TY  - THES
A1  - Heinrich, Robert
T1  - Multi-species gas detection based on an external-cavity quantum cascade laser spectrometer in the mid-infrared fingerprint region
T1  - Multikomponenten Gasdetektion basierend auf einem Externen-Kavitäts-Quantenkaskadenlaser im mittleren Infrarot-Fingerprint-Bereich
N2  - Laser spectroscopic gas sensing has been applied for decades for several applications
as atmospheric monitoring, industrial combustion gas analysis or fundamental research.
The availability of new laser sources in the mid-infrared opens the spectral fingerprint
range to the technology where multiple molecules possess their fundamental ro-vibrational
absorption features that allow very sensitive detection and accurate discrimination of
the species. The increasing maturity of quantum cascade lasers that cover this highly
interesting spectral range motivated this research to gain fundamental knowledge about
the spectra of hydrocarbon gases in pure composition and in complex mixtures as they
occur in the petro-chemical industry. The long-term target of developing accurate and fast
hydrocarbon gas analyzers, capable of real-time operation while enabling feedback-loops,
would lead to a paradigm change in this industry.
This thesis aims to contribute to a higher accuracy and more comprehensive understanding
of the sensing of hydrocarbon gas mixtures. This includes the acquisition of yet
unavailable high resolution and high accuracy reference spectra of the respective gases,
the investigation of their spectral behavior in mixtures due to collisional broadening of
their transitions and the verification of the feasibility to quantitatively discriminate the
spectra when several overlapping species are simultaneously measured in gas mixtures.
To achieve this knowledge a new laboratory environment was planned and built up to
allow for the supply of the individual gases and their arbitrary mixing. The main element
was the development of a broadly tunable external-cavity quantum cascade laser based
spectrometer to record the required spectra. This also included the development of a new
measurement method to obtain highly resolved and nearly gap-less spectral coverage as
well as a sophisticated signal post-processing that was crucial to achieve the high accuracy
of the measurements. The spectroscopic setup was used for a thorough investigation of
the spectra of the first seven alkanes as of their mixtures. Measurements were realized
that achieved a spectral resolution of 0.001 cm-1 in the range of 6-11 µm while ensuring an
accuracy of 0.001 cm-1 of the spectra and attaining a transmission sensitivity of 2.5 x 10-4
for long-time averaging of the acquired spectra.
These spectral measurements accomplish a quality that compares to state-of-the art
spectral databases and revealed so far undocumented details of several of the investigated
gases that have not been measured with this high resolution before at the chosen measurement
conditions. The results demonstrate the first laser spectroscopic discrimination of a
seven component gas mixture with absolute accuracies below 0.5 vol.% in the mid-infrared
provided that a sufficiently broad spectral range is covered in the measurements. Remaining
challenges for obtaining improved spectral models of the gases and limitations of the
measurement accuracy and technology are discussed.
N2  - Laserspektroskopie ist eine seit Jahrezehnten verbreitete Methodik zur Gasmessung.
Zu den Anwendungen zählen Atmosphärenuntersuchungen, die Analyse von industriellen
Verbrennungsgasen oder Grundlagenforschung der Gasspektren. Die Verfügbarkeit
neuer Laserquellen im mittleren Infrarotbereich eröffnet den sogenannten spektralen
"Fingerprint-Bereich", in welchem eine Vielzahl von Molekülen ihre spezifischen Rotations-
Vibrations-Grundschwingungen haben, und damit sehr genaue Konzentrationsbestimmung
und exakte Unterscheidung der Gase ermöglicht. Die zunehmende Reife von
Quantenkaskadenlasern motivierte diese Forschungsarbeit, um Grundlagenwissen über
pure Kohlenwasserstoffspektren und deren Mischungen, wie sie beispielsweise in der
petrochemischen Industrie auftreten, zu erlangen. Das langfristige Ziel der Entwicklung
eines hochgenauen und schnellen Analysators für Kohlenwasserstoffgemische, welcher
Echtzeit-Messungen und damit direkte Rückkopplungsschleifen ermöglicht, würde zu einem
Paradigmenwechsel in der Prozesskontrolle vieler Industriebereiche führen.
Diese Doktorarbeit leistet einen Beitrag für ein umfassenderes Verständnis und höhere
Genauigkeit der Messung von Kohlenwasserstoffgemischen. Dies beinhaltet die Aufnahme
bisher nicht verfügbarer hochaufgelöster und hochgenauer Referenzspektren der untersuchten
Gase, die Untersuchung ihres spektralen Verhaltens bei Stoßverbreiterung in
Mischungen und der quantitativen Unterscheidbarkeit, wenn Moleküle mit überlappenden
Spektren gleichzeitig gemessen werden. Um dieses Wissen zu erlangen, wurde ein
neuer Laboraufbau zur Untersuchung einzelner Gase sowie deren Gemische geplant
und aufgebaut. Die Hauptkomponente bildet eine weit abstimmbares Externe-Kavität-
Quantenkaskadenlaser-Spektrometer. Weitere Teile der Entwicklung waren zudem eine
neue Messmethodik, um hochaufgelöste und im untersuchten Spektralbereich nahezu
lückenlose Spektren zu erhalten, sowie eine umfangreiche Nachverarbeitung der Messdaten,
welche essentiell war, um die hohe Genauigkeit der Messungen zu ermöglichen.
Der Spektrometeraufbau wurde zur Untersuchung der Spektren der ersten sieben Alkane
und ihrer Mischungen verwendet. Die Messungen erreichen eine spektrale Auslösung von 0.001 cm-1 im Spektralbereich von 6-11 µm und garantieren gleichzeitig eine Genauigkeit
von 0.001 cm-1. Eine Sensitivität von 2.5x10-4 konnte durch das Mitteln mehrer
Messungen erreicht werden.
Die Qualität der Spektren ist damit vergleichbar zu aktuellen Spektren-Datenbanken und
zeigt zudem bisher undokumentierte Details in mehreren Spektren der gemessenen Gase
auf, welche unter den gewählten Messbedingungen bisher nicht so hochaufgelöst gemessen
wurden. Die Ergebnisse demonstrieren die erste laserspektrokopische Unterscheidung eines
Siebenkomponentengemisches von Kohlenwasserstoffen im mittleren Infrarotbereich mit
einer absoluten Konzentrationsgenauigkeit von unter 0.5 vol.% je Komponenten. Weitere
Herausforderungen zur Verbesserung spektraler Modelle der Gase sowie die Grenzen der
Messgenauigkeit und der verwendeten Technologie werden diskutiert.
KW  - Quantenkaskadenlaser
KW  - Laserspektroskopie
KW  - Absorptionsspektroskopie
KW  - Externer-Kavitäts-Quanten-Kaskaden-Laser
KW  - Laserabsorptionspektroskopie
KW  - Gasförmige Kohlenwasserstoffe
KW  - Gasgemisch
KW  - MIR-Spektroskopie
KW  - External-Cavity Quantum Cascade Laser
KW  - Laser absorption spectroscopy
KW  - Gaseous Hydrocarbons
KW  - Gas mixtures
KW  - MIR spectroscopy
Y1  - 2022
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-268640
ER  - 
TY  - THES
A1  - Becht, Alexander Ulrich
T1  - New applications for spectroscopic and chemometric studies of drugs
T1  - Neue Anwendungen für spektroskopische und chemometrische Untersuchungen von Arzneimitteln
N2  - Spectroscopic methods were established decades ago in a wide variety of fields. This also applies to the pharmaceutical field, although they initially were mostly used for identity testing or structure elucidation only. Technical developments, such as miniaturization (NMR benchtop devices), Fourier transformations (for NMR, MIR spectroscopy) or the combination with chemometric evaluation (e.g., in Process Analytical Technology, PAT), have further increased their importance and opened up new applications. The aim of this work was to investigate further new approaches and to find new applications for already established methods and to show their benefits.
By means of MIR, NIR and NMR data and their chemometric evaluation (principal component analysis, PCA; hierarchical cluster analysis, HCA; linear discriminant analysis, LDA), possibilities were presented to successfully determine the manufacturer or the pharmaceutical company of various paracetamol preparations. In the course of this, various similarities and correlations between the preparations of individual companies could also be identified. For this purpose, a suitable sample preparation was developed for each spectroscopic method, and suitable measurement parameters in order to obtain reproducible spectra for the chemometric evaluation were determined. Furthermore, the results of the two unsupervised methods (HCA, PCA) were compared with each other. The HCA was able to confirm those of the PCA for the very most part. Additionally, through these methods it was possible to characterize many of the preparations based on clusters formed by comparable tablet compositions.
In order to be able to measure unmortared, whole tablets using the NIR spectrometer, an attachment was developed and manufactured using 3D printing. Its functionality was demonstrated by measuring and analyzing the tablets of two different batches of nine paracetamol preparations. The batches were clearly distinguished on the basis of a PCA and a significant difference was also demonstrated by means of statistical tests.
For NMR spectroscopy, a method was developed to obtain optimized "fingerprint" spectra of drug formulations. For this purpose, a 1D DOSY measurement was elaborated, in which the signals of the active ingredient could be filtered out by the appropriate choice of measurement parameters. The chemometric evaluation can thus focus on the remaining signals of the excipients, on the basis of which the preparations of the same API can be distinguished. Especially in the case of formulations that consist largely of active ingredient, data pre processing of the spectra can thus be simplified and greater importance can be assigned to the originally very small excipient signals.
A quantitative 1H NMR method was developed for the comparison of a high field spectrometer (400 MHz) with a benchtop spectrometer (80 MHz) for two finished drugs. It was shown that it is possible to obtain comparable results with both instruments, but that the influence of the excipients on the signals and the lower resolution of the benchtop instrument must be taken into account. Therefore, it was not possible to obtain comparable results without further optimization of the method for one of the active ingredients.
In the investigation of various reactions between APIs and excipients using DOSY, its usefulness as a screening method in stability testing was demonstrated. For this purpose, three different APIs and excipients were stressed together and the reaction mixtures were subsequently measured using DOSY. Based on the translational diffusion coefficient, the reaction products could be identified and distinguished from the active ingredients and the excipients used. The importance of thoughtful processing could also be demonstrated. If all peak heights are selected when evaluating signals split by direct spin spin coupling, this allows the detection of hidden signals as long as not all signals have the same diffusion coefficient. The selective selection of individual peak heights in the case of split signals also enables the evaluation of signals that overlap slightly. However, the limitations of this method were also shown when two signals overlap too much and differ too little in their diffusion coefficients.
Hence, it has been successfully demonstrated in the various projects that the new chemometric approaches, as well as the new applications of already established methods, enable in depth findings and thus have a clear added value.
N2  - Spektroskopische Methoden haben sich schon vor Jahrzehnten in den verschiedensten Bereichen etabliert. Dies betrifft auch den pharmazeutischen Bereich, auch wenn sie hier zunächst meist nur zur Identitätsprüfung oder Strukturaufklärung verwendet wurden. Durch technische Weiterentwicklungen, wie Miniaturisierungen (NMR benchtop Geräte), Fourier Transformationen (NMR, MIR) oder die Kombination mit einer chemometrischen Auswertung (z. B. bei Process Analytical Technology, PAT), haben sie weiter an Bedeutung gewonnen, und es wurden neue Einsatzbereiche erschlossen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, weitere neue Ansätze zu untersuchen und neue Anwendungen für bereits etablierte Methoden zu finden und deren Mehrwert aufzuzeigen.
Es wurden Möglichkeiten aufgezeigt mittels MIR , NIR  und NMR Daten und deren chemometrischen Auswertungen (Hauptkomponentenanalyse, PCA; hierarchische Clusteranalyse, HCA; lineare Diskriminanzanalyse, LDA) erfolgreich den Hersteller bzw. das pharmazeutische Unternehmen verschiedener Paracetamol Präparate zu bestimmen. In diesem Zuge konnten Ähnlichkeiten zwischen Präparaten unterschiedlicher Firmen identifiziert werden. Um dies zu erreichen, wurde für jede spektroskopische Methode eine geeignete Probenvorbereitung entwickelt sowie geeignete Messparameter festgelegt, um reproduzierbare Spektren für die chemometrische Auswertung zu erhalten. Weiterhin wurden die Ergebnisse der zwei unüberwachten Methoden (HCA, PCA) miteinander verglichen, wobei die HCA die der PCA zum allergrößten Teil bestätigen konnte. Zudem war es möglich durch diese Methoden viele der Präparate anhand von Clustern zu charakterisieren, die durch vergleichbare Tablettenzusammensetzungen gebildet wurden.
Um mit Hilfe des NIR Spektrometers intakte Tabletten vermessen zu können, wurde ein Aufsatz entwickelt und mittels 3D Druck hergestellt. Dessen Funktionalität wurde überprüft, indem Tabletten aus je zwei unterschiedlichen Chargen von neun Paracetamol Präparaten vermessen und analysiert wurden. Dabei konnten die Batches anhand einer PCA eindeutig unterschieden und zudem mittels statistischer Tests ein signifikanter Unterschied nachgewiesen werden.
Für die NMR Spektroskopie wurde eine Methode entwickelt, um optimierte „Fingerprint“ Spektren von Arzneimittelformulierungen zu erhalten. Dazu wurde eine 1D DOSY Messmethode erarbeitet, bei der durch die passende Wahl der Messparameter die Signale des Wirkstoffes herausgefiltert werden konnten. Die chemometrische Auswertung konnte sich somit auf die Signale der Hilfsstoffe beschränken, anhand derer die Präparate unterschieden werden können. Vor allem bei Formulierungen, die zum größten Teil aus Wirkstoff bestehen, kann so eine Datenvorverarbeitung der Spektren vereinfacht und den ursprünglich sehr kleinen Hilfsstoffsignalen eine größere Bedeutung beigemessen werden.
Für den Vergleich eines Hochfeld Spektrometers (400 MHz) mit einem „benchtop“ Spektrometer (80 MHz) wurde für zwei Fertigarzneimittel eine quantitative 1H NMR Methode entwickelt. Es konnte gezeigt werden, dass es möglich ist, mit beiden Geräten vergleichbare Ergebnisse zu erzielen. Dabei ist jedoch der Einfluss der Hilfsstoffe auf die Signale sowie die geringere Auflösung des „benchtop“ Gerätes zu berücksichtigen. Aus diesen Gründen war es ohne eine weitere Optimierung der Methode für einen der Wirkstoffe nicht möglich vergleichbare Ergebnisse mit beiden Geräten zu erzielen.
Bei der Untersuchung verschiedener Reaktionen zwischen Wirk- und Hilfsstoffen mittels DOSY konnte dessen Nutzen als Screening Methode bei Stabilitätstests gezeigt werden. Für diesen Zweck wurden drei verschiedene Wirk- und Hilfsstoffe gemeinsam gestresst und die Reaktionsgemische anschließend mittels DOSY vermessen. Anhand des translationalen Diffusionskoeffizienten konnten die Reaktionsprodukte identifiziert und von den eingesetzten Wirk- und Hilfsstoffen unterschieden werden. Ebenso konnte die Bedeutung einer sorgfältigen Prozessierung demonstriert werden. Werden bei der Auswertung von Signalen, die durch direkte Spin Spin Kopplung aufgespalten wurden, alle Peakhöhen ausgewählt, erlaubt dies die Detektion von versteckten Signalen, falls nicht alle Signale den gleichen Diffusionskoeffizienten besitzen. Die selektive Auswahl einzelner Peakhöhen bei aufgespaltenen Signalen ermöglicht zudem die Auswertung von leicht überlappenden Signalen. Es wurden jedoch auch die Grenzen dieser Methode aufgezeigt: wenn zwei Signale zu stark überlappen und sich dabei in ihrem Diffusionskoeffizienten zu wenig unterscheiden.
Somit konnte in den verschiedenen Projekten erfolgreich gezeigt werden, dass die neuen chemometrischen Ansätze, sowie die neuen Anwendungen bereits etablierter Methoden vertiefte Erkenntnisse ermöglichen und somit einen deutlichen Mehrwert besitzen.
KW  - Instrumentelle Analytik
KW  - NMR-Spektroskopie
KW  - MIR-Spektroskopie
KW  - NIR-Spektroskopie
KW  - Chemometrie
KW  - Paracetamol
KW  - Acetaminophen
Y1  - 2022
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-275342
ER  -