TY - THES A1 - Eckert, Roland T1 - Untersuchungen zu Uridinplasmaspiegeln bei HIV-Patienten und Probanden T1 - Studies of uridine plasma levels in HIV-positive patients and HIV-negative subjects N2 - HINTERGRUND: Langzeitnebenwirkungen der antiretroviralen Therapie werden u.a. auf mitochondriale Toxizität von NRTIs zurückgeführt, wobei es zu einer Dysfunktion der Atmungskette und nachgeschalteter Stoffwechselwege wie der de-novo-Pyrimidinsynthese kommen kann. Experimentell konnte gezeigt werden, dass das Pyrimidinnukleosid Uridin einige dieser Toxizitätseffekte reduzieren konnte. METHODIK: Nach Etablierung einer HPLC-Methodik zur Evaluation von Uridin im menschlichen Serum wurden Uridinspiegel von HIV-positiven Patienten mit Uridinspiegeln einer HIV-negativen Kontrollgruppe verglichen sowie mit Demografie, Nebenwirkungen bzw. Koerkrankungen, antiretroviraler Therapie und Therapiedauer korreliert. ERGEBNISSE: Die 182 HIV-Patienten wiesen signifikant niedrigere Uridinspiegel als die 30 Kontrollpersonen auf, blieben aber noch im physiologischen Normbereich gesunder Erwachsener. Demografische Faktoren sowie Marker der HIV-Infektion zeigten keine signifikante Korrelation mit Uridin. HIV-Patienten mit Begleiterkrankungen boten im Vergleich zu HIV-Patienten ohne Begleiterkrankungen signifikant verminderte Uridinspiegel. Bei Differenzierung nach den einzelnen Befunden zeigte sich, dass nur Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischen Lebererkrankungen wie Steatosis Hepatis signifikant erniedrigte Spiegel aufwiesen. Im Vergleich von 4 HIV-Patientengruppen mit unterschiedlicher antiretroviraler Therapie verhielten sich die Uridinspiegel analog zur potenziellen mitochondrialen Toxizität des jeweiligen Therapieregimes. Die Patientengruppe mit dideoxy-NRTI-haltiger Therapie wies die niedrigsten Uridinplasmaspiegel auf und zeigte im Vergleich zur Patientenguppe ohne antiretrovirale Therapie signifikant erniedrigte Uridinplasmaspiegel. Mit zunehmender Therapiedauer zeigte sich bei der Therapiegruppe mit dideoxy-haltiger HAART abfallende, bei den anderen 3 Therapiegruppen konstante bis leicht ansteigende Spiegel. SCHLUSSFOLGERUNG: Bei HIV-positiven Patienten scheint die Einnahme von (di)deoxy-NRTIs sowie Koerkrankungen wie Fettleber und Diabetes mellitus Typ 2 mit signifikant niedrigeren Uridinspiegeln assoziiert zu sein. Ob eine Uridinsubstitution zur Vermeidung von NRTI-assoziierten Langzeitnebenwirkungen sinnvoll ist, müssen weitere Untersuchungen zeigen. N2 - BACKGROUND: Long-term side effects of antiretroviral therapy are mainly attributed to mitochondrial toxicity of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTI) by causing respiratory chain dysfunction leading to inhibition of downstream metabolic pathways such as a de novo-pyrimidine synthesis. In vitro and in vivo studies indicated that uridine, a pyrimidine precursor, may prevent and reduce long term toxicity of NRTI treatment. METHODS: Uridine plasma levels of HIV-positive patients and HIV-negative controls were assessed by using high-performance liquid chromatography, compared to each other and correlated with demography, markers of HIV, comorbidities respectively long term side effects, antiretroviral therapy and duration of therapy. RESULTS: Uridine plasma levels of 182 patients were significantly decreased compared to HIV-negative controls, although still remaining in lower physiologic range of healthy adults. Demographic factors and markers of HIV-infection both evidenced no correlation with uridine plasma levels. HIV-patients with comorbidities showed significantly decreased uridine plasma levels compared to HIV-positives without comorbidities. This effect was mainly due to chronic liver disease such as fatty liver disease and diabetes mellitus type two. When comparing HIV-patients, divided into four different antiretroviral therapy containing groups, uridine plasma levels correlated with the potential mitochondrial toxicity of each treatment regimen. Furthermore, HIV-positive patients with dideoxy-NRTI containing therapy had statistically significant lower uridine plasma levels compared to HIV-positives without antiretroviral therapy. Regarding the observation period, patients with dideoxy-NRTI containing therapy showed decreasing uridine plasma levels whereas patients without such therapy had constant or slowly increasing levels. CONCLUSION: Dideoxy-NRTI containing HAART or comorbidities such as fatty liver disease and diabetes mellitus may be associated with statistically significant decreased uridine plasma levels in HIV-positive patients. Further investigation is necessary to evaluate whether supplementation of uridine may be beneficial to prevent or reduce NRTI side affects. KW - Uridin KW - HIV KW - AIDS KW - Reverse Transkriptase KW - mitochondriale Toxizität KW - Lipodystrophie KW - Lipoatrophie KW - NRTI KW - Pyrimidin-Synthese KW - uridine KW - pyrimidine synthesis KW - HIV KW - reverse transcriptase inhibitors KW - mitochondrial toxicity Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28269 ER - TY - THES A1 - Lorenz, René T1 - Vergleichende Langzeitbeobachtung Zidovudin- und Stavudin-haltiger Therapieregime in der antiretroviralen Therapie HIV-positiver Patienten T1 - Long-term comparison of zidovudine- and stavudine-containing regimens in antiretroviral therapies of HIV-positive patients N2 - Die Nukleosidischen Reverse Transkriptase Hemmer (NRTI) Zidovudin (AZT) und Stavudin (d4T) sind häufig eingesetzte Bestandteile der antiretroviralen Kombinationstherapie. Die Behandlung erstreckt sich oft über viele Jahre, sodass neben der antiviralen und immunologischen Effektivität besonders das Auftreten von Langzeitnebenwirkungen von Bedeutung ist. Im Rahmen dieser Arbeit wurden retrospektiv die Langzeit-Therapieverläufe von 213 Patienten, die zwischen 1990 und 2003 mit Zidovudin oder Stavudin behandelt wurden, verglichen. Die Kombinationsegime unterschieden sich nicht in ihrer antiretroviralen Wirksamkeit oder Einnahmedauer, jedoch in ihrem Nebenwirkungsprofil. So traten hämatologische Nebenwirkungen (Anämien, Leukopenien, Neutropenien) signifikant häufiger unter AZT auf. Die Gabe von Stavudin kann die hämatotoxische Wirkung von Zidovudin zum Teil kompensieren. Nach Therapieumstellung von AZT auf d4T kam es zu einem Anstieg der absoluten Leukozyten, der neutrophilen Granulozyten und des Hämoglobins. Sowohl in Zidovudin- als auch Stavudin-haltigen Regimen trat nach Beginn der antiretroviralen Therapie eine Makrozytose auf. Patienten mit Noncompliance zeigten eine anhaltende Normozytose bzw. eine Normalisierung des MCV, falls nach Beginn der ART eine Makrozytose bestand. Das MCV kann als Compliancemarker genutzt werden. Unter d4T-haltigen Regimen traten häufiger metabolische Nebenwirkungen wie Hypercholesterinämien, Hypertriglyceridämien und Hepatotoxizität auf, v.a. in Kombination mit Proteaseinhibitoren. Lipodystrophien wurden unter Proteasehemmer-haltigen und –freien Regimen beobachtet. Unter Stavudin traten Veränderungen der Körperfettverteilung signifikant häufiger auf als unter Zidovudin. N2 - Zidovudine and stavudine, both NRTI, are frequently used drugs in antiretroviral therapies (ART). The ART will be given for many years, so long-term toxicities are an important limitating factor. In this study the antiretroviral therapies of 213 patients, who have been treated with zidovudine or stavudine between 1990 and 2003, were compared retrospectively. The regimens don’t differ from antiviral efficacy or time on ART but from adverse reactions. Hematologic complications (anemia, leucopenia, neutropenia) are common effects of zidovudine. Macrocytosis has been observed in zidovudine- and stavudine-containing regimens. Persons with noncompliance showed a normal mean corpuscular volume (MCV). It can be used to assess noncompliance. Under d4T-containing therapies metabolic complications like hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia and hepatotoxicity occurred more often than under zidovudine, especially in combination with PI. Lipodystrophy has been observed in PI-containing and sparing regimens. It occurred more often under stavudine than zidovudine. KW - Zidovudin KW - Stavudin KW - Hypercholesterinämie KW - Hypertriglyzeridämie KW - Hyperglykämie KW - Neutropenie KW - Leukopenie KW - Anämie KW - Hepatotoxizität KW - AZT KW - d4T KW - Lipodystrophie KW - AZT KW - d4T KW - anemia KW - hepatotoxicity KW - lipodystrophy Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-25897 ER -