TY  - THES
A1  - Pfeiffer, Marion Verena
T1  - Die Rolle von CRAF bei der adulten hippocampalen Neurogenese
T1  - The role of CRAF in adult hippocampal neurogenesis
N2  - Der gyrus dentatus im Hippocampus ist die primäre Zielregion kortikaler Afferenzen des Enthorinalen Cortex. Im Laufe seiner Entwicklung erlangt der gyrus dentatus durch die Etablierung einer neurogenen Nische (tertiäre Matrix) die Fähigkeit fortwährender postnataler Neurogenese. Diese wird durch eine Vielzahl von Mediatoren wie Transkriptionsfaktoren gesteuert, die die Proliferation und Zelldifferenzierung, aber auch das Überleben der hippocampalen neuralen Vorläuferzellen (NPCs, neural progenitor cells) kontrollieren. In Säugetieren steuern die homologen RAF Kinasen ARAF, BRAF und CRAF die mitogene Kaskade, die bei der adulten Neurogenese von elementarer Bedeutung ist. 
In dieser Studie wurde untersucht ob die Nullmutation von CRAF eine Auswirkung auf die postnatale und adulte hippocampale Neurogenese hat.
Unsere Analysen von BRAF- und CRAF-defizienten Mäusen zeigen in der frühen Embryonalentwicklung gemeinsame Funktionen beider Kinasen, weshalb das Fehlen einer Kinase bis zu bestimmten embryonalen Entwicklungszeitpunkten durch die jeweils andere Kinase kompensiert werden kann. Letalitätsstudien zeigen jedoch, dass BRAF und CRAF bei späteren Entwicklungsstadien jeweils unabhängig für das Überleben von Tieren relevant sind. CRAF Nullmutanten werden nicht nach der erwarteten Mendelschen Frequenz geboren und nahezu 70% der Tiere sterben bereits kurz nach der Geburt. Die maximale beobachtete Lebenserwartung adulter CRAFko Tiere lag bei postnatal Tag 55. CRAFko Mäuse haben eine reduzierte Körpergröße, veränderte Hautfarbe und einen eye-open-at-birth-Phänotyp. Verhaltensexperimente in unserer Arbeitsgruppe zeigten an heterozygoten CRAF Mäusen einen Einfluss von CRAF auf das Angst - und Lernverhalten, was einen Einfluss von CRAF auf die Neurogenese-vermittelte hippocampale Funktion andeutete. Tatsächlich konnte hier die Expression von CRAF im postnatalen Gehirn von Mäusen immunhistologisch wie auch proteinbiochemisch nachgewiesen werden. Im Hippocampus zeigte sich, dass ein Funktionsverlust von CRAF zu einer erhöhten Anzahl mitotisch aktiver NPCs führt, die massive Zellzyklusveränderungen aufweisen. Zudem wurde eine fehlerhafte Reorganisation der tertiären Matrix beobachtet. NPCs CRAF-defizienter Tiere befinden sich vermehrt im Hilus und bleiben in der Entwicklung zu reifen Körnerzellen im D Zell-Vorläuferstadium stecken. Weitere Analysen zeigen, dass diese fehlplatzierten NPCs teilweise über apoptotische Signalwege eliminiert werden. Als Resultat dieser Entwicklungsstörung ist der gyrus dentatus CRAF-defizienter Tiere verkleinert und es kann eine verlangsamte neuronale Differenzierung NPC-abgeleiteter Neurone beobachtet werden. Diese Befunde zeigen erstmals einen CRAF-spezifischen Einfluss auf die Regulation elementarer, zellulärer Eigenschaften neuronaler Vorläuferzellen des Hippocampus.
N2  - The hippocampal dentate gyrus is the primary target region of cortical afferents originating in the entorhinal cortex. During its evolutionary development, the dentate gyrus has achieved the ability of continuous postnatal neurogenesis by establishing a neurogenic niche (tertiary matrix). This process is regulated by multiple mediators such as transcription factors that control proliferation, cell differentiation and survival of hippocampal neural precursor cells (NPCs). Mammals express three homologous RAF kinases ARAF, BRAF and CRAF which regulate the mitogenic cascade, an essential element of adult neurogenesis. 
In this study we analysed if the nullmutation of CRAF interferes with postnatal and adult hippocampal neurogenesis.
Our analysis of BRAF and CRAF-deficient mice reveals common functions of both kinases during early embryogenesis. In this developmental phase, lack of one kinase may be compensated by the other kinase. This phenomenon ends at later embryonic developmental stages. Lethality studies show independent roles of BRAF and CRAF in survival during later developmental stages. CRAF null-mutants are not born in mendelian frequency and almost 70% of all CRAF mutants die within a short time window after birth. The oldest analysed CRAFko mice survived until postnatal day P55. CRAFko mice show a decreased body size, altered skin colour and possess an eye-open-at-birth-phenotype. Previous behavioural experiments by our group revealed the influence of CRAF in anxiety-like behaviour and specific learning paradigms, indicating an effect of CRAF on neurogenesis-dependent hippocampal functions. Indeed, this study confirmed the expression of CRAF with immunohistological and biochemical methods in postnatal mouse brain tissue. In the hippocampus, the loss-of-function mutation of CRAF leads to increased numbers of mitotically activated NPCs which exhibit drastic cell-cycle abnormalities. In addition, CRAF-deficient mice carry malformations in the organisation of their tertiary matrix. NPCs of CRAF-deficient mice are mainly located in the hilus where their maturation towards the neuronal lineage persists in the D-cell stage. A detailed analysis shows that these misplaced NPCs are - at least partially - eliminated by apoptosis. Due to this developmental defect the dentate gyrus of CRAF-deficient mice is smaller and the neuronal differentiation of NPC-derived neurons is delayed. These results show for the first time a CRAF-specific effect on the regulation of basic cellular functions of neuronal precursors in the hippocampus.
KW  - Hippocampus
KW  - Neurogenese
KW  - adulte Neurogenese
KW  - RAF Kinasen
Y1  - 2018
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-98220
ER  - 
TY  - THES
A1  - Olmes, David-Gerhard
T1  - Beteiligung der adulten Neurogenese bei schizophrenen Psychosen
T1  - Involvement of adult neurogenesis in schizophrenia and psychosis
N2  - Hintergrund: Schizophrenie-Spektrumerkrankungen sind häufige, schwerwiegende psychische Erkrankungen, die ein hohes Leid bei Betroffenen und ihren Angehörigen verursachen. Trotz intensiver Bemühungen ist die Ätiopathogenese dieser Erkrankungen bislang nur unzureichend verstanden, die Behandlung bislang nur symptomatisch möglich, wenngleich eine Wechselwirkung zwischen genetischen und umweltbezogenen Faktoren als ursächlich erscheint. Vorherige Arbeiten an frisch gefrorenem Hippokampusgewebe konnten zeigen, dass die adulte Neurogenese in der Subgranularzellschicht des Hippokampus bei an Schizophrenie Erkrankten vermindert ist. Weiterhin gibt es Hinweise für eine Beteiligung des cholinergen Systems und von M1-Acetylcholinrezeptoren bei der Entstehung der psychotischen Symptomatik. Ebenfalls konnte bereits in der Vergangenheit ein Mausmodell generiert werden, das schizophrenieartiges Verhalten zeigt und bei dem der M1-Acetylcholinrezeptor ausgeschaltet ist. Material und Methoden: Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde zunächst eine Färbung gegen das Ki-67 Antigen als Marker für proliferative Aktivität in lange Zeit gelagertem Formalin-fixiertem und paraffiniertem Hirngewebe etabliert. Anschließend wurde eine postmortale Fall-Kontroll-Studie in lange Zeit gelagertem, in Formalin fixiertem und paraffiniertem Hippokampusgewebe durchgeführt, bei der die Zahl proliferativ aktiver Zellen, die gegen Ki-67 anfärbbar waren, untersucht wurde. Hierbei wurden sowohl gegen Ki-67 anfärbbare Zellen in der Subgranularzellschicht, als auch im Hilus ausgewertet. Es standen Hippokampi von 18 schizophren Erkrankten sowie 37 Hippokampi gesunder Kontrollen, die aus zwei verschiedenen Hirnbanken rekrutiert werden mussten, zur Verfügung. Die statistische Analyse erfolgte mithilfe eines Kruskal-Wallis Tests sowie bei signifikanten Ergebnissen in diesem mit einem Mann-Whitney U Test. Des Weiteren wurde eine Färbung gegen das Ki-67 Antigen in frisch gefrorenen Gehirnen von männlichen Mäusen durchgeführt; hierbei wurden zwölf wildtypische Mäuse mit zwölf Mäusen mit einer Ausschaltung des M1-Acetylcholinrezeptors vergleichen, wobei letztere schizophrenieartiges Verhalten zeigen. Die Auswertung erfolgte mittels eines zweiseitigen t-Tests. Ergebnisse: Eine Färbung gegen Ki-67 in lange Zeit gelagertem, Formalin-fixiertem und in Paraffin eingebettetem Gewebe konnte etabliert werden. Bei Analyse der humanen Fall-Kontroll-Studie konnte ein Trend zu einer verminderten adulten Neurogenese in der hippokampalen Subgranularzone bei schizophrenen Pateinten gefunden werden. Ein signifikanter Unterschied konnte im Vergleich der Fälle und einer Subgruppe von Kontrollen gefunden werden, die jedoch aus einer anderen Hirnbank als die Fälle stammten. Keine Signifikanz konnte bei Vergleich der Fälle mit den Kontrollen aus der gleichen Hirnbank oder bei Vergleich der Ki-67 positiven Zellen in der Hilusregion gefunden werden. Im Mausmodell konnte im Sinne der Hypothese einer verminderten adulten Neurogenese in den M1-Rezeptor knockout-Tieren eine signifikante Reduktion Ki-67 positiver Zellen im Vergleich zu wildtypischen Tieren gezeigt werden, wenn Zellnester anstatt einzelner Zellen gezählt wurden. Diskussion: Es konnte ein Trend hin zu einer verminderten hippokampalen adulten Neurogenese in der Subgranularzellschicht bei an Schizophrenie Erkrankten aufgezeigt werden. Aufgrund der Heterogenität der Proben sind die Ergebnisse jedoch vorsichtig zu bewerten, da Unterschiede in der Vorbehandlung der Proben unter Umständen auch die Ergebnisse erklären könnten, sodass die Ausgangshypothese einer verminderten hippokampalen adulten Neurogenese nicht sicher widerlegt, aber auch nicht gestützt werden kann; weitere Forschung scheint hier notwendig zu sein. Im Mausmodell konnte eine verminderte hippokampale Neurogenese bei M1-Rezeptor knockout-Mäusen nachgewiesen werden. Dieser Effekt ließ sich nachweisen, wenn große Zellnester betrachtet wurden, was für eine Modulation der Aktivität der neurogenen Niche bei den M1-defizienten Tieren spricht.
N2  - Background: Schizophrenia and schizophrenia spectrum disorders are frequent, debilitating mental disorders affecting patients as well as their relatives. The pathogenesis of schizophrenia spectrum disorders remains elusive despite extensive research on this field. Today, treatment is still symptomatic-based, although an interaction between genetic and environmental factors seems likely. Previous studies on fresh-frozen hippocampal tissue demonstrated a decrease of adult neurogenesis in the subgranular zone in schizophrenic patients. Moreover, there is evidence for a role of the cholinergic system and the M1-acetylcholine receptor in psychosis: mice lacking the M1-receptor demonstrated schizophrenia-like behaviour in several tasks. Materials and Methods: An immunohistochemical staining in long-term stored, formalin-fixed and paraffin-embedded tissue against the Ki-67 antigen was established. Numbers of Ki-67 positive cells in the human hippocampus of schizophrenic patients (n = 18) compared to healthy controls (n = 37) were counted. Ki-67 positive cells were analyzed in the subgranular zone as well as in the hilar region. Controls were recruited from two brain banks. Statistical analysis was done with Kruskal-Wallis and Mann-Whitney U test respectively. Moreover, numbers of Ki-67 positive cells in fresh-frozen hippocampus from knockout mice for the M1-receptor (n = 12) compared to wildtype mice (n = 12) were counted. Statistical analysis was done by student’s t-test. Results: A staining protocol against the Ki-67 antigen in long-time stored, formalin-fixed and paraffin-embedded tissue was established. There was a trend for decreased adult neurogenesis in the subgranular zone in schizophrenic patients. Cases and controls differed significantly in some subgroup analysis with cases and controls form different brain banks. There was no significant difference between cases and controls when comparing cases and controls form the same brain bank or in the analysis of Ki-67 positive cells in the hilar region. In the mouse-model there was a significant reduction of adult neurogenesis in mice deficient for the M1-receptor when cell-clusters were counted instead of single cells. Discussion: There was a trend for a decreased adult hippocampal neurogenesis in the subgranular zone in schizophrenic patients. Due to a heterogenous sample size, these data are difficult to interpret since differences in pre-treatment might contribute to the results. So, these data neither confirm nor refute the concept of decreased adult neurogenesis in patients with schizophrenia spectrum disorders. In a mousemodel deficient for the M1-receptor there was a decrement in adult neurogenesis in knockout-animals. This effect was detectable in large cell clusters, which might be a hint for modulating of the neurogenic niche in M1-deficient animals.
KW  - Schizophrenie
KW  - Cholinerges System
KW  - Neurogenese
KW  - adulte Neurogenese
KW  - Ki-67
KW  - Immunhistochemie
Y1  - 2013
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-105431
ER  - 
TY  - THES
A1  - Doenitz, Christian
T1  - Adulte Neurogenese in alten Serotonin-Transporter defizienten Mäusen
T1  - Adult neurogenesis in aged serotonin transporter deficient mice
N2  - Das serotonerge System des Gehirns mit seinen Projektionen ins limbische System ist an der Pathogenese der Depression und anderer neuropsychiatrischer Erkrankungen beteiligt. Bei der serotonergen Neurotransmission spielt der Serotonintransporter (5-HTT) eine wichtige Rolle und ist auch therapeutischer Angriffspunkt verschiedener Antidepressiva. Das Tiermodell der 5-HTT-Knockout(KO)-Maus dient der Untersuchung des serotonergen Systems. Diese Tiere besitzen neben einem verstärkten Angst-ähnlichen Verhalten auch erhöhte 5-HT-Konzentrationen im synaptischen Spalt. Lange Zeit war man der Meinung, dass nahezu alle Nervenzellen während der Embryogenese bis kurz nach der Geburt gebildet werden. Neuere Untersuchungen konnten Neurogenese jedoch auch im Gehirn adulter Tiere und auch des Menschen nachweisen. Eine wichtige Gehirnregion mit adulter Neurogenese (aN) bis ins hohe Alter ist der Gyrus dentatus (GD) des Hippocampus. Der Hippocampus ist zentraler Teil des limbischen Systems und hat Schlüsselfunktionen bei Lernprozessen und der Gedächtnisbildung und unterliegt durch seine serotonerge Innervation auch dem Einfluss von 5-HT. Die Zusammenfassung dieser Beobachtungen führte zu folgender Arbeitshypothese: Eine erniedrigte Zahl von 5-HTT führt zu chronisch erhöhten 5-HT-Spiegeln im synaptischen Spalt. Die damit verbundene Stimulation des serotonergen Systems führt zu einer veränderten aN. Ziel der vorliegenden Arbeit war die quantitative Bestimmung von Proliferation, Überleben und Migration neu entstandener Zellen in der KZS des GD von heterozygoten (HET) und homozygoten 5-HTT-Mäusen (KO), die mit Wildtyptieren (WT) verglichen wurden. Dabei wurden ältere Mäusen mit einem Durchschnittsalter von 13,8 Monaten verwendet. In der Gruppe zur Untersuchung der Proliferation wurden die Versuchstiere (n=18) 24 h nach Injektionen mit BrdU getötet und histologische Schnitte des Hippocampus post mortem untersucht. In der Gruppe zur Untersuchung der Überlebensrate und Migration wurden die Mäuse (n=18) 4 Wochen nach den BrdU-Injektionen getötet. Im Proliferationsversuch wurde ein signifikanter Unterschied bei der Konzentration BrdU-markierter Zellkerne in der SGZ zwischen KO-Mäusen im Vergleich zu WT-Tieren gefunden, wobei HET-Mäuse ebenfalls eine signifikant höhere Konzentration BrdU-markierter Zellkerne in der SGZ gegenüber WT-Mäusen zeigten. In diesem Experiment ist somit ein positiver Einfluss des heterozygoten und homozygoten 5-HTT-KO auf die Entstehungsrate neuer Zellen im GD des Hippocampus im Vergleich zu den WT-Tieren feststellbar. Im Versuch zur Feststellung der Überlebensrate neu gebildeter Zellen im Hippocampus nach vier Wochen zeigten KO-Mäuse gegenüber WT- und HET-Mäusen keine signifikant höhere Zahl BrdU-markierter Zellkerne. Auch bei der Untersuchung der Migration war beinahe die Hälfte der BrdU-markierten Zellen von der SGZ in die KZS eingewandert. Ein signifikanter Unterschied zwischen den verschiedenen 5-HTT-Genotypen zeigte sich nicht. Offenbar hat der heterozygote oder homozygote 5-HTT-KO keinen Einfluss auf die Überlebensrate und das Migrationsverhalten neu entstandener Zellen. Bei den in dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen zur aN in 5-HTT-KO-Mäusen konnte weder bei der Gruppe zur Untersuchung der Proliferation von neuronalen Vorläuferzellen noch bei der Untersuchung der Überlebensrate oder Migration eine Abhängigkeit der ermittelten Konzentration BrdU-positiver Zellen vom Geschlecht oder Alter gefunden werden. Es zeigte sich jedoch eine signifikante negative Korrelation zwischen dem Gewicht der Tiere und dem Anteil gewanderter Zellen im Migrationsversuch, d.h. leichtere Tiere hatten tendenziell einen höheren Anteil von in die KZS eingewanderten Zellen. Zusammengefasst zeigt die vorliegende Arbeit zum einen, dass ältere KO- oder HET-Mäuse im Vergleich zu WT-Tieren eine erhöhte Proliferationsrate von neuronalen Vorläuferzellen aufweisen. Zum anderen konnte ein indirekter Zusammenhang zwischen dem Gewicht der Versuchstiere und der Anzahl von in die KZS eingewanderten Zellen nachgewiesen werden. Bei einer Vergleichsuntersuchung in unserem Hause mit zwei Gruppen jüngerer adulter 5-HTT-KO Mäuse mit einem Durchschnittalter von 7 Wochen und 3 Monaten konnte die Beobachtung einer erhöhten Proliferation nicht gemacht werden. Wir gehen deshalb davon aus, dass in diesem 5-HTT-KO Modell nur in höherem Alter eine veränderte 5-HT-Homöostase zu einer verstärkten Proliferation von neuronalen Vorläuferzellen führt.
N2  - Serotonin (5-HT) is a regulator of morphogenetic activities during early brain development and adult neurogenesis, including cell proliferation, migration, differentiation, and synaptogenesis. The 5-HT transporter (5-HTT) mediates high-affinity reuptake of 5-HT into presynaptic terminals and thereby fine-tunes serotonergic neurotransmission. Inactivation of the 5-HTT gene in mice reduces 5-HT clearance resulting in persistently increased concentrations of synaptic 5-HT. In the present study, we investigated the effects of elevated 5-HT levels on adult neurogenesis in the hippocampus of aged 5-HTT deficient mice, including stem cell proliferation, survival, and differentiation. Using an in vivo approach, we showed an increase in proliferative capacity of hippocampal adult neural stem cells in aged 5-HTT knockout mice (~13,8 months) compared to wildtype controls. We showed that the cellular fate of newly generated cells in 5-HTT knockout mice is not different with respect to the total number and percentage of neurons or glial cells from wildtype controls. Our findings indicate that elevated synaptic 5-HT concentration throughout early development and later life of aged 5-HTT deficient mice does influence stem cell proliferation in the dentate gyrus of the hippocampus.
KW  - Neurogenese
KW  - adulte Neurogenese
KW  - Depression
KW  - Serotonin-Transporter
KW  - Hippocampus
KW  - Knockout
KW  - adult neurogenesis
KW  - hippocampus
KW  - depression
KW  - serotonin transporter
KW  - knockout
Y1  - 2010
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49745
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TY  - THES
A1  - Köth, Katharina
T1  - Untersuchungen zur adulten Neurogenese im Hippocampus von nNOS-defizienten Mäusen
T1  - Investigations regarding the adult neurogenesis in the hippocampus of NOS-I deficient mice
N2  - Der Prozess der adulten Neurogenese wird durch eine Vielzahl von Faktoren beein-flusst. Zu diesen zählt auch der Neurotransmitter und Second Messenger Stickstoffmonoxid (NO). Ziel der vorliegenden Arbeit war es, explizit den Einfluss des von der neuronalen NO-Synthase (nNOS) gebildeten NO-Moleküls auf die Teilprozesse des Überlebens und der Migration neu gebildeter Zellen im Bereich des Gyrus dentatus (DG) adulter Mäuse zu untersuchen. Um ausschließlich den Einfluss von nNOS untersuchen zu können, wurden die Experimente der vorliegenden Arbeit mit einem genetischen Modell der nNOS-defizienten Maus durchgeführt. Die Untersuchung des Überlebens und der Migration neu gebildeter Zellen im Bereich des DG der unterschiedlichen nNOS-Genotypen fand anhand des immunhistochemischen Nachweises des Thymidin-Analogons 5-Brom-2'-desoxyuridin (BrdU) sowie der quantitativen Analyse der BrdU-positiven Zellen statt. Um eine Aussage zum Überleben (sog. Survival) und zur Migration treffen zu können, wurde das Gewebe der Versuchstiere erst vier Wochen nach den erfolgten BrdU-Injektionen entnommen. Die Survivaluntersuchung zeigte eine im Vergleich zu den Kontrollen hochsignifikant erhöhte Anzahl bzw. Konzentration überlebender neu gebildeter Zellen in der Subgranulärzone (SGZ) und Körnerzellschicht (KZS) des DG der nNOS-Knockout(KO)-Mäuse. Die Migrationsuntersuchung ergab einen signifikant erhöhten Anteil der nach vier Wochen in die KZS eingewanderten neu gebildeten Zellen in den nNOS-KO-Mäusen. Das von nNOS gebildete NO scheint somit einen hemmenden Einfluss auf das Überleben und die Migration neu gebildeter Zellen im Bereich des DG adulter Mäuse zu besitzen. Um zu untersuchen, auf welche Weise das von Neuronen gebildete NO-Molekül die Teilprozesse des Überlebens und der Migration hemmen könnte, wurde zunächst die räumliche Nähe zwischen neuronalen Stamm- bzw. Vorläuferzellen und nNOS-positiven Zellen mit Hilfe von Kolokalisationsstudien mit fluorochrommarkierten Antikörpern gegen die Antigene BrdU und nNOS untersucht. Dazu wurden Mäuse verwendet, denen zum Nachweis der Proliferation adulter Stamm- bzw. Vorläuferzellen erst kurz vor der Gewebeentnahme BrdU injiziert worden war. Da die im Bereich des DG nur in geringer Anzahl vorliegenden nNOS-positiven Zellen relativ weit entfernt von den BrdU-positiven Zellen detektiert wurden, erscheint ein direkter Einfluss des von Neuronen gebildeten NO-Moleküls auf die neuronalen Stamm- bzw. Vorläuferzellen unwahrscheinlich. Um zu erforschen, ob der hemmende Einfluss von nNOS durch neurotoxische Eigen-schaften des NO-Moleküls bedingt ist, fand die Fluoro-Jade B(F-J B)-Färbung zum Nachweis degenerierender Neurone statt. Im Rahmen dieser Untersuchung zeigte sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Anzahl degenerierender Neurone im Bereich des DG der nNOS-KO- und nNOS-Wildtyp-Tiere. Die hemmende Wirkung des von Neuronen gebildeten NO-Moleküls auf das Überleben und die Migration muss folglich auf einen anderen Mechanismus als auf den der Neurotoxizität zurückzuführen sein. Das Ergebnis der F-J B-Färbung ist jedoch angesichts des hochsignifikant erhöhten Überlebens neu gebildeter Zellen im Bereich des DG der nNOS-KO-Mäuse bei vergleichbarem KZS-Volumen der verschiedenen nNOS-Genotypen durchaus kritisch zu bewerten und sollte durch andere Nachweise der Zelldegeneration überprüft werden. Der hemmende Einfluss von nNOS auf das Überleben neu gebildeter Zellen im Bereich des DG adulter Mäuse wurde schließlich auf dem Hintergrund der vielfach beschriebenen antiproliferativen und einer die Differenzierung fördernden Wirkung des NO-Moleküls interpretiert. So scheint das von nNOS gebildete NO den Prozess des Überlebens dadurch zu hemmen, dass es als antiproliferatives Agens den Übergang der neuronalen Vorläuferzellen aus dem Stadium der Proliferation in das der Differenzierung induziert. Diese Hypothese ließe sich durch entsprechende Kolokalisationsstudien zur Differenzierungsrichtung neu gebildeter Zellen im Bereich des DG adulter Mäuse erhärten. Zur Klärung der Zusammenhänge zwischen NO und Migration bedarf es erst noch grundlegender Untersuchungen zum physiologischen Ablauf der Migration neu gebildeter Zellen im Bereich des DG.
N2  - The process of adult neurogenesis in the hippocampus is divided into several distinct steps: stem cell proliferation, survival of the newly formed neural cells, their migration from the subgranular zone to the granular cell layer and their differentiation to functional neurons. The adult neurogenesis is regulated by different factors; nitric oxide has also been shown to be involved in the regulation of this process. In the present dissertation it has been investigated by BrdU-immunohistochemistry whether the survival and migration of newly formed neurons is altered in mice lacking neuronal nitric oxide synthase(NOS-I) with the result that both survival and migration were significantly higher in NOS-I deficient mice. To examine whether NOS-I positive cells in the dentate gyrus are located in the vicinity to dividing neural cells and thus are spatially capable to influence adult neurogenesis, immunhistochemical double-labeling for NOS-I and BrdU was performed. The staining revealed that NOS-I is highly expressed in cell bodies and processes of cells in the striatum, all parts of the cortex, several parts of the hypothalamus and the mammilary nucleus. In comparison, there are only few neurons expressing NOS-I in the dentate gyrus and the CA1-3 regions of the hippocampus. NOS-I positive neurons in the dentate gyrus do not co-express the proliferation marker BrdU and are located distantly (approximately 45µM) to the new-born cells. Direct influence of NOS-I on the Brdu-incorporating cells in the dentate gyrus seems therefore unlikely. NOS-I rather appears to indirectly impede the survival of the new-born cells, probably by switching these young neural cells from survival to differentiation.
KW  - Hippocampus
KW  - Neurogenese
KW  - Stickstoffmonoxid
KW  - adulte Neurogenese
KW  - neuronale NO-Synthase
KW  - NOS-I-Knockout-Mäuse
KW  - adult Neurogenesis
KW  - nNOS
KW  - NOS-I knockout mice
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-40576
ER  -