TY - THES A1 - Fahr, Christian T1 - Wirkung von Melatonin auf die Dünndarmperistaltik des Meerschweinchens in vitro T1 - Effects of Melatonin on intestinal peristalsis. In vitro-study on guinea-pig small intestine N2 - Motilitätsstörungen des Magen-Darm-Traktes können bei kritisch kranken Patienten auf der Intensivstation zu einem lebensbedrohlichen Krankheitsbild führen. Dabei spielen eine Vielzahl von Pathomechanismen eine Rolle, wobei das Interesse dieser Arbeit den Wirkungen des Tag-Nacht-Hormons Melatonin gilt. Da aus anderen Untersuchungen eine protektive Funktion des Melatonins postuliert werden kann, ist sein Einfluss auf die Peristaltik am Meerschweinchendünndarm untersucht worden. Dabei wurde durch kontinuierliche Perfusion eines Dünndarmsegments im Organbad eine gerichtete Peristaltik induziert. Der Schwellendruck, bei dem eine Kontraktionswelle ausgelöst wurde, als Messparameter herangezogen. Durch Zugabe von Melatonin (in den Konzentrationen: 10 pM, 1nM, 0,1µM und 10 µM) in das Organbad konnte kein Einfluss auf dem Schwellendruck nachgewiesen werden. Auch der Melatoninrezeptorantagonist Luzindol führte zu keiner Änderung des Schwellendruckes. Ein signifikanter Anstieg des Schwellendruckes und damit ein inhibitorischer Einfluss auf die Dünndarmperistaltik konnte lediglich durch den partiellen Agonisten 2Phenylmelatonin nachgewiesen werden. Wesentliche Ergebnisse dieser Arbeit zeigen den Einfluss von Melatonin unter Hypoxiebedingungen des Dünndarmes, bei dem Luzindol den inhibitorischen Effekt auf die Darmperistaltik verstärkt. Die Melatoningabe führt zu keiner protektiven Wirkung auf die Darmperistaltik unter Hypoxiebedingungen. Damit ist zu vermuten, dass der protektive Effekt des Melatonins auf die Darmperistaltik nicht durch seine Eigenschaften als Radikalfänger, sondern über Melatoninrezeptoren vermittelt wird. In den Versuchen mit dem Opioid Fentanyl ist eine signifikante Hemmung der Dünndarmperistalik ebenso unter Blockade des Melatoninrezeptorantagonisten Luzindol festzustellen. Bei Versuchen mit Propofol wurde durch Zugabe von Melatonin oder Melatoninrezeptoragonisten eine Verstärkung der Hemmung der Dünndarmmotilität durch Propofol nachgewiesen. In unseren Versuchen bestätigten wir, dass Midazolam eine hemmende Wirkung auf die Dünndarmperistalik hat. Eine vorherige Zugabe von Melatonin hatte dabei keinen Einfluss auf die hemmende Wirkung von Midazolam, wohingegen Luzindol die Hemmwirkung von Midazolam verstärkte. Somit hat das endogene Melatonin möglicherweise einen protektiven Einfluss, der jedoch durch exogene Zugabe von Melatonin nicht verstärkt wird und nicht nachgeahmt werden kann. Insgesamt zeigen die Untersuchungen, dass Melatonin per se keinen gesicherten Einfluss auf die Peristaltik hat, möglicherweise aber in Wechselwirkung mit Anästhetika. N2 - Effects of Melatonin on intestinal peristalsis. In vitro-study on guinea-pig small intestine. KW - Melatonin KW - Dünndarmmotilität KW - Meerschweinchen KW - Melatonin KW - Gutmotility KW - Dünndarmperistaltik KW - Darmmotilitätsstörung KW - Luzindol Ileus KW - Motilitydysfunction Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-145312 ER - TY - JOUR A1 - Darwish, Hany W. A1 - Attia, Mohamed I. T1 - New spectrofluorimetric methods for determination of melatonin in the presence of N-{2-[1-({3-[2-(acetylamino)ethyl]-5-methoxy-1H-indol-2-yl}methyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]- ethyl}acetamide: a contaminant in commercial melatonin preparations N2 - Background: Melatonin (MLT) has many health implications, therefore it is of valuable importance to develop specific analytical methods for determination of MLT in the presence of its main contaminant, N-{2-[1-({3-[2-(acetylamino)ethyl]-5-methoxy-1H-indol-2-yl}methyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]ethyl}acetamide (10). For development of these analytical methods, compound 10 had to be prepared in an adequate amount. Results: Compound 10 was synthesized in six steps starting from 5-methoxyindole-2-carboxylic acid (1). Analytical performance of the proposed spectrofluorimetric methods was statistically validated with respect to linearity, accuracy, precision and specificity. The proposed methods were successfully applied for the assay of MLT in laboratory prepared mixtures containing up to 60 % of compound 10 and in commercial MLT tablets with recoveries not less than 99.00 %. No interference was observed from common pharmaceutical additives and the results were favorably compared with those obtained by a reference method. Conclusions: This work describes simple, sensitive, and reliable second derivative spectrofluorimetric method in addition to two multivariate calibration methods, principal component regression (PCR) and partial least square (PLS), for the determination of MLT in the presence of compound 10. KW - Chemie KW - Melatonin KW - Contaminants KW - Synthesis KW - Spectrofluorimetry KW - Commercial preparations Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78234 ER - TY - THES A1 - Markl, Christian T1 - Neue mono- und dimere Melatonin-Analoga als subtypselektive Liganden der Melatoninrezeptoren T1 - Novel mono- and dimeric melatonin analogues as subtype selective melatonin receptor ligands N2 - Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese von Liganden der Melatonin-Rezeptoren (MR). Die zwei humanen MR-Subtypen, MT1 und MT2, gehören zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Als „Schlafhormon“ wirkt es schlafinduzierend und vermittelt den circadianen Rhythmus. Zum genauen Verständnis der physiologischen Funktionen der MT1- und MT2-Rezeptoren ist die Verfügbarkeit von subtypselektiven MR-Liganden unentbehrlich. Zum Design von MT2-selektiven MR-Liganden modifizierte man die Melatonin-Grundstruktur durch formale Substitution in 2-Stellung, z.B. mit dem 2-Methylen-N-methyl-anilin- oder 2-Methylen-1´-indol-Rest. Weiterhin wurden trizyklische Derivate mit 1,2,3,4-Tetrahydro-pyrazino[1,2-a]indol- oder 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-[1,4]diazepino[1,2-a]indol-Grundgerüst hergestellt. Das Synthesekonzept für dieses Teilprojekt basierte auf dem Synthesebaustein 3-Cyanomethyl-5-methoxy-1H-indol-2-carbonsäure. Da bislang nur wenige MT1-selektive MR-Liganden bekannt sind, wurde zur Untersuchung der Voraussetzung für MT1-Selektivität, die 5-Methoxygruppe von Melatonin formal durch Phenylalkyloxy-Reste verschiedener Kettenlängen substituiert. Die Synthese der Derivate erfolgte ausgehend von N-Acetylserotonin. Als Referenzverbindung wurde der bis heute MT1-selektivste MR-Antagonist (Descamps-Francois et al. 2003) hergestellt. Zu dessen Synthese benötigte man Agomelatin als Ausgangsverbindung. Eine neuartige vierstufige Route zu Agomelatin wurde daher entwickelt. Die Testung der Referenzverbindung ergab eine drastische Abweichung vom Literaturwert, da diese als nahezu unselektiv getestet wurde. Unter den O-Phenylalkyl-N-Acetylserotonin-Derivaten wurden zwei Verbindungen mit einer 11-fachen MT1-Selektivität getestet. Zur Absicherung der Reinheit wurden die Verbindungen mit RP-HPLC untersucht. Schließlich wurden noch melatoninerge Dimere mit einem 1-1´, 1-2´ und 5-5´ Verknüpfungsmuster hergestellt. N2 - The present work is focused on the synthesis of ligands of melatonin receptors (MR). The two human MR subtypes, MT1 and MT2, belong to the family of G-protein-coupled receptors. As a “sleep hormone”, it induces sleep and also moderates the circadian rhythm. An accurate characterization of melatonin receptor-mediated functions requires MT1 and MT2 selective ligands. In order to design MT2-selective MR-ligands the melatonin scaffold was formally substituted in 2-position, for example with methylen-N-methyl-aniline- or methylen-1´-indole. Furthermore, tricyclic derivatives with the 1,2,3,4-tetrahydro-pyrazino[1,2-a]indole- or 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]diazepino[1,2-a]indole-scaffold were synthesized. The synthetic concept based on the useful building block 3-cyanomethyl-5-methoxy-1H-indole-2-carboxylic acid. While many series of MT2-selective agents are known, the design of MT1-selective agents still is a challenge. A common structural feature of MT1-selective ligands is the presence of a bulky hydrophobic substituent linked to an alkyl chain in a position topologically equivalent to the MeO-group of melatonin. In order to probe the melatonin receptors for MT1-selectivity, a series of melatonin analogues obtained by the replacement of the ether methyl group with phenylalkyl substituents was prepared. The derivates were synthesized from N-acetylserotonine as a starting compound. The most MT1-selective MR-antagonist (Descamps-Francois et al. 2003) was synthesized additionally as a reference compound. Therefore we need agomelatine as starting material, which could be received from our newly developed four-step route. Surprisingly, the reference compound displayed a much lower affinity for the MT1 receptor than reported earlier. In the homologous series of melatonin analogs, the compound with Ph(CH2)3- and PhO(CH2)3-groups were the most MT1-selective agents, revealing that a C3-spacer is optimal to generate MT1-selectivity. Finally, three series of dimeric melatonin analogues, with a 1-1´-, 1-2´- and 5-5´-junction patter were prepared. KW - G-Protein gekoppelte Rezeptoren KW - Melatonin KW - Analoga KW - Indolderivate KW - Melatonin-Analoga KW - Melatoninrezeptorliganden KW - Agomelatin KW - dimere Liganden KW - Synthese KW - Indolderivate KW - Synthese KW - Selektivität KW - melatonin analogues KW - melatonin receptor ligands KW - agomelatine KW - dimeric ligands KW - synthesis Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-54618 N1 - Die in der Dissertation beschriebene neue Synthese von Agomelatin wurde unter:
https://www.thieme-connect.com/ejournals/abstract/synthesis/doi/10.1055/s-0030-1258968
veröffentlicht ER -