TY  - THES
A1  - Böckenhoff, Alexandra
T1  - Entwicklung einer HPLC-Methode zur Bestimmung des Ribavirinplasmaspiegels bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion
T1  - Development of an HPLC-Method to analyse the Ribavirinplasmalevel of patients with chronic Hepatitis-C-Infection
N2  - In der Promotion wird die Entwicklung, Optimierung und Validierung einer Reversed-phase-Chromatography Methode zur Messung des Ribavirinplasmaspiegels beschrieben. Diese wurde mit einer Solid Phase Extraction zur Probenvorbereitung kombiniert. Zudem finden sich zahlreiche Auswertungen von gemessenen Patienenchromatogrammen zu ausgewählten, klinisch relevanten Fragestellungen, wie beispielsweise die Darstellung des Ribavirinplasmaspiegels im Tagesverlauf, im Verlauf der ersten sechs Therapiewochen, im Vergleich von Männern und Frauen, sowie bei einem niereninsuffizienten Patienten. Zu den erhobenen Ergebnissen wird Stellung genommen, und daraus resultierende Schlussfolgerungen bezüglich einer zukünftigen Optimierung der Hepatitis-C-Therapie kommentiert.
N2  - The doctorate program will describe the development, optimization and validation of a reversed phase chromatography method for measuring ribavirinplasma levels. This has been combined with solid phase extraction for preparing samples. In addition, numerous analyses of patients’ chromatograms are included relative to clinically relevant questions such as the depiction of ribavirinplasma levels during the course of a day, during the course of the first six weeks of therapy, in comparison to other men and women as well as patients suffering from kidney insufficiencies. The collected data will be commented on, as well as the resulting implications relative to a future optimization of hepatitis-C therapy.
KW  - Hepatitis C
KW  - Hepatitis-C-Virus
KW  - HPLC
KW  - Umkehrphasen-HPLC
KW  - Ribavirin
KW  - Arzneimittel�berwachung
KW  - Hepatitis-C-Virus
KW  - Ribavirin
KW  - High Performance Liquid Chromatography
KW  - Solid Phase Extraction
KW  - Drug Monitoring
KW  - Reversed Phase-HPLC
Y1  - 2010
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-54498
ER  - 
TY  - THES
A1  - Romberg, Sophie
T1  - Therapeutisches Drug Monitoring von Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis C und Patienten mit einer Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus und dem Humanen Immundefizienz-Virus
T1  - Therapeutic drug monitoring of ribavirin in patients with chronic hepatitis C and patients with co-infection with hepatitis C virus and human immunodeficiency virus
N2  - Weltweit sind etwa 170 Millionen Menschen chronisch mit Hepatits-C-Virus (HCV) infiziert, in der Bundesrepublik Deutschland leben ca. 500.000 HCV-Infizierte. Ein großes Problem bereitet die hohe Chronifizierungsrate der Erkrankung mit 60 – 80 %. Die Therapieerfolge konnten deutlich gesteigert werden, seitdem die Behandlung aus Interferon in Kombination mit Ribavirin besteht. Es gibt jedoch noch immer viele Patienten, die unzureichend auf die Therapie ansprechen. Es ist Gegenstand der For-schung, die Behandlung der chronischen Hepatitis C weiter zu optimieren. In der vorliegenden Arbeit wurden 622 Ribavirin-Plasmaspiegel von 155 konsekutiven Patienten mit Hepatitis C unter antiviraler Therapie retrospektiv ausgewertet. Ziel dieser Arbeit war es, ein Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) für RBV zu evaluieren, bei dem die Dosierung von RBV auf der Basis von RBV-Plasmakonzentrationen angepasst wird. Der Durchschnitt der RBV-Spiegel im Steady State betrug 1980 ng / ml bei großer interindividueller Variabiliät. Einige Patienten wiesen große intraindividuelle Schwan-kungen der RBV-Spiegel auf. Andere Patienten zeigten stabile Spiegel. Als Einflussfak-toren für hohe RBV-Spiegel konnten weibliches Geschlecht und höheres Alter identifiziert werden. Die Spiegel lagen bei den weiblichen Patienten im Durchschnitt bei 2192 ng / ml, bei den männlichen Patienten bei 1904 ng / ml. Die Patienten im Alter von 50 – 72 Jahre hatten RBV-Werte von durchschnittlich 2254 ng / ml, die Patienten im Alter von 21 – 49 Jahre 1933 ng / ml. Ein lediglich sehr geringer Zusammenhang bestand zwischen RBV-Spiegeln und dem Körpergewicht (KG) und zwischen RBV-Spiegeln und der RBV-Dosierung pro KG. Keinen Einfluss zeigte der Body Mass Index (BMI) und der Genotyp. Die Erfolgsrate der Therapie betrug insgesamt 58 %, für den Genotyp 1 und 4 45 %, für den Genotyp 2 und 3 80 %. Bei RBV-Spiegeln größer als 2000 ng / ml in den ersten Therapiewochen steigerte sich die Erfolgsrate auf 73 %. Bei RBV-Spiegeln unter 1000 ng / ml in den ersten Wochen sank die Zahl der Therapieerfolge auf 38 %. Bei den RBV-Mittelwerten des Steady States ab der fünften Therapiewoche bis zum Ende der Therapie konnten hohe oder niedrige RBV-Spiegel nur geringe Änderungen der Er-folgsraten bewirken. Mehr männliche Patienten konnten einen Therapieerfolg erreichen. Die Patienten mit Therapieerfolg waren durchschnittlich jünger. In BMI, KG und RBV-Dosierung unter-schieden sich die Patienten mit oder ohne Therapieerfolg nicht. Die häufigste Nebenwirkung der Therapie mit RBV ist die Anämie. Der durchschnittli-che Hb-Abfall der Patienten betrug 2,6 g / dl. Stärkere Hb-Abfälle waren mit höheren RBV-Spiegeln verbunden. Auch Einfluss auf die Hb-Werte nahmen der Ausgans-Hb-Wert und das Körpergewicht. Geringeren Einfluss hatte das Alter des Patienten und sehr geringen Einfluss die RBV-Dosierung pro KG. 15 Patienten waren mit HIV koinfiziert. Von diesen Patienten wurde bei sechs gleich-zeitig eine antiretrovirale Therapie durchgeführt. Die RBV-Spiegel der HIV-Koinfizierten waren niedriger, im Durchschnitt 1625 ng / ml. Der Therapieerfolg betrug 25 %, der Erfolg der Patienten mit gleichzeitiger HAART 17 %. Die Leberwerte der HIV-positiven Patienten sanken während der Therapie nicht so stark wie bei den HIV-negativen Patienten. Die Hb-Werte während der Therapie waren bei den HIV-positiven Patienten geringfügig niedriger, die Kreatinin-Werte geringfügig höher als bei den HIV-negativen Patienten. Da Therapieerfolg und Nebenwirkungen nicht so stark mit der RBV-Dosierung zusam-menhängen wie mit den RBV-Spiegeln, scheint ein TDM für RBV durchaus sinnvoll, insbesondere in den ersten Therapiemonaten. Gerade die ersten Therapiewochen und Monate sind sowohl für den Therapieerfolg als auch die Anämie entscheidend. Da HIV-koinfizierte Patienten mehr Nebenwirkungen erleiden und es Hinweise auf Medikamenteninteraktionen zwischen RBV und den HIV-Therapeutika gibt, ist die RBV-Plasmaspiegelmessung gerade bei diesem Kollektiv sehr wichtig. Ein TDM für RBV bietet zusammenfassend folgende Vorteile: Durch ein TDM in den ersten Therapiewochen kann die Therapieeffizienz durch schnell erreichte hohe RBV-Spiegel gesteigert werden. Für bestimmte Patientenkollektive bietet es folgende Vorteile: Bei Patienten mit einem Risiko für niedrige RBV-Spiegel kann die The-rapieeffizienz gesichert werden. Bei Patienten mit einem Risiko für hohe RBV-Spiegel kann die Sicher-heit der Therapie gesteigert werden. Die Therapie bei HIV / HCV-koinifizierten Patienten kann optimiert werden. Insbesondere Patienten mit gleichzeitiger antiretroviraler Thera-pie profitieren von größerer Therapiesicherheit.
N2  - Worldwide some 170 million people are chronically infected with hepatitis C virus, in the Federal Republic of Germany is home to approximately 500,000 HCV-infected. A major concern is the high rate of chronic disease, with 60 - 80%. Treatment success has increased significantly since the treatment consists of interferon in combination with ribavirin. However, there are still many patients who respond inadequately to therapy. In this work, 622 ribavirin plasma levels of 155 consecutive patients with hepatitis C were evaluated retrospectively. The aim of this study was to evaluate a therapeutic drug monitoring for RBV, in which the dose of RBV based on RBV plasma concentrations will be adjusted. The average of the RBV levels at steady state was 1980 ng / ml at large inter-individual variability. Some patients showed large intra-individual variability of RBV levels. Other patients showed stable levels. As contributory factors for high RBV levels female sex and older age could be identified. The levels were in the female patients averaged 2192 ng / ml, in male patients at 1904 ng / ml. Patients aged 50-72 years had RBV values from an average of 2254 ng / ml, the patients aged 21-49 1933 ng / ml. There was only a very low correlation between RBV levels and body weight (BW) and between RBV levels and RBV dose per KG. Body mass index (BMI) and genotype showed no effect. The success rate of therapy was 58%, for genotype 1 and 4 45%, for genotype 2 and 3 80%. For larger RBV levels than 2000 ng / ml in the first weeks of therapy, the success rate increased to 73%. RBV at levels below 1000 ng / ml in the first weeks of therapy, the number of successes fell to 38%. In the RBV-mean values of the steady state from the fifth week of therapy until the end of therapy high or low RBV levels caused only small changes in success rates. More male patients were able to achieve a successful therapy. The patients with treatment success were on average younger. In BMI, KG and RBV dose did not differ with or without treatment success patients. The most common side effect of therapy with RBV is the anemia. The average hemoglobin drop of the patients was 2.6 g / dl. Increased Hb-waste were associated with higher RBV levels. Had less influence the patient's age and very little influence the RBV dose per KG. 15 patients were infected with HIV. Of these patients was carried out simultaneously in six antiretroviral therapy. The RBV levels of HIV co-infection was lower, on average, 1625 ng / ml. The treatment success was 25%, the success of the patients with concomitant HAART 17%. Because treatment success and side effects are not so strongly linked to the RBV dosing as with the RBV levels, RBV for a TDM seems quite reasonable, especially in the first months of therapy. Especially the first weeks of treatment and months are crucial both for the success of therapy and the anemia. Since HIV co-infected patients suffer more side effects and there is evidence of drug interactions between RBV and HIV therapeutics that RBV plasma level measurement in this population is just very important. A TDM for RBV provides a summary the following advantages: By a TDM in the first weeks of therapy, the treatment efficiency can be quickly achieved high RBV levels increased. For certain patient groups, it offers the following advantages: In patients at risk for low-level RBV therapy may efficiency be secured. The safety of the therapy can be increased in patients at risk for high levels of RBV. The treatment of HIV / HCV-koinifizierten patients can be optimized. In particular, patients with concurrent antiretroviral therapy benefit from greater therapeutic safety.
KW  - Hepatitis C
KW  - Ribavirin
KW  - Therapeutisches Drug monitoring
KW  - Hepatitis C
KW  - Ribavirin
KW  - therapeutic drug monitoring
Y1  - 2010
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-52306
ER  - 
TY  - THES
A1  - Lingenauber, Christoph
T1  - Viruslastorientierte Interferon-a-2a-Therapie der chronischen Hepatitis-C-Infektion in Kombination mit Ribavirin und Amantadin
T1  - Triple antiviral therapy for chronic hepatitis C with interferon-alpha, ribavirin and amantadine
N2  - Bei Patienten mit einem Breakthrough oder Relapse nach einer Interferon-Monotherapie oder der Standard-Kombinationstherapie mit Interferon und Ribavirin erreichte eine Re-Therapie mit einer Dreifachkombination aus Interferon, Ribavirin und Amantadin eine hohe Rate an anhaltendem virologischen Response.
N2  - In patients with a breakthrough or relapse after interferon monotherapy or standard combination therapy with interferon and ribavirin a re-therapy with a triple combination of interferon, ribavirin and amantadine results in a high rate of sustained virological response.
KW  - Hepatitis C
KW  - Interferon
KW  - Ribavirin
KW  - Amantadin
KW  - hepatitis C
KW  - interferon
KW  - ribavirin
KW  - amantadine
Y1  - 2003
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-9659
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schlaberg, Robert
T1  - Neuroprotektiver Effekt von Ribavirin bei Borna Disease Virus infizierten Lewis-Ratten
T1  - Neuroprotective Effect of Ribavirin in Borna Disease Virus Infected Lewis Rats
N2  - Die Infektion mit dem Borna Disease Virus (BDV) ruft bei einem weiten Spektrum von Warmblütern ein teilweise progredientes, immunmediiertes neurologisches Syndrom hervor. BDV zeichnet sich durch ein einzelsträngiges RNA Genom negativer Polarität, einen ausgeprägten Neurotropismus und einen nicht-lytischen Replikationszyklus aus, der in viraler Persistenz mündet. In vitro Experimente zeigten kürzlich einen virostatischen Effekt des Guanosinanalogs Ribavirin gegenüber BDV. Ziel der vorliegenden Studie war es, den therapeutischen Nutzen einer intrathekalen Ribavirinapplikation bei akuter Bornascher Erkrankung (BD) im Rattenmodell zu untersuchen. Toxikologische und pharmakokinetische Studien ergaben eine maximal verträgliche tägliche Dosis von 2,5 mg/kg KG. Drei Wochen nach intranasaler Virusinokulation wurde Ribavirin in einer Dosis von 0, 1,25 und 2,5 mg/kg KG/Tag für 7 Tage intrathekal appliziert. Hierdurch gelang es, die klinische Symptomatik akuter BD dosisabhängig zu reduzieren. Die Bestimmung der Konzentration viraler RNA, Proteine, sowie infektiöser Partikel in zentralnervösem Gewebe ergab jedoch keine signifikante Reduktion. Anschließende immunhistologische Untersuchungen konnten eine quantitative Reduktion von T-Lymphozyten und Mikrogliazellen in Hirnparenchym behandelter Tiere nachweisen. Sowohl CD4+, als auch CD8+ T-Lymphozyten sind wesentlich an der progressiven Neurodestruktion im Rahmen von BD beteiligt. Auch für Mikrogliazellen wird eine kausale Beteiligung an der Pathogenese von BD postuliert. Der klinisch protektive Effekt der zentralen Ribavirinapplikation scheint in dem vorliegenden Modell nicht auf eine Inhibition der Virusreplikation, sondern auf die Suppression der neuropathogenen Immunantwort des Wirtsorganismus zurückzuführen zu sein. Wie in anderen Studien wiederholt beschrieben, konnte virale RNA im Blut infizierter Lewis-Ratten detektiert werden. Die Virämie bei hochdosiert behandelten Tieren ist deutlich ausgeprägter. Diese Beobachtung ist vermutlich durch eine systemische Infektion unter insuffizienter Immunkontrolle zu erklären. Hieraus ergeben sich auch Implikationen für die diagnostische Nutzbarkeit des peripheren Nukleinsäurenachweises zur Erkennung von BDV Infektionen. Die intrathekale Ribavirinapplikation ist der erste therapeutische Ansatz für BD, der zu einer Linderung des akuten Krankheitsbildes ohne gleichzeitige verstärkte Virusreplikation führt.
N2  - Infection with Borna Disease Virus (BDV) leads to a partially progressive, immune-mediated neurological syndrome in a wide range of warm blooded animals. BDV is characterized by a non-segmented single-strand RNA genome of negative polarity, a distinct neurotropism and non-lytic replication causing viral persistence. Recent results from in vitro studies showed an inhibitory effect of the guanosine analog ribavirin on BDV replication. The aim of this study was to investigate a potential therapeutic effect of intrathecal ribavirin application in a rat model of acute Borna Disease (BD). Initial toxicological and pharmacokinetical studies yielded a maximal tolerable daily dose of 2.5 mg/kg BW. Three weeks after intranasal inoculation of BDV ribavirin was administered at doses of 0, 1.25, and 2.5 mg/kg BW per day for 7 consecutive days. This resulted in a prominent dose-dependent reduction of symptoms of acute BD. Quantification of viral RNA, proteins, and infectious particles in CNS tissue did not demonstrate a significant reduction of viral parameters. Subsequent immunhistological studies displayed a quantitative reduction of infiltrating T-lymphocytes and microglia in brains of treated animals. CD4+ as well as CD8+ T-lymphocytes are known to play a prominent role in progressive neurodestruction during the course of BD. A causal role in the pathogenesis of BD is also postulated for microglial cells. In the present model the clinically protective effect of central ribavirin application does not seem to result from inhibition of viral replication but rather from suppression of the neuropathogenic immune response. As known from previous studies, we were able to detect viral RNA in the peripheral blood of BDV infected Lewis rats. Viremia was more prominent in high dose treated animals. These findings most likely result from an insufficient immune control leading to a systemic infection and have implications for the diagnostic potential of peripheral nucleic acid detection for intra vitam diagnosis of BDV infections. Intrathecal application of ribavirin is the first therapeutic approach resulting in a relief of symptoms of acute BD without enabling an aggravated viral replication.
KW  - Borna Disease Virus
KW  - Ribavirin
KW  - Neuroprotektion
KW  - Mikroglia
KW  - Immunmodulation
KW  - Borna Disease Virus
KW  - ribavirin
KW  - neuroprotection
KW  - microglia
KW  - modulation of immune response
Y1  - 2004
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-9772
ER  - 
TY  - THES
A1  - Wißmann, Saskia
T1  - Evaluation kognitiver Störungen bei Patienten mit chronischer Hepatitis C unter Therapie mit Interferon-alpha und Ribavirin
T1  - Evaluation of cognitive impairment in patients suffering from chronic hepatitis c during treatment with interferon-alpha and Ribavirin
N2  - Patienten mit chronischer Hepatitis C in Behandlung mit Interferon-a als Monotherapie oder in Kombination mit dem Guaninanalogon Ribavirin wurden auf häufig geschilderte neurotoxische Nebenwirkungen, insbesondere kognitive Störungen sowie die Entwicklung von Symptomen eines depressiven Syndromes objektiv untersucht. Zur Evaluation der geschilderten Beschwerden dienten computergesteuerte neuropsychologische Testverfahren sowie etablierte psychometrische Testverfahren. 39 Patienten mit bioptisch gesicherter Hepatitis C nahmen an der regelmäßigen Datenerhebung vor, im Verlauf und nach Therapiebeendigung teil. Die psychometrischen Meßverfahren ergaben nahezu einheitlich statistisch signifikante Zunahmen von Depressivität, Angst und Aggressivität. In den neuropsychologischen Testverfahren bestätigen sich die häufig, jedoch bisher subjektiv beschriebenen kognitiven Störungen während einer Langzeittherapie mit Interferon-a auch objektiv. In erster Linie betroffen sind hierbei Vigilanz und Daueraufmerksamkeit. Insgesamt stellt sich das Maximum der Beeinträchtigungen zum dritten Meßzeitpunkt, d.h. drei Monate nach Therapiebeginn dar. Sowohl die kognitiven Störungen als auch die Entwicklung von Symptomen des depressiven Syndromes sind rasch reversibel. Therapiebedingte kognitive Defizite sind zumindest teilweise im Zusammenhang mit einer auftretenden Anämie als häufige Nebenwirkung des Ribavirins zu sehen. Die erfaßten kognitiven Defizite stehen jedoch nicht im Zusammenhang mit der depressiven Symptomatik.
N2  - Patients suffering from hepatitis c, which were treated with interferon-a only or in combination together with Ribavirin were analyzed for the appearance of the often described neurotoxic side effects, in particular cognitive interferences and the development of a depressive syndrome in an objective manner. To evaluate the mentioned medical conditions, we used computerized neuropsychological tests and established psychometric test procedures. Data were collected from 39 patients suffering from chronic hepatitis c at different time points during the treatment. Psychometric data revealed a consistent increase of depression, fear and aggressiveness, which was statistically significant. In the neuropsychologic tests, we could validate the often, subjective described side effects during interferon-a treatment using objective criteria. Most notably, criteria like awakness and concentration are highly affected. Altogether, the highest levels of impairments are reached three months after the onset of the therapy. The cognitive interferences and the development of a depressive syndrome are rapid reversible during treatment. Cognitive deficits caused by therapy could be explained particularly by the appearance of blood anemia as a side effect of Ribavirin. The cognitive deficits, which were evaluated in this study, are not connected with the depressive pathology.
KW  - Chronische Hepatitis C
KW  - Interferon-a
KW  - Ribavirin
KW  - kognitive Störungen
KW  - Depressives Syndrom
KW  - Anämie
KW  - Chronic hepatitis c
KW  - interferon-a
KW  - Ribavirin
KW  - cognitive impairment
KW  - depressive syndrom
KW  - anemia
KW  - computerized neuropsychological tests
Y1  - 2001
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-1182294
ER  -