TY - JOUR A1 - Wendler, Jörg A1 - Burmester, Gerd R. A1 - Sörensen, Helmut A1 - Krause, Andreas A1 - Richter, Constanze A1 - Tony, Hans-Peter A1 - Rubbert-Roth, Andrea A1 - Bartz-Bazzanella, Peter A1 - Wassenberg, Siegfried A1 - Haug-Rost, Iris A1 - Dörner, Thomas T1 - Rituximab in patients with rheumatoid arthritis in routine practice (GERINIS): six-year results from a prospective, multicentre, non-interventional study in 2,484 patients JF - Arthritis Research & Therapy N2 - INTRODUCTION: The aim of this study was to evaluate the safety and efficacy of rituximab (RTX) in a large cohort of patients with rheumatoid arthritis in routine care, and to monitor changes in daily practice since the introduction of RTX therapy. METHODS: This was a multicentre, prospective, non-interventional study conducted under routine practice conditions in Germany. Efficacy was evaluated using Disease Activity Score in 28 joints (DAS28) and Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI). Safety was assessed by recording adverse drug reactions (ADRs). Physician and patient global efficacy and tolerability assessments were also evaluated. RESULTS: Overall, 2,484 patients (76.7% female, mean age 56.4 years, mean disease duration 11.7 years) received RTX treatment (22.7% monotherapy). The total observation period was approximately six-years (median follow-up 14.7 months). RTX treatment led to improvements in DAS28 and HAQ-DI that were sustained over multiple courses. DAS28 improvements positively correlated with higher rheumatoid factor levels up to 50 IU/ml. Response and tolerability were rated good/very good by the majority of physicians and patients. Mean treatment intervals were 10.5 and 6.8 months for the first and last 400 enrolled patients, respectively. Infections were the most frequently reported ADRs (9.1%; 11.39/100 patient-years); approximately 1% of patients per course discontinued therapy due to ADRs. CONCLUSIONS: Prolonged RTX treatment in routine care is associated with good efficacy and tolerability, as measured by conventional parameters and by physicians' and patients' global assessments. Rheumatoid factor status served as a distinct and quantitative biomarker of RTX responsiveness. With growing experience, physicians repeated treatments earlier in patients with less severe disease activity. KW - Rituximab Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121184 VL - 16 IS - 2 ER - TY - THES A1 - Ferschl, Michael T1 - Untersuchung des Einflusses von Rituximab auf das Leichtkettenrepertoire bei Rheumatoider Arthritis in CD19+CD27+ B-Gedächtniszellen T1 - The influence of Rituximab on the immunoglobulin light chain repertoire of CD19+CD27+ memory B cells in rheumatoid arthritis N2 - B-Zellen spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Rheumatoiden Arthritis. Seit dem Jahr 2006 ist der Anti-CD20-Antikörper Rituximab, welcher eine passagere B-Zell-Depletion induziert, zur Therapie der Rheumatoiden Arthritis zugelassen. In dieser Arbeit wurde das variable Kappa- und Lambda-Leichtkettenrepertoire der CD19+CD27+ B-Gedächtniszellen bei einer Patientin mit aktiver Rheumatoider Arthritis vor und nach B-Zell-Depletion durch Rituximab verglichen. Hierzu wurden nach der Einzelzellsortierung von mononuklären Zellen des peripheren Blutes die Rearrangements des Kappa- und Lambda-Leichtkettenrepertoires amplifiziert, sequenziert und analysiert. Die gefundenen Daten sprechen für die Neubildung eines diversen, polyklonalen und hochmutierten Kappa- und Lambda-Leichtkettenrepertoires. Somit ist davon auszugehen, dass nach der CD20+ B-Zell-Depletion ein funktionsfähiges Repertoire entsteht, welches keine Restriktion für die Infektabwehr aufweist. N2 - B cells play an important roll in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. The anti-CD20 antibody rituximab induces a temporal B cell depletion and is approved for the therapy of rheumatoid arthritis since 2006. In this thesis a rheumatoid arthritis patient's variable kappa and lambda light chain repertoire of CD19+CD27+ memory B cells was analyzed before and after rituximab therapy. After single cell sorting of peripheral blood mononuclear cells the kappa and lambda light chain rearrangements were amplified, sequenced and analyzed. The results show the regeneration of a diverse, polyclonal and highly mutated kappa and lambda light chain repertoire. This indicates that after rituximab induced B cell depletion a functional repertoire is emerging with no signs of restriction for infect defense. KW - Rheumatoide Arthritis KW - Immunglobuline KW - B-Zelle KW - Autoimmunität KW - Rituximab KW - rheumatoid arthritis KW - immunoglobulin light chain KW - memory B cell KW - autoimmunity Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126593 ER - TY - JOUR A1 - Zugmaier, G. A1 - Topp, M. S. A1 - Alekar, S. A1 - Viardot, A. A1 - Horst, H.-A. A1 - Neumann, S. A1 - Stelljes, M. A1 - Bargou, R. C. A1 - Goebeler, M. A1 - Wessiepe, D. A1 - Degenhard, E. A1 - Goekbuget, N. A1 - Klinger, M. T1 - Long-term follow-up of serum immunoglobulin levels in blinatumomab-treated patients with minimal residual disease-positive B-precursor acute lymphoblastic leukemia JF - Blood Cancer Journal N2 - No abstract available. KW - stem-cell transplantation KW - free survival KW - engaging aantibody KW - Rituximab KW - lymphoma KW - hypogammaglobulinemia KW - lineage Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-115433 SN - 2044-5385 VL - 4 IS - e244 ER - TY - THES A1 - Theiß, Regina T1 - Modulation des genetischen Imprint der Immunglobulinrezeptoren durch passagere B- Zelldepletion mit anti-CD20 Antikörpern bei Rheumatoider Arthritis T1 - Modulation of the genetic imprint of immunoglobulin receptors through transient B cell depletion with anti-CD20 antibodies in rheumatoid arthritis N2 - Die zentrale Rolle von B- Zellen in der Pathogenese und Therapie von Autoimmunerkrankungen hat in den letzten Jahren zu unterschiedlichen therapeutischen Ansätzen geführt, B- Zellen direkt oder indirekt zu targetieren. Der bisher effektivste Ansatz stellt der monoklonale anti- CD20 Antikörper Rituximab dar. Nach Gabe von Rituximab kommt es zu einer passageren, in der Regel sechs bis neun Monate anhaltenden peripheren B- Zelldepletion. Die anti- CD20 vermittelte B- Zelldepletion stellt zwar ein vielversprechendes Therapieverfahren in der Behandlung der Rheumatoiden Arthritis dar, derzeit ist noch wenig über das Regenerationsverhalten von B- Zellen nach Therapie mit Rituximab bekannt. Daher wurde in dieser Arbeit die B-Zellrepopulation insbesondere hinsichtlich der Modulation des Mutationsmusters des B- Zellrezeptors untersucht. Dazu wurde die VH4- Familie des Immunglobulinrezeptors- prospektiv vor und nach anti- CD20 vermittelter B- Zelldepletion analysiert. Bei drei Patienten (A-C) wurden die Ig-VH4 Gene aus genomischer DNA peripherer B- Zellen amplifiziert, subkloniert und sequenziert. Die Analyse erfolgte zu drei verschiedenen Zeitpunkten: Vor Therapie, in der frühen Regenerationsphase mit einem B- Zellanteil von 1% bis 1,3% im peripheren Blut und in der späten Regenerationsphase, zwei bis drei Monate nach der frühen Regenerationsphase Mini Gene wie VH4-34 und VH4-39, die in Verbindung mit Autoimmunität stehen, waren vor Einleitung der Therapie relativ überexprimiert. Die Behandlung mit Rituximab führte bei allen drei Patienten zu einer Veränderung des Repertoires der regenerierenden B- Zellen mit einer reduzierten Benutzung der VH4-39 Gene, außerdem bei Patient A zusätzlich der VH4-34 Gene. Tief greifende Veränderungen fanden sich während der frühen Regenerationsphase durch den Nachweis einer rezirkulierenden Population hochmutierter B- Zellen, die in einer durchgeführten Immunophänotypisierung mit spezifischen Oberflächenmarkdern als Plasmazellen identifiziert wurden. Da Plasmazellen kein CD20 Molekül exprimieren, werden sie durch eine anti-CD20 vermittelte Therapie nicht direkt eliminiert. Sie zirkulieren während der Phase der B- Zelldepletion aber auch nicht im peripheren Blut. Interessanterweise sind sie in der frühen Regenerationsphase in der Peripherie als erste mit hohem relativem Anteil nachweisbar. Daher wurde untersucht, ob auch Plasmazellen durch die Therapie moduliert werden, obwohl sie durch Rituximab nicht direkt targetiert werden. Hierfür wurden die Sequenzen mit hochmutiertem Ig- Rezeptor (>9 Mutationen/Sequenz) im Verlauf einer detaillierten Analyse zugeführt. Dabei wurde insbesondere das Mutationsmuster in RGYW/WRCY Hotspot Motiven und in den CDR- Regionen untersucht. Die Analyse der Mutationshäufigkeit in RGYW/WRCY Hotspot Motiven erlaubt eine Abschätzung, in wieweit die somatische Hypermutation der B- Zellen durch T- Zell abhängige Differenzierung erfolgte. Die als Plasmazellen identifizierten hochmutierten Sequenzen zeigten vor der Therapie Charakteristika einer aktiven Erkrankung mit einem verminderten Targeting der RGYW/WRCY Motive. Dagegen zeigte sich in den rezirkulierenden Plasmazellen während der frühen Regenerationsphase ein zunehmendes Targeting der RGYW/WRCY Motive. Dies spricht für einen Repertoire Shift zu mehr T- Zell abhängigen B- Zell Mutationen. Ein Zustand, wie er bei Gesunden beobachtet wird. Um die Hypothese einer Rituximab- induzierten Modulation des Plasmazellkompartimentes weiter zu untermauern, wurde der R/S Quotient, d.h. das Verhältnis von Silent zu Replacement Mutationen in den hypervariablen Regionen (CDRs) der hochmutierten Plasmazell-Ig Sequenzen bestimmt. Interessanterweise fanden sich in der Regenerationsphase signifikant erhöhte R/S Ratios in den rezirkulierenden Plasmazellen.. Die signifikante Zunahme an Replacement Mutationen in den CDR- Regionen, welche sich in einer Zunahme des R/S Verhältnisses wiederspiegelt, kann als Entwicklung des Ig- Repertoires durch positive Antigenselektion interpretiert werden und weist somit eine Rituximab- induzierte Veränderung auf, wie man sie sonst bei gesunden Individuen findet. Zusammenfassend zeigt unsere Studie, dass die transiente anti- CD20 vermittelte B- Zelldepletion auch zu einer indirekten Modulation des Plasmazellkompartimentes führt. Insbesondere werden postrekombinatorische Imprints des B- Zell Rezeptors, wie somatische Hypermutation und Antigen Selektion, verändert, die mit hoher Wahrscheinlichkeit für die Entstehung von Autoimmunität bei der Rheumatoiden Arthritis eine Rolle spielen. Zusätzlich kann die Modulation des genetischen Imprints der Ig Rezeptoren bei der Rheumatoiden Arthritis eventuell als möglicher Biomarker entwickelt werden, um ein Ansprechen auf die Therapie vorherzusagen. Dies bedarf weiterer Untersuchungen, um tiefer greifende Einblicke in Prozesse zu erlangen, die durch zukünftige Therapien beeinflussbar werden. N2 - Given that B cells play a central role in the pathogenesis of autoimmune diseases, different therapeutic attempts that target B cells directly or indirectly have been developed in the recent years. Anti CD20 monoclonal antibody, Rituximab poses to be an effective therapeutic agent, to date, in such treatment. Administration of Rituximab leads to transient depletion of B cells, with persistent deletion of peripheral B cells for a period of six to nine months. Although anti CD20 mediated B cell depletion seems to be promising in the treatment of rheumatoid arthritis, little is known about the regeneration profile of B cells following therapy. Therefore, B cell recapitulation, in particular, modulation of mutations in the regenerating B cell receptor was examined in the current study. In this context the immunoglobulin VH4 family receptors were analyzed. In 3 patients A-C, the peripheral B cell Ig-VH4 rearrangements were amplified from genomic DNA, sub cloned and sequenced from three different time points. The first time point was before B cell depletive therapy, the second one refers to the early regeneration phase, the earliest time point after therapy when significant amount of B cells were found in periphery. This corresponds to approximately 1-1.5% B cells in the peripheral circulation and was achieved in five to seven months following rituximab therapy. The third time point namely the late regeneration phase commences three months after the early regeneration phase and the corresponding B cell proportion in the peripheral blood is 1.5-2%. B cell depletion caused prominent changes in the regenerating repertoire in context to the usage of the single variable gene segments and also mutational aspects and distribution of mutations in the RGYW/WRCY hotspot motifs. Mini genes like VH4-34 and 4-39, previously linked to autoimmunity, were predominantly expressed in the repertoire before therapy. Rituximab introduced significant modulation in the recapitulating repertoire which was evident by reduced usage on VH4-39 genes in all three patients and additionally also VH4-34 in patient A. Striking changes were observed in the early regeneration phase with a wave of highly mutated B cells in the peripheral circulation. Immunophenotyping revealed that these were plasma cells. As plasma cells do not express CD20 molecule on their surface they are not directly targeted by anti CD20 therapy. However, these cells were not found in peripheral circulation following rituximab therapy. Interestingly they were found to recirculate in higher levels in the early regeneration phase. Therefore it was intriguing to investigate if plasma cells were also modulated by anti CD20 therapy although they were not directly targeted by the therapy. In this connection, the highly mutated Ig sequences (corresponding to plasma cell sequences with >9 mutations per sequence) were analyzed in detail. In particular, the mutational targeting to the RGYW/WRCY hotspot motifs and mutations in the complementary determining regions (CDRs) were examined. Analysis of mutational confinement to the RGYW/WRCY motifs reveals if the somatic hypermutation in the B cells were T cell driven or not. In the current study the plasma cells during active rheumatoid arthritis showed reduced levels of RGYW/WRCY mutations. In contrast the plasma cells in the regeneration phase represented increased mutations in the RGYW/WRCY motifs suggesting a T cell induced pathway of B cell mutations as expected in healthy state. To further substantiate the hypothesis of plasma cell modulation by rituximab therapy, the ratio of replacement to silent (R/S) mutations in the CDRs of highly mutated plasma cell sequences were analyzed. The plasma cells in the early regeneration phase showed elevated levels of R/S mutations in the CDRs compared to that before therapy. The significantly higher number of replacement mutations in the CDRs leading to increased R/S mutations could be interpreted as a rituximab induced shift of Ig repertoire towards a positive antigen selected B cells which is a characteristic of healthy individuals. To summarize, our study shows that anti CD20 mediated transient B cell depletion leads to an indirect modulation of the plasma cell compartment. In particular post recombinatorial processes such as somatic hypermutaion and antigenic selection which were supposed to play a role in the autoimmune mechanisms of rheumatoid arthritis. Moreover, modulation of the genetic imprints of the Ig receptor could be developed as a potential biomarker candidate in the study of efficacy of such treatment in rheumatoid arthritis. Additional investigations to gain further insights into the processes are required to design potential therapies for future. KW - Rheumatoide Arthritis KW - B- Zellen KW - Rituximab KW - Rheumatoid arthritis KW - Rituximab KW - B cells Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-33545 ER - TY - THES A1 - Palanichamy, Arumugam T1 - Influence of transient B cell depletion on recirculating B cells and plasma cells in rheumatoid arthritis T1 - Einfluss von passagerer B-Zelldepletion auf rezirkuliriende B-Zellen und Plasmazellen bei Rheumatoider Arthritis N2 - Die zentrale Rolle der B-Zellen in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen hat in den letzten Jahren zu unterschiedlichen therapeutischen Ansätzen geführt, B-Zellen direkt oder indirekt zu targetieren. Ein Beispiel hierfür stellt der monoklonale anti-CD20 Antikörper Rituximab dar. Derzeit ist wenig über das Regenerationsverhalten von B-Zellen nach Therapie mit Rituximab bekannt. Daher untersuchten wir die frühe Regnerationsphase und die Veränderungen des B-Zellrepertoirs. Am Beispiel der VH4 Familie der Immunglobulin schweren Ketten analysierten wir die Modulation des Immunglobulinrezeptor Repertoires durch die passagere B-Zelldepletion. Insgesamt wurden bei 5 Patienten 3 Zeitpunkte analysiert: vor Therapie, in der frühen Regenerationsphase (ERP- early regeneration period, mit einem B-Zellanteil > 1% im peripheren Blut) und in der späten Regenerationsphase (LRP- late regeneration period, 2-3 Monate nach der frühen Regenerationsphase). Bei 3 Patienten (A-C) wurden die Ig-VH4 Gene aus genomischer DNA amplifiziert und zu o.g. Zeitpunkten analysiert. Bei weiteren 2 Patienten (D und E) erfolgte die Analyse der Ig Gene in einzelnen B-Zellen mittels Einzelzellsortierung und Einzelzell RT-PCR. Die B-Zellregeneration nach Therapie mit Rituximab zeigte ein charakteristisches Regenerationsmuster mit einer Dominanz von unreifen CD10+ B-Zellen und CD38hi Plasmazellen während der frühen Phase der B-Zellrekonstitution. Im weiteren Verlauf kam es zu einer Abnahme dieser Zellen und einem Anstieg von naiven B-Zellen. Auf der molekularen Ebene zeigte sich vor und nach B-Zelldepletion eine unterschiedliche Nutzung der Ig-VH4 Gene. Mini Gene wie VH4-34 und VH4-39, die in Verbindung mit Autoimmunität stehen, waren vor Einleitung der Therapie überexprimiert. Durch die Behandlung mit Rituximab kam es zu einer Veränderung des Repertoires der regenerierenden B-Zellen mit einer reduzierten Benutzung der VH4-39 Gene im B-Zellpool. Tief greifende Veränderungen fanden sich im regenerierenden Repertoire, mit einem relativen Anstieg von stark mutierten (>=9 Mutationen / Ig Sequenz) B-Zellen.. Die Immunphänotypisierung zeigte, dass diese hochmutierten B-Zellen den Ig-klassengeswitchten Gedächtnis B-Zellkompartiment, insbesondere den Plasmazellen zughörig sind. Um diese Hypothese zu untermauern, erfolgte bei 2 Patienten eine Einzelzellsortierung dieser Plasmazellen während der frühen Regenerationsphase, welche einen vergleichbaren Mutationsstatus zeigte. Da Plasmazellen kein CD20 Molekül exprimieren, werden sie durch eine Therapie mit Rituximab nicht direkt eliminiert. Allerdings zirkulieren sie nicht im peripheren Blut während der Phase der B-Zelldepletion. Während der frühen Regenerationsphase (ERP) lassen sie sich in der Peripherie erneut nachweisen. Es wurde deshalb untersucht ob auch Plasmazellen durch die Therapie moduliert werden, obwohl sie nicht direkt durch Rituximab targetiert werden. In diesem Zusammenhang erfolgte eine detaillierte Analyse des Mutationsmusters der Plasmazellen vor Therapie und während der frühen Regenerationsphase. Die Analyse der Mutationshäufigkeit in RGYW/WRCY Hotspot Motive (R=purine, Y=pyrimidine, W=A/T) erlaubt Abschätzung in wieweit die somatische Hypermutation der B-Zellen durch T-Zell abhängige Differenzierung erfolgte. Die Plasmazellen vor Therapie zeigten einem verminderten Targeting der RGYW/WRCY Motive. Im Gegensatz hierzu zeigte sich in den rezirkulierenden Plasmazellen während der frühen Regenerationsphase ein zunehmendes Targeting der RGYW/WRCY Motive. Dies spricht für einen Repertoire Shift zu mehr T-Zellabhängigen B-Zell Mutation. Ein Zusatand, wie er bei Gesunden beobachtet wird. Um die Hypothese der Rituximab-induzierten Plasmazell Modulation zu stützen wurde die R/S- Ratio (replacement to silent mutations ratio) der hypervariablen Regionen (CDRs) der Plasmazell Ig Sequenzen bestimmt. In unserer Studie war die mittlere R/S Ratio der CDRs der Plasmazellen vor Therapie entsprechend relativ niedrig (1.87). Interessanterweise kam es in der frühen und späten Regenerationsphase zu einer signifikant erhöhten R/S Ration in den rezirkulierenden Plasmazellen mit Werten von 2.67 bzw. 3.60. Die verminderte R/S Ratio in den CDRs der Plasmazellen kann als Entwicklung des Ig-Repertoires durch positive Antigenselektion interpretiert werden und weist damit eine Therapie induzierte Veränderung auf, die dem entspricht wie man sie bei Gesunden findet. Zusammenfassend zeigt unsere Studie, dass die passagere B-Zelldepletion mit Rituximab zu einer Modulation des Plasmalzellkompartimentes führt, welches nicht direkt durch die Therapie targetiert wird. Die Modulation der Plasmazellen bei der RA kann eventuell auch als möglicher Biomarker entwickelt werden, um ein Ansprechen auf die Therapie vorherzusagen. Dies muss im Weiteren untersucht werden, um tiefer greifende Einblicke in Prozesse zu erlangen, die durch zukünftige Therapien beeinflussbar werden. N2 - B cells play diverse roles in the immunopathogensis of autoimmune diseases several approaches targeting B cell directly or indirectly are in clinical practice in the treatment of autoimmunity. In this regard, temporal B cell depletion by rituximab (anti CD20 antibody) is being appreciated and gaining more importance in recent years. To date, little is known about the regeneration profile of B cells following B cell depletion. We wanted to investigate the early replenishing B cells and examine the dynamic changes in the repertoire. we studied the immunoglobulin receptor (IgR) modulation of Ig-VH4 genes as representative of the heavy chain family. Five patients were included in the study and therapy induced alterations were assessed. Three time points namely before therapy, early regeneration phase (ERP- the early time point during regeneration where just above 1% B cells were found in the peripheral lymphocyte pool) and later regeneration phase (LRP- which commenced 2-3 months following ERP) were chosen. In three patients (A-C), Ig-VH4 genes were amplified from total genomic DNA during the above-mentioned all time points and in another two patients (D and E), Ig genes during ERP were studied by single cell amplification technique. Firstly, B cell regeneration followed the characteristic regeneration pattern as reported by several groups, with a predominant circulation of CD38hi expressing plasma cells and immature B cells in the ERP. During LRP, the proportion of these cells reduced relatively and the levels of naïve B cells rose gradually. On a molecular level, Ig-VH4 variable gene usage prior and post B cell depletion was determined and it was noticed that a diverse set of Ig-VH4 genes were employed in the repertoire before and after therapy. Mini gene segments such as VH4-34 and VH-4-39, which were reported to be connected with autoimmunity, were over expressed in the B cell repertoire before therapy. Profound changes were noticed in the early reemerging repertoire with a relatively increased population of intensely mutated B cells. These B cells acquired >=9 mutations in the Ig genes. Immunophenotyping with specific surface markers revealed that these highly mutated B cells evolve from the isotype-switched memory compartment especially the plasma cells. To support the hypothesis that the highly mutated B cells observed during ERP were plasma cells we carried out single cell amplification of individual plasma cells in another two patients during ERP and compared the mutational load, which remained similar. Actually plasma cells do not express CD20 on their surface and are not eliminated by rituximab therapy. However they were not observed in the peripheral blood following B cell depletion. The earliest time point when plasma cells are found again in peripheral circulation is the early recovery period (ERP). Therefore, it was intriguing to ascertain if the plasma cells were also modulated by rituximab therapy although they were not directly targeted by the therapy. We investigated if there is a therapy mediated mutational modulation of the plasma cells though these are not directly targeted by the therapy. We examined the confinement of mutations to the pre-defined RGYW/WRCY hotspot motifs (R=purine, Y=pyrimidine, W=A/T) in the plasma cells, which provides information on the involvement of T cells in B cell somatic hypermutation (SHM). Plasma cells before rituximab manifested the characteristics of active disease, which was revealed by restricted mutational targeting to the RGYW/WRCY motifs. The reemerging plasma cells during ERP had an increased targeting of the RGYW/WRCY motifs which indicated for a more pronounced T cell mediated B cell mutations which is the scenario observed in the healthy subjects. To further support the hypothesis of rituximab-mediated plasma cell modulation, we delineated the replacement to silent mutations ratio (R/S) in the hypervariable regions (CDRs) of the plasma cell Ig sequences. Within our study, the mean R/S ratio in the plasma cell CDRs of the patient group was relatively low (1.87) before rituximab treatment and interestingly this ratio increased significantly in the recirculating plasma cells to values of 2.67 and 3.60 in ERP and LRP status respectively. The increase in R/S ratios in reemerging plasma cells can be interpreted as a shaping of the Ig-repertoire by positive antigen selection as seen in healthy individuals. To conclude, our study demonstrates temporal B cell depletion by rituximab therapy seems to modulate also the plasma cell compartment, which is not directly targeted by the therapy. Modulation of plasma cells in RA could be also used as a potential biomarker in studying the effective response in RA treatment. This needs to be further explored to gain deeper insights into the underlying processes, which may be influenced by future therapies. KW - B-zellen KW - Rituximab KW - Gelenkrheumatismus KW - B cells KW - Rituximab KW - Rheumatoid arthritis Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-25132 ER -