TY  - BOOK
A1  - Sylla, Bernhard
T1  - Die Sprachinhaltsforschung Leo Weisgerbers unter sprachwissenschaftlich-historischer Perspektive
T1  - Leo Weisgerber's linguistics under linguistic-historical perspective
N2  - Leo Weisgerbers Sprachinhaltsforschung dominierte nach dem Zweiten Weltkrieg die deutsche Sprachwissenschaft; ab den 70er Jahren geriet sie fast völlig in Vergessenheit oder wurde nur noch unter starken ideologischen Vorbehalten rezipiert. Diese Arbeit versucht zu zeigen, dass trotz berechtigter Einwände gegen Weisgerber dessen Sprachinhaltsforschung für die Entwicklung der Allgemeinen und Vergleichenden Sprachwissenschaft bis heute dennoch eine nicht unbedeutende Rolle spielte. Der systematischen Darstellung der Sprachinhaltsforschung geht eine Diskussion ihrer frühen Entwicklung voraus, die zeigt, dass spätere thematische Schwerpunkte (der Inhaltsbegriff als Kritik des Bedeutungsbegriffs / die These vom Weltbild der Sprache / der Feldbegriff) in Auseinandersetzung mit zahlreichen bedeutenden Sprachwissenschaftlern des frühen 20. Jahrhunderts schon eine deutliche Ausprägung fanden und intensiv rezipiert wurden. Desweiteren werden in dieser Arbeit die Umstände diskutiert, die zur ausgeprägten Ablehnung der Sprachinhaltsforschung führten, sowie die Frage, in welcher Form Grundprämissen der Sprachinhaltsforschung für rezente sprachwissenschaftliche Forschungsansätze relevant waren oder noch relevant sind.
N2  - Leo Weisgerber's linguistics, currently known under the German title "Sprachinhaltsforschung", dominated the German linguistics after World War II. From the beginning of the 70s onwards, however, it became either almost completely disregarded, or was considered only under strong ideological reservations. This book aims at demonstrating that, despite legitimate objections to Weisgerber, his approach has been playing a significant role for the development of general and comparative linguistics until today. The systematic presentation of Weisgerbers's Sprachinhaltsforschung is preceded by a discussion of its early development, which shows that the subsequent thematic focuses (the concept of content ("Inhalt") as a criticism of the concept of meaning ("Bedeutung") / the theory of language as world construction / the theory of semantic fields) had already appeared in the early Weisgerber, and were discussed by the most important linguists of the early 20th century. Furthermore, this work examines the circumstances of the strong rejection of Weisgerber's linguistics, and the question of the relevance of the basic premises of the Sprachinhaltsforschung for recent linguistic research approaches.
T3  - WespA. Würzburger elektronische sprachwissenschaftliche Arbeiten - 5 
KW  - Leo Weisgerber
KW  - Deutsch
KW  - Grammatik
KW  - Inhaltsbezogene Sprachbetrachtung
KW  - sprachliche Weltbildthese
KW  - Leo Weisgerber
KW  - history of linguistics
KW  - worldview theory of language
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34889
SN  - 978-3-923959-51-8
ER  - 
TY  - THES
A1  - Roth, Fabian
T1  - Die operative Versorgung der instabilen, distalen Radiusfraktur mittels palmarer, winkelstabiler Plattenosteosynthese - Techniken und klinische Analyse
N2  - No abstract available
KW  - Speichenbruch
KW  - Radiusfraktur
KW  - Plattenosteosynthese
KW  - winkelstabil
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34896
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TY  - THES
A1  - Möller, Florian
T1  - Exceptional polynomials and monodromy groups in positive characteristic
T1  - Exzeptionelle Polynome und Monodromiegruppen in positiver Charakteristik
N2  - We discuss exceptional polynomials, i.e. polynomials over a finite field $k$ that induce bijections over infinitely many finite extensions of $k$. In the first chapters we give the theoretical background to characterize this class of polynomials with Galois theoretic means. This leads to the notion of arithmetic resp. geometric monodromy groups. In the remaining chapters we restrict our attention to polynomials with primitive affine arithmetic monodromy group. We first classify all exceptional polynomials with the fixed field of the affine kernel of the arithmetic monodromy group being of genus less or equal to 2. Next we show that every full affine group can be realized as the monodromy group of a polynomial. In the remaining chapters we classify affine polynomials of a given degree.
N2  - In dieser Arbeit werden exzeptionelle Polynome untersucht. Ein über einem endlichen Körper $k$ definiertes Polynom heißt exzeptionell, falls durch dieses auf unendlich vielen endlichen Erweiterungen von $k$ Bijektionen induziert werden. In den ersten Kapiteln legen wir die theoretischen Grundlagen, die uns eine Charakterisierung exzeptioneller Polynome mittels Galoistheorie erlauben. Wir benötigen hierzu insbesondere den Begriff der arithmetischen bzw. geometrischen Monodromiegruppe. In den folgenden Kapiteln behandeln wir schwerpunktmäßig Polynome mit primitiver affiner arithmetischer Monodromiegruppe. Zunächst klassifizieren wir alle exzeptionellen Polynome, die der Bedingung genügen, daß der Fixkörper des affinen Kerns ein Geschlecht kleiner oder gleich 2 besitzt. Danach zeigen wir, daß jede volle affine Gruppe als geometrische Monodromiegruppe eines Polynoms auftritt. In den restlichen Kapiteln klassifizieren wir affine Polynome von vorgegebenem Grad.
KW  - Algebraischer Funktionenkörper
KW  - Galois-Feld
KW  - Galois-Erweiterung
KW  - Monodromie
KW  - algebraic function field
KW  - finite fields
KW  - galois extensions
KW  - monodromy groups
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34871
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TY  - THES
A1  - Ortler, Sonja
T1  - Die Bedeutung koinhibitorischer Signale in der ZNS Immunregulation: die Rolle des B7-Homologs B7-H1 (PD-L1)
T1  - The impact of coinhibitory signals in CNS immune regulation: the role of B7-homologue 1 (PD-L1)
N2  - Das koinhibitorische Molekül B7-H1 beeinflusst adaptive Immunantworten und ist vermutlich an den Mechanismen zur Aufrechterhaltung peripherer Toleranz und der Limitierung inflammatorischen Schadens beteiligt. Zusätzlich kommt DZ eine entscheidende Bedeutung in der Entwicklung, Aufrechterhaltung und Regulation ZNS-spezifischer Autoimmunität und Inflammationsprozessen zu. Um den B7-H1/PD-1-Signalweg eingehender zu untersuchen, wurden adaptive Immunantworten und die Zielorgan-spezifische Infiltration im Modell der MOG35-55-induzierten EAE analysiert, einem Tiermodell der MS, das durch neurologische Schädigungen und progressive Paralyse bedingt durch die inflammatorische Demyelinisierung im ZNS charakterisiert ist. Im Vergleich zu Wildtyptieren zeigten B7-H1-/- Mäuse einen beschleunigten Krankheitsbeginn und eine signifikante Steigerung des Schweregrads der EAE. Periphere MOG35-55-spezifische IFNg-/IL-17-Immunzellantworten traten in B7-H1-/- Mäusen verfrüht und verstärkt auf, klangen allerdings auch schneller ab. Im ZNS persistierte jedoch eine signifikant höhere Anzahl aktivierter, Neuroantigen-spezifischer T-Zellen während allen Phasen der EAE, wobei diese Zellen ebenfalls größere Mengen proinflammatorischer Zytokine sezernieren konnten. Experimente mit APZ-assoziiertem B7-H1, die einen direkten inhibitorischen Effekt auf die Aktivierung und Proliferation MOG35-55-spezifischer Effektorzellen zeigten, unterstützen die Hypothese, dass parenchymale Expression von B7-H1 ausschlaggebend für das Schicksal von T-Zellen im Zielorgan ist. B7-H1 stellt damit ein Schlüsselmolekül für die Kontrolle parenchymaler Immunreaktionen dar. Nachdem die Relevanz von B7-H1 auf APZ in vitro bewiesen werden konnte, wurde der Einfluss von B7-H1 auf systemisch oder intrazerebral injizierten DZ mit immunogenem oder tolerogenem Phänotyp untersucht. Intravenöse Applikation von tolerogenen B7-H1-/- DZ resultierte in einer besseren Protektion gegen EAE, und dieser Effekt war von einer gesteigerten Produktion Tr1-/Th2-typischer Zytokine sowie einer verstärkten Sekretion von IL-4 und IL-13 durch CD1d-restringierte T-Zellen in der Peripherie begleitet. Die Anzahl Neuroantigen-spezifischer T-Zellen, die proinflammatorische Zytokine sezernierten, war dementsprechend sowohl in der Peripherie als auch im ZNS reduziert. In diesem Zusammenhang konnte für B7-H1 eine wesentliche Beteiligung an der Inhibition der Aktivierung antigen-spezifischer, regulatorischer T-Zellen und CD1d-restringierter T-Zellen gefunden werden. Bei der Injektion intrazerebraler DZ bewirkten tolerogene DZ im Vergleich zu immunogenen DZ eine Reduktion der ZNS-Infiltration mit CD4+ T-Zellen in der frühen Phase der Erkrankung. Außerdem konnte eine Veränderung des intrazerebralen Zytokinmilieus von IFNg/IL-17 exprimierenden enzephalitogenen T-Zellen zu IL-10+ regulatorischen T-Zellen gezeigt werden. B7-H1-Defizienz auf APZ verstärkte diesen Effekt und führte dadurch in den Mäusen zur partiellen Protektion gegen klinische Symptome der EAE. Zusätzlich wurde die Beteiligung von B7-H1 an der Rekrutierung und ZNS-lokalisierten Induktion der Proliferation CD8+ regulatorischer T-Zellen durch DZ beschrieben. Unabhängig vom Phänotyp der DZ wurde eine bereits in der frühen Phase vorhandene und dauerhaft expandierende Population von CD8+ T-Zellen im ZNS DZ[B7-H1-/-]-injizierter Mäuse gefunden. Diese Zellen konnten in vitro die Proliferation MOG35-55-spezifischer CD4+ T-Zellen supprimieren und wirkten so mutmaßlich an der Abmilderung der EAE mit. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit die entscheidende Bedeutung von B7 H1 auf DZ als immuninhibitorisches Molekül, das sowohl enzephalitogene als auch regulatorische T-Zell-Antworten moduliert und damit zur Limitation von Immunantworten beiträgt.
N2  - The coinhibitory B7-H1 molecule influences adaptive immune responses and has been proposed to contribute to the mechanisms maintaining peripheral tolerance and limiting inflammatory damage in parenchymal organs. Additionally, DC emerge as crucial immune cell population during development, maintenance and regulation of CNS-specific autoimmunity and inflammation. To further explore the B7-H1/PD1 pathway in CNS autoimmune inflammation, adaptive immune responses and target organ infiltration were analysed in MOG35-55-induced EAE, an animal model of MS characterized by neurological impairment and progressive paralysis resulting from inflammatory demyelination in the CNS. In comparison to wildtype mice B7 H1-/- mice exhibited an accelerated disease onset and significantly exacerbated EAE severity. Peripheral MOG35-55-specific IFNg/IL-17 T cell responses occurred earlier and enhanced in B7-H1-/- mice, but ceased more rapidly. In the CNS, however, significantly higher numbers of activated neuroantigen-specific T cells persisted during all stages of EAE and were able to secrete higher amounts of proinflammatory cytokines. Experiments showing a direct inhibitory role of APC-derived B7-H1 on the activation and proliferation of MOG35-55-specific effector cells support the assumption that parenchymal B7 H1 is pivotal for delineating T cell fate in the target organ. Therefore, B7-H1 represents a key molecule in the control of parenchymal immune reactions. Having shown the critical relevance of B7-H1 on APC in vitro, the influence of B7-H1 expression on systemically or intracerebrally injected DC displaying an immunogenic or tolerogenic phenotype was investigated. Intravenous application of tolerogenic B7-H1-/- DC resulted in a more efficient protection from EAE, accompanied by an increased peripheral production of Tr1/Th2 cytokines and a pronounced secretion of IL-4 and IL-13 by CD1d-restricted T cells. In accordance, numbers of neuroantigen-specific T cells secreting proinflammatory cytokines were reduced both in the periphery and in the CNS. Here, a substantial contribution of B7-H1 to inhibition of activation of antigen-specific, regulatory T cells and CD1d-restricted T cells could be found. Using intracerebral DC injections, a reduction of early CNS CD4+ T cell infiltration was shown for tolerogenic DC compared to immunogenic DC. Furthermore, alteration of the intracerebral cytokine milieu containing IFNg+/IL-17+ encephalitogenic T cells to IL 10+ regulatory T cells was demonstrated. B7-H1 deficiency on DC enhanced this effect, thereby mediating partial protection of mice from clinical signs of EAE. Additionally, involvement of B7-H1 expression on the ability of DC to recruit and induce proliferation of CD8 regulatory T cells locally in the CNS was described. Regardless of DC phenotype, an early and consistently expanding population of CD8+ T cells was observed in the CNS of DC[B7-H1-/-]-injected mice, which was able to suppress proliferation of MOG35-55-specific CD4+ T cells in vitro and thus probably contributes to EAE amelioration in vivo. Taken together, the findings of this study demonstrate the critical importance of DC-derived B7-H1 as an immune-inhibitory molecule capable of modulating both encephalitogenic and regulatory T cell responses thus contributing to the confinement of immune responses.
KW  - Multiple Sklerose
KW  - Kostimulation
KW  - EAE
KW  - dendritische Zellen
KW  - ZNS
KW  - B7-H1
KW  - multiple sclerosis
KW  - costimulation
KW  - EAE
KW  - dendritic cells
KW  - CNS
KW  - B7-H1
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34784
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TY  - THES
A1  - Lentze, Michael
T1  - Spin-flip Raman Untersuchungen an semimagnetischen II-VI Halbleiter-Quantentrögen und Volumenproben
T1  - Spin-flip-Raman studies of semimagnetic II-VI heterostructures
N2  - Im Zentrum dieser Arbeit standen ramanspektroskopische Untersuchungen der elektronischen spin-flip-Übergänge an semimagnetischen (Zn,Mn)Se Proben. Hierbei wurden sowohl Quantentrogstrukturen untersucht als auch volumenartige Proben. Ziel der Forschung war dabei, ein tieferes Verständnis der Wechselwirkungen der magnetischen Ionen mit den Leitungsbandelektronen der Materialien zu gewinnen. Im Hinblick auf mögliche zukünftige spin-basierte Bauelemente lag das Hauptaugenmerk auf dem Einfluss von n-Dotierung bis zu sehr hohen Konzentration. Hierfür standen verschiedene Probenreihen mit unterschiedlichen Dotierungskonzentrationen zur Verfügung.
N2  - In the present doctoral thesis, spin flip Raman studies of semimagnetic (Zn,Mn)Se samples were in the focus of interest. Quantum wells as well as bulk-like materials were investigated. The main goal was a better understanding of the exchange interaction behaviour of heavily n-doped semimagnetic samples. The influence of doping on the exchange interaction is of special relevance with regard to spintronics applications. Several series of high quality MBE-grown (Zn,Mn)Se -samples samples were available.
KW  - Dotierter Halbleiter
KW  - Spin flip
KW  - Raman-Spektroskopie
KW  - Zinkselenid
KW  - Mangan
KW  - Zwei-Sechs-Halbleiter
KW  - Würzburg / Sonderforschungsbereich II-VI-Halbleiter
KW  - Dotierung
KW  - n-Halbleiter
KW  - Niederdimensionaler Halbleiter
KW  - semimagnetic semiconductor
KW  - II-VI heterostructures
KW  - spin-flip Raman spectroscopy
KW  - n-doping
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34834
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TY  - THES
A1  - Stapf, Julian
T1  - 'Salvage Surgery' bei Patienten mit Rezidivtumoren des Larynx und Hypopharynx nach organerhaltendem Behandlungsschema
T1  - ,Salvage Surgery´ at patients with recurrent carcinoma of the larynx and hypopharynx after an organ-sparing strategy
N2  - Die vorliegende Aufarbeitung der klinischen Daten von Patienten, die wegen eines histologisch gesicherten lokoregionären Rezidives eines fortgeschrittenen Karzinoms des Larynx oder Hypopharynx nach abgeschlossener Induktionschemotherapie mit Paclitaxel und Cisplastin sowie primärer Radiotherapie einer sogenannten Rettungschirurgie (‚Salvage Chirurgie’) unterzogen wurden, ergab ein ungünstiges onkologisches Ergebnis. Bei 16 von 20 Patienten mit histologisch gesicherten lokalen oder regionären Metastasen konnte keine lokoregionäre Tumorkontrolle erzielt werden. Nur zwei von 20 Patienten waren zum Zeitpunkt der Datenerhebung tumorfrei und am Leben. Dieses Ergebnis widerspricht einigen in der Literatur angegebenen positiveren Resultaten von Rettungschirurgie wegen Rezidiven von Kehlkopftumoren, wobei sich diese in der Regel auf weniger fortgeschrittene initiale Tumorstadien beziehen, die bei einem primären Eingriff eine Laryngektomie nicht erforderlich gemacht hätten. Die durchgeführten Salvage Laryngektomien zeichneten sich durch eine hohe Morbidität aus, wobei die therapieresistente pharyngokutane Fistel mit 73,3% Inzidenz im Vordergrund stand. Diese hat neben der erheblichen Beeinträchtigung des Patienten auch zu einer erheblichen Verlängerung der Aufenthaltsdauer und Kosten im Vergleich mit denen einer primären Laryngektomie ohne Vorbehandlung geführt. Wir haben zurzeit keine Lösung für dieses Problem, zu dem in der Literatur ebenfalls unterschiedliche Angaben in sehr unterschiedlichen Patientenkollektiven gemacht werden. Eine ausgedehnte elektive Neck dissection im Rahmen der Laryngektomie bei initial (vor Radiochemotherapie) unauffälligen Lymphknoten ist insofern zu diskutieren, als dass sich ähnlich wie in vergleichbaren Studien auch bei uns histologisch keine Metastasen in der endgültigen histologischen Aufarbeitung nachweisen ließen. Eine Ausräumung der Halslymphknoten wegen persistierender zervikaler Raumforderungen ohne lokale Tumormanifestation kann wegen der geringen Komplikationsrate trotz des relevanten Anteils histologisch tumorfreier Resektate großzügiger indiziert werden. Allerdings zeigte sich bei Vorliegen von histologisch nachgewiesenen Restmetastasen ähnlich wie bei den lokalen Rezidiven ein ungünstiger onkologischer Verlauf. Die Patienten sollten aus unserer Sicht über diese Situation informiert werden, bevor sie sich hinsichtlich des initialen Therapieansatzes (primäre Laryngektomie versus Radiochemotherapie) entschließen. Die Möglichkeit einer Rettungschirurgie mag für die Patienten dabei psychologisch beruhigend wirken, da fälschlicherweise angenommen werden könnte, dass die chirurgische Behandlung durch einen vorangegangenen konservativen Therapieansatz nicht beeinträchtigt würde. Dies kann für unseren Behandlungsansatz allerdings nicht bestätigt werden.
N2  - Salvage surgery for local recurrences is of high morbidity and poor oncological and functional outcome also for this organ-sparing strategy as it is for others. Neck dissection for disease after radiochemotherapy risks to be an over-treatment and is burdened with a high risk of recurrences and distant metastases in presence of histologically confirmed persistent lymph node metastases. This must be considered when informing the patient about different therapeutic options.
KW  - Kehlkopf
KW  - Krebs <Medizin>
KW  - Rachen
KW  - Salvage Surgery
KW  - Larynx
KW  - Hypopharynx
KW  - Rezidivtumor
KW  - Induktionsradiochemotherapien
KW  - Salvage Surgery
KW  - larynx
KW  - hypopharynx
KW  - recurrent carcinoma
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34727
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TY  - THES
A1  - Mahrhofer, Hartmut
T1  - Strahleninduzierte DNA-Schäden und deren Reparatur in humanen Tumor- und Fibroblastenzelllinien detektiert mittels Histon gamma-H2AX
T1  - Radiation induced DNA-damage and damage repair in human tumor- and fibroblast cell lines assessed by phosphorylated histone gamma-H2AX
N2  - Trotz erheblicher Fortschritte auf dem Gebiet der Strahlentherapie ist es bis heute noch nicht möglich, die Strahlenempfindlichkeit eines Individuums bereits vor Therapiebeginn vorherzusagen. Diese Tatsache führt dazu, dass es einerseits bei einem Teil der Patienten zu starken Nebenwirkungen infolge einer Bestrahlung kommt und andererseits die Therapie oftmals nicht in ausreichendem Maße anspricht. Die Entwicklung eines verlässlichen prädiktiven Tests stellt daher ein wichtiges Ziel der strahlentherapeutischen Forschung dar und stand auch im Zentrum dieser Arbeit. Methodisch kam dabei der Koloniebildungstest sowie die fluoreszenzmikroskopische Detektion und Bildanalyse des Histons gamma-H2AX, einem relativ neuen Marker für DNA-Doppelstrangbrüche, zum Einsatz. Untersucht wurde eine sehr heterogene Gruppe aus 5 Fibroblasten- sowie 5 Tumorzelllinien. Unter den Fibroblastenzelllinien befanden sich 2 normale Hautfibroblasten, 2 Hautfibroblasten von Brustkrebspatientinnen mit überdurchschnittlich starken Hautreaktionen nach der Bestrahlung sowie eine Zelllinie mit bekannter AT-Mutation. An Tumorzelllinien kam ein Adenokarzinom der Brust, ein Malignes Melanom, ein Fibrosarkom und zwei isogene aber unterschiedlich strahlensensible Glioblastomzelllinien, die sich in Hinblick auf ihre Proteinkinasenaktivitäten unterscheiden, zum Einsatz. Durch den Koloniebildungstest konnte eine große Bandbreite der klonogenen Überlebensraten erkannt werden, wobei Zelllinien mit Proteinkinasedefekten die größte Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung aufwiesen. Der Verlauf des Histons gamma-H2AX in Hinblick auf die Induktion, die Abbaukinetiken, die verbliebenen Reste nach 18 Stunden Reparaturdauer sowie die dosisabhängigen Kurvensteigungen zeigten jeweils einen charakteristischen Verlauf für jede untersuchte Zelllinie. Interessanterweise war die Hintergrundfluoreszenz bei Tumorzelllinien signifikant höher als diejenige bei Fibroblastenzelllinien. Die strahlensensible Glioblastomzelllinie mit Proteinkinasedefekten zeigte eine deutlich protrahierte Phosphorylierung des Histons H2AX. Zwischen den Überlebensraten der Koloniebildungstests und den Ergebnissen der gamma-H2AX-Detektion wurden keine Korrelationen gefunden. Wie in dieser Arbeit gezeigt werden konnte, stellt der Verlauf des Histons gamma-H2AX einen stark zelllinienabhängigen Parameter dar. Das Histon gamma-H2AX besitzt dadurch ein hohes Potential um individuelle Mechanismen einer Zelllinie nach Einwirkung äußerer Noxen, wie beispielsweise ionisierende Strahlung, zu untersuchen. Es bietet interessante Ansatzpunkte zur Beurteilung neuer Therapieregimes als auch zur Entwicklung und Bewertung strahlenmodulierender Chemotherapeutika.
N2  - Despite of the efforts of modern radiotherapy, about 5-10% of tumor patients develop severe side effects of normal tissue after radiotherapy treatment. Therefore, there is a growing interest to establish a reliable method to predict a normal tissue’s radiosensitivity. On the other hand, some tumors did not respond adequately to the standard irradiation protocols. The development of a predictive test for radiotherapy is therefore one of the important goals of radiation research. The present study used two different methods to evaluate cellular reactions after irradiation – the colony forming test and digital image analysis of histone gamma-H2AX, a marker of DNA double strand breaks. Ten different cell lines derived from normal and malignant tissues were examined. Among them were 2 normal skin fibroblast lines, 2 fibroblast cell lines derived from the skin biopsies of tumor patients with adverse early skin-reactions to radiotherapy, and one fibroblast cell line with a known mutation of the AT gene. The five examined tumor cell lines included a fibrosarcoma (HT 1080), a breast carcinoma (MCF7), a melanoma (Colo-800) and two isogenic glioblastoma (MO59J and MO59K) cell lines. The results of the colony forming test for the 10 cell lines studied showed a wide range of the SF2-values (surviving fraction at 2 Gray). Cell lines with defects in the protein kinases, MO59J and AT, showed the lowest surviving fractions, 0.06 and 0.17, respectively. Interestingly, the background level of gamma-H2AX was significantly higher in malignant cell lines compared with non-malignant ones. We found that the glioblastoma cell line MO59J which is deficient in the protein kinases DNA-PK and ATM showed a delayed phosphorylation of H2AX. Comparison between the parameters of the colony-forming test and of histone gamma-H2AX revealed no correlation between the SF2-values and the induction and disappearance of histone gamma-H2AX for the cell sample tested. However, the induction, the kinetics of disappearance, residual and background parameters of histone gamma-H2AX showed a strong cell line specific behaviour. Our results suggest that histone gamma-H2AX seems to be a very useful cell-type-specific marker for DNA double-strand breaks which could be used as a patient specific molecular marker to assess the effect of radiosensitizers or different radiotherapy schedules in order to optimize the tumor treatment.
KW  - DNS-Reparatur
KW  - DNS-Doppelstrangbruch
KW  - Strahlensensibilität
KW  - Histon gamma-H2AX
KW  - Koloniebildungstest
KW  - prädiktiver Test
KW  - colony-forming assay
KW  - DNA damage
KW  - DNA double-strand break
KW  - Radiosensitivity
KW  - Histone gamma-H2AX
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34823
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TY  - THES
A1  - Fischer, Diana
T1  - Funktionelle Effekte auf das CO- und NO-System im ischämischen akuten Nierenversagen unter dem Einfluss von Zinn-Mesoporphyrin
T1  - Functional effects on the CO and NO system in ischaemic acute renal failure under the influence of tin mesoporphyrin
N2  - Das akute Nierenversagen aufgrund ischämischer oder toxischer Nierenschädigung ist eine häufig auftretende Erkrankung mit einer hohen Mortalität. Immer noch sind die genauen Abläufe auf Zellebene nicht vollständig geklärt. Diese Arbeit befasst sich mit der Rolle der induzierbaren Hämoxygenase (HO-1) und ihrer Wechselwirkung mit der endothelialen Stickoxidsynthase (eNOS) im akuten ischämischen Nierenversagen. Dazu wurde im Rattenmodell mittels 45-minütigen Clamping beider Aa. renales ein ischämisches ANV induziert. Während eine Gruppe dem Clamping ohne weitere Intervention unterzogen wurde, ist einer weiteren Gruppe Zinn(VI)-Mesoporphyrin (SnMP), ein Inhibitor der HO-1, intraperitoneal appliziert worden. Eine dritte Gruppe mit Schein-Operation wurde als unbehandelte Kontrollgruppe parallel operiert und untersucht. Zur Bestimmung von renaler Filtrations- und Sekretionsfunktion wurden die Inulin-Clearance und die PAH-Clearance gemessen. Die Expression der untersuchten Enzyme aus HO/CO- und NOS/NO-System wurde mittels Westernblot quantitativ bestimmt. Der postinterventionelle Versuchszeitraum erstreckte sich über 14 Tage. In der unbehandelten Clamping-Gruppe zeigte sich ein Abfall von Inulin- und PAH-Clearance in der frühen postischämischen Phase, gefolgt von einer raschen Erholung und stetiger Verbesserung der Exkretionsfunktion im Verlauf des 14-tägigen Versuchs-intervalls. Die HO-1 zeigte einen Tag nach der Ischämie eine starke Überexpression, ebenso die im Hämkatabolismus wichtige Biliverdinreduktase (BVR). Die eNOS reagierte mit einer Hochregulierung, die sich in der Medulla langsamer entwickelte als in Kortex. Der gemeinsame Rezeptor der Signalstoffe CO und NO, die lösliche Guanylatzyklase (sGC), zeigte eine bedarfsgesteuerte leichte Hochregulation, möglicherweise ein Zeichen der endothelialen Dysfunktion mit zunächst nicht ausreichender NO-Bildung durch die eNOS. Die Clamping + SnMP-Gruppe erlitt eine stärkere Funktionseinschränkung nach der Intervention, was sich mit der Hemmung der HO-1 erklärt, regenerierte sich anschließend rasch wieder und hatte im Versuchsverlauf vergleichbare Funktionswerte wie die Clamping-Gruppe. Die HO-1 wurde ebenso akut hochreguliert, hielt aber die starken Überexpressionswerte während des Versuchszeitraums länger aufrecht als die Clamping-Gruppe. Diese Beobachtung lässt sich mit der Eigenschaft des SnMP erklären, dass es die Aktivität der HO-1 hemmt, ihre Expression aber steigert. Die Hochregulation der BVR war in dieser Gruppe geringer ausgeprägt. Die eNOS wurde in den mit SnMP behandelten Tieren weit schwächer exprimiert. Die sGC zeigte ähnliche Werte wie in der Clamping-Gruppe, wenn auch weniger stark reguliert. Die Beobachtung, dass sich eine Hemmung der HO-1 nicht nur auf die Enzyme ihres eigenen Signalweges und des Hämabbaus, der sGC und der BVR, auswirkt, sondern auch auf die der eNOS, bestätigt, dass das HO/CO- und das NOS/NO-System eng mit einander verknüpft sind. Dass dies nicht nur unter physiologischen Bedingungen, sondern insbesondere in der pathologischen Situation einer renalen Ischämie zum Tragen kommt, eröffnet Perspektiven, dass die dargestellten Ergebnisse dazu dienen könnten, neue Ansätze zu finden, um die endotheliale Dysfunktion im ANV kurativ zu beeinflussen.
N2  - The acute renal failure due to ischaemic or toxic kidney damage is a common disease with a high mortality. The exact processes at cell level are still not fully clarified. This work deals with the role of inducible heme oxygenase (HO-1) and its interaction with the endothelial nitric oxide synthase (eNOS) in the ischemic acute kidney failure (iARF). iARF was initiated in rats by 45-min artery clamping. While one group has undergone the clamping without further intervention, a further group was treated with tin(VI)-mesoporphyrin (SnMP), an inhibitor of HO 1, by intraperitoneal application. A third group was parallel operated as unhandled control group and investigated. The inulin clearance and the PAH clearance were measured to determine the renale filtration and secretion function. The expression of examined enzymes HO/CO and NOS/NO system was quantitatively determined using Westernblot. The test period extended over 14 days after operation. In the unhandled clamping group was a decrement of Inulin-and PAH clearance in the early post ischaemic phase, followed by a rapid recovery and constant improvement of the excretion function during the experimental period. The HO-1 showed on day 1 after the ischaemia a high expression, and so did the biliverdin reductase (BVR). The eNOS also responded with a high expression, slower developed in the medulla as in cortex. The receptor of both CO and NO, the soluble guanylyl cyclase (sGC), showed only a slightly higher expression, maybe a sign of the endothelialen dysfunction with first insufficient NO production by eNOS. The clamping/SnMP group underwent a stronger functional constraint after the intervention, what could be explained by the inhibition of HO 1. This group showed then a strong regeneration and had comparable values as the clamping group. The HO-1 shows a high expression, which was held up during the whole test period. This observation can be explained with the property of SnMP that inhibits the activity of HO 1, but increases its expression. The BVR high regulation is less pronounced in this group. The eNOS is far weaker expressed in the SnMP treated animals. The sGC shows similar values such as in the clamping group, but only indicated. The observation that an inhibition of HO 1 not only affects the enzymes of its own signal path and the heme degradation, sGC and BVR, but also eNOS and its signal path, confirms that the HO/CO and the NOS/NO system are linked closely with each other. That this comes about not only among physiological conditions, but especially in the pathological situation of a renale ischaemia, opens up prospects that the displayed results could serve to find curative influences on the endothelial dysfunction in the iARF.
KW  - Nierenversagen
KW  - SnMP
KW  - Ischämie
KW  - Hämoxygenase
KW  - Stickstoffoxidsynthase
KW  - akutes ischämisches Nierenversagen
KW  - acute renal failure
KW  - hem oxygenase
KW  - nitric oxid synthase
KW  - SnMP
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34539
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TY  - RPRT
A1  - Reinders, Heinz
T1  - Bildung und freiwilliges Engagement im Jugendalter : Expertise für die  Bertelsmann-Stiftung
N2  - Freiwilliges Engagement im Jugendalter erhält in den letzten Jahren eine zunehmende Aufmerksamkeit. Soziale Engagement wird dabei als ein Beitrag zur demokratischen Sozialisation Heranwachsender gesehen und es wird davon ausgegangen, dass Jugendliche durch Engagement informellen Lernprozessen unterliegen. Der vorliegende Band trägt die Forschung zu diesem Thema unter dem besonderen Blickwinkel der Bildungsabhängigkeit von und Bildungsmöglichkeiten durch ehrenamtliche Aktivitäten zusammen. Dabei wird ein grundlegendes Modell über die Voraussetzungen, den Prozess und die Auswirkungen gemeinnütziger Tätigkeit im Jugendalter entwickelt, welches bisherige Theorien und Befunde synthetisiert. Die Expertise wurde im Auftrag der Bertelsmann-Stiftung im Rahmen des Projekts "Folgekosten unzureichender Bildung"; erstellt und skizziert Ansatzpunkte für die monetäre Bestimmung der Folgekosten geringen sozialen Engagements.
T3  - Schriftenreihe Empirische Bildungsforschung - 10 
KW  - soziales Engagement
KW  - Ehrenamt
KW  - Jugend
KW  - Bildung
KW  - soziales Engagement
KW  - Politik
KW  - Sozialisation
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34659
SN  - 978-3-923959-50-1
ER  - 
TY  - THES
A1  - Poppe, Heiko Anton
T1  - Bestimmung der Substrat- und Inhibitorspezifität von Phosphodiesterasen mittels Mikrokaloriemetrie
T1  - Phosphodiesterase activity and specificity measured using microcalorimetry
N2  - Neben den cAMP- und cGMP-abhängigen Proteinkinasen (PKA bzw. PKG) sind als zyklonukleotid-regulierte Effektorproteine die Ionenkanäle CNG1-4, der "guanine nucleotide exhange factor“ Epac sowie die zyklonukleotid-spaltende Familie der Phosphodiesterasen (PDEs) von Bedeutung. Industriell synthetisierte cGMP- und cAMP-Analoga besitzen zwar meist eine hohe Affinität für ihr Zielprotein, über ihre Hydrolysestabilität gegenüber PDEs in der Zelle ist jedoch wenig bekannt. In dieser Arbeit wurden die kinetischen Konstanten von elf der am häufigsten genutzten cAMP-und cGMP-Analoga an verschiedenen Vertretern der PDE-Familien mittels Mikrokaloriemetrie bestimmt. Zudem konnte in den Messungen der inhibitorisch Effekt hydrolysestabiler Derivate auf die PDEs qualitativ und quantitativ ermittelt werden kann. Die Ergebnisse zeigen, dass Phosphodiesterasen in der Lage sind, auch chemisch modifizierte Analogsubstanzen der Cyclonukleotide cAMP und cGMP zu hydrolysieren. Hydrolysestabile Derivate dagegen entwickeln häufig inhibitorische Wirkung auf die PDEs und verursachen dadurch Veränderungen der intrazellulären cAMP und cGMP Konzentrationen. So vermag z. B. die Epac-spezifische Substanz Sp-8-pCPT-2’-O-Me-cAMPS in den in vitro Experimenten die PDEs mit ki-Werten im einstelligen mikromolaren Bereich zu inhibieren. In mit Sp-8-pCPT-2’-O-Me-cAMPS stimulierten Thrombozyten steigt als Folge dieser PDE-Hemmung die cGMP Konzentration in der Zelle an und man beobachtet eine als Folge eine PKG-vermittelte Phosphorylierung des Substratproteins VASP – eine unerwünschte Nebenreaktion. Die erhobenen Daten lassen außerdem Rückschlüsse auf den Inhibitionsmechanismus zu. Einige Analoga inhibieren die cGMP-bindenden GAF-Domänen in den PDEs 2A, 5A, 6cone und 10A sowie die PDE 4D3 nach dem linear-mixed-Typ und beeinflussen daher, neben der katalytischen Aktivität, vermutlich auch regulatorische Zentren dieser Enzyme. Zusammenfassend erleichtern die erhobenen Daten Wissenschaftlern die Auswahl des für ihre Fragestellung am besten geeigneten Derivates.
N2  - cAMP and cGMP are critical second messengers that regulate multiple targets including different cAMP/cGMP-dependent protein kinases (PKA/PKGs), exchange proteins directly activated by cAMP (Epacs), phosphodiesterases (PDEs) and cyclic nucleotide-gated ion channels (CNGs). Second and third generation cyclic nucleotide analogs are widely used to elucidate specificity of cellular signaling, mediated by these target proteins. However, the selectivity and stability of these analogs need to be fully understood in order to properly interpret results and rigorously assess the mechanisms by which these analogs work in the cell. To better understand the selectivity and cross-reactivity of these analogs I measured the activation or inhibitory activity of 13 commonly-used cyclic nucleotide analogs 8 different PDEs. To measure their stability to hydrolysis I utilized isothermal microcalorimetry, a method that allows to evaluate whether or not an analog can function as a substrate or inhibitor for PDEs. I demonstrate that indeed some of these analogs can be hydrolyzed by multiple PDEs and others are competitive inhibitors. Herein I provide Ki data for all of the non-hydrolyzable analogs and Km and Vmax values for all of the hydrolyzable analogs. Each of these values, as well as their mode of inhibition can be determined in a single experiment. The data strongly implied that several of these analogs might, in addition to their primary effects, also cause elevation of cAMP or cGMP indirectly by inhibiting PDEs in the cell. Such an effect could of course cloud interpretation of the use of these analogs. Similarly, those that are PDE substrates also might have their duration of action substantially reduced. To illustrate this point we show that Sp-8-pCPT-2’-O-Me-cAMPS, a highly specific non-hydrolyzable Epac activator in vitro, can under certain conditions enhance cGMP/PKG and cAMP/PKA signaling pathways in intact platelets. Specifically we found enhanced VASP phosphorylation at both PKA and PKG phosphorylation sites after the addition of Sp-8-pCPT-2’-O-Me-cAMPS. These data indicate that this “selective Epac activator” is able to indirectly activate the cAMP/PKA and cGMP/PKG signalling pathways presumably through inhibition of platelet PDE5 and/or PDE3. The data together allow to provide recommendations for how best to probe the different cyclic nucleotide signalling pathways using cyclic nucleotide analogs. In summary, the data provide evidence that most cAMP and cGMP analogs have multiple targets. Therefore, interpretation of any effects these analogs have in cells should take into consideration their possible cross-target reactivities.
KW  - Cyclisches Nucleotid Phosphodiesterase <3
KW  - 5->
KW  - Proteinkinase A
KW  - Hydrolyse
KW  - Mikrokalorimetrie
KW  - Cyclo-GMP
KW  - Cyclo-GMP-Derivate
KW  - Dissoziationskonstante
KW  - Enzymkinetik
KW  - Inhibition
KW  - Cyclo-AMP
KW  - Signaltransduktion
KW  - Thrombozyt
KW  - Immunoblot
KW  - Stickst
KW  - Proteinkinase G
KW  - Adenylatcyclase
KW  - Epac
KW  - Linear Mixed Inhibition
KW  - GAF Domaine
KW  - Proteinkinase G
KW  - Adenylylcyclase
KW  - Epac
KW  - Linear mixed inhibition
KW  - Gaf domaine
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34477
ER  - 
TY  - THES
A1  - Albert-Weißenberger, Christiane
T1  - Regulation of the Flagellar Biogenesis in Legionella pneumophila
T1  - Die Regulation der Flagellenbiogenese in Legionella pneumophila
N2  - The bacterial pathogen Legionella pneumophila replicates intracellularly in protozoa, but can also cause severe pneumonia, called Legionnaires' disease. The bacteria invade and proliferate in the alveolar macrophages of the human lung. L. pneumophila bacteria exhibit a biphasic life cycle: replicative bacteria are avirulent; in contrast, transmissive bacteria express virulence traits and flagella. Primarily aim of this thesis was to evaluate the impact of the regulatory proteins FleQ, FleR, and RpoN in flagellar gene regulation. Phenotypic analysis, Western blot and electron microscopy of regulatory mutants in the genes coding for FleQ, RpoN and FleR demonstrated that flagellin expression is strongly repressed and that these mutants are non-flagellated in transmissive phase. Transcriptomic studies of these putative flagellar gene expression regulators demonstrated that fleQ controls the expression of numerous flagellar biosynthetic genes. Together with RpoN, FleQ controls transcription of 14 out of 31 flagellar class II genes, coding for the basal body, hook, and regulatory proteins. Unexpectedly, 7 out of 15 late flagellar genes class III and IV) are expressed dependent on FleQ but independent of RpoN. Thus, in contrast to the commonly accepted view that enhancer binding proteins as FleQ always interact with RpoN to initiate transcription, our results strongly indicate that FleQ of L. pneumophila regulates gene expression RpoN-dependent as well as RpoN-independent. Moreover, transcriptome analysis of a fleR mutant strain elucidated that FleR does not regulate the flagellar class III genes as previously suggested. Instead FleR regulates together with RpoN numerous protein biosynthesis and metabolic genes. Based on these experimental results our modified model for the transcriptional regulation of flagellar genes in L. pneumophila is that flagellar class II genes are controlled by FleQ and RpoN, while flagellar class III and IV genes are controlled in a fleQ-dependent but rpoN-independent manner. Although all L. pneumophila strains share the same complex life style, various pathotypes have evolved. This is reflected by the genomes, which contain e.g. genomic islands. The genomic island Trb-1 of L. pneumophila Corby, carries all genes necessary for a type-IV conjugation system, an integrase gene and a putative oriT site. The second aim of this thesis was to investigate the implication of this genomic island in conjugative DNA transfer. Using conjugation assays we showed that the oriT site located on Trb-1 is functional and contributes to conjugation between different L. pneumophila strains. As this is the first oriT site of L. pneumophila known to be functional our results provide evidence that conjugation is a major mechanism for the evolution of new pathotypes in L. pneumophila.
N2  - Das pathogene Bakterium Legionella pneumophila repliziert sich in der Natur intrazellulär in Protozoen. Beim Menschen kann das Bakterium eine schwere Pneumonie, die sogenannte Legionärskrankheit auslösen. Hierbei vermehren sich die Bakterien in Alveolarmakrophagen der Lunge. Der Lebenszyklus von L. pneumophila Bakterien ist gekennzeichnet durch zwei Phase: replikative Bakterien sind avirulent; im Gegensatz dazu sind transmissive Bakterien virulent und flagelliert. Hauptziel dieser Arbeit war es die Beteiligung der regulatorischen Proteins FleQ, FleR, and RpoN an der Flagellengenregulation zu ermitteln. Mutanten für die Gene welche für FleQ, FleR oder RpoN codieren exprimieren in der transmissiven Phase im Genesatz zum Wildtyp nur wenig Flagellin und sind nicht flagelliert. Nachgewiesen wurde dies durch eine phänotypische Analyse, Western blot und Ektronenmikroskopie. Studien des Transkripoms dieser Mutanten zeigten, daß FleQ die Expression zahlreicher Flagellenbiosynthesegenen kontrolliert. Gemeinsam mit RpoN kontrolliert FleQ die Transkription von 14 der 31 Klasse II Flagellengene, welche für Basalkörper, Haken und regulatorische Proteine codieren. Überraschenderweise sind 7 der 15 späten Flagellengenen (Klasse III und IV) abhängig von FleQ, aber unabhängig von RpoN exprimiert. Daher und entgegen der allgemeinen Auffassung dass sogenannte ‚enhancer binding' Proteine wie FleQ zur Transkriptionsinitiation immer mit RpoN interagieren, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass FleQ von L. pneumophila Genexpression sowohl RpoN-abhängig, als auch RpoN-unabhängig reguliert. Ebenso anders als zuvor vorgeschlagen, verdeutlichen Studien des Transkriptoms einer fleR Mutante, dass FleR nicht die Expression der Klasse III Flagellengene induziert. Statt dessen reguliert FleR gemeinsam mit RpoN zahlreiche Gene der Proteinbiosynthese und des Metabolismus. Basierend auf diesen experimentellen Ergebnissen sind in unserem modifizierten Modell für die transkriptionelle Regulation der L. pneumophila Flagellengene die Flagellengene der Klasse II von FleQ und RpoN kontrolliert, während die Flagellengene der Klasse III und IV in einer fleQ-abhängigen aber rpoN-unabhängigen Weise kontrolliert sind. Obwohl alle L. pneumophila Stämme den zweiphasigen Lebenszyklus aufweisen haben sich unterschiedliche Pathotypen evolviert. Das ist auch in den Genomen sichtbar, die z. B. genomische Inseln enthalten. Die genomische Insel Trb-1 von L. pneumophila Corby trägt alle Gene eines Typ-IV Konjugationssystem, ein ntegrase-Gen und einen putative oriT-Bereich. Das zweite Ziel dieser Arbeit war es also zu untersuchen, inwieweit Trb-1 an konjugativem DNA-Transfer beteiligt ist. Mit Hilfe von Konjugationsexperimenten, zeigten wir, dass der oriT-Bereich von Trb-1 funktional ist und zur Konjugation zwischen verschiedenen L. pneumophila Stämmen beiträgt. Dies ist der erste oriT Bereich von L. pneumophila, dessen Funktionalität nachgewiesen wurde. Damit bekräftigen unsere Ergebnisse, dass Konjugation eine treibende Kraft für die Evolution neuer Pathotypen in L. pneumophila ist.
KW  - Legionella pneumophila
KW  - Genregulation
KW  - Legionella pneumophila
KW  - gene regulation
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34335
ER  - 
TY  - THES
A1  - Hanna, Wadih
T1  - Vorhofkatheter als Hämodialysezugang : Evaluation in einer retrospektiven, multizentrischen Studie
T1  - Tunneled cuffed hemodialysis catheters : Evaluation in a retrospective, multicenter study
N2  - Entgegen der Leitlinienempfehlung der K/DOQI, welche als Gefäßzugang zur Hämodialyse eindeutig die Anlage eines nativen AV-Shunts empfiehlt, erfreut sich der subcutan getunnelte, mit einer Muffe versehene Vorhofkatheter weltweit wachsender Beliebtheit und wird mit zunehmender Häufigkeit eingesetzt. Gründe für die ablehnende Haltung gegenüber der Langzeitdialyse mittels Vorhofkatheter ist die in verschiedenen Studien eruierte hohe Komplikationsrate in Form von Katheterthrombosen und Infektionen sowie die im Vergleich zu Shunts und Grafts geringere Blutflussrate. Dafür spricht der relativ geringe Implantationsaufwand und die sofortige Verfügbarkeit des Gefäßzuganges beim älteren, multimorbiden Pat. mit schlechtem peripheren Gefäßstatus. Der kardial erkrankte Pat. profitiert zudem durch die geringe Kreislaufbelastung. Die vorliegende retrospektive, multizentrische Studie beobachtete 63 Pat. mit 67 implantierten Vorhofkathetern. Ziel war es die Langzeitdialyse mit dieser Zugangsform auf aufgetretene Komplikationen und die erreichte Effizienz zu untersuchen Das Beobachtungsvolumen umfasste 31502 Kathetertage (86,3 Jahre). Der untersuchte Beobachtungszeitraum umfasst den 01. Januar 1998 bis 01. Juni 2004. Das Durchschnittsalter innerhalb des Patientenkollektivs betrug bei Einschleusung in die Studie 74,8 Jahre. Die diabetische Nephropathie war in 46% die Grunderkrankung, welche zur Dialysepflicht führte; das Patientenkollektiv war zudem in hohem Maße kardial erkrankt. In 40,3% der beobachteten Vorhofkatheter trat bei einer durchschnittlichen Überlebensspanne von 374,9 Tagen keine Funktionsstörung auf. 51% der Vorhofkatheter waren bei Beobachtungsende in einem funktionsfähigen Zustand. In 36% terminierte der Patiententod das Ende des Beobachtungszeitraumes. In 57,9% der Vorhofkatheter traten Komplikationen auf. Insgesamt wurden 1,75 Komplikationen pro Katheterjahr beobachtet. Die Katheterthrombose war mit 1,5 Ereignissen pro Katheterjahr die mit Abstand häufigste Komplikation, hierbei konnten 90,6% der aufgetretenen Katheterthrombosen ambulant mittels lokaler Lysetherapie behoben werden. Die gefürchtete Kathetersepsis trat mit 0,03 Ereignissen pro Katheterjahr äußerst selten auf. Für linksseitig implantierte Vorhofkatheter wurde eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer katheterassoziierten Komplikation (p = 0,033) festgestellt. Übereinstimmend mit anderen Autoren wird daher die Implantation des Vorhofkatheters in die rechte V. jugularis empfohlen. Pat. unter Markumartherapie verzeichneten eine signifikant (p = 0,019) höhere Blutflussrate (MW von 255 ml/min) als Pat. ohne Markumartherapie (MW 232 ml/min). Auf das Auftreten einer Katheterthrombose hatte die Einnahme von Markumar jedoch keinen Einfluss. Zur Prävention kann daher, übereinstimmend mit anderen Autoren, eine prophylaktische Antikoagulation aus Sicherheitsgründen und dem fehlendem Nachweis der Effizienz nicht empfohlen werden. Die innerhalb der ersten sechs Monate nach Implantation erhobenen durchschnittlichen Werte für die Blutflussrate (237,18 ml/min) und die Kt/V (1,42) sprechen für eine effiziente Dialyse mit Erreichen einer adäquaten Dialysedosis. Zusammenfassend können wir von guten Erfahrungen für die Langzeithämodialyse mittels getunnelten, gecufften Vorhofkathetern sprechen. Für überdurchschnittlich alte, multimorbide Patienten mit schlechtem peripheren Gefäßstatus bietet sich ein verlässlicher Zugangsweg bei Gewährleistung einer effizienten Dialyse.
N2  - Referring to the K/DOQI guidelines native fistulae are recommended as primary vascular access for hemodialysis. Contrary to these guidelines tunneled cuffed hemodialysis catheters have come to play an increasingly important role in the delivery of long-term hemodialysis. We report in a retrospective multicenter study design our experiences for long-term hemodialysis delivered by tunnelled cuffed catheters. Our goal was to examine the occurred complications and the achieved efficiency for this type of vascular access. The study included 67 tunneled hemodialysis catheters placed in 63 patients. We observed 31502 catheter days during a period from 1st January 1998 to 1st June 2004. In conclusion our study showed satisfactorily results for long-term hemodialysis delivered by tunneled cuffed catheters. Especially for older patients with multimorbidity conditions and peripheral arterial disease they present an easy available and reliable vascular access alternative for hemodialyis.
KW  - Hämodialyse
KW  - Vorhofkatheter
KW  - Katheterthrombose
KW  - Kathetersepsis
KW  - Markumar
KW  - Blutflussrate
KW  - hemodialysis
KW  - catheterthrombosis
KW  - cathetersepsis
KW  - warfarin
KW  - bloodflow
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34383
ER  - 
TY  - THES
A1  - Höppner, Kathrin
T1  - Beobachtung des Hydroxyl (OH*)-Airglow: Untersuchung von Klimasignalen und atmosphärischen Wellen
T1  - Observation of the Hydroxyl (OH*)-Airglow: Analysis of Climate Signals and Atmospheric Waves
N2  - Die obere Mesosphäre ist die Atmosphärenschicht, die von etwa 80-100 km Höhe reicht. Aufgrund der geringen Luftdichte – sie ist fünf bis sechs Größenordnungen geringer als an der Erdoberfläche – und der effektiven Abstrahlung von Wärme in den Weltraum („Strahlungskühlung“) wird generell angenommen, dass Klimasignale in diesem Höhenbereich sehr viel ausgeprägter sein sollten als in den unteren Atmosphärenschichten. Es wird daher erwartet, dass Beobachtungen in dieser Region der Atmosphäre eine frühzeitige Erkennung von Klimatrends mit guter statistischer Signifikanz erlauben sollten. Daten, die von diesen Messungen bereitgestellt werden, sind wichtig für die Weiterentwicklung und Verbesserung numerischer Klimamodelle, die die mittlere Atmosphäre abdecken. Dieser Höhenbereich der Atmosphäre ist messtechnisch jedoch nur schwer zugänglich. Die Dichte der Messnetze ist keinesfalls vergleichbar mit denen für die Beobachtung etwa der Stratosphäre oder der Troposphäre; Routinemessungen gibt es kaum. Direkte Messungen werden mit raketengestützten Instrumenten, indirekte Messungen über satellitengestützte und bodengebundene Techniken, wie z.B. Lidar, Radar und Spektroskopie, vorgenommen. Die vorliegende Arbeit basiert auf Daten des „GRound-based Infrared P-branch Spectrometer (GRIPS)“, das Infrarot-Emissionen aus der sogenannten OH*-Airglow-Schicht misst, aus denen die Temperatur in ~87 km Höhe abgeleitet werden kann. Neben anthropogenen Einflüssen auf das Klima gibt es natürliche Effekte, die Temperaturschwankungen in der oberen Mesosphäre verursachen können. Für die Interpretation experimenteller Daten ist das Verständnis dieser natürlichen Quellen der Variabilität wichtig. Daher wird mithilfe einer 25-jährigen Zeitreihe der über Wuppertal (51,3°N, 7,2°O) gemessenen OH*-Temperaturen die potentielle Wechselwirkung der Dynamik der oberen Mesosphäre mit der Sonnenaktivität untersucht. Eine Korrelation der Aktivität planetarer Wellen mit dem solaren Magnetfeld (22-jähriger solarer Hale-Zyklus) konnte festgestellt werden. Als möglicher physikalischer Mechanismus wird vorgeschlagen, dass der Ringstrom im Erdinnern und damit das interne Magnetfeld der Erde durch das solare Magnetfeld moduliert wird, was wiederum zu Modulationen des totalen Magnetfeldes im Erdinnern über die Kopplung elektromagnetischer Drehmomente zwischen dem Erdkern und dem Erdmantel führt. Als Folge sollte die Rotationsperiode der Erde – und damit die Aktivität planetarer Wellen – durch die solare Magnetfeldstärke moduliert sein. Der Aktivität planetarer Wellen ist zudem eine quasi-zweijährige Schwingung überlagert. Zumeist ist die Wellenaktivität verstärkt, wenn sich die Windrichtung des mittleren zonalen Windes der äquatorialen Quasi-Biennalen Oszillation (QBO) von einem Westwind zu einem Ostwind umkehrt. Darüber hinaus konnte festgestellt werden, dass die unregelmäßige Verteilung der Sonnenflecken auf der Sonnenscheibe aufgrund der Rotation der Sonne zu Fluktuationen der OH*-Temperatur führt. Häufig beobachtet werden ausgeprägte spektrale Komponenten in den OH*-Temperaturfluktuationen im Periodenbereich von 27 bis 31 Tagen. Diese Signaturen werden vorläufig auf die differentielle Rotation der Sonne zurückgeführt. Dynamische Prozesse wie z.B. atmosphärische Schwerewellen sind von großer Bedeutung für den Energiehaushalt der oberen Mesosphäre / unteren Thermosphäre (MLT-Region). Daher müssen sie in Klimamodellen berücksichtigt werden, was derzeit jedoch nur durch einfache Parametrisierungen bewerkstelligt werden kann. Um eine möglichst realistische Modellierung der großräumigen Zirkulationssysteme zu ermöglichen, ist die Kenntnis der Strukturfunktionen der Schwerewellen sowie ihre Quell- und Senkenstärken in Raum und Zeit erforderlich. Messungen von Schwerewellen sind daher unabdingbar. In der vorliegenden Arbeit werden im Rahmen von Fallstudien Temperatursignaturen untersucht, wie sie von Schwerewellen erzeugt werden. Verwendet werden hierfür zeitlich hoch aufgelöste OH*-Temperaturzeitreihen aufgenommen am Hohenpeißenberg (47,8°N, 11,0°O) und an der Zugspitze (47,5°N, 11,0°O). Durch den Alpenkamm induzierte Schwerewellen können identifiziert und Schwerewellenparameter wie beispielsweise die Ausbreitungsrichtung oder die Phasengeschwindigkeit quantifiziert werden. Messungen, aufgenommen von Bord des deutschen Forschungsschiffes „Polarstern“ im Golf von Biskaya (um 48°N, 6°O), werden mit satellitenbasierten Beobachtungen kombiniert. Es wird gezeigt, dass Schwerewellen, die von einem atlantischen Zyklon erzeugt werden, die Temperatur in der Mesopausenregion beeinflussen können. Das GRIPS-System ist ferner prinzipiell zur schnellen Erkennung von Naturgefahren wie z.B. Tsunamis, Erdbeben oder Vulkanaktivität geeignet, da solche Ereignisse Infraschall erzeugen, der wiederum erkennbare Temperaturfluktuationen in der OH*-Airglow-Schicht verursacht. Am Beispiel des Sumatra-Tsunamis von 2004 wird diese Möglichkeit quantitativ diskutiert.
N2  - The upper mesosphere is the atmospheric layer which ranges from 80 km to about 100 km above sea level. Due to the low air density of five to six orders of magnitude lower compared to the value near the Earth's surface and due to the efficient infrared radiation cooling to space, many climate signals are assumed to be more pronounced there than in the lower atmosphere. It is therefore expected that observations in this region should allow the early detection of climate trends with good statistical significance. The data provided by these measurements are essential for the further development and improvement of the numerous climate models that include the middle atmosphere. Experimental access to this altitude is difficult, and data are therefore still quite sparse. Measurements have been taken directly using rocket-borne instruments, and indirectly through space-borne and ground-based techniques, such as Lidar, Radar, and spectroscopy. The work presented is based on data from the “GRound-based Infrared P-branch Spectrometer (GRIPS)”, which measures the infrared emissions from the so-called OH*-airglow layer to derive temperatures at an altitude of ~87 km. Along with anthropogenic influences on the climate there are natural effects which can cause temperature deviations in the upper mesosphere. It is essential for the interpretation of experimental data to understand those other sources of variability. Because of this the potential interaction of the dynamics of the upper mesosphere with the solar activity is examined with a 25-year time series of OH*-temperatures recorded at Wuppertal (51.3°N, 7.2°E). A correlation of the planetary wave activity with the general solar bipolar magnetic field (22-year solar Hale cycle) is found. As a possible physical mechanism it is proposed that the internal terrestrial magnetic field is superimposed by the solar magnetic field causing modulations of the total magnetic field in the Earth’s interior and which leads – in turn – to a modulation of the electromagnetic coupling of angular momentum between the Earth’s core and the Earth’s mantle. As a result the Earth’s rotation period – and thus the activity of planetary waves – should be modulated with the solar magnetic flux, e.g. the quasi-22-year Hale cycle. Planetary wave activity is further found to be modulated by a quasi-2-year oscillation and that wave activity is mostly enhanced when the wind direction of the mean zonal wind of the equatorial quasi-biennial oscillation (QBO) reverses from westerly to easterly. It is also found that due to the Sun’s rotation the irregular pattern of sunspots on the solar disc leads to OH*-temperature fluctuations. Pronounced spectral components in the OH*-temperature fluctuations around the periods from 27 to 31 days are frequently observed. They are tentatively attributed to the differential rotation of the Sun. Dynamic processes such as atmospheric gravity waves are of great significance for the energy budget of the upper mesosphere / lower thermosphere (MLT) region. Consequently, they have to be taken into account in climate models. Limited knowledge of the generation, propagation, and interaction mechanisms of gravity waves is therefore a major problem in this field. The temperature signals generated by gravity waves are analyzed in case studies using OH*-temperature data sets with high temporal resolution, recorded at Hohenpeissenberg (47.8°N, 11.0°E) and the Zugspitze mountain (47.5°N, 11.0°E). Alpine induced gravity waves are detected and gravity wave parameters such as propagation direction, phase velocity etc. are quantified. Measurements taken from the German research vessel “Polarstern” in the Bay of Biscaya (around 48°N, 6°E) are combined with satellite-based observations. It is shown that gravity waves induced by an Atlantic cyclone can impact the temperatures in the mesopause region. The GRIPS system should in principle also be suited for the rapid detection of natural hazards such as tsunamis, earth quakes, or volcanic activities. This is because the infrasound caused by such events should induce observable temperature fluctuations in the OH*-airglow layer. The example of the 2004 Sumatra Tsunami is used for a quantitative discussion of this possibility.
KW  - Mesopause
KW  - Temperatur
KW  - Infrarotspektroskopie
KW  - Spektralanalyse
KW  - Sonnenaktivität
KW  - Hydroxyl (OH*)-Airglow
KW  - Mesopausentemperatur
KW  - Planetare Wellen
KW  - Schwerewellen
KW  - 22-jähriger Solarer Hale-Zyklus
KW  - Hydroxyl (OH*)-Airglow
KW  - Mesopause Temperature
KW  - Planetary Waves
KW  - Gravity Waves
KW  - 22-year Solar Hale Cycle
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-33588
ER  - 
TY  - THES
A1  - Braun, Thomas
T1  - On the origin of seismic signals recorded on Stromboli volcano
T1  - Untersuchung zur Ursache der auf dem Vulkan Stromboli registrierten seismischen Signale
N2  - Hauptaufgabe der Vulkanseismologie ist die qualitative and quantitative Beschreibung einer oder mehrerer unbekannter seismischer Quellen, die sich in einer unbekannten Tiefe unter dem Vulkan befinden. Auch wenn viele Vulkane der Erde ähnliche Signalcharakteristiken aufweisen, war es bis heute nicht möglich, für Vulkane ein seismisches Standard-Quellmodell zu finden, analog dem Double- Couple in der Erdbebenseismologie. Kontinuierlich tätige Vulkane, wie z.B. Stromboli (Italien), stellen für den Vulkanseismologen ein ideales natürliches Feldlabor dar, diese Fragestellung zu untersuchen. Die vorliegende Arbeit untersucht auf Stromboli registrierte Explosionsbeben und vulkanischen Tremor in einem breiten Frequenzband und behandelt die Frage nach der Lage und dem Mechanismus der seismischen Quelle(n). Seismische und Infraschallmessungen von strombolischen Explosionsbeben zeigen, dass sich eine Hochfrequenz-Phase mit einer Geschwindigkeit von etwa 330 m/s fortbewegt. Die seismische Quelle kann durch eine Explosion am oberen Ende der Magmasäule erklärt werden, die durch aufsteigende Gasblasen verursacht wird. Sowohl die seismische P-Welle, als auch die Luftwelle werden zum gleichen Zeitpunkt an ein und demselben Ort generiert. Die verschiedenen Laufwege und Geschwindigkeiten der seismischen und der Luftwelle resultieren in einem Laufzeitunterschied dt, der zur Bestimmung des Magmenstandes und der Schallgeschwindigkeit in der Eruptionss¨aule im Schlotinnern genutzt werden kann. In Kraternähe installierte Stationen zeigen, dass Infraschall- und seismische Messungen des kurzperiodischen Tremors (> 1 Hz) den gleichen Frequenzgehalt und ähnliche Fluktuationen der seismischen Energie aufweisen. Daher wird der kurzperiodische vulkanische Tremor auf Stromboli durch das kontinuierliche Aufsteigen und Platzen kleiner Gasblasen im oberen Teil der Magmasäule verursacht. Das Spektrum des auf Stromboli registrierten langperiodischen Tremors besteht hauptsächlich aus drei Maxima bei 4.8 s, 6 s und 10 s, deren Spektralamplitude mit der jeweiligen Wettersituation variieren. Sie werden daher nicht von einer lokalen vulkanischen Quelle erzeugt, sondern durch Meeresmikroseismik (MMS). Der Durchzug eines lokalen Tiefdruckgebietes scheint die Ursache für Spektralenergie bei 4.8 s and 10 s, die jeweils die Doppelte bzw. die Primäre Frequenz der MMS darstellen. Als Ursache des spektralen Maximums bei 6 s könnte ein Tief nahe der Britischen Inseln in Frage kommen. Seismische Daten, die von dem ersten auf Stromboli installierten Breitband- Array registriert wurden, zeigten überraschend einfache Wellenformen, die einen anfänglich kontraktierenden Quellmechanismus anzeigen. Die Analyse der Partikelbewegung und die Anwendung seismischer Arraytechniken ermöglichten eine Lokalisierung der seismischen Quelle in Oberflächennähe. Die Anwendung verschiedener Inversionsmethoden gestattete es, Eruptionsparameter und Charakteristiken der seismischen Quelle während der Strombolieruption am 5. April 2003 abzuschätzen. Als Ergebnis kann festgehalten werden, dass der paroxystische Ausbruch durch eine langsame Überschiebungsdislokation mit einer Momentenmagnitude von Mw = 3.0 verursacht wurde, ausgelöst durch einen vorher durch Dike-Intrusion verursachten Bruch. Während des Paroxysmus konnte in den seismischen Signalen mindestens eine Blow-out Phase mit einer Momentenmagnitude von Mw = 3.7 identifiziert werden. Diese kann durch einen vertikalen linearen Vektordipol, zwei schwächere horizontale lineare Dipole in entgegengesetzter Richtung, zuzüglich einer Vertikalkraft repräsentiert werden. Seismische Messungen, die während kontrollierter und reproduzierbarer Blowout Experimente unter Verwendung von einem in einer Basaltschmelze eingeschlossenen Gasvolumen durchgeführt wurden, ergaben folgende Ergebnisse: Monochromatische Signale sind Anzeiger für einen Blow-out in einem duktilen Regime, wohingegen ein breitbandigerer Frequenzgehalt auf einen Sprödbruch hinweist. Je grösser die Länge des Schmelztiegels ist, desto schwächer sind die seismischen Signale. Ein grösser Gasdruck bewirkt eine stärkere Fragmentation des Magmas, aber keine höhere Austrittsgeschwindigkeit des Magmapropfens und auch keine grössere seismische Amplitude. Auch wenn die langperiodischen Signale, wie beispielsweise Tilt, im Labor nicht simuliert werden konnten, sind die Blow-out Experimente überraschend gut in der Lage, die am Vulkan Stromboli registrierten kurzperiodischen seismischen Signale zu reproduzieren.
N2  - The main purpose of volcano-seismology concerns the qualitative and quantitative description of one or more unknown seismic source(s) located at some unknown depth beneath a volcano. Even if many different volcanoes show similar seismic signal characteristics, up to now it was not possible to find a standard seismic source model for volcanoes, as the double-couple in earthquake seismology. Volcanoes with a continuous activity, like Stromboli (Italy), represent for the volcano seismologist a perfect natural laboratory to address this question. This thesis treats the study of explosion-quakes and volcanic tremor recorded on Stromboli in a broadband frequency range, and discusses the location and the possible mechanisms of the seismic source(s). Seismic and infrasonic recordings of explosion-quake from Stromboli showed that the high-frequency phase propagates with a velocity of approximately 330 m/s. The seismic source can be explained as an explosion at the top of the magma column generated by rising gas bubbles. The seismic P-wave and the air-wave are both generated in the same point at the same time. The different path lengths and velocities for the seismic wave and the air-wave result in a difference in arrival times dt, that could be used to deduce the magma level and sound speed in the eruption column inside the conduit. Stations installed near the active crater reveal that infrasonic and seismic recordings of the short-period tremor (> 1 Hz) share the same spectral content and show similar energy fluctuations. Therefore, the short-period volcanic tremor at Stromboli originates from the continuous out-bursting of small gas bubbles in the upper part of the magmatic column. The spectrum of the long-period tremor recorded at Stromboli consists of three main peaks with periods at 4.8 s, 6 s and 10 s, and amplitudes varying with the regional meteorological situation. Hence, they are not generated by a close volcanic source but rather by ocean microseisms (OMS). The passage of a local cyclone seems to be the seismic source for spectral energy at 4.8 s and 10 s, which represent the Double Frequency and the Primary Frequency of the OMS, respectively. Concerning the 6 s peak, a cyclone near the British Isles could act as a seismic source. Seismic data from the first broadband array deployed on Stromboli showed surprisingly simple waveforms, indicating an initially contracting source mechanism. The analysis of particle motion and the application of seismic array techniques allowed the location of a seismic source in the shallow part of the volcano. Eruption parameters and seismic source characteristics of the April 5, 2003 Stromboli eruption have been estimated using different inversion approaches. The paroxysm was triggered by a shallow slow thrust-faulting dislocation event with a moment magnitude of Mw = 3.0 and possibly associated with a crack that formed previously by dike extrusion. At least one blow-out phase during the paroxysmal explosion could be identified from seismic signals with an equivalent moment magnitude of Mw = 3.7. It can be represented by a vertical linear vector dipole and two weaker horizontal linear dipoles in opposite direction, plus a vertical force. Seismic measurements performed during controlled and reproducible blow-out experiments with a gas volume entrapped in basaltic melt revealed the following: Monochromatic seismic signals suggest a blow-out in a more ductile regime, whereas broader frequency content indicates rupture in a more brittle environment. The longer the crucible, the weaker the seismic signals. An increase in pressure results in a stronger fragmentation, but not in a higher ejection velocity of the plug neither in a higher seismic amplitude. Even if the very long period observations like the tilt signal could not be simulated in the laboratory, the blow-out experiments simulate very well the short-period seismic signals recorded at Stromboli volcano.
KW  - Stromboli
KW  - Vulkan
KW  - Seismologie
KW  - Seismisches Array
KW  - Tremor
KW  - Vulkanisches Beben
KW  - Seismometer
KW  - Laborexperiment
KW  - Vulkanseismologie
KW  - Breitbandseismologie
KW  - Luftwelle
KW  - Meeresmikroseismik
KW  - blow out
KW  - volcano seismology
KW  - broadband seismology
KW  - air wave
KW  - ocean microseisms
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-33376
ER  - 
TY  - THES
A1  - He, Lan
T1  - Small fiber involvement in Fabry's disease
N2  - Aim of Investigation: The neurological manifestations of Fabry’s disease, a rare, X-linked, multisystem disorder caused by alpha-galactosidase A deficiency and globotriosylceramide (Gb3) accumulation, include both peripheral and central nervous system symptoms. Here we evaluated a prospectively recruited cohort of patients with Fabry’s disease for pain, small nerve fiber function, and skin innervation. Methods: 66 patients (31 male and 35 female) were enrolled&#65292;31 patients were on ERT. All patients underwent quantitative sensory testing (QST), electrophysiological examination, and extra- and transcranial Doppler sonography. For pain and mood assessment standardized questionnaires were used. Skin biopsies were performed at the left distal leg in 38 patients for intraepidermal nerve fiber density (IENFD) assessment. Results: Age at examination did not differ significantly between women (40.2+/-16.2 years) and men (38.9+/-13.8; n.s.). 29/31 male and 19/35 female patients complained of acroparesthesias or neuropathic pain. QST abnormalities indicative of small fiber impairment were found in 26/31 male and 28/35 female patients. Electrophysiological examination of large fibers and autonomic fibers revealed pathological findings in 11/31 male and 3/35 female patients. All patients had normal Doppler sonography results. Indicators for depression were present in 14/31 male and 10/35 female patients. 20/31 male and 18/35 female patients had a skin biopsy, the IENFD was significantly reduced in male (2.0+/-2.8 fibers/mm) compared with female patients (6.7 +/- 4.4 fibers/mm). In 10 patients free from neurological symptoms, QST and IENFD abnormalities were still detected. Follow up examination after one year in 12 patients under ERT (2.1+/-1.7 years) showed improvement in some symptoms and in QST and neurophysiology in six patients with normal renal function. 20/35 female patients older than 40 y had concomitant diseases, while none of the 18 younger female patients did. The corresponding radio in male patients was 5/19 (>=40y) and 2/13 (<40y) respectively. Conclusions: Neuropathic pain and sensory deficits of the distal extremities are common in patients with Fabry’s disease. QST and IENFD analysis are important for early diagnosis of nerve involvement in Fabry’s disease. Small fiber function may improve under ERT in patients without severe renal impairment.
KW  - Fabry’s disease
KW  - neuropathic pain
KW  - QST
KW  - IENFD
KW  - ERT
KW  - Fabry’s disease
KW  - neuropathic pain
KW  - QST
KW  - IENFD
KW  - ERT
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-32844
ER  - 
TY  - THES
A1  - Li, Naixin
T1  - Dorso-ventral Differentiation and Specification of the Mesencephalon in Early Chick Embryos
T1  - Die dorsoventrale Differenzierung und Spezifikation des frühen embryonalen Hühnermittelhirn
N2  - The chick midbrain is subdivided into functionally distinct ventral and dorsal domains, tegmentum and optic tectum. In the mature tectum, neurons are organized in layers, while they form discrete nuclei in the tegmentum. An interesting characteristic of the embryonic brain is the development of a large optic tectum, of which the growth becomes obvious at embryonic day 3 (E3). Dorsoventral (DV) specification of the early midbrain should thus play a crucial role for the organization of the neuronal circuitry in optic tectum and tegmentum. In the first part of my thesis, I investigated regional commitment and establishment of cellular differences along the midbrain DV axis. I examined the commitment of gene expression patterns in isolated ventral and dorsal tissue in vivo and in vitro, and studied their cell mixing properties. Explant cultures, and grafting of dorsal midbrain into a ventral environment or vice versa, revealed a gradual increase in the autonomy of region-specific gene regulation between, which was accompanied by a gradual increase in differential adhesive properties from E2 to E3, once the DV axis polarity was fixed. These events happened at a time-point when the majority of midbrain cells are not yet differentiated. Long-term transplantation (6 - 9 days) using quail cells from ventral midbrain as grafts showed the same result. Hence, the results suggest that progressive specification of the midbrain DV axis is accompanied by progressively reduced cell mixing between dorsal and ventral precursors, leading to a partial regionalization of midbrain tissue into autonomous units of precursor cell populations. In the second part I investigated the genes that might be involved in regulating the growth of the tectum. In particular, I focused on the role of Pax7 transcription factor, a paired domain protein. The results suggested that Pax7 was involved in regulating the medial-lateral extension of the tectum. Over expression of Pax7 in dorsal midbrain led to an enlarged tectum accompanied by a raise in cell division, while Pax7 knockdown by shrank caused a reduction in tectum. The overall pattern of neuronal differentiation was not disturbed by an up or down regulation of Pax7. Pax7 also positively regulated Pax3, another pair-ruled gene expressed dorsally. These results suggest that Pax7 very likely together with Pax3 could facilitate or maintain neural cell proliferation in the midbrain at early stages and that a regulation of the size in that region does not influence the neuronal patterning of the developmental field. I further checked the expression and function of a GFPase Rab 23, that was suggested to be involved in the DV patterning in mouse neural tube as a negative regulator of Shh signaling. Overexpression of Rab23 indicated that it facilitated the expression of Pax7 and Pax3 in the neural tube and suppressed ventral genes like Nkx6.1 cell autonomously, however, it did not disturb neuronal patterning. Interestingly, a thorough expression study of Rab 23 during chick early development revealed that Rab23 is already expressed very early and asymmetrically during gastrulation, suggesting a possible role of Rab23 on the left-right determination of Hensen’s node. In combination with the result that Rab23 is expressed in the notochord early in development, I assume that both Rab23 and Shh exist in all neural progenitor cells initially, and when their expression patterns separate gradually the neural cells adopt a ventral or dorsal fate according to their location along the dorsoventral axis. The avian embryo is a classic system used widely to investigate questions of vertebrate development. The easy and cheap accessibility of the embryo for in ovo or ex ovo experiments all around the year make it an ideal animal model to work with. The only recently developed method of over expressing genes in specific cells or regions in the chick embryo by electroporation enabled me to study different ways of gene suppression using this way of gene transfection. Thus, I compared the effect of long-hairpin and short hairpin dsRNA in different vectors and antisense morpholino oligonucleotides. The results revealed that all hairpin dsRNA constructs did reduce gene and protein expression often accompanied by morphological changes. Most efficiently were shRNAi constructs cloned into a siRNA-specific vector – pSilencer 1.0-U6. Gene silencing was already well observed 36 hours after transfection. In comparison antisense morpholino oligonucleotides did not show such big gene reduction as the shRNA in pSilencer. Taken together, this methodical research proposes that the shRNA in the pSilencer vector was a good and effective tool to reduce gene and protein expression locally.
N2  - Das Mittelhirn des Huhns wird in funktionel unterschiedliche, ventrale und dorsale Regionen eingeteilt, nämlich das Tegmentum ventral und das optisches Tectum dorsal. Im vollentwickelten Tectum bilden Nervenzellen Schichten, während das Tegmentum aus unterschiedlichen Nuclei besteht. Ein charakteristisches Merkmal des embryonalen Gehirns ist die Entwicklung eines großen optischen Techtums, die am dritten embryonalen Tag (E3) sehr deutlich zu beobachten ist. Diese unterschiedliche funktionelle und morphologische Entwicklung des Mittelhirns deutet daraufhin, das die dorsoventrale Spezifikation des frühen Mittelhirns für der Organisation neuronaler Netzwerke im optischen Tectum und Tegmentum eine kritische Rolle spielt. Im ersten Teil dieser Doktorarbeit wurde die regionale Bestimmung und Bildung zellulärer Unterschiede entlang der DV Achse des Mittelhirns untersucht. Dafür bestimmte ich den Zeitpunkt, an dem spezifische ventrale und dorsale Genexpressionsmuster festgelegt werden in isoliertem ventralen und dorsalen Gewebe in vivo and in vitro. Desweiteren untersuchte ich die Entwicklung unterschiedlicher adhäsiver Eigenschaften von ventralen und dorsalen Zellen in vitro. Explantatkulturen und Transplantationen von dorsalem Mittelhirn in eine ventrale Umgebung oder vice versa liessen eine schrittweise Zunahme der Autonomie der region-spezifischen Genregulation erkennen. Dies wurde von einer schrittweisen Zunahme des differentialen Adhäsionsverhaltens von ventralen und dorsalen Mittelhirnzellen von E2 zu E3 begleitet, der Zeitspanne, in der die Polarität der DV Achse festgelegt wurde. Diese Entwicklungsprozesse fanden u einem Zeitpunkt statt, an dem die meisten Zellen des Mittelhirns noch nicht differenziert hatten. Transplantationen,. von ventralen Mittelhirnzellen der Wachtel ins dorsale Hühnertecctum, die erst nach mehreren Tagen (6 - 9 Tage) untersucht wurden, zeigten das gleiche Ergebnis. Diese Ergebnisse lassen schliessen, dass eine partielle Regionalisierung des Mittelhirns in autonome Einheiten von Vorläuferzellen der dorsoventralen Achse stattfindet. Dies erlaubt den Zellen eine Positionsidentität zu bewahren – unhabhängig von der wachsenden Distanz zu Signalzentren. Im zweiten Teil meiner Arbeit untersuchte ich Gene, die das Wachstum und die spezifische Entwicklung des Tectums regulieren könnten. Die Arbeit konzentrierte sich speziell auf die Rolle von Pax7, ein Mitglied der sogenannten ‚pair-ruled’ Familie von Transkriptionsfaktoren, und auf die Rolle von Rab23, einer GTPase, die den Shh-Signalweg im dorsalen Neuralrohr inhibiert. Dieser Versuch zeigte, dass Pax7 an der Regulation der medio-lateral Ausdehnung des Tectums beteiligt ist. Überexpression von Pax7 im dorsalen Mittelhirn führte zu einer Vergrößerung des Tectums, die von einer Zunahme der Zellteilung begleitet wurde, während Knockdown von Pax7 eine Größereduktion des Tectums verursachte. Das neuronale Differenzierungsmuster im generellen wurde nicht von der Überexpression oder Repression von Pax7 gestört. Pax7 induzierte ausserdem Pax3, ein Mitglied derselben Familie, das ebenfalls dorsal exprimiert wird und unterdrückte ventrale Gene wie Nkx6.1. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass Pax7, sehr wahrscheinlich zusammen mit Pax3, die neural Zellproliferation im Mittelhirn in frühen Entwicklungsstadien fördert oder auf einem konstanten Level hält und dass die Muster der neuronalen Entwicklung nicht durch der Regulation der Größe dieser Region beeinflusst wird. Außerdem förderte Rab 23, das sehr wahrscheinlich ein negativer Regulator von Shh ist, die Expression von Pax7 und Pax3 im ventralen Mittelhirn und unterdrückte ventrale Gene wie Nkx6.1. Die Überexpression von Rab 23 beeinflusste auch nicht das neuronale Differenzierungsmusterung. Interessanterweise zeigte eine genaue Analyse der Expression von Rab 23 während der frühen Entwicklungsstadien des Huhns, dass Rab 23 bereits sehr früh und asymmetrisch während der Gastrulation exprimiert wurde. Dies deutet auf eine mögliche Rolle von Rab 23 für die links-rechts Determination des Hensen´s node an. Betrachtet man diese Ergebnisse zusammen, dann könnte man zu fogender Schlussfolgerung kommen, nämlich, dass sowohl Rab 23 als auch Shh früh in allen neural Progenitorzellen existieren, und dass die neuralen Zellen jeweils nach ihrer Lage entlang der dorsoventral Achse ein ventrales oder dorsales Schicksal annehmen, wenn das sich die Expressionsmuster von Rab 23 und Shh allmänlich trennen. Der Vogelembryo ist ein klassisches und häufig benutztes System, um die Entwicklung der Vertebraten zu untersuchen. Die einfache und preiswerte Zugänglichkeit des Embryos für in ovo oder ex ovo Experiment das ganze Jahr über machen ihn zu einem idealen Tiermodell. Die in den letzten Jahren entwickelte Methode der Elektroporation eines Embryos zum Gentransfer in die Zellen, ermöglichte es mir unterschiedliche Weisen der Genunterdrückung in embryonalem Gewebe zu testen und zu vergleichen.Ich verglich in dieser Untersuchung die Wirkung von langen und kurzen Haarnadel-RNAs (hairpin RNA) in verschieden Vektoren mit der Wirkung von Antisense-morpholino-Oligonucleotiden verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass alle Haarnadel-dsRNA-Konstruktionen die Gen- und Proteinexpression reduzierten, wobei es häufig zu einer morphologischen Veränderung kam. Die kurze shRNAi-Konstruktionen, die in einen siRNA-spezifischen Vektor – pSilencer 1.0-U6 - geklont wurden war, zeigte sich dabei am effizientesten.. Die Herunterregulierung der Gene wurde bereits 36 Stunden nach der Transfektion beobachtet. Im Gegensatz dazu, zeigten die Antisense-Morpholino-Oligonucleotiden keine solche starke Reduktion wie das shRNA in pSilencer. Zusammenfassend zeigt diese methodische Untersuchung, dass die shRNA im pSilencer-Vektor ein gutes und effektives Werkzeug ist, um Gen- und Proteinexpression örtlich zu reduzieren.
KW  - Differenzierung
KW  - Embryo
KW  - Genexpression
KW  - Mittelhirn
KW  - Spezifikation
KW  - Dorso-ventral Patterning
KW  - Mesencephalon
KW  - Morpholino
KW  - Neuronal Proliferation
KW  - Pax3
KW  - Pax7
KW  - Rab23
KW  - Shh
KW  - siRNA
KW  - Transplantation
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-32950
ER  -