TY  - THES
A1  - Merle, Christian
T1  - Bedeutung von DNA- Polymorphismen für die Entstehung primärer Gonarthrose in einem arthroskopisch definierten Patientenkollektiv
T1  - Impact of DNA- Polymorphisms on Primary Knee Osteoarthritis in an Arthroscopically Defined Patient Cohort
N2  - Die primäre Gonarthrose ist ein komplexer, multifaktoriell bedingter Krankheitsprozess mit genetischer Komponente und gilt aufgrund ihrer epidemiologischen und sozioökonomischen Bedeutung als Volkskrankheit. Die Gene bzw. Proteine der Wnt- Familie spielen eine wichtige Rolle in der komplexen Regulation der Morphogenese, der Zelldifferenzierung , -proliferation und der Homöostase von Knochen und Knorpel. LRP 1 und LRP 5 fungieren als Co-rezeptoren des Wnt- Signalweges. In der vorliegenden Untersuchung wurden der A217V Polymorphismus des LRP 1 Gens und der A1330V Polymorphismus des LRP 5 Gens auf eine signifikante Assoziation mit dem Auftreten primärer Gonarthrose in einem arthroskopisch definierten Patientenkollektiv untersucht. Ziel der Studie war es, klar definierte Kollektive mit möglichst extremen Zuständen gegenüberzustellen und eine hochspezifische und hochsensitive Diagnostik zu verwenden. Junge, bereits in frühen Jahren an Gonarthrose erkrankte Patienten (<45 Jahre, Gruppe 1, n= 100) wurden älteren Patienten (>55 Jahre, Gruppe 3, n= 103), die nicht an Gonarthrose erkrankt waren, gegenübergestellt. Als weitere Gruppe dienten Patienten, welche eine endoprothetische Versorgung bei fortgeschrittener Gonarthrose erhielten (>55 Jahre, Gruppe 2, n= 86). Die Diagnose der primären Gonarthrose wurde anhand anamnestischer Daten sowie arthroskopischer bzw. direkt visuell erhobender Befunde im Rahmen der Arthrotomie bei Prothesenimplantation gestellt. Der Arthroseausschluss (Gruppe 3) erfolgte ebenfalls arthroskopisch. Methodisch wurden der WOMAC- Score, die Restriktions- Fragment- Längen- Polymorphismus (RFLP) Analyse sowie die Gensequenzierung angewendet. Die Allelverteilung der untersuchten Polymorphismen von LRP 1 und LRP 5 konnte zwischen den beiden gegenübergestellten Gruppen 1 und 3 keinen signifikanten Unterschied aufweisen. Für den LRP 5 A1330V Polymorphismus ergab sich ein signifikanter Unterschied (p< 0,05) zwischen den Gruppen 2 und 3. Dies kann als Hinweis auf eine mögliche arthrosefördernde oder auch protektive Funktion dieses Polymorphismus gewertet werden. Im Vergleich der Extremkollektive (Gruppe 1 vs. Gruppe 3) deutet sich lediglich ein Trend an (p= 0,067), so dass eine Assoziation des A1330V Polymorphismus des LRP 5 Gens mit primärer Gonarthrose erst durch weitere Untersuchungen mit höherer Fallzahl eindeutig bestätigt bzw. widerlegt werden kann.
N2  - Primary osteoarthritis of the knee is a complex, multifactorial process with a genetic component and has a high epidemiologic and sociooeconomic impact. Genes and proteins of the Wnt- family play a key role in the complex regulation of bone and catilage development and homeostasis. LRP 1 and LRP 5 act as co- receptors of Wnt signaling. The aim of this study was to investigate a potential association of the A217V SNP of the LRP 1 gene and the A1330V SNP of the LRP 5 gene with primary knee osteoarthritis in an arthroscopically defined patient cohort. SNP allels of young patients with severe knee OA (<45 years, group 1, n= 100) were compared to those of patients without knee OA (>55 years, group 3, n= 103) and to those of patients who received a total knee replacement (>55 years, group 2, n= 86). Primary OA was diagnosed on the basis of anamnestic data, arthroscopy or open joint exploration during total knee replacement. OA was ruled out by arthroscopy for patients in group 3. Methods included WOMAC- Scores, restriction- fragment- length- polymorphism (RFLP) analysis and gene sequencing. No differences in genotyp distribution were detected between group 1 and group 3 for LRP 1 and the LRP 5 SNPs. There was a statisically significant association (p< 0,05) of the LRP 5 A1330V SNP comparing group 2 and group 3 which may be interpreted as a potential protective or promoting function of this SNP in the OA process. Comparing the extreme groups 1 and 3 for the LRP 5 SNP, only a trend (p= 0,067) was observed, so that future research with higher patients numbers is recommended to clarify these results. The role of SNPs in the process of primary knee OA remains to be investigated.
KW  - Kniegelenkarthrose
KW  - Molekulargenetik
KW  - Arthroskopie
KW  - Polymorphismus
KW  - LRP
KW  - SNP
KW  - Knee
KW  - Osteoarthritis
KW  - Genetics
KW  - SNP
KW  - Arthroscopy
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-38784
ER  - 
TY  - THES
A1  - Grußendorf, Hannah
T1  - Haplotyp-Analyse des Genes DYNLL1 bezogen auf Schizophrenie und die bipolare Störungen
T1  - Association analyses between the Dynein light chain LC8 type 1 (DYNLL1) Gene and schizophrenia and bipolar disorder
N2  - Zusammenfassung: Hintergrund: Mit einer Lebenszeitprävalenz von 1 % und einem Ersterkrankungsalter in der frühen Adoleszenzperiode verursachen Schizophrenien (SCZ) und bipolare Störungen (BPD) großes individuelles Leid. Die genetische Komponente beider Erkrankungen liegt mit einer Heritabilität von bis zu 80 % im Vergleich zum Anteil von Umweltfaktoren sehr hoch. Aufgrund seiner Lage auf dem Locus 12q22-24, einem Hot spot für SCZ und BPD, stellt DYNLL1 ein interessantes positionales Kandidatengen dar. Das Protein, eine 8 kD schwere leichte Dyneinkette ist ein multifunktionales Protein. Durch seine Funktion als Inhibitor von NOS-I, seiner Beteiligung am postsynaptischen NMDA-Proteinkomplex, einer möglichen Interaktion mit NUDEL/DISC1, seiner Ähnlichkeit zu KIF2 und nicht zuletzt wegen der Interaktion mit KIBRA stellt DYNLL1 auch aufgrund seiner Funktion ein relevantes funktionelles Kandidatengen für beide Erkrankungen dar. Methoden: In einer Fall-Kontrollstudie wurden daher sechs Single nucleotid polymorphismen (SNPs) und deren entsprechenden Haplotypen bei 284 Kontrollen, 246 Patienten, die an einer SCZ und 90 Patienten, die an einer BPD litten analysiert, um eine Assoziation dieses Gens mit den entsprechenden Phänotypen zu untersuchen. Ergebnisse: Es zeigte sich eine Assoziation des Markers rs787828 mit SCZ, darüber hinaus eine signifikante Assoziation eines Haplotyps (TTATAG), letztere allerdings nur mit einer Frequenz von 1%. Bei der bipolaren Störung waren dagegen sowohl zwei Polymorphismen (rs1167705 und rs580016), als auch ein Haplotyp (TTGTAG) signifikant mit der Erkrankung assoziiert. Aufgrund der kleineren Stichprobengröße ist es jedoch wichtig, diesen Befund nochmals zu replizieren, um falsch positive Befunde auszuschließen. Zusammenfassung: Sowohl SNPs als auch Haplotypen im DYNLL1 Gen zeigten Assoziationen mit Schizophrenie und der bipolaren Störung, was die These unterstützt, dass DYNLL1 ein relevantes Kandidatengen für beide Erkrankungen ist. Um die Bedeutung von DYNLL1 in der Pathophysiologie der SCZ und der bipolaren Störung weiter aufzuklären, müssen die assoziierten Varianten bezüglich möglicher Auswirkungen auf Genexpression, Proteinfunktion und physiologische Parametern hin weiter untersucht werden.
N2  - Summary: Background: Schizophrenia and bipolar disorder, two of the most devastating mental illnesses, have a substantial genetic background with an heritability of up 81%. The gene encoding DYNLL1 is located at 12q 22-24, which represents a major linkage hot spot for these disorders. DYNLL1, an 8 kD dynein light chain, is a multifunctional protein which inhibits all NOS isoenzymes, interacts with the NMDA protein complex and possibly with the NUDEL / DISC 1 proteins. Due to its effect on nitric oxide (NO) synthesis as well as its chromosomal localization, it is considered a promising candidate molecule in the pathogenesis of schizophrenia and bipolar disorder. Methods: Six single nucleotid polymorhisms (SNPs) in the DYNLL1 gene have been genotyped by primer extension and MALDI-TOF analysis in 264 patients suffering from chronic schizophrenia, 90 patients with bipolar disorder and 286 healthy controls. Subsequently, associations for single makers, as well as the corresponding haplotypes were tested for. Results: Single marker association analysis showed that one SNP (rs787828) and one haplotype (TTATAG) were linked to schizophrenia. However, this haplotype is rare with a frequency of only 1%. Two SNPs (rs12857 and rs580016) and one haplotype were associated with bipolar disorder, yet it has to be considered that this sub-sample is very small. Conclusions: Single markers as well as haplotypes in the DYNLL1 Gene were associated with schizophrenia and bipolar disorders, further underscoring the notion that DYNLL1 is a relevant candidate in the pathogenesis of these disorders. Given the preliminary nature of the findings, further studies however are clearly warranted to clarify its role in mental disease.
KW  - Molekulargenetik
KW  - Schizophrenie
KW  - Manisch-depressive Krankheit
KW  - DYNLL1
KW  - Haplotypanalyse
KW  - SNP
KW  - Schizophrenia
KW  - Bipolar disorder
KW  - Haplotype
KW  - Association analyses
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-43679
ER  -