TY  - THES
A1  - Bickert, Volker
T1  - Neue künstliche Guanidiniocarbonylpyrrol-Rezeptoren zur Komplexierung von Oxo-Anionen in Wasser
T1  - New artificial Guanidiniocarbonyl Pyrrole Receptors for the Complexation of Oxo-Anions in Water
N2  - Ziel der Dissertation „Neue künstliche Guanidiniocarbonylpyrrol-Rezeptoren zur Komplexierung von Oxo-Anionen in Wasser“ war die Weiterentwicklung dieser Rezeptoren nach Schmuck für die Komplexierung insbesondere von Carboxylaten, um sie hinsichtlich Bindungsaffinität und Substratspezifität zu optimieren. Dazu wurde zunächst die Synthese zweier wichtiger Grundbausteine in einzelnen Schritten vollständig überarbeitet, wobei veränderte Reaktionsbedingungen und Aufarbeitungsschritte zu gesteigerten Ausbeuten führten. Dadurch ist es nun möglich, diese Bausteine effizienter zu synthetisieren und im Multigramm-Maßstab für die Darstellung von Rezeptoren zur Oxo-Anionen-Erkennung einzusetzen. Weiterhin wurde die Verbesserung der Komplexierungseigenschaften gegenüber Carboxylaten auf zwei Arten untersucht: zum einen durch das Anbringen eines zusätzlichen Seitenarms an der Guanidinio-Einheit zur Bildung von Guanidiniocarbonylpyrrol-Tweezer-Rezeptoren, zum anderen durch das Einführen einer zweiten positiven Ladung neben der Carboxylat-Bindungsstelle (CBS) zur Darstellung biskationischer Guanidiniocarbonylpyrrol-Rezeptoren. Zur Darstellung von Tweezer-Rezeptoren wurde ein zusätzlicher Seitenarm an der N’-Position der Guanidinio-Einheit angebracht. Die beiden Arme sollten ein Substrat pinzettenartig von zwei Seiten, mit der CBS als Kopfgruppe, komplexieren können. Durch zusätzliche Wechselwirkungen des neuen Seitenarms sollte neben einer stärkeren Komplexierung vor allem eine höhere Substratspezifität erzielt werden. Die experimentell ermittelten Bindungskonstanten lagen allerdings im Bereich der N’-unsubstituierten Rezeptoren. Somit stellen die Tweezer-Modifikationen daher keine Verbesserung der Guanidiniocarbonylpyrrol-Rezeptoren dar. In einem weiteren Projekt zur Rezeptor-Optimierung wurden, durch Einführung einer zweiten positiven Ladung in Form einer terminalen Ammonium-Gruppe, biskationische Guanidiniocarbonylpyrrol-Rezeptoren erfolgreich synthetisiert. Die Komplexierungseigenschaften dieser biskationischen Rezeptoren wurden in Bindungsstudien vornehmlich mit Aminosäurecarboxylaten mittels UV- und Fluoreszenz-Spektroskopie, Massenspektrometrie, NMR-Spektroskopie, ITC und Molecular Modeling Berechnungen untersucht. Anhand der Substratspezifität der biskationischen Rezeptoren wurde deutlich, dass die Spacerlänge, an der die zusätzliche positive Ladung angebracht ist, eine entscheidende Rolle bei der Komplexierung spielte. Galten eigentlich starre, präorganisierte, kurze Linker als vorteilhaft hinsichtlich der Entropie, so ist hier zu erkennen, dass längere, flexiblere Linker zu einer besseren Komplexierung führen können, wenn geeignete zusätzliche nichtkovalente Wechselwirkungen möglich sind. Die biskationischen Rezeptoren stellen damit eine Optimierung des Carboxylat-Bindungsmotivs der Guanidiniocarbonylpyrrol-Rezeptoren nach Schmuck in der Anionen-Erkennung dar.
N2  - The main focus of the thesis “New artificial guanidiniocarbonyl pyrrole receptors for the complexation of oxo-anions in water” is the optimization of these receptors introduced by Schmuck for the oxo-anion recognition, especially carboxylates, in aqueous solution. Therefore, the details of the synthesis of two important building blocks were completely revised and yields increased by changing reaction conditions, workup and isolation steps. The new optimized, facile and efficient synthetic route to these N-protected guanidinocarbonyl pyrrole derivatives allows now a multi-gram synthesis of these versatile compounds as needed for the synthesis for a variety of supramolecular anion binding motifs. Furthermore two strategies to optimize the anion recognition have been pursued: On the one hand tweezer receptors were developed by connecting an additional side chain to the head group at the N’-position of the guanidino group. On the other hand another second positive charge was introduced into the receptor besides the carboxylate binding site (CBS) by an ammonium group to get bis-cationic receptors The tweezer receptors were developed in order to complex the guest from more than one side. A second side chain, connected to the N’-position of the guanidinio motif, leads to this kind of receptor, with the CBS as a head group. By using additional non covalent interactions in both side chains, the association constant as well as the specificity should be increased. In case of the optimization of the binding properties, the tweezer receptors have showen binding properties similar to the N’-unsubstituted guanidiniocarbonyl pyrrole receptors with respect to association constants and specificity. For this reason the tweezer receptors were no improvement of the guanidiniocarbonyl pyrrole receptors. In another project for optimization of the binding properties several bis-cations were synthesized, with a simple primary ammonium cation attached via flexible linkers of varying length to a guanidiniocarbonyl pyrrole. In UV-binding studies in aqueous buffer these bis-cations have shown efficient binding of various N-acetyl amino acid carboxylates. Further investigations by fluorescence spectroscopy, mass spectrometry, NMR spectroscopy, ITC as well as molecular mechanics calculations confirm the complexation by participation of the second charge in the complexation of the carboxylic function and therefore an increasing in complex stability. It is generally assumed, that short and rigid linkers are better for complexation due to the entropy and that a steady decrease of a linker length increase the complex stability. However, this case shows, that complex stability can increase while increasing the flexibility of a linker until other non covalent interactions are possible. Hence, the bis-cationic receptors indeed represent an optimisation of the guanidiniocarbonyl pyrrole receptors for oxo-anion-binding.
KW  - Molekulare Erkennung
KW  - Anion
KW  - Wirkstoff-Rezeptor-Bindung
KW  - Ligand <Biochemie>
KW  - Peptidsynthese
KW  - Chemische Synthese
KW  - Guanidinderivate
KW  - Oxo-Anionen-Erkennung
KW  - Guanidiniocarbonylpyrrol
KW  - nicht-kovalente Wechselwirkungen
KW  - Supramolekulare Chemie
KW  - Tweezer-Rezeptoren
KW  - oxo anion recognition
KW  - guanidiniocarbonyl pyrrole
KW  - non-covalent interactions
KW  - supramolecular chemistry
KW  - tweezer receptors
Y1  - 2008
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-32460
ER  - 
TY  - THES
A1  - Gulder, Tobias Alexander Marius
T1  - Neue bioaktive Naturstoffe : Strukturaufklärung, Biosynthese und Synthese sowie stereochemische Analyse von Naturstoffen und synthetischen Verbindungen durch HPLC-CD
T1  - Novel Bioactive Natural Products : Structural Elucidation, Biosynthesis and Synthesis as well as Stereochemical Analysis of Natural Products and Synthetic Compounds Using HPLC-CD
N2  - Die Natur entwickelte im Laufe der Evolution eine unvorstellbare Vielfalt an unterschiedlichsten Lebewesen. Viele diese Organismen besitzen die Fähigkeit, biologisch aktive Sekundärstoffe zu produzieren, die ihnen im täglichen Überlebenskampf einen Vorteil gegenüber ihren Konkurrenten bieten. Die Effizienz, mit der solche Naturstoffe in lebenden Organismen biosynthetisch dargestellt werden, wurde von der organisch-chemischen Synthese bislang nicht annähernd erreicht. Die Untersuchung von Biosynthese-Routen verspricht daher nicht nur die Entdeckung wissenschaftlich interessanter Phänomene, sondern bietet zudem die Chance, von der Natur zu lernen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen dabei deutlich, dass sowohl die genaue Analyse des Aufbaus bereits lange bekannter Metabolite, wie z.B. des Furanonaphthochinons I (FNQ I) oder des Chrysophanols, als auch die Untersuchung der Biosynthese strukturell neuartiger Sekundärstoffe, wie etwa des Sorbicillactons A, von großem Interesse sein können. Die gewonnenen Informationen können dann zur optimierten biotechnologischen oder synthetischen Produktion viel versprechender bioaktiver Substanzen genutzt werden. Auch die Gewinnung neuer Substanzen aus der Natur, z.B. als Leitstrukturen für die Pharma-Forschung, ist ein lohnendes Ziel. Eine stete Verbesserung der Methoden zur Charakterisierung von Naturstoffen, z.B. unter Anwendung von Online-Analyse-Verfahren, hilft dabei, die gezielte Entdeckung noch unbekannter Metabolite schneller und einfacher zu gestalten. Für die Aufklärung der Konstitution von Substanzen nützlich ist hier vor allem die Kopplung von HPLC mit NMR und MS, wie beispielsweise im Rahmen der Identifizierung von Secohyperforin und neuer mariner Macrolactame gezeigt. Die Kombination von HPLC mit CD bietet zudem die Chance zur effizienten Aufklärung der absoluten Stereostruktur chiraler Verbindungen direkt am Peak im Chromatogramm. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Isolierung, die biosynthetische und strukturelle Charakterisierung sowie die Produktion bioaktiver Sekundärstoffe unter Anwendung und Weiterentwicklung unterschiedlichster Konzepte und Methoden der Naturstoffchemie. Die vielfältigen Ergebnisse sind das Resultat von interdisziplinären Kooperationen innerhalb des SPP 1152 (DFG Schwerpunktprojekts 'Evolution metabolischer Diversität') und des vom BMBF geförderten Exzellenzzentrums BIOTECmarin ('Nachhaltige Nutzung mariner Schwämme').
N2  - In the course of evolution nature has developed an unimaginable abundance of most diverse creatures. Most of these organisms produce biologically active secondary metabolites, which give them advantages over their competitors in their daily fight for survival. The efficiency of the biosynthesis of such natural products in living organisms has by far not been reached by organic-chemical synthesis. The investigation of biosynthetic routes therefore does not only promise to discover academically interesting phenomena, but additionally provides the chance to learn from nature. The results of the work presented here clearly show that both, the analysis of pathways to long-known metabolites, like, e.g., furanonaphthoquinone I (FNQ I) or chrysophanol, as well as investigations on the biosynthesis of structurally unprecedented, novel secondary metabolites, like, e.g., sorbicillactone A, can be of particular interest. The information thus obtained can then be utilized for an optimized biotechnological or synthetic production of promising biologically active compounds. The extraction of novel substances from natural sources, e.g., as lead structures for pharmaceutical research, is likewise a rewarding goal. The continuous improvement of methods for the characterization of natural products, e.g., by application of online analytical methods, helps to accelerate and to simplify the directed discovery of as yet unknown metabolites. To elucidate the constitutions of compounds, the hyphenation of HPLC with NMR and MS is of particular value, as it becomes obvious from the identification of secohyperforin and of new marine macrolactams. The combination of HPLC and CD additionally offers the possibility to elucidate full absolute stereostructures of chiral compounds directly from the peak in the chromatogram. The aim of the present work was the isolation, characterization, and production of secondary metabolites by applying und further developing diverse concepts and methods of natural products chemistry. The versatile findings are the result of interdisciplinary cooperations within the SPP 1152 (DFG priority programme 'Evolution of Metabolic Diversity') and the BMBF-funded center of excellence BIOTECmarin ('Sustainable Use of Marine Sponges').
KW  - Naturstoff
KW  - Biosynthese
KW  - Chemische Synthese
KW  - HPLC-CD-NMR
KW  - Natural Products
KW  - Biosynthesis
KW  - Chemical Synthesis
KW  - HPLC-CD-NMR
Y1  - 2008
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26789
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