TY  - THES
A1  - Rödel, Michaela
T1  - Development of Dual Setting Cement Systems as Composite Biomaterials with Ductile Properties
T1  - Entwicklung dual härtender Zemente als Komposit-Biomaterialien mit duktilen Eigenschaften
N2  - Synthetic bone replacement materials have their application in non-load bearing defects with the function of (re-)construction or substitution of bone. This tissue itself represents a biological composite material based on mineralized collagen fibrils and combines the mechanical strength of the mineral with the ductility of the organic matrix. By mimicking these outstanding properties with polymer-cement-composites, an imitation of bone is feasible. A promising approach for such replacement materials are dual setting systems, which are generated by dissolution-precipitation reaction with cement setting in parallel to polymerization and gelation of the organic phase forming a coherent hydrogel network. Hereby, the high brittleness of the pure inorganic network was shifted to a more ductile and elastic behavior.
The aim of this thesis was focused on the development of different dual setting systems to modify pure calcium phosphate cements’ (CPCs’) mechanical performance by incorporation of a hydrogel matrix. 

A dual setting system based on hydroxyapatite (HA) and cross-linked 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA) via radical polymerization was advanced by homogenous incorporation of a degradable cross-linker composed of poly(ethylene glycol) (PEG) as well as poly(lactic acid) (PLA) with reactive terminal methacrylate functionalities (PEG-PLLA-DMA). By integration of this high molecular weight structure in the HEMA-hydrogel network, a significant increase in energy absorption (toughness) under 4-point bending testing was observed. An addition of only 10 wt% hydrogel precursor (referred to the liquid phase) resulted in a duplication of stress over a period of 8 days. Additionally, the calculated elasticity was positively affected and up to six times higher compared to pure HA. With a constantly applied force during compressive strength testing, a deformation and thus strain levels of about 10 % were reached immediately after preparation. 

For higher degradability, the system was modified in a second approach regarding organic as well as inorganic phase. The latter component was changed by brushite forming cement that is resorbable in vivo due to solubility processes. This CPC was combined with a hydrogel based on PEG-PLLA-DMA and other dimethacrylated PEGs with different molecular weights and concentrations. Hereby, new reaction conditions were created including a shift to acidic conditions. On this ground, the challenge was to find a new radical initiator system. Suitable candidates were ascorbic acid and hydrogen peroxide. that started the polymerization and successful gelation in this environment. These highly flexible dual set composites showed a very high ductility with an overall low strength compared to HA-based models. After removal of the applied force during compressive strength testing, a complete shape recovery was observed for the samples containing the highest polymeric amount (50 wt%) of PEG-PLLA-DMA.
Regarding phase distribution in the constructs, a homogenously incorporated hydrogel network was demonstrated in a decalcifying study with ethylenediaminetetraacetic acid. Intact, coherent hydrogels remained after dissolution of the inorganic phase via calcium ion complexation. 

In a third approach, the synthetic hydrogel matrix of the previously described system was replaced by the natural biopolymer gelatin. Simultaneously to brushite formation, physical as well as chemical cross-linking by the compound genipin was performed in the dual setting materials. Thanks to the incorporation of gelatin, elasticity increased significantly, in which concentrations up to 10.0 w/v% resulted in a certain cohesion of samples after compressive strength testing. They did not dissociate in little pieces but remained intact cuboid specimens though having cracks or fissures. Furthermore, the drug release of two active pharmaceutical ingredients (vancomycin and rifampicin) was investigated over a time frame of 5 weeks. The release exponent was determined according to Korsmeyer-Peppas with n = 0.5 which corresponds to the drug liberation model of Higuchi. A sustained release was observed for the antibiotic vancomycin encapsulated in composites with a gelatin concentration of 10.0 w/v% and a powder-to-liquid ratio of 2.5 g/mL. 

With respect to these developments of different dual setting systems, three novel approaches were successfully established by polymerization of monomers and cross-linking of precursors forming an incorporated, homogenous hydrogel matrix in a calcium phosphate network. All studies showed an essential transfer of mechanical performance in direction of flexibility and bendability.
N2  - Synthetische Knochenersatzmaterialien finden ihre Anwendung im Bereich nicht lasttragender Defekte zum Wiederaufbau und Ersatz von defekter oder verlorener Knochensubstanz. Diese stellt aufgrund ihres Aufbaus aus mineralisierten Kollagen-Fibrillen selbst ein biologisches Komposit-Material dar, welches die mechanische Festigkeit des Minerals mit der Duktilität der organischen Matrix kombiniert. Eine Nachahmung dieser herausragenden Eigenschaften des Knochens wird im Sinne eines Ersatzmaterials durch geeignete Polymer-Zement-Komposite ermöglicht. Ein vielversprechender Ansatz für solche Komposite sind hierbei dual härtende Systeme, bei denen die Lösungs-Fällungs-Reaktion der Zementbildung parallel zur Polymerisation oder Gelierung der organischen Phase zu einem kohärenten Hydrogelnetzwerk abläuft. Die hohe Sprödigkeit und Bruchanfälligkeit rein anorganischer Netzwerke sollte dabei durch die Integration elastischer Polymerkomponenten hin zu mehr Flexibilität und Elastizität modifiziert werden.
In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene dual härtende Hybrid-Materialien entwickelt, um etablierte Calciumphosphatzemente durch Einbringen von zusätzlicher Hydrogel-Matrizes bezüglich ihrer mechanischen Eigenschaften zu modifizieren. 

In ein dual härtendes System aus Hydroxylapatit (HA) und radikalisch vernetztem 2-Hydroxyethlymethacrylat (HEMA), wurde ein abbaubarer Cross-linker aus Polyethylenglykol (PEG) und Polymilchsäure (PLA)-Einheiten homogen inkorporiert, der mittels einer Reaktion der terminalen Methacrylatfunktionen (PEG-PLLA-DMA) zur Ausbildung der Vernetzungen führte und mittels PLLA hydrolytisch labile Esterbindungen ins System integrierte. Durch Einbringen dieser hochmolekularen Polymere in das engmaschige HEMA-Hydrogelnetzwerk kam es zu einer signifikanten Erhöhung der Energieaufnahme des Konstruktes unter 4-Punkt-Biegebelastung im Vergleich zum bereits etablierten System. Durch Zusatz von 10 Gew% hochmolekularem Hydrogel Präkursor (bezogen auf die flüssige Phase) konnte über einen Zeitraum von acht Tagen ein zweifach höherer Bruchwiderstand erhalten werden, verbunden mit einer bis zu sechsfach höheren Elastizität gegenüber reinem HA Zement. 

Zur Steigerung der Bioabbaubarkeit wurde in einem zweiten Ansatz durch Austausch der anorganischen Komponente mit einem in vivo leichter resorbierbaren Bruschit Zement das dual härtende System modifiziert. Dabei wurden dimethacrylierte PEGs verschiedener Molekulargewichte in unterschiedlichen Konzentrationen mit dem Zementpulver kombiniert. Die Reaktionsbedingungen im sauren Milieu erforderten den Austausch des radikalischen Initiator-Systems, wobei sich eine Kombination aus Ascorbinsäure und Wasserstoffperoxid als geeignet erwies. Die so erhaltenen dual härtenden Komposite zeigten eine sehr hohe Duktilität und Flexibilität bei insgesamt niedriger Festigkeit im Vergleich zu HA-basierenden Systemen. So fand im Druckversuch eine vollständige Relaxation zu den Ausgangsabmessungen des Prüfkörpers bei einem hohen Polymeranteil an PEG-PLLA-DMA (50 Gew%) statt.
Die homogene Verteilung der inkorporierten Polymerphase wurde mittels Decalcifizierung durch Ethylendiamintetraessigsäure bewiesen. Hierbei wurden durchgängige Hydrogele nach Herauslösen der anorganischen Phase durch Komplexierung von Calcium-Ionen erhalten. 

Abschließend wurde die auf synthetischen Polymeren basierende Hydrogel-Matrix durch das natürliche Biopolymer Gelatine ersetzt. Neben der Bruschit-bildenden Zement-Reaktion wurde das Polymernetzwerk sowohl durch eine physikalische Gelierung als auch eine chemische Vernetzung mit Genipin stabilisiert. Durch die zusätzliche organische Phase wurden die Eigenschaften des Zementes hinsichtlich Elastizität erhöht, wobei bei einer Gelatine-Konzentration von 10,0 Gew% eine erneute Kohäsion der Prüfkörper nach mechanischer Druckbelastung beobachtet werden konnte. Diese zerfielen nicht in einzelne Teile, sondern wurden trotz Auftreten von Rissen als weitestgehend intakte Quader zusammengehalten. Weiterhin wurde die Wirkstoff-Freisetzung zweier antibiotisch aktiver Substanzen (Vancomycin und Rifampicin) über einen Zeitraum von fünf Wochen untersucht. Mittels Bestimmung des Freisetzungsexponenten nach Korsmeyer-Peppas konnte eine verzögerte Wirkstoffliberation für das Antibiotikum Vancomycin gemäß Wurzel-t-Kinetik (Higuchi-Modell) mit n = 0,5 für ein Pulverflüssigkeitsverhältnis von 2,5 g/mL bei einer Gelatinekonzentration von 10,0 Gew% erhalten werden. 

Im Hinblick auf die Entwicklung verschiedener Formulierungen als dual härtende Systeme wurden in der vorliegenden Arbeit drei Varianten etabliert, die durch Polymerisation von Monomeren beziehungsweise Hydrogel-Präkursoren zu einer inkorporierten, homogenen Hydrogel-Matrix im Calciumphosphatnetzwerk führten. Bei allen Ansätzen wurde ein wesentlicher Transfer der mechanischen Eigenschaften in Richtung Flexibilität und Biegsamkeit erzielt.
KW  - Calciumphosphate
KW  - Knochenzement
KW  - Hydrogel
KW  - Dual setting system
KW  - Ceramic polymer composite
KW  - Calciumphosphatzemente
Y1  - 2019
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-182776
ER  - 
TY  - THES
A1  - Meininger [geb. Christ], Susanne
T1  - Processing of calcium and magnesium phosphate cements for bone substitution
T1  - Verarbeitung von Calcium- und Magnesiumphosphatzementen als Knochenersatz
N2  - The main focus of this thesis was the processing of different calcium and magnesium phosphate cements together with an optimization of mechanical and biological properties. Therefore, different manufacturing techniques like 3D powder printing and centrifugally casting were employed for the fabrication of reinforced or biomedically improved implants.
One of the main problems during 3D powder printing is the low green strength of many materials, especially when they are only physically bonded and do not undergo a setting reaction. Such materials need post-treatments like sintering to exhibit their full mechanical performance. However, the green bodies have to be removed from the printer requiring a certain stability. With the help of fiber reinforcement, the green strength of printed gypsum samples could be increased by the addition of polymeric and glass fibers within the printing process. The results showed that fiber reinforcement during 3D powder printing is possible and opens up diverse opportunities to enhance the damage tolerance of green bodies as well as directly printed samples. The transfer to biomedically relevant materials like calcium and magnesium phosphate cements and biocompatible fibers would be the next step towards reinforced patient-specific implants.
In a second approach, centrifugally casting derived from construction industries was established for the fabrication of hollow bioceramic cylinders. The aim was the replacement of the diaphysis of long bones, which exhibit a tubular structure with a high density of cortical bone on the fringe. By centrifugation, cement slurries with and without additives could be fabricated to tubes. As a first establishment, the processing parameters regarding the material (e.g. cement composition) as well as the set-up (e.g. rotation times) had to be optimized for each system. In respect of mechanics, such tubes can keep up with 3D powder printed tubes, although the mechanical performance of 3D printed tubes is strongly dependent on printing directions. Additionally, some material compositions like dual setting systems cannot be fabricated by 3D powder printing. Therefore, a transfer of such techniques to centrifugally casting enabled the fabrication of tubular structures with an extremely high damage tolerance due to high deformation ability. A similar effect was achieved by fiber (mesh) addition, as already shown for 3D powder printing. Another possibility of centrifugally casting is the combination of different materials resulting in graded structures to adjust implant degradation or bone formation. This became especially apparent for the incorporation of the antibiotic vancomycin, which is used for the treatment of bacterial implant infections. A long-term release could be achieved by the entrapment of the drug between magnesium phosphate cement layers. Therefore, the release of the drug could be regulated by the degradation of the outer shell, which supports the release into an acidic bacterial environment. The centrifugally casting technique exhibited to be a versatile tool for numerous materials and applications including the fabrication of non-centrosymmetric patient-specific implants for the reconstruction of human long bones.
The third project aimed to manufacture strontium-substituted magnesium phosphate implants with improved biological behavior by 3D powder printing. As the promoting effect of strontium on bone formation and the inhibitory impact on bone resorption is already well investigated, the incorporation of strontium into a degradable magnesium phosphate cement promised a fast integration and replacement of the implant. Porous structures were obtained with a high pore interconnectivity that is favorable for cell invasion and bone ingrowth. Despite the porosity, the mechanical performance was comparable to pure magnesium phosphate cement with a high reliability of the printed samples as quantitatively determined by Weibull statistics. However, the biological testing was impeded by the high degradation rate and the relating ion release. The high release of phosphate ions into surrounding media and the detachment of cement particles from the surface inhibited osteoblast growth and activity. To distinguish those two effects, a direct and indirect cell seeding is always required for degradable materials. Furthermore, the high phosphate release compared to the strontium release has to be managed during degradation such that the adverse effect of phosphate ions does not overwhelm the bone promoting effect of the strontium ions.
The manufacturing techniques presented in this thesis together with the material property improvement offer a diverse tool box for the fabrication of patient-specific implants. This includes not just the individual implant shape but also the application like bone growth promotion, damage tolerance and local drug delivery. Therefore, this can act as the basis for further research on specific medical indications.
N2  - Der Fokus dieser Dissertation lag auf der Verarbeitung von Calcium- und Magnesiumphosphatzementen zusammen mit der Optimierung mechanischer und biologischer Eigenschaften. Dazu wurden verschiedene Produktionsverfahren wie beispielsweise der 3D Pulverdruck und der Schleuderguss verwendet, um mechanisch verstärkte oder biomedizinisch verbesserte Implantate herzustellen.
Eines der Hauptprobleme des 3D Pulverdrucks ist die geringe Festigkeit des Grünkörpers vieler Materialien, besonders wenn diese lediglich physikalisch gebunden sind und keine Abbindereaktion durchlaufen. Solche Materialien müssen nachbearbeitet werden, beispielsweise durch Sintern, um ihre volle mechanische Leistungsfähigkeit zu entfalten. Die Grünkörper müssen jedoch aus dem 3D Drucker entnommen werden können, was eine gewisse Stabilität erfordert. Mit Hilfe der Faserverstärkung konnte die Festigkeit von gedruckten Grünkörper aus Gips erhöht werden, indem Polymer- und Glasfasern innerhalb des Druckprozesses eingebracht wurden. Die Ergebnisse zeigten, dass Faserverstärkung innerhalb des 3D Pulverdrucks möglich ist und dabei vielfältige Möglichkeiten eröffnet, um die Schadenstoleranz von Grünkörpern wie auch von direkt gedruckten Proben zu verbessern. Der nächste Schritt hin zu verstärkten, patientenspezifischen Implantaten wäre die Übertragung auf biomedizinisch relevante Materialien wie Calcium- und Magnesiumphosphatzemente und biokompatible Fasern.
In einem zweiten Ansatz wurde der aus dem Baugewerbe stammende Schleuderguss für die Herstellung hohler Zylinder aus Biokeramik etabliert. Das Ziel war es, die Diaphyse von Röhrenknochen zu ersetzen, die eine tubuläre Struktur mit einer hohen Dichte an kortikalem Knochen am Rand aufweist. Durch Zentrifugieren konnten Zementpasten mit und ohne Additive zu Röhren verarbeitet werden. Zunächst mussten dabei die Prozessparameter bezüglich Material (z.B. Zementzusammensetzung) ebenso wie bezüglich der Einstellungen (z.B. Rotationszeiten) für jedes System optimiert werden. Im Hinblick auf ihre mechanischen Eigenschaften können solche Röhren mit 3D pulvergedruckten Röhren mithalten, obwohl die mechanische Leistungsfähigkeit von 3D gedruckten Röhren stark von der Druckrichtung abhängt. Zusätzlich können einige Materialkombinationen wie dual-abbindende Systeme nicht mit 3D Pulverdruck verarbeitet werden. Daher ermöglicht eine Übertragung solcher Techniken auf den Schleuderguss die Fertigung tubulärer Strukturen mit extrem hoher Schadenstoleranz aufgrund hoher Verformbarkeit. Wie bereits für das 3D Pulverdrucken gezeigt, konnte ein ähnlicher Effekt durch die Zugabe von Fasern (Geweben) erzielt werden. Eine weitere Möglichkeit des Schleudergusses ist die Kombination verschiedener Materialien zu gradientenartigen Strukturen, um den Implantatabbau oder die Knochenbildung anzupassen. Dies war besonders wichtig für die Einbringung des Antibiotikums Vancomycin, das für die Behandlung bakterieller Implantatinfektionen eingesetzt wird. Eine Langzeitfreisetzung konnte durch den Einbau des Arzneistoffs zwischen Magnesiumphosphatschichten erreicht werden. Dadurch konnte die Freisetzung des Wirkstoffs durch den Abbau der äußeren Hülle geregelt werden, was die Freisetzung in das saure Milieu von Bakterien unterstützt. Der Schleuderguss erwies sich als vielseitiges Werkzeug für viele Materialien und Anwendungen, was die Herstellung von nicht-zentrosymmetrischen, patientenspezifischen Implantaten zur Rekonstruktion von menschlichem Röhrenknochen einschließt.
Das dritte Projekt zielte auf die Herstellung Strontium-substituierter Magnesiumphosphatimplantaten mittels 3D Pulverdruck mit verbessertem biologischen Verhalten ab. Da die unterstützende Wirkung von Strontium auf die Knochenbildung und die Hemmung des Knochenabbaus bereits eingehend untersucht sind, versprach die Einbringung von Strontium in den abbaubaren Magnesiumphosphatzement eine schnelle Integration und Ersatz des Implantats. Es konnten poröse Strukturen mit einer hohen Poreninterkonnektivität erhalten werden, was förderlich für die Einwanderung von Zellen und das Einwachsen von Knochen ist. Neben der Porosität waren auch die mechanischen Eigenschaften vergleichbar mit reinem Magnesiumphosphatzement mit einer hohen Verlässlichkeit der gedruckten Proben, was quantitativ durch eine Weibullstatistik bestimmt wurde. Die biologische Testung wurde allerdings durch die hohe Degradationsrate und der damit einhergehenden Ionenfreisetzung erschwert. Die hohe Freisetzung von Phosphationen in das umgebende Medium und die Ablösung von Zementpartikeln von der Oberfläche verhinderten das Wachstum und Aktivität der Osteoblasten. Um diese beiden Effekte voneinander unterscheiden zu können, war eine direkte und indirekte Zellbesiedelung der abbaubaren Materialien notwendig. Des Weiteren muss die hohe Phosphatfreisetzung im Vergleich zur Strontiumfreisetzung während des Abbaus derart gesteuert werden, dass die negativen Effekte der Phosphationen nicht die Förderung des Knochenaufbaus durch Strontiumionen überwiegen.
Die in dieser Dissertation dargestellten Fertigungstechniken zusammen mit der Verbesserung der Materialeigenschaften bieten eine vielfältige Palette zur Herstellung patientenspezifischer Implantate. Dies beinhaltet nicht nur eine individuelle Implantatgeometrie, sondern auch eine Verbesserung der Schadenstoleranz, die Förderung des Knochenwachstums sowie eine lokale Wirkstofffreisetzung. Daher kann diese Arbeit als Grundlage für weitere Forschung im Bereich spezifischer, medizinischer Indikationen dienen.
KW  - Calciumphosphate
KW  - Knochenzemente
KW  - 3D powder printing
KW  - Schleuderguss
KW  - Knochenersatz
KW  - centrifugally casting
Y1  - 2018
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-169126
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schamel [geb. Geffers], Martha
T1  - Novel dual setting approaches for mechanically reinforced mineral biocements
T1  - Neue dualhärtende Ansätze für die mechanische Verstärkung von mineralischen Biozementen
N2  - Calcium phosphate biocements are inherently brittle materials due to their ceramic nature. Hence, currently applied cement formulations are only indicated for non-load bearing application sites. An approach to reduce cement brittleness is based on the use of cement – polymer composites, which combine the flexibility of a polymeric phase with the hardness and compression strength of a cement matrix. Here, a relatively new strategy is the use of “dual-setting” cements, in which the polymeric phase is simultaneously build up from monomers or prepolymers during cement setting. This approach largely maintains basic properties of the fresh paste such as rheology or setting time. Previous works on such dual setting cements were dealing with a radical polymerization reaction to create the polymeric network. This type of reaction requires the addition of a suitable initiator system (e.g. a tertiary amine in conjunction with ammonium peroxosulfate), which are often cytotoxic and may interfere with the cement setting conditions. The current thesis dealt with alternative strategies, in which the cross-linking and gelation of the second (polymeric or inorganic) cement phase is initiated by the chemical conditions of the setting reaction such that no additional initiator has to be added to the cement paste. 
In a first approach a six armed star molecule functionalized with isocyanate groups as reactive termini (NCO–sP(EO-stat-PO)) was used to build up a hydrogel matrix, which was then subsequently mineralized with hydroxyapatite nanocrystals following the hydrolysis of incorporated -tricalcium phosphate particles. The stimulus to initiate hydrogel cross-linking are water molecules, which subsequently hydrolyzed isocyanate groups to amines, which then cross-linked with unreacted isocyanate to form urea-bonds. Here, it was possible to show the advantages features of a dual setting system in comparison to the simple combination of hydrogels with unreactive filler particles. By the formation of the cement matrix within the hydrogel a strength improvement by the factor of 30 could be observed. Furthermore, by applying a dual setting system higher mineral concentrations are realizable. The mechanical properties such as elasticity, compression strength and E-modulus of a composite with 30 wt% NCO–sP(EO-stat-PO) were found to be similar to the properties of cancellous bone.

With the motivation to develop a dual setting and resorbable cement, a brushite (CaHPO4·2H2O) forming cement was modified with a second inorganic silica based precursor. The latter was obtained by pre-hydrolysing tetraethyl orthosilicate (TEOS) under acidic conditions. This silica precursor was mixed with a cement powder composed of ß-tricalcium phosphate and monocalcium phosphate, whereas cement setting occurred by a dissolution–precipitation process to form a matrix of brushite. Simultaneously, the increase of the pH during setting from initially 1-2 to values > 4 initiated the condensation reaction of the hydrolysed TEOS. This resulted in an interpenetrating phase composite material in which the micropores of the cement were filled with the nanoporous silica gel. This resulted in a higher density and a compressive strength of 24 MPa, which is approximately 5-10 times higher than the CPC reference at the same powder to liquid ratio. The microporous character of the composites also altered the release of vancomycin as a model drug, whereby in contrast to the quantitative release from the CPC reference, approx. 25 % of the immobilised drug remained in the composite matrix. It was also observed, that a variation of the TEOS content in the composite enabled a control over cement phase composition to form either brushite, anhydrous monetite or a biphasic mixture of both. Cytocompatibility tests revealed that composites with the highest silicate content showed an increased cell proliferation compared to the silica-free brushite reference. Proliferation was found to be similar to a hydroxyapatite reference with a significant higher activity per cell. Mechanistically, the improved biological response could not be attributed to the released silicate ions, but to a decreased release of phosphate and adsorption of magnesium ions from the cell culture medium.
Finally, an investigated dual setting cement system was based on the combination of a brushite forming cement powder with an aqueous silk fibroin solution. Here, changes of both ion concentration and pH during cement setting were shown to build up an interpenetrating fibroin – brushite composite with combined properties of the elastic polymer and the rigid cement. Mechanistically, the low pH of the cement paste (2) as well as the free Ca2+ ions during setting resulted in a conformation change of the dissolved fibroin from random coil to ß-sheet structure. This leads to a rapid gelation and contraction of the fibroin phase with a self-densifying effect on the cement paste. The set composites showed typical ductile fracture behavior under dry testing conditions and a high elasticity under wet conditions with a mechanical strength nearly an order of magnitude higher than the fibroin free cement reference. Cell number and activity against MG63 cells were strongly increased on silk fibroin cement composite surfaces at later time points, which could be again attributed to a decreased ion release and adsorption compared to the fibroin free cements. This in turn slowed down the in vitro degradation of the CPC phase in such composites.
N2  - Calciumphosphat-Knochenzemente sind auf Grund ihrer keramischen Struktur inhärent spröde Werkstoffe, weswegen sie gegenwärtig nur für nicht-kraftbelastete Anwendungsbereiche verwendet werden. Ein Ansatz zur Verringerung des spröden Verhaltens basiert auf der Verwendung von Zement – Polymer Kompositen, welche die Flexibilität der Polymerphase mit der hohen Härte und Druckfestigkeit des Zements vereinen. Eine relativ neue Strategie sind dabei sogenannte dual-härtende Zemente, in denen die Polymerphase aus Monomeren bzw. Präpolymeren simultan zur Abbindereaktion des Zements aufgebaut wird. Dieser Ansatz ist insofern vorteilhaft, als dass die grundlegenden Eigenschaften der Zementpaste, wie etwa deren Rheologie oder Abbindedauer, hierbei weitgehend erhalten bleiben. In frühere Arbeiten zu dual-härtenden Knochenzementen wurden die Monomere radikalisch vernetzt. Die dabei notwendigen Initiatorsysteme (z.B. tertiäres Amin und Ammoniumperoxosulfat) sind jedoch zytotoxisch und können zudem mit der Zementreaktion nachteilig interferieren. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich deshalb mit alternativen Lösungstrategien, bei denen die Vernetzung der sekundären (organischen oder anorganischen) Zementphase durch die Reaktionsbedingungen der Zementpaste initiiert wird, sodass kein zusätzlicher Initiator der Paste zugesetzt werden muss. 
In einem ersten Ansatz wurden Isocanat-modifizierte, sternförmige Präpolymere (NCO–sP(EO-stat-PO)) zum Aufbau der Hydrogelmatrix durch Hydrolyse von zugesetzten α-Tricalciumphosphat Partikeln schrittweise mit Hydroxylapatit Nanokristalliten mineralisiert. Die Vernetzung des Hydrogels in der Paste wurde durch Wasser stimuliert, wobei in einem zunächst Isocyanatgruppen zu Aminen hydrolysiert wurden, die anschließend mit weiterem Isocyanat zu Urethanbindungen reagierten. Hier konnte der Vorteil von dualhärtenden Systemen im Vergleich zu Hydrogelen, denen nichtreaktive Partikel untergemischt werden, gezeigt werden. Durch den Aufbau der Zementmatrix im Hydrogel ergab sich eine um den Faktor 30 erhöhte Festigkeit. Zusätzlich ermöglicht diese Vorgehensweise den Einsatz von erhöhten Mineralgehalten. Die mechanischen Eigenschaften der Komposite mit 30 Gew.% NCO–sP(EO-stat-PO) wie Elastizität, Druckfestigkeit und E-Modul waren dabei vergleichbar mit den Eigenschaften von spongiösem Knochen.
Mit dem Ziel einen dualhärtenden, resorbierbaren Zement zu entwickeln, wurde ein Bruschit (CaHPO4·2H2O) bildender Zement mit einer zweiten anorganischen Matrix aus einem silikatischen Precursor modifiziert. Letzterer wurde durch Hydrolyse von Tetraethylorthosilikat (TEOS) unter sauren Bedingungen hergestellt. Das so erhaltene Silicasol wurde anschließend mit dem Zementpulver aus β-Tricalciumphosphat und primärem Calcium-bis-dihydrogenphosphat gemischt, wodurch die Zementreaktion zu Bruschit durch einen Lösungs – Fällungsmechanismus gestartet wurde. Der zeitgleich einsetzende Anstieg des pH-Werts von initial 1-2 auf Werte im Bereich von >4 führt dabei zur Kondensation des Silicasols. Resultat waren interpenetrierende Netzwerke, wobei die Mikroporen der Bruschitzementmatrix mit dem nanoporösem Silicagel gefüllt sind. Dadurch ergibt sich eine höhere Dichte der Zementmatrix und eine mit 24 MPa um den Faktor 5-10 höhere Druckfestigkeit der Komposite gegenüber der Referenz bei gleich bleibendem Pulver-Flüssigkeits-Verhältnis. Der nanoporöse Charakter des Komposites beeinflusst die Freisetzung von Vancomycin als Modellwirkstoff, wobei im Gegensatz zur silicafreien Referenz ca. 25% des Wirkstoffs in der Matrix verblieben. Die Variation des TEOS Gehalts ermöglichte zeitgleich die gezielte Beeinflussung der Zusammensetzung der mineralischen Zementphase mit Bildung von Bruschit, dessen Anhydrid Monetit oder Mischungen aus beiden Verbindungen. Zytokompatibilitätstests an den Kompositen zeigten, dass die höchsten Silicagehalte zu einer verbesserten Proliferation von Zellen auf den Oberflächen gegenüber der silicafreien Referenz führten. Das Zellwachstum war vergleichbar mit einer Referenz aus Hydroxylapatit, wobei deutlich höhere Aktivitäten pro Zelle gemessen wurden. Mechanistisch konnte die verbesserte Zytokompatibilität nicht der Freisetzung von Silikationen zugeordnet werden, vielmehr war eine verminderte Freisetzung von Phosphat und eine geringere Tendenz zur Adsorption von Magnesiumionen aus dem Zellkulturmedium der Grund.
Ein abschließender Ansatz bestand aus der Kombination aus einem Bruschit-bildenden Zement und einer wässrigen Seidenfibroin-Lösung. Hier erfolgte der Aufbau der interpenetrierenden Bruschit – Fibroin Netzwerke über den sauren pH-Wert sowie den Anstieg der Ionenkonzentration im System durch die ablaufende Zementreaktion. Somit werden die Eigenschaften des elastischen Polymers und der festen Zementphase erfolgreich kombiniert. Mechanistisch führt dabei der initial saure pH Wert (2) und die während der Reaktion vorhandenen freien Ca2+ Ionen zu einer Konformationsänderung des gelösten Fibroins von eine Zufallsstruktur hin zur β-Faltblattstruktur. Dies führt zur schnellen Gelierung und Kontraktion der Fibroinphase, einhergehend mit einer Selbstverdichtung der gesamten Paste. Die abgebundenen Komposite zeigten typischerweise duktile Brucheigenschaften im trockenen Zustand und eine hohe Elastizität unter wässrigen Testbedingungen, wobei sich um eine Größenordnung höhere Festigkeiten gegenüber der fibroinfreien Referenz ergaben. Zellzahl und Aktivität von MG63 Zellen waren auf den Seidenfibroin-Zementkompositen bei späteren Messzeitpunkten deutlich erhöht, was ebenfalls auf eine geringere Ionenfreisetzung bzw. -adsorption aus dem Medium rückgeführt werden kann. Zeitgleich konnte hierdurch die in vitro Degradation der Zementphase in solchen Kompositen verringert werden.
KW  - Calciumphosphate
KW  - Knochenzement
KW  - mechanical reinforcement
KW  - dual setting system
KW  - ceramic polymer composite
Y1  - 2017
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154946
ER  - 
TY  - THES
A1  - Straub, Laura Maike
T1  - Materialwissenschaftliche Untersuchungen zu alkalidotierten Calciumphosphatzementen mit Zusätzen von Siliziumoxid und Magnesiumoxid
T1  - Material-scientific investigations of alkali substituted calcium phosphate cements with additives of silica and magnesia
N2  - Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Materialeigenschaften der CPC hinsichtlich ihres Aushärteverhaltens mit unterschiedlichen Herstellungs- und Versuchsparametern systematisch zu analysieren. Die Zementkomponente Ca2KNa(PO4)2 wurde mit den Additiven SiO2 oder MgO in verschiedenen prozentualen Anteilen dotiert. Die Pulver wurden entweder bei 1050 °C gesintert oder bei > 1500 °C geschmolzen. Die Abbindereaktion erfolgte nach 24-stündiger Mahlung mit Wasser, Na2HPO4, 0,1 M Citronensäure oder mit MCPA und 0,5 M Citronensäure. Im Fokus stand die Beeinflussung der HA-Produktion in Abhängigkeit der Parameter.
Ursächlich für das Nicht-Abbinden zu HA bei höherer Dotierung war die abbindeverzögernde Wirkung der Additive, sowie die Transformation der Pulver zu β-TCP bei höherer Dotierung. Ein Einfluss der Sintertemperatur auf die HA-Produktion konnte nicht festgestellt werden.
Trotz der exzellenten Biokompatibilität von Silizium und Magnesium vermindert eine Metalloxid-Dotierung die Abbindefähigkeiten der Ca2KNa(PO4)2 –Zemente. Die resultierenden mechanischen Eigenschaften erweisen sich als klinisch unzureichend. Die undotierten Ca2KNa(PO4)2 –Zemente, die zu HA abbinden, eignen sich chirurgisch gesehen eventuell in gering kraftbelasteten Defektbereichen
N2  - This paper deals with calcium phosphate cements containing alkali to achieve higher solubility and resorption. The aim of this work was to analyse the cements in terms of setting reaction /setting time, pH, compressive strengh, particle size, microstructure and chemical composition. The main component of these cements was Ca2KNa(PO4)2 with additions of SiO2 or MgO. The Cements were synthesied by heating to 1050 °C or 1500 °C. After 24 h milling samples were prepared by mixing H2O, Na2HPO4, 0,1 M citric acid with MCPA or 0,5 M citric acid. The main interest was to analyse wether the reaction leads to hydroxylapatite or not.
The results showed that additions of SiO2 or MgO decrease the setting process. Without any additions, the alkali ion substitued calcium phosphate cements react to hydroxylapatite with low compression strengh. A clinical use of these cements is only possible in lowly loaded bone defects.
KW  - Calciumphosphate
KW  - Alkalidotierte Calciumphosphatcemente
Y1  - 2014
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-106687
ER  - 
TY  - THES
A1  - Jahn, Christoph Hans
T1  - In vitro Untersuchung von 3D-pulvergedruckten Monetit-Strukturen
T1  - Cytocompatibility of three-dimensional powder printed monetite structures
N2  - Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, die Zytokompatibilität von im 3D-Pulverdruckverfahren hergestellten Zellkulturträgern aus Dicalciumphosphat Anhydrat (CaHPO4, Monetit) in vitro zu untersuchen. Dieses Material lässt sich der Substanzklasse der Calciumphosphate zuordnen, welche aufgrund ihrer chemischen Ähnlichkeit zur mineralischen Phase des Knochens einen hohen Stellenwert als Knochenersatzmaterial besitzen.
Die Trägerstrukturen wurden mittels CAD-CAM Technologie im 3D-Pulverdruckverfahren fabriziert. Dabei wurde auf ein entsprechend adaptiertes Zementsystem zurückgegriffen, bestehend aus Tricalciumphosphatpulver und Phosphorsäure. Die primär aus Dicalciumphosphat Dihydrat (Bruschit) bestehenden Konstrukte wurden anschließend durch Autoklavieren hydrothermal in Monetit umgewandelt.
Die Kombination einer bei Raumtemperatur ablaufenden Zementabbindereaktion mit einem generativen Fertigungsverfahren wie dem Pulverdruck ermöglichte die Herstellung monolithischer Formkörper ohne thermische Verfestigung (Sinterung). Daher kann eine im Vergleich zu gesinterten Formkörpern gute thermodynamische Löslichkeit und somit gute Biodegradierbarkeit erwartet werden.
Zur Evaluierung der Zytokompatibilität des pulvergedruckten Materials wurde nach Besiedlung mit osteoblastären Zellen deren Proliferations- und Differenzierungsverhalten in vitro untersucht. Die Zellviabilität, die Aktivität der Alkalischen Phosphatase sowie die Konzentration von Osteocalcin dienten als Parameter. Weiterhin wurden die Konzentration freier Elektrolyte und der pH-Wert im Nährmedium zur Evaluierung der Löslichkeit der Träger in vitro herangezogen. Anhand licht- und rasterelektronenmikroskopischer Aufnahmen erfolgte eine qualitativ-morphologische Einschätzung des Zellwachstums.
Die Untersuchungen zeigen eine gute Zytokompatibilität des Trägermaterials aus Monetit. Die im Vergleich zu den Positiv-Kontrollen etwas erniedrigten Werte lassen sich durch die im Nährmedium festgestellten Elektrolytverschiebungen erklären, welche durch die thermodynamische Löslichkeit von Monetit zustande kommen. Diese Problematik der Zellkultur als geschlossenem System sollte jedoch in vivo bei stetigem Flüssigkeits- und Metabolitenaustausch keine Rolle spielen. Die Ergebnisse liefern einen Beitrag zur Erarbeitung neuartiger Knochenzemente, insbesondere aus Monetit. Klinisch interessant erscheint die verfahrensbedingte Möglichkeit, die Anforderungen nach guter Degradierbarkeit, präoperativer Fabrizierung und individueller Formgebung (z.B. passend zu einem individuellen Defekt) miteinander kombinieren zu können.
N2  - The aim of this study was the in vitro examination of the cytocompatibility of dicalcium phosphate anhydrate (CaHPO4, monetit) cell culture carriers  (alternativ: media) that are produced via 3D powder printing. Monetit is a calcium phosphate, a substance group, which, due to its chemical resemblance to the mineral phase of bone, is considered an important bone replacement material. 
The carrier structures were fabricated via CAD-CAM technology using 3D powder printing. We utilized an appropriately adapted cement system consisting of tricalcium phosphate powder and phosphoric acid. We subsequently hydrothermally transformed these carrier structures, which primarily consisted of dicalcium phosphate dihydrate (bruschit), into monetit by autoclaving. 
The combination of a cement setting reaction, taking place at room temperature, with a generative production method like powder printing enabled the production of monolithic molds lacking thermal solidification (sintering). We therefore expect good thermodynamic solubility and thus good biodegradability in comparison to sintered molds.
In order to evaluate the cytocompatibility of this powder printed material we examined the proliferation and differentiation behavior of osteoblastic cell populations on the mold in vitro. Parameters were cell viability, the activity of alkaline phosphatase and the concentration of osteocalcin. Furthermore, we used the concentration of free electrolytes and the pH-value of the nutrient solution in order to evaluate the solubility of the carriers in vitro. Using light optical and scanning electron microscopic images, we undertook a quantitative morphological assessment of cell growth.
Our examinations prove good cytocompatibility of the monetit carrier material. The rates/levels (werte) were slightly lowered when compared to positive controls, which can be attributed to electrolyte shifts within the nutrient solution, caused by the thermodynamic solubility of monetit. However the problems resulting from this closed system of cell cultures is not expected to be relevant in vivo where a constant exchange of fluids and metabolites is present. The results constitute a contribution for the development of new bone cements, in particular those consisting of monetit. The possibility of combining the requirements of good degradability, preoperative production and individualized shape (e.g. fitted to an individual defect), afforded by monetit’s mode of production appears to be of clinical interest.
KW  - Calciumphosphate
KW  - Monetit
KW  - 3D-Pulverdruck
KW  - Calciumphosphate
Y1  - 2014
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-113557
ER  - 
TY  - THES
A1  - Spatz, Kerstin
T1  - Mechanische und rheologische Eigenschaften von Calciumphosphat-Zementen
T1  - Mechanical and rheological properties of calcium phosphate cements
N2  - Zur Erhöhung der mechanischen Stabilität mineralischer Knochenzemente aus Calciumorthophosphaten (CPC) wurde in einem TTCP/DCPA-System das Zementedukt TTCP mit verschiedenen biokompatiblen Oxiden (SiO2, TiO2, ZrO2) während des Herstellungsprozesses dotiert. Dies führte zur Bildung von Calciummetallaten und einer Herabsetzung der Löslichkeit der TTCP-Komponente des Zements. Gegenüber einem oxidfreien Zement konnte die Druckfestigkeit von 65 MPa auf 80 MPa (SiO2) bzw. 100 MPa (TiO2) gesteigert werden. 

In einem zweiten Ansatz zur Verbesserung der Injizierbarkeit wurden die Wechselwirkungen der Partikeloberflächen mit der flüssigen Zementphase betrachtet. Durch biokompatible Additive sollte eine repulsive elektrostatische Wechselwirkung eingestellt werden, um Partikelagglomerate effektiv zu dispergieren und eine verflüssigende Wirkung zu erreichen. Die Injizierbarkeit eines TTCP/DCPA-Zements durch eine Kanüle mit 800 µm Durchmesser konnte durch die Verwendung von 500 mM tri-Natriumzitrat-Lösung aufgrund einer deutlichen Herabsetzung der Viskosität der Zementpaste signifikant gesteigert werden (>95%, P/L 3,3/1, Kraftaufwand 20 N).

Abschließend wurde der Einfluss der Partikelgrößenverteilung auf die Festigkeit und Injizierbarkeit einer auf monomodaler Partikelgrößenverteilung basierten Zementmatrix untersucht. Hierzu wurden einem mechanisch aktivierten a-TCP-System unreaktive, feinkörnige Füllstoffpopulationen (TiO2, CaHPO4, CaCO3) zugesetzt und systematisch deren Effekt in Verbindung mit einer Partikelaufladung durch tri-Natriumzitrat auf die rheologischen und mechanischen Eigenschaften untersucht.

Erst die Kombination einer bimodalen Partikelgrößenverteilung mit tri-Natriumzitrat-Lösung führte zu einer starken Erniedrigung der Viskosität, damit zur nahezu vollständigen Injizierbarkeit der Zemente und einer teilweise signifikanten Steigerung der mechanischen Festigkeiten (z.B. 72 MPa reiner a-TCP-Zement auf 142 MPa mit Zusatz von CaHPO4).
N2  - An improvement of the mechanical strength of calcium phosphate bone cements in combination with a lower cement paste viscosity for better injectability was investigated.
A first approach to improve the mechanical stability consisted in adding several biocompatible oxides (SiO2, TiO2, ZrO2) during the fabrication process of tetracalcium phosphate (TTCP). The formation of calcium metallates led to a decrease of the solubility of the oxide doped tetracalcium phosphates. The cements based on tetracalcium phosphates mixed with SiO2 and TiO2 exhibit a significant increase of the compressive strengths (65 MPa of pure cement up to 80 MPa (SiO2) and 100 MPa (TiO2)). 

A second approach to decrease the viscosity of CPC pastes considered the interactions between the particle surfaces and the liquid cement phase. To disperse agglomerates and improve the injection properties of CPC, biocompatible components were added to the liquid phase. As a result the injection properties of the TTCP/DCPA cement improved significantly. The use of 500 mM trisodium citrate solution as liquid phase changed the viscosity of the cement paste to a point, where complete injectability (> 95%) through an 800 mm diameter hypodermic needle could be achieved at low loads (20 N).

In order to transfer the results of a multi-constituent cement to a single reactive component cement, different fine-particle-sized fillers were added to mechanically activated, monomodal α-tricalcium phosphate (α-TCP) cement. The inert fillers dicalcium phosphate anhydrous (DCPA), titanium dioxide (TiO2) and calcium carbonate (CC) were added to the α-TCP-matrix in different concentrations.  For an effective ionic modification a 500 mM trisodium citrate solution was used as liquid phase as in the aforementioned TTCP/DCPA cement system. 

Only the combination of a bimodal particle size distribution and trisodium citrate solution led to a nearly complete injectability and a significantly increase of the mechanical stability of CPC.
KW  - Biomaterial
KW  - Knochenzement
KW  - Calciumphosphate
KW  - Implantatwerkstoff
KW  - Rheologie
KW  - Calciumphosphat
KW  - calcium phosphate
KW  - injectability
KW  - zetapotential
KW  - mechanical properties
KW  - tricalcium phosphate
KW  - Rheologie
KW  - Zetapotential
KW  - mechanische Eigenschaften
Y1  - 2013
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124860
ER  - 
TY  - THES
A1  - Vorndran, Elke
T1  - Rapid-Prototyping hydraulisch härtender Calcium- und Magnesiumphosphatzemente mit lokaler Wirkstoffmodifikation
T1  - Rapid-prototyping of hydraulic calcium- and magnesium phosphate cements with local drug modification
N2  - Ziel dieser Arbeit war die Herstellung individuell formbarer Strukturen mittels des 3D-Pulverdrucks auf Basis von bei Raumtemperatur hydraulisch abbindenden Knochenzementpulvern. Neben der Entwicklung neuartiger Zementformulierungen auf Basis von Magnesiumphosphaten war vor allem die gleichzeitige Ausstattung der Werkstoffe mit temperaturlabilen und bioaktiven Verbindungen ein wichtiger Entwicklungsschritt. Die Lokalisation der Wirkstoffe korreliert dabei mit entsprechenden Farbinformationen im Design der Konstrukte, die durch einen Mehrfarbendrucker physikalisch abgebildet werden. Das auf Calciumphosphat basierende System hat den Nachteil, dass die Abbindereaktion bei stark sauren pH-Werten abläuft, was negative Auswirkungen auf die gleichzeitige Ausstattung mit sensitiven Wirkstoffen hat. Zur Lösung dieser Problematik wurde ein neues Knochenzementpulver auf Magnesiumphosphatbasis entwickelt, welches unter neutralen pH-Bedingungen mit ammoniumhaltigem Binder zu dem Mineral Struvit abbindet. Das Zementpulver aus Trimagnesiumphosphat wurde bezüglich der pulvertechnologischen Eigenschaften, wie Partikelgröße, Partikelgrößenverteilung, Glättungseigenschaften und Schüttdichte sowie hinsichtlich des Abbindeverhaltens charakterisiert und für den Druckprozess optimiert. Die hohe Strukturgenauigkeit ermöglichte die Darstellung von makroporösen Strukturen mit einem minimalen Porendurchmesser von ca. 200 µm. Gute mechanische Kennwerte der gedruckten Strukturen, sowie eine hohe Umsetzungsrate zur gewünschten Phase Struvit wurden durch eine Nachhärtung in Ammoniumphosphatlösung erhalten. Die Druckfestigkeit betrug > 20 MPa und der Phasenanteil von Struvit konnte auf insgesamt 54 % gesteigert werden. Die Darstellung von wirkstoffmodifizierten Calciumphosphat- und Magnesiumphosphatstrukturen durch Verwendung eines Mehrfarbendruckers wurde beginnend vom Design der Strukturen bis hin zur experimentellen Bestimmung der Korrelation von Farbinformation und Binderapplikation etabliert. Zur Sicherstellung einer hohen Druckqualität und der Ortsständigkeit gedruckter Wirkstoffe erwies sich eine zusätzliche Modifikation des Tricalciumphosphatpulvers mit quellfähigen Polymeren (Hydroxypropylmethyl-cellulose (HPMC) bzw. Chitosan) als erfolgreich. Eine maximale Auflösung von ca. 400 µm konnte für eine HPMC/Chitosan/Calciumphosphat-Variante erreicht werden, während das hochreaktive Magnesiumphosphat/Magnesiumoxid-System eine Auflösung von 480 µm aufwies. Die Ortsständigkeit eingebrachter Lösungen war Voraussetzung für die Steuerung der Freisetzungskinetik. Das Freisetzungsverhalten in vitro wurde in Abhängigkeit von der Wirkstofflokalisation (homogen, Depot, Gradient) innerhalb der Matrix und unter Einbringung zusätzlicher polymerer Diffusionsbarrieren für den Wirkstoff Vancomycin untersucht. Dabei zeigte sich, dass die Modifikation der Matrices mit Polymeren zu einer verzögerten Freisetzung führte. Die lokale Wirkstoffmodifikation der Matrices in Form eines Depots oder Gradienten hatte Einfluss auf die Freisetzungskinetik, wobei eine lineare Freisetzung mit der Zeit (Kinetik 0. Ordnung) erreicht werden konnte. Die applizierten Wirkstoffe umfassten sowohl niedermolekulare Verbindungen, wie etwa das Antibiotikum Vancomycin oder das Polysaccharid Heparin, als auch proteinbasierte Faktoren wie den Knochenwachstumsfaktor rhBMP-2. Beurteilt wurde die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen nach dem Druck, sowie nach der Freisetzung aus einer Calciumphosphatmatrix für den Wirkstoff Vancomycin. Es konnte belegt werden, dass die biologische Aktivität nach dem Druckprozess zu über 80 % erhalten blieb. Limitierend war der stark saure pH-Wert bei bruschitbasierten Systemen, der zu einer Inaktivierung des Proteins führte. Diesem Problem könnte durch die Nutzung des neutral abbindenden Magnesiumphosphatsystems entgegengewirkt werden. Abschließend erfolgten eine mikrostrukturelle Charakterisierung der Calciumphosphat- und Magnesiumphosphatmatrices mittels µ-CT-Analyse und Heliumpyknometrie, sowie eine quantitative Phasenanalyse nach Rietveld. Experimentell konnte nachgewiesen werden, dass mit Hilfe des 3D-Pulverdruck die Darstellung von Makroporen > 200 µm möglich ist. Die Analyse der Phasenzusammensetzung ergab, dass die Umsetzungsrate von Tricalciumphosphat und Trimagnesiumphosphat zu den gewünschten Phasen Bruschit und Struvit infolge des Nachhärtungsprozesses signifikant gesteigert werden konnte. Im Zuge dessen nahm die Porosität der gedruckten Matrices der Phase Struvit von 58 % auf 26 % und der Phase Bruschit von 47 % auf 38 % ab.
N2  - Aim of this study was the room temperature fabrication of individually formed structures via 3D-powder printing based on hydraulic bone cements. In addition to the development of a novel cement formulation composed of magnesium phosphate, the simultaneous modification of matrices during the printing process with temperature sensitive and bioactive drugs was an important part of the work. The drug localization within the matrices is hereby correlated with an analogous colour design of the structures, which is physically reproduced by the multi-colour-printer. The calcium phosphate based system has the disadvantage of a strongly acidic setting reaction, which has negative effects on the simultaneous modification with sensitive bioactive agents. To solve this problem a novel bone cement formulation based on magnesium phosphate was established. This cement reacts with ammonium based binder solution within seconds to form the mineral struvite at neutral pH. The technological properties of the of trimagnesium phosphate cement powder, including particle size, particle size distribution, spreadability, powder density, and the setting behaviour, were characterized and optimized for the printing process. The high structural accuracy enabled the production of macroporous structures with a minimal pore diameter of approximately 200 µm. Proper mechanical characteristics of the printed structures as well as a high degree of conversion to the struvite phase were achieved by post-hardening in ammonium phosphate solution. The compressive strength could be increased to more than 20 MPa and the phase fraction of struvite could be increased to a maximum value of a total of 54 %. The fabrication of drug loaded calcium phosphate and magnesium phosphate scaffolds using a multi-colour-printer was established, beginning with the structure design and following the experimental verification of the correlation between the colour information and the applied binder. To guarantee a high accuracy of printing and the localization of the printed drugs, a supplemental modification of the tricalcium phosphate powder with swellable polymers (hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) or chitosan) was successful. A maximum resolution of about 400 µm was achieved by an HPMC/chitosan/calcium phosphate composition, whereas the highly reactive magnesium phosphate/magnesium oxide system showed a resolution of about 480 µm. The localization of the applied solutions was a prerequisite to control the release kinetics of the drugs. The release kinetic of vancomycin was investigated in vitro depending on the drug localization (homogeneous, depot, gradient-like) within the matrix and by adding additional polymeric diffusion barriers. It could be shown that the polymeric modification of the matrices resulted in a delayed drug release. By discrete and depot-like or graded drug distributions within the matrices the release kinetic could be controlled, achieving a linear release with time (zero order release). The administered agents involved both low molecular compounds like the antibiotic vancomycin or the polysaccharide heparin and protein based factors like bone morphogenic factor rhBMP-2. Evaluation of pharmacological activity of the agents after printing as well as after release of vancomycin from a calcium phosphate matrix was determined, indicating that the bulk biological activity of more than 80 % was retained during the printing process. The limiting factor of the brushite based system was the strong acidic pH, which resulted in an inactivation of protein-based bioactives. This problem may be solved by using neutrally setting magnesium phosphate systems. Finally a microstructural characterization of calcium phosphate and magnesium phosphate matrices by µ-CT analysis and helium pycnometry as well as a quantitative phase analysis by Rietveld was performed. It was demonstrated, that 3D-printing allows the manufacturing of macro pores > 200 µm. The analysis of phase composition showed a significant increase of the degree of conversion from tricalcium phosphate or trimagnesium phosphate to the phases brushite or struvite due to the post hardening process. Hence the porosity of the printed matrices decreased from 58 % to 26 % for struvite and from 47 % to 38 % for brushite.
KW  - 3D-Druck
KW  - Calciumphosphate
KW  - 3D Pulverdruck
KW  - Calciumphosphat
KW  - Magnesiumphosphat
KW  - 3D powder printing
KW  - calcium phosphate
KW  - magnesium phosphate
KW  - Magnesiumphosphate
KW  - Rapid Prototyping
KW  - Kontrollierte Wirkstofffreisetzung
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70245
ER  - 
TY  - THES
A1  - Köhler, Karolin
T1  - Antimikrobielle Eigenschaften von Calciumalkaliphosphat dotierten Polymermatrices
T1  - Antimicrobial properties of experimental light curing composites with alkali-substituted calciumphosphatefillers
N2  - Die antimikrobiellen und physikalisch-chemischen Eigenschaften von experimentellen lichthärtenden Kompositen, die mit mechanisch aktivierten Füllkörpern aus Calciumalkaliphosphaten wie CaKPO4, CaNaPO4 oder Ca2KNa(PO4)2 versehen waren, wurden verglichen mit kommerziellen silanmodifizierten Cristobalit-Füllkörpern. Die antimikrobiellen Eigenschaften wurden mit Streptococcus mutans, Staphylococcus aureus und einem klinisch isolierten Plaquemix getestet. Das Ausmaß der Reduktion des Bakterienwachstums auf den modifizierten Kompositen wurde mittels des Proliferationsreagenz WST-1, das ein Messen der Stoffwechselaktivität und somit der Besiedlung mit lebenden Bakterien ermöglicht. Zu den getesteten Materialeigenschaften zählten unter anderem die Konversionsrate und die Biegefestigket. Alle Alkaliphosphat dotierten Komposite zeigten im Gegensatz zu den Vergleichskompositen eine antimikrobielle Wirkung in Form einer Bakterienreduktion um 25-70%, die wahrscheinlich auf eine Wirkung im Mikromilieu zurückgeführt werden kann, eine Biegefestigkeit von 55-77 MPa, was dem Normwert entsprach, und einen Konversionsgrad von 44-66%. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass die Calciumalkaliphosphat dotieren Komposite eine antimikrobielle Wirkung aufweisen ohne dabei die wesentlichen Eigenschaften des Werkstoffes zu beeinflussen.
N2  - The antimicrobial and physicochemical properties of experimental light curing composites prepared with fillers made of mechanically activated alkali-substituted calcium phosphates like CaKPO4, CaNaPO4 or Ca2KNa(PO4)2 were compared with a commercial silane-modified cristobalite filler. The antimicrobial properties were tested using Streptococcus mutans, Staphylococcus aureus and a clinically isolated plaque mixture. The potential for reducing bacteria growth on modified composites was determined using the proliferation reagent WST-1, which enables the measurement of metabolic activity and therefore the colonization with living bacteria. Investigated material properties included the degree of conversion and a test of flexural strength. All alkali-substituted composites provide a changed, mainly basic micro-milieu leading to a reduction of bacteria population with respect to the non-modified composite of about 25–70% with a flexural strength of cured composites in the range of 55–77 MPa complying with the clinical standard and a degree of conversion of 44–66%. This study suggests that the modified composites increase antimicrobial properties while basic composite characteristics are not influenced by the filler.
KW  - Komposit <Zahnmedizin>
KW  - Calciumphosphate
KW  - dentale Komposite
KW  - antimikrobielle Eigenschaften
KW  - WST-Test
KW  - calcium phosphates
KW  - dental composites
KW  - antimicrobial properties
KW  - WST-test
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-84072
ER  - 
TY  - THES
A1  - Knappe, Oliver
T1  - Antimikrobiell wirksame Zemente aus Tetracalciumphosphat und alkalidotierten Calciumphosphaten
T1  - Antimicrobial Effect of Tetracalciumphosphate and Alkali Doted Calciumphosphates
N2  - Antimikrobieller Effekt mechanisch aktivierter Alkaliphosphatzemente und Tetracalciumphosphat.Für die mechanisch aktivierten Alkaliphosphate und das Tetracalciumphosphat konnten Verbesserungen ihrer mechanischen Eigenschaften und ihrer biologischen Aktivität (antimikrobieller Effekt) dargestellt werden. So zeigten die mechanisch aktivierten Zemente hinsichtlich ihrer Druck- und Zugfestigkeit, des Löslichkeitsverhaltens und dem hervorgerufenen antimikrobiellen Effekt weitaus bessere Ergebnisse als die unreaktiven nicht aktivierten Ausgangsstoffe. Der antimikrobielle Effekt wurde anhand unterschiedlicher Bakterienstämme und einem Pilzstamm nachgewiesen. Die durchaus positiven Ergebnisse implizieren einen klinisch Einsatz in den bereichen der Endodontie und als Knochenersatzmaterial in der rekonstrutiven Behandlung im Kieferbereich. Vorher sollte eine toxikologische Aoswertung der angewandten Zemente erfolgen.
N2  - Antimicrobial effect of mechanical activated alkaliphosphates and tetracalciumphosphate. The mechanical activated cements showed an increase in their mechanical actions such as precepitation due to the high energy ball-milling ina planetary ball mill. And als they showed better results in the antimicrobial effekt. This effect was testted on different types of bacteria and one fungus species. All these results implicate the clinical use of the cement either for endodontic purpose or as material for the reconstruction of bone defects in maxillary surgery. Before the use the toxicology of these cements should be tested.
KW  - Tetracalciumphosphat
KW  - mechanische Aktivierung
KW  - Calciumphosphate
KW  - Alkalizemente
KW  - tetracalciumphosphate
KW  - alkaliphosphates
KW  - mechanical activation
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-19648
ER  - 
TY  - THES
A1  - Hofmann, Michael Peter
T1  - Physikalische Charakterisierung von Calciumphosphat-Pulvern zur Einstellung von Prozessparametern für die Herstellung von Knochenzement
T1  - Physical characterisation of calcium phosphate powders for the adjustment of processing parameters for the fabrication of bone cement
N2  - Die Arbeit behandelt die physikalische Charakterisierung der Herstellung einer Tetracalciumphosphat (TTCP) / Calciumhydrogenphosphat (DCPA) Pulvermischung zur Anwendung als Knochenzement. Ziel war die Gewinnung einer Korrelation von Prozessparametern mit anwendungsrelevanten Zementeigenschaften, also hohe mechanische Festigkeit, definierte Abbindezeit, physiologischer pH-Wert-Verlauf und Reproduzierbarkeit. Die Einstellung eines physiologischen pH-Werts im Bereich 7-8 der Zementpaste erfordert eine geeignete Lösungsrate beider Pulverkomponenten. Dies gelingt durch Mahlung mit einer Einstellung der mittleren Partikelgröße von 10-20 µm (TTCP) und 0,5-2 µm (DCPA). DCPA wird nass gemahlen; das Suspensionsmedium dient der Agglomerationsverminderung, da bei Partikelgrößen von 0,5-2 µm interpartikuläre Kräfte gegenüber der Gewichtskraft dominieren. TTCP wurde durch Sinterung von DCPA und Calciumcarbonat bei 1500°C hergestellt und trocken vermahlen. Die Ermittlung der mittleren Partikelgrößen und relativen Breite der Partikelgrößenverteilungen, der sogenannten Spanne, nach Mahlung erfolgte durch Laserstreuung und Auswertung der Streumuster nach der Mie-Theorie. Mahlungen von TTCP führen zu Feinkornanteilen mit Partikelgrößen < 1 µm, die eine gleichmäßige Lösungsrate zu Beginn der Abbindereaktion verhindern. Durch Variation der Mahlparameter kann dieser Feinkornanteil minimiert werden. Dennoch besteht die Notwendigkeit, Abbinde-Beschleuniger auf Natriumphosphat (NaP)-Basis zu verwenden, um die erhöhte Lösungsrate der TTCP-Komponente zu kompensieren. Kriterium für die Auswahl des geeigneten Suspensionsmediums für die Nassmahlung von DCPA ist das Zetapotential von DCPA-Partikeln in flüssiger Phase, welches durch Laser-Doppler-Elektrophorese gemessen wird. Die Messungen zeigen, dass sich das Zetapotential mit Partikelgröße und Spanne korrelieren lässt. Hohe Zetapotential-Werte zu Beginn der Mahlung führen zu kleiner Endpartikelgröße. Das Zetapotential von gemahlenen DCPA-Pulvern steigt bei der Mahlung an und bestimmt die minimale Spanne. Partikelgröße und Spanne bestimmen über die effektive Viskosität außerdem das Ende des Mahlvorgangs. Als Suspensionsmedium zur Einstellung kleiner Partikelgröße bei gleichzeitig geringer Spanne eignet sich Reinstwasser, gefolgt von Ethylenglykol und Ethanol. Es lassen sich mittlere Partikelgrößen von 0,6 µm bei einer Spanne von 1,0 realisieren. Die Mahlung setzt neben der Partikelgröße die Kristallinität von DCPA und TTCP herab, durch eine mechanisch induzierte Phasenumwandlung in den amorphen Zustand. Röntgendiffraktometrische Untersuchungen, XRD, der Pulver zeigen eine Abnahme der Intensität der Beugungsreflexe um ca. 50% für TTCP und ca. 30% für DCPA nach 24h. Die Auswertung der Beugungsspektren durch Rietveld-Analyse ergibt gleichzeitig eine kontinuierliche Abnahme der mittleren Kristallitgröße. Die Bildung amorpher Anteile resultiert für TTCP in abbindefähigen, einkomponentigen Zementen, die im stark basischen Bereich mit 2.5%iger Na2HPO4-Lösung Hydroxylapatit und Calciumhydroxid bilden. Hochkristallines TTCP ist dagegen nicht reaktiv, bedingt durch die Ausbildung einer Hydroxylapatitschicht um die Partikel. Suspensionsmedium und Luftfeuchtigkeit bewirken eine Kontamination der feinkörnigen Pulver. Stickstoffadsorptions-Messungen, BET, zeigen die Lokalisation des Kontaminats auf der kompakten, nicht porösen Partikeloberfläche. Der Anteil an nicht entfernbarem Suspensionsmedium, bestimmt durch Thermogravimetrie, liegt bei 3-5% nach Trocknung an Luft und lässt sich auf < 1% bei Vakuumtrocknung reduzieren. Während organische wasserlösliche Kontaminationen keinen Einfluss auf die Lösungsrate und Reaktivität von DCPA ergeben, führt Wasser als Suspensionsmedium bzw. das Einwirken von Luftfeuchtigkeit auf die getrockneten Pulver zu einer starken Herabsetzung der Reaktivität. Ursache ist die Ausbildung einer diffusionshemmenden Hydroxylapatit-Schicht um die Partikel durch Hydrolyse der Calciumphosphate. DCPA, durch Mahlung in Wasser inaktivierend kontaminiert, zeigt die niedrigste Lösungsrate, trotz großer spezifischer Oberfläche. Die Mischung der Pulver erfolgt durch Selbstmischung bei geringer mechanischer Krafteinleitung; die hochdispersen DCPA-Partikel agglomerieren aufgrund interpartikulärer van-der-Waals-Kräfte an den großen TTCP-Partikeln. Ausgehärtete Zemente zeigen eine Korrelation zwischen der Druckfestigkeit und der Partikelgröße, sowie eine Korrelation von Zugfestigkeit und Spanne der Partikelgrößenverteilung von DCPA. Ein erhöhter Feinkornanteil des TTCP-Pulvers führt zur Reduktion der mechanischen Festigkeit. Die vorgestellte physikalische Charakterisierung der TTCP/DCPA- Pulverherstellung führt zu einem Medizinprodukt mit Druckfestigkeiten von 75 MPa und Zugfestigkeiten von 12 MPa. Abbindezeit und pH-Wert-Verlauf bei der Aushärtung lassen sich durch die Konzentration von NaP-Abbindebeschleunigern einstellen.
N2  - This thesis is about the physical characterisation of the fabrication process of a Tetracalciumphophate (TTCP) / Calciumhydrogenphosphate (DCPA) bone cement powder mixture. The goal was to achieve a correlation between processing parameters and application relevant properties of the cement matrix, i.e. high mechanical strength, defined setting time, physiological pH-value and reproducibility. For the adjustment of a physiological pH-value between 7 and 8 of the cement paste it is necessary to adjust the solubility rate of both powder components. This is done by adjusting the medium particle size of TTCP and DCPA to 10-20 µm respectively 0,5-2 µm. DCPA is wet milled; the suspension medium has to prevent agglomeration, because at particle sizes between 0,5-2 µm attractive interparticular forces dominate over the deagglomerating weight of the powder particles. TTCP is fabricated by sintering a DCPA / Calciumcarbonate mixture at 1500°C and dry milling it. The measurement of medium particle size and the relative width of the particle size distribution, the so called span, after milling were done by laser diffraction and calculation following Mie-theory. The milling of TTCP leads to a fine powder fraction with particle sizes below 1 µm, which prevents a uniform solubility rate at the beginning of the setting reaction. This fine powder fraction can be minimized by variation of the milling parameters. Nonetheless it is necessary to use sodium phosphate setting-accelerators to equalise the higher solubility rate of the TTCP-cements component. Criteria for choosing the suspension medium for the wet milling of DCPA is the zeta potential of DCPA particles in liquid phase, measured by Laser Doppler Electrophoresis (LDE). The measurements indicate that the zeta potential is correlated with particle size and span. A high zeta potential value at the start of the milling process leads to a small final particle size. The zeta potential of milled DCPA rises with the milling process and defines the minimum span. Particle size and span determine the effective viscosity and therefore the end of the milling process. For achieving a small particle size together with a small span distilled water is most suitable, followed by ethylene glycol and ethyl alcohol. A medium particle size of 0,6 µm together with a span of 1,0 can be realised. The milling process is also reducing the cristallinity of DCPA and TTCP by a mechanically induced phase change to the amorphous state. X-Ray diffraction measurements of the powders after 24h of milling show an intensity decrease of the diffraction patterns by almost 50% for TTCP and almost 30% for DCPA. The analyses of the diffraction patterns by Rietveld-analysis show a continuous decrease of the medium crystallite size at the same time. The formation of amorphous TTCP fractions results in a one component cement able to set in a high pH-regime. High cristallinity TTCP is not reactive due to the hydroxyapatite layer on the particle surface. The suspension medium and humidity are causing a contamination of the powder particles. Nitrogenadsorption measurements, BET, are showing that the contaminant is located on the compact non-porous particle surface. The fraction of not extractable suspension medium, determined by thermogravimetry, is in the region of 3-5% after drying in air and can be reduced to less than 1% by drying in vacuum. Organic watersoluble contamination does not lead to changes in solubility rate or reactivity of DCPA particles. Water as suspension medium or humidity reduces the reactivity significantly. The reason is a hydroxyapatite layer on the DCPA particles caused by hydrolysis of the calciumphosphate leading to decreased diffusion. Water milled DCPA is showing the lowest solubility rate despite having the highest specific surface area. The two powder components are literally self mixing. The disperse DCPA particles are agglomerating on the surface of the larger TTCP particles due to attractive van-der-Waals-forces. The hardened cement matrix is showing a correlation between compressive strength and particle size and between diametral tensile strength and the span of the particle size distribution. An increase of the fine powder fraction of TTCP leads to a decrease in mechanical strength. The physical characterisation of the fabrication process of a TTCP/DCPA-cement powder mixture leads to a medical device with a compressive strength of 75 MPa and a diametral tensile strength of 12 MPa. Setting time and pH-value can be adjusted by the amount of sodium phosphate setting-accelerator.
KW  - Knochenzement
KW  - Herstellung
KW  - Calciumphosphate
KW  - Pulver
KW  - Knochenzement
KW  - Calciumphosphat
KW  - Kontamination
KW  - Mahlprozess
KW  - Physikalische Charakterisierung
KW  - bone cement
KW  - calcium phosphate
KW  - contamination
KW  - milling process
KW  - physical characterisation
Y1  - 2003
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-7315
ER  -