parsimonious fashion. Moreover, we identify central factors determining the relative weight assigned to both utility components. Finally, we discuss the implications of the Utilitarian Duality for both, the experimental practice in economics as well as the consequences for economic theorizing. In sum, we propose that the Dual Utility Model can serve as an integrative framework for both the rational model and its anomalies. N2 - Der Nutzen ist wohl eines der meist beachteten Konzepte der ökonomischen Theorie. Allerdings entfernte die behavioristische Reduktion auf offenbarte Präferenzen nicht nur den psychologischen Inhalt des Nutzens, sondern zeigte darüber hinaus in experimentellen Untersuchungen auch zahlreiche Anomalien der Theorie auf. Das vorliegende Forschungsprogramm stellt die psychologischen Prozesse in den Vordergrund, mittels derer Nutzen beurteilt wird. Zu diesem Zweck wird die verbreitete Annahme eines homogenen Konzepts durch die Zwei-Nutzen-Hypothese ersetzt. Im Besonderen bestimmen Urteile über den kategorialen Nutzen (uCat) anhand der Attribute eines Objekts zunächst dessen Kategorie, wodurch daraufhin bewertende Informationen, wie z.B. Gefühle oder Einstellungen, auf das Objekt übertragen werden können. Demgegenüber bestimmt sich der komparative Nutzen (uCom) über die Abweichung von einem Referenzwert in einer bestimmten Vergleichsdimension, welche generell zahlreich und kontextabhängig sein können. In einer Serie von Experimenten wird gezeigt, dass das resultierende Zwei-Nutzen-Modell eine Reihe von bekannten Anomalien in einer sparsamen Weise erklären kann. Darüber hinaus werden zentrale Faktoren identifiziert, welche die relative Gewichtung beider Nutzenkomponenten bestimmen. Schließlich werden die Implikationen der Zwei-Nutzen-Hypothese für die experimentelle Praxis und die ökonomische Theorie diskutiert. Zusammenfassend wird ausgeführt, dass das entwickelte Zwei-Nutzen-Modell als integrativer Rahmen für sowohl das rationale Modell als auch für seine Anomalien dienen kann. KW - Nutzen KW - Psychologie KW - Ultimatum Game KW - transaction utility KW - preference construction KW - utility KW - revealed preference KW - Wert KW - Preisvergleich KW - Nutzenvergleich Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-120141 ER - TY - THES A1 - Ciaramella, Gabriele T1 - Exact and non-smooth control of quantum spin systems T1 - Exakte und nicht-glatte Kontrolle von Quanten-Spin-Systemen N2 - An efficient and accurate computational framework for solving control problems governed by quantum spin systems is presented. Spin systems are extremely important in modern quantum technologies such as nuclear magnetic resonance spectroscopy, quantum imaging and quantum computing. In these applications, two classes of quantum control problems arise: optimal control problems and exact-controllability problems, with a bilinear con- trol structure. These models correspond to the Schrödinger-Pauli equation, describing the time evolution of a spinor, and the Liouville-von Neumann master equation, describing the time evolution of a spinor and a density operator. This thesis focuses on quantum control problems governed by these models. An appropriate definition of the optimiza- tion objectives and of the admissible set of control functions allows to construct controls with specific properties. These properties are in general required by the physics and the technologies involved in quantum control applications. A main purpose of this work is to address non-differentiable quantum control problems. For this reason, a computational framework is developed to address optimal-control prob- lems, with possibly L1 -penalization term in the cost-functional, and exact-controllability problems. In both cases the set of admissible control functions is a subset of a Hilbert space. The bilinear control structure of the quantum model, the L1 -penalization term and the control constraints generate high non-linearities that make difficult to solve and analyse the corresponding control problems. The first part of this thesis focuses on the physical description of the spin of particles and of the magnetic resonance phenomenon. Afterwards, the controlled Schrödinger- Pauli equation and the Liouville-von Neumann master equation are discussed. These equations, like many other controlled quantum models, can be represented by dynamical systems with a bilinear control structure. In the second part of this thesis, theoretical investigations of optimal control problems, with a possible L1 -penalization term in the objective and control constraints, are consid- ered. In particular, existence of solutions, optimality conditions, and regularity properties of the optimal controls are discussed. In order to solve these optimal control problems, semi-smooth Newton methods are developed and proved to be superlinear convergent. The main difficulty in the implementation of a Newton method for optimal control prob- lems comes from the dimension of the Jacobian operator. In a discrete form, the Jacobian is a very large matrix, and this fact makes its construction infeasible from a practical point of view. For this reason, the focus of this work is on inexact Krylov-Newton methods, that combine the Newton method with Krylov iterative solvers for linear systems, and allows to avoid the construction of the discrete Jacobian. In the third part of this thesis, two methodologies for the exact-controllability of quan- tum spin systems are presented. The first method consists of a continuation technique, while the second method is based on a particular reformulation of the exact-control prob- lem. Both these methodologies address minimum L2 -norm exact-controllability problems. In the fourth part, the thesis focuses on the numerical analysis of quantum con- trol problems. In particular, the modified Crank-Nicolson scheme as an adequate time discretization of the Schrödinger equation is discussed, the first-discretize-then-optimize strategy is used to obtain a discrete reduced gradient formula for the differentiable part of the optimization objective, and implementation details and globalization strategies to guarantee an adequate numerical behaviour of semi-smooth Newton methods are treated. In the last part of this work, several numerical experiments are performed to vali- date the theoretical results and demonstrate the ability of the proposed computational framework to solve quantum spin control problems. N2 - Effiziente und genaue Methoden zum Lösen von Kontrollproblemen, die durch Quantum- Spin-Systemen gesteuert werden, werden vorgestellt. Spin-Systeme sind in moderner Quantentechnologie wie Kernspinresonanzspektroskopie, Quantenbildgebung und Quan- tencomputern äußerst wichtig. In diesen Anwendungen treten zwei Arten von Quan- tenkontrollproblemen auf: Optimalsteuerungsprobleme und Exaktsteuerungsprobleme beide mit einer bilinearen Kontrollstruktur. Diese Modelle entsprechen der Schrödinger- Pauli-Gleichung, die die Zeitentwicklung eines Spinors beschreibt, und der Liouville-von- Neumann-Mastergleichung, die die Zeitentwicklung eines Spinors und eines Dichteoper- ators beschreibt. Diese Arbeit konzentriert sich auf Quantenkontrollprobleme, die durch diese Modelle beschrieben werden. Eine entsprechende Definition des Optimierungsziels und der zulässigen Menge von Kontrollfunktionen erlaubt die Konstruktion von Steuerun- gen mit speziellen Eigenschaften. Diese Eigenschaften werden im Allgemeinen von der Physik und der in Quantenkontrolle verwendeten Technologie gefordert. Ein Hauptziel diser Arbeit ist die Untersuchung nicht-differenzierbarer Quantenkon- trollprobleme. Deshalb werden Rechenmethoden entwickelt um Optimalsteuerungsprob- lemen, die einen L1-Term im Kostenfunktional enthalten, und Exaktsteuerungsprobleme zu lösen. In beiden Fällen ist die zulässige Menge ein Teilraum eines Hilbertraumes. Die bilineare Kontrollstruktur des Quantenmodells, der L1-Kostenterm und die Nebenbedin- gungen der Kontrolle erzeugen starke Nichtlinearitäten, die die Lösung und Analyse der entsprechenden Problemen schwierig gestalten. Der erste Teil der Disseration konzentriert sich auf die physikalische Beschreibung des Spins von Teilchen und Phänomenen magnetischer Resonanz. Anschließend wird die kon- trollierte Schrödinger-Pauli-Gleichung und die Liouville-von-Neumann-Mastergleichung diskutiert. Diese Gleichungen können ebenso wie viele andere kontrollierte Quantenmod- elle durch ein dynamisches System mit biliniearer Kontrollstruktur dargestellt werden. Im zweiten Teil der Arbeit wird eine theoretische Untersuchung der Optimalsteuer- ungsprobleme, die einen L1-Kostenterm und Einschränkungen der Kontrolle enthalten können, durchgeführt. Insbesondere wird die Existenz von Lösungen und Optimalitäts- bedingungen und die Regularität der optimalen Kontrolle diskutiert. Um diese Optimal- steuerungsprobleme zu lösen werden halbglatte Newtonverfahren entwickelt und ihre su- perlineare Konvergenz bewiesen. Die Hauptschwierigkeit bei der Implementierung eines Newtonverfahrens für Optimalsteuerungsprobleme ist die Dimension des Jacobiopera- tors. In einer diskreten Form ist der Jacobioperator eine sehr große Matrix, war die Konstruktion in der Praxis undurchführbar macht. Daher konzentriert sich diese Ar- beit auf inexakte Krylov-Newton-Verfahren, die Newtonverfahren mit iterativen Krylov- Lösern für lineare Gleichungssysteme kombinieren, was die Konstruktion der diskreten Jacobimatrix erübrigt. Im dritten Teil der Disseration werden zwei Methoden für die Lösung von exakte Steuerbarkeit Problemen für Quanten-Spin-Systemen vorgestellt. Die erste Methode ist eine Fortsetzungstechnik während die zweite Methode auf einer bestimmten Refor- mulierung des exakten Kontrollproblems basiert. Beide Verfahren widmen sich L2-Norm exakten Steuerbarkeitsproblemen. Im vierten Teil die Disseration konzentriert sich auf die numerische Analyse von Quan- tenkontrollproblemen. Insbesondere wird das modifizierte Crank-Nicolson-Verfahren als eine geeignete Zeitdiskretisierung der Schrödingergleichung diskutiert. Es wird erst diskretisiert und nachfolgend optimiert, um den diskreten reduzierten Gradienten für den differenzierbaren Teil des Optimierungsziels zu erhalten. Die Details der Implemen- tierung und der Globalisierungsstrategie, die angemessenes numerisches Verhalten der halbglatten Newtonverfahren garantiert, werden behandelt. Im letzten Teil dieser Arbeit werden verschiedene numerische Experimente durchge- führt um die theoretischen Ergebnisse zu validieren und die Fähigkeiten de vorgeschla- genen Lösungsstrategie für Quanten-Spin-Kontrollproblemen zu validieren. KW - Quantum control KW - Spin systems KW - Nonsmooth optimization KW - Exact-controllability KW - Spinsystem KW - Nichtglatte Optimierung KW - Kontrolltheorie Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-118386 ER - TY - THES A1 - Stövesand, Torsten T1 - Rekrutierungsstrategien in deutschen Nierenzentren am Beispiel der EQUAL-Pilotstudie ["EQUAL-Studie - eine Europäische QUALitätsstudie zur Therapie bei fortgeschrittener chronischer Nierensuffizienz"] T1 - Recruitment strategies in German kidney centres using the example of the EQUAL pilot study ["The EQUAL study: a European study in chronic kidney disease stage 4 patients"] N2 - FAZIT: Die EQUAL-Studie stellt eine europäische Initiative zur Beantwortung wichtiger Fragen rund um die Betreuung älterer Patienten mit fortschreitender chronischen Niereninsuffizienz dar. Die Pilotstudie konnte in Deutschland erfolgreich durchgeführt werden. Es konnten insgesamt 30 Patienten eingeschlossen werden. Hierbei wurden geeignete Rekrutierungsarten und Rekrutierungsstrategien identifiziert. Die Hauptstudie konnte mit Modifikationen im Design und Organisation aktuell erfolgreich in Deutschland und Europa durchgeführt werden. N2 - The EQUAL study represents a European initiative of answering important questions about the medical care of older patients (age ≥ 65 years) with progressive chronic kidney disease [eGFR ≤ 20 ml/min/1,73m²]. The pilot study in Germany was successfully completed. Altogether 30 patients could be included in the study. In this connection we identified appropriate recruitment-sorts and recruitment-strategies. Currently the main study could be succeeded with modifications in design and organisation in Germany and other European countries (Netherlands, United Kingdom, Sweden and Italy) KW - Rekrutierungsstrategien KW - Nephrologie KW - EQUAL-Pilotstudie Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119069 ER - TY - THES A1 - Schultz, Isabel T1 - Therapeutic systems for Insulin-like growth factor-1 T1 - Therapeutische Systeme für Insulin-like growth factor-1 N2 - SUMMARY Insulin-like growth factor I (IGF-I) is a polypeptide with a molecular weight of 7.649 kDa and an anabolic potential. Thereby, IGF-I has a promising therapeutic value e.g. in muscle wasting diseases such as sarcopenia. IGF-I is mainly secreted by the liver in response to growth hormone (GH) stimulation and is rather ubiquitously found within all tissues. The effects of IGF-I are mediated by its respective IGF-I transmembrane tyrosine kinase receptor triggering the stimulation of protein synthesis, glucose uptake and the regulation of cell growth. The actions of IGF-I are modulated by six IGF binding proteins binding and transporting IGF-I in a binary or ternary complex to tissues and receptors and modulating the binding of IGF-I to its receptor. The nature of the formed complexes impacts IGF-I`s half-life, modulating the half-life between 10 minutes (free IGF-I) to 12 - 15 hours when presented in a ternary complex with IGF binding protein 3 and an acid labile subunit (ALS). Therefore, sustained drug delivery systems of free IGF-I are superficially seen as interesting for the development of controlled release profiles, as the rate of absorption is apparently and easily set slower by simple formulation as compared to the rapid rate of elimination. Thereby, one would conclude, the formulation scientist can rapidly develop systems for which the pharmacokinetics of IGF-I are dominated by the formulation release kinetics. However, the in vivo situation is more complex and as mentioned (vide supra), the half-life may easily be prolonged up to hours providing proper IGF-I complexation takes place upon systemic uptake. These and other aspects are reviewed in Chapter I, within which we introduce IGF-I as a promising therapeutic agent detailing its structure and involved receptors along with the resulting signaling pathways. We summarize the control of IGF-I pharmacokinetics in nature within the context of its complex system of 6 binding proteins to control half-life and tissue distribution. Furthermore, we describe IGF-I variants with modulated properties in vivo and originated from alternative splicing. These insights were translated into sophisticated IGF-I delivery systems for therapeutic use. Aside from safety aspects, the challenges and requirements of an effective IGF-I therapy are discussed. Localized and systemic IGF-I delivery strategies, different routes of administration as well as liquid and solid IGF-I formulations are reviewed. Effective targeting of IGF-I by protein decoration is outlined and consequently this chapter provides an interesting guidance for successful IGF-I-delivery. In Chapter II, we firstly outline the stability of IGF-I in liquid formulations with the intention to deliver the biologic through the lung and the impact of buffer type, sodium chloride concentration and pH value on IGF-I stability is presented. IGF-I integrity was preserved in histidine buffer over 4 months at room temperature, but methionine 59 oxidation (Met(o)) along with reducible dimer and trimer formation was observed in an acidic environment (pH 4.5) and using acetate buffer. Strong aggregation resulted in a complete loss of IGF-I bioactivity, whereas the potency was partly maintained in samples showing a slight aggregation and complete IGF-I oxidation. Atomization by air-jet or vibrating-mesh nebulizers yielded in limited Met(o) formation and no aggregation. The results of IGF-I nebulization experiments regarding aerosol output rate, mass median aerodynamic diameter and fine particle fraction were comparable with 0.9% sodium chloride reference, approving the applicability of liquid IGF-I formulations for pulmonary delivery. In Chapter III we escalated the development to solid delivery systems designed for alveolar landing upon inhalation and by deploying trehalose and the newly introduced for pulmonary application silk-fibroin as carriers. Microparticles were produced using nano spray drying following analyses including IGF-I integrity, IGF-I release profiles and aerodynamic properties. In vitro transport kinetics of IGF-I across pulmonary Calu-3 epithelia were suggesting similar permeability as compared to IGF-I’s cognate protein, insulin that has already been successfully administered pulmonary in clinical settings. These in vivo results were translated to an ex vivo human lung lobe model. This work showed the feasibility of pulmonary IGF-I delivery and the advantageous diversification of excipients for pulmonary formulations using silk-fibroin. Chapter IV focuses on an innovative strategy for safe and controllable IGF-I delivery. In that chapter we escalated the development to novel IGF-I analogues. The intention was to provide a versatile biologic into which galenical properties can be engineered through chemical synthesis, e.g. by site directed coupling of polymers to IGF-I. For this purpose we genetically engineered two IGF-I variants containing an unnatural amino acid at two positions, respectively, thereby integrating alkyne functions into the primary sequence of the protein. These allowed linking IGF-I with other molecules in a site specific manner, i.e. via a copper catalyzed azide-alkyne Huisgen cycloaddition (click reaction). In this chapter we mainly introduce the two IGF-I variants, detail the delivery concept and describe the optimization of the expression conditions of the IGF-I variants. In conclusion, we span from simple liquid formulations for aerolization through solid systems for tailored for maximal alveolar landing to novel engineered IGF-I analogues. Thereby, three strategies for advanced IGF-I delivery were addressed and opportunities and limitations of each were outlined. Evidence was provided that sufficiently stable and easy to manufacture formulations can be developed as typically required for first in man studies. Interestingly, solid systems – typically introduced in later stages of pharmaceutical development – were quite promising. By use of silk-fibroin as a new IGF-I carrier for pulmonary administration, a new application was established for this excipient. The demonstrated success using the ex vivo human lung lobe model provided substantial confidence that pulmonary IGF-I delivery is possible in man. Finally, this work describes the expression of two IGF-I variants containing two unnatural amino acids to implement an innovative strategy for IGF-I delivery. This genetic engineering approach was providing the fundament for novel IGF-I analogues. Ideally, the biologic is structurally modified by covalently linked moieties for the control of pharmacokinetics or for targeted delivery, e.g. into sarcopenic muscles. One future scenario is dicussed in the ‘conclusion and outlook’ section for which IGF-I is tagged to a protease sensitive linker peptide and this linker peptide in return is coupled to a polyethylenglykole (PEG) polymer (required to prolong the half-life). Some proteases may serve as proxy for sarcopenia such that protease upregulation in compromised muscle tissues drives cleavage of IGF-I from the PEG. Thereby, IGF-I is released at the seat of the disease while systemic side effects are minimized. N2 - ZUSAMMEMFASSUNG Insulin-like growth factor I (IGF-I) ist ein 7.6 kDa großes Polypeptid, das eine anabole Wirkung besitzt und dadurch ein vielversprechendes Therapeutikum in Muskelerkrankungen wie z.B. Sarkopenie darstellt. IGF-I wird hauptsächlich von der Leber gebildet und infolge der Stimulation des Wachstumshormons Somatropin sezerniert. In fast jedem Gewebe des Körpers kommt IGF-I vor. Die Wirkungen von IGF-I werden über eigene Rezeptoren, die an die Zellmembran gebunden sind, die Rezeptor-Tyrosinkinasen, ausgeführt. Zu den Wirkungen gehören unter anderem die Stimulation der Proteinsynthese, die Aufnahme von Glucose in die Zellen und die Regulierung des Zellwachstums. Die Effekte von IGF-I werden von 6 IGF- Bindungsproteinen (IGFBP 1-6) gesteuert, indem IGF-I in einem binären oder ternären Komplex zu den Geweben transportiert oder auch die Bindung von IGF-I an den Rezeptor verhindert werden kann. Die sich bildenden Komplexe haben auch einen Einfluss auf die Halbwertszeit (HWZ) von IGF-I, da für ungebundenes IGF-I eine HWZ von ca. 10 Minuten festgestellt werden konnte, aber IGF-I, gebunden in einem ternären Komplex mit dem Bindungsprotein 3 und der säurelabilen Untereinheit (ALS) eine erhöhte HWZ von 12 – 15 Stunden aufweist. Deswegen sind „sustained drug delivery“ Systeme von ungebundenem IGF-I auf den ersten Blick interessant für die Entwicklung von kontrollierten Freisetungsprofilen, da die Absorptionsgeschwindigkeit offensichtlich und problemlos durch triviale Formulierung verlangsamt werden kann im Vergleich zu der schnellen Eliminationsgeschwindigkeit. Deshalb könnte man daraus schließen, dass ein Formulierungsexperte recht schnell Systeme entwickeln kann, in denen die Freisetzungskinetik der Formulierung über die pharmakokinetischen Eigenschaften von IGF-I dominiert. Jedoch ist die in vivo Situation wesentlich komplexer und wie oben bereits erwähnt, könnte die Halbwertszeit problemlos bis zu mehreren Stunden verlängert werden, sofern geeignete Komplexbildung von IGF-I nach systemischer Aufnahme erfolgt. Diese und weitere Aspekte werden in Kapitel I beschrieben. Außerdem stellen wir IGF-I als wertvolles Therapeutikum vor, beschreiben dessen Struktur, die beteiligten Rezeptoren und die daraus resultierenden Signalwege. Wir fassen die Kontrolle der Pharmakokinetik von IGF-I in der Natur zusammen, im Rahmen von einem komplexen System aus 6 Bindungsproteinen, die die Halbwertszeit und die Gewebeverteilung steuern. Außerdem beschreiben wir IGF-I Varianten, die veränderte Eigenschaften in vivo aufweisen und durch alternatives Spleißen entstanden sind. Diese Erkenntnisse werden in hochentwickelte „IGF-I delivery“ Systeme für den therapeutischen Gebrauch umgesetzt. Neben Sicherheitsaspekten werden die Herausforderungen und Anforderungen einer effektiven IGF-I Therapie diskutiert. Darüber hinaus wird über lokale und systemische „IGF-I delivery“ Strategien, verschiedene Verabreichungswege sowie flüssige und feste IGF-I Formulierungen berichtet. Ebenso wird die wirkungsvolle IGF-I Freisetzung am Zielort durch Ausschmückung des Proteins beschrieben und dementsprechend liefert dieses Kapitel eine interessante Orientierungshilfe für eine erfolgreiche IGF-I Therapie. Im Kapitel II untersuchen wir die Stabilität von IGF-I in flüssigen Formulierungen zur pulmonalen Anwendung bezüglich Puffersystem, Natriumchlorid Konzentration und pH Wert. Die IGF-I Integrität wurde im Histidin Puffer über 4 Monate bei Raumtemperatur aufrechterhalten. Allerdings wurde bei Verwendung eines Acetat Puffers pH 4.5, Oxidation am Methionin 59 (Met(o)) sowie die Entstehung von reduzierbaren Dimeren und Trimeren beobachtet. Starke Aggregation führte zum vollständigen Verlust der IGF-I Bioaktivität, während die Wirkung in Proben aufrechterhalten werden konnte, in denen eine geringe Aggregation, aber deutliche Oxidation festgestellt wurde. Nach der Verneblung der flüssigen IGF-I Formulierung im Histidin-Puffer pH 6.5 mit einem Druckluftvernebler und einem Schwingmembranvernebler wurde jeweils eine leichte Bildung von Met(o), aber keine Aggregatbildung ermittelt. Die Ergebnisse der IGF-I Verneblungsexperimente waren vergleichbar mit den Referenzwerten einer isotonischen Kochsalzlösung bezüglich der Abgabeleistung, dem massenbezogenen medianen aerodynamischen Durchmesser und dem Feinpartikel Anteil. Hierdurch wurde gezeigt, dass sich flüssige IGF-I Formulierungen zur pulmonalen Anwendung eignen. Im Kapitel III berichten wir von einer Weiterentwicklung zu festen IGF-I Formulierungen für die pulmonale Route unter Verwendung von Trehalose und Seidenfibroin als neues Trägermaterial für die pulmonale Applikation. Mikropartikel wurden durch Nanosprühtrocknung hergestellt und anschließend auf IGF-I Integrität, IGF-I Freisetzung und dem aerodynamischen Durchmesser untersucht. Die Kinetik des in vitro Transportes von IGF-I durch Calu-3 Lungenepithelzellen war vergleichbar zur Durchgängigkeit von Insulin, das bereits erfolgreich pulmonal verabreicht wurde. Dieser Erfolg wurden auch ex vivo in einem menschlichen Lungenlappen Model bestätigt. In der Arbeit wird somit gezeigt, dass IGF-I zur pulmonalen Anwendung geeignet ist und die Verwendung von Seidenfibroin eine nützliche Erweiterung zu den bisher eingesetzten Trägermaterialien darstellt. Das Kapitel IV konzentriert sich auf eine innovative Strategie, um IGF-I sicher und kontrollierbar zu verabreichen. In diesem Kapitel erweitern wir die Entwicklung zu neuartigen IGF-I Varianten. Wir streben damit an ein vielseitiges Biologikum zu entwickeln, dessen Eigenschaften durch chemische Reaktionen verändert werden können wie zum Beispiel die spezifische Verknüpfung mit Polymeren. Zu diesem Zweck erzeugten wir gentechnisch zwei IGF-I Varianten, die jeweils an zwei Positionen eine unnatürliche Aminosäure aufweisen und führten dadurch Alkine Gruppen in die Primärstruktur der Proteine ein. Diese Vorgehensweise ermöglicht es nun IGF-I mit anderen Molekülen positionsspezifisch zu verbinden wie zum Beispiel durch die kupferkatalysierte Azid-Alkin-Cycloaddition (Click – Reaktion). In diesem Kapitel stellen wir hauptsächlich die zwei IGF-I Varianten vor, beschreiben ausführlich das Konzept der IGF-I Zustellung und erklären die Vorgehensweise zur Optimierung der Expressionsbedingungen der IGF-I Varianten. Abschließend lässt sich sagen, dass sich diese Arbeit über einfach flüssige Formulierungen zur Verneblung, feste Formulierung mit guten aerodynamischen Eigenschaften zur Erreichung der Alveolen und neuartig entwickelte IGF-I Varianten erstreckt. Hierzu werden drei Strategien zur modernen IGF-I Gabe thematisiert und sowohl die Möglichkeiten als auch die Grenzen der jeweiligen Therapie erörtert. Wir haben den Nachweis erbracht, dass ausreichend stabile und leicht herzustellende Formulierungen entwickelt werden können, die üblicherweise für „First-In-Man“ Studien benötigt werden. Interessanterweise stellten sich die festen Formulierungen, die eigentlich in den späteren Phasen der pharmazeutischen Entwicklung eingeführt werden, als sehr vielversprechend heraus. Durch den Einsatz von Seidenfibroin als neuen Träger zur pulmonalen Anwendung haben wir einen neuen Verwendungszweck für Seidenfibroin etabliert. Der erfolgreiche Versuch ex vivo am menschlichen Lungenlappen Model liefert die feste Überzeugung, dass es möglich ist, IGF-I im Menschen pulmonal anzuwenden. Letztendlich, beschreibt die Arbeit die Expression von zwei IGF-I Varianten, die zwei unnatürliche Aminosäuren aufweisen, um eine neuartige Strategie zur IGF-I Verabreichung umzusetzen. Dieser gentechnische Ansatz liefert die Grundlage für neue IGF-I Varianten. Idealerweise, wird das Biopharmazeutikum strukturell durch kovalent gebundene Reste verändert, um die pharmakokinetischen Eigenschaften zu steuern oder um zielgenaue Wirkstoffabgabe zu erreichen zum Beispiel in den sarkopenischen Muskeln. Ein Zukunftsszenarium wird im Abschnitt „Conclusion and Outlook“ diskutiert, in dem IGF-I mit einem Protease empfindlichen Linker versehen wird, der wiederum mit einem Polyethylenglykol (PEG) Polymer verknüpft ist. Der PEG Rest wird benötigt, um die Hablbwertszeit von IGF-I zu erhöhen. Einige Proteasen könnten als Stellvertreter für Sarkopenie dienen, so dass die Hochregulierung der Proteasen in gefährdeten Muskelgeweben zur Spaltung von IGF-I und dem PEG Rest führt. Dadurch wird IGF-I am Ursprung der Erkrankungen freigesetzt, während die systemischen Nebenwirkungen weitgehend vermindert sind. KW - Insulin-like Growth Factor I KW - Pulmonary delivery KW - Spray drying KW - Silk-Fibroin KW - Protein Expression KW - Pulmonale Applikation KW - Sprühtrocknung KW - Seiden-Fibroin Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119114 ER - TY - THES A1 - Ulrich, Anne-Kathrin T1 - Longitudinale monozentrische klinische Evaluation zum therapeutischen Drug Monitoring von Posaconazol unter besonderer Berücksichtigung spezifischer Interaktionen T1 - Longitudinal monocentric clinical evaluation for the therapeutic drug monitoring of posaconazole with special consideration of specific interactions N2 - Die Prognose von hämatologischen und onkologischen Systemerkrankungen wird dank immer komplexerer und intensiverer Therapien zunehmend besser. Im Zuge dessen spielen Infektionskomplikationen und insbesondere systemische Mykosen, eine immer größere Rolle. Die Zahl der antimykotischen Wirkstoffe ist begrenzt. Die zunehmenden Resistenzen verschlechtern die Situation zusätzlich. Mit der Einführung von Posaconazol, einem Wirkstoff aus der Gruppe der Triazole, steht ein Präparat mit sehr breitem antimykotischem Wirkspektrum zur Verfügung. Entsprechend der Daten aus einer therapeutischen Studie sind ausreichend hohe Medikamentenspiegel zur Erzielung einer klinischen Effektivität erforderlich. Dieses Triazol wird im Gegensatz zu anderen und insbesondere zu Voriconazol nicht über Cytochrom P450 metabolisiert. Es ist jedoch ein Substrat für die Uridindiphosphatglucuronosyltransferase und unterliegt hier ebenso relevanten Interaktionen mit anderen Medikamenten. Diese bestehen zumeist in Veränderungen der Aktivität der abbauenden Enzyme sowohl durch Induktion wie auch durch Inhibition. Zudem zeichnet sich dieses Triazol besonders als orale Suspension durch eine eingeschränkte Resorption aus. Diese ist unter anderem abhängig von der Magensäure, einer begleitenden Nahrungsaufnahme der Dosisintervalle und ist limitiert. So konnten durch eine Dosissteigerung über 800 mg am Tag keine höheren Serumkonzentrationen erzielt werden. Daher erscheint die therapeutische Spiegelbestimmung von Posaconazol zumindest bei Verwendung der Suspension sehr sinnvoll. In dieser Arbeit wurden für Posaconazol patientenbezogene Einflussfaktoren und spezifische Veränderungen des Serumspiegels durch verschiedene Komedikationen untersucht. Die Daten stammen aus einer Würzburger Patientenkohorte, bestehend aus überwiegend hämatologischen Patienten, die eine antimykotische Therapie oder Prophylaxe von Januar 2006 bis März 2008 in stationärer oder ambulanter Behandlung in der Medizinischen Klinik und Poliklinik II der Universitätsklinik Würzburg erhalten haben. Es konnte gezeigt werden, dass die Posaconzolspiegel unabhängig von Alter und Geschlecht der Patienten sind. Im Gegensatz zu anderen Arbeiten konnten wir einen kontinuierlichen Anstieg der Serumspiegel bei langer Posaconazoleinnahme nachweisen. Zudem konnte in dieser Arbeit erstmals ein Anstieg der Posaconazolkonzentrationen bei Patienten mit höherem BMI gezeigt werden. Von unseren untersuchten Laborparametern zeigte sich bei erhöhten Posaconazolspiegeln eine signifikante Erhöhung der GPT. Die anderen Transaminasen und Cholestaseparameter zeigten in der Korrelation mit dem Posaconazolspiegel keine signifikanten Änderungen. Bezüglich der Nierenretentionsparameter zeigte sich eine signifikante Erniedrigung der GFR bei höheren Posaconazolspiegeln. Dies gilt entsprechend gegenläufig für die Kreatininwerte. Auf Grund der Plasmaeiweißbindung von Posaconazol stiegen die Spiegel mit höherem Albumin und Gesamteiweiß signifikant an. Von unseren beobachteten Komedikationen zeigte sich eine signifikante Erniedrigung des Posaconazolserumspiegels bei gleichzeitiger Gabe von Pantoprazol. Ciclosporin und Mycophenolat-Mofetil erhöhten den Posaconazolspiegel signifikant. Bei den Patienten, die Lorazepam erhielten, zeigte sich ein Trend zu erniedrigten Posaconazolspiegeln. Für Temazepam zeigten sich einmalig signifikant erhöhte Posaconazolspiegel. Es ist davon auszugehen, dass die Posaconazolserumspiegel in jedem Fall durch die gleichzeitige Gabe dieser Benzodiazepine verändert werden können. Weitere Untersuchungen hierzu erfolgten bereits und sind erforderlich. Bedingt durch diese Ergebnisse ist ein Therapeutisches Drug Monitoring besonders bei Patienten mit zahlreicher Komedikation dringend zu empfehlen, da potentielle Interaktionen die Bioverfügbarkeit von Posaconazol nicht nur signifikant, sondern auch in einem relevanten Bereich verändern können. N2 - The prognosis of hematology and oncology systemic diseases is increasingly better thanks to more complex and intensive therapies. Due to this fact infectious complications and especially systemic mycosis are becoming more and more important. The number of antifungal agents is limited. The increasing resistance worsens this situation. With the introduction of posaconazole, a triazole, a drug with a very broad antimycotic spectrum is now available. According to published data high drug levels are needed to achieve sufficient clinical effectiveness. Posaconazole is metabolised in contrast to other azoles and more particularly to voriconazole not by cytochrome P450. However, it is a substrate for the UDP-glucuronosyltransferase and it is also subject to relevant interactions with other drugs. Reasons for that are changes in the activity of the enzymes both by induction as well as by inhibition. In addition, the oral suspension of posaconazole has a limited absorption. This is dependent, for example, on the gastric acid, concomitant ingestion or dosing intervals. By increasing the dose above 800 mg daily no higher serum concentrations could be achieved. Therefore, a therapeutic drug monitoring of posaconazole appears to be very useful, at least when using the oral suspension. In this study, patient-related factors and specific changes in the serum levels for posaconazole were examined during the intake of various co-medications. The data comes from a Würzburg patient cohort, consisting primarily of hematology patients who received antifungal therapy or prophylaxis January 2006 to March 2008 in an inpatient or outpatient treatment in the Department of Internal Medicine II at the University Hospital Würzburg. We showed that the posaconzole serum concentrations are not dependent on age and sex of the patient. Unlike other investigations we were able to show a steady rise in serum levels during long-intake of posaconazole. In addition, it was shown in this work for the first time an increase of the posaconazole serum concentrations in patients with a higher body mass index. We monitored a significant increase in GPT. The other transaminases and cholestatic parameters showed no significant changes in correlation with the posaconazole serum concentrations. Concerning renal function parameters we noticed a significant decrease in the GFR with higher posaconazole serum concentrations. This applies in the opposite direction for creatinine. Due to the plasma protein binding of posaconazole we monitored significantly increased albumin and total protein levels. Concerning co-medications, we observed a significant decrease in the posaconazole serum concentrations with concomitant intake of pantoprazole. Cyclosporine and mycophenolate-mofetil increased the posaconazole serum concentrations significantly. Among patients who received lorazepam, a trend towards decreased posaconazole serum concentrations was showed. For temazepam, we showed once a significantly increased posaconazole serum concentration. It is assumed that the posaconazole serum concentrations can be changed in any case by use of concomitant intake of benzodiazepines. Further investigations were carried out already and are required in the future. Due to these results, we recommend a therapeutic drug monitoring particularly with patients who have an intake of multiple co-medications during therapy with posaconazole oral suspension, since potential interactions may alter relevant the bioavailability of posaconazole. KW - Antimykotikum KW - Arzneimittelsicherheit KW - Stickstoffheterocyclen KW - Posaconazol KW - posaconazole KW - Therapeutisches Drug Monitoring KW - Wechselwirkungen KW - Serumspiegelbestimmung KW - Benzodiazepine KW - therapeutic drug monitoring KW - serum concentrations KW - benzodiazepines Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-118763 ER - TY - THES A1 - Kuhlmann, Matthias T1 - Sulfur-functional polymers for biomedical applications T1 - Schwefel-funktionale Polymere für biomedizinische Anwendungen N2 - Aim of this thesis was to combine the versatility of sulfur-chemistry, regarding redox-sensitivity as well as chemo- and site-specific conjugation, with multifunctionality of poly(glycidol)s as an alternative to poly(ethylene glycol). First the homo- and copolymerizations of EEGE and AGE were performed with respect to molar-mass distribution and reaction kinetics. A detailed study was given, varying the polymerization parameters such as DP, counter ion, solvent and monomer influence. It can be concluded that in general the rates for all polymerizations are higher using K+, in contrast to Cs+, as counter ion for the active alkoxide species. Unfortunately, K+ as counter ion commonly leads to a reduced control over polymer dispersity. In this thesis it was shown that the broad molar-mass distributions might be reduced by adding the monomer in a step-wise manner. In experiments with a syringe pump, for continuously adding the monomer, a significant reduction of the dispersities could be found using K+ as counter ion. In analogy to the oxyanionic polymerization of epoxides, the polymerization of episulfides via a thioanionic mechanism with various DPs was successful with thiols/DBU as initiator. In most experiments bimodality could be observed due to the dimerization, caused by oxidation processes by introduced oxygen during synthesis. Reducing this was successful by modifying the degassing procedure, e.g. repeated degassing cycles after each step, i.e. initiation, monomer addition and quenching. Unfortunately, it was not always possible to completely avoid the dimerization due to oxidation. Thiophenol, butanethiol, mercaptoethanol and dithiothreitol were used as thiol initiators, all being capable to initiate the polymerization. With the prediction and the narrow molar-mass distributions, the living character of the polymerization is therefore indicated. Homo- and copolymers of poly(glycidol) were used to functionalize these polymers with side-chains bearing amines, thiols, carboxylic acids and cysteines. The cysteine side-chains were obtained using a newly synthesized thiol-functional thiazolidine. For this, cysteine was protected using a condensation reaction with acetone yielding a dimethyl-substituted thiazolidine. Protection of the ring-amine was obtained via a mixed-anhydride route using formic acid and acetic anhydride. The carboxylic acid of 2,2-dimethylthiazolidine-4-carboxylic acid was activated with CDI and cysteamine attached. The obtained crystalline mercaptothiazolidine was subjected to thiol-ene click chemistry with allyl-functional poly(glycidol). A systematic comparison of thermal- versus photo-initiation showed a much higher yield and reaction rate for the UV-light mediated thiol-ene synthesis with DMPA as photo-initiator. Hydrolysis of the protected thiazolidine-functionalities was obtained upon heating the samples for 5 d at 70 °C in 0.1 M HCl. Dialysis against acetic acid lead to cysteine-functional poly(glycidol)s, storable as the acetate salt even under non-inert atmosphere. An oxidative TNBSA assay was developed to quantify the cysteine-content without the influence of the thiol-functionality. A cooperation partner coupled C-terminal thioester peptides with the cysteine-functional poly(glycidol)s and showed the good accessibility and reactivity of the cysteines along the backbone. SDS-PAGE, HPLC and MALDI-ToF measurements confirmed the successful coupling. N2 - Ziel der Arbeit war es die Vielseitigkeit der Schwefelchemie, hinsichtlich der Redoxsensitivität und chemo- und seitenspezifischer Konjugation, mit der Funktionalisierbarkeit von Poly(glycidol)en, als multifunktionale PEG-Alternative zu kombinieren. Zunächst wurden die Homo- und Copolymerisationen von EEGE und AGE hinsichtlich der Molmassenverteilung und der Reaktionskinetik untersucht. Durch die Variation der Polymerisationsparameter, wie angestrebter Polymerisationsgrad, Gegenion, Lösungsmittel und Monomer, wurde der Einfluss dieser untersucht. Allgemein konnte gezeigt werden, dass die Polymerisationen schneller ablaufen, wenn K+, im Gegensatz zu Cs+, als Gegenion zum aktiven Alkoxidkettenende verwendet wird. Nachteilig bei der Verwendung von K+ als Gegenion ist der Kontrollverlust der Polymerisation, welcher mit einer Erhöhung der Dispersität einhergeht. Es konnte gezeigt werden, dass die Breite der Molmassenverteilung durch die Geschwindigkeit der Monomerzugabe kontrolliert werden kann. Tatsächlich konnte die Dispersität durch die Verwendung einer Spritzenpumpe verbessert werden, da das Monomer mit einer konstanten angepassten Flussrate hinzugefügt wurde. Analog zur oxyanionischen Polymerisation von Epoxiden, war die Polymerisation von Episulfiden mittels thioanionischer Polymerisation ebenfalls möglich. Hierzu wurden verschiedene Polymerisationsgrade von EETGE und ATGE angestrebt und mittels Thiol/DBU als Initiator auch erreicht. In den meisten Fällen war jedoch eine Dimerisierung der Polymere zu beobachten, welche durch die Oxidation der aktiven Thiolatspezies verursacht wurde. Eine Möglichkeit zur Dimerisierungsunterdrückung war die wiederholte Durchführung von Entgasungszyklen nach jedem Arbeitsschritt, z.B. nach Zugabe des Initiators, des Monomers oder nach dem Quenchen. Trotz dieses experimentellen Aufwandes konnte nicht immer ein vollständiger Ausschluss der Dimerisierung erreicht werden. Thiophenol, Butanthiol, Mercaptoethanol und Dithiothreitol wurden als Thiolinitiatoren (in Kombination mit DBU) verwendet und waren alle in der Lage die Polymerisation zu starten. Die Kontrolle des Polymerisationsgrades und die enge Molmassenverteilung der Polymere verdeutlichen, dass die thioanionische Polymerisation ebenfalls lebend verläuft. Glycidol Homo- und Copolymere wurden verwendet und die Seitenketten mit Amin-, Thiol-, Carbonsäure- und Cysteingruppen funktionalisiert. Die Cysteinseitenketten wurden durch ein neues thiolfunktionales Thiazolidin erhalten. Ausgehend von Cystein und Aceton wurde zunächst das Dimethyl-substituierte Thiazolidin erhalten, welches daraufhin am Ring-Amin mit Essigsäureanhydrid und Ameisensäure formyliert wurde. Die Carbonsäurefunktion des Thiazolidins wurde mittels CDI aktiviert und anschließend mit Cysteamin umgesetzt. Hierbei bildete sich das niedermolekulare kristalline thiolfunktionale Thiazolidin, welches mittels Thiol-En-Click Chemie an allyl-funktionales Poly(glycidol) geknüpft werden konnte. Eine systematische Untersuchungen der thermischen und UV-induzierten Thiol-En-Click Chemie zeigte, dass wesentlich höhere Umsätze und Geschwindigkeiten bei der photoinduzierten Reaktion erhalten werden. Mittels 0.1 M HCl konnte bei 70 °C innerhalb von 5 d die Hydrolyse der Thiazolidine im Anschluss erreicht werden. Nach der anschließenden Dialyse der Polymere gegen 0.1 M Essigsäure wurde erfolgreich das Acetatsalz der cysteine-funktionalen Poly(glycidol)e erhalten. Diese waren hinsichtlich der Thioloxidation unter atmosphärischen Bedingungen stabil. Ein oxidativer TNSBA-Assay wurde entwickelt, um die Menge der Cysteine zu quantifizieren und gleichzeitig den störenden Einfluss der Thiole zu unterbinden. Ein Kooperationspartner setzte die cysteinfunktionalisierten Poly(glycidol)e mit C-terminalen Thioestern um und konnte die gute Zugänglichkeit und Aktivität der Cysteine entlang des Polymerrückgrats nachweisen. SDS-PAGE, HPLC und MALDI-ToF Messungen bestätigten die erfolgreiche Konjugation im Anschluss. KW - Polymer KW - Thiol-Ene-Click-Chemie KW - Cystein KW - Organische Sulfide KW - Native Chemical Ligation KW - Polyglycidol Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119832 ER - TY - THES A1 - Maier, Luis T1 - Induced superconductivity in the topological insulator mercury telluride T1 - Induzierte Supraleitung im topologischen Isolator Quecksilbertellurid N2 - The combination of a topological insulator (TI) and a superconductor (S), which together form a TI/S interface, is expected to influence the possible surface states in the TI. It is of special interest, if the theoretical prediction of zero energy Majorana states in this system is verifiable. This thesis presents the experimental realization of such an interface between the TI strained bulk HgTe and the S Nb and studies if the afore mentioned expectations are met. As these types of interfaces were produced for the first time the initial step was to develop a new lithographic process. Optimization of the S deposition technique as well as the application of cleaning processes allowed for reproducible fabrication of structures. In parallel the measurement setup was upgraded to be able to execute the sensitive measurements at low energy. Furthermore several filters have been implemented into the system to reduce high frequency noise and the magnetic field control unit was additionally replaced to achieve the needed resolution in the μT range. Two kinds of basic geometries have been studied: Josephson junctions (JJs) and superconducting quantum interference devices (SQUIDs). A JJ consists of two Nb contacts with a small separation on a HgTe layer. These S/TI/S junctions are one of the most basic structures possible and are studied via transport measurements. The transport through this geometry is strongly influenced by the behavior at the two S/TI interfaces. In voltage dependent differential resistance measurements it was possible to detect multiple Andreev reflections in the JJ, indicating that electrons and holes are able to traverse the HgTe gap between both interfaces multiple times while keeping phase coherence. Additionally using BTK theory it was possible to extract the interface transparency of several junctions. This allowed iterative optimization for the highest transparency via lithographic improvements at these interfaces. The increased transparency and thus the increased coupling of the Nb’s superconductivity to the HgTe results in a deeper penetration of the induced superconductivity into the HgTe. Due to this strong coupling it was possible to enter the regime, where a supercurrent is carried through the complete HgTe layer. For the first time the passing of an induced supercurrent through strained bulk HgTe was achieved and thus opened the area for detailed studies. The magnetic dependence of the supercurrent in the JJ was recorded, which is also known as a Fraunhofer pattern. The periodicity of this pattern in magnetic field compared to the JJ geometry allowed to conclude how the junction depends on the phase difference between both superconducting contacts. Theoretical calculations predicted a phase periodicity of 4p instead of 2p, if a TI is used as weak link material between the contacts, due to the presence of Majorana modes. It could clearly be shown that despite the usage of a TI the phase still was 2p periodic. By varying further influencing factors, like number of modes and phase coherence length in the junction, it might still be possible to reach the 4p regime with bound Majorana states in the future. A good candidate for further experiments was found in capped HgTe samples, but here the fabrication process still has to be developed to the same quality as for the uncapped HgTe samples. The second type of geometry studied in this thesis was a DC-SQUID, which consists of two parallel JJs and can also be described as an interference device between two JJs. The DC-SQUID devices were produced in two configurations: The symmetric SQUID, where both JJs were identical, and the asymmetric SQUID, where one JJ was not linear, but instead has a 90° bent. These configurations allow to test, if the predicted uniformity of the superconducting band gap for induced superconductivity in a TI is valid. While the phase of the symmetric SQUID is not influenced by the shape of the band gap, the asymmetric SQUID would be in phase with the symmetric SQUID in case of an uniform band gap and out of phase if p- or d-wave superconductivity is dominating the transport, due to the 90° junction. As both devices are measured one after another, the problem of drift in the coil used to create the magnetic field has to be overcome in order to decide if the oscillations of both types of SQUIDs are in phase. With an oscillation period of 0.5 mT and a drift rate in the range of 5.5 μT/h the measurements on both configurations have to be conducted in a few hours. Only then the total shift is small enough to compare them with each other. For this to be possible a novel measurement system based on a real time micro controller was programmed, which allows a much faster extraction of the critical current of a device. The measurement times were reduced from days to hours, circumventing the drift problems and enabling the wanted comparison. After the final system optimizations it has been shown that the comparison should now be possible. Initial measurements with the old system hinted that both types of SQUIDs are in phase and thus the expected uniform band gap is more likely. With all needed optimizations in place it is now up to the successors of this project to conclusively prove this last point. This thesis has proven that it is possible to induce superconductivity in strained bulk HgTe. It has thus realized the most basic sample geometry proposed by Fu and Kane in 2008 for the appearance of Majorana bound states. Based on this work it is now possible to further explore induced superconductivity in strained bulk HgTe to finally reach a regime, where the Majorana states are both stable and detectable. N2 - Aus theoretischen Betrachtungen geht hervor, dass die Kombination eines topologischen Isolators (TI) und eines Supraleiters (S) zu einer TI/S Grenzfläche die möglichen Oberflächenzustände im TI beeinflussen kann. Von besonderem Interesse ist dabei die Vorhersage der Ausbildung von Majorana Zuständen bei Null-Energie. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der experimentellen Realisierung einer solchen Grenzfläche zwischen dem TI verspanntes HgTe und dem S Nb und analysiert, ob die oben genannten Effekte tatsächlich in diesem System auftreten. Da diese Grenzflächen zum ersten Mal produziert wurden, musste zunächst ein neuer lithographischer Prozess dafür entwickelt werden. Nach der Optimierung der Depositionstechnik des S sowie der Anwendung von Reinigungsschritten, war eine reproduzierbare Fertigung von Probenstrukturen möglich. Parallel dazu wurde das Messsystem ausgebaut, damit die sensitiven Messungen bei geringer Energie durchgeführt werden konnten. So wurden mehrere Frequenzfilter eingebaut, um Hochfrequenzrauschen zu reduzieren und die Magnetfeldsteuerung ersetzt, damit die benötigte Auflösung im μT Bereich ereicht werden konnte. Es wurden zwei grundlegende Geometrien untersucht: Josephson Kontakte (engl. Josephson junctions, JJ) und supraleitende Quanteninterferenzeinheiten (engl. superconducting quantum interference devices, SQUIDs). Eine JJ besteht aus zwei Nb Kontakten mit einem kleinen Abstand zueinander, die auf einer HgTe Schicht aufgebracht werden. Diese S/TI/S Kontakte bilden eine der grundlegendsten Strukturen, die möglich sind und wurden mit Hilfe von Transportmessungen untersucht. Der Ladungstransport in dieser Geometrie wird stark durch die beiden S/TI Grenzflächen beeinflusst. In spannungsabhängigen Messungen des differenziellen Widerstandes konnten mehrfache Andreev Reflexionen in den JJ nachgewiesen werden, was zeigt, dass Elektronen und Löcher die HgTe Lücke zwischen beiden Nb Kontakten wiederholt phasenkoherent überwinden können. Zusätzlich konnte mit Hilfe der BTK Theorie die Transparenz der Grenzflächen bestimmt werden. Dies erlaubte eine iterative Optimierung zum Erreichen der höchst möglichen Transparenz durch lithographische Verbesserungen an den Grenzflächen. Eine verbesserte Transparenz erlaubt eine stärkere Kopplung der Supraleitung des Nb an das HgTe und somit ein tieferes Eindringen der induzierten Supraleitung in die HgTe Schicht. Aufgrund der verbesserten Ankopplung war es möglich, das Regime zu erreichen, in dem ein Suprastrom durch die HgTe Schicht zwischen den Nb Kontakten getragen werden kann. Erstmals konnte ein induzierter Suprastrom durch verspanntes HgTe geleitet werden und ermöglichte es, in diesem Forschungsbereich mit detaillierten Analysen zu beginnen. Es wurde die magnetische Abhängigkeit des Suprastroms in der JJ aufgenommen, auch bekannt als Fraunhofer Muster. Die Periodizität dieses Musters im Magnetfeld im Vergleich zur geometrischen Ausdehnung der JJ erlaubt Rückschlüsse darüber, wie der Suprastrom der JJ von der Phasendifferenz zwischen beiden supraleitenden Kontakten abhängt. Theoretische Berechnungen haben vorhergesagt, dass die Periodizität dieser Phasenbeziehung von ursprünglich 2p auf 4p wechselt, falls ein TI als Material zwischen den beiden Nb Kontakten verwendet wird, da Majorana Moden auftreten. Es konnte jedoch klar gezeigt werden, dass trotz Verwendung eines TI die Phasendifferenz immer noch 2p periodisch war. Durch die Variation weiterer Einflussfaktoren, wie die Anzahl der möglichen Moden oder die Phasenkohärenzlänge in der JJ könnte es in Zukunft trotz allem immer noch möglich sein, einen Bereich zu erreichen, in dem eine 4p Periodizität mit Majorana Zuständen vorliegt. Ein erfolgversprechender Kandidat für diese Experimente konnte in verspanntem HgTe mit CdHgTe Deckschicht gefunden werden, jedoch muss der Fabrikationsprozess für diese Material erst noch entwickelt werden, um in der Lage zu sein, Strukturen zu produzieren, die qualitativ vergleichbar mit denen ohne Deckschicht sind. Der zweite Geometrie-Typ, der untersucht wurde, ist ein DC-SQUID, das aus zwei parallelen JJs besteht und analog auch als Interferometer zweier JJs gesehen werden kann. Es wurden zwei Arten von DC-SQUIDs produziert: Das symmetrische SQUID, bestehend aus zwei identischen JJs und das asymmetrische SQUID, bei dem eine JJ nicht linear aufgebaut ist, sondern beide Nb Kontakte statt dessen einen Winkel von 90° zueinander aufweisen. Diese beiden Arten erlauben es die fehlende Winkelabhängigkeit der supraleitenden Bandlücke zu überprüfen, die für induzierte Supraleitung in einem TI prognostiziert wurde. Die Phase des symmetrischen SQUIDs wird nicht durch die Form der supraleitenden Bandlücke beeinflusst. Daher kann es als Referenz verwendet werden, um eine eventuelle Phasenverschiebung des asymmetrischen SQUIDs zu erkennen. Ist keine Phasenverschiebung vorhanden, ist dies eine Bestätigung der Uniformität der Bandlücke. Falls jedoch eine Phasenverschiebung aufgrund des 90° Kontaktes auftritt, würde der Transport hauptsächlich durch p- oder d-artige Supraleitung getragen werden. Da beide SQUIDs nacheinander vermessen werden, muss sichergestellt werden, dass Drifteffekte in der magnetfelderzeugenden Spule keinen Einfluss auf den Vergleich haben. Die typische Oszillationsfrequenz der SQUIDs beträgt 0.5 mT und die Driftrate der Spule liegt im Bereich von 5.5 μT/h. Um einen aussagekräftigen Vergleich durchführen zu können, müssen die Messungen an beiden SQUIDs in wenigen Stunden durchgeführt werden, damit der Gesamtdrift klein genug bleibt. Um diese Messgeschwindigkeit zu erreichen, wurde ein neues Messsystem zur Aufnahme des kritischen Stroms, basierend auf einem Echtzeit Microcontroller, entwickelt. Dies reduziert die Zeitskala der benötigten Messungen von Tagen auf Stunden und erlaubt es so, den gewünschten Vergleich durchzuführen. Nachdem alle Optimierungen im Messsystem realisiert wurden, konnte gezeigt werden, dass der Vergleich nun tatsächlich möglich ist. Erste Testmessungen mit dem alten Messsystem legen nahe, dass das asymmetrische SQUID ein Maximum bei B = 0 T zeigt und somit die homogene Bandlücke das wahrscheinlichere Resultat ist. Da nun alle messspezifischen Optimierungen abgeschlossen sind, sollte es den Nachfolgern dieses Projektes zukünftig möglich sein, die finale Messung durchzuführen. Diese Arbeit hat gezeigt, dass es möglich ist, Supraleitung in verspanntem HgTe zu induzieren. Es wurde somit die grundlegendste Probengeometrie realisiert, die von Fu und Kane in 2008 für das Auftreten von Majorana Zuständen vorgeschlagen wurde. Ausgehend von dieser Vorarbeit kann nun das Regime der induzierten Supraleitung in verspanntem HgTe weiter erforscht werden, um schlussendlich in einen Bereich vorzustoßen, in dem Majorana Zustände zugleich stabil und messbar sind. KW - superconductivity KW - induced KW - mercury KW - telluride KW - topological KW - insulator KW - TI KW - proximity effect KW - josephson junction KW - SQUID KW - topological insulator KW - Quecksilbertellurid KW - Topologischer Isolator KW - Supraleitung Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119405 ER - TY - THES A1 - Sun, Ping T1 - Alzheimer`s disease and brain insulin resistance: The diabetes inducing drug streptozotocin diminishes adult neurogenesis in the rat hippocampus – an in vivo and in vitro study T1 - Alzheimer-Krankheit und Insulinresistenz im Gehirn: Streptozotocin, das Änderungen im Insulinstoffwechsel hervorruft, reduziert die Neubildung von Neuronen im Hippocampus von adulten Ratten - In vivo- und In vitro-Untersuchungen N2 - Alzheimer’s disease (AD) is the most prevalent neurodegenerative disease of the brain, which is characterized by a progressive loss of memory and spatial orientation. Only less than 5-10% of AD sufferers are familial cases due to genetic mutations in the amyloid precursor protein (APP) gene or presenilin (PS) 1 and 2 genes. The cause of sporadic AD (sAD) which covers > 95% of AD patients is still unknown. Current research found interactions between aging, diabetes and cognitive decline including dementia in general and in AD in particular. Disturbances of brain glucose uptake, glucose tolerance and utilization and impairment of the insulin/insulin receptor (IR) signaling cascade are thought to be key targets for the development of sAD. In the brain of AD patients, neural plasticity is impaired indicated by synaptic and neuronal loss. Adult neurogenesis (AN), the generation of functional neurons in the adult brain, may be able to restore neurological function deficits through the integration of newborn neurons into existing neural networks. The dentate gyrus of the hippocampus is one out of few brain regions where life-long AN exists. However, there is a big controversy in literature regarding the involvement of AN in AD pathology. Most animal studies used transgenic mice based on the Amyloid ß (Aß) hypothesis which primarily act as models for the familial form of AD. Findings from human post mortem AN studies were also inconstistent. In this thesis, we focused on the possible involvement of AN in the pathogenesis of the sporadic form of AD. Streptozotocin intracerebroventricularily (STZ icv) treated rats, which develop an insulin-resistant brain state and learning and memory deficits preceding Aß pathology act as an appropriate animal model for sAD. We used STZ treatment for both parts of my work, for the in vivo and in vitro study. In the first part of my thesis, my coworkers and I investigated STZ icv treatment effects on different stages of AN in an in vivo approach. Even if STZ icv treatment does not seem to considerably influence stem cell proliferation over a short-term (1 month after STZ icv treatment) as well as in a long-term (3 months after STZ icv treatment) period, it results in significantly less immature and newborn mature neurons 3 months after STZ icv treatment. This reduction detected after 3 months was specific for the septal hippocampus, discussed to be important for spatial learning. Subsequently we performed co-localization studies with antibodies detecting BrdU (applied appr. 27 days before sacrifice) and cell-type specific markers such as NeuN, and GFAP, we found that STZ treatment does not affect the differentiation fate of newly generated cells. Phenotype analysis of BrdU-positive cells in the hilus and molecular layer revealed that some of the BrdU-positive cells are newborn oligodendrocytes but not newborn microglia. In the second part of my thesis I worked with cultured neural stem cells (NSCs) isolated from the adult rat hippocampus to reveal STZ effects on the proliferation of of NSCs, and on the survival and differentiation of their progeny. Furthermore, this in vitro approach enabled me to study cellular mechanisms underlying the observed impaired neurogenesis in the hippocampus of STZ-treated rats. In contrast to our findings of the STZ icv in vivo study we revealed that STZ supplied with the cell culture medium inhibits the proliferation of NSCs in a dose-dependent and time-dependent manner. Moreover, performing immunofluorescence studies with antibodies detecting cell-type specific markers after triggering NSCs to differentiate, we could show that STZ treatment affects the number of newly generated neurons but not of astrocytes. Analyzing newborn cells starting to differentiate and migrate I was able to demonstrate that STZ has no effect on the migration of newborn cells. Trying to reveal cellular mechanisms underlying the negative influence of STZ on hippocampal AN, we performed qRT-PCR and immunofluorescence staining and thus could show that in NSCs the expression of glucose transporter (GLUT)3 mRNA as well as IR and GLUT3 protein levels are reduced after STZ treatment. Therefore, the inhibition of the proliferation of NSCs may be (at least partially) caused by these two molecules. Interestingly, the effect of STZ on differentiating cells was shown to be different, as IR protein expression was not significantly changed but GLUT3 protein levels were decreased in consequence of STZ treatment. In summary, this project delivered further insights into the interrelation between AN the sporadic form of sAD and thus provides a basis of new therapeutic approaches in sAD treatment through intervening AN. Discrepancies between the results of the two parts of my thesis, the in vivo and in vitro part, were certainly caused to a certain extent by the missing microenvironment in the in vitro approach with cultured NSCs. Future studies e.g. using co-culture systems could at least minimize the effect of a missing natural microenvironment of cultured NSCs, so that the use of an in vitro approach for the investigation of STZ treatment underlying cellular mechanisms can be improved. N2 - Die Alzheimer-Krankheit (AK) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung weltweit. Nur etwa 5 bis 10% der Betroffenen leiden an der familiären Form, die auf bestimmten Mutationen in einzelnen Genen, wie z.B. dem Amyloid precursor protein (APP)-Gen, zurückzuführen ist. Die Ursache der sporadischen Form der AK (sAK), die mehr als 95% der Betroffenen ausmacht, ist hingegen noch weitgehend unbekannt. Jüngste Erkenntnisse weisen auf eine Wechselwirkung von hohem Alter, Stoffwechselkrankheiten wie z.B. Diabetes, und kognitiven Defiziten, welche eine Demenz im Allgemeinen und die Alzheimer-Krankheit im Besonderen kennzeichnen, hin. Deshalb werden Störungen in der Glukoseaufnahme, in der Glukosetoleranz, und in der Funktion des Insulin/Insulinrezeptorsignalweges als Schlüsselelemente für die Entstehung einer sAK angesehen. Die neuronale Plastizität der Gehirne von AK-Patienten ist stark eingeschränkt, was sich vor allem durch den Verlust von Synapsen als auch durch den Verlust ganzer Nervenzellen zeigt. Die adulte Neurogenese (AN), die Neubildung von Neuronen im Gehirn von erwachsenen Individuen, könnte durch den Einbau neu gebildeter Neurone in existierende neuronale Netzwerke eine wichtige Rolle bei der Regenerierung neurologischer Defizite spielen. Der Gyrus dentatus im Hippocampus ist eine der wenigen Gehirnregionen, in welcher lebenslang AN stattfindet. Jedoch ist noch unklar, ob eine veränderte AN an der Pathogenese der AK beteiligt ist. Es wurden bereits viele Untersuchungen zur AN in Tiermodellen durchgeführt, wobei die überwiegende Anzahl von bisher verwendeten Tiermodellen auf der Amyloid ß-(Aß) Hypothese basieren, und somit primär Modelle für die familiäre AK darstellen. Studien mit humanem post mortem-Gewebe gaben bisher jedoch auch noch keine klaren Hinweise auf die mögliche Bedeutung einer veränderten AN für die AK. In dieser Thesis sollte die Rolle der AN für die Pathogenese der sAD untersucht werden. Dafür wurden Ratten mit Streptozotocin intracerebroventrikulär (STZ icv) behandelt. Diese so behandelten Ratten gelten als Tiermodell für die sAK, da sie bereits kurze Zeit nach ihrer STZ icv-Behandlung kognitive Defizite zeigen, ihr Gehirn eine Insulin-Resistenz entwickelt, und etwas später dann auch erste Anzeichen einer Aß-Pathologie nachweisbar sind. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde in einem in vivo-Ansatz der mögliche Einfluss einer STZ icv-Behandlung auf die verschiedenen Stadien der AN untersucht. Wir konnten zeigen, dass 1 Monat nach STZ icv-Behandlung weder die Proliferation neuraler Stammzellen (neural stem cells, NSCs) noch die Bildung junger Neurone verändert war, dass aber nach 3 Monaten signifikant weniger junge unreife und auch reife Neurone entstanden sind. Diese reduzierte Anzahl neu gebildeter Neurone konnte nur im septalen Teil des Hippocampus, dem eine bedeutende Rolle beim räumlichen Lernen zugesprochen wird, nachgewiesen werden. Durch eine quantitativ ausgewertete Ko-Lokalisationsstudie mit Antikörpern gegen Bromodesoxyuridin (BrdU) (mehrmalige i.p.-Gabe 27 Tage vor Gewebeentnahme) und zelltyp-spezifischen Markern wie dem Neuronenmarker NeuN und dem Marker für Astrozypen GFAP konnten wir zeigen, dass die STZ icv-Gabe nur die Anzahl der neu gebildeten Neuronen, aber nicht die Differenzierungsrichtung der neu gebildeten Zellen verändert. Eine qualitative Phänotypanalyse BrdU-positiver Zellen ergab außerdem, dass im Hilus und in der Molekularschicht des Gyrus dentatus lokalisierte BrdU-positive Zellen neu gebildeten Oligodendrozyten, aber nicht neu gebildeten Mikrogliazellen, zugeordnet werden konnten. Im zweiten Teil meiner Arbeit habe ich NSCs aus dem adulten Hippocampus isoliert und kultiviert, um auch auf diese Art und Weise mögliche Effekte von STZ auf die Proliferation von NSCs als auch auf das Überleben und die Differenzierung von neu geborenen Zellen zu untersuchen. Ziel dieser in vitro-Studie war eine genauere Analyse der durch STZ-Gabe ausgelösten grundlegenden zellulären Mechanismen. Im Widerspruch zu den Ergebnissen der in vivo-Studie konnte ich einen Dosis- und Zeit-abhängigen negativen Effekt von STZ auf die Proliferation der NSCs zeigen. Darüber hinaus führte die Zugabe von STZ zum Medium letztendlich zu einer verringerten Bildung von Neuronen, die Neubildung von Astrozyten zeigte sich jedoch unverändert. In einem Test zur Untersuchung der Migration neu gebildeter Zellen konnte ich keinen Einfluss von STZ auf die Migration nachweisen. Weitere Analysen ergaben, dass die verringerte Proliferation der NSCs im Zusammenhang mit einer reduzierten mRNA- als auch Protein-Expression des Glukosetransporters(GLUT)3 und mit reduzierten Insulinrezeptorkonzentrationen stehen könnte. In sich differenzierenden Zellen jedoch wurde neben einer ebenfalls reduzierten GLUT3- Proteinexpression keine veränderte Insulinrezeptorenausstattung detektiert. Zusammenfassend gibt die vorliegende Arbeit mithilfe des in vivo- als auch in vitro-Ansatzes Hinweise auf eine Bedeutung der hippocampalen AN für die Entstehung der sAK und bietet dadurch Ansatzpunkte für neue therapeutische Ansätze. Die im in vivo- und in vitro-Ansatz erzielten unterschiedlichen Resultate, die sicherlich zum Teil durch die fehlende Mikroumgebung der NSCs und sich differenzierenden Zellen im in vitro-Ansatz verursacht wurden, können in Zukunft z.B. durch Ko-Kulturen zumindest verringert werden, so dass mithilfe von in vitro-Ansätzen grundlegende zelluläre Mechanismen einer STZ-Effekts in Zukunft besser untersucht werden können. KW - Alzheimerkrankheit KW - Insulinresistenz KW - adult neurogenesis KW - streptozotocin KW - Alzheimer`s disease KW - insulin resistance Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119252 ER - TY - THES A1 - Kollert, Sina T1 - Kaliumkanäle der K2P-Familie kontrollieren die Aktivität neuronaler Zellen - TRESK als Regulator inflammatorischer Hyperalgesie T1 - Potassium channels of the K2P-family control the activity of neuronal cells - TRESK as regulator of inflammatory hyperalgesia N2 - Das Empfinden von Schmerz ist für uns überlebenswichtig. Chronischer Schmerz hingegen hat seine physiologische Bedeutung verloren und wird als eigenes Krankheitsbild angesehen. Schmerzempfindung beginnt mit der Nozizeption. Die Zellkörper nozizeptiver Neurone befinden sich in den Spinalganglien (Hinterwurzelganglion, dorsal root ganglion DRG) und Trigeminalganglien (TG). In den DRG-Neuronen macht der Zwei-Poren-Kaliumkanal (K2P) TRESK die Hauptkomponente eines Kaliumstromes, des „standing outward currents“ IKSO, aus. Die physiologische Hauptaufgabe der TRESK-Kanäle liegt in der Regulation der zellulären Erregbarkeit nozizeptiver Neurone. Während einer Entzündungsreaktion werden Entzündungsmediatoren wie Histamin, Bradykinin, Serotonin und Lysophosphatidsäure (LPA) ausgeschüttet und können durch die Aktivierung ihrer G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR) oder direkte Interaktion mit Ionenkanälen die nozizeptive Erregung beeinflussen. Durch Anwendung von RT-PCR und eines neu entwickelten Antikörpers wurde die Ko-Expression von TRESK-Kanälen zusammen mit Kanälen der Transient-Receptor-Potential-Kationenkanalfamilie (TRP) und LPA-Rezeptoren in DRG-Neuronen nachgewiesen. Durch rekombinante Ko-Expression von TRESK-Kanälen und LPA2-Rezeptoren in Xenopus Oozyten konnte durch Zugabe von LPA eine fast 10-fache Aktivierung des basalen K+-Stromes erzielt werden. Die Auswertung der Dosis-Wirkungskurve ergab einen EC50-Wert von 0,2 µM LPA. Die LPA-induzierte TRESK-Stromaktivierung konnte durch die Verwendung des mutierten Kanals TRESK[PQAVAD] oder durch die Zugabe des Phospholipase C (PLC) Inhibitors U73122 verhindert werden. Dies zeigt die Beteiligung des PLC-Signalwegs und die Bindung von Calcineurin an den TRESK-Kanal bei der Stromaktivierung. TRESK ist das einzige Mitglied der K2P-Familie, das eine LPA-induzierte Aktivierung des Stromes zeigt. TREK- und TASK-1-Ströme werden durch LPA inhibiert. In DRG-Neuronen mit kleinem Durchmesser wird Nozizeption durch die Aktivierung von TRPV1-Kanälen durch Hitze oder Capsaicin, dem Inhaltsstoff des Chilis, und zusätzlich durch die Substanz LPA verursacht. Ein weiteres Mitglied der TRP-Familie, der TRPA1-Kanal, ist bei der verstärkten Nozizeption während einer Entzündung involviert. Werden TRESK- und TRP-Kanäle in Xenopus Oozyten ko-exprimiert, verursacht LPA gleichzeitig einen Kationeneinwärts- wie auch -auswärtsstrom. Unter diesen Bedingungen verschob sich das Umkehrpotenzial in einen Bereich zwischen den Umkehrpotenzialen von Oozyten, die nur den K+-Kanal exprimieren und von Oozyten, die nur den unspezifischen Kationenkanal exprimieren. Durch diese Experimente konnte gezeigt werden, dass die LPA-induzierte Ko-Aktivierung von TRP-Kanälen und TRESK zu einer Begrenzung des exzitatorischen Effekts führen kann. Die DRG-ähnlichen F11-Zellen exprimieren keine TRESK-Kanäle. Sie sind in der Lage durch Strompulse Aktionspotenziale zu generieren. Mit TRESK transfizierte F11-Zellen zeigten eine Verschiebung des Umkehrpotenzials in negative Richtung, einen größeren Auswärtsstrom und den Verlust von spannungsgesteuerten Natriumkanälen. Auch hohe Strompulse konnten keine Aktionspotenziale mehr auslösen. Bei Spannungs-Klemme-Messungen von primären DRG-Neuronen von TRESK[wt]-Mäusen erhöhte sich der IKSO nach Zugabe von LPA um über 20 %. Im Gegensatz dazu zeigten DRG-Neurone von TRESK[ko]-Mäusen unter diesen Bedingungen eine leichte Hemmung des IKSO von etwa 10 %. In Neuronen, die TRPV1 exprimieren, führte LPA nicht nur zum Anstieg des IKSO, sondern auch zur Aktivierung eines Einwärtsstromes (TRPV1). Im Vergleich dazu wurde in TRESK[ko]-Neuronen durch LPA nur der Einwärtsstrom aktiviert. In Strom-Klemme-Experimenten führte LPA-Applikation zur Entstehung von Aktionspotenzialen mit höherer Frequenz in Zellen von TRESK[ko]-Mäusen im Vergleich zu Zellen von TRESK[wt]-Mäusen. Zusätzlich wurde die Erregung, die durch Strompulse von 100 pA ausgelöst wurde, in den beiden Genotypen durch LPA unterschiedlich moduliert. Die Aktionspotenzialfrequenz in TRESK[wt]-Neuronen wurde gesenkt, in TRESK[ko]-Neuronen wurde sie erhöht. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass die Erregung nozizeptiver Neurone durch LPA aufgrund der Ko-Aktivierung der TRESK-Kanäle abgeschwächt werden kann. Die Erregbarkeit von sensorischen Neuronen wird strak durch die Aktivität und Expression der TRESK-Kanäle kontrolliert. Deswegen sind TRESK-Kanäle gute Kandidaten für die pharmakologische Behandlung von Schmerzkrankheiten. N2 - Pain sensation is essential for survival. Chronic pain lost its physiological function and is categorized as a disease. Pain sensation is initiated by nociception. The cell bodies of nociceptive neurons are located in dorsal root ganglia (DRG) and trigeminal ganglia (TG). In DRG neurons TRESK two-pore-domain potassium channels (K2P) constitute the major current component of the standing outward current IKSO. A prominent physiological role of TRESK channels has been attributed to the regulation of pain sensation. During inflammation mediators of pain e.g. histamine, bradykinin, serotonin and lysophosphatidic acid (LPA) are released and modulate nociceptive signaling by activation of their G-protein coupled receptors (GPCR) or ionic channels. By means of RT-PCR and a newly developed antibody the co-expression of TRESK channels, channels of the transient-receptor-potential (TRP) cation channel family and LPA receptors in DRG neurons were demonstrated. Recombinant co-expression of TRESK channels and LPA2 receptors in Xenopus oocytes revealed an almost 10 fold activation of basal K+ currents upon LPA application with an EC50 of 0.2 µM LPA. Using mutant TRESK[PQAVAD] or application of the phospholipase C (PLC) inhibitor U73122 blocked current augmentation by LPA indicating cellular signaling via PLC pathway and calcineurin binding to TRESK channels. TRESK was the only member of the K2P family that showed a LPA induced activation of current. TREK- und TASK-1 currents were inhibited through LPA. In small diameter DRG neurons nociception results from TRPV1 channel activation by painful stimuli including the inflammatory substance LPA or activation of TRPA1 channels during inflammation. When TRESK and TRP channels are co-expressed in Xenopus oocytes cationic inward and outward currents were simultaneously activated by LPA. Under these conditions the reversal potential of ramp recordings was intermediate to recordings from oocytes expressing only the K+ or the unspecific cation channel. Principally this finding demonstrates that TRESK activation by an inflammatory substance dampens noxious excitation induced by the same agent. DRG-like F11 cells lacking endogenous TRESK channels generate action potential upon current stimulation. However when TRESK channels were recombinantly expressed in F11 cells, they exhibit a shift of the reversal potential to more negative values, a larger outward current and a loss of voltage-gated sodium currents. Accordingly, depolarizing pulses failed to elicit action potentials. In patch-clamp recordings from primary cultured DRG neurons of TRESK[wt] mice IKSO currents increased after application of LPA by over 20 % whereas under these conditions IKSO currents of neurons from TRESK[ko] mice decreased moderately by about 10 %. In TRPV1 positive neurons LPA application induced in TRESK[wt] neurons not only an activation of the IKSO but also an increase of the inward (TRPV1) current. In contrast, in TRESK[ko] neurons LPA only activated an inward (TRPV1) current. Under current-clamp conditions LPA application elicited spike trains in DRG neurons, with higher frequency in cells of TRESK[ko] mice than in cells of TRESK[wt] animals. In addition, upon depolarizing pulses (100 pA) excitability was differentially modulated by LPA in these genotypes. Spike frequency was attenuated in TRESK[wt] neurons and augmented in TRESK[ko] neurons. Accordingly, excitation of nociceptive neurons by LPA is balanced by co-activation of TRESK channels. It is evident that the output of sensory neurons is strongly controlled by the activity and the expression of TRESK channels, which therefore are good candidates for the pharmacological treatment of pain disorders. KW - Kaliumkanal KW - Schmerz KW - Entzündungschmerz KW - Nozizeptor KW - Entzündung Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119077 ER - TY - THES A1 - Kilian, Patrick T1 - Teilchenbeschleunigung an kollisionsfreien Schockfronten T1 - Partical acceleration at collisionless shock fronts N2 - Das Magnetfeld der Sonne ist kein einfaches statisches Dipolfeld, sondern weist wesentlich kompliziertere Strukturen auf. Wenn Rekonnexion die Topologie eines Feldlinienbündels verändert, wird viel Energie frei, die zuvor im Magnetfeld gespeichert war. Das abgetrennte Bündel wird mit dem damit verbundenen Plasma mit großer Geschwindigkeit durch die Korona von der Sonne weg bewegen. Dieser Vorgang wird als koronaler Massenauswurf bezeichnet. Da diese Bewegung mit Geschwindigkeiten deutlich über der Alfv\'en-Geschwindigkeit, der kritischen Geschwindigkeit im Sonnenwind, erfolgen kann, bildet sich eine Schockfront, die durch den Sonnenwind propagiert. Satelliten, die die Bedingungen im Sonnenwind beobachten, detektieren beim Auftreten solcher Schockfronten einen erhöhten Fluss von hochenergetischen Teilchen. Mit Radioinstrumenten empfängt man zeitgleich elektromagnetische Phänomene, die als Radiobursts bezeichnet werden, und ebenfalls für die Anwesenheit energiereicher Teilchen sprechen. Daher, und aufgrund von theoretischen Überlegungen liegt es nahe, anzunehmen, daß Teilchen an der Schockfront beschleunigt werden können. Die Untersuchung der Teilchenbeschleunigung an kollisionsfreien Schockfronten ist aber noch aus einem zweiten Grund interessant. Die Erde wird kontinuierlich von hochenergetischen Teilchen, die aus historischen Gründen als kosmische Strahlung bezeichnet werden, erreicht. Die gängige Theorie für deren Herkunft besagt, daß zumindest der galaktische Anteil durch die Beschleunigung an Schockfronten, die durch Supernovae ausgelöst wurden, bis zu den beobachteten hohen Energien gelangt sind. Das Problem bei der Untersuchung der Herkunft der kosmischen Strahlung ist jedoch, daß die Schockfronten um Supernovaüberreste aufgrund der großen Entfernung nicht direkt beobachtbar sind. Es liegt dementsprechend nahe, die Schockbeschleunigung an den wesentlich näheren und besser zu beobachtenden Schocks im Sonnensystem zu studieren, um so Modelle und Simulationen entwickeln und testen zu können. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich daher mit Simulationen von Schockfronten mit Parametern, die etwa denen von CME getriebenen Schocks entsprechen. Um die Entwicklung der Energieverteilung der Teilchen zu studieren, ist ein kinetischer Ansatz nötig. Dementsprechend wurden die Simulationen mit einem Particle-in-Cell Code durchgeführt. Die Herausforderung ist dabei die große Spanne zwischen den mikrophysikalischen Zeit- und Längenskalen, die aus Gründen der Genauigkeit und numerischen Stabilität aufgelöst werden müssen und den wesentlich größeren Skalen, die die Schockfront umfasst und auf der Teilchenbeschleunigung stattfindet. Um die Stabilität und physikalische Aussagekraft der Simulationen sicherzustellen, werden die numerischen Bausteine mittels Testfällen, deren Verhalten bekannt ist, gründlich auf ihre Tauglichkeit und korrekte Implementierung geprüft. Bei den resultierenden Simulationen wird das Zutreffen von analytischen Vorhersagen (etwa die Einhaltung der Sprungbedingungen) überprüft. Auch die Vorhersagen einfacherer Plasmamodelle, etwa für das elektrostatischen Potential an der Schockfront, das man auch aus einer Zwei-Fluid-Beschreibung erhalten kann, folgen automatisch aus der selbstkonsistenten, kinetischen Beschreibung. Zusätzlich erhält man Aussagen über das Spektrum und die Bahnen der beschleunigten Teilchen. N2 - The magnetic field of the sun is not a simple static dipole field but comprises much more complicated structures. When magnetic reconnection changes the topology of a structure the large amount of energy that was stored in the magnetic field is released and can eject the remainder of the magnetic structure and the plasma that is frozen to the magnetic field lines from the solar corona at large velocities. This event is called a coronal mass ejection (CME). Given that the upward motion happens at velocities larger than the local Alfv\'en speed, the critical speed in the solar wind, the CME will act as a piston that drives a shock front through the solar wind ahead of itself. Satellites that monitor solar wind conditions detect an enhanced flux of high energy particles associated with the shock front. Radio instruments typically pick up bursts of electromagnetic emission, termed radio bursts, that are also consistent with processes driven by energetic particles. Thus, and due to theoretical considerations, it is safe to assume that particles can be accelerated at the shock front. Particle acceleration at collisionless shock fronts is an interesting topic for another reason. Earth is constantly bombarded by very energetic particles called (due to historical reasons) cosmic rays. The leading theory for the production of at least the fraction of cosmic rays that originate in our galaxy is acceleration at shock fronts, e.g. in super nova remnants. The large distance and consequently limited observation of these shock fronts restrict more detailed investigations. It is therefore useful to study the process of shock acceleration at shocks in the solar system that are much closer and more approachable to develop and test models and simulation methods that can be applied in different regimes. This dissertation aims at simulations of shock fronts with parameters that are close to the ones occurring in CME driven shocks. Since the goal is the investigation of the changing particle spectrum fully kinetic methods are necessary and consequently a particle in cell code was developed and used. The main challenge there is the large span of time and length scales that range from the microscopic regime that has to be resolved to guarantee stability and accuracy to the much larger scales of the entire shock fronts at which the particle acceleration takes place. To prove the numerical stability and suitability of the simulations to provide physical results all numerical building blocks are tested on problems where the correct behavior is known to verify the correct implementation. For validation purposes the results of the final shock simulations are compared with analytic predictions (such as the jump conditions from magneto hydrodynamics) and predictions of simpler plasma models (such as the cross shock potential that can be derived from two fluid theory). Finally results that can only be obtained from a self consistent, fully kinetic model, such as particle spectra and trajectories, are discussed. KW - Stoßfreies Plasma KW - Sonnenwind KW - Teilchenbeschleunigung KW - Computersimulation KW - kinetische Plasmaphysik KW - Stoßwelle KW - Schockfront Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119023 ER - TY - BOOK A1 - Staffeldt, Sven A1 - Zimmermann, Claudia A1 - Zimmermann, Ralf T1 - Würzburger Wald - Syntaktische Baumschule am Beispiel eines authentischen Textes T1 - Wuerzburg forest - A syntactical tree nursery based on an authentical text N2 - Einen Satz syntaktisch zu analysieren heißt, ein Satzverstehen nach bestimmten Kriterien offenzulegen. Jeder Satzanalyse geht ein grundsätzliches, voranalytisch verborgenes Verstehen ebenso voraus, wie der Prozess der Analyse ein solches Verstehen konkretisiert und ausdrücklich festzurrt: Ohne Verstehen keine Analyse. Für Analysen, die ein Satzverstehen syntaktisch explizieren sollen, benötigt man einen theoretischen Hintergrund, der die Analysewerkzeuge bereitstellt: Ohne Beschreibungsmittel keine Analyse. Schließlich braucht jede Analyse auch noch eine Darstellungsmethode: Ohne Festhalten der Ergebnisse kein Zugriff auf die Analyse. Der vorliegende Band versteht sich als eine Explikation von Satzverstehen anhand eines konkreten, valenzorientierten Beschreibungsinventars. Im Vordergrund stehen dabei die Visualisierungen der Analyse-Ergebnisse durch Baumgraphen. Über 100 Bäumchen sind hier zu einem Wald versammelt. Damit ist insbesondere (aber nicht nur) für Studierende, die nach dieser Methode Sätze analysieren, eine Möglichkeit gegeben, einen valenz- und dependenzgrammatischen Zugriff auf verschiedene syntaktisch beschreibbare Phänomene authentischen Sprachvorkommens zu erproben. Darüber hinaus stellt der „Würzburger Wald“ unter Beweis, dass die in diesem Band intensiv angewandte Analysemethode ein stabiles Instrument für adäquate syntaktische Analysen sprachlicher Einheiten aus der freien Wildbahn journalistischer Textproduktion ist. N2 - When analyzing a sentence, you are revealing your understanding of the same sentence by certain criteria. Before analyzing a sentence, you need to understand it – in a basic, pre-analytical, concealed way. The process of analyzing a sentence will concretize and finalize this understanding: Analysis is not possible without understanding. You will need a theoretical background, the theoretical “tools” when uncovering your syntactical understanding of a sentence by means of syntactical analysis. Analysis is not possible without these theoretical “tools”. Last, but not least, every analysis needs a means of presentation. Analysis is not possible without recording and presenting its results. The publication at hand aims at presenting the understanding of sentences by using a concrete, valence based analytical inventory. Its prime goal is to present the results of the different sentence analyses in form of syntactical trees. In this publication you will find more than 100 syntactical trees, forming a “syntactical forest”. It gives students (and other readers), who are analyzing sentences this way, a possibility to test their valence and dependency grammar based approach to certain syntactical phenomena before the background of authentic use of speech. Besides, the “Würzburg (syntactical) forest” is proof of the soundness of the analytical methods and tools used in appropriately analyzing linguistic phenomena found in the wilderness of journalistic text production. T3 - WespA. Würzburger elektronische sprachwissenschaftliche Arbeiten - 14(2) KW - Grammatik KW - Dependenz KW - Syntax KW - Valenz KW - syntaktische Funktion KW - syntaktische Struktur Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119218 SN - 978-3-945459-04-1 ET - 2. Auflage ER - TY - BOOK A1 - Zimmermann [geb. Blidschun], Claudia T1 - Systemstrukturen des Deutschen N2 - Diese Veröffentlichung ist eine Einführung in die syntaktischen Strukturen der deutschen Gegenwartssprache und deckt folgende Gebiete ab: Satzdefinition, Wortarten, Topologie deutscher Sätze, valenzabhängige und -unabhängige Satzglieder (Ergänzungen und Angaben), Funktion und Semantik von Dativ- und Genitivkonstruktionen, Hilfs-, Modal- und Modalitätsverben, Funktionsverbgefüge und verbale Wendungen, reflexive Konstruktionen, komplexe Sätze und Satzglieder, Passivkonstruktionen, Temporalität sowie Modalität. N2 - This publication is an introduction into the syntactic structures of contemporary German covering the following topics: definition of clause, parts of speech, topology of German sentences, valency dependent and independent grammatical functions (arguments and adjuncts), semantics of dative and genitive constructions, auxiliary and functional verbs, support verb constructions, reflexive constructions, complex sentences and phrases, passive constructions, temporality and modality. T3 - WespA. Würzburger elektronische sprachwissenschaftliche Arbeiten - 11(2) KW - Aktiv KW - Angabe KW - adjunct KW - Dativ KW - Gegenwartssprache KW - Genitiv KW - Hilfsverb KW - Modalverb KW - Passiv KW - Satz KW - Satzglied KW - Syntax KW - Topologie KW - Valenz KW - Wortart KW - Ergänzung KW - Modalitätsverb KW - argument KW - contemporary German KW - syntax KW - valency Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-119154 SN - 978-3-945459-03-4 ET - 2. Auflage ER - TY - THES A1 - Hummel, Jonas Florian T1 - Hüllproteine endogener Retroviren interferieren mit der allostimulatorischen Aktivität dendritischer Zellen T1 - Human endogenous retrovirus envelope proteins target dendritic cells to modulate T-cell activation N2 - Das humane Genom besteht zu ungefähr 8 % aus humanen endogenen Retroviren (HERVs), jedoch sind viele aufgrund von Mutationen oder Deletionen nicht mehr funktionell. Trotzdem wurden funktionelle HERV-Proteine gefunden, welche offene Leserahmen (ORFs) besitzen und für funktionelle Hüll-Glykoproteine wie z.B. Syncytin-1, Syncytin-2 und HML-2 kodieren. Diese HERV-Hüllproteine beinhalten eine suppressive Domäne (SU) und induzieren möglicherweise eine Immunsuppression diverser Immunzellen während einer gesunden Schwangerschaft. In dieser Arbeit wurden spezifisch die modulatorischen Eigenschaften verschiedener HERVHüllproteine (Syncytin-1, -2 und HML-2) auf Immunzellen untersucht. Wir konnten zeigen, dass die HERV-Bindungsrezeptoren ASCT-1, -2 und MFSD2A auf der Oberfläche von T-Zellen und DCs exprimiert werden. Für funktionelle Experimente wurden HERV-Hüllproteine transgen in CHO-Zellen exprimiert, die als Effektorzellen in Ko-Kultur- Systemen verwendet wurden. Es konnte keine Hemmung der PMA/Ionomycin-stimulierten T-Zell-Proliferation durch die Effektorzellen gefunden werden. Darüber hinaus beeinträchtigten die Effektorzellen nicht die Expression von Reifungsmarkern auf DCs nach LPS-Aktivierung, induzierten jedoch die Produktion der pro-inflammatorischen Zytokine IL- 12 und TNF-α. Dagegen inhibierten die konstitutiv HERV-Hüllprotein-exprimierenden Chorionkarzinom-Zelllinien BeWo und JEG die PMA/Ionomycin-stimulierte T-Zell- Proliferation sehr effektiv. Die Chorionkarzinom-Zelllinien hatten ebenfalls keinen Einfluss auf die phänotypische LPS-DC-Reifung, modulierten aber die LPS-DC-Zytokin-Antwort sehr effektiv zu einem suppressiven Profil durch eine Inhibition der pro-inflammatorischen Zytokine IL-12 und TNF-α sowie einen Anstieg von anti-inflammatorischem IL-10. BeWound JEG-Zellen, aber auch HERV-Hüllprotein-exprimierende Effektorzellen verändern die durch LPS-DC-stimulierte allogene T-Zell-Proliferation. Dies war mit einer verringerten Bildung von DC/T-Zell-Konjugaten sowie mit einer Hemmung der IFN-γ-Sekretion und der Ca2+-Mobilisation dieser T-Zellen assoziiert. Des Weiteren wurden eine reduzierte p-Tyrosin- Akkumulation und kein Ausschluss des F-Aktin-Signals in der immunologischen Synapse, der Kontaktstelle dieser DC/T-Zell-Konjugate, gefunden. Zusammenfassend lassen diese Ergebnisse vermuten, dass HERV-Hüllproteine die T-Zell- Proliferation nicht direkt beeinflussen, sich aber modulierend auf DCs auswirken und dadurch mit deren allogene T-Zell-Proliferation interferieren. N2 - Human endogenous retroviruses (HERVs) comprise about 8 % of the human genome but many are not functional due to mutations or deletions. However, some HERVs have been reported to harbor open reading frames (ORFs) and are coding for functional envelope (env) glycoproteins (Syncytin-1, Syncytin-2 and HML-2). These HERV env glycoproteins have suppressive domains (SU) and may modulate immune cells especially in the placenta where they are highly expressed. In this work, we investigated the ability of different HERV envs (Syncytin-1, -2 and HML-2) to modulate immune cell function. We showed that HERV binding receptors ASCT-1, -2 and MFSD2A are expressed by T-cells and DCs. For functional analysis, HERV envs were transiently expressed in CHO-cells which were then used as effector cells for co-culture assays. We demonstrated that HERV env expressing CHO effector cells did not significantly inhibit PMA/Ionomycin stimulated T-cell proliferation, and did not prevent phenotypic maturation of DCs in response to LPS. However, they did strongly augment the release of the pro-inflammatory cytokines IL-12 and TNF-α from LPS-DCs. In contrast, BeWo and JEG choriocarcinoma cell-lines constitutively expressing HERV env proteins reduced the T-cell proliferation very effectively. These celllines did not prevent phenotypic maturation of LPS-DCs, but shifted their cytokine response towards an immune suppressive profile by inhibiting the pro-inflammatory cytokines IL-12 and TNF-α and enhancing the release of the anti-inflammatory cytokine IL-10. The choriocarcinoma cell-lines and CHO effector cells inhibited the LPS-DC induced allogenic Tcell- proliferation. This was associated with a loss of DC/T-cell conjugate frequency as well as with an impairment of IFN-γ release and Ca2+ mobilization in T-cells. In addition, we observed an aberrant pattern of p-tyrosine and F-actin signal in the interface of these DC/Tcell conjugates. Altogether, these findings suggest that HERV proteins do not target T-cell activation directly, but modulate the DCs' ability to promote T-cell expansion. KW - Syncytin KW - dendritische Zelle KW - T-Lymphozyt KW - HERV KW - immunologische Synapse KW - DC/T-Zell-Konjugate KW - T-Zelle Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-118964 ER - TY - THES A1 - Ferkinghoff, Katharina T1 - Reaktivitätsstudien an Metalloborylenkomplexen und Eisen-substituierten Borirenen T1 - Reactivity studies of metalloborylene complexes and Iron-substituted borirenes N2 - D) Zusammenfassung Im Rahmen der vorgestellten Doktorarbeit wurde die Reaktivität des Metalloborylenkomplexes [{(η5-C5Me5)Fe(CO)2}(μ-B){Cr(CO)5}] (43) gegenüber weiterer Übergangsmetallfragmente, verschiedener Mono- bzw. Dialkine sowie unterschiedlicher Isonitrile untersucht. Mittels spektroskopischer und struktureller Befunde der dabei synthetisierten Verbindungen konnten bekannte Sachverhalte bestätigt und neue Erkenntnisse über die Metall–Bor-Bindung erhalten werden. Der Boridokomplex [{(η5-C5Me5)Fe(CO)2}(μ-B){W(CO)5}] (73) konnte auf dem klassischen Weg einer doppelten Salzeliminierungsreaktion des Dichloroborylkomplexes 11 und dem Metallcarbonylat Na2[W(CO)5] in einer Ausbeute von 46% dargestellt werden (Abbildung 96). Abbildung 96: Synthese des Boridokomplexes 73. Verbindung 73 weist die für terminale Borylenkomplexe charakteristische, lineare FeBW Einheit sowie ein extrem tieffeldverschobenes 11B{1H}-NMR-Signal auf. Es gelang ebenfalls, die Metalloborylen-Einheit {(η5-C5Me5)Fe(CO)2(B:)} aus 43 auf ein weiteres Übergangsmetall-Fragment zu übertragen. Dieser intermetallische Transfer bietet neben der klassischen Salzeliminierungsreaktion einen neuen Syntheseweg für Boridokomplexe. Die Umsetzung von 43 mit dem Übergangsmetallkomplex [(η5 C5H5)(H)W(CO)3] resultiert in 52%-iger Ausbeute in der Bildung des Hydrid-verbrückten Boridokomplexes [{(η5-C5Me5)(CO)2Fe}(µ-B)(µ-H){CpW(CO)2}] (74) (Abbildung 97). Röntgenkristallographische Untersuchungen sowie NMR-spektroskopische Daten belegen die verbrückende Position des Hydridoliganden über die W–B-Bindung der linearen FeBW Einheit. Abbildung 97: Synthese des hydrid-verbrückten Boridokomplexes 74. Aus den Umsetzungen der Hydrid-verbrückten Boridokomplexe [{(η5-C5Me5)(CO)2Fe} (µ B)(µ-H){CpM(CO)2}] (M = W (74), Mo (75)) mit einem Äquivalent des Metall-basischen Platin-(0)-Komplexes [Pt(PCy3)2] konnten die Trimetallo-Boridokomplexe 76 und 77 in Ausbeuten von 27% und 33% isoliert und vollständig charakterisiert werden (Abbildung 98). Sie weisen die für Metall-basenstabilisierten Boridokomplexe typische T-förmige Struktur mit einem verbrückenden Hydridoliganden zwischen der M–Pt-Bindung sowie einer verbrückenden Carbonylgruppe zwischen der Fe–Pt-Bindung auf. Des Weiteren zeigte sich, dass in beiden Verbindungen die M–B-Bindungsabstände vergleichbar mit denen anderer Boridokomplexe sind, die Pt–B-Bindungsabstände jedoch gegenüber Platin-Borylkomplexen deutlich verlängert sind. Dieser Befund wurde bereits für andere Metall-Basen-Addukte beschrieben. Mit einem weiteren Metallbasen-Fragment gelang es die noch freie Koordinationsstelle am Bor-Zentrum zu besetzen. Hierzu wurden die Verbindungen 76 und 77 mit einem zweiten Äquivalent des niedervalenten Metallkomplexes [Pt(PCy3)2] umgesetzt (Abbildung 98). Folglich konnten die tetranuklearen Komplexe 78 und 79 in Ausbeuten von 44% und 30% isoliert werden. Die 1H-NMR-Kopplungsschemata des Hydridoliganden bestätigen seine verbrückende Position zwischen dem Metall (Wolfram, Molybdän) und Platin. Obwohl die Festkörperstruktur von 79 zwei unterschiedliche {Pt(PCy3)}-Fragmente aufweist, zeigt das 31P{1H}-NMR-Spektrum in Lösung nur ein Signal. Somit liegt bei Raumtemperatur in Lösung eine Fluktuation der verbrückenden Carbonylgruppe sowie des Hydridoliganden vor. Entgegen den Erwartungen nimmt Verbindung 79 eine stark gekippte Anordnung ein und nicht, wie die meisten bekannten Tetrametallo-Boridokomplexe eine quadratisch-planare Koordination (Anti-van`t Hoff-Le Bel-Verbindungen). Abbildung 98: Reaktivität des hydrid-verbrückten Boridokomplexes 74 gegenüber [Pt(PCy3)2]. Des Weiteren gelang es die Metalloborylen-Einheit {(η5-C5Me5)Fe(CO)2(B:)} aus 43 auf einige unterschiedlich substituierte Alkine zu übertragen und die Verbindungsklasse der bislang erst zwei bekannten Eisen-substituierten Borirene auf die Verbindungen 81-86 zu erweitern, welche in Ausbeuten von 24-61% isoliert werden konnten (Abbildung 99). Abbildung 99: Synthese der Ferroborirene 81-86. Das charakteristische Strukturmerkmal dieser Verbindungsklasse stellt der dreigliedrige Boracyclus dar, dessen Verkürzung der BC bzw. Verlängerung der C–C-Bindungen gegenüber B–C-Einfach- bzw. C=C Doppelbindungen auf eine Delokalisierung der π Elektronen über ein bindendes Molekülorbital bestehend aus den p-Orbitalen der Ring-Atome hindeuten. Durch den thermisch induzierten Borylentransfer und drastische Reaktionsbedingungen gelang es erstmals, ein Ferro(bis)boriren (87) vollständig zu charakterisieren. Die Umsetzung von 43 mit verschiedenen Dialkinen führte zur Bildung der Ferro(bis)borirene 87 89 (Abbildung 100). Abbildung 100: Synthese der Ferro(bis)borirene 87-89. Aufgrund der Verkürzung der C–C-Einfachbindung zwischen den beiden Dreiringen (1.411(3) Å) kann in dem Ferro(bis)boriren 87 von einer Delokalisation der π Elektronen über beide Boracyclen hinweg ausgegangen werden. Zahlreiche Versuche zur Spaltung der Fe–B-Bindung des Ferroborirens 63 mit H2, Br2 oder HCl, um Zugang zu Borirene mit veränderten Eigenschaften zu erhalten, waren nicht erfolgreich. Auch einige Quarternisierungsversuche des Ferroborirens 63 mit den weniger basischen Pyridinderivaten (3,5-Lutidin, 4 Picolin, 4-(Dimethylamino)-pyridin) waren nicht erfolgreich. Die Reaktionskontrolle mittels 11B{1H} NMR-Spektroskopie zeigte immer nur das Eduktsignal bei δ = 63.4 ppm. Sowohl nach dem Erhitzen für mehrere Stunden auf 80 °C sowie durch Abkühlen der Reaktionslösung war keine Reaktion zu erkennen. Die Umsetzung von 63 mit einem cyclischen Alkylaminocarben lieferte ebenfalls keine Reaktion. Weitere Untersuchungen zur Reaktivität von 63 ergaben, dass es durch die Umsetzung von 63 mit zwei Äquivalenten eines N-heterocyclischen Carbens zu einer heterolytischen FeB Bindungsspaltung unter Bildung der Boroniumionen 90-92 kommt (Abbildung 101). Auf diese Weise konnte das erste Borironium-Salz eines Borirens erhalten werden. Abbildung 101: Synthese der Boroniumionen 90-92. Durch die Quarternisierung des Boratoms ist in den Borironiumionen eine Delokalisierung der zwei π Elektronen über ein bindendes Molekülorbital bestehend aus den p-Orbitalen der Ring-Atome nicht mehr möglich, dies spiegelt sich in der Verlängerung der BC- sowie Verkürzung der C–C-Bindungen im Vergleich zur Ausgangsverbindung wieder. Ein weiteres Projekt dieser Arbeit umfasste Untersuchungen zur Reaktivität von Manganborylkomplexen gegenüber Isonitrilen. Es zeigte sich, dass durch Umsetzung des Mangan(dibromboryl)komplexes (94) mit Cyclohexyl- bzw. tert-Butylisonirtil die Lewis Säure-Base-Addukte 95 und 96 gebildet werden. Abbildung 102: Synthese der Lewis-Säure-Base-Addukte 95und 96. Im Gegensatz hierzu kommt es bei der Umsetzung des Phosphan-substituierten Manganborylkomplexes 98 mit Cyclohexyl- bzw. tert-Butylisonirtil zu keiner Adduktbildung, sondern zu einer Insertion zweier Isonitrile in die MnB Bindung unter Bildung eines carbenartigen Mangankomplexes und einem viergliedrigen Ring bestehend aus dem Kohlenstoff- und dem Stickstoffatom eines Isonitrils, dem Kohlenstoffatom des zweiten Isonitrils sowie dem Boratom der {BCl2}-Gruppe. Des Weiteren wurden zwei Carbonylgruppen durch Isonitrile ausgetauscht (Abbildung 103). Abbildung 103: Synthese der Isonitrilinsertionskomplexe 99 und 100. Das letzte Projekt dieser Arbeit umfasste die Untersuchung der Reaktivität von 43 gegenüber Isonitrilen. Während die Umsetzung des Boridokomplexes 43 mit tert-Butyl- bzw. Mesitylisonitril keine selektive Reaktion lieferte, führte die Umsetzung von 43 mit drei Äquivalenten Cyclohexylisonitril zu einer Insertion der Isonitrile in beide MB-Bindungen und somit zur Bildung der [2.3] Spiro-Verbindung 103. Da der Metalloborylenkomplex 43 formal eine Eisenboryl- und eine Chromborylen-Funktionalität aufweist, werden dementsprechend in dieser Reaktion zwei unterschiedliche Reaktivitäten in einem Molekül vereinigt. Diese sind zum einen vergleichbar zu der des Eisen(dichlorboryl)komplexes 11 und zum anderen zu der des Chrom(aminoborylen)komplexes 17. Abbildung 104: Synthese der [2,3]-Spiroverbindung 103. Bei der Umsetzung von 43 mit Supermesitylisonitril konnte anhand geeigneter Kristalle für die Röntgenstrukturanalyse das Chrom-Spaltungsprodukt [(OC)4(Mes*NC)2Cr] (109) erhalten werden. Dieser Befund sowie quantenchemische Rechnungen sprechen für die Bildung von 115 (Abbildung 105). Abbildung 105: Umsetzung von 43 mit Mes*NC. In den Untersuchungen zu der Isonitril-insertierten [2.3] Spiro-Verbindung 103 konnte zum einen die Reversibilität der Isonitrilinsertion in die FeB-Bindung durch Umsetzung mit der starken Lewis-Säure Tris(pentafluorphenyl)boran unter der Bildung des Lewis-Säure-Base-Addukts (C5F5)3B−CNtBu vermutet werden. Weitere Reaktivitätsuntersuchungen zu 103 zeigen, dass durch die HCl-Addition an die NB Bindung des dreigliedrigen Rings der Eisencarbenkomplex 118 gebildet wird (Abbildung 106). Dieser Befund deutet darauf hin, dass es sich bei der B–N-Bindung in 103 eher um eine dative N→B-Wechselwirkung handelt und diese somit leichter gespalten werden kann als die B–C-Einfachbindung des dreigliedrigen Rings. Abbildung 106: Synthese der Verbindung 118. N2 - E) Summary This work aims to investigate the reactivity of the metalloborylene complex [{(η5 C5Me5)Fe(CO)2}(μ-B){Cr(CO)5}] (43) towards other transition metal complexes, a variety of mono- and dialkynes, and several isonitriles. Thereby, discussion of spectroscopical and structural data of the prepared compounds confirms known facts and helps to determine the nature of the metal–boron bond. According to a well-established synthetic protocol, the borido complex [{(η5 C5Me5)Fe(CO)2}(μ-B){W(CO)5}] (73) could be prepared by a double salt-elimination reaction of the dichloroboryl compound 11 and the corresponding metal carbonylate Na2[W(CO)5] in isolated yields of 46% (Figure 107). Figure 107: Synthesis of the borido complex 73. As observed for related metalloborylene species, the borido complex 73 shows the typical linear FeB–W moiety (178.5(2)°) as well as a low-field-shifted 11B{1H} NMR (δ = 204.6 ppm) resonance. The borido complex 43 can be employed as a synthetic source of the metalloborylene fragment {(η5 C5Me5)Fe(CO)2(B:)}. The metalloborylene complex is known for its ability to transfer the borylene moiety to both organic and organometallic fragments. Thus, reaction of 43 with the tungsten hydride complex [(η5 C5H5)(H)W(CO)3] leads to the dinuclear hydridoborylene complex [{(η5-C5Me5)(CO)2Fe}(µ-B)(µ-H){CpW(CO)2}] (74) in yields of 52% (Figure 108). This intermetallic borylene transfer offers an alternative synthesis route to the well-known salt-elimination reaction. X-ray crystallographic studies and NMR spectroscopic data confirmed the bridging position of the hydride between the tungsten and the boron center. Figure 108: Synthesis of the borido complex 74. The addition of one equivalent of the zerovalent platinum fragment [Pt(PCy3)2] to the hydridoborylene complexes [{(η5-C5Me5)(CO)2Fe}(µ B)(µ-H){CpM(CO)2}] (M = W (74), M = Mo (75)) results in BH-bond breakage and the formation of the T-shaped trinuclear borido complexes [{(η5-C5Me5)Fe(CO)}(µ-CO){Pt(PCy3)}{CpM(CO)2}(µ3-B)] (M = W (76), Mo (77)) (Figure 109). The hydrido ligand occupies a bridging position between the MPt bond and single crystal X-ray analysis confirmed the absence of a BH interaction. Single crystal X ray diffraction studies of 76 and 77 revealed MB bond distances comparable to those found for other borido complexes. In addition, the PtB distances are significantly elongated and resemble those found in metal base adducts of other boron species. With an additional equivalent of the [Pt(PCy3)2] fragment it was possible to occupy the last free coordination site at the central boron atom. Thus, the tetranuclear species [{(Cp*)Fe(CO)}(µ-CO){Pt(PCy3)2}{CpM(CO)2}(µ4-B)] (M = W (78), M = Mo (79)) (Figure 109) were obtained in isolated yields of 44% and 30%. As was determined by the solid-state structure, the complex 79 retains the bridging hydride and carbonyl ligands of its precursor 77, adding a [Pt(PCy3)2] fragment to the boron atom held in place by two further bridging carbonyl ligands. The boron atom in 79 is even more distorted from planarity (angular sum around boron: 335.7(7)°) than the two published examples of planar tetracoordinate boron complexes (362.4° and 364.6°). Consequently the four metal atoms and the boron (FeBMo: 162.5(3)°, PtBPt: 91.1(2)°) form a saw-horse geometry and not the expected nearly-square-planar coordination mode (Anti-van`t Hoff-Le Bel-compounds). The 31P{1H} NMR spectra shows only one signal in solution, thus the bridging hydride and carbonyl ligands are fluxional at room temperature. Figure 109: Synthesis of the tri- and tetranuclear borido complexes 76-79. Furthermore, the metalloborylene moiety {(η5-C5Me5)Fe(CO)2(B:)} of 43 can also be transferred successfully to alkynes. The thermal borylene transfer has turned out to be applicable to a set of alkynes with different functional groups, expanding the class of ferroborirenes to 81-86 (Figure 110), which were obtained in yields of 24-61%. Figure 110: Synthesis of the ferroborirenes 81-86. The characteristic structural feature of these compounds is a three-membered BCC-ring. The short BC bonds as well as the long CC bonds suggests a delocalisation of the two π electrons over a three centered bonding molecular orbital comprised of the pz atomic orbitals of boron and carbon. The first complete characterization of a ferro(bis)borirene (87) was carried out by thermal metalloborylene transfer and drastic reaction conditions. Thus, the reaction of 43 with different diynes leads to the formation of the ferro(bis)borirenes 87-89 (Figure 111). Figure 111: Synthesis of the ferro(bis)borirenes 87-89. Due to the shortening of the C–C single bond between the two boracycles (1.411(3) Å) it can be assumed that there is a strong electronic interaction between the two boracyclopropene rings. Numerous attempts to cleave the Fe–B bond of the ferroborirene 63 with H2, Br2 or HCl to gain access to borirenes with modified properties failed. Additionally, several quaternization attempts of the ring boron atom from 63 with less basic pyridine derivates (3,5-lutidine, 4-(dimethylamino)-pyridine) were unsuccessful. The 11B{1H} NMR spectra showed in all cases only the reactant signal of 63 at δ = 63.4 ppm. The implementation of 63 with a cyclic (alkyl)(amino) carbene also yielded no reaction. Further investigations on the reactivity of 63 showed that it is possible to cleave the FeB bond. Treatment of 63 with two equivalents of the N-heterocyclic carbenes IMe, IMeMe and IiPr results in heterolytic FeB bond cleavage, yielding the boronium cations 90-92 (Figure 112). In this way, the first borironium salts of a borirene could be obtained. Figure 112: Synthesis of the boronium cations 90-92. Because of the quaternization of the boron atom the structural findings for the boronium cations are interpreted as indicative for annihilation of delocalization of the two π electrons over the three-centered bonding molecular orbital comprised of the pz atomic orbitals of boron and carbon. A further topic of this thesis focussed on the reactivity of manganese boryl complexes towards isonitriles. It turns out that the reaction of the dibromoboryl complex 94 with cyclohexyl- or tert-butylisonitrile leads to the formation of the Lewis-base adducts 95 and 96 (Figure 113). Figure 113: Synthesis of the base adducts 95 and 96. In contrast to the afore-mentioned reactions, treatment of the phosphine-substituted manganese dichloroboryl complex 98 with cyclohexyl- or tert-butylisonitrile leads not to the Lewis adduct formation, but insertion of the isonitriles into the MnB bond (Figure 114). In these complexes the former boryl unit is coordinated by the carbon and nitrogen atom of one isonitrile and by the carbon of the second isonitrile, forming a four-membered ring. This compound might be best described as a manganese carbene-like complex. Furthermore, two carbonyl ligands at the manganese were replaced by two isonitriles. Figure 114: Synthesis of insertion complexes 99 and 100. The last objective of this work was the exploration of the reactivity of the borido complex 43 with different isonitriles. While the treatment of the borido complex 43 with tert-butyl- or mesitylisonitrile does not lead to a selective reaction, the reaction of 43 with three equivalents of cyclohexylisonitrile leads to insertion of the isonitriles into the MB bonds, revealing a [2.3] spiro species 103 (Figure 115). In 103, the boron atom is coordinated to three separate isonitrile units, two of which have been coupled head-to-head. In this case, insertion into the FeB single bond shows reactivity similar to that observed with the iron boryl complex 11, while the double insertion into the Cr=B bond is analogous to the reactivity observed for the chromium aminoborylene complex 17. This reactivity, leading to 103, allows an interesting internal comparison of the boryl and borylene functionalities, which show distinct reactivity even within the same molecule. Figure 115: Synthesis of the spiro compound 103. X-ray diffraction of suitable crystals from the treatment of 43 with supermesitylisonitrile confirmed the formation of [(OC)4(Mes*NC)2Cr] (109). This finding, as well as quantum chemical calculations support the formation of 115 (Figure 116). Figure 116: Reaction of 43 with Mes*NC. As we were interested in the nature of the bonding within the three- and four-membered rings of the isonitrile-inserted [2.3] spiro complex 103, further investigations with the strong Lewis acid tris(pentafluorophenyl)borane revealed the formation of the Lewis adduct (C5F5)3B−CNtBu. Furthermore the possibility to selectively add HCl to the B−N bond of the three-membered ring without decomposition of the compound allowed the characterization of 118 (Figure 117). This finding suggests that the B–N bond in 103 can be described as a dative N→B interaction, thus being easier to cleave than the B–C single bond of the three-membered ring. KW - Borylene KW - Metalloborylenkomplexe KW - Eisen-substituierte Borirene KW - Borirene KW - Borylentransfer Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-118850 ER -