TY - JOUR A1 - Mc Laughlin, Anna M. A1 - Schmulenson, Eduard A1 - Teplytska, Olga A1 - Zimmermann, Sebastian A1 - Opitz, Patrick A1 - Groenland, Stefanie L. A1 - Huitema, Alwin D. R. A1 - Steeghs, Neeltje A1 - Müller, Lothar A1 - Fuxius, Stefan A1 - Illerhaus, Gerald A1 - Joerger, Markus A1 - Mayer, Frank A1 - Fuhr, Uwe A1 - Holdenrieder, Stefan A1 - Hempel, Georg A1 - Scherf-Clavel, Oliver A1 - Jaehde, Ulrich A1 - Kloft, Charlotte T1 - Developing a nationwide infrastructure for therapeutic drug monitoring of targeted oral anticancer drugs: the ON-TARGET study protocol JF - Cancers N2 - Exposure-efficacy and/or exposure-toxicity relationships have been identified for up to 80% of oral anticancer drugs (OADs). Usually, OADs are administered at fixed doses despite their high interindividual pharmacokinetic variability resulting in large differences in drug exposure. Consequently, a substantial proportion of patients receive a suboptimal dose. Therapeutic Drug Monitoring (TDM), i.e., dosing based on measured drug concentrations, may be used to improve treatment outcomes. The prospective, multicenter, non-interventional ON-TARGET study (DRKS00025325) aims to investigate the potential of routine TDM to reduce adverse drug reactions in renal cell carcinoma patients receiving axitinib or cabozantinib. Furthermore, the feasibility of using volumetric absorptive microsampling (VAMS), a minimally invasive and easy to handle blood sampling technique, for sample collection is examined. During routine visits, blood samples are collected and sent to bioanalytical laboratories. Venous and VAMS blood samples are collected in the first study phase to facilitate home-based capillary blood sampling in the second study phase. Within one week, the drug plasma concentrations are measured, interpreted, and reported back to the physician. Patients report their drug intake and toxicity using PRO-CTCAE-based questionnaires in dedicated diaries. Ultimately, the ON-TARGET study aims to develop a nationwide infrastructure for TDM for oral anticancer drugs. KW - therapeutic drug monitoring KW - oral anticancer drugs KW - renal cell carcinoma KW - volumetric absorptive microsampling Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-252196 SN - 2072-6694 VL - 13 IS - 24 ER - TY - JOUR A1 - Argentiero, Antonella A1 - Solimando, Antonio Giovanni A1 - Krebs, Markus A1 - Leone, Patrizia A1 - Susca, Nicola A1 - Brunetti, Oronzo A1 - Racanelli, Vito A1 - Vacca, Angelo A1 - Silvestris, Nicola T1 - Anti-angiogenesis and immunotherapy: novel paradigms to envision tailored approaches in renal cell-carcinoma JF - Journal of Clinical Medicine N2 - Although decision making strategy based on clinico-histopathological criteria is well established, renal cell carcinoma (RCC) represents a spectrum of biological ecosystems characterized by distinct genetic and molecular alterations, diverse clinical courses and potential specific therapeutic vulnerabilities. Given the plethora of drugs available, the subtype-tailored treatment to RCC subtype holds the potential to improve patient outcome, shrinking treatment-related morbidity and cost. The emerging knowledge of the molecular taxonomy of RCC is evolving, whilst the antiangiogenic and immunotherapy landscape maintains and reinforces their potential. Although several prognostic factors of survival in patients with RCC have been described, no reliable predictive biomarkers of treatment individual sensitivity or resistance have been identified. In this review, we summarize the available evidence able to prompt more precise and individualized patient selection in well-designed clinical trials, covering the unmet need of medical choices in the era of next-generation anti-angiogenesis and immunotherapy. KW - renal cell carcinoma KW - angiogenesis KW - immune-checkpoint inhibitor KW - tumor microenvironment KW - molecular subtypes KW - prognostic-biomarkers KW - predictive factors Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-205846 SN - 2077-0383 VL - 9 IS - 5 ER - TY - JOUR A1 - Vergho, Daniel Claudius A1 - Kneitz, Susanne A1 - Kalogirou, Charis A1 - Burger, Maximilian A1 - Krebs, Markus A1 - Rosenwald, Andreas A1 - Spahn, Martin A1 - Löser, Andreas A1 - Kocot, Arkadius A1 - Riedmiller, Hubertus A1 - Kneitz, Burkhard T1 - Impact of miR-21, miR-126 and miR-221 as Prognostic Factors of Clear Cell Renal Cell Carcinoma with Tumor Thrombus of the Inferior Vena Cava N2 - Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) characterized by a tumor thrombus (TT) extending into the inferior vena cava (IVC) generally indicates poor prognosis. Nevertheless, the risk for tumor recurrence after nephrectomy and thrombectomy varies. An applicable and accurate prediction system to select ccRCC patients with TT of the IVC (ccRCC/TT) at high risk after nephrectomy is urgently needed, but has not been established up to now. To our knowledge, a possible role of microRNAs (miRs) for the development of ccRCC/TT or their impact as prognostic markers in ccRCC/TT has not been explored yet. Therefore, we analyzed the expression of the previously described onco-miRs miR-200c, miR-210, miR-126, miR-221, let-7b, miR-21, miR-143 and miR-141 in a study collective of 74 ccRCC patients. Using the expression profiles of these eight miRs we developed classification systems that accurately differentiate ccRCC from non-cancerous renal tissue and ccRCC/TT from tumors without TT. In the subgroup of 37 ccRCC/TT cases we found that miR-21, miR-126, and miR-221 predicted cancer related death (CRD) accurately and independently from other clinico-pathological features. Furthermore, a combined risk score based on the expression of miR-21, miR-126 and miR-221 was developed and showed high sensitivity and specificity to predict cancer specific survival (CSS) in ccRCC/TT. Using the combined risk score we were able to classify ccRCC/TT patients correctly into high and low risk cases. The risk stratification by the combined risk score (CRS) will benefit from further cohort validation and might have potential for clinical application as a molecular prediction system to identify high- risk ccRCC/TT patients. KW - forecasting KW - metastasis KW - renal cancer KW - renal cell carcinoma KW - kidneys KW - surgical oncology KW - surgical and invasive medical procedures KW - regression analysis Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-113633 ER - TY - THES A1 - Fertinger, Julia T1 - Untersuchungen zur Expression von Toll-like Rezeptoren im Pankreas- und Nierenzellkarzinom sowie im kolorektalen Karzinom T1 - Investigation of Toll-like receptors in pancreatic cancer, renal cell carcinoma and colorectal carcinoma N2 - Die dauerhafte Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-ĸB führt zu einem inflammatorischen Reiz, der für die Entstehung und Progression von Tumoren von großer Bedeutung ist. In diesem Zusammenhang wurde das Expressionsmuster von Toll-like Rezeptoren stadienabhängig für das Pankreas- und Nierenzellkarzinom sowie das kolorektale Karzinom analysiert. Die Ergebnisse der hier vorliegenden Arbeit weisen auf eine besondere Rolle bei der Tumorprogression durch Toll-like Rezeptoren hin. Diese Arbeit zeigt, dass TLRs nicht nur wie bislang beschrieben, die humorale Immunantwort stimulieren, sondern durch Expression auf oder in Tumorzellen Einfluss auf das weitere Tumorwachstum nehmen können. Die Daten lassen damit schlussfolgern, dass je nach Tumorgewebe Toll-like Rezeptoren unterschiedlich stark exprimiert werden und eine bisher wenig berücksichtigte Kausalität hinsichtlich der Tumorprogression vermuten lassen. Eine virale Pathogenese durch das Genom per se in Interaktion mit den TLRs sei besonders bei Progression des Pankreaskarzinoms durch TLR7 und TLR8 vermutet. Eine ähnliche Kausalität bei Progression sei vor allem durch Interaktion viraler Genome mit TLR7, TLR8 und TLR9 beim kolorektalen Karzinom vermutet. Die Aktivierung von TLR7, TLR8 und TLR9 scheint beim Nierenzellkarzinom ebenfalls eine Rolle zu spielen. Auch ein bakterieller Faktor bei Tumorprogression kann vermutet werden. Diese Ergebnisse weisen auf eine Kombination einer bakteriellen und viralen Pathogenese beim Pankreaskarzinom hin und liefern somit eine mögliche mitbegründende Kausalität für die schlechte Prognose und rasche Progression dieses bösartigsten Tumors. Der chronische Entzündungsreiz stellt einen außerordentlich wichtigen Prozess bei Tumorprogression dar. Diese mit der Zielsetzung der Arbeit verbundenen Erkenntnisse weisen neue Wege für die Tumortherapie auf, einen chronischen Entzündungsprozess durch Blockierung von Toll-like Rezeptoren zu unterbinden. Somit könnten Wachstum, Neoangiogenese und Metastasierung möglicherweise verlangsamt oder sogar verhindert werden. Die Therapie maligner Erkrankungen mit herkömmlichen zytostatischen Methoden zielt vorwiegend auf die stoffwechselabhängigen Vorgänge der Zellproliferation ab. Es befindet sich aber nur ein relativ kleiner Anteil aller Tumorzellen in einer Proliferationsphase. Die Entdeckung und Differenzierung zellständiger, tumorassoziierter Antigene und die Herstellung spezifischer Antikörper stellt in diesem Zusammenhang ein neuartiges, zellphasenunabhängiges Wirkprinzip dar. Das lässt auf eine effektivere und nebenwirkungsärmere Tumortherapie hoffen. Bei verschiedenen Tumorerkrankungen erweist sich die Immuntherapie mit Antikörpern zunehmend als eine erfolgsversprechende Therapieform. Sie hat sich mittlerweile neben den herkömmlichen Behandlungsansätzen, der Operation, Chemotherapie und Bestrahlung, als vierte Säule fest etabliert. Insbesondere beim kolorektalen Karzinom sowie bei Lymphomen entwickelte sich die immunologische Tumortherapie in den letzten Jahren von der experimentellen Phase zu einer Standardtherapie. Da die Expression von Toll-like Rezeptoren auf Tumoren, wie in der vorliegenden Arbeit gesehen, stark hochreguliert ist und eine vergleichsweise geringe Expression auf Normalgewebe ersichtlich war, eignen sich Toll-like Rezeptoren daher als potentielle Ziele für eine immunologische Tumortherapie mit monoklonalen Antikörpern. N2 - It is known, that inflammation and chronic infection are the most important epigenetic and environmental factors leading to tumorigenesis and tumor progression. Nuclear factor-kappaB (NF-κB) appears as a key player for the synthesis of pro-inflammatory chemokines and cytokines. In this study the expression of Toll-like Receptor (TLR) in pancreas, renal cell, and colorectal carcinoma was analyzed dependent on the stage of the disease. This is the first study describing TLR expression within the pancreatic, renal cell and colorectal tumor. The TLR family is a family of receptors involved in microbial recognition by the innate immune system, which is thought to promote tumor growth through inflammation-dependent mechanisms. Recognition of bacterial and/or viral products by innate immune cells may induce an inflammatory response associated with tumor progression. We analyzed the gene and protein expression of the TLRs in pancreatic cancer, renal cell, and colorectal carcinoma and compared with normal tissues. An increased expression of TLR7, TLR8, and TLR9 was detected at later tumor stages (UICC III/IV). compared with early tumor stages (UICC I/II) Our data suggest that a targeted therapy using a blockade of TLRs might help tumor patients suffering from chronic infection and/or cancer disease with low prognose of convalescence. KW - Toll-like Rezeptoren KW - Pankreaskarzinom KW - Nierenzellkarzinom KW - Kolorektales Karzinom KW - Toll-like receptors KW - pancreatic cancer KW - renal cell carcinoma KW - colorectal carcinoma Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22952 ER - TY - THES A1 - Krieger, Andrea T1 - Die Bedeutung der Expression des IL-4 Rezeptors für die Prognosestellung beim lokal begrenzten Nierenzellkarzinom T1 - The impact of IL-4 receptor expression on the prognosis of localy confined renal cell carcinoma N2 - Es wurde nachgewiesen, daß Zellen des Nierenzellkarzinoms Interleukin-4 Rezeptoren exprimieren. Inwieweit dieser Umstand sich auf das biologische Verhalten des Tumors auswirkt, ist bislang jedoch nicht geklärt. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, ob es eine Korrelation zwischen dem Ausmaß der Expression von IL-4 Rezeptoren und der Prognose der Erkrankung gibt. 198 formalinfixierte und in Paraffin eingebettete Präparate von Nierenzellkarzinomen wurden immunhistochemisch aufgearbeitet und unter dem Lichtmikroskop ausgewertet. Mittels statistischer Tests wurden die Ergebnisse dieser Untersuchung auf einen möglichen Zusammenhang zur Überlebenszeit und rezidivfreien Zeit der erkrankten Patienten geprüft. Zusätzlich untersuchten wir die Ergebnisse auf eine mögliche Abhängigkeit der IL-4 Rezeptor Expression vom Tumorstadium und Malignitätsgrad der verwendeten Präparate. Sowohl Tumorstadium als auch Malignitätsgrad, beides anerkannte Prognosefaktoren beim Nierenzellkarzinom, zeigten dabei eine signifikante Korrelation zur Interleukin-4 Rezeptor Expression. Ein Zusammenhang zwischen der Expression von Interleukin-4 Rezeptoren und dem postoperativen Krankheitsverlauf konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. N2 - It has been demonstrated that renal cell carcinomas express high levels of functional interleukin-4 receptor. However, the impact of IL-4 receptors on the tumor´s biological behaviour is not fully understood. We tried to figure out if there is a correlation between the expression of this receptor and the clinical outcome of the desease. Therefore we analysed 198 formalin fixed and paraffin embedded specimens of renal cell carcinoma immunohistochemically and correlated the results with survival and relapse of the desease. Although there has been a significant correlation between interluekin-4 receptor expression and tumor stage and grade, there was no correlation at all between receptor expression and outcome of the desease. KW - IL-4 Rezeptor KW - Nierenzellkarzinom KW - Prognosefaktor KW - IL-4 receptor KW - renal cell carcinoma KW - prognostic factor Y1 - 2002 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-5114 ER -