TY - THES A1 - Grue, Pernille T1 - The physiological role of the two isoforms of DNA topoisomerase II in human cells T1 - Die Physiologische Rolle der beiden Isoformen der DNS Topoisomerase II in humanen Zellen N2 - Unique functions of DNA topoisomerase IIalpha and IIbeta have been suggested. A human cell line which carries a homozygeous mutation of the nuclear localization sequence of the topoisomerase IIalpha gene expresses the isoform outside the nucleus at the onset of mitosis. At mitosis topoisomerase IIbeta diffused away from the chromatin despite the nuclear lack of the IIalpha-form. Chromosome condensation and disjunction was performed with the aid of cytosolic topoisomerase IIalpha which bound to the mitotic chromatin with low affinity. Consequently an increased rate of nondisjunction is observed in these cells. It is concluded that high affinity chromatin binding of topoisomerase IIalpha is essential for chromosome condensation/disjunction and that topoisomerase IIbeta does not adopt these functions. A centrosomal protein was recognized by topoisomerase IIalpha. This topoisomerase IIalpha-like protein resembles a modified form of topoisomerase IIalpha with an apparent size of 205 kDa compared to 170 kDa. The expression of the protein is constant in all stages of the cell cycle and it appears in proliferating as well as in resting cells. If there is not sufficient topoisomerase IIalpha present at mitosis the centrosomal proteins might adopt the function and a mitotic catastrophe in the cells could therefore be prevented. N2 - Die exakt Funktion der zwei Isoformen der DNS Topoisomerase II, genannt Topoisomerase IIalpha und Topoisomerase IIbeta ist bisher unbekannt. Eine humanen Zelllinie hatte eine homozygote Deletion in der Nukleären Lokalisations Sequenz im Topoisomerase IIalpha Gen. In dieser Zelllinie wurde Topoisomerase IIalpha während der Interphase außerhalb des Kerns exprimiert. Während der Mitose diffundierte die gesamte Topoisomerase IIbeta trotz intranukleärem Mangel an IIalpha-Isoform vom Chromatin ab. Die Kondensation der Chromosomen und die Disjunktion mit der Hilfe von zytosolischen Topoisomerase IIalpha fand statt, die sich mit niedriger Affinität an mitotisches Chromatin bindet. Folglich kann eine zunehmende Rate von non-Disjunktion in diesen Zellen festgestellt werden. Daraus kann geschlossen werden, daß die hohe Affinität der Chromatin-Bindung von Topoisomerase IIalpha essentiell für die chromosomomale Kondensation und Disjunktion ist. Außerdem konnte Topoisomerase IIbeta nicht die Funktionen der IIalpha-Isoform übernehmen. Ein zentrosomales Protein wird von der humanen Topoisomerase IIalpha erkannt. Das Topoisomerase IIalpha-ähnliche Protein gleicht einer modifizierten Form von Topoisomerase IIalpha mit einer vermeintlichen Größe von 205 kDa im Vergleich zu 170 kDa. Die Expression der Topoisomerase IIalpha ist konstant in allen Phasen des Zellzyklus und es taucht in proliferierenden und in ruhende Zellen auf. Folglich könnte aktive Topoisomerase II von diesen Pool an aktiven Enzymen bei Anfang der Mitose freigesetzt werden, um die fehlende Enzymaktivität zu ersetzen. KW - DNS-Gyrase KW - DNS-Topoisomerasen KW - Physiologie KW - Topoisomerase II alpha KW - Mitose KW - Kondensation KW - non-Disjunktion KW - zentrosomales Protein KW - topoisomerase II alpha KW - mitosis KW - condensation KW - non-disjunction KW - centrosomal protein Y1 - 1999 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-1369 ER - TY - THES A1 - Christensen, Morten Overby T1 - Dynamics of human DNA Topoisomerases I and II T1 - Dynamic von Human DNA Topoisomerases I and II N2 - The first goal of this study was to develop cell lines with a stable expression of bio-fluorescent topo II and topo I. This was successfully achieved using a bicistronic vector system. Control experiments showed that proteins of expected size were expressed, and that GFP-tagged topos I, IIa, and IIb were active in the cells and fully integrated in the endogenous pools of the enzymes. These cell-lines provided a novel tool for investigating the cell biology of human DNA topoisomerases. Our most important finding was, that both types of mammalian topoisomerases are entirely mobile proteins that are in continuous and rapid flux between all compartments of the nucleus and between the cytososl and the chromosomes of mitotic cells. This was particularly surprising with regard to topo II, which is considered to be a structural component of the nuclear matrix and the chromosome scaffold. We must conclude that if this was the case, then these architectural structures appear to be much more dynamic than believed until now. In this context it should also be mentioned, that the alignment of topo II with the central axes of the chromosome arms, which has until now been considered a hall-mark of the enzyme’s association with the chromosomal scaffold, is not seen in vivo and can be demonstrated to be to some extent an artefact of immunohistochemistry. Furthermore, we show that the two isoforms of topo II (a and b) have a different localisation during mitotic cell division, supporting the general concept that topo II functions at mitosis are exclusively assigned to the a-form, whereas at interphase the two isoenzymes work in concert. Despite unrestricted mobility within the entire nuclear space, topoisomerases I and II impose as mostly nucleolar proteins. We show that this is due to the fact that in the nucleoli they are moving slower than in the nucleoplasm. The decreased nucleolar mobility cannot be due to DNA-interactions, because compounds that fix topoisomerases to the DNA deplete them from the nucleoli. Interestingly, the subnucleolar distribution of topoisomerases I and II was complementary. The type II enzyme filled the entire nucleolar space, but excluded the fibrial centers, whereas topo I accumulated at the fibrial centers, an allocation directed by the enzyme’s N-terminus. During mitosis, it also mediates association with the nucleolar organising regions of the acrocentric chromosomes. Thus, topo I stays associated with the rDNA during the entire cell-cycle and consistently colocalizes there with RNA-polymerase I. Finally, we show that certain cancer drugs believed to act by stabilising covalent catalytic DNA-intermediates of topoisomerases, do indeed immobilize the enzymes in living cells. Interestingly, these drugs do not target topoisomerases in the nucleoli but only in the nucleoplasm. N2 - Diese Arbeit hatte zunächst zum Ziel, humane Zelllinien zu etablieren, in denen GFP-Chimären der humanen DNS-Topoiosmerasen I, IIa und IIb stabil und constitutiv exprimiert werden. Dies wurde mit Hilfe eines bicistronischen Expressionsvektors erreicht, der eine quasi physiologische Expression der GFP-Chimären in humanen Zellen ermöglichte. Wir zeigen, dass die chimärischen Proteine die erwartete Größe haben, aktiv sind, und vollständig in die jeweiligen endogenen Enzympopulationen integriert werden. Damit halten wir ein ideales Werkzeug zur Untersuchung der Zellbiologie der Topoisomerasen in Händen. Sowohl Topoisomerase I, als auch die beiden Typ II-Enzyme innerhalb des Zellkerns vollständig mobil sind und zwischen Nukleoplasma und Nukleolen, sowie zwischen Zytosol und Chromosmen mitotischer Zellen ständig austauschen. Dieser Befund ist insbesondere hinsichtlich der Topoisomerase II erstaunlich, da man bisher davon ausgeht, dass dieses Enzym eine zentrale Rolle bei der Konstituierung der Kernmatrix bzw. des Chromosomengerüstes spielt, was mit einem vollständig und rasch beweglichen Protein unvereinbar scheint. Falls Topoisomerase II tatsächlich eine solche Rolle spielen sollte, müssen die Kernmatrix und das Chromosomengerüst sehr viel dynamischere Strukturen sein, als bisher angenommen. Es sei in diesem Zusammenhang auch darauf hingewiesen, dass wir in der lebenden Zelle keine Konzentrierung der Topoisomerase entlang der zentralen Längsachsen der Chromosmenarme gesehen haben, was bisher als Markenzeichen von deren Gerüstfunktion galt. Vielmehr konnten wir zeigen, dass eine solche axiale Anordnung überwiegend ein Artefakt immunhistologischer Methoden darstellt. Wir zeigen weiterhin, dass die beiden Isoformen der Topoisomerase II (a und b) während der Zellteilung unterschiedlich lokalisiert sind, was mit dem generellen Konzept zusammenpasst, dass nur die a-Form mitotische Funktionen wahrnimmt, während die beiden Isoenzyme in der Interphase konzertiert arbeiten. Ungeachtet ihrer unbegrenzten Mobilität innerhalb des gesamten Zellkerns, imponieren Topoiosmerase I und II in der lebende Zelle als überwiegend nukleoläre Proteine, was damit zusammenhängt, dass sie sich hier etwas langsamer bewegen, als im Nukleoplasma. Diese relative Abbremsung kann nicht auf DNS-Interaktionen beruhen, weil chemische Susbtanzen, die Topoisomerasen an der DNS fixieren, eine Entleerung der Nukleolen bewirken. Interessanterweise ist die subnukleoläre Verteilung von Topoisomerase I und II komplementär. Die Typ II- Enzyme füllen den gesamten nukleolären Raum aus, sparen aber die fibrillären Zentren aus, während das Typ I- Enzym fast ausschließlich an den fibrillären Zentren zu finden ist. Diese Assoziation wird durch den N-Terminus des Enzyms vermittelt, der darüber hinaus während der Mitose auch die Bindung an die nukelolären Organisationszentren der akrozentrischen Chromosomen bewirkt. So bleibt Topoisomerase I über den gesamten Zellzyklus hinweg mit der rDNS physisch verbunden und kolokalisiert hier mit der RNS-Polymerase I. Schließlich konnten wir zeigen, das bestimmte Tumnortherapeutika, von denen man annimt, dass sie über eine Stabilisierung der kovalenten katalytischen DNS-Intermediate der Topoiosmerasen wirken, diese Enzyme in der lebenden Zelle tatsächlich immobil machen. Interssanterweise treffen diese Substanzen überwiegend im Nukleolplasma und nicht in den Nukleolen. KW - Mensch KW - DNS-Topoisomerasen KW - Molekulargenetik KW - Topoisomerase I KW - Topoisomerase II KW - Mobilitet KW - Drogen KW - Krebs KW - Topoisomerases I KW - Topoisomerase II KW - Mobility KW - Drugs KW - Cancer Y1 - 2003 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-4927 ER - TY - THES A1 - Visan, Ioana Andreea T1 - The CD23 receptor-regulation of expression and signal transduction N2 - Bisher sind zwei Isoformen des humanen CD23 (CD23a und CD23b) beschrieben. Beide unterscheiden sich lediglich in 6-7 Resten im N-terminalen, zytoplasmatischen Anteil. CD23a wird ausschließlich auf B-Zellen exprimiert, während CD23b sowohl auf B-Zellen als auch auf Monozyten, eosinophilen Granulozyten, Makrophagen und zahlreichen anderen Zelltypen durch Stimulation mit IL-4 induziert werden kann. Die beiden Isoformen vermitteln wahrscheinlich unterschiedliche Funktionen. CD23a gilt als Isoform, welche vornehmlich mit der Endozytose von IgE-Immunkomplexen und der Vermittlung von Antigen-Präsentation auf B-Zellen assoziiert ist. CD23b besitzt ein Phagozytose-Motiv und scheint bei der Phagozytose IgE besetzter Partikel, der Freisetzung von Zytokinen und der Bildung von Peroxiden eine Rolle zu spielen. Frühere Untersuchungen legen die Vermutung nahe, dass die beiden Isoformen zwei getrennte Signalübertragungswege miteinander verbinden. Die Gegenüberstellung von Ereignissen, welche in Zellen, die nur eine einer oder beide Isoformen von CD23 besitzen, stattfinden, legt die Vermutung nahe, dass CD23b cAMP und iNOS hochreguliert, wohingegen CD23a einen Anstieg des intrazellulären Kalziums vermittelt. Im ersten Teil unserer Untersuchungen haben wir die Regulation der B-Zell-spezifischen Expression von CD23a analysiert. Pax-5 ist ein auf B-Zellen beschränkter Transkriptionsfaktor, welcher für die frühe und späte B-Zellentwicklung von entscheidender Bedeutung ist. Mögliche Pax-5 Bindungsstellen wurden in den proximalen Abschnitten des CD23a Promotors vermutet. Die Analyse des CD23a Promotors ergab drei mutmaßliche Pax-5 Bindungsstellen mit mehr als 50% Homologie zur Konsensus-Sequenz. Eine dieser Bindungsstellen, namens CD23-1, kann mit einer hochaffinen Pax-5 Bindungsstelle konkurrieren oder direkt das Pax-5 Protein in Elektromobilitäts Experimenten (EMSA) binden. Das Einfügen von Mutationen an dieser Stelle verhindert die Bindung. Ein weiterer Versuch, bei dem die gesamte Länge des CD23a Promotors durch überlappende Peptide in einem kompetitiven Verfahren gegenüber hoch affinen Bindungsstellen getestet wurde, zeigt ebenso CD23-1 als die einzige Stelle, welche direkt Pax-5 binden kann. In weiteren Experimenten führte die Expression von Pax-5 in 293 Zellen zu einer 7fachen Aktivierung eines CD23a Kernpromotor Konstrukts. Die Kotransfektion zusammen mit STAT6 zeigte, dass Pax-5 mit diesem Transkriptionsfaktor kooperiert, indem es die Transkriptionsrate eines vergrößerten CD23a Promotorkonstrukts erhöht. Von besonderer Bedeutung ist die Tatsache, dass die ektope Expression von Pax-5 in der monozytären Zelllinie U-937, die normalerweise nur die CD23b Isoform exprimiert, dann zu einer Expression von CD23a nach Stimulation mit IL-4 und PMA führte. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Pax-5 in der auf B-Zellen beschränkten Expression der CD23 Isoform eine Schlüsselrolle zukommt. Im zweiten Teil des Projekts haben wir ein “Zwei-Hefen-Hybrid-System“ (Cyto-Trap von Stratagene) verwendet, um nach zytoplasmatischen Interaktionspartnern für den CD23 Rezeptor zu suchen. Das System wurde modifiziert um eine hohe Effizienz an Transformation zu erzielen. Unterschiedliche „Köder“-Vektorkonstrukte wurden hergestellt. Das Screening wurde mittels einer humanen Milzbibliothek mit dem Zielvektor des Systems durchgeführt. Die anfangs benutzten Konstrukte –pSosCD23a und pSosCD23b – exprimierten sehr kurze (22 Aminosäuren) zytoplasmatischen Reste der Isoformen am C-terminalen Ende des Fusionsproteins (humanes SOS). Verbesserte Konstrukte (pSos CD23a+Linker und pSosCD23b+Linker) exprimierten den zytoplasmatischen Anteil von CD23a/b am N-terminalen Ende des humanen SOS und hatten folglich den N-terminalen Anteil als Andockstelle frei, entsprechend den Bedingungen in vivo. Eine flexible Verbindungsregion trennte die Fusionsproteine, um auf diese Weise die kurze Aminosäurekette deutlich „sichtbar“ werden zu lassen. Annähernd drei Millionen Klone wurden mittels der verschiedenen Konstrukte untersucht. Dabei konnte keine tatsächlich positive Interaktion gefunden werden. Stattdessen fand sich eine vergleichsweise hohe Zahl falsch-positiver Klone. Diese wiederum wurden in einem zweiten “Zwei-Hefen-Hybrid-System“ getestet. In Zukunft wird ein neues Konstrukt als Köder verwendet werden. Hierbei wurde ein Tyrosin-Rest im zytoplasmatischen Anteil von CD23a durch Glutamat ersetzt. Das System wurde bereits dazu verwendet, die Interaktion zwischen CD23 und p59fyn - einem Mitglied der Src-Familie von Proteinkinasen, welches mit CD23a assoziiert sein soll – zu testen. Jedoch konnte im CytoTrap “Zwei-Hefen-Hybrid-System“ keine Wechselwirkung nachgewiesen werden. Zusammenfassend zeigt das zentrale Ergebnis der Arbeit, dass Pax-5 der Schlüsselregulator ist, der die B-Zell-spezifische Expression von CD23a ermöglicht. Zusätzlich wurde ein “Zwei-Hefen-Hybrid-System“ etabliert, mit dem zytoplasmatische Interaktionspartner für die CD23 Isoformen gefunden werden können. N2 - Two isoforms of human CD23 (CD23a and CD23b) have been described. They differ by only 6-7 residues in the N-terminal cytoplasmic tail. CD23a is restrictively expressed on B-cells while CD23b is inducible on B-cells, as well as monocytes, eosinophils, macrophages and a variety of other cell types, after IL-4 stimulation. The two isoforms seems to have different functions. CD23a appears to be the isoform associated with endocytosis of IgE immune complexes and mediating antigen presentation on B-cells. CD23b has a phagocytosis motif and seems to be involved in the phagocytosis of IgE-coated particles, cytokine release and the generation of superoxides. Previous studies indicate that the two isoforms connect to different signal transduction pathways. Comparing the cells that express only one or both CD23 isoforms suggests that CD23b is involved in upregulating cAMP and iNOS, whereas CD23a mediates an increase in intracellular calcium. In the main part of the study we investigated how the CD23a B-cell specific expression is regulated. Pax-5 is a B-cell restricted transcription factor with an essential role in early and late B-cell development. Putative Pax-5 binding sites have been predicted in the CD23a proximal promoter. Analyses of the CD23a promoter revealed three putative Pax-5 binding sites with more than 50% homology to the consensus sequence. One of these sites, named CD23-1 can compete a high affinity Pax-5 binding site or can directly bind Pax-5 protein in electrophoretic mobility shift assays. Introducing mutations into this site abrogates the binding. A different approach, in which overlapping peptides covering the length of the CD23a promoter were tested in competition assays against a high affinity binding site, also revealed CD23-1 as the only site that directly binds Pax-5 protein. Expression of Pax-5 in 293 cells resulted in a 7-fold activation of a CD23a core promoter construct. Co-transfection together with STAT6 showed that Pax-5 cooperates with this transcription factor in enhancing the level of transcription of a CD23a extended promoter construct. Most importantly, ectopic expression of Pax-5 in the monocytic cell line U-937 that regularly expresses only the CD23b isoform enabled a significant CD23a expression after stimulation with IL-4 and PMA. Our results suggest that Pax-5 is a key regulator of the B-cell restricted expression of the CD23a isoform. In the second part of the project, we used a yeast two-hybrid system (CytoTrapTM from Stratagene) in order to look for cytoplasmic interaction partners for the CD23 receptor. The system was established in order to reach a high efficiency of transformation and different bait vector constructs were made. The screening was performed using a human spleen library cloned in the target vector of the system. The first bait constructs used (pSosCD23a and pSosCD23b) expressed the very short (22 amino acids) cytoplasmic tails of the isoforms at the C-terminal end of the fusion protein (human SOS). Improved bait constructs, (pSosCD23a+Linker and pSos CD23b+Linker) expressed the cytoplasmic tail of CD23a/b at the N-terminal side of the human SOS and had in consequence the N-terminal part free as a bait, as it occurs in vivo. A flexible linker region separated the fusion proteins in order to make the small amino acid bait chain more obvious. Approximately three million library clones were screened with these various constructs. No “true positive” interaction was detected. A relatively high number of “false positive” clones were obtained and checked in another two-hybrid system. A new bait construct, in which the tyrosine residue in the cytoplasmic tail of CD23a was replaced by a glutamic acid residue will be used for future screening. The system was also used in order to test the interaction between CD23 and p59fyn, a member of the Src family of protein kinases that was mentioned to associate with CD23a. No interaction was detected by using the CytoTrap two-hybrid system. In conclusion, the key result of the study demonstrates that Pax-5 is a main regulator of the B-cell specific expression of the CD23a isoform. In addition, a two-hybrid system was established and employed in order to look for cytoplasmic interaction partners for CD23. KW - Antigen CD23 KW - Promotor KW - Genregulation KW - CD23 KW - Pax-5 KW - Zwei-Hefen-Hybrid-System KW - Promotor Regulation KW - CD23 KW - Pax-5 KW - promoter regulation KW - two-hybrid system Y1 - 2003 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-5556 ER - TY - THES A1 - Eckstein, Susanne T1 - Stimulation humaner V-Gamma-9-V-Delta-2-T-Lymphozyten : Untersuchungen zur Wirkung Stickstoff-haltiger Bisphosphonate und zu bakteriellen Phosphoantigenen T1 - Stimulation of human Vgamma9 Vdelta2 T Lymphocytes: Effects of Nitrogen Containing Bisphosphonates and Phosphoantigens N2 - In der vorliegenden Arbeit werden Studien zu verschiedenen Aspekten der Stimulation von humanen Vg9Vd2-T-Lymphozyten vorgestellt. Ein Schwerpunkt war die Charakterisierung der Erkennung von Bisphosphonaten durch Vg9Vd2-T-Zellen. Weder die Alkylmonophosphonate Ethyl- und Propylphosphonat noch 3-Aminopropylphosphonat bewirkten eine Stimulation von Vg9Vd2 T-Lymphozyten. Anscheinend ist also für die gd-T-Zell-stimulierende Aktivität von Aminobisphosphonaten das Vorhandensein sowohl der Methylenbisphosphonat-Gruppe als auch des Amino-Stickstoffs entscheidend. Es wurden verschiedene Pamidronat-Derivate untersucht, die sich durch Substituenten am Stickstoffatom unterscheiden. Die meisten dieser Verbindungen konnten Vg9Vd2-T-Zellen aktivieren, die Art der Substituenten hatte aber großen Einfluss darauf, welche Konzentration des jeweiligen Bisphosphonats für eine gd-T-Zell-Antwort nötig war. Besonders negativ auf die gd-T-Zell-stimulierende Aktivität wirkte sich aus, wenn das Stickstoffatom Teil einer Säureamidbindung war. Das lässt darauf schließen, dass die Gegenwart einer positiven Ladung (durch Protonierung des Stickstoffatoms) von Bedeutung für die Bioaktivität dieser Verbindungen ist. Beim Vergleich verschiedener Bisphosphonate mit stickstoffenthaltenden Heteroaromaten (Fünfringe mit ein bis drei Stickstoffatomen) zeigte sich, dass sowohl die Position des basischen Stickstoffatoms im Ring als auch Art und Position von Ringsubstituenten Einfluss auf deren gd-T-Zell-stimulierende Aktivität haben. Es ergaben sich Hinweise, dass sich eine gesteigerte Neigung eine positive Ladung in der Seitenkette zu tragen bei diesen Verbindungen genau wie bei Aminobisphosphonaten günstig auf das gd-T-Zell-aktivierende Potential auswirkt. Durch Behandlung mit Zoledronat wurde die monozytäre Zelllinie THP-1 stimulierend für Vg9Vd2-T-Zellen. Auch weitere Zelllinien und Lymphozyten des peripheren Bluts (PBL) konnten nach Vorinkubation mit Zoledronat Vg9Vd2-T-Zellen aktivieren. Dabei genügten bei den PBL deutlich geringere Zoledronat-Konzentrationen um einen Effekt zu erzielen als bei den untersuchten Zelllinien. Für die indirekte Stimulation von Vg9Vd2-T-Zellen durch Zoledronat mittels THP-1 Zellen oder PBL war Zell-Zell-Kontakt zwischen den präsentierenden Zellen und den gd-T-Zellen Voraussetzung. Die Anwesenheit von alkalischer Phosphatase hatte keine Auswirkungen auf die gd-T-Zell-Aktivierung durch Zoledronat. Dies spricht dafür, dass Vg9Vd2-T-Zellen Oberflächenstrukturen auf anderen Zellen erkennen und dass freie Phosphoantigene bei der gd-T-Zell-Stimulierung durch Stickstoff enthaltende Bisphosphonate keine Rolle spielen. Wurde die Vorinkubation von THP-1 Zellen mit Zoledronat in Gegenwart von Saponin, einem Detergenz das die Durchlässigkeit der Zellmembran reversibel erhöht, durchgeführt, reichten deutlich niedrigere Konzentrationen des Bisphosphonats aus, um die THP-1 Zellen stimulierend für gd-T-Lymphozyten zu machen. Das ist ein Hinweis darauf, dass für die Aktivierung von Vg9Vd2-T-Zellen durch Zoledronat intrazelluläre Vorgänge in den „antigenpräsentierenden“ Zellen verantwortlich sein könnten. Beim Vergleich verschiedener N-BPs hinsichtlich ihrer Aktivität gegenüber gd-T-Zellen und ihrer antiresorptiven Potenz ergab sich eine erstaunlich gute Korrelation. Dies könnte darauf hinweisen, dass beide Effekte durch den gleichen Mechanismus – die Hemmung der Farnesylpyrophosphat-Synthase – zustande kommen. Die Gegenwart von Farnesol oder Geranylgeraniol während der Vorinkubation von THP-1 Zellen mit Zoledronat verringerte deren gd-T-Zell-stimulierendes Potential nicht, so dass vielleicht nicht die Verarmung an längerkettigen Isoprenoiden sondern die Anreicherung von Vorläufern zu Veränderungen in den Zellen führt, die diese schließlich erkennbar für Vg9Vd2-T-Zellen machen. Zusätzlich wurden im Rahmen dieser Arbeit einige Versuche zu bakteriellen Phosphoantigenen durchgeführt. Mittels einer selektiven HPLC-MS/MS-Methode gelang uns in einer E. coli-Probe der Nachweis eines Vg9Vd2-T-Zell-stimulierenden Pyrophosphats mit der molekularen Masse von 3-Formyl-1-butyl-pyrophosphat, einem Phosphoantigen das in Mykobakterien gefunden worden war (Belmant und Mitarbeiter, 1999). Eine weitere Strukturaufklärung war aufgrund der äußerst geringen Konzentration des Phosphoantigens nicht möglich. 2-C-Methyl-D-erythritol-2,4-cyclodiphosphat (MEcPP) ist ein Zwischenprodukt des 2-C-Methylerythritol-4-phosphat- (MEP) Wegs der Isoprenoidbiosynthese. Es wird in manchen Bakterien – z. B. Corynebacterium ammoniagenes – bei oxidativem Stress verursacht durch Benzylviologen (BV) akkumuliert. Es konnte gezeigt werden, dass Extrakte aus C. ammoniagenes, die in Gegenwart von BV kultiviert wurden, in einem höherem Maße Vg9Vd2-T-Zellen stimulieren als Proben von Bakterien, die ohne BV-Zusatz wuchsen; MEcPP wirkte selbst nicht als Phosphoantigen. Dies war ein weiterer Hinweis darauf, dass bakterielle Phosphoantigene mit dem MEP-Weg assoziiert sind. N2 - The present work focuses on different aspects of human Vg9Vd2 T lymphocyte stimulation. A main focus of this work was the characterisation of bisphosphonate recognition by Vg9Vd2 T cells. Neither the alkyl monophosphonates ethyl and propyl phosphonate nor 3-aminopropylphosphonate were able to stimulate Vg9Vd2 T lymphocytes. Apparently both the methylene bisphosphonate group and the amino group are crucial for the Vg9Vd2 T cell stimulating ability of aminobisphosphonates. We examined pamidronate derivates bearing different substituents at the nitrogen atom. Most of these compounds activated Vg9Vd2 T cells. But the nature of the substituent greatly influenced the bisphosphonate concentration necessary for gd T cell stimulation. When the nitrogen was part of an amide bond, there was a pronounced negative effect on the Vg9Vd2 T cell stimulating capacity. It can be concluded that the bioactivity of bisphosphonates depends on the presence of a positive charge (through protonation of the nitrogen atom). Comparing different bisphosphonates with nitrogen containing heteroaromatic side chains (five membered rings containing one to three nitrogen atoms) we found that the position of the basic nitrogen in the ring as well as the nature and position of ring substituents influenced their gd T cell stimulating activity. There was evidence that a higher tendency towards a positive charge in the side chain had a positive effect on the Vg9Vd2 T cell activating potential of these compounds, as we also found for aminobisphosphonates. Zoledronat pulsed cells of the monocytic cell line THP-1 stimulated Vg9Vd2 T cells. Other cell lines and peripheral blood lymphocytes (PBL) also activated Vg9Vd2 T cells after incubation with zoledronate. There was a distinctly lower concentration of zoledronate needed for PBL to become stimulatory as for the analyzed cell lines. Cell-cell-contact between the presenting cells and the Vg9Vd2 T cells was necessary for the indirect stimulation by zoledronate pulsed THP-1 cells or PBL. Alkaline phosphatase did not abolish the gd T cell activation by zoledronate. That points to the possibility that Vg9Vd2 T cells recognize surface structures on other cells and that free phosphoantigens are not involved in gd T cell stimulation by nitrogen containing bisphosphonates. When THP-1 cells were incubated with zoledronic acid in the presence of saponin, a detergent that reversibly enhances the permeability of the cell membrane, the bisphosphonate concentration needed for rendering THP-1 cells gd T cell stimulating was clearly reduced. That indicated that intracellular events caused by zoledronate (and other nitrogen containing bisphosphonates) in the “antigen presenting cells” could result in their stimulating activity. Comparing the gd T cell stimulating activity of various N-BPs with their antiresorptive potency produced an amazingly good correlation. This could indicate that both effects are based on the same mechanism – the inhibition of farnesyl pyrophosphate synthase. The presence of farnesol or geranylgeraniol during the incubation of THP-1 cells with zoledronate did not diminish their gd T cell stimulating potential. So maybe not the depletion of longer chain isoprenoids but the accumulation of precursors results in changes that finally render the cells recognisable by Vg9Vd2 T lymphocytes. Within the scope of this work we also conducted experiments concerning bacterial phosphoantigens. Using a selective HPLC-MS/MS method we detected in Escherichia coli a Vg9Vd2 T cell stimulating pyrophosphate with the molecular mass of 3-Formyl-1-butyl pyrophosphate, a phopsphoantigen found in mycobacteria (Belmant et al., 1999). Due to the exceedingly low concentration of the phosphoantigen no further structure determination was possible. 2-C-Methyl-D-erythritol 2,4-cyclodiphosphate (MEcPP) is an intermediate of the 2-C-Methylerythritol 4-phosphate (MEP) pathway of isoprenoid biosyntheses. In some bacteria like Corynebacterium ammoniagenes this compound is accumulated under conditions of oxidative stress caused by benzyl viologen (BV). We showed that C. ammoniagenes extracts from bacteria cultivated in the presence of BV had a higher Vg9Vd2 T cell stimulating capacity than from bacteria growing without addition of BV. MEcPP itself was not a phosphoantigen. That was further evidence for the association of bacterial phosphoantigens with the MEP-pathway. KW - T-Lymphozyt KW - Diphosphonate KW - Antigen KW - gamma delta KW - T-Zellen KW - T-Lymphozyten KW - Bisphosphonate KW - Phosphoantigene KW - gamma delta KW - T cells KW - T lymphocytes KW - bisphosphonates KW - phosphoantigens Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-12140 ER - TY - THES A1 - Schumann, Isabelle T1 - Evaluation der Endothelfunktion bei ApoE/NOS Doppelknockout Mäusen T1 - Evaluation of endothelial dysfunction of ApoE/NOS double knockout mice N2 - Verschiedene NOS unterformen wirken sich unterschiedlich auf die endotheliale Funktion bzw dysfunktion aus. in der vorliegenden Arbeit wurde die Endothelfunktion anhand isolierter Ringe von mausaorta untersucht; im organbad N2 - different nos subgroups result in diffrent endothelial dysfunction. it is shown in terms of different isolated rings of micesaorta KW - Endotheldysfunktion KW - Atherosklerose KW - Mäuse KW - Endotheldysfunktion KW - Atherosklerose KW - Mäuse KW - Endotheldysfunction KW - Atherosklerose KW - Mice Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-25383 ER - TY - THES A1 - Manikonda, Jesu P. T1 - Einfluss einer spirituell-ganzheitlichen Therapie mittels kontemplativer Meditation und Atemtechniken auf den stressinduzierten Hypertonus T1 - Influence of Contemplative Meditation and Breathing Techniques (CMBT as a spiritual-wholistic approach) in the treatment of stress induced Hypertension N2 - Primäre (essentielle) arterielle Hypertonie ist eine weit verbreitete Erkankung (weltweit 600 Mio; USA 60 Mio, Deutschland ca. 40 Mio)und gehört zu den häufigsten Ursachen der(Zerebro- und Kardiovaskuläre Erkrankungen)Gesamtsterblichkeit der Weltbevölkerung (6%). Trotz vieler Fortschritte bei der Fassung und der medilamentösen Therapie ein Rückgang der Hypertonieprävalenz ist in keinem Land erzielt worden. Unter anderem könnte der mangelnde Komplianz hierfür ein wichtiger Grund sein. Stressinduzierter Hypertonus ist in den Industrie- und Entwicklungsstaaten eine häufige Manifestationsform der arteriellen Hypertonie. Sie ist medika- mentös nur unzureichend einstellbar. Da psychosoziale Stressfaktoren und ihre Bewältigung bei der Therapie eine wichtige Rolle spielen, sind Stressbewälti- gungs maßnahmen dringend erforderlich. JNC VII und WHO/ISH betonen neben der pharmakologischen Therapie die Bedeutung einer non-pharmakologischen, anthyper-tensiven Behandlung, die in vielen Fällen der leicht bis mittelgradiger Hypertonie als alleinige Therapie ausreichen kann. Aus diesem Grunde setzten wir auf der Basis einer ganzheitlichen Spiritualität, die für alle Religionen, sogar für areligiöse Menschen offen ist, kontemplative Meditation in Kombina- tion mit Atemtechniken (CMBT) als eine Ganzheitliche Maßnahme zur Behandlung der stresinduzierten Hypertonie ein. Ziel dieser radomisierten, kontrollierten Studie war es, den Effekt der spirituell-ganzheitlichen Behand- lung auf die leicht- bis mittelgradige arterielle Hypertonie zu untersuchen. 52 Patienten (Alter 52±5 Jahre, 18 Frauen) mit leicht- bis mittelgradiger essentieller Hypertonie (JNC VII-Kriterien) wurden in zwei Gruppen randomisiert: Gruppe I (n=26) praktizierte CBMT über acht Wochen intensiv zweimal täglich jeweils 30-40 Minuten, während Gruppe II (n=26) als Kontrolle diente. CMBT wurde nach christlicher Tradi-tion im Kloster St. Benedikt in Würzburg durchgeführt. Baseline- und Follow-up-Untersuchung umfassten Messungen des Ruhe-Blutdruck, Mental-Stress-Test (MST), Ergospirometrie und ABDM. In der Follow-up-Untersuchung fiel der SBP in Gruppe I von 151 vor auf 135 mm Hg nach Meditation (CMBT). Es zeigte sich ein 11% Abfall des SBP in Gruppe I, während er in Gruppe II konstant blieb (p<0,0001 für den Vergleich zwischen den Gruppen). Die Veränderung des Medianwertes betrug beim Ruhe-SBP/DBP -15/-12 mm Hg in der Meditationsgruppe im Vergleich zu +3/-6 mm Hg in der Kontrollgruppe (p<0,0001 und p = 0,027 für den Vergleich zwischen den Gruppen). Im Follow-up des Mental-Stress-Tests fiel der maximale, stressindu- zierte SBP von 170 auf 143 mm Hg in Gruppe I, blieb aber in Gruppe II konstant (167 vs. 160 mm Hg; p<0,0002, sehr signifikant für den Vergleich zwischen den Gruppen). Der mittlere SBP blieb in der Interventionsgruppe während der gesamten Testphase des MST signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe: Die Veränderung des Medianwertes betrug -18 mm Hg (-12%) vs. -7 mm Hg -5%; p< 0,002). Dagegen beobachteten wir keinen signifikanten Effekt auf den Blutdruck während des körperlichen Belastungstests (p = 0,336). Unter Belastung fiel der maximale SBP in Gruppe I von 218 auf 199 mm Hg, während er in Gruppe II konstant blieb (211 vs 209 mm Hg, n. s.). Mittlerer SBP und DBP fielen in der ABDM von 138 auf 133 mm Hg (p<0,001) bzw. von 86 auf 80 mm Hg in Gruppe I (p<0,001), während der Blutdruck in der Kontrollgruppe konstant blieb (p<0,001 beim Vergleich zwischen den Gruppen). Die jeweiligen Veränderungen des SBP/DBP innerhalb der 24h-ABDM betrugen -5/-6 mm Hg in der Interventionsgruppe und 0/0 mm Hg in der Kontrollgruppe (beide p´s = 0,001). Beim Follow-up erzielten 75% der Probanden in der Interventionsgruppe, jedoch kein Proband in der Kontrollgruppe Ruhe-Blutdruckwerte <130/80 mm Hg. In der 24h-ABDM lag der Tagesmittelwert in der Interventionsgruppe bei 137/88 mm Hg, der Nachtmittelwert bei 123/68 mm Hg und der 24h-Mittelwert bei 133/80 mm Hg. Bei Patienten mit leicht- bis mittelgradiger essentieller Hypertonie konnte gezeigt werden, dass achtwöchige CMBT eine deutliche Senkung der Herzfrequenz, des SBP und DBP in Ruhe, in der 24h-ABDM und der stressinduzierten Hypertonie bewirkte. Da die Blutdrucksenkung nach Anwendung der CMBT im Vergleich mit anderen Lifestyle-Modifikationen, herkömmlichen Entspannungstechniken sowie antihypertensiven Medikamenten ebenso effektiv oder sogar effektiver war, konnten wir in unserer Studie eine sehr gute Wirksamkeit dieser spirituell-ganzheitlichen Therapie nachweisen. Der Langzeiteffekt der CMBT, ihre Bedeutung als 1) Spirituell-ganzheitliches Adjuvans bei der medikamentösen Therapie der schweren arteriellen Hypertonie, 2) die Verbesserung der Compliance durch den ganzheitlichen Ansatz und 3) ihre wichtige, großartig-ganzheitliche und kostengünstige Bedeutung in der Prävention sollte im Rahmen eines Spirituell-ganzheitlichen Therapiekonzeptes in weiteren Studien untersucht werden. N2 - Essential (primary) Hypertension is a very common disorder in the populations of the World (worldwide 600 Mi; USA 60 Mi, Germany ca 40 Mi) which poses a strong cardiovascular risk predictor leading to 6% of the total death rate. Despite the modern developments in the detection and treatment of Hypertension, none of the countries could achieve a reduction in its prevelence and hence it is of growing public concern. Of all the Forms of Hypertension, stress induced Hypertension is the commenest form due to psychosocial and emotional stressors which play a paramount role especially in the industrialized and developing world. In this context especially in treating mild to moderate Hyperttension stress reduction through lifestyle modification have been advo- cated by current guidelines of JNC VII, WHO and ISH. They emphasize very much the importance of weight loss, increased physical activity, dietary modification and moderate alcohol intake as non-pharmacological antihypertensive strategies. However, they don't mention stress reduction as a recommended intervention. Although psychological and emotional stresses are acknowledged risk factors and mediators of hypertension, still it is unknown whether stress reducing techniques can effectively control essential hypertension. Even though there are some studies conducted to test these effects, most of the studies were not conclusive, primarily because of the scarecity of stress reducing techniques, secondly most of them were conducted without adequate control groups, thirdly in highly selected (ethnic) gropus of patients. Moreover, most studies focussed only on the measurement of office BP readings and only a few studies did measure the 24-hr ambulatory BP readings. Besides there aren't any controlled trials which measured the effect of stress effect of stress reduction on BP control during exercise and stress conditons. Finally most randomized trials published to date were flawed by methodological weaknesses and/or potentielly biased by the affiliation of the authors. Hence, a recent systematic review of randomized clicnical trials summerized that at present there is insufficient evidene to conclude whether or not meditation has a cumulative posoitive effect on BP. Therefore we conducted a randomized observer-blind controlled clinical trial to study the diferent effects of the CMBT on BP during rest, mental stress, and exercise in subjects with mild to moderate Essential Hypertension. Objective: It is unknown whether stress reduction may control essential hypertension in resting and stress states. We aimed to determine in a randomised controlled observer-blind trial the defferential effects of contemplative meditation in combination with the breathing techniques (CMBT) on blood pressure at rest , abulatory and during mental stress and exercise. Methods: Fifty two subjects with mild to moderate essential hypertension were randomized to eight weeks of CMBT or no intervention. Results: The median change in SBP/DBP at rest was -15/-12 mm Hg in the CMBT group, compared with +3/-6 mm Hg in controls (p<0.0001 and p=0.027 for compa- rision between groups, respectively). The respective changes during 24-hr ambulatory monitoring were -5/-6 mm Hg and 0/0 mm Hg (both p=0.001). At Follow-up, 75% of the patients in the CMBT group but 0% in the control group had reached the goal BP levels acconrding to current guidlines. At follow-up, the average SBP remained significantly lower throughout the mental stress test in the CMBT compared with the control group: the median (%) change between baseline and follo-up was -18 mm Hg (-12%) vs -7 mm Hg (-5%; p=0.002 for comparision between groups)respectively. By contrast, no significant effect on BP levels during exercise stress stesting was observed (p=0.336). Conclusion: 1. Contemplative Meditation with Breating Techniques (CMBT) may be a promising spiritual-wholistic antihypertensive strategy without any side effects to control resting and stress-induced blood pressure in untreated subjects with mild to moderate essential hypertension. 2. CMBT could be a spiritual-wholistic adjunct to antihypertensive drug therapy to alleviate the side effects of the medicines and so to gain the confidence of the patients in treating severe hypertensives holistically. 3. CMBT could be a very good spiritual-wholistic strategy to improve the compliance (drug adherence). 4. CMBT could of paramount importance and a very valuable wholistic tool to be used in the prevention even in subjects prone to become hypertensives in the future, including children. 5. CMBT could prove itself to be very effective and extremely economical in improving the quality of life. All the above mentioned positive effects of CMBT should be studied in the future clinical trials to confirm its long term validity. KW - Spirituell-ganzheitliche Behandlung KW - kontemplative Meditation und Atemtechniken (CMBT) KW - stressinduzierte Hypertonie KW - spiritual-wholistic treatment KW - Contemplative Meditation and Breathing Techniques (CMBT) KW - stress induced Hypertension Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-20670 ER - TY - THES A1 - Gimmler, Carsten T1 - Einfluss einer kombinierten Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems auf das kardiale Remodeling nach experimentellem Myokardinfarkt T1 - Effects of a combined inhibition of the renin-angiotensin-aldosterone-system on cardiac remodeling in experimental myocardial infarction N2 - Bei Ratten mit chronischen Myokardinfarkt wurde der Einfluss des Mineralokortikoidrezeptor (MR)-Anta¬gonisten Spironolacton alleine und in Kombination mit einem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer oder einem Angiotensin II Typ 1 (AT1)-Antagonisten, bzw. der Kombination aller drei Medikamente auf das kardiale Remodeling untersucht. Ab dem zehnten Tag nach Koronarligatur wurden die Tiere für neun Wochen mit Placebo (P), Spironolacton (S, 10mg/kg/d), den Kombi¬na¬tionen aus Spironolacton und Trandolapril (S+T; T:0,3mg/kg/d), Spirono¬lacton und Irbesartan (S+I, I: 50mg/kg/d) bzw. der Dreifach¬kombination aus Spironolacton, Irbesartan und Trandolapril (S+I+T) behandelt. Die Infarktgröße war in allen Behandlungsgruppen vergleichbar. Eine intensivierte Blockade des Renin–Angiotensin–Aldo¬steron–Systems (RAAS) mittels Dreifachkombination (S+I+T) verbesserte die linksventrikuläre Dilatation und Fibrose am effektivsten. Die Kollagen Typ I RNA–Expression und die Expression des atrialen natriuretischen Faktors war bei S+I+T signifi¬kant niedriger als bei P (p<0,001) oder als bei S (p<0,05). Auch die sarcoplasmatische retikuläre Calcium-ATPase- und die ACE-Expression ver¬besserten sich unter S+I+T mehr als unter Mono- oder Zweifachtherapie. Diese positiven Effekte zeigten sich auch in einem verbesserten linksventrikulären systolischen und enddia¬stolischen Druck (P 23,6±2,7 vs. S+I+T 12,7±2,3mmHg), einer höheren maximalen Druckanstiegsgeschwindigkeit bzw. maximalen Druckabfallsge¬schwindigkeit des linken Ventrikels bei S+I+T. Das rechtsventrikuläre Gewicht konnte durch S+I+T gegenüber der P-Gruppe (p<0,001) sowie der S-Gruppe (p<0,05) hochsignifikant ge¬senkt werden. Die vorliegende Studie analysiert erstmals systematisch eine Dreifachinhibition des RAAS im Rattenmodell der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt. Das kardiale Remodeling konnte am effektivsten durch die Kombination aus ACE-Hemmer, AT1-Antagonist und MR-Blocker verhindert werden. Systematische klinische Untersuchungen hierzu stehen allerdings noch aus. N2 - The effects of the mineralocorticoid receptor (MR) antagonist spironolactone alone and in combination with angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibition and / or angiotensin II type 1 receptor blocker (ARB), respectively the combination of all three drugs on cardiac remodeling in rats with left ventricular (LV) dysfunction after extensive myocardial infarction were investigated in this study. Starting 10 days after coronary ligature, rats were treated with placebo (P), spironolactone (S, 10 mg/kg/day), the combinations of spironolactone and trandolapril (S+T; T: 0.3 mg/kg/d), spironolactone and irbesartan (S+I, I: 50 mg/kg/d) or a combination of all three drugs (S+I+T) for nine weeks. Infarct size was comparable in all groups. Intensified inhibition of the renin-angiotensin-aldosterone-system (RAAS) by triple-combination (S+I+T) most effectively ameliorated LV dilatation and fibrosis. Collagen type I and atrial natriuretic factor mRNA-expression was significantly (p<0.001 vs. P and p<0.05 vs. S) reduced in S+I+T. In addition expression of the sarcoplasmic reticulum calcium-ATPase and ACE were improved more in triple than in dual therapy. Those positive effects were paralleled by an improved LV systolic and enddiastolic pressure (P 23.6±2.7 vs. S+I+T 12.7±2.3mmHg) and in a faster maximum rate of LV pressure rise respectively maximum rate of LV pressure decline in S+I+T treated animals. S+I+T treatment highly significantly decreased right ventricular weight compared with Placebo (p<0.001) or S (p<0.05). This study provides the first systematic analysis of neurohumoral triple inhibition of the RAAS on LV remodeling and LV failure after myocardial infarction in rats. Cardiac remodeling was most effectively improved by the combination of ACE-inhibitor, ARB and MR-antagonist. KW - Myokardinfarkt KW - Ventrikuläres Remodeling KW - Renin-Angiotensin-Aldosteron System KW - Aldosteron Antagonisten KW - Ratte KW - Myocardial Infarction KW - Ventricular Remodeling KW - Renin-angiotensin System KW - Aldosterone Antagonists KW - Rat Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-18220 ER - TY - THES A1 - Kirsch, Isabel Christina T1 - Untersuchungen über die Effekte von Testosteron bei Reperfusion nach myokardialer Ischämie auf die linksventrikuläre Funktion bei der Ratte T1 - Examinations to the effects of testosterone on leftventricular function in reperfusion after myocardial ischemia in rats. N2 - In dieser Arbeit untersuchten wir den Einfluss von Testosteron auf den myokardialen Ischämie- Reperfusions-Schaden und den entsprechenden intrazellulären Calciumstoffwechsel ([Ca2+]i ). Non-orchiektomierte geschlechtsreife männliche Wistar-Ratten wurden zufällig Gruppen mit verschiedener hormoneller Behandlung zugewiesen; einer Placebo-Gruppe, einer Gruppe mit Testosteronundecanoat-Behandlung und einer Gruppe mit 5- Dihydrotestosteron-Behandlung. Zusätzlich wurden in weiteren Serien orchiektomierte Ratten mit Placebo behandelt. Zwei Wochen nach der jeweiligen hormonellen Behandlung wurden die Herzen entnommen und in eine Langendorff-Apparatur platziert. Die isolierten, mit Puffer perfundierten Herzen wurden 30 Minuten lang einer no-flow-Ischämie-Phase und anschließend einer 30minütigen Reperfusionsphase ausgesetzt. Die Wiederherstellung der myokardialen Funktion wurde gemessen durch Untersuchungen des prä- und postischämischen linksventrikulären (LV) systolischen bzw. diastolischen Drucks, des koronaren Perfusiondrucks und der Veränderungen der [Ca2+]i (mittels Aequorin-Lumineszenz-Methode). Calciumregulierende Proteine wurden mittels Westernblotting analysiert. Der Quotient aus linksventrikulärem Gewicht zum Körpergewicht (LVG/KG) stieg unter Testosteronbehandlung im Vergleich zu den orchiektomierten Ratten an. Die Wiederherstellung der kontraktilen Funktion war verbessert bei den mit Testosteron behandelten Tieren: Am Ende der Reperfusion war bei den testosteron-behandelten Ratten der linksventrikuläre systolische Druck höher und der enddiastolische Druck niedriger. Die endischämische [Ca2+]i und die intrazelluläre Calciumüberladung erwiesen sich ebenfalls nach Reperfusion als signifikant niedriger bei den testosteronbehandelten Tieren im Vergleich zu den orchiektomierten Ratten. Jedoch blieben die Niveaus der calciumregulierenden Proteine unberührt. Zusammenfassend kann man nun sagen, dass die Gabe von Testosteron zur Erhaltung der akuten mechanischen myokardialen Funktion nach globaler Ischämie führt. Dieser begünstigende Effekt war mit einer Verminderung der reperfusionsinduzierten intrazellulären Calciumüberladung assoziiert. N2 - In this study we investigated the impact of testosterone on myocardial ischemiareperfusion injury and corresponding intracellular calcium metabolism (Ca2+]i ). Non-orchiectomized mature male Wistar rats were randomly assigned to either placebo, a single dose of testosterone undecanoate, or 5-dihydrotestosterone. In a further series, orchiectomized rats were treated with placebo. After two weeks of treatment the heart were removed and placed in a Langendorff-setup. The isolated, buffer-perfused hearts were subjected to 30 minutes of no-flow ischemia and 30 minutes of reperfusion. Recovery of myocardial function was measured by analyzing pre- and postischemic left ventricular systolic/diastolic pressure and coronary perfusion pressure, simultaneously together with intracellular calcium handling (aequorin luminescence). Calcium regulatory proteins were analyzed by western blotting. Left ventricular weight/bodyweight ratio was increased after administration of testosterone vs. orchiectomized rats. The recovery of contractile function was improved in testosterone treated rats: at the end of reperfusion left ventricular systolic pressure was higher and enddiastolic pressure was lower in testosterone treated rats. End-ischemic [Ca2+]i and [Ca2+]i overload upon reperfusion was significantly lower in testosterone vs. orchiectomized rats too. However, levels of calcium regulatory proteins remained unaffected. In conclusion, administration of tesosterone significantly improves recovery from global ischemia. These beneficial effects are associated with an attenuation of reperfusion induced [Ca2+]i overload. KW - Myokardischämie KW - Reperfusion KW - Testosteron KW - Calcium KW - myocardial ischemia KW - reperfusion KW - testosterone KW - calcium Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-21218 ER - TY - THES A1 - Bathe, Katharina T1 - Einfluss des Hepatozytenwachstumsfaktors(HGF) auf das linksventrikuläre Remodeling: Charakterisierung von Geometrie, Mechanik und Narbenentwicklung mittels NMR-Technik T1 - The Influence of Hepatocyte Growth Factor (HGF) on Ventricular Remodeling: Characterization of Geometry, Mechanics and Scar Formation with NMR N2 - Diese Dissertation beschreibt den Einfluss von HGF auf das ventrikuläre Remodeling des Rattenherzens in der 1. und 16. Woche nach Ischämie und Reperfusion. Die funktionalen Parameter wurden mit Hilfe des NMR gemessen. In der 16. Woche nach Ischämie und Reperfusion wurde die histologisch ermittelte Narbengröße mit dem Wert, der mittels NMR ermittelt wurde, verglichen. N2 - This dissertation describes the influence of HGF on ventricular cardial remodeling of rats one week and sixteen weeks after ischemia and reperfusion. The functional parameters were calculated with NMR. Sixteen weeks after ischemia and reperfusion the scar formation was also analyzed by histologic methods. The outcomes of this method were compared with the results of the measurement with NMR. KW - Hepatozyten-Wachstumsfaktor KW - Reperfusion KW - Ischämie KW - NMR-Bildgebung KW - Wistar-Ratten KW - kardiales Remodeling KW - Magnetische Kernresonanz KW - HGF KW - ischemia KW - reperfusion KW - rats KW - NMR Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28177 ER - TY - THES A1 - Deeb, Iyad T1 - Periodische Proteinurie beim nephrotischen Syndrom - Konsequenzen für die Therapie T1 - Periodical proteinuria and neprotic syndrome - consequences for the therapie N2 - In einer Beobachtungsstudie an 20 Patienten mit fokal sklerosierender und membranöser Glomerulonephritis wurde der Effekt einer Therapie mit ACE- Hemmer, Methylprednisolon und Ciclosporin A über einen Zeitraum von bis zu 10 Jahren verfolgt. Die Effektivität der genannten Therapie ist in der Literatur gut dokumentiert. Die Studie beobachtet folgende neue, bislang nicht beschriebene Ergebnisse: 1. Das Ausmaß der Proteinurie beim nephrotischen Syndrom unterliegt einem 28-Tage-Zyklus. Als Arbeitshypothese nehmen wir zyklische Schwankungen in der Aktivität des Immunsystems an. 2. Die bislang gängige Praxis, das nephrotische Syndrom ein halbes Jahr lang oder allenfalls bis zur ersten Abnahme der Proteinurie zu therapieren bedarf einer Korrektur. Erst wenn die Periodizität der Proteinurie sistiert, kann die Therapie ausgeschlichen werden, ohne ein Rezidiv befürchten zu müssen. Auf jeden Fall muss wesentlich länger therapiert werden als gegenwärtig in der Literatur berichtet. 3. Vor allem Patienten der Kategorie mit sehr langem Intervall zwischen Erstmanifestation und Therapiebeginn bedürfen einer möglicherweise lebenslangen Therapie um kein Endstage Renal Failure zu erleiden. 4. Das bislang gültige therapeutische Fenster der Ciclosporin-A-Therapie von 80 – 120 ng/ml Talspiegel kann bei gutem Ansprechen auf 60 – 80 ng/ml reduziert werden ohne hohes Rezidivrisiko. N2 - 20 patients with focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) and membranous nephropathy (mGN) are examined in a clinical trial, concerning the effect of a combined therapy with ACE inhibitor, prednisolone and cyclosporine A in a period of 10 years. The efficiency of this therapy is well documented in literature. The trial recognizes the following yet unknown facts: 1. The level of proteinuria in nephrotic syndrome describes a 28 days cycle. We suppose a connection to the cyclic change of the immune system. 2. The common therapy of the nephrotic syndrome lasting a half year needs a change. The immunsuppressive therapy may only be reduced after the suspending of the cycles of the proteinuria, without risking a relapse. 3. A long period between the first symptoms and the beginning of the therapy is a bad prediction. 4. The common blood level of cyclosporine A of 80 - 120 ng/ml may be reduced to 60 - 80 ng/ml without risking a higher relapse rate. KW - Proteinurie KW - Nephrotisches Syndrom KW - Therapie KW - Nephrologie KW - Ciclosporin KW - Membranöse Glomerulonephritis KW - immunspressive Therapie KW - cyclosporine KW - membranous nephropathy KW - therapy KW - nephrotic syndrome Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-25804 ER - TY - THES A1 - Gollnau, Korbinian T1 - Einfluss des Hepatozyten-Wachstumsfaktors (HGF) auf die myokardiale Mikrozirkulation nach Ischämie und Reperfusion am Rattenherzen - Quantifizierung mit Hilfe der NMR-Technik T1 - Influence of Hepatocyte Growth Factor (HGF) on myocardial microcirculation after ischemia und reperfusion of the rat heart - Quantification with NMR-technology N2 - Diese Arbeit befasste sich mit den Auswirkungen von Hepatozytenwachstumsfaktor auf die myokardiale Mikrozirkulation der Ratte nach zweistündiger Ischämie und Reperfusion. Untersucht wurde ein Zeitraum von sechzehn Wochen, quantifiziert wurde mit Hilfe der NMR-Spin-Labeling-Technik. N2 - This thesis attended to the effects of hepatocyte growth factor on myocardial microcirculation of the rat after a two hours ischemia and reperfusion. Observed was a period of sixteen weeks, the microcirculation was quantified with NMR Spin-Labeling technique. KW - NMR-Bildgebung KW - Magnetische Kernresonanz KW - Hepatozyten-Wachstumsfaktor KW - Mikrozirkulation KW - Herzmuskel KW - Wistar-Ratte KW - NMR KW - myocardial infarction KW - HGF KW - microcirculation Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-25288 ER - TY - THES A1 - Ramsayer, Benjamin T1 - Nichtinvasive klinische Analyse der Infarktanatomie nach Myokardinfarkt T1 - Non-Invasive Assessment of Infarct Size and Infarct Anatomy during the Course of Infarct Healing N2 - Ziel der vorliegenden Studie war es, die Veränderungen der komplexen dreidimensionalen Infarktanatomie im Verlauf der Infarktheilung zu untersuchen. Material und Methoden: Mit Hilfe kernspintomographischer Late Enhancement (LE) Untersuchungen ist es möglich, den Myokardinfarkt im Verlauf der gesamten Infarktheilung abzubilden und exakt zu vermessen. Insgesamt wurden 74 LE Untersuchungen bei 30 Patienten nach erstmals aufgetretenem Myokardinfarkt durchgeführt. Alle Patienten waren einer Reperfusionstherapie unterzogen worden. Die Untersuchungszeitpunkte waren Tag 5±2 nach Myokardinfarkt (Mittelwert ± Standardabweichung, Zeitpunkt A), Tag 12±3 nach Myokardinfarkt (Zeitpunkt B), und nach 3 Monaten (Zeitpunkt C). 14 Patienten wurden zu allen drei Zeitpunkten untersucht, bei 10 Patienten wurden Messungen zu den Zeitpunkten A und C durchgeführt und bei 6 Patienten Messungen zu den Zeitpunkten B und C. In den LE Untersuchungen wurde der linke Ventrikel jeweils mit Hilfe von doppelt angulierten Kurzachsenschnitten (Schichtdicke 8 mm, ohne Zwischenschichtabstand) vollständig abgebildet. Die Bildauswertung erfolgte geblindet. In jedem Kurzachsenschnitt eines Infarkts wurden folgende Parameter gemessen: Die Infarktquerschnittsfläche (MI, in mm2), die größte zirkumferentielle Ausdehnung des Myokardinfarkts (Z, in mm) und die Infarktdicke (D, in mm). Aus diesen Parametern und der gegebenen Schichtdicke von 8 mm konnten das Infarktvolumen (IV, in mm3), die Infarktausdehnung (IA, in mm2), die mittlere Infarktdicke (MID, in mm) und die mittlere zirkumferentielle Ausdehnung des Infarkts (MIZ, in mm) berechnet werden. Die Infarktausdehnung ist hierbei eine Fläche und beschreibt den Infarkt in seiner longitudinalen und zirkumferentiellen Ausdehnung. Eine Zunahme der Infarktausdehnung ist gleichbedeutend mit einer Dilatation bzw. Expansion des Infarkts. Alle Parameter können unabhängig vom vitalen Restmyokard bestimmt werden. In einer zusätzlichen zweidimensionalen Analyse wurden außerdem die Veränderungen der Infarktanatomie am Ort der maximalen Infarktdicke zum Zeitpunkt der ersten Messung und die Veränderungen der Infarktanatomie am Ort der maximalen zirkumferentiellen Ausdehnung zum Zeitpunkt der ersten Messung untersucht. Die Ergebnisse werden als Mittelwerte mit dazugehörigen Standardfehlern berichtet. Zur Verlaufsbeurteilung wurden die Parameter der Zeitpunkte B und C als Prozentsatz der vorangegangenen Messungen berechnet. Ergebnis: Innerhalb der ersten drei Monate nach Infarkt wurde eine Verringerung des Infarktvolumens im Mittel auf 69±5% des Ausgangswertes beobachtet. Die Volumenabnahme war hierbei zu einem größeren Anteil auf die Abnahme der Infarktdicke und zu einem kleineren Anteil auf die Abnahme der Infarktausdehnung zurückzuführen. Die mittlere Infarktdicke nahm innerhalb von 3 Monaten im Mittel auf 79±3% und die Infarktausdehnung im Mittel auf 88±4% ab. Diese Veränderungen waren signifikant (p<0,05). Die Infarktausdehnung veränderte sich jedoch innerhalb des untersuchten Kollektivs unterschiedlich. Bei 75% der untersuchten Infarkte wurde die Infarktausdehnung im Verlauf der Untersuchung geringer, bei 25% nahm die Infarktausdehnung jedoch zu. Eine Abnahme der Infarktdicke wurde in 92% der Fälle beobachtet. Sie kam unabhängig von der Dilatation eines Infarkts vor. Die Infarktdicke verringerte sich zwischen dem Zeitpunkt A und C bei 5 von 6 Patienten mit einer Zunahme der Infarktausdehnung, aber auch bei 17 von 18 Patienten ohne Infarktdilatation. In der zweidimensionalen Analyse zeigte sich, dass die Veränderungen der Infarktdicke und der zirkumferentiellen Ausdehnung innerhalb eines Infarkts regional unterschiedlich stark ausgeprägt waren. N2 - Objective: To analyze the changes of infarct size and infarct anatomy during the course of infarct healing. Materials and Methods: MRI Late Enhancement (LE) studies can be used to visualize myocardial infarctions during the course of infarct healing. It is also possible to use these studies to accurately measure the size and shape of myocardial infarctions. For this study a total of 74 LE studies were performed in 30 patients following their first myocardial infarction. All patients were treated with a reperfusion therapy. The studies were performed on day 5±2 (mean ± standard deviation) post myocardial infarction (point A), day 12 ± 3 post myocardial infarction (point B) and after 3 months (point C). Of the 30 patients in this study 14 patients were measured at all three points, 10 patients were measured at point A and C and 6 patients were measured at point B and C. The left ventricle was imaged completely from base to apex using consecutive double oblique imaging planes (slice thickness 8mm, no slice spacing) during the LE studies. Image analysis was performed in a blinded fashion. In every short axis view the cross section surface (MI, in mm2), the circumferential extent (Z, in mm) and the infarct thickness (D, in mm) were measured. Using these parameters and the given slice thickness of 8mm, the infarct volume (IV, in mm3), the infarct extent (IA, in mm2), the mean infarct thickness (MID, in mm) and the mean circumferential extent (MIZ, in mm) were calculated. The infarct extent was defined as an area which described the myocardial infarction in both the longitudinal and circumferential extent. An increase of the infarct extent was equivalent to a dilatation or expansion of the myocardial infarct. All parameters were able to be determined independently from the vital rest of the myocardium. In an additional two-dimensional analysis, the changes of the infarct anatomy were studied using two different slices. One slice where the maximum infarct thickness was localized and the other, where the maximum circumferential extent was localized. Results were reported as means with corresponding standard errors. All parameters of Point B and C were calculated as a percentage of prior measurements. Results: Within the first three months post myocardial infarction, a decrease of infarct volume to 69±5% of the initial volume was found. The shrinkage of volume was mainly due to a decrease of the infarct thickness and to a lesser extent, to a decrease of the infarct extent. The mean infarct thickness decreased within three months to 79±3% and the infarct extent to 88±4%. These changes were statistically significant (p< 0.05). However, the changes of infarct extent in the study group were inconsistent. In 75% of the evaluated patients infarct extent decreased between point A and C but in 25% of the patients, the infarct extent increased in the same period of time. Infarct thinning was observed in 92% of all cases and occurred independently from infarct dilatation. The mean infarct thickness decreased between point A and C in 5 out of 6 patients with an increase of infarct extent. However, the infarcts thinned in 17 out of 18 patients without infarct dilatation as well. The two-dimensional analysis showed that the changes of infarct thickness and circumferential extent were regionally different within one myocardial infarction. KW - Herzinfarkt KW - NMR-Tomographie KW - Verlauf KW - Dickenmessung KW - Volumenmessung KW - Ausdehnung KW - Dimension 3 KW - Dilatation KW - Infarktdicke KW - Infarktausdehnung KW - Infarktvolumen KW - Infarktheilung KW - Late Enhancement KW - MRI KW - Late Enhancement KW - myocardial infarction KW - infarct volume KW - infarct thickness Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24554 ER - TY - THES A1 - Wollner, Verena T1 - Depression, Lebensqualität und Überlebenszeit bei chronischer Herzinsuffizienz T1 - Depression, Quality of Life and Survival in Patients with Chronic Heart Failure N2 - Die vorliegende prospektive Studie hatte zum Ziel, den Zusammenhang zwischen Depression und Mortalität einerseits und Lebensqualität und Mortalität andererseits bei chronischer Herzinsuffizienz zu untersuchen. Zusätzlich wurden Determinanten für Depression und Lebensqualität untersucht. Eine konsekutive Kohorte von 231 ambulanten Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz wurde bei Studieneinschluss eingehend medizinisch untersucht und gebeten Fragebögen bezüglich Lebensqualität (KCCQ und SF-36) und Depression (PHQ) zu beantworten. Die Überlebensdaten wurden 2 bis 4 Jahre nach Studieneinschluss erhoben. In der vorliegenden Studie konnte ein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer Major Depression und einer kürzeren Überlebenszeit nachgewiesen werden, der auch nach Kontrolle biomedizinischer prognostischer Faktoren bestand. Eine Minor Depression ging nicht mit einer kürzeren Überlebenszeit einher. Ferner kamen wir zu dem Ergebnis, dass der Schweregrad der NYHA-Klasse eine starke Determinante der Depression ist. Geschlecht, Alter und Ejektionsfraktion konnten nicht als Determinanten der Depression identifiziert werden. Auch die subjektiv empfundene Lebensqualität des Patienten steht im Zusammenhang mit der Überlebenszeit. Je höher die Lebensqualität, desto geringer ist das Risiko für Mortalität. Als Prädiktoren der Lebensqualität erwiesen sich Geschlecht, Alter, NYHA-Klasse und Depression, nicht jedoch die Ejektionsfraktion. Einschränkungen der Studie bestehen aufgrund der kleinen Stichprobe sowie des selektiven Patientenguts. Mögliche Mechanismen, die den Zusammenhang zwischen Depression und Überlebenszeit erklären können, sind verminderte Compliance des depressiven Patienten sowie unter anderem eine Dysregulation immunologischer Abläufe. Zur kausalen Klärung des Zusammenhangs von Depression bzw. Lebensqualität und Mortalität bedarf es zukünftig vor allem randomisierter Interventionsstudien. N2 - The aim of this prospective cohort study was to examine whether the physical and mental components of health-related quality of life are independent predictors of survival in patients with chronic heart failure. A cohort of 231 outpatients with chronic heart failure was followed prospectively for 986 days. Generic health-related quality of life was measured with the Short Form-36 Health Survey (SF-36), disease-specific health-related quality of life was measured with the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, and depression was measured with the self-reported Patient Health Questionnaire. As presented elsewhere, we found that major depression was associated with a doubled mortality risk even after adjustment for important prognostic factors, such as age, gender, etiology, type and degree of left ventricular dysfunction, and funcional status. Furthermore it should be noted that NYHA functional status was predictive of depression whereas gender, age and left ventricular ejection fraction were not. Generic and disease-specific health-related quality of life were predictive of survival an univariate analyses. After adjustment for age, gender, degree of left ventricular dysfunction and functional status, only the mental health component of SF-36 and the disease-specific health-related quality of life remained significant. Predictors of qualty of life were, except the left ventricular ejection fraction gender, age, NYHA functional class and depression. Certain limitations considering the relatively small sample size of this investigation habe to be mentioned. Depression may influence mortality not only via behavioral pathways such as reduced compliance but also via direct biological mechanisms involved in the pathogenetic processes of chronic heart failure. If depression was a causal risc factor, treating depression successfully should result in longer survival. However, these issues must be explored in future research. KW - PLC KW - Überlebenszeit KW - Chronische Herzinsuffizienz KW - Depression KW - Sterblichkeit KW - quality of life KW - depression KW - chronic heart failure KW - mortality Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26521 ER - TY - THES A1 - Zentgraf, Claudia T1 - Zum Stand der Versorgungssituation der chronischen Herzinsuffizienz : Eine prospektive Analyse an 1054 konsekutiv rekrutierten Patienten am Interdisziplinären Herzinsuffizienzregister Würzburg T1 - Medical care of chronic heart failure : A prospective analysis of 1054 patients recruited consecutively at the Würzburg Heart Failure Registry(INH Registry) N2 - Die Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung, deren Prävalenz und Inzidenz weltweit ansteigen. Ihr Verlauf ist progredient und gleicht dem maligner Erkrankungen. Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters und trotzdem sind ältere Patienten in den meisten randomisierten kontrollierten Therapiestudien unterrepräsentiert. Da herzinsuffiziente Frauen meist höheren Altersgruppen angehören, ist auch ihr Anteil in solchen Studien oft gering. Steigende Mortalität und Hospitalisierungsraten machen die Versorgung herzinsuffizienter Patienten zu einem medizinischen wie gesundheitsökonomischen Problem und weisen auf die Notwendigkeit einer Verbesserung der Versorgung hin. Außerdem liefert es Hinweise, dass evidenz-basierte Therapiemaßnahmen nur unzureichend bzw. nicht effektiv genug umgesetzt werden. Da in Deutschland Daten zur Epidemiologie und zur Versorgungslage der Herzinsuffizienz weitgehend fehlen, soll die Arbeit des Interdisziplinären Netzwerks Herzinsuffizienz (INH) Würzburg dahingehend einen Beitrag leisten. Vom 01.06.2002 bis zum 31.12.2003 wurden im INH-Register 1054 Patienten konsekutiv erfasst. Es handelte sich dabei um Patienten, die in der Medizinischen Klinik und der Medizinischen Poliklinik der Universität Würzburg mit der Diagnose chronische oder akut dekompensierte chronische Herzinsuffizienz ambulant oder stationär, notfallmäßig oder elektiv behandelt wurden. Die Aufnahme in das INH-Register erfolgte auf zwei verschiedene Arten. 367 Patienten (Gruppe A, 34,8%) stellten sich ambulant in der Herzinsuffizienz-Sprechstunde vor. 687 Patienten (Gruppe B, 65,2%) lehnten die ambulante Vorstellung entweder ab oder waren krankheitsbedingt, psychisch/mental oder aus logistischen Gründen dazu nicht in der Lage. Das INH-Register schloss Patienten jeden Alters, jeden Schweregrades und jeder Ätiologie ein und erfasste sowohl Patienten mit systolischer als auch mit nicht-systolischer Herzinsuffizienz. Die INH-Patienten wurden klinisch und technisch-apparativ hinsichtlich klinischem Profil und aktuellem Versorgungsstand untersucht. Wichtige Parameter dabei waren Alters- und Geschlechtsverteilung, Schweregrad und Ätiologie der Herzinsuffizienz, Komorbidität und aktuelle Pharmakotherapie. Folgende Ergebnisse konnten ermittelt werden:  Die Herzinsuffizienzpatienten im INH-Register waren älter und häufiger weiblich als in den meisten großen Herzinsuffizienztherapiestudien. Komorbiditäten, hervorzuheben Diabetes mellitus, Anämie, Niereninsuffizienz, Inflammation und Vorhofflimmern, waren ebenfalls häufig.  Ein Drittel der Patienten hatte eine erhaltene Pumpfunktion und davon waren über 50% Frauen. Patienten mit eingeschränkter Pumpfunktion waren häufiger männlich und häufiger infolge der Koronaren Herzkrankheit herzinsuffizient.  Die Umsetzung der leitliniengemäßen Pharmakotherapie betrug im Mittel 70%. Es zeichnete sich eine Behandlungsstrategie zu Ungunsten älterer und höhergradig herzinsuffizienter Patienten ab. Ebenfalls ließ sich eine Abhängigkeit der Qualität der Therapie vom Geschlecht nachweisen.  Im INH-Register konnte bestätigt werden, dass sich herzinsuffiziente Registerpatienten von herzinsuffizienten Studienpatienten bezüglich Alter, Geschlecht und Pumpfunktion unterscheiden. Hinweise für eine den Studien ähnelnde Bias konnten auch im INH-Register gefunden werden. Durch die Datensammlung des INH-Registers wurde deutlich, dass die herzinsuffizienten Patienten in der Allgemeinbevölkerung sich von denen großer Herzinsuffizienztherapiestudien unterscheiden. Es wurde aufgezeigt, dass die Umsetzung der leitlinienkonformen Therapie sich zwar im Laufe der letzten zehn Jahre verbessert hat, aber immer noch nicht ausreichend ist. Das INH-Register konnte eine Basis für die Ausarbeitung von Versorgungsstandards und Konzepten zur effektiven Umsetzung der leitliniengerechten Therapie schaffen. N2 - BACKGROUND: Incidence and prevalence of chronic heart failure (CHF) are continuously increasing worldwide. The Würzburg Heart Failure Registry (INH Registry) was designed to study the characteristics, clinical profile and pharmacological management in a group of patients with CHF representing the “real-world”-situation. METHODS: From June 2002 to December 2003 detailed information was collected in all patients presenting consecutively at one of the two cardiology university clinics in Würzburg with signs or symptoms of chronic heart failure of any etiology and severity. RESULTS: In total, 1054 patients were recruited. The median age was 72.6 years and 40.2% were female. Left ventricular systolic dysfunction (LVSD) was present in 66.3%, preserved left ventricular systolic function (PLVF) in 33.7%. Patients with PLVF were older (P=0.015) and more often female (P<0.0001). The most frequent cause of heart failure was ischemic heart disease (44.1%). The most frequent concomitant diseases were hypertension (65.8%), diabetes mellitus (32.4%), chronic renal failure (48.2%), anemia (37.2%), inflammation (48.4%) and atrial fibrillation (32.0%). 71.5% received ACE inhibitors or angiotensin receptor blockers, 61.5% betablockers, 79.5% diuretics, 22.3% aldosteron receptor antagonists and 40.7% cardiac glycosides. CONCLUSION: Patients of the INH Registry were older and more often female than in heart failure megatrials. The leading functional problem in women was non-systolic heart failure most often due to hypertensive heart disease. Pharmacological treatment with ACE inhibitors or angiotensin receptor antagonists and betablockers was quite high although still not satisfactory. KW - Chronische Herzinsuffizienz KW - Herzinsuffizienz KW - Register KW - chronic heart failure KW - Registry Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26509 ER - TY - THES A1 - Elbing, Inka Lena T1 - Einfluss repetitiver postprandialer Hyperglykämien auf den kardialen Ischämie- und Reperfusionsschaden T1 - Influence of repetitive postprandial hyperglycemia on the cardiac injury caused by ischemia and reperfusion N2 - Die vorliegende Arbeit befasste sich daher mit dem Effekt von Acarbose auf die durch Ischämie und Reperfusion verursachten myokardialen Schäden nach Saccharosebelastung bei gesunden Mäusen in vivo. Aus den Ergebnissen dieser Arbeit lässt sich ableiten, dass eine wiederholte postprandiale Hyperglykämie bei nicht - diabetischen Tieren ausreicht, um die durch Ischämie und Reperfusion verursachten Myokardschäden signifikant zu erhöhen. Dies kann durch eine Behandlung mit dem a - Glucosidase - Hemmer Acarbose verhindert werden. N2 - This study demonstrates exacerbated myocardial damage after ischemia/reperfusion injury in animals with repetitive postprandial hyperglycemia that could be prevented by acarbose treatment. The enhanced myocardial injury could not be attributed to altered neutrophil infiltration, but to an increased production of reactive oxygen species. These findings further support starting acarbose treatment already in patients with impaired glucose tolerance before the onset of overt diabetes mellitus. KW - Herzinfarkt KW - Hyperglykämie KW - Reperfusion KW - Acarbose KW - postprandiale Hyperglykämie KW - postprandial hyperglycemia Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26632 ER - TY - THES A1 - Hallhuber, Matthias T1 - Inhibition of Nuclear Import of Calcineurin Prevents the Development of Myocardial Hypertrophy T1 - Inhibition des nukleären Imports von Calcineurin verhindert die Entwicklung myokardialer Hypertrophie N2 - The Calcineurin/NFAT signaling cascade is a crucial transducer of cellular function. It has recently been emerged that in addition to the transcription factor NFAT, the phosphatase Calcineurin is also translocated to the nucleus. Our traditional understanding of Calcineurin activation via sustained high Ca2+-levels was also advanced by recent findings from this working group (AG Ritter), which showed that Calcineurin is activated by proteolysis of the C-terminal autoinhibitory domain. This leads to the constitutive activation and nuclear translocation of Calcineurin. Therefore, Calcineurin is not only responsible for dephosphorylating of NFAT in the cytosol thus enabling its nuclear import, its presence in the nucleus is also significant in ensuring the full transcriptional activity of NFAT. Formation of complexes between transcription factors and DNA regulates the transcriptional process. Therefore, the time that transcription factors remain nuclear is a major determinant of transcriptional activity. The movement of proteins over ~40 kDa into and out of the nucleus is governed by the nuclear pore complex (NPC). Transcription factors and enzymes that regulate the activity of these proteins are shuttled across the nuclear envelope by proteins that recognize nuclear localization signals (NLS) and nuclear export signals (NES) within the amino acid sequence of these transcription factors. In this study, the precise mechanisms of Calcineurin nuclear import and export were identified. Additionally to the nuclear localization sequence (NLS) and the nuclear export sequence (NES) within the sequence of Calcineurin, the respective nuclear cargo proteins, responsible for nuclear import, Importinβ1, and for nuclear export, CRM1, were identified. Inhibition of the Calcineurin/importin interaction by a competitive peptide, called Import Blocking Peptide (IBP), which mimicked the Calcineurin NLS, prevented nuclear entry of Calcineurin. A non-inhibitory control peptide showed no effect. Using this approach, it was able to prevent the development of myocardial hypertrophy. In Angiotensin II stimulated cardiomyocytes, both the transcriptional and the translational level was suppressed. Additionally, cell size and expression of Brain natriuretic peptide (as molecular marker for hypertrophy) were significantly reduced compared untreated controls. IBP worked dose-dependent, but did not affect the Calcineurin phosphatase activity. In conclusion, Calcineurin is not only capable of dephosphorylating NFAT, thus enabling its nuclear import, its presence in the nucleus is also important for full NFAT transcriptional activity. Using IBP to prevent the nuclear import of Calcineurin is a completely new approach to prevent the development of myocardial hypertrophy. N2 - Die Calcineurin/NFAT – Signalkaskade spielt eine wichtige Rolle innerhalb der zellulären Funkionalität. Es wurde bereits gezeigt, dass neben NFAT auch die Phosphatase Calcineurin in den Zellkern transportiert wird. Die bisherigen Vorstellungen zur Aktivierung von Calcineurin durch erhöhte intrazelluläre Ca2+-Konzentrationen wurden durch aktuellste Ergebnisse dieser Arbeitsgruppe (AG Ritter) neu diskutiert. Es wurde gezeigt, dass Calcineurin durch gezielte Proteolyse der autoinhibitorischen Domäne konstitutiv aktiviert werden kann und in den Zellkern transportiert wird. Calcineurin ist daher nicht nur verantwortlich für die im Zytosol stattfindende Dephosphorylierung von NFAT, sondern übernimmt auch eine wichtige Funktion im Zellkern. Die nukleäre Lokalisation von Calcineurin ist essentiell für die vollständige transkriptionelle Aktivität von NFAT. Die Komplexbildung zwischen Transkriptionsfaktoren und DNA reguliert die Transkription. Aus diesem Grund spielt die nukleäre Verweildauer diverser Transkriptionsfaktoren eine tragende Rolle. Der Transport von Proteinen (> 40 kDa) in den und aus dem Zellkern erfolgt über nukleäre Porenkomplexe, wobei die zu transportierenden Proteine mittels nukleärer Lokalisationssequenzen (NLS) / nukleärer Exportsequencen (NES) durch die entsprechenden Transportportproteine (Karyopherine) erkannt werden. In dieser Arbeit wurden die genauen Mechanismen des Imports und des Exports von Calcineurin identifiziert. Zusätzlich konnten die NLS/NES von Calcineurin und die entsprechenden Karyopherine, Importinβ1 für den Import bzw. CRM1 für den Export, ermittelt werden. Die Inhibition der Calcineurin/Importin Interaktion durch ein kompetitives Peptid, welches als Import Blocking Peptide (IBP) bezeichnet wurde und der NLS von Calcineurin entspricht, verhinderte den nukleären Import von Calcineurin. Durch diesen Mechanismus war es möglich, die Entwicklung kardialer Hypertrophie zu verhindern. In Angiotensin II stimulierten Kardiomyozyten konnten sowohl die transkriptionelle, als auch die translationelle Aktivität reduziert werden. Des Weiteren wurden das Zellwachstum und die Expression von BNP unterdrückt. Das Blockpeptid wirkte konzentrationsabhängig, beeinflusste aber die Phosphatase-Eigenschaft von Calcineurin nicht. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Calcineurin, nicht nur verantwortlich für die Dephosphorylierung von NFAT ist, sondern die nukleäre Lokalisierung ebenfalls eine entscheidende Rolle für die volle transkriptionelle Aktivität von NFAT spielt. Die Verwendung von IBP, um den nukleären Import von Calcineurin zu verhindern, stellt ein völlig neues Konzept dar, die Entwicklung kardialer Hypertrophie zu unterdrücken. KW - Calcineurin KW - Inhibition KW - Blockpeptid KW - myokardiale Hypertrophie KW - Calcineurin KW - Inhibition KW - Blocking Peptide KW - Myocardial Hypertrophy Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23536 ER - TY - THES A1 - Kirsch, Artur T1 - Klinische Performance und Biokompatibilität der PUREMA® H-Dialysemembran T1 - Clinical performance and biocompatibility of the PUREMA® H dialysis membrane N2 - Im Rahmen einer randomisierten, prospektiven Cross-over-Studie wurden während der Hämodialyse an chronisch dialysepflichtigen Patienten standardisiert Parameter der Dialyseeffektivität und Biokompatibilität einer neuen, mittels einem Polyelektrolytadditiv modifizierten Dialysemembran, PUREMA® H, im Vergleich zu einer Kontrolldialysemembran, Helixone®, gemessen. Im Vergleich zur Kontrollmembran wies die PUREMA® H-Membran eine verbesserte Entfernung kleinmolekulargewichtiger Eiweiße incl. 2-Mikroglobulin und eine insbesondere für die Komplementaktivierung optimierte Biokompatibilität auf. N2 - In a prospective, randomized, cross-over study on maintenance dialysis patients, a new polyelectrolyte modified hemodialysis membrane, PUREMA® H, was compared to a control membrane, Helixone®, during haemodialysis. Parameters of dialysis efficacy and biocompatibility were measured in a standardized manner. Compared to control, PUREMA® H showed a significantly higher removal of low-molecular-weight proteins, including beta 2-microglobulin and an optimized biocompatibility particulary in regard to complement system activation. KW - Hämodialyse KW - Klinisches Experiment KW - Kontrollierte klinische Studie KW - Chronische Niereninsuffizienz KW - Biokompatibilität KW - Performance KW - Dialysatorleistung KW - terminale Niereninsuffizienz KW - haemodialysis KW - biocompatibility KW - dialysis membrane KW - end-stage renal disease KW - performance Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34717 ER - TY - THES A1 - Rosel, Eva Annemarie T1 - Die Rolle der endothelialen Stickstoff-Monoxid-Synthase (eNOS) in der Endothelaktivierung T1 - The role of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) in endothelial activation N2 - Im Mittelpunkt der Arbeit stand die Rolle der endothelialen Stickstoff-Monoxid-Synthase (eNOS) für die Endothelaktivierung. Für diese Untersuchungen wurde die MLEC-Zellkulturtechnik (murine lung endothelial cells) und die Gegenüberstellung des Wiltyp- und eNOS-Knockout-Genotyps verwendet. Die MLEC-Kulturen wurden aus dem mikrovaskulären Stromgebiet der Lungen von C57Bl6-Wildtyp-Mäusen (WT) und von eNOS-Knockout-Mäusen (KO) angelegt und immunomagnetisch (Anti-CD102) zweifach selektioniert. Die Reinheit der Kulturen für Endothelzellen nach zwei Selektionen lag bei über 95%. WT-Endothelzellen produzieren eine basale Menge an Stickstoff-Monoxid (NO). Sie steigern ihre NO-Produktion nach Stimulation mit VEGF (vascular endothelium growth factor), mit dem Kalzium-Ionophor Ionomycin sowie unter Scherkraftexposition. Die eNOS-Proteinexpression erhöht sich dementsprechend nach 12 Stunden Scherkraftexposition. WT- und eNOS-KO-Endothelzellen unterscheiden sich unter basalen Bedingungen nicht in ihrer Oberflächenexpression der Adhäsionsmoleküle ICAM-1, E-Selektin, P-Selektin und VCAM-1. Nach Zytokin-Stimulation erhöhen beide Genotypen ihr Adhäsionsmolekülprofil in gleicher Weise. Sowohl WT- als auch eNOS-KO-Endothelzellen verfügen zudem über einen schnellen Mechanismus, der die Hochregulation der P-Selektin-Oberflächenexpression nach Stimulation mit Thrombin oder Menadion in gleicher Weise ermöglicht. Auf Stimulation mit Thrombin oder Menadion reagieren WT-Zellen mit einem signifikanten Anstieg der Produktion von freien Sauerstoff-Radikalen (ROS, rapid oxygen species). eNOS-KO-Zellen zeigen eine im Vergleich zum WT erhöhte basale ROS-Produktion. Diese lässt sich auch nach Stimulation nicht weiter steigern. Die experimentellen Ergebnisse zeigen, dass die MLEC-Zellkulturtechnik ein verlässliches Modell für Untersuchungen an Gefäßendothelzellen darstellt. eNOS-KO-Zellen exprimieren nicht automatisch mehr Adhäsionsmoleküle an der Zelloberfläche als WT-Zellen. Allerdings ist die basale Produktion von ROS in eNOS-KO-Zellen vermehrt. Folglich ist in diesem Modell eNOS nicht für die konstitutive Suppression der endothelialen Aktivierung verantwortlich. Der NO-Effekt kann nicht in einer direkten und kontinuierlichen Unterdrückung der endothelialen Oberflächenaktivierung liegen. Das Fehlen von NO führt vielmehr zu einer Verschiebung des Gleichgewichts zwischen dem Radikalfänger NO und O2- (Superoxid) zugunsten von O2-. Aufgrund dieses Ungleichgewichts ist die basale ROS-Produktion von eNOS-KO-Zellen vermutlich erhöht. Damit wird die Endothelzelle empfindlicher gegenüber zusätzlichem oxidativen Stress. Die eNOS-KO-Zellen können die höhere ROS-Belastung in den durchgeführten Untersuchungen kompensieren. Es ist aber denkbar, dass bei zusätzlichem oxidativen Stress ein erhöhtes Maß an O2- das Startsignal für die Abläufe der endothelialen Aktivierung darstellt. N2 - The objective of this study was the role of the endothelial nitric oxide synthase (eNOS) in endothelial activation. To do this we used MLEC cell cultures (murine lung endothelial cells) and the comparison between wildtype- and eNOS-knockout-genotype. MLECs were generated from microvascular lung tissue from C57Bl6-wildtype-mice (WT) and from eNOS-knockout-mice (KO) by immunomagnetic bead selection (anti-CD102). The endothelial cell cultures purity after twofold selection was > 95%. WT-endothelial cells produced a baseline amount of nitric oxide (NO). After stimulation with VEGF (vascular endothelium growth factor), with the calcium-ionophore ionomycin or after exposure to shear stress, WT-endothelial cells produced significantly higher amounts of NO. Simultaneously eNOS-protein expression was upregulated after 12 hours of shear stress exposure. Resting WT- and eNOS-KO-endothelial cells showed no difference in their surface expression of the adhesion molecules ICAM-1, E-Selektin, P-Selektin- and VCAM-1. Stimulation with cytokines led to an equally strong increase of the adhesion molecule expression in both genotypes. WT- as well as eNOS-KO-endothelial cells show a rapid mechanism to upregulate the surface expression of P-Selektin in a similar way after stimulation with thrombin or menadione. WT-endothelial cells showed a significant increase in the generation of rapid oxygen species (ROS) following stimulation with thrombin or menadione. The baseline level of ROS generation in eNOS-KO-endothelial cells is higher than in WT-cells and cannot even be increased upon stimulation. The results show that the MLEC-cell culture technique is a valid model for experimental research in vascular endothelial cells. eNOS-KO-cells do not automatically express a higher amount of adhesion molecules on their surface. However the baseline generation of ROS in eNOS-KO-cells is increased. Therefore eNOS is not responsible for the constitutive suppression of endothelial activation in this model. eNOS-derived NO is not required for the direct and continuous suppression of endothelial surface activation. The absence of NO leads to an imbalance between the scavenger NO and O2- (superoxide) in favour of O2-. It is probably because of this imbalance that the baseline ROS-generation in eNOS-KO-cells is increased. This causes endothelial cells to be more sensitive to oxidative stress. In our experiments the eNOS-KO-cells can compensate for the higher baseline ROS-level. It is however conceivable that an increased level of O2- as an additive oxidative stress may lead to starting signals for endothelial activation. KW - Stickstoffmonoxid KW - Stickstoffmonoxid-Synthase KW - Endothel KW - Zellkultur KW - Arteriosklerose KW - eNOS KW - eNOS-knockout KW - Endothelaktivierung KW - Mausmodell KW - endothelial nitric oxide synthase KW - eNOS-knockout KW - endothelial activation KW - nitric oxide KW - mouse model Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27824 ER - TY - THES A1 - Römer, Katrin T1 - Analyse muskelphysiologischer und histologischer Veränderungen nach experimentellem Myokardinfarkt bei Osteogenesis Imperfecta mit Kollagen I alpha2- Defekt und der Auswirkung auf das Remodeling am Mausmodell T1 - Collagen I defect in a mouse model of osteogenesis imperfecta (OIM) leads to early ventricular rupture after myocardial infarction N2 - Kollagen Typ I, als wesentlicher Bestandteil der ECM, spielt eine entscheidende Rolle in der Wundheilung nach Myokardinfarkt. Zum einen ist eine ausreichende Narbenbildung zur Gewährleistung der Ventrikelstabilität notwendig, zum anderen führt eine überschießende Kollagensynthese mit interstitieller Fibrose des Myokards zu einer kontraktilen Dysfunktion des Ventrikels. Inwiefern sich eine Verminderung oder das Fehlen an Kollagen Typ I auf die Wundheilung und das Remodeling auswirkt, untersuchten wir am Modell der Osteogenesis Imperfecta Maus (OIM). 12-16 Wochen alte homozygote OIM Tiere, sowie heterozygote und homozygote Kontrollen, wurden einer Unterbindung der linken Koronararterie mit konsekutiven Myokardinfarkt (AMI) oder einer „Schein“- Infarzierung unterzogen. Echokardiographische Kontrollen der Ventrikelfunktion erfolgten am Tag vor, am Tag 1, Tag 8 und 8 Wochen nach AMI und „Schein“- Infarzierung, bevor wir die Tiere opferten. Das experimentelle Protokoll ex vivo zur Analyse der mechanischen Eigenschaften des Gewebes und des Kontraktionsverhaltens umfasste die Bestimmung der isometrischen Kraft und der Kraft- Frequenz- Beziehung. Außerdem wurden alle Herzen unabhängig vom Zeitpunkt des Todes histologisch aufgearbeitet 1. zur Infarktgrößenbestimmung, 2. zur immunhistologischen Bestimmung des Kollagengehalts und 3. zur Untersuchung der Todesursache bei vorzeitigem Tod. Vor Beginn der Studie fanden wir keine Unterschiede zwischen den OIM-/- und den Kontrollgruppen in ihrer Ventrikelfunktion. In der frühen Phase (Tag 3 bis 7) nach AMI war die Sterblichkeitsrate der OIM-/- aufgrund von Ventrikelrupturen signifikant erhöht verglichen mit den Kontrollen (54% OIM-/- vs. 13% WT). Wir konnten keine Abhängigkeit von der Infarktgrösse als ursächlichen Faktor auf das Entstehen einer Ruptur beobachten, da auch Tiere ohne makro- und mikroskopischen Nachweis eines Infarktes aus diesem Grund verstarben. Nach 8 Wochen präsentierten die OIM-/- eine signifikant niedrigere Dilatation des linken Ventrikels, sowie einen geringeren linksventrikulären Durchmesser verglichen mit den Kontrollgruppen. In den muskelphysiologischen Versuchen der isometrischen Kraftentwicklung konnte sowohl in der Infarkt- als auch in der Sham- Gruppe eine höhere maximale Kraft der OIM-/- verglichen mit den heterozygoten und homozygoten Kontrollen beobachtet werden. Zum Erreichen vergleichbarer Kraftniveaus war bei den homozygoten OIM eine signifikant grössere Vordehnung notwendig, was indirekt für eine höhere Gewebecompliance spricht. Der Kollagengehalt in der Infarktnarbe der OIM-/- war gegenüber den OIM+/- und WT Tieren signifkant erniedrigt. Keine Unterschiede in den drei Gruppen fanden sich in der Infarktgrössenentwicklung nach AMI. N2 - Background: Collagen synthesis is an important process in early wound healing after myocardial infarction (MI). Interstitial fibrosis during chronic post infarction remodelling however is associated with impaired ventricular function. To assess the role of collagen I after MI we studied a mouse model of osteogenesis imperfecta (OI). Homozygous OI mice (OIM) lack pro-alpha 2 -(I) collagen, a defect that was previously shown to be associated with decreased chamber stiffness but normal left ventricular dimensions and systolic function. Methods: 12-16 weeks old homozygous, heterozygous OIM mice and wild type mice were subjected to a chronic myocardial infarction protocol or sham operation. Echocardiographic studies were performed before operation, on day 1, 8 and before sacrifice after 8 weeks. In a second group all animals were sacrificed on day 2. Collagen was quantified histologicaly and by real-time PCR. Matrixmetalloproteinase-9 (MMP-9) expression in infarct border zone 2 days after MI was assessed by ELISA. Results: As determined by echocardiography baseline functional and geometrical parameters were not different between genotypes. After MI but not after sham operation homozygous OIM mice showed a significantly increased mortality due to early ventricular rupture (54% oim/oim vs 13% wt/wt) between day 3 and 7. Occurrence of fatal rupture was independent of infarct size. Surviving OIM mice revealed significantly less ventricular dilation when compared with heterozygous after completing the 8 weeks period. Infarct size was not different between genotypes after 2 days or 8 weeks. OIM mice revealed increased ventricular diameter as determined by echocardiography on day 1. Homozygous OIM showed significantly less collagen I mRNA within the infarct area. MMP-9 expression in the infarct border zone was significantly higher in OIM animals 2 days after MI. Conclusion: In the present model of OI we observed a high mortality due to ventricular rupture after MI. Early ventricular dilation, less collagen I expression and increased MMP-9 activity within infarct area account for this fatal outcome after acute MI. The OIM mouse model demonstrates the importance collagen I for early myocardial wound healing as well as remodelling. KW - Osteogenesis imperfecta KW - Kollagen KW - Herzinfarkt KW - Ventrikelruptur KW - Kollagendefekt KW - remodelling KW - ventricular ruptur KW - kollagen deficiency KW - osteogenesis imperfecta KW - myocardial infarction Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-37593 ER - TY - THES A1 - Wierlemann, Alexander T1 - Entwicklung eines rechnergestützten Therapiemanagementsystems für die medizinische Onkologie T1 - Developement of a computer-basesd therapy-management system for medical oncology N2 - Durch die Einführung eines neuen fallpauschalierten Abrechnungssystems (Diangnosis related groups, DRG) sowie zahlreiche neue Maßnahmen der Qualitätssicherung wächst der Anteil administrativer Tätigkeiten für die klinisch tätigen Ärztinnen und Ärzte. Diese Entwicklung hat nicht zuletzt auch Auswirkungen auf die zeitlichen Ressourcen, die für die ärztlichen Kernaufgaben zur Verfügung stehen. In Bereichen mit intensiver klinischer Forschung steigen darüberhinaus auch die Anforderungen an die forschungsbegleitende Dokumentation. Eine effiziente Unterstützung bei der Kalkulation, Planung und Durchführung von Therapien durch Informationstechnologische (IT-) Systeme kann eine sinnvolle Entlastung der Ärzte darstellen. Es wurde ein einsatzfähiger Prototyp entwickelt, prgrammiert und implementiert. Anschließend wurde das Ergebnis mit potentiellen Anwendern der Software evaluiert. N2 - With the introduction of diagnoses related groups (DRG) and with other task for quality control, the part of adminitrative task in medical work rises every day. This development has an impact on the timely resources that are available for medical core issues. In departments with intense clinical research, the requirements for research-relatet documentation are rising. An effectiv support in calculation, planing and performing of therapies by modern information technology can bei a vital factor for clincial works. A ready-to-use prototyp of a computer-aided chemotherapy-system has been develepoed, programmed and implemented. Afterwards, the results were evalueted by possible users of this system. KW - Computergestützte Medizin KW - Chemotherapie KW - Onkologie KW - Computer-aided therapy KW - chemotherapy KW - oncology Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-37366 ER -