TY - THES A1 - Rogausch, Jan Philipp T1 - Systemische Zytokinexpression bei schmerzhaften und schmerzlosen Polyneuropathien T1 - Systemic cytokine expression in painful and painless neuropathies N2 - Bislang ist ungeklärt, warum PNPs teils schmerzhaft und teils schmerzlos verlaufen. Die in der vorliegenden Arbeit untersuchte Hypothese lautete, dass ein Ungleichgewicht zwischen pro- und anti-inflammatorischen Zytokinen der unterschiedlichen Schmerzausprägung zugrunde liegt.Es wurden 32 Patienten mit schmerzhafter PNP, 20 Patienten mit schmerzloser PNP und 44 Kontrollpersonen auf die Expression und Produktion ausgewählter pro- und anti-inflammatorischer Zytokine untersucht. Zur Messung der Schmerzhaftigkeit wurden etablierte Schmerzfragebögen verwendet. Zusätzlich wurden nahezu alle Patienten mit der Allgemeinen Depressionsskala befragt. Die Diagnose, Ätiologie, Dauer, klinische Manifestation der PNP sowie die Medikation der Patienten wurde auf standardisierten Erhebungsbögen dokumentiert. Zur Messung der Zytokine wurde morgens Blut in EDTA- und Serummonovetten asserviert und entsprechend der Messmethodik weiterverarbeitet. Die relative Genexpression wurde aus Gesamt-RNA mittels reverser Transkription und quantitativer real-time PCR, die Serumproteine mittels enzyme-linked immunosorbant assay gemessen. Die Patienten mit schmerzhafter PNP hatten in der Mehrzahl Neuropathie-typische Plussymptome und mittelstarke Schmerzen, die eine starke bis sehr starke Behinderung darstellten. Die hier untersuchten Zytokinmuster bei Patienten mit schmerzhafter und schmerzloser PNP zeigten eine Verschiebung zu pro-inflammatorischen Zytokinen bei Patienten mit schmerzhafter PNP. Die Zytokinexpression der Patienten mit schmerzhafter PNP war im Vergleich zu Patienten mit schmerzloser PNP und Kontrollen bezüglich der IL-2 und TNF Expression und Produktion signifikant erhöht. Umgekehrt lagen bei Patienten mit schmerzloser PNP die Produktion und die Expression des IL-4 im Vergleich zu Patienten mit schmerzhafter PNP und Kontrollen höher. Die Expression des IL-10 lag bei Patienten mit schmerzloser PNP ebenfalls höher als bei Patienten mit schmerzloser PNP und Kontrollen, unterschied sich aber auf Proteinebene nicht in den drei Gruppen. Die einleitend gestellte Hypothese, dass der schmerzhafte oder schmerzlose Verlauf einer PNP durch unterschiedliche Zytokinprofile bedingt ist, kann durch die vorliegenden Ergebnisse gestützt werden. In Zusammenschau mit den Daten aus der Grundlagenforschung scheint einem pro-inflammatorischen Zytokinmuster eine entscheidende Rolle an der Entstehung und Aufrechterhaltung neuropathischer Schmerzen zuzukommen. Für TNF sind entsprechende pathophysiologische Wirkungen bekannt. Anti-inflammatorische Zytokine, wie IL-4 und IL-10 zeigten analgetische Wirkungen im Tierversuch. Die Mitwirkung des IL-2 an peripheren Opioid-Rezeptoren lässt eine endogene periphere Analgesie vermuten. Hieraus lassen sich Folgerungen für zukünftige Diagnostik und Therapie neuropathischer Schmerzen ziehen. Durch Erkennung von Zytokin-Imbalancen wären schmerzhafte PNPs früher einer adäquaten Therapie zuzuführen. Durch die Modulation von Zytokinprofilen im Rahmen schmerzhafter PNPs könnten sich zusätzlich therapeutische Möglichkeiten eröffnen. N2 - BACKGROUND: Pain is a common symptom in peripheral neuropathies. The factors determining why some peripheral neuropathies are painful and others are not are incompletely understood. Pro-inflammatory cytokines have been implicated to play a crucial role in the generation of pain. OBJECTIVE: To investigate whether cytokine profiles differ between patients with painful or painless neuropathy. METHODS: In this prospective study, we analyzed blood mRNA and protein levels of the pro-inflammatory cytokines interleukin-2 (IL-2) and tumor necrosis factor-alpha (TNF) and the anti-inflammatory cytokines IL-4 and IL-10 in 32 patients with painful neuropathy, 20 patients with painless neuropathy, and 38 healthy control subjects, using quantitative real-time PCR and ELISA. RESULTS: Patients with a painful neuropathy had about twofold higher IL-2 mRNA (p = 0.001) and TNF mRNA (p < 0.0001) and protein levels (p = 0.009) than healthy control subjects and about twofold higher IL-2 and TNF mRNA (p = 0.03; p = 0.001) and protein levels (p = 0.04; p = 0.04) than patients with painless neuropathy. In contrast, mRNA levels of the anti-inflammatory cytokine IL-10 were about twofold higher in patients with painless neuropathy than in patients with painful neuropathy (p = 0.001) and controls (p = 0.004). IL-4 protein levels were 20-fold higher in patients with painless neuropathy (p < 0.0001) and 17-fold higher in patients with painful neuropathy (p < 0.0001) than in healthy control subjects. CONCLUSIONS: A pro-inflammatory cytokine profile seems to be associated with pain in the setting of a peripheral neuropathy, corroborating findings in animal models with experimental painful neuropathies. This may have implications for future treatment strategies. KW - Cytokine KW - Diabetische Polyneuropathie KW - Polyneuropathie KW - Real time quantitative PCR KW - Neuralgie KW - Tumor-Nekrose-Faktor KW - Tumor-Nekrose-Faktor KW - cytokine KW - painful neuropathy KW - real time PCR KW - neuropathic pain KW - TNF Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-37522 ER - TY - THES A1 - Scheuermann, Sabine Verena T1 - Prospektive Untersuchung zur Evaluation von Risikofaktoren und Inzidenzen invasiver Pilzinfektionen, sowie der konsekutiven antimykotischen Therapie bei Hochrisikopatienten mit akuter Leukämie und Langzeitaplasie nach Chemotherapie unter besonderer Berücksichtigung der Polymerasekettenreaktion zur Verbesserung der diagnostischen Optionen T1 - Evaluation of risk factors, incidences of invasive fungal infections and antifungal treatment at high risk patients with acute leukaemia and high dose chemotherapy with following prolonged neutropenia considering polymerase chain reaction to improve the diagnostic options N2 - In der Hämatoonkologie nimmt die Inzidenz von Pilzinfektionen in den letzten 2 Jahrzehnten deutlich zu, wobei eine frühzeitige Diagnostik und adäquate Therapie hinsichtlich einer hohen Komplikationsrate wichtig ist. Umso deutlicher wird die Notwendigkeit einer Intensivierung und Verbesserung der Diagnostik, beispielsweise durch PCR. Es soll die Wertigkeit der routinemässigen PCR-Untersuchung als frühen Indikator einer Erkrankung in einer nicht durch Studiendiagnostik verfälschten klinischen Routine untersucht werden. Ein weiterer zentraler Punkt dieser Studie ist, ein Risikoprofil für neutropenische Patienten mit Chemotherapie bei Akuter Leukämie zu erstellen. Grundlegende Zusammenhänge zwischen individuellen wie auch generellen Risikofaktoren und Diagnosestellung einer IPI sollen durch die Untersuchung von 62 Patienten geklärt werden. Die PCR-Untersuchung ist ein schnelles und sensitives Verfahren zum Nachweis von Pilz-DNS. Es werden für die Sensitivität einer PCR, hinsichtlich der Diagnosestellung einer IPI im Zeitraum der Datenerhebung, ein Wert von 59,3 % und eine Spezifität von 71,4 % ermittelt. Betrachtet man den Zeitrahmen von 14 Tagen nach Beginn der Aplasie, so kann eine höhere Sensitivität von 72,7 % eruiert werden, wie auch ein hoher negativ prädiktiver Wert von 91,7. Eine invasive Mykose bei Patienten mit mehrfach negativem PCR-Nachweis kann somit als unwahrscheinlich angesehen werden. Besonderes Augenmerk wird in der Studie auch auf das Erstellen eines Risikoprofils für die Patienten hinsichtlich einer invasiven Mykose gelegt. In Hinblick auf die Chemotherapie-Protokolle und -Zyklen wird ein Trend zur frühen Chemotherapie deutlich. Bei der Überprüfung der epidemiologischen Verteilung für Deutschland kann erstmals eine signifikant unterschiedliche jahreszeitliche Verteilung an IPI nachgewiesen werden. So kommt es im Sommer signifikant seltener zu einer invasiven Mykose. Hingegen ist das Risiko der Krankheitsentstehung in den Monaten September, Oktober und November hochsignifikant gesteigert. Dieses sollte bei zukünftigen epidemiologischen Untersuchungen aber eventuell auch zur engmaschigen Diagnostik und Indikation prophylaktischer und empirischer Therapien berücksichtigt werden. N2 - IFI are a life threatening complication in immunsupressed patients and have an increased incidence after chemotherapy for treatment of acute leukaemia (AL). Due its clinical implication as well as to difficulties in diagnosis and the isolation of causal organism, patients most often receive empirical and increasingly prophylactic antifungal therapy (AFT). The best choice of indication and also pharmacoeconomy depend on the local incidence and otherwise applied AFT. Therefore further characterisation of patients at risk and the knowledge influencing factors are essential for improving antifungal approaches. Little is known about climatic influence and seasonal distribution of fungal infections. Here we describe an epidemiological single center evaluation of AFT, clinical diagnosed IFI and its temporal distribution in AL patients. In a prospective evaluation during 2005 to 2006 patients diagnosed with AL and expected neutropenia for more than 9 days after chemotherapy were included and observed for up to 6 months. Underlying disease, patient characteristics, radiological evidence of pulmonary infiltrates, IFI as well as time point and indication of AFT have been collected. 62 patients with AL have been included in the evaluation. For 27 an IFI has been diagnosed clinically but only in a minority a causal pathogen could be detected. 42 patients received AFT. No correlation between the kind of chemotherapy and IFI could be found. There had been a relevant difference in the seasonal distribution of IFI. Especially for patients enrolled between September to November a significant higher incidence of 92% (p 0,002) could be detected. A further aim was to assess the performance of PCR in terms of diagnosing invasive aspergillosis, and we succeeded in supporting the value of a negative PCR result for ruling out IA and thereby helping to limit empirical therapy to those patients who are most likely to have a n invasive fungal infection. IFI is often a clinical indication for antimicrobial therapy in patients suffering from AL. In this evaluation only in a minority of patients the infection and its causal organism could be proven. In the majority of cases an empirical or preemptive therapy was initiated. This emphasis the necessity to intensify diagnostic efforts (e.g. galactomannan testing, BAL) and to improve tests (e.g. PCR). For the first time a seasonal influence on IFI in Germany could be demonstrated showing a significant higher rate in autumn. This should be taken into account in future epidemiological evaluations and might be helpful for the differentiation of prophylactic or empiric AFT. KW - Polymerase-Kettenreaktion KW - Real time quantitative PCR KW - Aspergillose KW - Langzeitaplasie KW - invasive Pilzinfektion KW - invasive fungal infection KW - aspergillosis KW - prolonged neutropenia KW - pcr Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-36601 ER -