TY - THES A1 - Kuzkina, Anastasia T1 - Dermal α-synuclein oligomers and aggregates in Parkinson’s disease T1 - Nachweis von Alpha-Synuclein-Oligomeren und -Aggregaten in Hautbiopsien von Parkinson-Patienten N2 - Lewy bodies and Lewy neurites are neuropathological hallmarks of Parkinson’s disease (PD). These depositions in the brain mostly consist of aggregated α-synuclein (α-syn) phosphorylated at Ser129. A number of studies reported detection of phosphorylated α-syn (p-α-syn) in the dermal nerve fibers in Parkinson’s disease. The objective of this study was to investigate whether pathological α-syn accumulations detected in the skin represent aggregated protein. A number of methods aimed at detecting α-syn oligomers and aggregates were first tested and optimized on the brain samples in PD and normal control. These methods included proximity ligation assay (PLA), PET-blot, immunohistochemical (IHC) stains with α-syn aggregate (5G4) or oligomer specific (ASyO5) antibodies and a stain against native α-syn (syn211) after proteinase K (PK) digestion. Subsequently, the most specific methods (stains with 5G4, ASyO5 and syn211 after PK digestion) were studied in two separate patient and control cohorts. Anti-p-α-syn stain was performed in parallel. Single sections from at least 2 biopsy sites from 44 patients and 22 controls (cohort 1) as well as serial sections of 4 biopsy sites from 27 patients and 5 controls (cohort 2) were systematically studied for presence of aggregated and oligomeric α-syn. In total, 5G4 positive deposits were found in 24% (cohort 1) and 37% (cohort 2), ASyO5 positive lesions in 17,7% (cohort 1) and 33% (cohort 2), syn211 positive lesions after PK digestion in 38,7% (cohort 1) and 48% (cohort 2) of cases. There was a major overlap among positivity for a particular staining on the patient level and in most cases, the same nerve fiber was found to be positive for all 4 markers in neighboring sections. Among the skin biopsies which contained p-α-syn accumulation, 59% were also PK resistant, 41% were 5G4 positive and 45% were ASyO5 positive. The samples belonging to normal controls did not show any positive signal in either of the newly established stainings or in the anti-p-α-syn staining. Using 3 distinct IHC methods, α-syn oligomers and aggregates were detectable in the majority of p-α-syn positive skin biopsies. This finding supports the hypothesis that α-syn aggregation occurs in the peripheral (i.e. dermal) nerves and can be specifically detected using skin biopsy. N2 - Die neuropathologischen Kennzeichen des Morbus Parkinson sind Lewy-Körperchen und Lewy-Neuriten. Diese Ablagerungen im Gehirn bestehen hauptsächlich aus aggregiertem α-Synuclein (α-Syn), das am Ser129 phosphoryliert ist. Mehrere Studien konnten zeigen, dass phosphoryliertes α-Syn (p-α-Syn) auch in Nervenfasern der Haut von Parkinsonpatienten nachweisbar ist. Das Ziel dieser Arbeit war, zu untersuchen, ob es sich bei den pathologischen Ablagerungen von p-α-Syn in der Haut wie im Gehirn um Aggregate handelt. Mehrere Methoden, die dem Nachweis von α-Syn-Oligomere und Aggregate dienen, wurden zuerst an Gehirnen von einem Parkinsonpatienten und Normalkontrolle getestet und optimiert, darunter: Proximity Ligation Assay (PLA), PET-Blot, immunhistochemische Färbungen mit α-Syn-Aggregat- (5G4) oder Oligomer-spezifischen Antikörper (ASyO5) und eine Färbung mit einem Antikörper gegen natives α-Syn (syn211) nach Verdau mit Proteinase K (PK). Danach wurden die spezifischsten Methoden (Färbung mit 5G4, ASyO5 und syn211 nach PK-Verdau) an den Hautstanzbiopsien von zwei Patienten- und Normalkontrollkohorten untersucht. Parallel wurde in den Biopsien das p-α-Syn angefärbt. Einzelschnitte von je mind. 2 Biopsiestellen von 44 Patienten und 22 Kontrollen (Kohorte 1) sowie Serienschnitte von je 4 Biopsiestellen von 27 Patienten und 5 Kontrollen (Kohorte 2) wurden systematisch nach Vorliegen von aggregierten und oligomerischen α-Syn untersucht. Zusammenfassend, wurden 5G4-positive Ablagerungen in 24% (Kohorte 1) und 37% (2. Kohorte), ASyO5-positive Läsionen in 17,7% (Kohorte 1) und 33% (Kohorte 2), syn211-positive Läsionen nach PK-Verdau in 38,7% (Kohorte 1) und 48% (Kohorte 2) der Fälle gefunden. Das p-α-Syn wurde entsprechend in 43,6% und 48% der Fälle detektiert. Es zeigte sich die Tendenz, dass Patienten, bei denen p-α-Syn nachweisbar war, auch für mehrere der neuen Marker positiv waren; auch häufig waren für alle 4 Marker positive Nervenfasern in naheliegenden Schnitte zu sehen, was für eine Kolokalisation spricht. Unter den Hautbiopsien, in den p-α-Syn-Ablagerungen zu sehen waren, hatten 59% gleichzeitig PK-resistente, 41% 5G4- und 45% ASyO5-positive Ablagerungen. Bei Kontrollen waren Ablagerungen weder mit den neu eingeführten Methoden noch mit anti-p-α-Syn-Färbung detektierbar. Mit Hilfe von drei unterschiedlichen immunhistochemischen Methoden waren Oligomere und Aggregate vom α-Syn im Großteil der p-α-Syn-positiven Hautbiopsien nachweisbar. Dieser Befund unterstützt die Hypothese, dass die Ablagerung von α-Syn-Aggregaten auch in peripheren (v.a. dermalen) Nerven vorkommt und spezifisch nachgewiesen werden kann. KW - Parkinson-Krankheit KW - Biomarker KW - Haut KW - Biopsie KW - parkinson's disease KW - skin biopsy KW - alpha-synuclein KW - biomarker Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-204369 ER - TY - THES A1 - Egenolf, Nadine T1 - Multidimensionale morphologische und elektrophysiologische Analyse von Patienten mit Small Fiber Neuropathie T1 - Multidimensional morphological and electrophysiological analysis of patients with small fiber neuropathy N2 - Die Small Fiber Neuropathie (SFN) bildet eine Untergruppe der sensiblen Neuropathien, bei der die Aδ- und C-Fasern betroffen sind. Die Patienten berichten v.a. von brennenden Schmerzen und Dysästhesien, seltener auch von autonomen Funktionsstörungen. Bei fehlendem Goldstandard und normalen Nervenleitungsstudien ist die Diagnostik erschwert, da selbst nach Spezialuntersuchungen wie Hautstanzbiopsie und quantitativer sensorischer Testung (QST) viele Patienten trotz typischer Anamnese der Diagnosestellung entgehen. Wir rekrutierten 55 Patienten und 31 gesunde Kontrollen. Nach neurologischer Untersuchung und Ausschluss einer Polyneuropathie mittels Elektroneurographie wurden bei allen Studienteilnehmern Hautstanzbiopsien am Ober- und Unterschenkel zur Ermittlung der intraepidermalen Nervenfaserdichte (IENFD) entnommen sowie eine QST zur Funktionsprüfung der kleinen Nervenfasern durchgeführt. Die Studienteilnehmer wurden zudem mit cornealer confocaler Mikroskopie (CCM) und der Ableitung Schmerz-assoziierter evozierter Potentiale (PREP) untersucht. Zur autonomen Testung erfolgte die Messung der Schweißproduktion mittels quantitativem sudomotorischem Axonreflextest (QSART). Die neurologische Untersuchung zeigte in 55% der Patienten Hinweise auf eine Kleinfaserpathologie. Die distale IENFD war bei 62% der Patienten reduziert, die QST bei 22% der Patienten auffällig. Die PREP Latenzen waren in der Patientengruppe länger als bei den Kontrollen, die Amplituden niedriger. Bei der cornealen Innervation zeigte sich eine Reduktion der Nervenfaserdichte, Nervenfaserlänge und Nervenastdichte. Die in QSART gemessenen Parameter zeigten sich zu 86% unauffällig. Während nach klinischer Untersuchung, Hautbiopsie und QST in 53% der Fälle in 2 von 3 Untersuchungen eine Pathologie der kleinen Fasern festgestellt werden konnte, stieg die Rate bei zusätzlicher Anwendung von PREP und CCM auf 80% (ohne Berücksichtigung von QST). Zusammenfassend sollten die klinische Untersuchung und die Hautstanzbiopsie bei allen Patienten mit Verdacht auf SFN erfolgen. PREP und CCM sind unter den verfügbaren zusätzlichen Untersuchungen diagnostisch am wertvollsten. Wichtig ist allerdings, dass bei fehlendem Goldstandard eine SFN auch bei unauffälligen Tests nicht ausgeschlossen werden kann. Zusätzlich können die Mikroneurographie und die genetische Analyse wertvolle Hinweise auf eine Kleinfaserfunktionsstörung und deren Pathophysiologie geben. N2 - Small fiber neuropathy (SFN) forms a subgroup of sensory neuropathies, in which the Aδ- and C-fibers are impaired. Patients mainly report burning pain and dysesthesia, less frequently also autonomic dysfunctions. In absence of a diagnostic gold standard and under normal nerve conduction studies, the diagnosis is difficult. Even after special examinations such as skin punch biopsy and quantitative sensory testing (QST), many patients are not diagnosed despite a typical pain history. We prospectively recruited 55 patients and 31 healthy controls in our study. After neurological examination and exclusion of a polyneuropathy by means of neurological examination and electroneurography, skin punch biopsies were taken from the upper and lower leg of all study participants to determine the intraepidermal nerve fiber density (IENFD). QST was performed to investigate the function of the small nerve fibers. Study participants were also examined with corneal confocal microscopy (CCM) and derivation of pain-related evoked potentials (PREP). For autonomous testing, the sweat production was measured using quantitative sudomotor axon reflex testing (QSART). Neurological examination showed hints for small fiber pathology in 55% of patients. The distal IENFD was reduced in 62% of patients, while QST was abnormal in 22% of patients. The PREP latencies were longer in the patient group than in the controls, the amplitudes were smaller. Corneal innervation showed a reduction of nerve fiber density, nerve fiber length, and nerve branch density in patients compared to controls. The parameters measured in QSART were 86% unremarkable. While after clinical examination, skin biopsy, and QST a pathology of the small fibers could be detected in 53% of the cases in 2 of 3 examinations, the rate increased to 80% with additional application of PREP and CCM (without consideration of QST). In summary, neurological examination should be performed together with skin biopsy in all patients with suspected SFN. PREP and CCM are diagnostically most valuable among the available additional examinations. However, it is important to note that in the absence of a gold standard, SFN cannot be excluded even with normal test results. In addition, microneurography and genetic analysis can provide valuable information about a small fiber dysfunction and its pathophysiology. KW - Neuropathischer Schmerz KW - Nervenfaser KW - Evoziertes Potenzial KW - Konfokale Mikroskopie KW - Sensorik KW - Small Fiber Neuropathie KW - Hautstanzbiopsie KW - Quantitative sensorische Testung KW - Mikroneurographie KW - Schmerz-assoziierte evozierte Potenziale KW - Genetik KW - Quantitativer sudomotorischer Axonreflextest KW - Corneale confocale Mikroskopie KW - Intraepidermale Nervenfaserdichte KW - small fiber neuropathy Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-202938 ER - TY - JOUR A1 - Wirsching, Isabelle A1 - Ort, Nora A1 - Üçeyler, Nurcan T1 - ALS or ALS mimic by neuroborreliosis — A case report JF - Clinical Case Reports N2 - Comprehensive investigation in motor neuron disease is vital not to miss a treatable differential diagnosis. Neuroborreliosis should be considered during an ALS work‐up. However, false‐positive CSF results do occur, and thus, results should be interpreted carefully in context of all clinical test results. KW - ALS mimic KW - El Escorial KW - motor neuron disease KW - muscle atrophy KW - neuroborreliosis Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-201308 VL - 8 ER - TY - THES A1 - Bellinger, Daniel T1 - Zeitwahrnehmung in der Musik bei Morbus Parkinson - eine psychophysische Studie T1 - Perception of Time in Music in Patients with Parkinson's Disease – A Psychophysical Study N2 - Parkinson Patienten sind im Gegensatz zu gesunden Probanden in der kognitiven Verarbeitung zeitlicher Parameter, im Sinne einer Diskriminierungsfähigkeit für zeitliche Fehler innerhalb der Musikwahrnehmung beeinträchtigt. Dies betrifft lediglich die Zeiterkennung in höheren Intervallbereichen (> 600ms) und ist am ehesten durch Fluktuationen der Aufmerksamkeit, des Gedächtnisses, aber auch im Vergleich zu anderen Studien durch methodische Ansätze zu erklären. Durch die Koppelung des Audiostimulus an klare Rhythmusstrukturen weist diese Studie jedoch darauf hin, dass Überschneidungen zu anderen neuronalen Netzwerken existieren, die zur Kompensationsstrategie rekrutiert und nutzbar gemacht werden können. Dazu gehören etwa die Verarbeitung zeitlicher (Cerebellum) und musikperzeptiver Leistungen, wie etwa die Verarbeitung musikalischer Syntax (BA 6, 22, 44). Etwaige Wahrnehmungsdefizite können durch Mechanismen musiksyntaktischer Verarbeitung kompensiert werden, da zeitliche und syntaktische Strukturen in der Musik auf ihre Kongruenz hin abgeglichen und somit multineuronal mediiert werden (Paradigma der Zeit-Syntax-Kongruenz in der Musikwahrnehmung). Weiterhin sind vermutlich top-down-bottom-up-Prozesse als multimodale Interaktionen an diesem Kompensationsmechanismus beteiligt. Außerdem ist festzuhalten, dass das Krankheitsstadium nicht zwangsläufig mit einem stärkeren Wahrnehmungsdefizit für zeitliche Strukturen einhergehen muss, obwohl – wenn auch noch tolerabel – mit Progression der Erkrankung dieses Kompensationsmodell über Prinzipien der Gestaltwahrnehmung zusammenbricht und es hier zu schlechteren perzeptiven Leistungen kommen kann. Die Ergebnisse der OFF-Testungen und jener unter DBS-Therapie lassen weiterhin aufgrund der kleinen Stichprobe keine klare Aussage zu und machen weitere Untersuchungen notwendig. Das physiologische Alter korreliert außerdem mit der sensorischen Leistung, die allerdings starken, individuellen Unterschieden ausgesetzt ist und von multifaktoriellen Voraussetzungen abhängt. Auch zeigt die Studie, dass Menschen mit einem hohen Musikverständnis und einer musikalischen Ausbildung ein feineres Diskriminierungsvermögen in der zeitlichen Verarbeitung besitzen, welches v.a. im zeitlich niedrigen Intervallbereich (< 500ms) evident wird. N2 - Objective: Perception of time as well as rhythm in musical structures rely on complex brain mechanisms and require an extended network of multiple neural sources. They are therefore sensitive to impairment. Several psychophysical studies have shown that patients with Parkinson's disease (PD) have deficits in perceiving time and rhythms due to a malfunction of the basal ganglia (BG) network. Method: In this study we investigated the time perception of PD patients during music perception by assessing their just noticeable difference (JND) in the time perception of a complex musical Gestalt. We applied a temporal discrimination task using a short melody with a clear beat-based rhythm. Among the subjects, 26 patients under L-Dopa administration and 21 age-matched controls had to detect an artificially delayed time interval in the range between 80 and 300 ms in the middle of the musical period. We analyzed the data by (a) calculating the detection threshold directly, (b) by extrapolating the JNDs, (c) relating it to musical expertise. Results: Patients differed from controls in the detection of time-intervals between 220 and 300 ms (*p = 0.0200, n = 47). Furthermore, this deficit depended on the severity of the disease (*p = 0.0452; n = 47). Surprisingly, PD patients did not show any deficit of their JND compared to healthy controls, although the results showed a trend (*p = 0.0565, n = 40). Furthermore, no significant difference of the JND was found according to the severity of the disease. Additionally, musically trained persons seemed to have lower thresholds in detecting deviations in time and syntactic structures of music (*p = 0.0343, n = 39). Conclusion: As an explanation of these results, we would like to propose the hypothesis of a time-syntax-congruency in music perception suggesting that processing of time and rhythm is a Gestalt process and that cortical areas involved in processing of musical syntax may compensate for impaired BG circuits that are responsible for time processing and rhythm perception. This mechanism may emerge more strongly as the deficits in time processing and rhythm perception progress. Furthermore, we presume that top-down-bottom-up-processes interfere additionally and interact in this context of compensation. KW - Parkinson KW - Parkinson disease KW - psychophysics KW - Psychophysik KW - Musikwahrnehmung KW - Zeitwahrnehmung KW - Rhythmusperzeption KW - musikalische Syntax KW - time perception KW - rhythmperception KW - musical syntax KW - just noticeable difference (JND) Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-198766 N1 - s. a. Frontiers of Neuroscience. 2017 Feb 23;11:68. doi: 10.3389/fnins.2017.00068. eCollection 2017 ER - TY - THES A1 - Purrer, Veronika T1 - Nicht-motorische Begleitsymptome bei Patienten mit Essentiellen Tremor T1 - Non-motor symptoms in patients with essential tremor N2 - Der essentielle Tremor (ET) ist eine der häufigsten Bewegungsstörungen, welcher lange Zeit als rein motorische Störung angesehen wurde. Aufgrund zunehmender Belege über nicht-motorisch Begleitsymptome wandelte sich dieses Bild jedoch in den letzten Jahren zunehmend. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir 113 Probanden aus der Allgemeinbevölkerung mit klinisch definitiven oder wahrscheinlichen ET anhand einer breiten Batterie neuro-psychologischer Testverfahren. Es gelang hierbei signifikante Unterschiede im Vergleich zu gesunden Eichstichproben im Hinblick auf neuro-psychologische Charakteristika, wie Apathie, Ängstlichkeit und exekutive Dysfunktion, sowie deren negativen Einfluss auf die Lebensqualität der Probanden darzustellen. Bisher werden im klinischen Alltag nicht-motorische Begleitphänomene beim ET nicht regelhaft erfasst; aufgrund unserer Ergebnisse und der Relevanz vor allem im Hinblick auf die Lebensqualität des Einzelnen halten wir jedoch die Erfassung und gegebenenfalls Behandlung dieser Symptome für ebenso relevant. N2 - Essential tremor (ET) is one of the most common movement disorders, which was previously considered a purely motor disorder. Due to increasing evidence of non-motor symptoms, however, this picture has changed recently. In the present study we investigated 113 subjects from the general population with clinically definite or probable ET using a broad battery of neuro-psychological screening tools. Thereby, significant differences in neuro-psychological characteristics, such as apathy, anxiety and executive dysfunction, as well as their negative impact on the quality of life of the subjects could be demonstrated in comparison to healthy samples. Up to now, non-motor symptoms in ET are generally not been recorded in the clinical routine; however, based on our findings and the relevance to the individual's quality of life in particular, we consider the assessment and, where appropriate, treatment of these symptoms to be equally relevant. KW - Essentieller Tremor KW - Nicht-motorische Begleitsymptome KW - ET Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-193665 ER -