TY  - THES
A1  - Jung, Maria Jasmin
T1  - Schilddrüsenfunktionsstörungen unter Therapie mit Mitotane
T1  - Changes of thyroid function in mitotane-treated adrenocortical carcinoma patients
N2  - Das Nebennierenkarzinom ist ein sehr selten auftretender Tumor. Mitotane ist derzeit das einzige zugelassene Medikament zur adjuvanten und palliativen Behandlung von betroffenen Patienten. Eine häufig beobachtete Nebenwirkung ist die Veränderung des Schilddrüsenstoffwechsels. Mithilfe des Nebennierenkarzinomregisters ENSAT konnten in die vorliegende Arbeit 129 Patienten eingeschlossen und deren Patientendaten retrospektiv ausgewertet werden. Somit konnte insbesondere die Frage des veränderten Schilddrüsenstoffwechsels in den Patientengruppen ohne Schilddrüsenmedikation und mit Medikation untersucht und ein möglicher Einfluss der Einnahme von Levothyroxin beantwortet werden. Bei der Auswertung der Patientendaten zeigte sich, dass eine isolierte fT4-Erniedrigung in beiden Patientengruppen sehr häufig auftritt (Gruppe ohne Schilddrüsen-Medikamente 60 %; Gruppe mit Schilddrüsenmedikamenten 57 %). Bei Auswertung der fT4-Werte war auffällig, dass Patienten mit einer erniedrigten fT4-Stoffwechsellage unter Mitotanetherapie, schon vor Therapiebeginn signifikant niedrigere Ausgangswerte aufwiesen (Patientengruppe mit Schilddrüsenmedikation 18,3 pmol/l vs. 15,65 pmol/l; Patientengruppe ohne Schilddrüsenmedikation 17,3 pmol/l vs. 14,75 pmol/l). Unter Mitotanetherapie konnte sowohl in den Gruppen mit erniedrigter fT4-Stoffwechsellage, als auch ohne isoliert erniedrigtes fT4 ein Absinken des fT4-Wertes beobachtet werden. Jedoch kam es nicht in jedem Fall zu einer Änderung des Schilddrüsenstoffwechsels mit der Stoffwechsellage „erniedrigtes fT4“. TSH und fT3 zeigten keine signifikante Veränderung in beiden Patientenkollektiven unter Mitotanetherapie. Da der Mitotanespiegel nur mit geringer, bzw. keiner Effektstärke mit dem fT4-Wert korrelierte, kann mithilfe der Höhe der Mitotaneplasmakonzentration keine definitive Vorhersage zur Entwicklung des fT4-Wertes gemacht werden. Mithilfe eines In-vitro-Experimentes konnte widerlegt werden, dass isoliert erniedrigtes fT4 aufgrund eines messtechnischen Fehlers im Labor entsteht. Eine durchgeführte, kontrollierte Levothyroxin-Gabe bei Patienten mit erniedrigter fT4-Stoffwechsellage zeigte, dass bei regelmäßiger Kontrolle der Schilddrüsenparameter und individueller Levothyroxin-Dosisanpassung eine Normalisierung des Schilddrüsenfunktionsstoffwechsels in 71 % erreicht werden konnte. Ein allgemeiner Behandlungsstandard konnte nicht erkannt werden, da der Bedarf an Levothyroxin sehr unterschiedlich war. Eine Anfangsdosis von 50 µg scheint empfehlenswert und sollte anschließend abhängig von den Laborwerten in den Verlaufskontrollen angepasst werden. Nach wie vor ist der Pathomechanismus, welcher zur isolierten fT4-Erniedrigung führt, nicht vollständig geklärt. Am wahrscheinlichsten erscheint eine Induktion von TBG durch Mitotane. Insgesamt zeigt diese Arbeit erstmals in einer großen Kohorte, wenn auch mit eingeschränkter Aussagekraft aufgrund der retrospektiven Erhebung, die Häufigkeit und Art und Weise der Veränderungen von Schilddrüsenfunktionstests unter einer Mitotanetherapie und ermöglicht so bei behandelnden Ärzten eine genauere Einschätzung der Relevanz dieser Nebenwirkung.
N2  - Adrenal carcinoma is a very rare tumor.  Mitotane is currently the only approved drug for the adjuvant and palliative treatment of affected patients. A frequently observed side effect is the change in thyroid metabolism. With the help of the adrenal cancer registry ENSAT, 129 patients were included in the present work and their patient data retrospectively evaluated. Thus, in particular, the question of altered thyroid metabolism in the patient groups without thyroid medication and with medication could be investigated and a possible influence of taking levothyroxine answered. The analysis of the patient data showed that isolated fT4 lowering occurs very frequently in both patient groups (group without thyroid drugs 60%; group with thyroid medication 57%). When evaluating the fT4 values, it was striking that patients with a decreased fT4 metabolic status under mitotane therapy had significantly lower baseline values even before the start of therapy (patient group with thyroid medication 18.3 pmol/l vs. 15.65 pmol/l; patient group without thyroid medication 17.3 pmol/l vs. 14.75 pmol/l). However, there was not always a change in thyroid metabolism with the metabolic state "decreased fT4". TSH and fT3 showed no significant change in either patient population on mitotane therapy. Since the mitotane level correlated with the fT4 value only with little or no effect size, no definitive prediction of the development of the fT4 value can be made using the level of the mitotane plasma concentration. With the help of an in vitro experiment, it was possible to refute that isolated decreased fT4 occurs due to a metrological error in the laboratory. Controlled levothyroxine administration in patients with decreased fT4 metabolism showed that with regular monitoring of thyroid parameters and individual levothyroxine dose adjustment, normalization of thyroid function metabolism could be achieved in 71%. A general standard of care could not be identified because the need for levothyroxine varied widely. An initial dose of 50 μg seems recommended and should then be adjusted depending on the laboratory values in the follow-ups. The pathomechanism leading to isolated fT4 degradation is still not fully understood. Most likely, an induction of TBG by mitotane appears. Overall, this work shows for the first time in a large cohort, albeit with limited significance due to the retrospective survey, the frequency and manner of changes in thyroid function tests under mitotane therapy and thus enables treating physicians to assess the relevance of this side effect.
KW  - Carcinom
KW  - Schilddrüse
KW  - Nebenniere
KW  - Nebennierenkarzinom
KW  - Mitotane
Y1  - 2022
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-291529
ER  - 
TY  - THES
A1  - Kerscher, Friderike
T1  - Retrospektive Studie zum Konzept der morphologie- und funktionsgerechten Schilddrüsenchirurgie der benignen Struma und der nuklearmedizinischen Nachsorge nach dem "Würzburger Nachsorge-Schema nach Schilddrüsen-Operationen"
T1  - This is a retrospective study concerning the morphology- and the function-appropriate thyroid surgery of benign thyroid disease and the nuclear-medical follow-up according to the Würzburger follow-up schema after surgery.
N2  - ZIEL: Diese retrospektive Studie prüft die Ergebnisse und Trends verschiedener Operationstechniken in der morphologie- und funktionsgerechten Schilddrüsenchirurgie der Chirurgischen Klinik der Universität Würzburg. Des Weiteren wurde das „Würzburger Nachsorge-Schema nach Schilddrüsenoperationen“ WNS, ein von der Universitätsklinik für Nuklearmedizin der Universität Würzburg empirisch entwickeltes Schema, evaluiert. PATENTEN/METHODEN: 137 Patienten wurden untersucht, die in der Chirurgischen Klinik der Universität Würzburg an einer benignen Struma operiert wurden und deren Nachsorge an der Universitätsklinik für Nuklearmedizin der Universität Würzburg bzw. in 2 Nuklearmedizinischen Praxen stattfand. Folgende Resektionsverfahren wurden untereinander verglichen: singuläre Knotenenukleation, subtotale Resektion, Hemithyreoidektomie, atypische Resektion. Der Kalziumspiegel wurde über die o-Kesophthalein-Komplex-Methode bestimmt. Nach dem WNS werden Patienten 4 Wochen postoperativ erstmals sonographisch, szintigraphisch und laborchemisch untersucht, ohne davor Schilddrüsenhormone/ Jodid zu substituieren. 3 Therapiegruppen wurden festgelegt, wobei primär nach dem Restgewebe eingeteilt wird, dem eine entsprechende Stoffwechsellage zugeteilt ist. T3, T4 und Freies T4 wurde über einen RIA gemessen, die TSH-Bestimmung erfolgte mittels IRMA. Schilddrüsenvolumen prä- und postoperativ sowie Knoten wurden sonographisch ermittelt. Der Funktionszustand wurde mittels quantitativer Schilddrüsenszintigraphie mit Tc-99m ermittelt. ERGEBNISSE: Die Analyse der OP-Verfahren zeigt einen klaren Trend zu radikalen Verfahren. Es wurden zu 50% Hemithyreoidektomien gegenüber nur 7% Knotenenukleationen durchgeführt. Knotenfrei waren postoperativ mind. 84% der Patienten. Max. 48 % der Patienten hatten eine euthyreote Stoffwechsellage postoperativ. Zu 6% trat direkt postoperativ eine Hypokalzämie auf. Die Nachsorge nach dem WNS wurde nicht konsequent verfolgt. Die Kriterien zur Einteilung in die vorgesehenen 3 Therapiegruppen des WNS erlauben teilweise keine eindeutige Zuordnung. Unabhängig vom Nachsorgeort wurden die Patienten meist mit mehr schilddrüsenspez. Medikation therapiert als im Schema vorgesehen. Die Unterteilung des Restvolumens in 3-8ml und unter 3ml zeigte keine praktische Relevanz bezüglich der postoperativen Stoffwechsellage. FAZIT: Die Chirurgische Klinik der Universität Würzburg hat bei der morphologie- und funktionsgerechten Schilddrüsenchirurgie einen tragfähigen Kompromiss gefunden das Risiko von Restknoten und Hypokalziämien klein zu halten bei möglichst hoher Rate von postoperativ euthyreoten Patienten. In dieser Studie wurde das WNS modifiziert, wobei Patienten mit einem Restvol. unter 8ml vom Chirurgen sofort hormonsubstituiert werden. Bei größerem Restvolumen (über 8ml) wird die 1. nuklearmedizinische Nachsorgeuntersuche 4-6 Wochen postoperativ abgewartet. Dann wird entsprechend der sonographischen, szintigraphischen und laborchemischen Ergebnisse die Therapie nach modifiziertem Schema angepasst. Weitere Kontrollen schließen sich lebenslang an, wobei v.a. das Restvolumen und die Stoffwechsellage beobachtet werden, um Änderungen frühzeitig zu erkennen und rechtzeitige handeln zu können.
N2  - INTRODUCTION: The aim of this study was to evaluate the results and the trends of various surgical techniques of the morphology- and function-appropriate thyroid surgery in the Surgery Clinic in the University of Würzburg. Furthermore the Würzbuger follow up schema was evaluated, WNS. PATIENTS AND METHODS: 137 Patients were investigated after surgery of a benign thyroid disease. The follow up was performed in the Clinic for Nuclear Medicine at the University of Würzburg and two other private offices for Nuclear Medicine. The following procedures were compared: single nodule Enucleation, subtotal Resection, Hemithyreoidektomy and atypical Resection. The Calcium level was specified according to the o-Kesophthalein-Complex-method. The patients were first evaluated 4 weeks after surgery by ultrasound, blood and nuclear tests without preceding substitution with thyroid hormones. The patients were divided into 3 groups. The primary division was based on the residual tissue volume after surgery. The thyroid volume examination was defined by ultrasound. The function ability was verified by nuclear tests with Tc-99m. RESULTS: The analysis of the surgical procedures showed a clear trend to radical resection. There have been done more than 50% hemithyroidectomies, but only 7% node enucleation. Node-free were at least 84% of the patients. 48% of the patients were euthyroid. About 6% of the patients showed hypercalciemia after surgery. The follow-up schema according to the WNS was not permanently followed. The criteria for the group division in 3 diverse WNS groups lack a clear definition. Independent of the place of therapy the used medications were chosen according to the WNS schema. The subdivision of the residual gland volume after surgery in 3-8ml and under 3 ml was without practical relevance for the metabolic activity. CONCLUSION: The Surgery Clinic in the University of Würzburg has found a reasonable compromise to risk a residual node presence and hypocalcaemia to be minimized in euthyroid patients after surgery. This study modified the WNS, whereas patients with residual volume under 8 ml were immediately substituted with hormones. At gland volumes more than 8 ml the first regular nuclear follow-up was appointed 4-6 weeks after surgery. The therapy after that was adjusted to the modified schema according to the blood, nuclear and ultrasound tests. The further controls are performed lifelong. In this way it is possible to detect early any tissue and metabolic change and to define in time an adequate therapy.
KW  - benigne
KW  - Schilddrüse
KW  - Morphologie- und funktionsgerechte Schilddrüsenchirurgie
KW  - Nachsorge
KW  - Hormonsubstitution
KW  - benign
KW  - thyroid
KW  - morphology- and the function-appropriate thyroid surgery
KW  - follow-up
KW  - hormonsubstitution
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-16860
ER  - 
TY  - THES
A1  - Volkmer, Klaus
T1  - Qualitätssicherung in der operativen Therapie von nicht malignen Schilddrüsenerkrankungen an der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg von Januar 1997 bis Januar 1998
T1  - Quality assurance concerning the surgical therapy of non-malignant diseases of the thyroid gland at the department of surgery of the University of Würzburg from January 1997 to January 1998
N2  - Zwischen dem 20.01.1997 und dem 20.01.1998 wurden an der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg 58 Patienten aufgrund einer benignen Schilddrüsenerkrankung operativ behandelt, ihre Daten wurden im Rahmen einer ärztlichen internen Qualitätssicherungsstudie erfasst. Dokumentiert wurden die prästationär erhobenen Befunde, der Status bei Aufnahme und die präoperativen konservativen Therapiemaßnahmen, die operativen Maßnahmen, die während der stationären Behandlung aufgetretenen Komplikationen und die Verweildauer. Dabei bewegten sich die gewonnenen Daten im Wesentlichen im Bereich der vorliegenden Vergleichsstudien. In zwei Fällen (3,45% der Patienten bzw. 1,98% der „nerves at risk“) musste postoperativ eine neu aufgetretene Recurrensparese festgestellt werden, die in einem Fall reversibel war, der zweite Patient entzog sich der Nachuntersuchung. Zweimal trat eine postoperative Hypocalcämie auf, die in einem Fall permanent war. Erfreulich war die Anzahl der weiteren lokalen Frühkomplikationen, die auf eine revisionsbedürftige Nachblutung beschränkt blieb. Statistische Zusammenhänge zwischen operationsbedingten Frühkomplikationen und den zugehörigen Befunden bzw. den gewählten operativen Maßnahmen konnten nicht festgestellt werden. Allgemeine Komplikationen traten bei Patienten der ASA-Klassen 3 und 4 sehr signifikant und bei über 60-jährigen Patienten signifikant häufiger auf als beim Rest des Patientenkollektivs. Erhebliche Mängel mussten bei der Überprüfung der Sicherheit der Einweisungsdiagnose festgestellt werden. Es konnten nur knapp sechzig Prozent der Einweisungsdiagnosen bestätigt werden. Dies lag vor allem an der oberflächlichen Verschlüsselung. In knapp über siebzig Prozent der Fälle wurde auf dem Einweisungsschein „Struma ohne nähere Angaben“ kodiert, bei nur etwa der Hälfte der betreffenden Patienten wurde diese Diagnose letztlich bestätigt. Insgesamt war der entworfene Bogen ein geeignetes Instrument zur Erfassung der aus ärztlicher Sicht erzielten Behandlungsqualität während des stationären Aufenthalts. In der vielschichtigen Gesamtheit der Qualitätsbeurteilung aus verschiedenen möglichen Blickwinkeln deckt der ärztliche Qualitätsbegriff aber nur ein Teilspektrum ab.
N2  - From January 20th 1997 to January 20th 1998 58 patients unterwent an operation because of benign diseases of the thyroid gland at the surgical department of the university medical center of Würzburg. Their data were statistically surveyed within an internal medical quality assurance study. Findings of examinations before hospitalization, status on admission to hospital, preoperative conservative therapeutic measures, surgical procedures, complications during the in-patient treatment and duration of stay were documented. The obtained results corresponded in essence with those of previously existing comparable studies. In two cases (3.45% of the treated patients resp. 1.98% of the “nerves at risk”) newly appeared postoperative recurrent laryngeal nerve palsies had to be stated. One of them was reversible, the second patient backed out of the follow-up examination. Postoperative hypocalcemia had to be noticed twice, in one case it was permanent. As far as other early local complications are concerned, we are glad to say, that they were confined to just one after-bleeding requiring a revision. Statistical correlations between specific early complications and diagnostic findings or treatment measures could not be proved. With statistical significance general complications occurred to patients of the ASA-classes 3 and 4 and to patients aged over 60 years more often than to the rest of the surveyed patients. Regarding the certainty of the committal diagnoses, serious deficits had to be detected. Only sixty percent of these diagnoses could be confirmed. This is mainly due to sloppy ICD-Coding. In more than seventy percent of the documented cases the general practitioners encoded the diagnosis “goiter without further particulars”, which proved correct in only half of them. All things considered the used sheet was – from a medical point of view – a suitable instrument for the documentation of the achieved quality of treatment during the in-patient period. But it stands to reason that the medical notion is only one aspect out of many various view-points of quality.
KW  - Qualitätssicherung
KW  - Schilddrüse
KW  - Recurrensparese
KW  - Hypocalcämie
KW  - Diagnosesicherheit
KW  - Quality assurance
KW  - thyroid gland
KW  - recurrent nerve palsy
KW  - hypocalcemia
KW  - certainty of diagnosis
Y1  - 2003
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-7138
ER  - 
TY  - THES
A1  - Offenberger, Katrin
T1  - Prognosefaktoren des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms : Retrospektive Analyse bei 1174 Patienten des interdisziplinären Tumorregisters der Universität Würzburg
T1  - Prognostic factors of differentiated thyroid carcinoma - a retrospective analysis of 1174 patients at the multidisciplinary tumor registry of the University of Würzburg
N2  - In der vorliegenden retrospektiven Analyse wurden Prognosefaktoren des differenzierten Schilddrüsenkarzinomes untersucht anhand eines Patientenkollektiv von 1174 Patienten, die im Zeitraum von 01.01.1980 bis 31.12.2004 an der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität Würzburg eine Behandlung erhielten bzw. betreut wurden. Analysiert wurden sowohl tumorbezogene Prognosefaktoren wie Histologie, Tumorstadien, Lymphknotenstatus und Fernmetastasierung, zudem patientenspezifische Faktoren wie Alter und Geschlecht. Bezüglich dieser Prognosefaktoren konnten wir die Daten früherer Jahre am Patientengut der Würzburger nuklearmedizinischen Klinik bestätigen. Außerdem wurde die Auswirkung auf das krankheitsfreie Überleben in Abhängigkeit der postoperativen Tumorfreiheit und nach einer erfolgten Radioiodtherapie untersucht. Die Ergebnisse werden kritisch in den Kontext der aktuellen Studienlage gestellt.
N2  - This retrospective analysis discusses the significance of prognostic factors of differentiated thyroid carcinoma among a patient cohort of 1174 patients treated at the Clinic and Policlinic for Nuclear Medicine at the University of Wuerzburg between 1980 and 2004. It shows both tumor-related prognostic factors such as histology, tumor stage, lymph node status and distant metastasis, as well as patient-specific factors such as age and gender. With respect to these prognostic factors, we could confirm the results of earlier data of the patient population at the Clinic and Policlinic for Nuclear Medicine at the University of Wuerzburg. In addition, this work shows data for the disease-free survival in dependence of a complete postoperative resection and after a successful radioiodine therapy. The results will be critically reviewed in the context of the current international evidence.
KW  - Schilddrüse
KW  - Schilddrüsenfunktionsstörung
KW  - Schilddrüsenkrankheit
KW  - Schilddrüsenkrebs
KW  - Kurzfristige Prognose
KW  - Langfristige Prognose
KW  - follikulär
KW  - differenziert
KW  - papillär
KW  - tumorregister
KW  - thyroid cancer
KW  - prognosis
KW  - tumor registry
KW  - retrospective analysis
KW  - differentiated
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65534
ER  - 
TY  - THES
A1  - Wagner, Katrin
T1  - Manuelle versus automatisierte Bestimmung von Schilddrüsenantikörpern: Vergleich des VarELISA mit dem KRYPTOR
T1  - Manual versus automated measurement of thyroid antibodies: Comparison of the VarELISA and KRYPTOR System
N2  - In dieser Studie wurden zwei Immunoassays zur Bestimmung von TG- und TPO-Antikörpern hinsichtlich diagnostischer Trennschärfe sowie klinischer Relevanz in der Diagnostik der chronischen lymphozytären Thyreoiditis-Hashimoto (CLT) untersucht. Im Rahmen der vorliegenden Studie wurden zwei Patientengruppen erfasst: ein Kollektiv mit der Diagnose CLT (n=203) und das sogenannte Normalkollektiv, das 205 Probanden umfasste. Die diagnostischen Kriterien zur Diagnosestellung CLT ergaben sich aus dem Zusammenspiel von klinischem Befund, Ultraschalluntersuchung und Antikörpertiter. Verglichen wurden der an der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität Würzburg für die Routinediagnostik eingesetzte manuelle VarELISA TG und TPO Antibodies Assay, PHARMACIA Diagnostics mit dem automatisierten BRAHMS anti-TGn bzw. anti-TPOn KRYPTOR Assay. Die Bestimmung der Ergebnisse bei TPO-AK zeigte, dass die von KRYPTOR gemessenen Werte im Mittel um 2670,51 U/ml höher lagen als bei VarELISA. Bei TG-AK wurden die Konzentrationen auf der Plattform KRYPTOR allerdings um 325,07 U/ml niedriger gemessen als bei VarELISA; es zeigte sich bei TG-AK somit ein umgekehrtes Verhältnis. Des Weiteren wurde eine relativ gute Übereinstimmung zwischen beiden Assays (Kappa-Koeffizient nach Cohen = 0,63) bei der Bestimmung der TPO-Antikörper festgestellt; 86,8% der Seren wurden als konkordant bewertet. Demgegenüber stehen 65,4% in ihrem subjektiven Urteil übereinstimmende Ergebnisse bei der TG-Antikörper Bestimmung, was für eine schwache Übereinstimmung der TG-AK-Werte spricht (Kappa-Koeffizient nach Cohen = 0,31). Zudem ist die diagnostische Trennschärfe bei TPO-AK höher (Area under Curve = 0,929) als bei TG-AK (Area under Curve = 0,805); somit unterscheidet KRYPTOR bei der Bestimmung der TPO-AK besser zwischen „gesunden“ und „erkrankten“ Patienten als VarELISA. Bei der Messung der TPO-AK auf der Plattform KRYPTOR zeigte sich bei dem dem Cut-Off (vom Hersteller auf 60 U/ml festgelegt) am nächsten liegenden Wert (59,9 U/ml) sowohl eine hohe Sensitivität (81,4%) als auch Spezifität (97,6%). Bei der TG-AK Messung lag bei dem Cut-Off Wert von 59,8 U/ml bei hoher Spezifität (99,5%) die Sensitivität sehr niedrig (43,6%), d.h. viele Patienten wurden als falsch negativ eingestuft. Aus der Auswertung geht ein optimaler Schwellenwert von 67,2 U/ml für TPO-AK und 40,7 U/ml für TG-AK hervor, wobei der vom Hersteller angegebene Cut-Off Wert für beide AK 60 U/ml beträgt. Mittels neu ermitteltem Cut-Off Wert (67,2 U/ml) konnte bei TPO-AK eine Steigerung der Spezifität auf 99,5% bei unveränderter Sensitivität erreicht werden. Dementsprechend erbrachte der Cut-Off Wert von 40,7 U/ml eine Steigerung der Sensitivät auf 50% bei gleich bleibender Spezifität bei TG-AK. Die Bestimmung des Antikörperprofils in den beiden Testsystemen zeigte somit, insbesondere bei TG-AK, häufig diskrepante Ergebnisse. Dies belegt erneut die bekannte Problematik bei der Labordiagnostik der CLT. Ursächlich sind Affinitätsunterschiede und unterschiedliche Kalibrierungen der verwendeten Tests sowie das Fehlen einer Standardisierung zu diskutieren. Darüber hinaus bestätigen die Ergebnisse die Notwendigkeit einer Definition eines institutionellen Cut-Offs.
N2  - A comparison of two different immunoassays in the clinical investigation of autoimmune thyroid disease was carried out. The manual Immunoassay VarELISA was compared to the fully automated KRYPTOR system regarding clinical relevance and diagnostic accuracy. On both assays thyroid peroxidase antibodiese (TPO-Ab) and thyroglobulin antibodies (Tg-Ab) were measured. The study was held on two groups: a normal population (n=205) and a group of patients (n=205) who had been diagnosed Hashimoto's thyroiditis. We found out "optimal" cut-offs (despite the manufacturer's data of 60 U/ml) for both antibodies regarding better sensitivity and specificity: these were 67,2 U/ml for TPO-ab and 40,7 U/ml for TG-Ab. Overall there was a benefit in the assessment of TPO-Ab on the fully automated Immunoassay KRYPTOR whereas we often found discrepant results in the measurement of TG-Ab.
KW  - Schilddrüse
KW  - Immunoassay
KW  - Autoantikörper
KW  - Hashimoto-Thyreoiditis
KW  - TG-Antikörper
KW  - TPO-Antikörper
KW  - manuelle Messung
KW  - automatisierte Messung
KW  - thyroid gland
KW  - immunoassay
KW  - antibodies
KW  - hashimoto thyroiditis
Y1  - 2010
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-52011
ER  - 
TY  - THES
A1  - Heckl, Steffen
T1  - Kohlenhydratmalassimilation bei der Hashimotothyreoiditis
T1  - Evidence of impaired carbohydrate assimilation in euthyroid patients with Hashimoto's thyroiditis
N2  - Die autoimmune Thyreoiditis nach Hashimoto stellt aktuell eine der häufigsten Autoimmunerkrankungen eines Organs und die häufigste Ursache der Hypothyreose dar. Die Hashimotothyreoiditis (HT) weist eine hohe Prävalenz und Inzidenz auf. Es existieren Hinweise, dass die Inzidenz der HT aus noch nicht geklärten Gründen gestiegen sein könnte. 

Die Kohlenhydrate Fruktose, Laktose und Sorbitol werden in der Lebensmittelproduktion umfassend eingesetzt. Insbesondere die industrielle Verwendung sowie der weltweite Konsum von Fruktose und Laktose unterlagen in den letzten Jahrzehnten einer rasanten Steigerung, obwohl ein hoher Prozentsatz der Bevölkerung zur Malassimilation jener Kohlenhydrate prädisponiert ist.

In einer internistischen Praxis (Praxis Frau Dr. med. I. Heckl, Bad Homburg) zeigte sich, dass HT-Patienten trotz verifizierter Euthyreose vermehrt über gastrointestinale Symptome berichteten. Unter anderem wurden eine bakterielle Fehlbesiedelung des Dünndarmes und eine Zöliakie ausgeschlossen. In der weiteren Abklärung durch die Praxis Dr. I. Heckl wurde eine deutliche Häufung der Malassimilation der Kohlenhydrate Fruktose, Laktose oder Sorbitol unter euthyreoten HT-Patienten ersichtlich. In Abhängigkeit von einer konsequenten Nahrungsumstellung normalisierten sich regelmäßig das Befinden der Patienten sowie die sonographischen, die serologischen und die laborchemischen Marker der HT, sodass man einen ursächlichen Zusammenhang empirisch vermuten konnte.

Im Rahmen einer prospektiven Studie sollte dieser neu beobachtete Zusammenhang zwischen der HT und der Kohlenhydratmalassimilation in der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität Würzburg untersucht werden.

In einem unizentrischen Fall-Kontroll-Studiendesign wurden 45 euthyreote HT-Patienten und 38 schilddrüsengesunde Kontrollpersonen auf das Vorliegen einer Kohlenhydratmalassimilation mittels des Wasserstoffatemtests (H2-Atemtest) untersucht. Alle Probanden erhielten einen Fruktose-H2-Atemtest sowie einen Laktose-H2-Atemtest inklusive einer kapillären Blutglukosemessung. Im Falle eines positiven Ergebnisses des Fruktose-H2-Atemtests wurde ein Glukose-H2-Atemtest zum Ausschluss einer bakteriellen Fehlbesiedelung des Dünndarmes durchgeführt. Lieferte  der Fruktose-H2-Atemtest ein negatives Ergebnis, so folgte ein H2-Atemtest mit Sorbitol. Das Auftreten gastrointestinaler Symptome während der Testdurchführung wurde dokumentiert. Symptomfragebögen und semiquantitative Ernährungsfragebögen im retrospektiven Design dienten der Erfassung alltäglicher Symptome und Ernährungsgewohnheiten. Blutproben dienten der Messung von Schilddrüsenhormonen, Schilddrüsenautoantikörpern, Gewebstransglutaminase-Antikörpern und Antiparietalzell-Autoantikörpern.

Unter den euthyreoten HT-Patienten konnte ein signifikant häufigeres Auftreten der Fruktose- sowie der Laktosemalassimilation im Vergleich zu den schilddrüsengesunden Kontrollpersonen demonstriert werden. Die Fruktosemalassimilation wurde bei den HT-Patienten mit 48,9% signifikant häufiger als in der Kontrollgruppe nachgewiesen (p=0,035). Im Kontrollgruppenkollektiv hatte eine Fruktosemalassimilation lediglich bei 26,3% der Probanden bestanden. Eine Laktosemalassimilation wurde bei den HT-Patienten mit 42,2% signifikant häufiger als im Kontrollkollektiv diagnostiziert, welches in 21,1% der Fälle eine Laktosemalassimilation aufwies (p=0,04). Insgesamt lag eine Fruktose- und / oder Laktosemalassimilation bei 73,3% der HT-Patienten und bei 42,1% der Kontrollgruppenprobanden vor. Somit vertrugen nur 26,7% der Fallgruppe, jedoch 57,9% der Kontrollgruppe beide Kohlenhydrate (p=0,004). Hinsichtlich der Prävalenz der Sorbitolmalassimilation oder eines positiven Glukose-H2-Atemtestes kam kein signifikanter Unterschied zur Darstellung. Die Auswertung der Ernährungsfragebögen zeigte für beide Kollektive eine vergleichbare durchschnittliche Konsummenge der jeweiligen Kohlenhydrate auf.

Gastrointestinale Symptome waren während des Laktose-H2-Atemtests sowie während des Fruktose-H2-Atemtests jeweils in der Fallgruppe signifikant häufiger anzutreffen als in der Kontrollgruppe. Auch im Hinblick auf das Alltagsleben beschrieben die euthyreoten HT-Patienten signifikant häufiger unter den folgenden Symptomen zu leiden: Weicher Stuhlgang, Oberbauchschmerzen,  Meteorismus, laute Darmgeräusche, „Kugelbauch“, Sodbrennen, Schleimauflagerungen des Stuhlgangs, Obstipation, Müdigkeit, postprandiale Kraftlosigkeit, Depressionen, Heißhunger auf Süßes, Migräne, Konzentrationsmangel und eine vermehrte Infektanfälligkeit.

Zur Kausalität des hier erstmals beschriebenen Zusammenhangs existieren mehrere Hypothesen. Die Einteilung der HT-Patienten gemäß ihrer Schilddrüsenautoantikörper-Titer in Subkollektive ergab keinen Hinweis auf einen Einfluss der Aktivität des Autoimmungeschehens auf die Häufigkeit der Kohlenhydratmalassimilation. Es steht zur Diskussion, ob die HT zur Entstehung einer Kohlenhydratmalassimilation führen, oder ob eine vorbestehende Kohlenhydratmalassimilation, im Sinne eines neu identifizierten Risikofaktors, zur Genese einer HT prädisponieren könnte.

In der vorliegenden Studie konnte erstmalig eine signifikante Häufung der Kohlenhydratmalassimilation bei euthyreoten HT-Patienten aufgezeigt werden. Vor dem Hintergrund der weitreichenden lebensmittelindustriellen Verwendung und des hohen Konsums der Kohlenhydrate Fruktose, Laktose und Sorbitol sowie der hohen Prävalenz und Inzidenz der HT, ergibt sich eine hohe Relevanz des hier nachgewiesenen Zusammenhangs. In der differenzialdiagnostischen Abklärung gastrointestinaler Beschwerden bei euthyreoten HT-Patienten nimmt die hier beschriebene Assoziation zwischen der HT und der Kohlenhydratmalassimilation einen besonderen Stellenwert ein. Die Kohlenhydratmalassimilation verkörpert einen neuen, sowohl klinisch, als auch potentiell pathogenetisch relevanten Aspekt der Hashimotothyreoiditis.
N2  - Background/Objectives:

Hashimoto’s thyroiditis (HT) represents a wide-spread autoimmune disease. In euthyroid patients with HT, an impaired assimilation of common carbohydrates has been observed. Our objectives were to compare the frequency of (1) fructose (FM), lactose (LM) and sorbitol malassimilation (SM), (2) gastrointestinal symptoms (GS) following carbohydrate ingestion and (3) recurrent GS relevant to the participants’ daily lives.

Subjects/Methods:

We conducted a prospective case–control study of 45 ambulatory patients with HT and 38 healthy volunteers, matched with regard to age, gender and area of origin. Hydrogen breath tests with fructose, lactose, sorbitol and glucose were performed, the lactose testing additionally comprising measurements of capillary blood glucose (cBG). GS during the tests and recurrent GS concerning the participants’ daily lives were assessed. A food-frequency questionnaire was administered.

Results:

FM was diagnosed in 48.9% of patients compared with 26.3% of the control group (P=0.035). In all, 42.2% of patients with HT and 21.1% of healthy controls showed LM (P=0.04). FM and/or LM was present in 73.3% of the patients and in 42.1% of healthy controls (P=0.004). GS after the ingestion of fructose (P=0.003) or lactose (P=0.025) and recurrent GS were significantly more prevalent in the case group. The consumption of free fructose, lactose or sorbitol did not differ.

Conclusions:

Carbohydrate malassimilation and gastrointestinal complaints are frequent in euthyroid patients with HT, leading to novel clinical and pathophysiological considerations and concepts.
KW  - Schilddrüse
KW  - Malabsorption
KW  - Fructose
KW  - Lactose
KW  - Hashimoto-Thyreoiditis
KW  - Malassimilation
KW  - Hashimoto Thyreoiditis
KW  - Kohlenhydrate
KW  - Schilddrüse
KW  - Fruktose
KW  - fructose
KW  - thyroid
KW  - carbohydrate
KW  - malassimilation
KW  - lactose
Y1  - 2014
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-140362
ER  - 
TY  - THES
A1  - Glamsch, Jochen
T1  - Intraoperatives Neuromonitoring des Nervus laryngeus recurrens mit Hilfe des Neurosign 100 bei Operationen an der Schilddrüse
T1  - Intraoperative neuromonitoring of the recurrent laryngeal nerve in thyreoid surgery using the Neurosign 100
N2  - Um die Recurrensparese als die wichtigste Komplikation in der Schilddrüsenchirurgie, zu vermeiden, wurden bislang zwei hinsichtlich der Freipräparation des Nerven gegensätzliche Operationsstrategien verfolgt. Durch das intraoperative Neuromonitoring (IONM) des Nervus laryngeus recurrens (NLR) besteht nun die Möglichkeit die Vorteile sowohl der Nichtdarstellung, als auch der Darstellung dessen, zu vereinen.. Durch die elektromyographische Kontrolle kann man ohne die hinsichtlich einer direkten Verletzung bzw. des postoperativ auftretenden Narbenzuges komplikationsbehaftete Freipräparation die optische Identifikation, den Verlauf und somit auch den Erhalt der Integrität des NLR verifizieren. Bei 91 konsekutiven Patienten im Alter von 25 bis 89 Jahren lag unter anderem in je 7 Fällen ein Strumakarzinom bzw ein Strumarezidiv als Diagnose vor. An Eingriffen wurden seitenbezogen 89 subtotale Schilddrüsenresektionen, 25 Hemithyreoidektomien, 23 Halsexplorationen, 7 Thyreoidektomien (14 Seiten), 5 Restthyreoidektomien, 4 Knotenexcisionen und je eine Isthmus- bzw. Nebenschilddrüsenresektion durchgeführt (162 nerves at risk). Nachdem direkt postoperativ seitenbezogen 5 vollständige und 4 partielle Paresen vorlagen, konnte im Zuge der Nachuntersuchungen sowohl in allen Fällen, bei denen es sich um einen Ersteingriff aufgrund einer benignen Grunderkrankung handelte, als auch bei allen Patienten die sich einer Tumorresektion bzw. einer Rezidivoperation unterziehen mussten, eine vollständige Mobilität des Stimmbandes diagnostiziert werden. Verglichen mit den bis dato üblichen Pareseraten ergab sich mit der im Zuge dieser Studie ermittelten Pareserate von 0% bezüglich des NLR eine deutliche Verbesserung, womit die Anwendung des IONM bei Eingriffen im Schilddrüsenbereich als hilfreich erscheint.
N2  - There are two different methods (visualisation and non exposure of the nerve) of surgery to avoid a palsy of the recurrent laryngeal nerve (RLN) as most problematic complecation in thyroid surgery. Using the intraoperative neuromonitoring (IONM) offers a way to identify the nerve without a complete exposure and helps to avoid all the problems coming along with direct preparation like makroskpoic injury and postoperativ scars next to the RLN which might cause RLN – palsy. 91 consecutive patients (age 25 – 89 years) took part at that study, 77 times a benign disease was reason for an operation, but 7 patients were found to have malignancy of the thyroid gland and in 7 times surgical treatment was perfomed because of recurrent goiter. Practicated surgical treatments were 89 subtotal resections, 25 hemithyreoidectomies, 23 neck explorations, 7 thyreoidectomies (14 nerves), 5 times a completition of earlier resection, 4 nodule excisions, 1 resection of the thyroid gland isthmus and 1 parathyroid resection. Immediately after surgery 4 patients showed a complete and 5 patients a partly paralysis of one vocal cord. Controlls latest 16 weeks postoperative showed both in patients with a benign thyroid disease and in patients with a recurrent surgery or surgery because of malignancy a complete mobility of vocal cords. Compared to the rates of other hospitals the result of 0% permanent palsies shows a decrease of injured RLN´s, realized by using IONM.
KW  - Schilddrüse
KW  - Nervus recurrens
KW  - Parese
KW  - Neuromonitoring
KW  - Thyroid gland
KW  - recurrent nerve
KW  - paresis
KW  - neuromonitoring
Y1  - 2002
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-4656
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schneider, Mara
T1  - Effects of levothyroxine on bone mineral density, muscle force and bone turnover markers: A cohort study
T1  - Langzeitwirkung von Levothyroxin auf Knochendichte, Muskelkraft und Knochenstoffwechsel: eine Kohortenstudie
N2  - The objective of this prospective observational controlled study was to evaluate potential effects and dose-response relationship of LT4 administration on BMD, parameters of bone and muscle strength, and biochemical variables of calcium homoeostasis and bone turnover.Ninety-seven men and pre-menopausal women after near total thyroidectomy and ¹³¹I remnant ablation for well-differentiated thyroid carcinoma or after strumectomy for non-toxic goitre were stratified by degree of TSH suppression and by gender in three subgroups: 28 men and 46 women on LT4 suppressive treatment and 23 women on LT4 replacement therapy. Patients were matched for age, gender and BMI to 89 healthy controls with a negative history of thyroid disease. Patients and controls were followed and studied for a mean time of 1.1±0.2 years. Peripheral volumetric total and trabecular BMD as well as bone strength (pQCT) were determined at the ultra-distal radius. Central areal BMD (DXA) was measured at the lumbar spine, left and right femoral neck as well as left and right total hip. Maximum grip strength (dynamometer) of the non-dominant forearm and serum markers of calcium and bone metabolism were assessed. BMD at the axial skeleton and muscle strength were not impaired by LT4 medication irrespective of gender, underlying diagnosis or treatment regimen. By contrast, a general trend of inversely affected total and trabecular BMD and of decreased bone strength was detected at the ultra-distal radius. Only in women on LT4 suppressive treatment, loss of total BMD at the ultra-distal radius reached a level of high significance. In women on LT4 replacement therapy, a significant decline of maximum grip strength appeared in comparison with female controls, while appendicular total and trabecular BMD as well as bone strength remained unchanged and did not differ from respective controls. In men on LT4 suppressive treatment, greater reduction of bone strength as compared to female thyroid cancer patients was marginally significant. Calcium balance was stable and serum concentrations of bone metabolism markers levelled off or rather decreased contradicting (high turnover) bone loss. The study did not reveal any dose-related differential influence of LT4 administration either on primary or secondary study endpoints in female patients. A gender-related difference of bone strength in response to LT4 suppressive treatment might not be excluded, as male thyroid cancer patients showed greater decline of bone strength despite unaffected peripheral BMD and muscle strength. In conclusion, there was only little evidence of adverse LT4 effects. For the most part, LT4 administration irrespective of degree of TSH suppression was not associated with low or accelerated loss of BMD at the peripheral and central skeleton and loss of bone and muscle strength, a finding also confirmed biochemically. The ultra-distal radius as a non-weight bearing skeletal site might be at risk for BMD reduction. According to the results, pre-menopausal women on LT4 suppressive therapy might be at risk of bone loss. The more complex approach of this study also took into account biomechanical qualities of bone material as well as structural and geometrical characteristics of bone architecture implying a causal muscle-bone interrelationship.
N2  - Diese prospektive, kontrollierte Beobachtungsstudie untersuchte den Langzeiteinfluß einer medikamentösen Behandlung mit LT4, auch unter dem Aspekt einer Dosis-Wirkungsbeziehung, auf periphere und axiale Knochendichte, periphere Knochenfestigkeit und Muskelkraft (d.h. primäre Studienendziele) sowie auf Laborparameter des Kalziums- und Knochenstoffwechsels (d.h. sekundäre Studienendziele) bei Schilddrüsenkarzinom- und Strumapatienten/-innen. Das Patientenkollektiv umfasste 97 Männer und prämenopausale Frauen unter LT4-Dauermedikation wegen Thyroidektomie und ¹³¹I Ablationstherapie bei differenziertem Schilddrüsenkarzinom oder einer Strumektomie bei euthyreoter Struma. Die Patienten wurden nach Geschlecht sowie Grad der TSH-Suppression, der abhängig von der vorliegenden Schilddrüsengrunderkrankung war, in drei Gruppen eingeteilt: 28 männliche und 46 prämenopausale Karzinompatienten/-innen unter TSH-suppressiver Therapie sowie 23 prämenopausale Strumapatientinnen unter physiologischer Schilddrüsenhormonsubstitution. 89 gesunde Freiwillige mit negativer Schilddrüsenanamnese dienten als Kontrollen, die bezüglich Alter, Geschlecht und BMI angepaßt waren. Patienten und Kontrollen wurden bei Studieneintritt und nach einem Zeitraum von 1.1±0.2 Jahren wiederholt untersucht. Bestimmt wurden die periphere volumetrische totale und trabekuläre Knochendichte sowie die periphere Knochenfestigkeit am ultra-distalen Radius (pQCT), die axiale planare Knochendichte an der Lendenwirbelsäule, am linken und rechten Schenkelhals sowie an der linken und rechten Hüfte (DXA), die maximale Griffstärke des nicht-dominanten Unterarms (Dynamometer) sowie Laborparameter des Kalziums- und Knochenstoffwechsels. Die langfristige Gabe von LT4 verringerte weder die Knochendichte am axialen Skelett noch die periphere Muskelkraft. Am ultra-distalen Radius zeigte sich eine Tendenz zu verminderter Knochenfestigkeit sowie zu verringerter totaler Knochendichte bei erhöhter trabekulärer Knochendichte. Nur bei Frauen unter TSH-suppressiver Therapie erreichte der Verlust an peripherer totaler Knochendichte ein hohes Signifikanzniveau. Frauen in Substitutionsbehandlung wiesen im Vergleich zu den weiblichen Kontrollen einen signifikanten Verlust an peripherer Muskelkraft auf bei unveränderter peripherer totaler und trabekulärer Knochendichte sowie unveränderter peripherer Knochenfestigkeit. Männer unter TSH-suppressiver Therapie zeigten tendenziell einen größeren Verlust an peripherer Knochenfestigkeit als Frauen. Die biochemischen Resultate, die einen normalen Kalziumhaushalt sowie konstante bzw. abfallende Serumkonzentrationen an Knochenstoffwechselmarkern umfassten, untermauerten die ausgebliebenen bis geringfügigen morphologischen Veränderungen am Knochen. Weder bei primären noch sekundären Studienendzielen lies sich eine Dosis-Wirkungsbeziehung nachweisen. Eine langfristige medikamentöse Behandlung mit LT4 wirkte sich nicht bzw. nur sehr geringfügig nachteilig auf die (Funktions-)Einheit von Knochen und Muskel aus. Die Gabe von LT4 war weder assoziiert mit niedrigen Ausgangswerten peripherer und axialer Knochendichte, peripherer Knochenfestigkeit und Muskelkraft noch mit einem (beschleunigten) Verlust an peripherer und axialer Knochendichte, peripherer Knochenfestigkeit und Muskelkraft. Dieses Resultat spiegelte sich auch biochemisch wider. Der ultra-distale Radius könnte einen hinsichtlich Knochendichteverlustes gefährdeten Skelettabschnitt darstellen. Für die Patientengruppe der Frauen unter TSH-suppressiver Therapie könnte sich daraus ein erhöhtes Risiko für periphere Frakturen ergeben. Diese Studie berücksichtigte auch bisher außer Acht gelassene biomechanische, strukturelle und geometrische Eigenschaften von Knochensubstanz und -architektur, denen eine eng miteinander verknüpfte, sich gegenseitig stark beeinflussende Funktionseinheit von Knochen und Muskel zugrunde liegt.
KW  - Schilddrüse
KW  - Muskelkraft
KW  - Knochenstoffwechsel
KW  - Schilddrüsenhormontherapie
KW  - Knochendichte
KW  - Levothyroxine
KW  - bone mineral density
KW  - muscle force
KW  - bone metabolism
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85173
ER  - 
TY  - THES
A1  - Kirchgäßner, Christoph
T1  - Bestimmung von Referenzbereichen für die Schilddrüsenhormonparameter TSH, fT3 und fT4 bei Neugeborenen, Kindern und Jugendlichen
T1  - Reference values of thyroid hormones TSH, fT3 and fT4 for newborns, children and teenagers
N2  - Neubestimmung der Referenzbereiche für die Schilddrüsenhormonparameter TSH, fT3 und fT4 für Kinder von der Geburt bis zum 18. Lebensjahr mittels Immulite Immunoassay.
N2  - Creation of new reference values for thyroid hormones TSH, fT3 and fT4 for children using the Immulite immunoassay
KW  - Schilddrüse
KW  - Thyreotropin
KW  - Thyroxin
KW  - Normalwert
KW  - fT3
KW  - fT4
KW  - Immulite
KW  - Immunoassay
KW  - Referenzbereiche
KW  - reference values
KW  - thyroid
KW  - TSH
KW  - fT3
KW  - fT4
Y1  - 2010
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-54090
ER  - 
TY  - THES
A1  - Godbole, Amod Anand
T1  - A new paradigm in GPCR signaling at the trans-Golgi network of thyroid cells
T1  - Ein neues Model der GPCR Signaltransduktion am trans-Golgi-Netzwerk von Schilddrüsenzellen
N2  - Whereas G-protein coupled receptors (GPCRs) have been long believed to signal through cyclic AMP exclusively at cell surface, our group has previously shown that GPCRs not only signal at the cell surface but can also continue doing so once internalized together with their ligands, leading to persistent cAMP production. This phenomenon, which we originally described for the thyroid stimulating hormone receptor (TSHR) in thyroid cells, has been observed also for other GPCRs. However, the intracellular compartment(s) responsible for such persistent signaling and its consequences on downstream effectors were insufficiently characterized. The aim of this study was to follow by live-cell imaging the trafficking of internalized TSHRs and other involved signaling proteins as well as to understand the consequences of signaling by internalized TSHRs on the downstream activation of protein kinase A (PKA). cAMP and PKA
activity was measured in real-time in living thyroid cells using FRET-based sensors Epac1-camp and AKAR2 respectively. The results suggest that TSH co-internalizes with its receptor and that the internalized TSH/TSHR complexes traffic retrogradely to the trans-Golgi network (TGN). This study also provides evidence that these internalized TSH/TSHR complexes meet an intracellular pool of Gs proteins in sorting endosomes and in TGN and activate it there, as visualized in real-time using a conformational biosensor nanobody, Nb37. Acute Brefeldin A-induced Golgi collapse hinders the retrograde trafficking of TSH/TSHR complexes, leading to reduced cAMP production and PKA signaling. BFA pretreatment was also able to attenuate CREB phosphorylation suggesting that an intact Golgi/TGN organisation is essential
for an efficient cAMP/PKA signaling by internalized TSH/TSHR complexes. Taken together this data provides evidence that internalized TSH/TSHR complexes meet and activate Gs proteins in sorting endosomes and at the TGN, leading to a local activation of PKA and consequently increased CREB activation. These findings suggest unexpected functions for receptor internalization, with major pathophysiological and pharmacological implications.
N2  - G-Protein-gekoppelte Rezeptoren sind nur in Eukaryonten vorhandeln und bilden die größte und diverseste Familie von Zellmembranrezeptoren. Sie reagieren auf eine vielfältige Gruppe von Stimuli die verschiedene Effektoren aktivieren und damit nachgelagerte Signalkaskaden auslösen, die letztlich entscheidend für die Zellphysiologie sind. Die Regelung der Ligand-vermittelten Signaltransduktion wird hauptsächlich durch die Desensibilisierung des GPCR mittels Dephosphorylierung (katalysiert durch GRK) und zusätzlich durch Internalisierung des GPCR gesteuert. Die Annahme, dass GPCRs für cAMP nur an der Zellmembran signalisieren und nicht mehr sobald sie in die Zelle internalisiert wurden, konnte durch wegweisende unabhängige Forschung an GPCRs im Besonderen an TSHR und PTHR geändert werden. So konnte gezeigt werden, dass sie für cAMP nicht nur an der Zellmembran signalisieren, sondern auch, wenn sie in intrazelluläre Zellkompartimente internalisiert wurde. Dieses Phänomen („sustained signaling“ hier „anhaltende Signalisierung“) wurde seitdem für andere GPCRs (z.B. 2-AR, V2R und LHR) beschrieben. Aber die Zellkompartimente wurden für nachhaltige intrazelluläre Signale nicht ausreichend charakterisiert. Das Ziel dieser Arbeit war es die Bewegung und die dynamische Natur der möglichen signalisierenden Kompartimente mittels „real-time TIRF“-Mikroskopie und die Signalisierung unter Verwendung von „real-time FRET“ in primären Maus Schilddrüsenzellen zu untersuchen.
Die vorliegende Arbeit berichtet, dass TSH/TSHR Komplexe internalisieren und ein signifikanter Teil, welcher vom Retromer Komplex angeführt wird, gelangt über den retrograden (rückwärts gerichteten) Transport in das trans-Golgi-Netzwerk (TGN). Diese TSH/TSHR-Komplexe treffen nicht in den frühen Endosomen auf die Gs-Proteine, sondern in den „Sortierer Endosomen“ und in dem TGN. Ein direkter Beweis für Gs Protein Aktivierung und Signaltransduktion am TGN und in Sortierer Endosomen konnte mittels des nanobody Nb37, einem spezifischen Biosensor für das aktive Gs Protein, erbracht werden. Es konnte gezeigt werden, dass die Sequestrierung von Nb37 an diesen Kompartimenten ein szintillierendes Verhalten in Zeit und Raum zeigt. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass die katalytische Untereinheit der PKA am Golgi/TGN angereichert ist. Die Behandlung mit Brefeldin A führt zum Verlust dieser PKA Lokalisation am Golgi. Die Beschädigung und Reorganisation des TGN durch Brefeldin A führt zu a) einer abgeschwächten cAMP Reaktion b) einer dreiphasigen PKA Reaktion charakterisiert durch eine schnelle erste Phase, eine langsame (deutlich abgeschwächte) zweite Phase und eine verzögerte dritte Phase und schließlich c) einer abgeschwächte CREB Phosphorylierung. Es gibt Anzeichen dafür, dass die Reorganisation des TGN Kompartimente betrifft, die verantwortlich für intrazelluläre cAMP- und PKA-Signalisierung sind. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das TGN eines der Kompartimente ist, das für die anhaltende TSHR-Signalisierung verantwortlich ist.
KW  - G-Protein gekoppelte Rezeptoren
KW  - GPCR
KW  - thyroid stimulating hormone receptor
KW  - trans-Golgi network
KW  - Signaltransduktion
KW  - Golgi-Apparat
KW  - Schilddrüse
Y1  - 2018
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-147159
ER  -