TY - THES A1 - Henckel, Kay Yasmin T1 - Klinische Verträglichkeit der Langzeit-Enzymersatztherapie mit rekombinanter α- und β-Agalsidase bei Patienten mit Morbus Fabry T1 - Clinical tolerance of long-term enzyme replacement therapy with recombinant α- and β-Agalsidase in patients with Morbus Fabry N2 - Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte, lysosomale Speicherkrankheit, die durch einen Mangel an α-Galaktosidase A hervorgerufen wird. Der Enzymdefekt führt zu einer progressiven intrazellulären Akkumulation von Glykosphingolipiden, die sich epithelial, glomerulär und interstitiell ablagern. Dadurch kommt es frühzeitig zu Organschäden wie Niereninsuffizienz, Myokardinfarkt und zerebralem Insult. Seit 2001 ist eine exogene Substitution mit humaner, rekombinant hergestellter α-Galaktosidase A (Replagal® und Fabrazyme®) verfügbar. Die vorliegende Dissertation erfasst objektiv, systematisch und standardisiert das in der Praxis relevante Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen unter der Enzymersatztherapie. Zusätzlich werden anhand von Geschlecht, Prämedikation, Lebensalter, Therapie- und Infusionsdauer beide Präparate auf ihre Verträglichkeit miteinander verglichen und ihr Einfluss auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen untersucht. N2 - The dissertation is about the tolerance of long-term enzyme replacement therapy in patients with Morbus Fabry. Also the influence of sex, premedication, age and duration of infusion on the tolerace of replacement therapy was determined. KW - α- und β-Agalsidase KW - Enzymersatztherapie KW - Verträglichkeit der Enzymersatztherapie KW - Morbus Fabry KW - Morbus Fabry KW - enzyme replacement therapy KW - α-Agalsidase KW - β-Agalsidase Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74706 ER - TY - THES A1 - Glogger, Kerstin Marisa T1 - Veränderungen des fetalen Thymus bei Chorioamnionitis im Schafmodell T1 - Thymic changes after chorioamnionitis in fetal sheep N2 - Regulatorische T-Lymphozyten differenzieren sich im fetalen Thymus unter dem Einfluss des Transkriptionsfaktors FoxP3. Sie sind für die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts des Immunsystems wichtig. Es wurde untersucht ob eine Chorioamnionitis, induziert durch intraamniotische Endotoxingabe, die fetale Thymusentwicklung beeinflusst. Den Mutterschafen wurde fünf Tage, zwei Tage, einen Tag oder fünf Stunden vor der Sectio cesarea 10mg Endotoxin intraamniotisch verabreicht. Die Sectio cesarea wurde bei einem Gestationsalter von 123 Tagen durchgeführt. Der entnommene Thymus wurde gewogen, Nabelschnurblutlymphozyten und Plamakortisolwerte wurden bestimmt. Glukokortikoidrezeptoren, aktivierte Caspase-3-, Ki67-, PCNA-, NFkB- und FoxP3-positive Zellen wurden immunohistochemisch nachgewiesen. Das Thymusgewicht war im Verhältnis zum Körpergewicht der Lämmer nach intraamniotischer Endotoxingabe zu allen gemessenen Zeitpunkten verringert. Die zirkulierenden Lymphozyten im Nabelschnurblut nahmen einen Tag nach Endotoxingabe um 40% ab. Die Endotoxingabe führte zu einem vorübergehenden Anstieg der Plasmakortisolwerte, zu einer Verdoppelung NFkB positiver Zellen und zu einer Abnahme Foxp3 positiver Zellen in der Thymusrinde einen Tag nach Endotoxingabe. Die intraamniotische Verabreichung eines Endotoxins führte im Schafmodell zu Veränderungen im fetalen Thymus. N2 - Regulatory T-lymphocytes differentiate in the fetal thymus under the control of the transcription factor FoxP3. T-lymphocytes mediate homeostasis of the immune system. The objective was whether chorioamnionitis, caused by endotoxin,would modulate fetal thymus development. An intaamniotic injection of 10mg endotoxin was given to the sheep five days, two days, one day or five hours before delivery at 123 gestation days. Thymus weight, cord blood lymphocytes and plasma cortisol were measured. Glucocorticoid receptor-, activated caspase-3-, Ki67-, proliferating cell nuclear antigen-, nuclear factor kB-, and FoxP3-positive cells were immunohistochemically evaluated. Thymus-to-body weight ratios were reduced in all endotoxin groups. There was a decrease of circulation lymphoctes after intraamniotic endotoxin exposure by 40% after one day. Plasma cortisol concentration increased transiently, nuclear factor kB positive cells in thymic cortex doubled and FoxP3 positive cells were reduced one day after endotoxin exposure. Intraamniotic exposure to endotoxin induced thymic changes in fetal sheep. KW - Chorioamnionitis KW - Thymus KW - Frühgeburt KW - T-Lymohozyten KW - Treg KW - FoxP3 KW - chorioamnionitis KW - thymus KW - preterm KW - T-lymphocytes KW - Treg KW - FoxP3 Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74576 ER - TY - THES A1 - Lange, Sebastian T1 - Turbulenz und Teilchentransport in der Heliosphäre - Simulationen von inkompressiblen MHD-Plasmen und Testteilchen - T1 - Turbulence and particle transport within the heliosphere - simulations of incompressible MHD-plasmas and test particles - N2 - Die Herkunft hochenergetischer solarer Teilchen konnte in den vergangenen Jahren eindeutig auf Schockbeschleunigung an koronalen Masseauswürfen zurückgeführt werden. Durch resonante Interaktionen zwischen Wellen und Teilchen werden zum einen geladene Teilchen unter Veränderung ihrer Energie gestreut, zum anderen wird die Dynamik der Plasmawellen in solchen Beschleunigungsregionen durch diese Prozesse von selbstgenerierten Wellenmoden maßgeblich beeinflusst. Mittels numerischer Modellierungen wurden im Rahmen dieser Arbeit die grundlegenden physikalischen Regimes der Turbulenz und des Teilchentransports beschrieben. Die Simulation der Plasmadynamik bedient sich der Methodik der Magnetohydrodynamik, wohingegen kinetische Einzelteilchen durch die elementaren Bewegungsgleichungen der Elektrodynamik berechnet werden. Es konnten die Turbulenztheorien von Goldreich und Sridhar unter heliosphärischen Bedingungen bei drei solaren Radien bestätigt werden. Vor allem zeigten sich Hinweise für das Erreichen der kritischen Balance, einem Schlüsselparameter dieser Theorien. Weiterhin werden Ergebnisse der dynamischen Entwicklung angeregter Wellenmoden präsentiert, in denen die Bedeutsamkeit für die gesamte Turbulenz gezeigt werden konnte. Als zentraler Prozess bei hohen Energien hat sich das wave-steepening herausgestellt, das als effizienter Energietransportmechanismus in paralleler Richtung zum Hintergrundmagnetfeld identifiziert wurde und somit turbulente Strukturen bei hohen parallelen Wellenzahlen erklärt, deren Entstehung das Goldreich-Sridhar Modell nicht beschreiben kann. Darüber hinaus wurden grundlegende Erkenntnisse über die quasilineare Theorie des Teilchentransports erzielt. Im Speziellen konnte ein tieferes Verständnis für die Interpretation der Diffusionskoeffizienten von Welle-Teilchen Wechselwirkungen erlangt werden. Simulationen zur Streuung an angeregten Wellenmoden zeigten erstmals komplexe resonante Strukturen die im Rahmen analytischer Modelle nicht mehr adäquat beschrieben werden können. N2 - In the past years, the origin of high energetic solar particles could be clearly connected to shock acceleration at coronal mass ejections. Caused by resonant wave-particle interactions, on the one hand, the particles change their energy because of scattering, on the other hand, the dynamics of plasma waves in such acceleration regions are significantly influenced by these processes through self--generated wave modes. In this dissertation, the basic physical regime of turbulence and particle transport were described via numerical modeling. The simulation of the plasma dynamics uses the methodology of magnetohydrodynamics, whereas the kinetic description of single particles is calculated by elementary electrodynamic equations of motion. The common plasma turbulence theories by Goldreich and Sridhar could be confirmed by simulations resembling conditions at three solar radii. Foremost, evidence for the critical balance has been found, which is a key parameter of these theories. Furthermore, results of the dynamic evolution of amplified wavemodes are presented, which are very important for the general turbulence development. In this context, the wave-steepening was identified as a central process, which is an efficient energy transport mechanism in parallel direction to the magnetic background field. This explains turbulent structures at high parallel wavenumbers, which are not described by the Goldreich-Sridhar model. Moreover, a fundamental understanding of the quasilinear theory of particle transport has been achieved. Specifically, more detailed insight into the interpretation of the diffusion coefficients of wave-particle interactions could be obtained. For the first time, simulations of particle scattering at amplified wave modes showed complex resonant structures, which cannot be described by analytical approaches adequately. KW - Heliosphäre KW - Sonnenwind KW - Turbulente Strömung KW - Transportprozess KW - Teilchentransport KW - turbulence KW - high-energy particles KW - heliosphere KW - magnetohydrodynamics KW - Numerisches Modell KW - Turbulenz KW - Energiereiches Teilchen KW - Magnetohydrodynamik Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74012 ER - TY - THES A1 - Schaefer, Benjamin T1 - Computergestützte Untersuchungen zur Inhibition und Dynamik der ß-Ketoacyl-ACP-Synthase I (KasA) aus Mycobacterium tuberculosis T1 - Computer-based Investigations on Inhibition and Dynamics of Mycobacterium tuberculosis ß-Ketoacyl-ACP-Synthase I (KasA) N2 - Die vorliegende Arbeit beschreibt die Durchführung computergestützter Untersuchungen an den Wildtyp-Kristallstrukturen dieses Enzyms – einerseits zur Suche nach neuen Inhibitoren im Rahmen von virtuellen Screening- (VS-) Studien, andererseits zur Charakterisierung der strukturellen Flexibilität mit Hilfe von Molekulardynamik- (MD-) Simulationen. Für ein erstes VS wurde zunächst eine Datenbank von mehreren Millionen kommerziell erhältlichen Verbindungen mit Arzneistoff-ähnlichen physikochemischen Eigenschaften erstellt. Als Ausgangspunkt der Screening-Studie diente ein Teildatensatz, welcher mit Hilfe eines auf dem nativen Bindemodus des KasA-Inhibitors Thiolactomycin (TLM) beruhenden Pharmakophormodells erhalten wurde. Diese Verbindungen wurden in die Bindetasche von KasA gedockt und die Qualität der erhaltenen Posen in einem Re- und Konsensus-Scoring-Verfahren bewertet. Schließlich wurden 14 Substanzen käuflich erworben und im Rahmen einer Fluoreszenz-Bindungsstudie experimentell getestet. Für sechs Moleküle war gegenüber KasA eine schwache, zu TLM vergleichbare Aktivität zu verzeichnen. Eine zweite VS-Studie befasste sich mit der Bewertung der Bindungsaffinität synthetisch leicht zugänglicher Derivate von GS95, einem gegenüber dem KasA-Wildtyp aktiven Molekül mit einer 1-Benzyluracil-Grundstruktur. Anhand geeigneter Synthesebausteine wurde eine virtuelle Datenbank von insgesamt 16 Derivaten erstellt, welche in die Bindetasche des Enzyms gedockt wurden. Für die vorhergesagten Bindemodi erfolgte dann eine Abschätzung der freien Bindungsenthalpie. Nach einer Bewertung der Orientierungen auf Basis der errechneten ΔG-Werte sowie einer visuellen Analyse wurden schließlich elf Verbindungen synthetisiert und im Fluoreszenz-Experiment getestet, wobei für alle Uracilderivate eine Aktivität zu beobachten war. Die Kd-Werte fallen jedoch ähnlich hoch aus wie bei GS95. Zur Untersuchung der Strukturdynamik des KasA-Wildtyps wurden drei MD-Simulationen des homodimeren Proteins von je 15 ns Länge durchgeführt. Mit Hilfe von 2D-RMSD-Berechnungen und einer hierarchischen Clusteranalyse wurden aus den drei Simulationen insgesamt zehn repräsentative Snapshots entnommen, welche die im Rahmen der Simulationszeit von insgesamt 90 ns produzierte strukturelle Vielfalt der Bindetasche von KasA wiedergeben. Wie die Analysen zeigen, wird ein dualer Charakter hinsichtlich der Flexibilität der unmittelbaren Taschenreste beobachtet. Hierbei zeigt Phe404 eine besonders ausgeprägte strukturelle Vielfalt; diese Beobachtung deckt sich mit der gatekeeper-Rolle der Aminosäure zwischen der Malonyl-Bindetasche und dem Acyl-Bindekanal, welcher für die Unterbringung der wachsenden Fettsäurekette im Enzym während der Katalyse verantwortlich zeichnet. Darüber hinaus erklärt die hohe Flexibilität von Phe404 möglicherweise die recht schwache Bindungsaffinität von TLM gegenüber dem Wildtyp von KasA, da die gatekeeper–Aminosäure nur in der geschlossenen Form einen stabilisierenden Effekt auf den Liganden ausübt. Besondere Bedeutung kommt hierbei einem Wassermolekül zu, welches als eine Art molekularer Schalter für die Flexibilität von Phe404 betrachtet werden kann und somit die Fixierung von TLM in der Bindetasche maßgeblich beeinflusst. Des Weiteren wurden innerhalb der Tasche hohe Besetzungsraten für je ein Wassermolekül identifiziert. Die aus den MD-Simulationen gewonnenen Erkenntnisse wurden anschließend zur Aufstellung von Empfehlungen für das Design neuartiger KasA-Inhibitoren verwendet. Des Weiteren wurde die Dynamik des oben erwähnten Acyl-Bindekanals, welcher sich aus den Aminosäuren 115-147 zusammensetzt, näher charakterisiert. Hierbei wurden die Reste 115-119 und insbesondere Leu116 als zweiter gatekeeper identifiziert, welcher die Öffnung des Acyl-Bindekanals zur Oberfläche des Proteins reguliert und somit eine entscheidende Funktion bei der Unterbringung der langkettigen Fettsäuresubstrate übernimmt. Schließlich wurden zwei repräsentative Bindetaschenkonformationen aus den MD-Simulationen hinsichtlich einer Verwendung in strukturbasierten VS-Studien näher untersucht. Mit Hilfe von hot spot Analysen und unter Berücksichtigung oben genannter Empfehlungen für das Design neuartiger KasA-Inhibitoren wurden verschiedene Pharmakophormodelle erstellt, welche nach Durchsuchung der zu Anfang dieses Kapitels erwähnten virtuellen Moleküldatenbank zwischen 149 und 420 verschiedene hit-Strukturen lieferten. Folglich scheint eine Adressierung der beiden Konformationen durch arzneistoffartige Verbindungen prinzipiell möglich. Unter den erhaltenen Verbindungen herrscht eine hohe strukturelle Vielfalt; außerdem unterscheiden sich diese im Allgemeinen deutlich von den Molekülen aus den vorangegangenen VS Studien, was das Potential der beiden Bindetaschenkonformationen zur Identifizierung von potentiellen KasA-Inhibitoren mit neuartigen Grundstrukturen zum Ausdruck bringt. N2 - In the present study, computer-based investigations were applied to the wildtype crystal structures of this enzyme – on one hand, to identify new inhibitors in virtual screening (VS) studies and, on the other, to gather information about the dynamic behavior of KasA by means of molecular dynamics (MD) simulations. In a first VS, an in silico database containing several millions of commercially available drug-like compounds was built. This collection was screened via a pharmacophore model following the native binding mode of the KasA inhibitor thiolactomycin (TLM. The resulting subset then served as starting point for consequent docking studies and the predicted binding modes within the catalytic pocket of the protein were ranked by a re- and consensus-scoring approach. After additional visual inspection, 14 compounds were purchased and tested by means of direct binding fluorescence titrations. Six substances turned out to be active, even though only moderate dissociation constants similar to the data obtained for TLM (244.7 µM / 255.0 µM) were observed. In a second VS approach, the binding affinity was assessed for readily synthesizeable analogues of GS95, a 1 benzyluracil derivative showing an activity of 107.2 µM against wildtype KasA in the above mentioned fluorescence experiments. Based on appropriate building blocks which were in stock at the laboratory of Prof. Holzgrabe’s working group, a virtual library of 16 benzyl- and phenylethyluracil derivatives was created. The molecule structures were docked to the active site of KasA and the free energy of binding was estimated for the generated poses. By means of the ΔG values and visual analysis, a total of eleven compounds were selected to be synthesized and experimentally tested. All substances proved active in the fluorescence assay, yet showed only Kd values comparable to GS95. Moreover, no correlation was observed between experimentally determined and predicted free energies of binding. To probe the dynamic behavior of wildtype KasA (PDB codes 2WGD and 2WGE), three 15-ns MD simulations were performed of the homodimeric. By means of 2D RMSD calculations and a hierarchical cluster analysis, ten representative snapshots were extracted, reflecting the con-formational space of the binding pocket over a timescale of 90 ns in total. The analysis reveals a dual nature of the binding pocket in terms of flexibility. While the residues of the catalytic triad, Cys171, His311, and His345, plus Phe237, constitute the rather rigid part, a more flexible behavior is observed for the remaining residues. Among those, Phe404 presents the largest conformational alterations, which complies with its known role as a gatekeeper between the active site and the acyl-binding channel that accommodates the long-chain fatty acid substrates during catalysis. Furthermore, the high flexibility of Phe404 may account for the weak binding affinity of TLM to wildtype KasA, as only closed conformations of the gatekeeper side chain turned out to have a stabilizing effect on the ligand. In this regard, a water molecule between Ala209 and Ser138 was found to be of functional relevance, acting as a molecular switch that toggles the flexible behavior of the Phe404 side chain and, thereby, the fixation of TLM in the binding pocket. Also, high occupancy rates for a water molecule were registered at two positions within the active. Following the above findings, suggestions for the design of new KasA inhibitors were derived. Furthermore, the dynamics of the aforementioned acyl-binding channel comprising residues 115 147 were analyzed. Residues 115 119 and, in particular, Leu116 were identified as a second gatekeeper which regulates the opening between the acyl channel and the outside of the protein. Finally, two representative MD-snapshots of the binding were further examined in terms of their applicability in structure-based VS studies. Using hot-spot analyses and taking account of the above suggestions for the design of new KasA inhibitors, different pharmacophore models were created and applied to the virtual database mentioned at the beginning of this summary. The searches yielded between 149 and 420 different hit compounds, which indicates that addressing BK1 and BK2 by drug-like molecules is, in principle, possible. A fingerprint-based cluster analysis revealed a high structural diversity among the hits which, in general, also differ significantly from the scaffolds found in the two previous VS studies, pointing out the potential value of the two binding-pocket conformations for identifying putative KasA inhibitors with novel scaffolds. KW - Tuberkelbakterium KW - Arzneimitteldesign KW - Molekulardynamik KW - KasA KW - virtuelles Screening KW - Molekulardynamiksimulationen KW - MD-Simulationen KW - KasA KW - virtual screening KW - molecular dynamics simulations KW - MD simulations Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74635 ER - TY - THES A1 - Prinz, Michaela T1 - Inhibitoren der AChE, BuChE und der Amyloid-beta-Aggregation vom Pyridylenhydrazon-Typ T1 - Inhibitors of AChE, BuChE and amyloid-beta-aggregation of pyridylenhydrazone-type N2 - Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese und biologischen Testung von Anti-Alzheimer-Substanzen, die nicht nur auf einen Angriffspunkt der Krankheit abzielen, sondern an mehreren krankheitsauslösenden bzw. krankheitsfördernden Punkten inhibierend wirken können. Als Leitstruktur dienten bereits bekannte Acetylcholinesteraseinhibitoren der DUO-Reihe, welche sukzessive abgewandelt wurden, bis die entscheidenden Strukturmerkmale für eine Acetylcholinesterasehemmung herausgefiltert waren. Wichtig für die Interaktion mit der Acetylcholinesterase ist ein quartärer Stickstoff sowie aromatische Reste in seiner näheren Umgebung. Durch die Pyridylen-Hydrazone ist dies gewährleistet. Aufgrund dessen wurde eine Substanzbibliothek synthetisiert, die nun die Acetylcholinesterasehemmung mit einer Inhibition der Fibrillenbildung verbindet. Synthese: Aus 4-Chlorpyridin-Hydrochlorid wurde zuerst die freie Base freigesetzt und diese mit Hydrazin-Hydrochlorid zu 4 Hydrazinylpyridin-Hydrochlorid umgesetzt. Dieses reagierte im nächsten Schritt mit dem entsprechenden Aldehyd in einer SN2-Reaktion zu den Zwischenstufen 2-14, die nun einen variablen Rest an der Hydrazinylgruppe tragen. Im letzten Schritt erfolgte die Quarternisierung mit Hilfe des entsprechenden Alkylbromids, wodurch am Pyridylrest derivatisiert wurde und schlussendlich die Verbindungen 2A-14O erhalten wurden. Dieser letzte Schritt, welcher anfangs durch klassische Erhitzung zum Rückfluss in DMF durchgeführt wurde, konnte zuerst durch die Durchführung im Bombenrohr zeitlich verkürzt werden und schließlich in der Mikrowelle optimiert werden, was zu einer Reduktion der Reaktionszeit von 500 h auf 3 h führte. Die Testung der Substanzen bezüglich ihrer AChE- und BuChE-Hemmung erfolgte mittels Ellman’s Test. Für die Testung der hemmenden Wirkung bezüglich der Fibrillen wurde zuerst das Testsystem mit Aβ (1-42) aufgebaut und anschließend auf ein verkürztes, elf Aminosäuren langes Peptid (HHQKLVFFAED), das mit Hilfe eine Peptidsynthesizers hergestellt wurde, übertragen. Nimmt man nun wieder Bezug auf den „Multi-target-Ansatz“, so lassen sich folgende Ergebnisse festhalten: Die Verbindung eines elektronen-ziehenden Substituenten am Phenylring an der Hydrazonseite mit einem Propylrest zwischen dem Phenylring und dem Pyridinrest ist vorteilhaft für die Kombination der Hemmung der Acetylcholinesterase und der Inhibiton der Aβ-Fibrillen (vgl. 13C). Während viele Substanzen selektiv gegenüber der Acetylcholinesterase sind, gibt es nur wenige, die selektiv die Butyrylcholinesterase hemmen. Eine Hemmung aller drei Angriffspunkte im niedrigen mikromolaren Bereich zeigten nur wenige Substanzen, und zwar die Verbindung mit jeweils einem Naphthylrest sowohl an der Hydrazon- als auch der Pyridin-Seite (14K: IC50 (AChE) = 1.12 µM; IC50 (BuChE) = 2.32 µM; IC50 (Fibrillen) = 2.5 µM). Zusätzlich wurden die Substanzen auf eine mögliche ROS-Hemmung von Kooperationspartnern getestet. Sie zeigten einen kleinen aber signifikanten Beitrag zur Reduzierung der ROS. Um erfolgreiche Wirkstoffe gegen die Alzheimer-Krankheit zu entwickeln, ist deren Blut-Hirn-Schrankengängigkeit von entscheidender Bedeutung. Deshalb wurde von den Substanzen mittels HPLC der logP-Wert bestimmt. Die logP-Werte der Substanzen liegen in einem Bereich von 3.2 bis 4.4. Aufgrund dieser Ergebnisse und der berechneten pKS-Werte, welche im Bereich von 8.3 bis 10.2 liegen, kann davon ausgegangen werden, dass die Substanzen auf Grund der „sink“-Bedingungen die Blut-Hirn-Schranke überqueren können. Um eine definitive Aussage zur Blut-Hirn-Schrankengängigkeit treffen zu können, wurde ein Transwell-System mit cerebralen Endothelzellen entwickelt, die die Blut-Hirn-Schranke simulieren. Die Endothelzellen bilden hierbei eine dichte Monoschicht auf dem Filter aus, wobei die Substanzen nicht zwischen den Zellen hindurch diffundieren können, sondern den Weg durch die Zelle nehmen müssen. Die Messungen ergaben, dass die Substanzen zu ca. 90 % durch die Zellen diffundieren können und somit erfolgreich die Blut-Hirn-Schranke überqueren können. N2 - The thesis is dealing with the synthesis and biological evaluation of substances combating Alzheimer’s disease by using a multi-target approach. Starting point was the lead structure of the known acetylcholinesterase inhibitors of the DUO-series, which was successively modified to filter the crucial structural characteristics of the inhibition of acetylcholinesterase. Important for the interaction with acetylcholinesterase is a quaternary nitrogen as well as an aromatic moiety nearby. This is combined in the pyridylene-hydrazones. Therefore a library of substances has been synthesized and evaluated for the inhibition of acetylcholinesterase and fibril formation. Synthesis: The free base of 4-chloropyridine-hydrochloride was produced and reacted with hydrazine-hydrochloride to give 4 hydrazinylpyridine-hydrochloride. Next, a corresponding aldehyde was added and the intermediates 2-14 including a variable moiety on the side of the hydrazinyl-group, were formed by a SN2-reaction. Finally the quaternization reaction with the corresponding alkylbromide was performed in order to introduce the residues at the side of the pyridyl moiety to achieve the final compounds 2A-14O. This step was carried out by classical heating to reflux in DMF, but could be improved by carrying out the reaction in a pressure vessel and even better in the microwave; here the reaction time could be reduced from 500 h to 3 h. The inhibitory activity of the compounds towards AChE and BuChE were performed with Ellman’s test. In order to determine the inhibition of fibril formation, the Thioflavin T assay was first established with Aβ (1-42) and afterwards transferred to a shortened peptide containing only eleven amino acids (HHQKLVFFAED). This peptide was synthesized with a peptide synthesizer. In summary, combining an electron-withdrawing substituent at the phenyl ring on the site of the hydrazon with a propylene spacer between the phenyl ring an the pyridyl rest is of advantage when both targets – acetylcholinesterase and Aβ fibril formation – should be equally inhibited (see 13C). While many substances are selective towards acetylcholinesterase, only a few inhibit the butyrylcholinesterase selectively. An inhibition of all of the three targets in a low micromolar range of concentration could only be revealed for few compounds, e. g. for compound 14K with naphthyl-substitution on both sides: IC50 (AChE) = 1.12 µM; IC50 (BuChE) = 2.32 µM; IC50 (fibrils) = 2.5 µM). Additionally the substances were tested on a possible ROS-inhibition, however, they showed only little, but significant influence on a reduced production of ROS. In order to develop successfully new compounds against Alzheimer’s disease, their blood-brain-penetration is very important. For this reason the logP-value of the substances has been determined by a HPLC method. The logP-values range from 3.2 to 4.4. Due to these results and the calculated pKA-values, which ranged between 8.3 and 10.2, it can be assumed that the substances are able to cross the blood-brain-barrier because of sink-conditions. In order to verify this statement, a transwell-assay with cerebral endothelial cell monolayer has been developed to simulate the blood-brain-barrier. The measurements of some representative compounds revealed a diffusion rate through the cells of about 90 %, indicating the blood-brain-penetration of the compounds. KW - Acetylcholinesterase KW - Amyloid KW - Alzheimer-Krankheit KW - Acetylcholinesterase KW - Amyloid KW - Alzheimer's Disease Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73626 ER - TY - THES A1 - Kiesel, Elisabeth T1 - Primäre extranodale Manifestation des klassischen Hodgkin-Lymphoms im Kopf-Hals-Bereich T1 - Primary extranodal manifestation of classical Hodgkin´s disease in the head and neck region N2 - Zervikale Lymphknoten stellen einen typischen Manifestationsort des klassischen Hodgkin-Lymphoms dar. Eine primäre extranodale Manifestation dieses Tumors wird in der Mehrheit der wissenschaftlichen Berichte als selten angesehen. Diese Dissertation hatte zum Ziel, möglichst viele Fälle mit dem speziellen Krankheitsbild eines klassischen Hodgkin-Lymphoms mit primär extranodaler Manifestation im Kopf-Hals-Bereich zu analysieren. Anhand der ermittelten Ergebnisse sollten Antworten auf bislang offene Fragestellungen gegeben werden. In der ersten Datenerhebungsphase wurde eine umfangreiche Analyse der bislang zu dieser Thematik veröffentlichten deutsch- und englischsprachigen Fachliteratur durchgeführt. Aus den Jahren 1924 bis 2010 konnten 103 einzeln aufgelistete Patienten ermittelt werden. Diese geeigneten Fallberichte wurden mit allen verfügbaren Einzelheiten zu histologischen, epidemiologischen und klinischen Befunden tabellarisch dokumentiert. In der zweiten Phase der Datenerhebung wurde am Lymphknotenreferenzzentrum des pathologischen Institutes der Julius-Maximilians-Universität Würzburg ein eigenes Patientenkollektiv ermittelt. Von 1999 bis zum Jahr 2008 konnten 21 Patienten analysiert werden. Auch dieses Kollektiv wurde auf histologische, epidemiologische und klinische Parameter untersucht. Die herausgearbeiteten Ergebnisse der 124 Patienten wurden in allen Einzelheiten diskutiert und die eingangs aufgestellten Fragestellungen abschließend beantwortet. N2 - Most patients with classical Hodgkin´s disease show a typical involvement of cervical nodal regions. In rare instances a primary extranodal manifestation is described. This dissertation aims to identify as many cases as possible with a particular pattern of disease: classical Hodgkin´s lymphoma primary involving extranodal head and neck sites. Based on the determined results some important questions concerning this special disease should be answered. During the first phase of research an extensive analysis of the German and English literature was carried out. From the year 1924 to 2010 103 patients were analyzed. These suitable case reports were documented in tabular form with all available details on histological, epidemiplogical and clinical results. In the second phase of data evaluation the database of the pathological institute of the Julius-Maximilians University Würzburg was searched for further cases. Between the year 1999 and 2008 21 case reports were found and analyzed. This collective was also examined for histological, epidemiological and clinical parameters. The results of the 124 patients were discussed in all details and the expressed questions were answered in conclusion. KW - Hodgkin KW - Thomas (Arzt) KW - Lymphogranulomatose KW - Malignes Lymphom KW - Hals-Nasen-Ohren-Tumor KW - Tonsilla KW - Lymphknoten KW - Sternberg-Riesenzelle KW - Epstein-Ba KW - extranodal KW - Waldeyer-Ring KW - Hodgkin-Lymphom KW - Hodgkin´s disease KW - extranodal KW - lymphoma KW - head and neck KW - Waldeyer´s ring Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73425 ER - TY - THES A1 - Klotz, Barbara T1 - Die Rolle der Modulatoren 1,25‐Dihydroxyvitamin D3, Aktivin A, Myostatin und der Sauerstoffspannung bei der Schlüsselentscheidung zwischen Stemness und Morphogenese T1 - The role of the modulators 1,25‐dihydroxyvitamin D3, aktivin A, myostatin and oxygen tension for the decision between stemness and morphogenesis N2 - Aus dem Knochenmark isolierte humane mesenchymale Stammzellen (hMSC) sind als Vorläuferzellen der Osteoblasten an der Knochenformation sowie an der Knochenremodellierung beteiligt und aufgrund ihrer Multipotenz in der Lage, in mesenchymales Gewebe (Knochen, Knorpel, Fett) zu differenzieren. Aufgrund dieser Eigenschaften gelten sie als Quelle der Regeneration und der Heilung im Hinblick auf zellbasierte Therapien zur Behandlung degenerativer Erkrankungen (Arthrose, Osteoporose) des muskuloskelettalen Systems. Die besondere Situation der Geweberegeneration beim älteren Menschen ist gekennzeichnet durch den Anstieg der Produktion von Hemmstoffen der Geweberegeneration und durch verschiedene häufige Mangelzustände wie z.B. den Vitamin D-Mangel. In der vorliegenden Arbeit wurden Modulatoren (Morphogene) untersucht, die in der Lage sind, die hMSC in vitro in ihrem proliferativen, undifferenzierten Zustand (transient amplifying pool) und am Übergang in die Differenzierung und Reifung zu beeinflussen. Ziel war es, durch die Charakterisierung solcher Modulatoren, Verfahren zu etablieren, die zu einer verbesserten Zellqualität bei regenerativen Therapiestrategien führen, sei es in situ oder beim Tissue Engineering. Der Fokus lag auf der Geweberegeneration beim älteren Menschen. Dafür wurden als Morphogene 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25D3), Aktivin A (AA), Myostatin (MSTN) und Low Oxygen (LO) ausgewählt und hinsichtlich ihrer Wirksamkeit auf Stemness, Differenzierung und Seneszenzentwicklung in der Zellkultur getestet. Alle 4 Kandidaten nehmen im menschlichen Organismus wichtige regulatorische Aufgaben ein. 1,25D3 wirkt nicht nur lokal auf Zellen und Gewebe, sondern mit der Mineralisierung des Knochens und der Regulierung des Kalzium- und Phosphatspiegels im Serum auch systemisch. AA und MSTN werden als Mitglieder der TGFβ-Familie mit dem muskuloskelettalen System in Verbindung gebracht, da eine Inaktivierung von MSTN bei Mensch und Tier zu einem deutlichen Anstieg der Skelettmuskelmasse führt. Gleichzeitig fördert ein Aktivin Antagonist, der neue Wirkstoff Sotatercept (ACE-011), die Knochenbildung im Menschen. Mit der Kultivierung der hMSC unter reduzierter Sauerstoffspannung (2,5 % Sauerstoff, LO) sollten Bedingungen in der Zellkultur geschaffen werden, die - im Vergleich zur traditionellen Kultivierung mit einem atmosphärischen Sauerstoffgehalt von 21 % - näher an den physiologischen Gegebenheiten bei der Geweberegeneration sind. Zu Beginn wurde sichergestellt, dass alle 4 Modulatoren die Expression typischer mesenchymaler Oberflächenmarker nicht beeinflussten und die klonogene Kapazität der stimulierten hMSC erhielten. Im Rahmen weiterer Untersuchungen zeigte sich, dass eine permanente 1,25D3 Supplementierung die chondrogene, adipogene und osteogene Differenzierungskapazität der hMSC erhielt und somit den Stammzellcharakter der hMSC nicht beeinträchtigte. Die verstärkte Expression der Quieszenz-assoziierten Gene in 1,25D3 stimulierten hMSC deutete darauf hin, dass sich die hMSC aufgrund der 1,25D3 Supplementation in Richtung Quieszenz verändern. Die permanente 1,25D3 Supplementation übt somit eine vor Alterungsprozessen schützende Wirkung in der Zellkultur aus, indem die Entwicklung replikativer Seneszenz verzögert wird und das multipotente Potential der hMSC erhalten wird. Im Bezug auf die Differenzierungsfähigkeit der Zellen verhielten sich rh AA und rh MSTN konträr. Während eine rh MSTN Stimulation keine Wirkung auf die adipogene und osteogene Differenzierung hatte, schränkte rh AA das adipogene und osteogene Differenzierungspotential der hMSC nahezu vollständig ein und die Zellen wurden in einem Zustand des Prä-Kommittments festgehalten. Da die LO Expandierung die Stemness erhöhte bzw. die Seneszenz reduzierte und die hMSC in einem proliferativen Zustand bei gleichzeitiger Hemmung der Differenzierung arretierte, scheint diese Art der Kultivierung ein besonderer Schutz für die hMSC zu sein. Mit der vorliegenden Arbeit ist es gelungen, wirksame Morphogene (1,25D3, rh AA, LO) zu finden, die in der Lage sind, modulatorisch auf die hMSC einzuwirken ohne dabei den Stammzellcharakter zu verändern. Durch ihre Modulation kann nicht nur die Qualität der hMSC verbessert werden, sondern je nach Bedarf können auch die verschiedenen Phasen der Geweberegeneration insbesondere beim Übergang vom „transient amplifying pool“ zur Differenzierung gesteuert werden. Diese Ergebnisse können Konsequenzen für die Anwendung haben, bei der in situ Geweberegeneration ebenso wie für das ex vivo Tissue Engineering. N2 - Human mesenchymal stem cells isolated from bone marrow are skeletal precursors which are actively involved in bone formation and remodeling. Being multipotent cells they can give rise to mesenchymal tissues such as bone, cartilage and adipose tissue. These attitudes qualify them as a source of regeneration and healing with regard to treatment of degenerative diseases of the musculoskeletal system, e.g. osteoarthritis and osteoporosis. During aging the healing capacity generally decreases due to the enhanced production of inhibitors of tissue regeneration and also various deficiencies such as hypovitaminosis D. In this thesis morphogenic modulators were characterized which are capable of influencing hMSC in their proliferative and undifferentiated phase (transient amplifying pool) and at the transition border of lineage commitment and maturation. The aim was to establish strategies which by modulating these factors enhance cell quality in regenerative therapeutic applications both in situ and in tissue engineering. The main focus was tissue regeneration in the elderly. The morphogens 1,25‐Dihydroxyvitamin D3 (1,25D3), Activin A (AA), Myostatin (MSTN) and Low Oxygen (LO) were characterized with respect to their effects on stemness, differentiation and senescence development in cell culture. All four candidates have important regulatory tasks in the human organism. 1,25D3 has both local effects on cells and tissues and systemic effects on the regulation of bone mineralization and systemic calcium and phosphate levels. AA and MSTN, both members of the TGF-family of proteins, are linked to the musculoskeletal system since inactivation of MSTN in humans and animals causes enhanced muscle mass, while activin antagonists like Sotatercept (ACE-011) enhance both bone and muscle mass in animals and humans respectively. By cultivating cells in cell culture at low oxygen tension (2.5%, LO) the culture conditions were kept in a more physiological range for tissue regeneration when compared to a conventional culture at 21% oxygen. Typical mesenchymal surface markers and the clonogenic capacity were initially analyzed to exclude an influence of these morphogenic factors on the multipotent mesenchymal hMSC phenotype. Permanent culture under the influence of 1,25D3 did not impair the stemness character of hMSC, maintained their chondrogenic, adipogenic and osteogenic differentiation capacity. A trend towards enhanced expression of markers for quiescence during this treatment indicated a permissive effect towards quiescence development. In essence permanent culture in 1,25D3 exerts a defense against aging processes by delaying senescence development while maintaining the multipotent state. Rh AA and rh MSTN were oppositional with respect to the differentiation capacity of hMSC. While rh MSTN was without influence on adipogenic and osteogenic differentiation in vitro, rh AA robustly inhibited the osteogenic and adipogenic differentiation potential, hence arrested cells in a state of pre-commitment. LO cell culture seemed to represent a special protection for hMSC since it enhanced stemness, reduced senescence development, arrested cells in a highly proliferative pre-commitment state and inhibited differentiation. Overall in this work morphogens were characterized as active modulators of hMSC (1,25D3, rh AA, LO) which at the same time maintain their stem cell character. This study has succeeded in finding effective morphogens (1,25D3, rh AA, LO) which are able to act as modulators on hMSC without changing their stem cell character. Using this modulation not only stem cell quality and expansion capacity may be enhanced but also various phases of tissue regeneration may be actively operated, especially the switch from the transient amplifying pool to differentiation and maturation. This may have consequences for in situ and ex vivo tissue regeneration end engineering. KW - Adulte Stammzelle KW - Altern KW - Mesenchymale Stammzellen KW - Stemness KW - Differenzierung KW - muskuloskelettales System KW - mesenchymal stem cells KW - stemness KW - differentiation KW - musculoskeletal system Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73793 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 40 - 06. November 2012 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73827 VL - 40/2012 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 41 - 13. November 2012 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73837 VL - 41/2012 ER - TY - THES A1 - Münch, Steffen T1 - Photolumineszenz-Spektroskopie an niederdimensionalen Halbleiterstrukturen auf III-V-Basis T1 - Photoluminescence Spectroscopy on low-dimensional III-V Semiconductor Structures N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit optischen Untersuchungen an niederdimensionalen III/V-Halbleiterstrukturen. Dabei werden zunächst im ersten Teil selbst-organisiert gewachsene Nanodrähte aus InP und GaN bezüglich ihrer Oberflächen- und Kristallqualität charakterisiert. Dies ist besonders im Hinblick auf zukünftige opto- und nanoelektronische Bauteile von Interesse. Der zweite, grundlagenorientierte Teil der Arbeit ist im Bereich der Quantenoptik angesiedelt und widmet sich magneto-optischen Studien zur Licht-Materie Wechselwirkung in Quantenpunkt-Mikroresonator-Systemen im Regime der starken Kopplung. Oberflächen-Untersuchungen an Halbleiter-Nanodrähten Bei diesem Teilaspekt der vorliegenden Arbeit stehen Untersuchungen von Halbleiter-Nanodrähten mittels zeitintegrierter und zeitaufgelöster Photolumineszenz (PL)-Spektroskopie im Vordergrund. Diese eindimensionalen Nanostrukturen bieten eine vielversprechende Perspektive für die weitere Miniaturisierung in der Mikroelektronik. Da konventionelle Strukturierungsverfahren wie die optische Lithographie zunehmend an physikalische und technologische Grenzen stoßen, sind selbstorganisierte Wachstumsprozesse hierbei von besonderem Interesse. Bei Nanodrähten besteht darüber hinaus konkret noch die Möglichkeit, über ein gezieltes axiales und radiales Wachstum von Heterostrukturen bereits bei der Herstellung komplexere Funktionalitäten einzubauen. Auf Grund ihres großen Oberfläche-zu-Volumen Verhältnisses sind die elektronischen und optischen Eigenschaften der Nanodrähte extrem oberflächensensitiv, was vor allem im Hinblick auf zukünftige Anwendungen im Bereich der Mikro- oder Optoelektronik sowie der Sensorik von essentieller Bedeutung ist. Zur näheren Untersuchung der Oberflächeneigenschaften von Nanodrähten eignet sich die optische Spektroskopie besonders, da sie als nicht-invasive Messmethode ohne aufwändige Probenpräparation schnell nützliche Informationen liefert, die zum Beispiel in der Optimierung des Herstellungsprozesses eingesetzt werden können. Quantenoptik an Halbleiter-Mikrokavitäten Der zweite Teil dieser Arbeit widmet sich der Licht-Materie-Wechselwirkung in Quantenpunkt-Mikroresonator-Systemen. Dabei ist das Regime der starken Kopplung zwischen Emitter und Resonator, auch im Hinblick auf mögliche zukünftige Anwendungen in der Quanteninformationsverarbeitung, von besonderem Interesse. Diese Mikroresonator-Türmchen, die auf planaren AlAs/GaAs-Mikroresonatoren mit InGaAs Quantenpunkten in der aktiven Schicht basieren, wurden mittels zeitintegrierter und zeitaufgelöster Mikro-PL-Spektroskopie in einem äußeren magnetischen Feld in Faraday-Konfiguration untersucht. Grundlegende Untersuchungen von Quantenpunkten im Magnetfeld Zunächst wurden InxGa(1−x)As-Quantenpunkte mit unterschiedlichem In-Gehalt (x=30%, 45% und 60%) magneto-optisch untersucht. Aufgrund der größeren Abmessungen weisen die Quantenpunkte mit 30% In-Anteil auch hohe Oszillatorstärken auf, was sie besonders für Experimente zur starken Kopplung auszeichnet. Unter dem Einfluss des Magnetfeldes zeigte sich ein direkter Zusammenhang zwischen der lateralen Ausdehnung der Quantenpunkte und ihrer diamagnetischen Verschiebung. Starke Kopplung im magnetischen Feld Neben der Möglichkeit, das Resonanzverhalten über das externe Magnetfeld zu kontrollieren, zeigte sich eine Korrelation zwischen der Kopplungsstärke und dem magnetischen Feld, was auf eine Verringerung der Oszillatorstärke im Magnetfeld zurückgeführt werden konnte. Diese steht wiederum im Zusammenhang mit einer Einschnürung der Wellenfunktion des Exzitons durch das angelegte Feld. Dieser direkte Einfluss des Magnetfeldes auf die Oszillatorstärke erlaubt eine in situ Variation der Kopplungsstärke. Photon-Photon-Wechselwirkung bei der starken Kopplung im Magnetfeld Nach der Demonstration der starken Kopplung zwischen entarteten Exziton- und Resonatormoden im Magnetfeld, wurden im weiteren Verlauf Spin-bezogene Kopplungseffekte im Regime der starken Kopplung untersucht. Es ergaben sich im Magnetfeld unter Variation der Temperatur zwei Bereiche der Wechselwirkung zwischen den einzelnen Komponenten von Resonator- und Exzitonenmode. Von besonderem Interesse ist dabei eine beobachtete indirekte Wechselwirkung zwischen den beiden photonischen Moden im Moment der Resonanz, die durch die exzitonische Mode vermittelt wird. Diese sogenannte Spin-vermittelte Photon-Photon-Kopplung stellt ein Bindeglied zwischen eigentlich unabhängigen photonischen Moden über den Spinzustand eines Exzitons dar. N2 - This thesis deals with optical investigations on low-dimensional III/V-semiconductor structures. In the first part self-organized nanowires made of InP and GaN are characterized for their surface and crystal quality, which is of special interest with respect to future opto- and nanoelectronic devices. The second part is dedicated to the more basic research topic of Quantum Optics. It presents magneto-optical studies on the light-matter interaction in quantum dot microresonator systems within the regime of strong coupling. Surface investigations on semiconductor nanowires This aspect of the present work focuses on investigations of semiconductor nanowires by means of time-integrated and time-resolved photoluminescence (PL) spectroscopy. These one-dimensional nanostructures provide a promising perspective for the further miniaturization of microelectronics. Since conventional structuring techniques increasingly face physical and technological boundaries, self-organized growth processes are of special interest in this context. Moreover, nanowires offer the possibility to implement complex functionalities already during their fabrication by means of controlled growth of axial and radial heterostructures. Due to their high surface-to-volume ratio the electronic and optical properties of nanowires are extremely sensitive to the surface conditions, which is of essential relevance for future applications in the range of micro- and optoelectronics as well as sensor technology. For a detailed investigation of the surface properties of nanowires optical spectroscopy is especially suitable, because as a non-invasive measurement method it quickly provides useful information without the necessity of an eloborate sample preparation. This information can, for instance, be adopted for the optimization of the fabrication process. Quantum Optics in semiconductor microcavities The second part of this thesis addresses the light-matter interaction in quantum dot-microresonator systems. Here, the regime of strong coupling between emitter and resonator is of special interest, also with respect to potential future applications in the field of quantum information processing. These microresonator-pillars based on planar AlAs/GaAs microresonators with InGaAs quantum dots in the active layer have been investigated by means of time-integrated and time-resolved micro-PL-spectroscopy in an external magnetic field in Faraday configuration. Basic investigations of quantum dots in magnetic fields In the first place, InxGa(1−x)As quantum dots with different In-content (x = 30%, 45% and 60%) have been investigated magneto-optically. Due to their bigger dimensions these quantum dots with 30% In-content exhibit higher oscillator strengths which makes them especially suitable for experiments on strong coupling. The influence of the magnetic field showed a direct relation between the lateral extension of the quantum dots and their diamagnetic shift. Strong coupling in magnetic fields Besides the possibility of tuning the system in resonance by the external magnetic field, a correlation between the coupling strength and the magnetic field was discovered which could be ascribed to a reduction of the oscillator strength in the magnetic field. This in turn is based on a squeeze of the exciton’s wavefunction by the applied field. This direct influence of the magnetic field on the oscillator strength allows for an in situ control of the coupling strength. Photon-photon interaction under strong coupling in magnetic fields After the demonstration of strong coupling between degenerate exciton and resonator modes in magnetic fields, spin-related coupling effects within the regime of strong coupling have been investigated. Two regions of interaction between the individual components of the resonator and exciton mode developed in the magnetic field under variation of the temperature. Here, an observed indirect interaction between both photonic modes at the moment of resonance is of special interest, because it is mediated by the excitonic mode. This so-called spinmediated photon-photon coupling represents a link between technically independent photonic modes via the spin state of an exciton. KW - Drei-Fünf-Halbleiter KW - Niederdimensionaler Halbleiter KW - Photolumineszenzspektroskopie KW - quantum dot KW - quantum optics KW - optical spectroscopy KW - solid state physics KW - nanowire KW - Quantenpunkt KW - Quantenoptik KW - Optische Spektroskopie KW - Festkörperphysik KW - Nanodraht Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74104 ER - TY - THES A1 - Schubert, Alexander T1 - Kohärente und dissipative Wellenpaketdynamik und zeitaufgelöste Spektroskopie: Von zweiatomigen Molekülen zu molekularen Aggregaten T1 - Coherent and dissipative wave-packet dynamics and time-resolved spectroscopy: From diatomic molecules to molecular aggregates N2 - Unter dem Gesichtspunkt kohärenter Wellenpaketdynamik werden in dieser Arbeit zwei Themenfelder untersucht: Zum einen die Auswirkungen von Kernfreiheitsgraden auf die zweidimensionale vibronische Spektroskopie (2D-Spektroskopie) und zum anderen photoinduzierte Energieverlustmechanismen in organischen Halbleitern. Im ersten Abschnitt wird am numerischen Beispiel zweiatomiger Moleküle gezeigt, dass sich die Anharmonizität der Wellenpaketbewegung durch Variation der Verzögerungszeit der Femtosekundenpulse in der komplexwertigen Spektralfunktion, die aus der störungstheoretischen Berechnung der Polarisationsfunktion hervorgeht, widerspiegelt. Die zeitliche Entwicklung besetzter Vibrationszustände zeigt sich in der Struktur des Signals anhand sogenannter Quantenphasen. Durch Variation der Pulsparameter und -reihenfolge kann dabei die Quantendynamik in unterschiedlichen elektronischen Zuständen charakterisiert werden. Im zweiten Teil der Arbeit wird für molekulare Aggregate (3,4,9,10-Perylentetracarbonsäurediimid und 3,4,9,10-Perylentetracarbonsäuredianhydrid) ein zeitaufgelöstes, atomistisches Bild intra- und intermolekularer Strukturverzerrungen vorgestellt. Letztere induzieren eine ultraschnelle Depopulation der durch Photoabsorption angeregten elektronischen Zustände, was mit einer deutlichen Abnahme der Anregungsenergie einhergeht. N2 - In the present work two topics were examined within the framework of coherent wave-packet dynamics: First, the appearance of fingerprints of nuclear degrees-of-freedom in two-dimensional vibronic spectra (2D spectra), and second, photoinduced energy quenching processes in organic semi-conductors. Using the numerical example of diatomic molecules, it is shown in the first part that a variation of the delay-time between femtosecond laser pulses reveals the anharmonicity of the wave packet motion by influencing the complex-valued spectral function, which stems from a calculation of the perturbative polarization function. The time-evolution of vibrational states is monitored in the signal structure by so-called quantum phases. Different electronic states are accessible through variation of the parameters and the order of involved laser pulses. In the second part, a time-resolved atomistic picture of intra- and intermolecular structural deformations in molecular aggregates (3,4,9,10-perylene tetracarboxylic acid bisimide and 3,4,9,10-perylene tetracarboxylic acid dianhydride) is presented. The latter induce an ultrafast depopulation of the photoexcited electronic states, which goes in hand with a considerable loss of excitation energy. KW - Kurzzeitphysik KW - Physikalische Chemie KW - Molekularbewegung KW - Wellenpaket KW - Quantendynamik KW - Theoretische Physik KW - Quantisierung KW - Physikalische Theorie KW - Physik KW - Computerphysik KW - quantum dynamics Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74258 ER - TY - RPRT A1 - Reinders, Heinz A1 - Seemann, Franziska T1 - Das DLRG-Programm "Cool & Sicher" bei Vorschulkindern: Abschlussbericht über die wissenschaftliche Begleitung des "Baderegel"-Trainings N2 - Der vorliegende Bericht gibt Auskunft über die Ergebnisse der wissenschaftlichen Begleitung des Baderegel-Trainings der DLRG-Jugend Bayern bei Kindern im Vorschulalter. Das Baderegel-Training ist Bestandteil des Programms "Cool & Sicher", bei dem Heranwachsende mit den Gefahren im und am Wasser vertraut gemacht werden. Das Ziel des Programms ist es, durch das Training die Wahrscheinlichkeit eines Tods durch Ertrinken bei Kindern deutlich zu reduzieren, in dem die Kinder selbst, aber auch die Eltern über Präventionsmaßnahmen aufgeklärt werden. T3 - Schriftenreihe Empirische Bildungsforschung - 26 KW - Vorschulkind KW - Gefahr KW - Schwimmbad KW - Badesee KW - Baderegel KW - Training Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74143 SN - 978-3-923959-87-7 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 45 - 11. Dezember 2012 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74294 VL - 45/2012 ER - TY - THES A1 - Troge, Anja T1 - Studien am Flagellensystem des Escherichia coli Stammes Nissle 1917 (EcN) im Hinblick auf seine Funktion als Probiotikum T1 - Studies on the flagellar system of Escherichia coli Nissle 1917 (EcN) with regard to its function as a probiotic N2 - Escherichia coli Nissle 1917 (EcN) gehört zu den am besten untersuchten und charakterisierten probiotischen Bakterienstämmen. Seit Beginn des letzten Jahrhunderts wird er als Medikament eingesetzt, um verschiedene Darmerkrankungen wie z.B. Diarrhöe, entzündliche Darmerkrankungen und Verstopfung zu behandeln. Die Flagelle des EcN vermittelt Beweglichkeit und kann die Produktion von humanem β-Defensin 2 (hBD2) durch Epithelzellen induzieren. Somit ist dieses Organell direkt in die probiotische Funktion des EcN involviert. Es konnte gezeigt werden, dass die Flagellen anderer Bakterien, wie z.B. dem probiotischen Stamm Bacillus cereus CH oder den pathogenen Stämmen Pseudomonas aeruginosa und Clostridium difficile, die Adhäsion an intestinalen Mucus, welcher von Epithelzellen sekretiert wird, vermitteln. Allerdings blieb unklar, welcher Teil der Flagelle an welche Mucuskomponente bindet. Die Fähigkeit effizient an Wirtgewebe zu adhärieren wird als wichtiges Attribut eines probiotischen Stammes angesehen. Ex vivo Adhäsionsstudien mit Kryoschnitten humaner Darmbiopsien haben gezeigt, dass die Flagelle des EcN in die effiziente Adhäsion an humanes Darmgewebe involviert sein muss. Aus diesem Grund wurde in dieser Arbeit die Funktion der Flagelle des EcN als Adhäsin untersucht. Zunächst wurde die hyperflagellierte Variante EcN ATHF isoliert und durch verschiedene Experimente, z.B. Schwärmagartests und Elektronenmikroskopie, charakterisiert. Weitere ex vivo Adhäsionsstudien mit EcN ATHF zeigten eine höhere Adhäsionseffizienz dieser hyperflagellierten Variante und bestätigten damit die Rolle der Flagelle bei der effizienten Adhäsion von EcN an die Kryoschnitte der humanen Darmbiopsien. Interessanterweise fungierte die Flagelle in in vitro Studien mit den humanen Epithelzellen Caco-2 und T24 nicht als Adhäsin. Diese Unterschiede zwischen den in vitro und ex vivo Studien führten zu der Annahme, dass die Flagelle des EcN in vivo die Adhäsion an Mucus vermittelt, welcher von den Caco-2- und T24-Zellen nicht produziert wird, aber in den Kryoschnitten der Darmbiopsien nachgewiesen wurde. Diese Vermutung wurde durch in vitro Adhäsionsstudien mit der Mucin-produzierenden Epithelzelllinie LS174-T bestätigt, da die Flagellen für eine effektive Adhäsion an diese Zellen essentiell waren. Zudem reduzierte die Präinkubation flagellierter EcN-Stämme mit Mucin2 ihre Adhäsionseffizienz an Kryoschnitte humaner Darmbiopsien. Um die direkte Interaktion zwischen Flagellen des EcN Wildtyps und Mucus zu zeigen, wurde ein ELISA etabliert. Es konnte eine direkte konzentrationsabhängige Interaktion zwischen isolierten Flagellen des EcN Wildtyps und Mucin2, bzw. humanem Mucus (Kolon) beobachtet werden. Interessanterweise konnte keine Interaktion zwischen isolierten Flagellen des EcN Wildtyps und murinem Mucus (Duodenum, Ileum, Caecum, Colon) festgestellt werden. Dies weist darauf hin, dass die Mucuszusammensetzung zwischen verschiedenen Spezies variiert. Verschiedene Kohlenhydrate, welche bekannte Mucusbestandteile sind, wurden auf ihre Interaktion mit der Flagelle von EcN getestet und Gluconat wurde als ein Rezeptor identifiziert. Die Präinkubation isolierter Flagellen mit Gluconat reduzierte ihre Interaktion mit Mucin2, bzw. humanem Mucus signifikant. Zudem wurde die oberflächenexponierte Domäne D3 des Flagellins, der Hauptuntereinheit der Flagelle, als möglicher Interaktionspartner von Mucin2, bzw. humanem Mucus ausgeschlossen. Flagellen, die aus einer Domäne D3 Deletionsmutante isoliert wurden, zeigten sogar eine effizientere Bindung an Mucin2, bzw. humanen Mucus. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Änderungen des pH-Wertes signifikante Effekte auf die Interaktion zwischen Mucus und isolierten Flagellen hatten, vermutlich aufgrund von Konformationsänderungen. Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit die Flagelle als neues und scheinbar wichtigstes Adhäsin in vivo für den probiotischen Stamm EcN identifiziert. Hierfür wurden sowohl eine hyperflagellierte Variante, eine ΔfliC Mutante, sowie der dazugehörige komplementierte Stamm verwendet. EcN ist zudem der erste probiotische Stamm für den eine direkte Bindung der Flagellen an humanen Mucus nachgewiesen werden konnte. Die Mucuskomponente Gluconat konnte dabei als wichtiger Rezeptor identifiziert werden. Da einige pathogene Bakterien ihre Flagelle zur Adhäsion an Wirtsgewebe nutzen, könnte dieses Organell EcN dazu befähigen, mit Pathogenen um die erfolgreiche Kolonisierung des Darms zu konkurrieren, was als wichtige Eigenschaft eines Probiotikums betrachtet wird. N2 - Escherichia coli Nissle 1917 (EcN) is one of the best studied and characterized probiotic bacterial strains. It is in use as a drug since the beginning of last century to treat various diseases and dysfunctions of the human intestinal tract, e.g. diarrhea, inflammatory bowel diseases and obstipation. The flagellum of EcN mediates motility and is able to induce human beta defensin 2 (hBD2) production by epithelial cells. Therefore, this organelle is directly involved in EcN’s probiotic function. It has been shown that the flagella of several other bacteria, including the probiotic strain Bacillus cereus CH or the pathogenic strains Pseudomonas aeruginosa and Clostridium difficile, mediate adhesion to intestinal mucus, which is secreted by epithelial cells. However it remained unclear which part of the flagella binds to which mucus component. The ability to adhere efficiently to host tissue is considered to be an important attribute for a probiotic strain. Ex vivo adhesion studies with cryosections of human gut biopsies have revealed, that the flagellum of EcN must be involved in efficient adhesion to human intestinal tissue. Thus, the function of EcN’s flagellum as an adhesin was investigated in this work. First, the hyperflagellated variant EcN ATHF was isolated and characterized by several experiments, e.g. motility tests and electron microscopy. Further ex vivo adhesion studies with EcN ATHF demonstrated a higher adhesion efficiency of this hyperflagellated variant confirming the role of the flagellum for adhesion of EcN to cryosections of human gut biopsies. Interestingly, EcN’s flagellum did not function as an adhesin in in vitro adhesion studies with the human epithelial cells Caco-2 and T24. These differences between the in vitro and ex vivo studies led to the assumption, that in vivo the flagellum of EcN mediates adhesion to mucus, which is not produced by Caco-2 and T24 cells, but was shown to be present in the cryosections of human gut biopsies. This was confirmed by in vitro adhesion studies with the mucin-producing epithelial cell line LS174-T, as flagella were essential for efficient adhesion to these cells. Furthermore, preincubation of flagellated EcN strains with mucin2 (porcine stomach) reduced their adhesion effiency to cryosections of human gut biopsies. To demonstrate the direct interaction between flagella from EcN wildtype and mucus, an ELISA was established. A direct concentration-dependent interaction between isolated flagella from EcN wildtype and mucin2 as well as human mucus (Colon) could be observed. In contrast, there was no direct interaction between isolated flagella from EcN wildtype and murine mucus (Duodenum, Ileum, Ceacum, Colon), indicating that mucus composition varies among different species. By testing different carbohydrates - known to be constituents of mucus - for their interaction with the flagellum of EcN, gluconate was identified as one receptor. Preincubation of isolated flagella with gluconate significantly reduced their interaction with mucin2 or human mucus. Additionally, the surface exposed domain D3 of flagellin, the major subunit of the flagellum, could be excluded to be responsible for the interaction with mucin2 or human mucus. Flagella, which were isolated from a domain D3 deficient mutant, bound even more efficient to mucin2 as well as to human mucus. Furthermore the change of pH had significant effects on the interaction between mucus and isolated flagella, probably due to conformational changes. In summary, this study identified the flagellum as a novel and apparently major adhesin in vivo of the probiotic EcN by employing a hyperflagellated variant, a ΔfliC mutant as well as the corresponding complemented strain. Additionally, EcN is so far the first probiotic strain, for which it has been shown, that its flagella directly bind to human mucus. Thereby the mucus component gluconate was identified as an important receptor. As some pathogens have been reported to use their flagella for adhesion to human host tissue, this organelle might enable EcN to compete with pathogens for successful colonization of the gut, which has been postulated to be a prerequisite for probiotics. KW - Escherichia coli KW - Probiotikum KW - Geißel KW - Adhäsion KW - Adhärenz KW - E.coli Nissle 1917 KW - Flagelle KW - adhesion KW - E. coli Nissle 1917 KW - flagellum Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74201 ER - TY - THES A1 - Buck, Annette T1 - Der Erwerb von Gesellschaftsanteilen durch Minderjährige T1 - The acquisition of participations in companies by minors N2 - Alle Formen des Erwerbs von Gesellschaftsanteilen durch einen Minderjährigen werden daraufhin untersucht, ob dieser Erwerb einer bestimmten Form erfordert, wer den Minderjährigen dabei vertritt, ob es einer familiengerichtlichen Genehmigung bedarf und unter welchen Umständen diese erteilt werden kann. Untersucht wird die Gesellschaftsgründung unter Beteiligung Minderjähriger, der Eintritt eines Minderjährigen in eine bestehende Gesellschaft durch Rechtsgeschäft unter Lebenden, die Umwandlung einer Gesellschaftsbeteiligung und der Eintritt eines Minderjährigen in eine Gesellschaft durch Erwerb von Todes wegen. Hierbei wird das Schwergewicht der Untersuchung auf die Personengesellschaften gelegt, da bei den Personengesellschaften typischerweise erhebliche Haftungsrisiken für den Minderjährigen bestehen. Bei den Kapitalgesellschaften wird die Rechtslage nur vergleichsweise dargestellt. N2 - All forms of acquisition of participations (partnership interests) in companies by minors are analysed with respect to the following questions: Is a specific form required? Who is permitted to represent a minor in the acquisition process? Does an acquisition by a minor require approval under family law by the family court? Under which circumstances may such approval under family law be granted by the family court? Subject to the research done in this doctoral dissertation is furthermore the foundation of a company involving a minor and the acquisition of a participation (partnership interest) in an existing company by a minor through a legal transaction both inter vivos and as a result of death. Because of the considerable liability risks for minors this analysis focuses on partnerships. The legal situation of corporations is taken into consideration for comparison purposes only. KW - gesetzliche Vertretung KW - Ergänzungspfleger KW - Umwandlung KW - Erwerb von Todes wegen KW - Minderjähriger KW - Unternehmensgründung KW - Unternehmensbeteiligung KW - minor KW - legal representation KW - supplementary curator KW - approval by the family court KW - participation (partnership interest) in a company Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74238 ER - TY - THES A1 - Zehner, Bettina T1 - Deutsche Frauen- und Männerzeitschriften : Kommunikation von Unterhaltung, Information, Beratung ... oder einer Märchenwelt? T1 - Women´s and Men´s Magazines in Germany : Communication of Entertainment, Information, Advice ... or a Fairytale N2 - Dargestellt werden sprachliche und visuelle Mittel der Kommunikation in Deutschen Frauen- und Männerzeitschriften. N2 - Linguistic and visual instruments of communication in German Women´s and Men´s magazine are presented. KW - Deutschland KW - Frauenzeitschrift KW - Herrenmagazin KW - Kommunikation KW - magazine KW - periodical KW - communication Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73532 ER - TY - THES A1 - Huth, Antje [geb. Koppelkamm] T1 - Studien zum mRNA profiling an humanem postmortalem Gewebe T1 - Studies about mRNA profiling on human postmortem tissue N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, inwieweit quantitative Genexpressionsstudien an postmortalen humanen Proben mit erhöhtem Postmortalintervall und somit möglicherweise verminderter RNA-Integrität realisierbar sind und in Zukunft als zusätzliches diagnostisches Werkzeug zur Determinierung der Todesursache im forensischen Kontext herangezogen werden können. Dafür wurden in mehreren Teilstudien Faktoren untersucht, die die Verlässlichkeit quantitativer Genexpressionsdaten beeinflussen können. Es konnte zunächst für postmortales Skelettmuskelgewebe festgestellt werden, dass Verstorbene mit erhöhtem BMI statistisch signifikant niedrigere RIN-Werte aufweisen als normalgewichtige Personen. Zudem wurde eine Korrelation zwischen dem Gewebetyp und der Integrität der daraus extrahierten RNA gefunden. Unter Anwendung der in dieser Arbeit gewählten Extraktionsmethode scheint postmortales Skelettmuskelgewebe für Genexpressionsstudien an Autopsiematerial besonders geeignet. Dagegen wurde im vorliegenden Probengut kein Zusammenhang zwischen verminderter RNA-Integrität und Parametern wie Geschlecht, PMI, Sterbealter, Dauer der Agonie und Todesursache gefunden. In einer weiteren Teilstudie wurde anhand von postmortalem Herzmuskel-, Skelettmuskel- und Gehirngewebe aus einer Auswahl von zehn funktionell verschiedenen endogenen Kontrollgenen HMBS, UBC, SDHA und TBP als die Gene mit der größten postmortalen Transkriptstabilität identifiztiert. Zudem konnte gezeigt werden, dass die Verwendung von vier stabilen endogenen Kontrollen am untersuchten Probenmaterial eine verlässliche Datennormalisierung erlaubt. Die validierten Kontrollgene können auch zukünftig für quantitative Genexpressionsstudien eingesetzt werden, solange die untersuchte Probenzusammensetzung der hier vorgestellten ähnelt. Für die Todesursache sowie für den Body Mass Index des Probenspenders wurde in der vorliegenden Arbeit ein statistisch signifikanter Einfluss auf das Expressionslevel instabiler Gene festgestellt. Diese Parameter sind daher geeignet, die gefundenen Instabilitäten möglicher Kontrollgene zu erklären. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit lassen des Weiteren darauf schließen, dass das Erstellen von Degradierungslinien aus kommerziell erhältlicher RNA für jedes verwendete qPCR-Assay ein wichtiges Instrument der Qualitätsprüfung ist. Mit der Degradierungslinie kann die Detektionsgrenze des verwendeten qPCR-Assays validiert werden kann. Nur so ist die Festlegung des Bereichs möglich, in dem ein verändertes Expressionslevel tatsächlich mit dem Einfluss eines spezifischen Parameters in Verbindung gebracht werden kann und klar von einer nur scheinbaren Genexpressionsänderung unterscheidbar ist, die durch eine Degradierung der Probe vorgetäuscht wird. Zudem scheint es praktikabel, in zukünftigen Studien nur Proben mit ähnlichen Integritäten miteinander zu vergleichen. Pathologische Prozesse im menschlichen Körper, auch solche, die die Funktion von Organen sowie die Morphologie betreffen, sind hoch komplex und können interindividuell variieren, weshalb die Genexpression im forensischen Kontext ergänzende Hinweise auf die Diagnose liefern könnte. Als erstes anwendungsbezogenes Beispiel wurde in der vorliegenden Arbeit der Einfluss von Hypoxie auf das Transkriptlevel von HIF-1α, VEGF und SLC2A1 untersucht. Bei Normalisierung der Daten gegen vier stabile Kontrollgene ergaben sich anhand der untersuchten Gewebeproben Hinweise auf eine todesursachenbezogene Hochregulierung der drei Zielgene. Die Studie unterstrich die besondere Bedeutung der gewählten Normalisierungsstrategie. Wurden die Daten nur gegen GAPDH als einzelnes, nicht validiertes Kontrollgen normalisiert, deuteten die Ergebnisse eine überraschende Herunterregulierung der Zielgene an. Als mögliche Ursache für diese scheinbare Diskrepanz kommt die im weiteren Verlauf dieser Studie nachgewiesene Instabilität infolge einer Co-Regulation von GAPDH unter hypoxischen Bedingungen in Betracht. Mit dem Fernziel postmortale Genexpressionsstudien als zusätzliches Instrument in der forensischen Todesursachenbestimmung einzusetzen, schafft die vorliegende Arbeit durch die Einführung von validierten Kontrollgenen sowie durch die Analyse weiterer Einfluss nehmender Faktoren eine Basis für die verlässliche Durchführung künftiger Genexpressionsstudien an humanem Autopsiegewebe. N2 - Using quantitative gene expression studies could form a valuable innovative tool for the determination of the cause of death in forensic pathologies. Thus, the present work focuses on the questions around the possibilities and limitations of gene expression analysis in postmortem human tissue from donors with prolonged postmortem interval (PMI) and probably decreased RNA integrity. Therefore several parameters influencing the reliability of quantitative gene expression data were examined. First, it was found that in postmortem skeletal muscle deceased with an increased body mass index (BMI) reveal decreased RIN values compared to normal weight donors. Moreover, a correlation was found between the type of tissue and the integrity of RNA that was isolated from it. When extracting RNA as presented in this work, postmortem skeletal muscle tissue showed the overall highest RIN values and seems to be best suited for gene expression studies using autopsy material. Using the presented sample set no correlation was found between RNA integrity and parameters like gender, PMI, age at death, duration of agony and cause of death. Second, using postmortem cardiac muscle, skeletal muscle and brain tissue the stability of ten endogenous control genes with different functionality was assessed and HMBS, UBC, SDHA and TBP were identified as genes of high transcript stability. Furthermore, it was shown that four stable endogenous control genes seem to be adequate for a reliable data normalisation. Thus, the four validated control genes mentioned may be used in future quantitative gene expression studies if sample composition is similar to the one presented in this work. Donors cause of death and body mass index were found to significantly influence the expression level of instable genes. Thus, these parameters may be adducted to explain the instability found in some of the assessed potential reference genes. Third, identifying the limit of detection due to degradation processes was found to be an important quality control test for every qPCR assay used. The results of this work confirm the importance of analyzing degradation lines of commercially available RNAs. This information allows the correct interpretation of gene expression levels and an identification of apparent changes in transcript abundances which are the result of degradation rather than biological processes. Finally, it was found that even though it is not always possible to collect only samples with high RIN values, it seems to be workable to use RNA samples of similar integrities in future gene expression studies. Fourth, pathological processes in the human body affecting the function of organs as well as their morphology show high complexity and may vary between individuals. Therefore, analysis of the gene expression status at the time point of death might give valuable hints about donors´ forensically relevant diagnose. Examining the impact of hypoxia on expression levels of HIF-1α, VEGF and SLC2A1 was conducted as a first example. Normalising data against four stable reference genes gave hints to an increased gene expression in donors who died of a hypoxia associated cause of death compared to the control group. Moreover, this study confirmed the particular importance of the elected normalisation strategy. Surprisingly, the four genes of interest suggested a decrease in gene expression after its normalisation against GAPDH as a single nonvalidated control gene. A possible reason for this discrepancy may be found in the apparent instability and the co-regulation of GAPDH under hypoxic conditions. To summarize, the presentation of validated control genes as well as the analysis of parameters affecting RNA integrity and quantitative gene expression data provide a basis for the reliable performance of future gene expression studies using human autopsy samples. This raises hope for the successful implementation of postmortem gene expression studies as additional tool in forensic pathology to assist the determination of somebody´s cause of death. KW - Genexpression KW - Gewebe KW - Mensch KW - Tod KW - Genexpressionsanalysen KW - postmortales Humangewebe KW - Transkriptstabilität KW - RNA Integrität KW - gene expression profiling KW - postmortem human tissue KW - gene stability KW - RNA integrity Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74308 N1 - Zweitgutachter in Würzburg: Prof. Dr. Krohne, Lehrstuhl für Zell- und Entwicklungsbiologie der Univ. Würzburg ER - TY - INPR A1 - Volkmann, Armin T1 - Stempelverzierte Keramikfunde der Völkerwanderungszeit im Barbaricum – Neue Funde vom frühmittelalterlichen Burgwall bei Kopchin (Lkr. Bautzen) T1 - Stamp decorated pottery from the migration period in the Barbaricum – New finds from the early medieval hill fort of Kopchin in Upper Lusatia (East Germany) N2 - Durch die systematische Sichtung des Fundmaterials des frühmittelalterlichen Burgwalls von Kopchin in der Oberlausitz konnten einige Keramikscherben identifiziert werden, die wohl älter als bisher angenommen sind und in die Völkerwanderungszeit datieren. Dies ist von besonderer Relevanz, da für Nordostdeutschland traditionell eine Besiedlungslücke im 5.–7. Jh. AD postuliert wird. Dieser Hiatus ist offenbar teils auch der schwierigen sicheren Datierung der oft recht unspezifischen Keramiktypen geschuldet. So konnten mit wachsendem Kenntnisstand dieser Keramiken in den letzten Jahren auch einige völkerwanderungszeitliche Fundstellen, besonders in Nordbrandenburg und im deutsch-polnischen Pommern lokalisiert werden. In Nordost-Sachsen sind die vorgestellten singulären Funde des 5.–6. Jhs. AD jedoch bisher ohne sichere Parallelen, auch wenn mittlerweile einige Fundstellen der Völkerwanderungszeit in der Region erkannt worden sind. N2 - Through the systematic review of the finds of the early medieval slavic hill fort of Kopchin in Upper Lusatia, some pottery fragments were identified that are probably older than previously believed: They are dated to the migration period. This is of particular relevance. Traditionally, a gap in settlement in northeastern Germany of the 5.–7. centuries AD is postulated. This hiatus is apparently due partly to the rather difficult secure dating of the often non-specific ceramic types of this period. With increasing knowledge of these ceramics over the last years, new finding sites of the migration period were localized especially in northern Brandenburg and the German-Polish Pomerania. In northeast Saxony, the presented pottery fragments are still singular discoveries of the 5.–7. centuries AD without parallels in this region. KW - Germanen KW - Spätantike KW - Vor- und Frühgeschichte KW - Frühmittelalter KW - Barbaricum KW - Burgwall KW - slawisch KW - Archäologie KW - Völkerwanderungszeit KW - Stempelkeramik KW - Late Antiquity KW - early medieva KW - l slavic hill fort KW - Migration Period Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74432 ER - TY - INPR A1 - Volkmann, Armin A1 - Bock, Sina A1 - Seibt, Daniela A1 - Kümmet, Sonja A1 - Weiß, Michael A1 - Dietz, Elisabeth A1 - Huss, Patrick A1 - Heer, Anna A1 - El Hassan, Naitelqadi T1 - Geisteswissenschaft und Geografische Informationssysteme (GIS): Erstellung von Kartierungen mit kommerzieller und Open Source Software im Vergleich T1 - Digital Humanities and Geographic Information Systems (GIS): Making maps with commercial and open source software N2 - Der Einsatz von Geographischen Informationssystemen (GIS) bietet auch für die Geisteswissenschaften zahlreiche Ansätze zur Generierung von neuem Wissen. Die GIS-Software ist jedoch unterschiedlich geeignet für geisteswissenschaftliche Fragestellungen. Getestet wurden daher zwei kommerzielle und vier Open Source GIS-Programme: MapInfo, ArcGIS, Quantum GIS, gvSIG, DIVA-GIS und SAGA. MapInfo zeichnet sich besonders für GIS-Anfänger durch seine große Benutzerfreundlichkeit aus. Jedoch sind die Anschaffungskosten recht hoch. ArcGIS weist den größten Nutzungsumfang auf, wobei jedoch keine oder kaum eine „intuitive“ Nutzung möglich ist. Zudem sind die laufenden Kosten durch aufwändige Abo-Lizenzverträge besonders hoch. Quantum GIS ist eine freie Software, die benutzerfreundlich ist und auch Anfängern einen leichten Einstieg ermöglicht. Hunderte Erweiterungen machen Quantum GIS sehr leistungsstark und universal einsetzbar. gvSIG ist nicht ganz leicht zu bedienen, da zudem die Dokumentation nur fragmentarisch vorliegt. Der große Funktionsumfang macht es jedoch zu einem vollwertigen GIS, wenn auch manch ergänzende Funktion fehlt. DIVA-GIS ermöglicht einen schnellen Einstieg durch seine gute Dokumentation. Man gelangt jedoch recht bald an die Grenzen des Nutzungsumfangs durch die eingeschränkte Funktionalität. SAGA hingegen erfüllte alle hier gestellten Anforderungen, sodass es, trotz der geringeren Anzahl von Erweiterungen, zusammen mit Quantum GIS als Open Source eine echte Alternative zu kommerziellen GIS-Programmen darstellt. N2 - The use of Geographic Information Systems (GIS) is also in the Humanities an interesting method to analyze questions of space and time. For creating new results, we need to search reputed GIS software for our regular use. Within this article we tested two commercial and four open source GIS programs: MapInfo, ArcGIS, Quantum GIS, gvSIG, DIVA-GIS and SAGA. ArcGIS has the greatest functionality. But it is very expensive and not easy to use. MapInfo is particularly distinguished for GIS-beginners due to its large usability. However, the cost is quite high. Quantum GIS is a free software that is user friendly, and even for beginners easy to get started. gvSIG is not very easy to use and some ancillary functions are missing. DIVA-GIS provides a quick start by its good documentation. But the functionality is limited pretty soon. Many functions make SAGA to a full-fledged GIS, despite the lower number of enhancements. Hundreds extensions make Quantum GIS very powerful and versatile. Altogether for the Humanities the open source Quantum GIS represents a viable alternative to expensive commercial GIS software. KW - Geoinformationssystem KW - Literaturwissenschaft KW - Open Source KW - Digital Humanities KW - Geographisches Informationssystem KW - GIS KW - Digital Humanities KW - Geographic Information Systems KW - GIS KW - Literary Studies KW - Open Source Software Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74470 ER - TY - GEN T1 - Jahresbericht 2011 T1 - Annual Report 2011 N2 - Die Entwicklung der Universitätsbibliothek Würzburg im Jahr 2011 N2 - Annual Report of the University Library of Würzburg, 2011 T3 - Jahresbericht der Universitätsbibliothek Würzburg - 2011 KW - Würzburg KW - Universitätsbibliothek KW - Bericht KW - Jahresbericht KW - Würzburg KW - University Library KW - Report KW - Annual Report KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74502 ER -