TY - THES A1 - Seitzer, Moritz T1 - Quality and composition of anthelmintic medicines available in Eastern and Western Africa: an \({in-vitro}\) analysis of Albendazole, Mebendazole and Praziquantel T1 - Qualität und Zusammensetzung von in Ost- und Westafrika erhältlichen Antihelminthika: eine \({in-vitro}\) Analyse von Albendazol, Mebendazol und Praziquantel N2 - Even though the international combat against Neglected Tropical Diseases such as schistosomiasis or soil-transmitted helminthiases depends on reliable therapeutics, anthelminthic pharmacovigilance has been neglected on many national African drug markets. Therefore, quality and composition of 88 different batches of Albendazole, Mebendazole and Praziquantel locally collected from randomly selected facilities in Western Burkina Faso, Southeast Côte d’Ivoire, Southwest Ghana and Northwest Tanzania were analysed. Visual examination of both packaging and samples was performed according to the WHO ‘Be Aware’ tool. Products were then screened with the GPHF Minilab, consisting of tests of mass uniformity, disintegration times and thin-layer chromatography (TLC). Confirmatory tests were performed according to international pharmacopoeiae, applying assays for dissolution profiles and high-performance liquid chromatography (HPLC). Despite minor irregularities, appearance of the products did not hint at falsified medicines. However, 19.6 % of the brands collected in Ghana and Tanzania were not officially licensed for sale. Mass uniformity was confirmed in 53 out of 58 brands of tablets. 41 out of 56 products passed disintegration times; 10 out of the 15 failing products did not disintegrate at all. TLC results did not reveal any falsifications or pronounced dosing errors. HPLC findings confirmed the TLC results despite shifted specification limits: ten of the 83 tested batches contained less than 90 %, none more than 110 % label claim. However, no more than 46.3 % (31 / 67) of the tablet batches assayed passed the respective criteria for dissolution. In the four study countries, no falsified anthelminthic medicine was encountered. The active pharmaceutical ingredient was not found to either exceed or distinctively fall below specification limits. Galenic characteristics as most critical criteria however, especially dissolution profiles, revealed substantial deficits. N2 - Obwohl der internationale Kampf gegen vernachlässigte Tropenkrankheiten wie Schistosomiasis oder Geohelminthosen von zuverlässigen Therapeutika abhängt, wurde die Pharmakovigilanz von Antihelminthika auf vielen nationalen afrikanischen Arzneimittelmärkten vernachlässigt. Daher wurden Qualität und Zusammensetzung von 88 verschiedenen Chargen von Albendazol, Mebendazol und Praziquantel, die vor Ort in zufällig ausgewählten pharmazeutischen Einrichtungen im Nordwesten Tansanias, im Westen Burkina Fasos, im Südosten der Elfenbeinküste und im Südwesten Ghanas bezogen wurden, analysiert. Die äußerliche Untersuchung von Verpackungen und Proben erfolgte gemäß der "Be Aware" WHO-Checkliste. Anschließend wurden die Präparate mit dem GPHF-Minilab untersucht, welches die Masseneinheitlichkeit, den Tablettenzerfall sowie den enthaltenen Wirkstoff orientierend über Dünnschichtchromatographien (TLCs) bewertete. Die Bestätigungstests erfolgten gemäß den internationalen Arzneimittelbüchern mittels Wirkstofffreisetzung und Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC). Trotz kleinerer Unregelmäßigkeiten deutete das Aussehen der Präparate nicht auf gefälschte Arzneimittel hin. Allerdings waren 19,6 % der in Ghana und Tansania akquirierten Produkte nicht offiziell für den Verkauf zugelassen. Die Einheitlichkeit der (Tabletten-)Masse wurde für 53 von 58 Produkte bestätigt. 41 von 56 Produkten bestanden das Kriterium der Tablettenzerfallszeiten; zehn der defizienten 15 Produkte hingegen zerfielen überhaupt nicht. Die TLCs konnten keine Fälschungen oder ausgeprägte Fehldosierung demaskieren. Die HPLC-Befunde bestätigten die TLC-Ergebnisse trotz verschobener Spezifikationsgrenzen: zehn der 83 untersuchten Chargen enthielten weniger als 90 %, keine mehr als 110 % des angegebenen Wirkstoffes. Allerdings erfüllten nicht mehr als 46,3 % (31 / 67) der untersuchten Tabletten-Chargen die jeweiligen Kriterien der Wirkstofffreisetzung. In den vier Untersuchungsländern wurde kein gefälschtes Anthelminthikum gefunden. Beim aktiven Wirkstoff wurden weder Über- noch deutliche Unterschreitungen der Spezifikationsgrenzen festgestellt. Die galenischen Eigenschaften jedoch, insbesondere die Wirkstofffreisetzung, imponierten mit relevanten Defiziten als kritischstes Merkmal. KW - Wurmmittel KW - Arzneimittelüberwachung KW - Albendazol KW - Mebendazol KW - Praziquantel KW - schistosmiasis KW - soil-transmitted helminthiases KW - East Africa KW - West Africa Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-350947 ER - TY - THES A1 - Gerner, Bettina T1 - Improvement of oral antineoplastic therapy by means of pharmacometric approaches & therapeutic drug monitoring T1 - Verbesserung der oralen antineoplastischen Therapie mit Hilfe von pharmakometrischen Ansätzen und therapeutischem drug monitoring N2 - Oral antineoplastic drugs are an important component in the treatment of solid tumour diseases, haematological and immunological malignancies. Oral drug administration is associated with positive features (e.g., non-invasive drug administration, outpatient care with a high level of independence for the patient and reduced costs for the health care system). The systemic exposure after oral intake however is prone to high IIV as it strongly depends on gastrointestinal absorption processes, which are per se characterized by high inter-and intraindividual variability. Disease and patient-specific characteristics (e.g., disease state, concomitant diseases, concomitant medication, patient demographics) may additionally contribute to variability in plasma concentrations between individual patients. In addition, many oral antineoplastic drugs show complex PK, which has not yet been fully investigated and elucidated for all substances. All this may increase the risk of suboptimal plasma exposure (either subtherapeutic or toxic), which may ultimately jeopardise the success of therapy, either through a loss of efficacy or through increased, intolerable adverse drug reactions. TDM can be used to detect suboptimal plasma levels and prevent permanent under- or overexposure. It is essential in the treatment of ACC with mitotane, a substance with unfavourable PK and high IIV. In the current work a HPLC-UV method for the TDM of mitotane using VAMS was developed. A low sample volume (20 µl) of capillary blood was used in the developed method, which facilitates dense sampling e.g., at treatment initiation. However, no reference ranges for measurements from capillary blood are established so far and a simple conversion from capillary concentrations to plasma concentrations was not possible. To date the therapeutic range is established only for plasma concentrations and observed capillary concentrations could not be reliable interpretated.The multi-kinase inhibitor cabozantinib is also used for the treatment of ACC. However, not all PK properties, like the characteristic second peak in the cabozantinib concentration-time profile have been fully understood so far. To gain a mechanistic understanding of the compound, a PBPK model was developed and various theories for modelling the second peak were explored, revealing that EHC of the compound is most plausible. Cabozantinib is mainly metabolized via CYP3A4 and susceptible to DDI with e.g., CYP3A4 inducers. The DDI between cabozantinib and rifampin was investigated with the developed PBPK model and revealed a reduced cabozantinib exposure (AUC) by 77%. Hence, the combination of cabozantinib with strong CYP inducers should be avoided. If this is not possible, co administration should be monitored using TDM. The model was also used to simulate cabozantinib plasma concentrations at different stages of liver injury. This showed a 64% and 50% increase in total exposure for mild and moderate liver injury, respectively.Ruxolitinib is used, among others, for patients with acute and chronic GvHD. These patients often also receive posaconazole for invasive fungal prophylaxis leading to CYP3A4 mediated DDI between both substances. Different dosing recommendations from the FDA and EMA on the use of ruxolitinib in combination with posaconazole complicate clinical use. To simulate the effect of this relevant DDI, two separate PBPK models for ruxolitinib and posaconazole were developed and combined. Predicted ruxolitinib exposure was compared to observed plasma concentrations obtained in GvHD patients. The model simulations showed that the observed ruxolitinib concentrations in these patients were generally higher than the simulated concentrations in healthy individuals, with standard dosing present in both scenarios. According to the developed model, EMA recommended RUX dose reduction seems to be plausible as due to the complexity of the disease and intake of extensive co-medication, RUX plasma concentration can be higher than expected. N2 - Orale antineoplastische Arzneimittel (OADs) sind ein wichtiger Bestandteil der Behandlung von soliden Tumorerkrankungen, hämatologischen und immunologischen Malignomen. Die orale Verabreichung von Arzneimitteln geht mit positiven Eigenschaften einher (z. B. nicht-invasive Anwendung, ambulante Versorgung mit einem hohen Maß an Unabhängigkeit für den Patienten und geringere Kosten für das Gesundheitssystem). Die systemische Exposition nach oraler Einnahme unterliegt jedoch einer hohen interindividuellen Variabilität, da sie stark von gastrointestinalen Absorptionsprozessen abhängt, die per se durch eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität gekennzeichnet sind. Krankheits- und patientenspezifische Merkmale (z. B. Krankheitszustand, Begleiterkrankungen, Begleitmedikation, Demographie der Patienten) können zusätzlich zu einer Variabilität in den Plasmakonzentrationen zwischen einzelnen Patienten beitragen. Darüber hinaus weisen viele OADs eine komplexe Pharmakokinetik (PK) auf, die noch nicht für alle Substanzen hinreichend untersucht und aufgeklärt wurde. All dies kann das Risiko einer suboptimalen Plasmaexposition (entweder subtherapeutisch oder toxisch) erhöhen, was letztendlich den Therapieerfolg gefährden kann, entweder durch einen Wirkungsverlust oder durch vermehrt auftretende, nicht tolerierbare unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) kann eingesetzt werden, um suboptimale Plasmaspiegel zu erkennen und eine dauerhafte Unter- oder Überexposition zu verhindern. TDM ist in der Behandlung des Nebennierenrindenkarzinoms (ACC) mit Mitotane, einer Substanz, die sich durch ungünstige PK-Eigenschaften und einer hohen IIV auszeichnet, unerlässlich. In der vorliegenden Arbeit wurde eine HPLC-UV Methode für das TDM von Mitotane aus Trockenblut unter Verwendung volumetrisch absorptiver Mikroprobenahme (VAMS) entwickelt. Bei der entwickelten Methode wurde ein geringes Probenvolumen (20 µl) aus Kapillarblut verwendet, was eine häufigere Probenahme, z. B. zu Beginn der Behandlung, erleichtert. Allerdings gibt es bisher keine Referenzbereiche für Messungen aus Kapillarblut, und eine einfache Umrechnung von Kapillarkonzentrationen in Plasmakonzentrationen erwies sich als schwierig. Bislang ist der therapeutische Bereich nur für Plasmakonzentrationen festgelegt, und beobachtete Kapillarkonzentrationen konnten nicht zuverlässig interpretiert werden. Der Multi-Kinase-Inhibitor Cabozantinib wird ebenfalls für die Behandlung des ACC eingesetzt. Allerdings sind noch nicht alle PK-Eigenschaften, wie der charakteristische zweite Peak im Konzentrations-Zeit-Profil von Cabozantinib, vollständig untersucht. Um ein mechanistisches Verständnis des Wirkstoffs zu erlangen, wurde ein physiologie basiertes pharmakokinetisches (PBPK) Model entwickelt und verschiedene Theorien zur Modellierung des zweiten Peaks untersucht, wobei sich herausstellte, dass eine enterohepatische Rezirkulation der Substanz am plausibelsten ist. Cabozantinib wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert und ist daher anfällig für Wechselwirkungen mit z. B. CYP3A4-Induktoren. Die DDI zwischen Cabozantinib und Rifampin wurde mit dem entwickelten PBPK-Modell untersucht und ergab eine um 77 % verringerte Cabozantinib-Exposition (AUC). Daher sollte die Kombination von Cabozantinib mit starken CYP-Induktoren vermieden werden. Wenn dies nicht möglich ist, sollte die gemeinsame Verabreichung mittels TDM überwacht werden. Das Modell wurde außerdem verwendet, um die Cabozantinib Plasmakonzentrationen bei unterschiedlicher Schwere einer Leberschädigung zu simulieren. Hier zeigte sich eine um 64 % bzw. 50 % erhöhte Gesamtexposition bei leichter beziehungsweise mittlerer Leberschädigung. Ruxolitinib wird unter anderem bei Patienten mit akuter (aGvHD) und chronischer (cGvHD) Graft-versus-Host-Erkrankung eingesetzt. Diese Patienten erhalten häufig auch Posaconazol zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen, was zu einer CYP3A4-vermittelten DDI zwischen beiden Substanzen führen kann. Unterschiedliche Dosierungsempfehlungen der FDA und der EMA für die Verwendung von Ruxolitinib in Kombination mit Posaconazol erschweren die klinische Anwendung. Um die Auswirkung dieser relevanten DDI zu simulieren, wurden zunächst zwei separate PBPK-Modelle für Ruxolitinib und Posaconazol entwickelt, welche anschließend miteinander kombiniert wurden. Die vorhergesagte Ruxolitinib Exposition wurde mit beobachteten Plasmakonzentrationen von GvHD-Patienten verglichen. Die Modellsimulationen zeigten, dass die beobachteten Ruxolitinib Konzentrationen bei diesen Patienten im Allgemeinen höher waren als die simulierten Konzentrationen bei gesunden Personen, wobei in beiden Szenarien eine Standarddosierung vorlag. Dem Modell zufolge schient die von der EMA empfohlene Reduzierung der RUX-Dosis um 50 % daher plausibler bzw. ausreichend zu sein. KW - pharmacometrics KW - kinase inhibitor KW - modelling KW - Pharmakometrie KW - Kinaseinhibitor KW - Arzneimittelüberwachung KW - Modellierung KW - TDM KW - Therapeutisches Drug Monitoring Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-321966 ER - TY - THES A1 - Hohner, Matthias Markus T1 - Risikostratifizierung kardialer Nebenwirkungen in der Psychopharmakotherapie & Entwicklung und Validierung der Dried-Blood-Spot-Analytik für Clozapin und Quetiapin T1 - Risk Stratification of Cardiac Side Effects in Psychopharmacotherapy & Development and Validation of Dried Blood Spot Analytics for Clozapine and Quetiapine N2 - 1 Verlängerung der kardialen Repolarisationsdauer unter psychiatrischer Medikation bei gleichzeitigem genetischen Basisrisiko Vielen Psychopharmaka wird eine repolarisationsverlängernde Wirkung zugeschrieben. Diese unerwünschte Arzneimittelwirkung, erkennbar an einer Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm, ist in den vergangenen Jahren, aufgrund des Zusammenhanges mit lebensbedrohlichen Torsades-de-Pointes-Tachyarrhythmien, in den Fokus der klinischen Forschung gerückt. Aufgrund dieser Nebenwirkung werden viele gut wirksame Arzneimittel einer erneuten eingehenden Nutzen-Risiko-Analyse unterzogen und in manchen Fällen führte dies zu einer Limitierung der pharmakologischen Möglichkeiten. Als Hauptmechanismus für eine Psychopharmaka-induzierte QT-Zeit-Verlängerung gilt die Blockade von kardialen Kaliumkanälen. Aber auch genetische Veränderungen unterschiedlicher kardialer Ionenkanäle gelten als Risikofaktoren, ebenso wie Effekte anderer ionenabhängiger Signalwege. Da Patienten mit genetischer Prädisposition ein defacto erhöhtes Risiko für eine pharmakologisch induzierte QT-Zeit-Verlängerung aufweisen, spricht man von reduzierter Repolarisationsreserve, mit erhöhtem Basislinienrisiko für kardiale Nebenwirkungen. Ziel war es, über einen additiven genetischen Risikoscore eine Quantifizierung individueller Vulnerabilität zu erreichen und zu zeigen, dass dieses Risiko durch die Kontrolle von Medikamenten-Serumspiegeln modulierbar sein kann. Aus einer prospektiven Studie, mit 2062 an endogener Psychose leidenden Patienten des Zentrums für Psychische Gesundheit des Universitätsklinikums Würzburg, wurden 392 Patienten (mittleres Alter bei Studieneinschluss 41,0 ± 15,0 Jahre, 36,2 % Frauen) rekrutiert. Primäres Einschlusskriterium für die angeknüpfte, retrospektive Studie war das Vorliegen einer Serumspiegelbestimmung der psychiatrischen Medikation binnen drei Tagen vor oder nach einer elektrokardiographischen Untersuchung (N = 392). Die den Einschlusskriterien entsprechenden 392 Patienten wurden daraufhin auf 62 Einzelpolymorphismen, die in Verbindung mit einer verlängerten QT-Zeit stehen, getestet und die Ergebnisse mit den patientenspezifischen Daten aus den elektrokardiographischen Untersuchungen korreliert. Des Weiteren wurden, basierend auf vier großen Publikationen des internationalen „Cardiac Safety Consortium“ (77-79, 148), bekannte polygene Risikoscores, die diese Risikopolymorphismen enthalten, anhand des eigenen Patientenkollektivs berechnet und durch Korrelation mit der QT-Zeit überprüft. Diese Scores funktionieren jeweils nach einem Additionsmodell, bei dem nach unterschiedlicher Gewichtung das individuelle Risiko, das durch das Vorhandensein eines bekannten Risikopolymorphismus quantifizierbar wird, zu einem Gesamtrisiko aufsummiert wird. Darüber hinaus ist das Patientenkollektiv auf einen Zusammenhang zwischen dem Serumspiegel der psychiatrischen Medikation und der QT-Zeit geprüft worden. Dazu wurde das Gesamtkollektiv in medikamentenspezifische Subgruppen unterteilt (Amitriptylin (N = 106), Clomipramin (N = 48), Doxepin (N = 53), Mirtazapin (N = 45), Venlafaxin (N = 50), Aripiprazol (N = 56), Clozapin (N = 127), Haloperidol (N = 41), Olanzapin (N = 37), Perazin (N = 47), Quetiapin (N = 119) und Risperidon (N = 106)). Abschließend wurden die Subkollektive in einem kombinierten Rechenmodell daraufhin geprüft, ob Zusammenhänge zwischen den genetischen Risikoscores nach Strauss et al. (148) mit dem jeweiligen Medikamenten-Serumspiegel auf die QT-Zeit bestehen. 13 der 62 untersuchten Einzelpolymorphismen zeigten einen signifikanten Zusammenhang mit einer verlängerten Repolarisationsdauer. Ebenfalls korrelieren polygene Risikoscores einer verlängerten kardialen Repolarisation und erklären einen dabei signifikanten Anteil der Varianz. Die Ergebnisse der Literatur, bezüglich der Scores nach Pfeufer et al. (77) (R = 0,124, p = 0,014; N = 392), nach Noseworthy et al. (79) (R = 0,169; p = 0,001; N = 392), sowie nach Strauss et al. (148) (R = 0,199; p = 0,000; N = 392) konnten anhand des eigenen Kollektives reproduziert werden, wohingegen der Score von Newton-Cheh et al. (78) keinen signifikanten Zusammenhang mit der QT-Zeit zeigte (R = 0,029; p = 0,568; N = 392). In der Subgruppenanalyse konnte ein stark vom Serumspiegel abhängiger, verlängernder Effekt auf die QT-Zeit für die Arzneistoffe Amitriptylin, Nortriptylin, Clomipramin, und Haloperidol nachgewiesen werden. Die Analyse der mit Amitriptylin behandelten Patienten (N = 106) ergab für Nortriptylin (F (1,104) = 5.986; p = .016, R = .233), als auch für den Summenspiegel aus Amitriptylin und Nortriptylin (F (1,104) = 4.408, p = .038, R = .202) einen signifikanten, nach Cohen einen mittelstarken Zusammenhang mit der QT-Zeit. Starke Effekte auf die QT-Zeit wurden im Zusammenhang mit den Serumspiegeln der Medikamente Clomipramin (F (1,46) = 39.589, p < .001, R = .680, N = 48) und Haloperidol (F (1,39) = 12.672, p = .001, korrigiertes R2= .245, N = 41) errechnet. Ein kombiniertes Rechenmodell, das sowohl den Einfluss des jeweiligen Serumspiegels, als auch des genetischen Risikoscores nach Strauss et al. (148) berücksichtigte, erlaubte bei diesen Arzneistoffen eine signifikant höhere Varianzaufklärung der QT-Zeit, als die jeweiligen Effekte für sich genommen. Die QT-Zeit gilt als erwiesenermaßen genauso abhängig von der individuellen genetischen Ausstattung, wie auch von Serumspiegeln potentiell als QT-verlängernd eingestufter Medikamente. Diese Effekte scheinen additiv verknüpfbar, so dass das von Roden et al. entwickelte Konzept der reduzierten Repolarisationsreserve (54) als bestätigt gelten darf. Die jeweiligen Einzeleffekte vom genetischen Risiko, sowie der Medikation haben zusammen einen größeren Einfluss auf die gemessenen QT-Zeit als für sich alleine genommen. Durch die Genetik lässt sich somit tatsächlich eine grobe vorab-Risikoabschätzung treffen. Dies könnte nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Analyse durch Kontrollen des EKGs und des Serumspiegels moduliert werden und somit vielfältigere therapeutische Möglichkeiten erhalten. 2 Entwicklung und Validierung einer Dried-Blood-Spot-Methode zum therapeutischen Drug Monitoring von Clozapin und Quetiapin Die Technik der Extraktion und Analyse von Stoffen aus getrocknetem Blut ist bereits seit den 1960er Jahren bekannt, wurde bis zur jüngeren Vergangenheit aber eher zu diagnostischen Zwecken angewendet. Durch Fortschritte in der Analytik im Sinne ausgefeilterer Chromatographie und sensitiverer Detektion wurde das Verfahren der Dried-Blood-Spot-Analytik auch für die Spiegelbestimmung von Arzneistoffen interessant. So wurden auch im Bereich des Therapeutischen Drug Monitorings bereits Methoden, beispielsweise für Antibiotika, Antiepileptika, Virostatika und in jüngerer Zeit auch Antidiabetika publiziert. Die Vorteile in der Probenhandhabung und durch geringeren Aufwand bei der Blutentnahme sowie geringeres Probenentnahmevolumen werden durch weitere Fortschritte im Bereich der Analytik vordergründiger. Ziel war es, ein Extraktionsverfahren zu entwickeln und zu validieren, dass die gemeinsame Quantifizierung der häufig verabreichten Antipsychotika Clozapin und Quetiapin aus einem einzelnen getrockneten Blutstropfen ermöglicht. Die Extraktion mit einer Mischung aus 99 % Acetonitril und 1 % 1 M Salzsäure und anschließender HPLC-Analyse mit Säulenschaltung und photometrischer Detektion wurde nach den Richtlinien der Gesellschaft für toxikologische und forensische Chemie (GTFCh) (146) validiert. Sie entsprach sämtlichen Anforderungen bezüglich Linearität, Bestimmungsgrenze, Stabilität, Genauigkeit, Extraktionsausbeute und Robustheit. Somit gilt diese Methode in der Praxis als anwendbar und dürfte, nach Überprüfung der therapeutischen Bereiche für kapillares Vollblut im Vergleich zu den bereits definierten Bereichen für venöse entnommene Serumproben, Eingang in die klinische Praxis finden. N2 - Summary 1 Prolongation of cardiac repolarisation time in the course of psychiatric medication at concurrent genetic baseline risk Many psychiatric medications are attributed a repolarisation prolonging effect. This adverse drug reaction, evident in a prolonged QT interval in the electrocardiogram, has become the focus of clinical research in recent years due to its association with life-threatening Torsades-de-Pointes tachyarrhythmias. As a consequence of this side effect, many well established and potent drugs have been re-evaluated in depth, and in some cases, this has resulted in a limitation of pharmacological options. The main mechanism for a drug-induced QT-prolongation is the blockade of cardiac potassium channels. Also, genetic alterations of cardiac ion channels are considered risk factors for a prolonged repolarisation, as well as effects of other ion dependent signalling pathways. Patients with a genetic predisposition for a prolonged repolarisation time suffer a greater risk for a drug-induced QT-prolongation. This is referred to as a “reduced repolarization reserve” (54), with an increased baseline risk for cardiac side effects. The aim of this study was to quantify individual vulnerability via an additive genetic risk score, and to outline the possibility that this risk can be modulated by regular control of drug serum levels. From a prospective study of 2062 inpatients of the Centre for Mental Health of the University Clinic Würzburg, diagnosed with endogenous psychosis, we recruited 392 patients (mean age 41.0 ± 15.0 years, 36.2 % women) for a further retrospective survey. Primary inclusion criterion was a conducted serum level measurement of the administered psychiatric medication within three days before or after an electrocardiographic record. These patients were tested on 62 single nucleotide polymorphisms associated with prolonged QT time, and the results were correlated with individual electrocardiographic data. In a further analysis, known polygenic risk scores, based on four major publications of the international cardiac safety consortium (77-79, 148), were calculated and tested on this patient sample. Either of these scores functions by adding up individual risk by a weighted combination of polymorphisms associated with QT prolongation. Furthermore, a correlation between medication serum level and repolarisation was investigated in this patient sample. Medication specific sub samples contained patients with Amitriptylin (N = 106), Clomipramin (N = 48), Doxepin (N = 53), Mirtazapin (N = 45), Venlafaxin (N = 50), Aripiprazol (N = 56), Clozapine (N = 127), Haloperidol (N = 41), Olanzapine (N = 37), Perazin (N = 47), Quetiapine (N = 119) and Risperidon (N = 106). In a subsequent analysis, these medication-specific patient groups were tested in a combined calculation model on the hypothesis of an interconnected correlation of medication serum level and the genetic risk score of Strauss et al. (148) with prolonged QT time Out of 62 single nucleotide polymorphisms analysed, 13 showed a direct significant correlation with a prolonged QT time in our patient sample. Also, polygenic risk scores correlate well with prolonged cardiac repolarisation and explain a significant percentage of variability. The genetic risk scores of Pfeufer et al. (77) (R = 0,124, p = 0,014; N = 392), Noseworthy et al. (79) (R = 0,169; p = 0,001; N = 392), as well as Strauss et al. (148) (R = 0,199; p = 0,000; N = 392) showed results in line with previous work and correlated well with prolonged QT-time, whereas the results of Newton-Cheh et al. (78) could not be reproduced (R = 0,029; p = 0,568; N = 392). Furthermore, in an analysis of medication specific subsamples, a strongly serum level dependent effect on QT-time could be shown for Amitriptyline, Nortriptyline, Clomipramine, and Haloperidol. Analysis of Amitriptyline subsample (N = 106) showed a significant correlation with QT-time for Nortriptyline (F (1,104) = 5.986; p = .016, R = .233), as well as for the sum of Amitriptyline and Nortriptyline (F (1,104) = 4.408, p = .038, R = .202). Strong, serum level dependent effects on repolarisation could also be shown for Clomipramine (F (1,46) = 39.589, p < .001, R = .680, N = 48) and Haloperidol (F (1,39) = 12.672, p = .001, N = 41). A computational model, combining the effects of serum level and the genetic risk score analogous to Strauss et al. (148), resulted in a higher yield of explained variance than both effects on their own. QT time has been proven dependent equally on individual genetic predisposition as well as on serum levels of potentially Qt-prolonging medication. These effects seem connectable in an additive way, hence the concept of a reduced repolarisation reserve (54) could be confirmed. A combination of genetic baseline risk and influence on QT-time of medication shows a greater impact on repolarisation time than the respective single effects alone. Therefore, a preliminary risk evaluation is possible. After a thorough evaluation of risk versus benefit, this could preserve varied therapeutic possibilities by risk modulation via electrocardiographic examination and particularly serum level measurement of medication.   2 Development and Validation of a Dried Blood Spot Method for Therapeutic Drug Monitoring of Clozapine and Quetiapine While the technique of extraction and analysis of compounds from dried blood is already known since the 1960s, until recently it was predominantly used rather for diagnostic purposes. Advances in analytical methods, especially due to more sophisticated chromatography and higher sensitivity in signal detection, Dried Blood-Spot Analysis became interesting for blood level measurement of drugs. In the field of therapeutic drug monitoring, methods applicable to antibiotics, antiepileptic and antiviral drugs, and more recently to antidiabetic compounds, have been published. Advantages in the terms of sample-handling, as well as a reduced outlay at (point of care) blood withdrawal become more evident by advances in the field of analytics. The aim was to develop and validate an extraction procedure that allows the combined quantification of the commonly prescribed antipsychotics Clozapine and Quetiapine from a single dried blood spot. Extraction with a mixture of 99 % Acetonitrile and 1 % 1 M Hydrochloric acid, with subsequent HPLC analysis with back-flush-column switching and photometric detection, was validated according to the guidelines of the Society of Toxicological and Forensic Chemistry (GTFCh) (146). All requirements regarding linearity, precision, specificity and limit of detection, limit of quantitation, accuracy, extraction yield and robustness were met. Therefore, this method is validly applicable and might, after further reviewing therapeutic ranges of capillary whole blood in relation to already defined venous serum samples, find its way into clinical practice. KW - Pharmakotherapie KW - Q-T-Verlängerung KW - Psychopharmakon KW - Nebenwirkung KW - Arzneimittelüberwachung KW - QTc-Verlängerung KW - Polygener Risikoscore KW - Therapeutisches Drug Monitoring Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-169054 ER -