TY - JOUR A1 - Kübler, Andrea A1 - Hautzinger, Martin A1 - Ludolph, Albert A1 - Dickhaus, Thorsten A1 - Real, Ruben G. L. T1 - Well-being in amyotrophic lateral sclerosis: a pilot experience sampling study N2 - Objective: The aim of this longitudinal study was to identify predictors of instantaneous well-being in patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Based on flow theory well-being was expected to be highest when perceived demands and perceived control were in balance, and that thinking about the past would be a risk factor for rumination which would in turn reduce well-being. Methods: Using the experience sampling method, data on current activities, associated aspects of perceived demands, control, and well-being were collected from 10 patients with ALS three times a day for two weeks. Results: Results show that perceived control was uniformly and positively associated with well-being, but that demands were only positively associated with well-being when they were perceived as controllable. Mediation analysis confirmed thinking about the past, but not thinking about the future, to be a risk factor for rumination and reduced well-being. Discussion: Findings extend our knowledge of factors contributing to well-being in ALS as not only perceived control but also perceived demands can contribute to well-being. They further show that a focus on present experiences might contribute to increased well-being. KW - amyotrophic lateral sclerosis KW - ALS KW - coping KW - well-being KW - experience sampling KW - ESM KW - reminiscence KW - rumination Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-113057 ER - TY - JOUR A1 - Tolay, Nazife A1 - Buchberger, Alexander T1 - Role of the ubiquitin system in stress granule metabolism JF - International Journal of Molecular Sciences N2 - Eukaryotic cells react to various stress conditions with the rapid formation of membrane-less organelles called stress granules (SGs). SGs form by multivalent interactions between RNAs and RNA-binding proteins and are believed to protect stalled translation initiation complexes from stress-induced degradation. SGs contain hundreds of different mRNAs and proteins, and their assembly and disassembly are tightly controlled by post-translational modifications. The ubiquitin system, which mediates the covalent modification of target proteins with the small protein ubiquitin (‘ubiquitylation’), has been implicated in different aspects of SG metabolism, but specific functions in SG turnover have only recently emerged. Here, we summarize the evidence for the presence of ubiquitylated proteins at SGs, review the functions of different components of the ubiquitin system in SG formation and clearance, and discuss the link between perturbed SG clearance and the pathogenesis of neurodegenerative disorders. We conclude that the ubiquitin system plays an important, medically relevant role in SG biology. KW - 26S proteasome KW - p97/VCP KW - Cdc48 KW - DUB KW - G3BP KW - granulostasis KW - granulophagy KW - ALS Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-284061 SN - 1422-0067 VL - 23 IS - 7 ER - TY - JOUR A1 - Matuz, Tamara A1 - Birbaumer, Niels A1 - Hautzinger, Martin A1 - Kübler, Andrea T1 - Psychosocial adjustment to ALS: a longitudinal study JF - Frontiers in Psychology N2 - For the current study the Lazarian stress-coping theory and the appendant model of psychosocial adjustment to chronic illness and disabilities (Pakenham, 1999) has shaped the foundation for identifying determinants of adjustment to ALS. We aimed to investigate the evolution of psychosocial adjustment to ALS and to determine its long-term predictors. A longitudinal study design with four measurement time points was therefore, used to assess patients' quality of life, depression, and stress-coping model related aspects, such as illness characteristics, social support, cognitive appraisals, and coping strategies during a period of 2 years. Regression analyses revealed that 55% of the variance of severity of depressive symptoms and 47% of the variance in quality of life at T2 was accounted for by all the T1 predictor variables taken together. On the level of individual contributions, protective buffering, and appraisal of own coping potential accounted for a significant percentage in the variance in severity of depressive symptoms, whereas problem management coping strategies explained variance in quality of life scores. Illness characteristics at T2 did not explain any variance of both adjustment outcomes. Overall, the pattern of the longitudinal results indicated stable depressive symptoms and quality of life indices reflecting a successful adjustment to the disease across four measurement time points during a period of about two years. Empirical evidence is provided for the predictive value of social support, cognitive appraisals, and coping strategies, but not illness parameters such as severity and duration for adaptation to ALS. The current study contributes to a better conceptualization of adjustment, allowing us to provide evidence-based support beyond medical and physical intervention for people with ALS. KW - ALS KW - coping KW - depression KW - quality of life KW - longitudinal assessment Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-190208 SN - 1664-1078 VL - 6 IS - 1197 ER - TY - THES A1 - Massih, Bita T1 - Human stem cell-based models to analyze the pathophysiology of motor neuron diseases T1 - Humane Stammzell-basierte Modelle zur Analyse der Pathophysiologie von Motoneuronerkrankungen N2 - Motor neuron diseases (MNDs) encompass a variety of clinically and genetically heterogeneous disorders, which lead to the degeneration of motor neurons (MNs) and impaired motor functions. MNs coordinate and control movement by transmitting their signal to a target muscle cell. The synaptic endings of the MN axon and the contact site of the muscle cell thereby form the presynaptic and postsynaptic structures of the neuromuscular junction (NMJ). In MNDs, synaptic dysfunction and synapse elimination precede MN loss suggesting that the NMJ is an early target in the pathophysiological cascade leading to MN death. In this study, we established new experimental strategies to analyze human MNDs by patient derived induced pluripotent stem cells (iPSCs) and investigated pathophysiological mechanisms in two different MNDs. To study human MNDs, specialized cell culture systems that enable the connection of MNs to their target muscle cells are required to allow the formation of NMJs. In the first part of this study, we established and validated a human neuromuscular co-culture system consisting of iPSC derived MNs and 3D skeletal muscle tissue derived from myoblasts. We generated 3D muscle tissue by culturing primary myoblasts in a defined extracellular matrix in self-microfabricated silicone dishes that support the 3D tissue formation. Subsequently, iPSCs from healthy donors and iPSCs from patients with the progressive MND Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) were differentiated into MNs and used for 3D neuromuscular co-cultures. Using a combination of immunohistochemistry, calcium imaging, and pharmacological stimulations, we characterized and confirmed the functionality of the 3D muscle tissue and the 3D neuromuscular co-cultures. Finally, we applied this system as an in vitro model to study the pathophysiology of ALS and found a decrease in neuromuscular coupling, muscle contraction, and axonal outgrowth in co-cultures with MNs harboring ALS-linked superoxide dismutase 1 (SOD1) mutation. In summary, this co-culture system presents a human model for MNDs that can recapitulate aspects of ALS pathophysiology. In the second part of this study, we identified an impaired unconventional protein secretion (UPS) of Sod1 as pathological mechanisms in Pleckstrin homology domain-containing family G member 5 (Plekhg5)-associated MND. Sod1 is a leaderless cytosolic protein which is secreted in an autophagy-dependent manner. We found that Plekhg5 depletion in primary MNs and NSC34 cells leads to an impaired secretion of wildtype Sod1, indicating that Plekhg5 drives the UPS of Sod1 in vitro. By interfering with different steps during the biogenesis of autophagosomes, we could show that Plekhg5-regulated Sod1 secretion is determined by autophagy. To analyze our findings in a clinically more relevant model we utilized human iPSC MNs from healthy donors and ALS patients with SOD1 mutations. We observed reduced SOD1 secretion in ALS MNs which coincides with reduced protein expression of PLEKHG5 compared to healthy and isogenic control MNs. To confirm this correlation, we depleted PLEKHG5 in control MNs and found reduced extracellular SOD1 levels, implying that SOD1 secretion depends on PLEKHG5. In summary, we found that Plekh5 regulates the UPS of Sod1 in mouse and human MNs and that Sod1 secretion occurs in an autophagy dependent manner. Our data shows an unreported mechanistic link between two MND-associated proteins. N2 - Motoneuronerkrankungen (MNE) umfassen eine Vielzahl klinisch und genetisch heterogener Erkrankungen, die zur Degeneration von Motoneuronen (MN) und zu beeinträchtigten motorischen Funktionen führen. MN koordinieren und steuern Muskelbewegungen, indem sie ihr Signal an eine Zielmuskelzelle übertragen. Die synaptischen Endungen des MN-Axons und die Kontaktstelle der Muskelzelle bilden dabei die präsynaptischen und postsynaptischen Strukturen der neuromuskulären Endplatte (NME). Bei MNE zeichnen sich synaptische Dysfunktion und Synapseneliminierung bereits vor dem Verlust von MN ab, was darauf hindeutet, dass die NME ein frühes Ziel in der pathophysiologischen Kaskade ist, die zum MN-Tod führt. In dieser Studie haben wir neue experimentelle Strategien zur Analyse humaner MNE mithilfe von humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSZ) entwickelt und pathophysiologische Mechanismen bei zwei verschiedenen MNE untersucht. Um humane MNE zu untersuchen sind Zellkultursysteme erforderlich, die die Verbindung von MN mit ihren Zielmuskelzellen ermöglichen, um NME zu bilden. Im ersten Teil dieser Studie haben wir ein humanes neuromuskuläres Co-Kultursystem etabliert und validiert, das aus iPSZ abgeleiteten MN und 3D Skelettmuskelgewebe aus Myoblasten besteht. Wir haben 3D Muskelgewebe erzeugt, indem wir primäre Myoblasten in einer definierten extrazellulären Matrix in selbst gefertigten Silikonschalen kultivierten, die die 3D-Gewebebildung unterstützen. Anschließend wurden iPSZ von gesunden Spendern und iPSZ von Patienten mit der MNE Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) in MN differenziert und für neuromuskuläre 3D Co-Kulturen verwendet. Mithilfe von immunhistochemischen Untersuchungen, Calcium-Imaging und pharmakologischen Stimulationen konnten wir die Funktionalität des 3D Muskelgewebes und neuromuskulären 3D Co-Kulturen charakterisieren und validieren. Anschließend wurde das System als in vitro Modell zur Untersuchung der Pathophysiologie von ALS verwendet. ALS Co-Kulturen mit MN, die eine Superoxid Dismutase 1 (SOD1)-Genmutation aufwiesen, zeigten eine Abnahme der neuromuskulären Verbindung, der Muskelkontraktion und des axonalen Wachstums. Zusammenfassend stellt dieses Co-Kultursystem ein humanes Modell für die Untersuchung von MNE dar, das Aspekte der ALS-Physiologie rekapitulieren kann. Im zweiten Teil dieser Studie konnten wir eine Beeinträchtigung der unkonventionellen Proteinsekretion (UPS) von Sod1 als pathologischen Mechanismus bei Pleckstrin homology domain-containing family G member 5 (Plekhg5)-assoziiertem MNE identifizieren. Sod1 ist ein cytosolisches Protein ohne Signalsequenz für konventionelle Sekretion. Stattdessen wird die UPS über sekretorische Autophagie-Mechanismen reguliert. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Plekhg5-Depletion in primären MN und NSC34-Zellen zu einer beeinträchtigten Sekretion von Wildtyp-Sod1 führt, was darauf hinweist, dass die UPS von Sod1 Plekgh5 abhängig ist. Indem verschiedene Schritte während der Biogenese von Autophagosomen gestört wurden, konnten wir nachweisen, dass die Plekhg5-regulierte Sod1-Sekretion Autophagie abhängig ist. Um unsere Ergebnisse in einem klinisch relevanteren Modell zu analysieren, wurden humane iPSZ-MN von gesunden Spendern und ALS-Patienten mit SOD1-Mutationen untersucht. Hier fand sich, dass die Sekretion von mutiertem SOD1 in ALS-MN im Vergleich zu gesunden und isogenen Kontrollen verringert ist. Dabei konnten wir zeigen, dass eine verringerte SOD1 Sekretion in ALS-MNs mit einer verringerten Expression von PLEKHG5 einhergeht. Um diese Korrelation zu bestätigen, wurden Kontroll-MN nach PLEKHG5-Depletion untersucht und eine verminderte SOD1-Sekretion dokumentiert, was auf eine PLEKHG5 Abhängigkeit hindeutet. Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass Plekh5 die UPS von Sod1 in Maus MN und humanen MN reguliert und dass die Sod1-Sekretion Autophagie abhängig erfolgt. Unsere Daten belegen eine bislang noch nicht gezeigte mechanistische Verknüpfung zwischen zwei MNE-assoziierten Proteinen. KW - Tissue Engineering KW - NMJ (neuromuscular junction) KW - MND KW - SOD1 KW - ALS KW - PLEKHG5 KW - Co-culture KW - 3D muscle KW - Motoneuron KW - Stammzellen KW - Neuromuskuläre Endplatte KW - Induzierte pluripotente Stammzelle KW - Motoneuron-Krankheit KW - Myatrophische Lateralsklerose KW - Zellkultur KW - Motorische Endplatte KW - Induced pluripotent stem cells KW - Motor neuron disease KW - Amyotrophic lateral sclerosis KW - Cell culture Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-346374 PB - Frontiers in Cell and Developmental Biology ER - TY - THES A1 - Köberle, Philipp T1 - High-resolution ultrasound for the identification of pathological patterns in patients with polyneuropathies and amyotrophic lateral sclerosis T1 - Hochauflösender Ultraschall zur Identifizierung von pathologischen Mustern bei Patienten mit Polyneuropathien und amyotropher Lateralsklerose N2 - Neuropathies are a group of potentially treatable diseases with an often disabling and restricting course. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a lethal disease without causal treatment possibilities. The objective of this study was to examine the diagnostic utility of HRUS for the differentiation of subtypes of axonal and demyelinating neuropathies and to investigate its utility for the sonological differentiation of ALS. The hypothetical statement that neuropathy causes enlargement of peripheral nerves compared to healthy controls proved to be right, but the adjunctive assumption that ALS does not cause enlargement of peripheral nerves proved to be wrong – in patients with ALS slight enlargement of peripheral nerves was visible as well. The statement that nerve enlargement can be detected by measurement of the cross-sectional area (CSA) and the longitudinal diameter (LD) with comparable results proved to be right, but the enlargement was slightly less present by measurement of the LD. The statement that axonal and demyelinating neuropathies show distinct patterns of nerve enlargement must be answered differentiated: The comparison between axonal and demyelinating neuropathies showed a stronger nerve enlargement in patients with demyelinating neuropathies than in patients with axonal neuropathies at proximal nerve segments of upper extremities. In the comparison of diagnose-defined subgroups of inflammatory demyelinating neuropathies a respective specific pattern of nerve enlargement was visible. However, remarkable in this context was the strong nerve enlargement found in patients with NSVN, which is classified as an axonal neuropathy. Stratification for specific findings in nerve biopsy did not lead to constructive differences in comparison between the different groups. To sum up, HRUS showed to provide a useful contribution in the diagnostic process of neuropathies and ALS but needs to be integrated in a multimodal diagnostic approach. N2 - Neuropathien stellen eine Gruppe potenziell behandelbarer Erkrankungen mit häufig behinderndem und einschränkendem Verlauf dar. Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine tödliche Erkrankung ohne Möglichkeiten der kausalen Behandlung. Das Ziel dieser Studie war es, den diagnostischen Nutzen von hochauflösendem Ultraschall für die Differenzierung von Subtypen axonaler und demyelinisierender Neuropathien, sowie der amyotrophen Lateralsklerose zu untersuchen. Die hypothetische Aussage, dass durch Neuropathien eine Vergrößerung von peripheren Nerven im Vergleich zu gesunden Kontrollen nachgewiesen werden kann, erwies sich als richtig. Entgegen der hiermit verknüpften Aussage, dass es bei amyotropher Lateralsklerose zu keiner Größenzunahme peripherer Nerven kommt, konnte bei diesen Patienten ebenfalls eine leichte Kaliberzunahme der Nerven nachgewiesen werden. Die Aussage, dass eine Nervenvergrößerung durch die Messung von Querschnittsfläche und longitudinalem Durchmesser mit vergleichbaren Ergebnissen erfolgen kann, erwies sich als richtig, jedoch zeigte sich die Nervenvergrößerung bei der Messung des longitudinalen Durchmessers etwas geringer ausgeprägt. Die Aussage, dass axonale und demyelinisierende Neuropathien unterschiedliche Muster der Nervenvergrößerung aufweisen, muss differenziert beantwortet werden: Der Vergleich axonalen und demyelinisierenden Neuropathien zeigte bei Patienten mit demyelinisierenden Neuropathien, insbesondere an proximalen Nervensegmenten der oberen Extremitäten, eine stärkere Nervenvergrößerung als bei Patienten mit axonalen Neuropathien. Im Vergleich diagnose-definierter Subgruppen demyelinisierender Neuropathien zeigte sich ein jeweils spezifisches Verteilungsmuster der Nervenvergrößerung. In diesem Zusammenhang bemerkenswert war jedoch die starke Nervenvergrößerung bei Patienten mit nicht-systemischer vaskulitischer Polyneuropahie, welche als axonale Neuropathie klassifiziert wird. Die Stratifikation nach spezifischen Befunden in der Nervenbiopsie führte nicht zu konstruktiven Unterschieden im Vergleich der Untergruppen. Zusammenfassend zeigte sich, dass der hochauflösende Nervenultraschall einen nützlichen Beitrag im diagnostischen Prozess von Neuropathien und ALS leisten kann, jedoch in eine multimodale diagnostische Herangehensweise integriert werden muss. KW - Polyneuropathie KW - Ultraschall KW - HRUS KW - polyneuropathy KW - ALS KW - pattern KW - biopsy KW - Nervenultraschall KW - Muster KW - Nervenbiopsie KW - Polyneuropathie KW - amyotrophe Lateralsklerose Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-245800 ER - TY - JOUR A1 - Tolay, Nazife A1 - Buchberger, Alexander T1 - Comparative profiling of stress granule clearance reveals differential contributions of the ubiquitin system JF - Life Science Alliance N2 - Stress granules (SGs) are cytoplasmic condensates containing untranslated mRNP complexes. They are induced by various proteotoxic conditions such as heat, oxidative, and osmotic stress. SGs are believed to protect mRNPs from degradation and to enable cells to rapidly resume translation when stress conditions subside. SG dynamics are controlled by various posttranslationalmodifications, but the role of the ubiquitin system has remained controversial. Here, we present a comparative analysis addressing the involvement of the ubiquitin system in SG clearance. Using high-resolution immuno-fluorescence microscopy, we found that ubiquitin associated to varying extent with SGs induced by heat, arsenite, H2O2, sorbitol, or combined puromycin and Hsp70 inhibitor treatment. SG-associated ubiquitin species included K48- and K63-linked conjugates, whereas free ubiquitin was not significantly enriched. Inhibition of the ubiquitin activating enzyme, deubiquitylating enzymes, the 26S proteasome and p97/VCP impaired the clearance of arsenite- and heat-induced SGs, whereas SGs induced by other stress conditions were little affected. Our data underline the differential involvement of the ubiquitin system in SG clearance, a process important to prevent the formation of disease-linked aberrant SGs. KW - phase transition KW - quality control KW - protein KW - inhibition KW - complexity KW - separation KW - diversity KW - autophagy KW - ALS KW - P97 Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-259810 VL - 4 IS - 5 ER - TY - JOUR A1 - Erlbeck, Helena A1 - Mochty, Ursula A1 - Kübler, Andrea A1 - Real, Ruben G. L. T1 - Circadian course of the P300 ERP in patients with amyotrophic lateral sclerosis - implications for brain-computer interfaces (BCI) JF - BMC Neurology N2 - Background: Accidents or neurodegenerative diseases like amyotrophic lateral sclerosis (ALS) can lead to progressing, extensive, and complete paralysis leaving patients aware but unable to communicate (locked-in state). Brain-computer interfaces (BCI) based on electroencephalography represent an important approach to establish communication with these patients. The most common BCI for communication rely on the P300, a positive deflection arising in response to rare events. To foster broader application of BCIs for restoring lost function, also for end-users with impaired vision, we explored whether there were specific time windows during the day in which a P300 driven BCI should be preferably applied. Methods: The present study investigated the influence of time of the day and modality (visual vs. auditory) on P300 amplitude and latency. A sample of 14 patients (end-users) with ALS and 14 healthy age matched volunteers participated in the study and P300 event-related potentials (ERP) were recorded at four different times (10, 12 am, 2, & 4 pm) during the day. Results: Results indicated no differences in P300 amplitudes or latencies between groups (ALS patients v. healthy participants) or time of measurement. In the auditory condition, latencies were shorter and amplitudes smaller as compared to the visual condition. Conclusion: Our findings suggest applicability of EEG/BCI sessions in patients with ALS throughout normal waking hours. Future studies using actual BCI systems are needed to generalize these findings with regard to BCI effectiveness/efficiency and other times of day. KW - brain computer interface KW - amyotrophic lateral sclerosis KW - ALS KW - P300 KW - auditory KW - visual KW - BCI Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-157423 VL - 17 IS - 3 ER - TY - THES A1 - Käthner, Ivo R. J. T1 - Auditory and visual brain-computer interfaces as communication aids for persons with severe paralysis T1 - Akustische und visuelle Gehirn-Computer Schnittstellen als Kommunikationshilfen für Menschen mit schweren Muskellähmungen N2 - Brain-computer interfaces (BCIs) could provide a muscle-independent communication channel to persons with severe paralysis by translating brain activity into device commands. As a means of communication, in particular BCIs based on event-related potentials (ERPs) as control signal have been researched. Most of these BCIs rely on visual stimulation and have been investigated with healthy participants in controlled laboratory environments. In proof-of-principle studies targeted end users gained control over BCI systems; however, these systems are not yet established as an assistive technology for persons who would most benefit from them. The main aim of this thesis is to advance the usability of ERP-BCIs for target users. To this end, five studies with BCIs have been conducted that enabled users to communicate by focusing their attention on external stimuli. Two studies were conducted in order to demonstrate the advantages and to further improve the practical application of visual BCIs. In the first study, mental workload was experimentally manipulated during prolonged BCI operation. The study showed the robustness of the visual ERP-BCI since users maintained a satisfactory level of control despite constant distraction in the form of background noise. Moreover, neurophysiological markers that could potentially serve as indicators of high mental workload or fatigue were revealed. This is a first step towards future applications in which the BCI could adapt to the mental state of the user (e.g. pauses if high mental workload is detected to prevent false selections). In the second study, a head-mounted display (HMD), which assures that stimuli are presented in the field of view of the user, was evaluated. High accuracies and information transfer rates, similar to a conventional display, were achieved by healthy participants during a spelling task. Furthermore, a person in the locked-in state (LIS) gained control over the BCI using the HMD. The HMD might be particularly suited for initial communication attempts with persons in the LIS in situations, where mounting a conventional monitor is difficult or not feasible. Visual ERP-BCIs could prove valuable for persons with residual control over eye muscles and sufficient vision. However, since a substantial number of target users have limited control over eye movements and/or visual impairments, BCIs based on non-visual modalities are required. Therefore, a main aspect of this thesis was to improve an auditory paradigm that should enable motor impaired users to spell by focusing attention on different tones. The two conducted studies revealed that healthy participants were able to achieve high spelling performance with the BCI already in the first session and stress the importance of the choice of the stimulus material. The employed natural tones resulted in an increase in performance compared to a previous study that used artificial tones as stimuli. Furthermore, three out of five users with a varying degree of motor impairments could gain control over the system within the five conducted sessions. Their performance increased significantly from the first to the fifth session - an effect not previously observed for visual ERP-BCIs. Hence, training is particularly important when testing auditory multiclass BCIs with potential users. A prerequisite for user satisfaction is that the BCI technology matches user requirements. In this context, it is important to compare BCIs with already established assistive technology. Thus, the fifth study of this dissertation evaluated gaze dependent methods (EOG, eye tracking) as possible control signals for assistive technology and a binary auditory BCI with a person in the locked-in state. The study participant gained control over all tested systems and rated the ease of use of the BCI as the highest among the tested alternatives, but also rated it as the most tiring due to the high amount of attention that was needed for a simple selection. Further efforts are necessary to simplify operation of the BCI. The involvement of end users in all steps of the design and development process of BCIs will increase the likelihood that they can eventually be used as assistive technology in daily life. The work presented in this thesis is a substantial contribution towards the goal of re-enabling communication to users who cannot rely on motor activity to convey their thoughts. N2 - Gehirn-Computer Schnittstellen (engl. brain-computer interfaces, BCIs) könnten Menschen mit schweren Muskellähmungen muskelunabhängige Kommunikation ermöglichen, indem sie Gehirnaktivität in Steuerungsbefehle übersetzen. Zu Kommunikationszwecken wurden insbesondere BCIs erforscht, die auf ereigniskorrelierten Potenzialen (EKPs) als Steuerungssignal beruhen. Die Mehrzahl dieser BCIs basiert auf visuellen Paradigmen und wurde unter kontrollierten Laborbedingungen mit gesunden Versuchsteilnehmern untersucht. In Machbarkeitsstudien konnten auch Menschen mit schweren Muskellähmungen Kontrolle erlangen. Jedoch sind BCIs noch nicht im Alltag als Hilfsmittel für diejenigen etabliert, die am meisten von ihnen profitieren würden. Die Gebrauchstauglichkeit für diese Zielgruppe zu erhöhen, ist das Hauptziel der vorliegenden Arbeit. Zu diesem Zweck wurden fünf Studien mit BCIs durchgeführt, die Nutzern durch die Aufmerksamkeitsfokussierung auf externe Reize ermöglichen zu kommunizieren. Um die Vorteile der visuellen Paradigmen zu zeigen und die praktische Anwendbarkeit weiter zu verbessern, wurden zwei Studien durchgeführt. In der ersten Studie wurde die mentale Arbeitsbelastung während längerer Benutzung eines BCI experimentell manipuliert. Die Studie demonstrierte die Robustheit des EKP-BCI. Nutzer konnten trotz konstanter Ablenkung durch Hintergrundgeräusche ein zufriedenstellendes Kontrollniveau aufrechterhalten. Darüber hinaus wurden neurophysiologische Marker gefunden, die als Indikatoren hoher mentaler Arbeitsbelastung oder Ermüdung dienen können. Dies ist ein erster Schritt hin zu Anwendungen, bei denen sich das BCI dem mentalen Zustand des Benutzers anpasst (z.B. indem die Anwendung pausiert, wenn hohe Arbeitsbelastung detektiert wird, um Falschauswahlen zu verhindern). In der zweiten Studie wurde ein Head- Mounted Display (HMD) evaluiert, welches sicherstellt, dass alle Stimuli im Gesichtsfeld des Nutzers angezeigt werden. Dabei wurden von gesunden Versuchsteilnehmern hohe Genauigkeiten und Informationstransferraten beim Schreiben von Wörtern erzielt, vergleichbar mit denen eines herkömmlichen Bildschirms. Zusätzlich erlangte ein Nutzer im Locked-in-Zustand Kontrolle über das BCI mittels des HMD. Das HMD könnte sich insbesondere für initiale Kommunikationsversuche für Personen im Locked-in-Zustand eignen, wenn sich das Aufstellen eines konventionellen Bildschirms als schwierig oder unmöglich erweist. Visuelle EKP-BCIs könnten sich insgesamt als wertvoll für Personen herausstellen, die noch ihre Augenbewegungen kontrollieren können und über ausreichend Sehkraft verfügen. Da eine nicht unerhebliche Zahl von potenziellen Endbenutzern jedoch eingeschränkte Kontrolle über Augenbewegungen und/oder Sehbeeinträchtigungen hat, sind BCIs notwendig, die auf nicht-visuellen Modalitäten beruhen. Im Rahmen dieser Arbeit lag ein Fokus deshalb auf der Weiterentwicklung eines akustischen Paradigmas, welches Nutzern mit motorischen Einschränkungen das Buchstabieren durch die Aufmerksamkeitsfokussierung auf verschiedene Töne ermöglichen soll. Die beiden hierzu durchgeführten Studien zeigten, dass gesunde Versuchsteilnehmer bereits in der ersten Sitzung hohe Buchstabiergenauigkeiten erzielen konnten. Zudem unterstreichen diese Studien die Wichtigkeit der Wahl der Stimuli. Die in den beiden Studien verwendeten natürlichen Geräusche, führten zu einer Leistungsverbesserung verglichen mit einer vorausgegangenen Studie, die künstliche Töne verwendete. Darüber hinaus konnten drei von fünf Nutzern mit Muskellähmungen innerhalb von fünf Sitzungen Kontrolle über das System erlangen. Für die drei Nutzer war die Leistung in der fünften Sitzung dabei deutlich höher als in der ersten. Ein solcher Trainingseffekt wurde mit visuellen Paradigmen in vorausgegangenen Studien bisher nicht berichtet. Dieses Ergebnis betont daher die Bedeutsamkeit von Training während der Erprobung von akustischen Multi-Klassen-BCIs mit Endbenutzern. Eine Grundvoraussetzung für Nutzerzufriedenheit ist, dass die BCI Technologie den Bedürfnissen der Nutzer entspricht. In diesem Zusammenhang ist es wichtig, BCIs mit bereits etablierten Hilfsmitteln zu vergleichen. Daher wurden in der fünften Studie dieser Dissertation sowohl blickabhängige Methoden (EOG, Eye-Tracking) als auch ein akustisches BCI zur binären Kommunikation mit einem Nutzer im Locked-in-Zustand evaluiert. Der Studienteilnehmer erlangte über alle getesteten Systeme die Kontrolle und bewertete den Bedienkomfort des BCI am höchsten verglichen mit den anderen getesteten Methoden. Das BCI wurde jedoch aufgrund der hohen Konzentration, die für die Auswahl eines einzelnen Befehls benötigt wurde, als die ermüdendste bewertet. Weitere Entwicklungen sind notwendig, um die Bedienung des BCI noch stärker zu vereinfachen. Die Einbeziehung von Endbenutzern in alle Schritte des Entwicklungsprozesses eines BCI wird die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass es schließlich als Hilfsmittel im Alltag genutzt werden kann. Die vorliegende Dissertation leistet wesentliche Beiträge, um dieses Ziel zu erreichen: Nämlich Nutzern, welche sich nicht mittels motorischer Aktivität ausdrücken können, eine neue Form der Kommunikation zu ermöglichen. KW - Gehirn-Computer Schnittstelle KW - Elektronencephalographie KW - Kommunikationshilfe KW - Brain-computer interface KW - BCI KW - EEG KW - P300 KW - ALS KW - LIS KW - AAC Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-135477 ER - TY - JOUR A1 - Simon, Nadine A1 - Käthner, Ivo A1 - Ruf, Carolin A. A1 - Pasqualotto, Emanuele A1 - Kübler, Andrea A1 - Halder, Sebastian T1 - An auditory multiclass brain-computer interface with natural stimuli: Usability evaluation with healthy participants and a motor impaired end user JF - Frontiers in Human Neuroscience N2 - Brain-computer interfaces (BCIs) can serve as muscle independent communication aids. Persons, who are unable to control their eye muscles (e.g., in the completely locked-in state) or have severe visual impairments for other reasons, need BCI systems that do not rely on the visual modality. For this reason, BCIs that employ auditory stimuli were suggested. In this study, a multiclass BCI spelling system was implemented that uses animal voices with directional cues to code rows and columns of a letter matrix. To reveal possible training effects with the system, 11 healthy participants performed spelling tasks on 2 consecutive days. In a second step, the system was tested by a participant with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) in two sessions. In the first session, healthy participants spelled with an average accuracy of 76% (3.29 bits/min) that increased to 90% (4.23 bits/min) on the second day. Spelling accuracy by the participant with ALS was 20% in the first and 47% in the second session. The results indicate a strong training effect for both the healthy participants and the participant with ALS. While healthy participants reached high accuracies in the first session and second session, accuracies for the participant with ALS were not sufficient for satisfactory communication in both sessions. More training sessions might be needed to improve spelling accuracies. The study demonstrated the feasibility of the auditory BCI with healthy users and stresses the importance of training with auditory multiclass BCIs, especially for potential end-users of BCI with disease. KW - P300 KW - EEG KW - auditory BCI KW - brain-computer interface KW - communication KW - ALS Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126450 VL - 8 IS - 1039 ER - TY - JOUR A1 - Dupuis, Luc A1 - Dengler, Reinhard A1 - Heneka, Michael T. A1 - Meyer, Thomas A1 - Zierz, Stephan A1 - Kassubek, Jan A1 - Fischer, Wilhelm A1 - Steiner, Franziska A1 - Lindauer, Eva A1 - Otto, Markus A1 - Dreyhaupt, Jens A1 - Grehl, Torsten A1 - Hermann, Andreas A1 - Winkler, Andrea S. A1 - Bogdahn, Ulrich A1 - Benecke, Reiner A1 - Schrank, Bertold A1 - Wessig, Carsten A1 - Grosskreutz, Julian A1 - Ludolph, Albert C. T1 - A Randomized, Double Blind, Placebo-Controlled Trial of Pioglitazone in Combination with Riluzole in Amyotrophic Lateral Sclerosis JF - PLoS One N2 - Background: Pioglitazone, an oral anti-diabetic that stimulates the PPAR-gamma transcription factor, increased survival of mice with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Methods/Principal Findings: We performed a phase II, double blind, multicentre, placebo controlled trial of pioglitazone in ALS patients under riluzole. 219 patients were randomly assigned to receive 45 mg/day of pioglitazone or placebo (one: one allocation ratio). The primary endpoint was survival. Secondary endpoints included incidence of non-invasive ventilation and tracheotomy, and slopes of ALS-FRS, slow vital capacity, and quality of life as assessed using EUROQoL EQ-5D. The study was conducted under a two-stage group sequential test, allowing to stop for futility or superiority after interim analysis. Shortly after interim analysis, 30 patients under pioglitazone and 24 patients under placebo had died. The trial was stopped for futility; the hazard ratio for primary endpoint was 1.21 (95% CI: 0.71-2.07, p = 0.48). Secondary endpoints were not modified by pioglitazone treatment. Pioglitazone was well tolerated. Conclusion/Significance: Pioglitazone has no beneficial effects on the survival of ALS patients as add-on therapy to riluzole. KW - ALS KW - transgenic mouse model KW - central nervous system KW - nonalcoholic steatohepatitis KW - PPAR-gamme KW - hexanucleotide repeat KW - disease progression KW - delays progression KW - SOD1 mutations KW - monocycline Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-130255 VL - 7 IS - 6 ER -