TY - THES A1 - Frey, Lea Sarah T1 - Retrospektive Analyse zur Bedeutung des 21-Gen-Tests (OncotypeDX®) für die Indikationsstellung zu einer adjuvanten Chemotherapie bei Hormonrezeptor-positivem, Her2/neu-negativem Mammakarzinom T1 - Impact of OnctypeDX Recurrence Score on Treatment Recommendations for Patients with early Stage Breast Cancer N2 - Bei der postoperativen Therapieplanung des Mammakarzinoms treten immer wieder Entscheidungsgrenzfälle auf, bei denen keine sicheren Argumente für oder gegen eine adjuvante Chemotherapie gefunden werden können. Bei 50 Hormonrezeptor-positiven, Her2/neu-negativen Mammakarzinomen ohne oder mit nur geringer nodaler Metastasierung (max. pT1a) wurde zusätzlich zu den konventionellen klinisch-pathologischen Risikofaktoren der OncotypeDX®-Multigentest veranlasst. In der Tumorkonferenz wurde bereits vor Eingang des Testergebnisses ein Votum für oder gegen eine Chemotherapie auf Basis konventioneller Parameter protokolliert; die definitive Therapieempfehlung erfolgte nach Vorliegen des Multigentest-Ergebnisses. 32 Mammakarzinome (64 %) zeigten einen niedrigen, 26 (32 %) einen mittleren und 3 (6 %) einen hohen Recurrence-Score (RS). In vielen Fällen konnte das OncotypeDX®-Ergebnis eine auf der Basis konventioneller Parameter getroffene Therapieentscheidung stützen. In fünf Fällen wurde eine zunächst favorisierte Entscheidung für eine adjuvante Therapie revidiert. In drei Fällen wurde eine zunächst nicht geplante Chemotherapie empfohlen. Allerdings führte in einigen Fällen auch eine niedrige oder intermediäre Risikokonstellation in der OncotypeDX®-Testung nicht dazu, von einer adjuvanten Chemotherapie abzuraten. Insgesamt spricht das Ergebnis nicht dafür, einen Multigentest als Standardmethode einzusetzen. Vielmehr sollten zunächst die konventionellen, insbesondere die histopathologischen und immunhistochemischen Parameter mit großer Sorgfalt erhoben und analysiert werden. Im Zweifelsfall und nach Kosten-Nutzen-Abwägung kann ein Multigentest jedoch ein weiteres hilfreiches Argument für oder gegen eine bestimmte Therapieempfehlung liefern. N2 - Repeatedly in therapy planning of breast cancer there are decision borderline cases where no reliable arguments for or against adjuvant chemotherapy can be found. In 50 cases with hormone receptor-positive, Her2-negative, node-negative or low node-positive (max. pN1a) OncotypeDX® assay was induced additionally to conventional parameters. Before receiving results there was a vote in interdisciplinary tumor conference for or against chemotherapy based on conventional parameters. Final treatment recommendations were made after receiving test results. 32 breast cancer cases (64 %) showed low, 26 (32 %) intermediate and 3 (6 %) high recurrence score (RS). In many cases the test result supported the treatment recommendation based on conventional parameters. In five cases initially favoured decision for adjuvant chemotherapy was revised. In three cases there was a recommendation of chemotherapy which was initially not proposed. However, in some cases low or intermediate recurrence score didn´t cause to recommend against adjuvant chemotherapy. In conclusion, results do not suggest using OncotypeDX® as standard. Rather there should be a careful survey of conventional parameters, especially of histopathological and immunohistochemical parameters. In cases of doubt and after cost-benefit-consideration OncotypeDX® assay may provide an additional argument for or against a certain therapy management. KW - Mammakarzinom KW - Multigentests KW - OncotypeDX Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-156908 ER - TY - THES A1 - Witzig, Raphael T1 - Identifikation und Charakterisierung von Progressionsfaktoren Follikulärer Non-Hodgkin Lymphome in einem Kollektiv des Verbundprojektes "Molekulare Mechanismen bei malignen Lymphomen (MMML)" T1 - Identification and characterization of progression factors in follicular Non-Hodgkin’s lymphomas in a collective of the project Molecular Mechanisms of Malignant Lymphomas N2 - Das follikuläre Lymphom (FL) wird nach der aktuellen Klassifikation der WHO (World Health Organization Classification of Lymphoid Tumours) anhand der Zahl der Zentroblasten in drei Grade und der Grad 3 weiter in 3A und 3B eingeteilt. Bis heute ist die Rolle der FL3B aufgrund der morphologischen und genetischen Unterschiede zu den anderen FL umstritten, es wird eine eigene Entität und Pathogenese des FL3B diskutiert. Durch das Verbundprojekt „Molekulare Mechanismen in malignen Lymphomen“ (MMML) Daten zu FISH-, Genexpressionsanalysen und immunhistochemischen Färbungen bearbeitet werden. Diesen Daten zufolge sind FL3B in ihrer Genexpression nicht von FL3A trennbar. Es konnte jedoch eine Abgrenzung der FL1/2 zu den FL3A/B durch die erhöhte Expression von 13 Genen in den FL3A/B gefunden werden, von denen Homolog, double strand break repair nuclease (MRE11A), Topoisomerase II alpha (TOP2A) und Thioredoxin (TXN) schon zuvor im Rahmen von FL und NHL diskutiert wurden. N2 - According to the WHO classification (World Health Organization Classification of Lymphoid Tumours) follicular lymphomas (FL) are classified into three grades of which FL3 is further categorized into FL3A and FL3B, according to their histology. Until now, the role of FL3B is debated, due to morphologic and genetic differences compared to other FL. The data of the project Molecular Mechanisms in Malignant Lymphomas (MMML) was used to compare FISH, gene expression, and immunohistochemistry between those grades. Comparing gene expression, FL3B is not distinguishable from FL3A. However, a distinction can be seen in a higher expression of 13 genes in FL3A/B compared to FL1/2. Of these genes, Homolog double strand break repair nuclease (MRE11A), Topoisomerase II alpha (TOP2A), and Thioredoxin (TXN) have been previously found to play a role in the etiology and treatment in Non-Hodgkin’s lymphomas. KW - Follikuläres Lymphom KW - FL KW - FL3B KW - follicular lymphoma Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-174430 ER - TY - THES A1 - Barth, Carolina Jeanne Maria T1 - Das Phänomen der »differential stress resistance« bei humanen kolorektalen Karzinomzelllinien: Steigerung des antiproliferativen Effektes von 5 Fluoruracil bei Glukoserestriktion und tumorphysiologischer Sauerstoffkonzentration T1 - The phenomenon of »differential stress resistance« in human colorectal carcinoma cell lines: augmentation of the antiproliferative effects of 5-fluoruracil under glucose restriction and low oxygen supply N2 - Chemotherapeutika stellen nach wie vor eine der wichtigsten Behandlungs-optionen bei Krebs dar. Ihre akuten und chronischen Nebenwirkungen aber limitieren ihre Anwendung. Aktuelle klinische Studien deuten auf einen positiven Effekt von Kurzzeitfasten auf die Nebenwirkungen von Chemotherapeutika hin. Eine Erklärung hierfür könnte das unterschiedliche Ansprechen von normalen und malignen Zellen auf Chemotherapeutika in einer Mangelsituation sein, das als »differential stress resistance« (DSR) bezeichnet wird. Dieses Phänomen lässt nicht-maligne Zellen bei Restriktion von Glukose und Wachstumsfaktoren weniger sensitiv auf Chemotherapeutika reagieren als maligne Zellen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, ob ein Mangel an Glukose und Wachstumsfaktoren das Ansprechen nicht transformierten Zellen 5-FU abschwächen kann während das von kolorektalen Karzinomzellen (Colo741, LS174T, HCT116, HT29 und SW620) gleichbleibt. Optimale Kulturbedingungen für Tumorzellen in vitro stellen 11 mmol/l Glukose und 10 % FCS dar, während 3 mmol/l Glukose und 1 % FCS Mangelbedingun¬gen repräsentieren. Glukosewerte von 3 mmol/l werden auch mit Kurzzeitfasten erreicht. Da der Großteil der soliden Tumoren mit Sauerstoff unterversorgt ist, wurden Untersuchungen auch bei tumorphysiologischen Sauerstoffbedingungen von u. a. 5 % durchgeführt. Der antiproliferative Effekt von 5-FU wurde als halbmaximale inhibitorische Konzentration (IC50) für eine Kultur¬dauer von 72 Stunden bestimmt. Im Mangelmedium mit 3 mmol/l Glukose und 1 % FCS verstärkte sich der antiproliferative Effekt von 5-FU bei drei der fünf getesteten kolorektalen Karzinomzelllinien in Gegenwart von 5 % Sauerstoff im Vergleich zum Standard¬medium mit 11 mmol/l Glukose und 10 % FCS. Die Unterschiede in den IC50 Werten für 5-FU bei diesen drei Zelllinien (Colo741, HCT116, HT29) waren signifikant und bei den beiden anderen Zelllinien (LS174T, SW620) zeigten sich Tendenzen. Dagegen nahm bei Fibroblasten der antiproliferative Effekt von 5-FU im Mangelmedium ab, die Zellen waren somit besser vor dem Chemo¬therapeutikum geschützt. Eine Restriktion von Glukose und Wachstumsfaktoren verändert den antiproliferativen Effekt von 5-FU bei kolorektalen Karzinomzellen nicht und verringert den der Fibroblasten. Damit zeigen die Zellen das Phänomen der »differential stress resistance« (DSR), dass bei 5 % und 21 % Sauerstoff beobachtet wurde, nicht aber bei und 1 % Sauerstoff. Bei 5 % Sauerstoff wurde bei 3/5 Zelllinien sogar ein besseres Ansprechen auf 5 FU nachgewiesen. Der Einfluss von Sauerstoff auf die »differential stress resistance« ist bisher wenig untersucht und basiert vermutlich auf HIF-1-abhängige intrazelluläre Signal¬wege. Die Bedeutung von Sauerstoff und seinem Transkriptionsfaktor HIF-1 für DSR ist bisher nicht verstanden und sollte deshalb weiter untersucht werden. N2 - The phenomenon of »differential stress resistance« in human colorectal carcinoma cell lines: augmentation of the antiproliferative effects of 5-fluoruracil under glucose restriction and low oxygen supply KW - »differential stress resistance« KW - 5-FU KW - Karzinomzellen Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-174338 ER - TY - THES A1 - Kampf, Thomas T1 - Quantifizierung myokardialer Mikrostruktur und Perfusion mittels longitudinaler NMR Relaxation T1 - Quantification of myocardial micro structure and perfusion exploiting longitudinal NRM relaxation times N2 - Ziel der Arbeit war es die Quantifizierung funktioneller bzw. mikrostruktureller Parameter des Herzmuskels mit Hilfe T1-basierter Methoden zu verbessern. Diese Methoden basieren darauf, die gewünschte Information durch eine geeignete Präparation der Magnetisierung bzw. durch die Gabe von Kontrastmittel in den Zeitverlauf der longitudinalen Relaxation zu kodieren. Aus der Änderung der Relaxationszeit läßt sich dann die gewünschte Information bestimmen. Dafür sollte sowohl der Einfluß der Anatomie als auch derjenige der Meßmethodik auf die Bestimmung der longitudinalen Relaxationszeit und damit auf die Quantifizierung der Funktion bzw. Mikrostrukturparameter untersucht werden. Speziell der Einfluß der Bildgebungssequenz führt dazu, daß nur eine scheinbare Relaxationszeit gemessen wird. Während dies keinen Einfluß auf die T1-basierte Bestimmung der untersuchten Mikrostrukturparameter hatte, ergab sich für die Perfusionsquantifizierung eine deutliche Abhängigkeit von den Parametern der verwendeten IRLL-Sequenz. Um diesen Einfluß gerecht zu werden, wurden an die Meßmethodik angepaßte Gleichungen zur Bestimmung der Perfusion gefunden mit denen die systematischen Abweichungen korrigiert werden können. Zusätzlich reduzieren die angepaßten Gleichungen die Anforderungen bezüglich der Inversionsqualität im schichtselektiven Experiment. Dies wurde in einem weiteren Projekt bei der Bestimmung der Nierenperfusion im Mausmodell ausgenutzt. Neben der Untersuchung der Auswirkungen der Meßmethode wurde auch der Einfluß der anatomischen Besonderheiten des Blutkreislaufs am Herzen auf die Parameterquantifizierung mittels T1-basierter Methoden untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß auf Grund der Anatomie des Herzens bei typischen Orientierungen der Bildgebungsschicht, auch bei der schichtselektiven Inversionspräparation der Magnetisierung des Herzmuskels ein Anteil des Blutpools invertiert wird. Daraus folgt, daß die vereinfachende Annahme, nach welcher bei schichtselektiver Präparation in Folge von Perfusion nur Blut mit Gleichgewichtsmagnetisierung den Herzmuskel erreicht, nicht erfüllt ist. Es konnte gezeigt werden, daß dies bei Perfusion zu einer deutlichen Unterschätzung der berechneten Perfusionswertes führt. Um mit diesem Problem umgehen zu können, wurde aufbauend auf einem vereinfachten Modell der zeitlichen Entwicklung der Blutmagnetisierung eine Korrektur für die Bestimmung der Perfusionswerte gefunden welche den Einfluß der anatomischen Besonderheiten berücksichtigt. Das für die Perfusionskorrektur eingeführte Model prognostiziert ebenso, daß auch bei schichtselektiver Inversion die T1-basierte Bestimmung der untersuchten Mikrostrukturparameter von der Perfusion abhängig wird und eine systematische Überschätzung der quantifizierten Werte verursacht. Da die Perfusion im Kleintier deutlich höher ist als im Menschen, ist dieser Einfluß besonders in der präklinischen Forschung zu beachten. So können dort allein durch verminderte Perfusion deutliche Änderungen in den bestimmten Werten der Mikrostrukturparameter erzeugt werden, welche zu einer fehlerhaften Interpretation der Ergebnisse führen und somit ein falsches Bild für die Vorgänge im Herzmuskel suggerieren. Dabei bestätigt der Vergleich mit experimentellen Ergebnissen aus der Literatur die Vorhersagen für das Rattenmodell. Beim Menschen ist der prognostizierte Effekt deutlich kleiner. Der prognostizierte Fehler bspw. im RBV-Wert liegt in diesem Fall bei etwa 10% und wird üblicherweise in der aktuellen Forschung vernachlässigt. Inwieweit dies in er klinischen Forschung gerechtfertigt ist, muß in weiteren Untersuchungen geklärt werden. Den untersuchten Methoden zur Bestimmung von funktionellen und mikrostrukturellen Parametern ist gemein, daß sie eine exakte Quantifizierung der longitudinalen Relaxationszeit T1 benötigen. Dabei ist im Kleintierbereich die klassische IRLL-Methode als zuverlässige Sequenz zur T1-Quantifizierung etabliert. In der klinischen Bildgebung werden auf Grund der unterschiedlichen Zeitskalen und anderer technischer Voraussetzungen andere Anforderungen an die Datenakquisition gestellt. Dabei hat in den letzten Jahren die MOLLI-Sequenz große Verbreitung gefunden. Sie ist eine Abwandlung der IRLL-Sequenz, bei der mit einer bSSFP-Bildgebungssequenz getriggert ganze Bilder während eines Herzschlages aufgenommen werden. Die MOLLI-Sequenz reagiert dabei empfindlich auf die Wartezeiten zwischen den einzelnen Transienten. Um mit diese Problematik in den Griff zu bekommen und gleichzeitig die Meßzeit verkürzen zu können wurde eine neue Methode zum Fitten der Daten entwickelt, welche die Abhängigkeit der scheinbaren Relaxationszeit von der Wartezeit zwischen den einzelnen Transienten, sowie der mittleren Herzrate fast vollständig eliminiert. Diese Methode liefert für das ganze klinisch Spektrum an erwarteten T1-Zeiten, vor und nach Kontrastmittelgabe, stabile Ergebnisse und erlaubte ein deutliche Verkürzung der Meßzeit, ohne die Anzahl der aufgenommenen Meßzeitpunkte zu reduzieren. Dies wurde in einer initialen klinischen Studie genutzt, um ECV-Werte in Patienten zu bestimmen. Ein Nachteil der Verwendung der MOLLI-Sequenz ist, daß nur die scheinbare Relaxationszeit aus den Fit der Meßdaten bestimmt wird. Die standardmäßig genutzte Korrektur benutzt aber dem gefitteten Wert der Gleichgewichtsmagnetisierung um den wahren T1-Wert zu bestimmen. Somit ist es für die Bestimmung des T1-Wertes notwendig, die Qualität der Inversionspräparation zu kennen. Auf Basis der neuen Fitmethode wurde eine Anpassung der MOLLI-Sequenz demonstriert, welche die Bestimmung der Gleichgewichtsmagnetisierung unabhängig von der Qualität der Inversionspräparation erlaubt. Dafür verlängert sich die Meßdauer lediglich um einen Herzschlag um in geeigneter Weise ein zusätzliches Bild aufnehmen zu können. Abschließend wurde in dieser Arbeit der Signal-Zeit-Verlauf der MOLLI-Sequenz eingehend theoretische untersucht um ein besseres Verständnis der getriggerten IRLL-Sequenzen zu entwickeln. In diesem Zusammenhang konnte eine einfache Interpretation der scheinbaren Relaxationszeit gefunden werden. Ebenso konnte erklärt werden, warum die für ungetriggerte IRLL-Sequenzen abgeleitete Korrekturgleichung auch im getriggerten Fall erstaunlich gute Ergebnisse liefert. Weiterhin konnten Fehlerquellen für die verbleibenden Abweichungen identifiziert werden, welche als Ausgangspunkt für die Ableitung verbesserter Korrekturgleichungen genutzt werden können. N2 - The goal of this work was to improve T1-based methods for quantification of functional and microstructural parameters of the heart muscle. These methods encode the desired information in the longitudinal relaxation by a dedicated magnetization preparation or by due to the administration of contrast agents. Hence, the alteration of the longitudinal relaxation time can be used to determine the desired information. To accurately quantify these parameters, the influence of the anatomy as well as the data acquisition on the longitudinal relaxation time and hence the quantification of the functional and micro structural parameters is investigated. It is known, that the choice of imaging sequence may influence the recovery of the magnetization and only an apparent relaxation time can be measured. While this had no effect on the T1-based quantification of the investigated microstructural parameters, the calculated perfusion value showed a strong dependence on the parameters of the used IRLL sequence. To take the influence of the imaging sequence into account, adapted equations for perfusion quantification were found. Hence, it was possible to correct for the systematic deviation by the IRLL sequence. Additionally, it could be shown that these adapted equations relax some of the requirements on the slice selective inversion experiment which could be utilized in the quantification of renal perfusion in a mouse model. Beside the influence of the imaging sequence also the influence of cardiovascular anatomy of the heart on the T1-based quantification methods was investigated. It was shown that for typical orientations of the imaging slice, also for the slice selective preparation a part of the blood pool magnetization is inverted. This violates the assumption that in the slice selective case only magnetization in equilibrium state enters the heart muscle and leads to a drastic underestimation of the quantified perfusion value. Based on a simplified model of the evolution of the blood magnetization the effects of the partial blood pool inversion were derived for perfusion quantification. The same simplified model was used, to investigate the influence of the imperfect slice selective inversion preparation in the T1-based quantification of the investigated micro structural parameters. It was shown, that the inflow of partially inverted blood into the capillary bed results in a perfusion dependent overestimation of the investigated microstructural parameters. As perfusion in small mammals is higher than in humans, the resulting bias has to be considered particularly in pre-clinical studies. In these animal models a reduced perfusion can result in a strong variation of the microstructural parameters which could be misinterpreted and hence may lead to a wrong understanding of the processes in the heart muscle. The predicted bias was compared with residual errors in the literature neglecting the partial inversion and found a good agreement in a rat model. For humans the expected bias is much smaller due to the lower perfusion values. The predicted bias for the RBV value is approximately 10% and hence, the effect is neglected in the current literature. However, if this justified must be investigated in further studies. All investigated methods for parameter quantification require the exact knowledge of the longitudinal relaxation time T1. For small animals the usual choice is an IRLL sequence, which have been established and demonstrated to be reliable and robust. Due to the different timescales and other technical aspects, however, the requirements in clinical imaging are different for data acquisition. In recent years the MOLLI sequence has become popular for T1 quantification. The MOLLI sequence is modification of IRLL sequence with a single shot bSSFP imaging module triggered usually to the end diastolic heart phase. However, the MOLLI sequence shows a strong dependence on the waiting times between the inversion prepared transients. To overcome this problem and provide a robust quantification of the apparent relaxation time with reduced the overall measurement time a new fitting procedure was developed. Thus, it was able to almost completely eliminate the dependence on the waiting time between the transients as well as the mean heart rate. The new method provided robust quantification over the complete range of clinical relevant longitudinal relaxation times (pre and post administration of contrast agents). Additionally, it was possible to reduce the measurement time without reducing the number of acquired data. This method was used in a pilot study to measure ECV in patients. A disadvantage of the MOLLI sequence is that in only provides an apparent relaxation time from the data fit and a correction for the real relaxation time is necessary. To calculate $T_1$, the common correction requires the knowledge of the equilibrium as well as the steady state magnetization. Hence, the quality of the inversion preparation is important and must be determined. Exploiting the properties of the new fitting method an adaption of the MOLLI sequence was proposed which allows the measurement of the equilibrium magnetization independent from quality of the inversion preparation by extending the measurement time for only a single heart beat to acquire a single additional image before the first inversion preparation. The final part of this work was dedicated improve the understanding of triggered IRLL sequences as the MOLLI. Hence, the signal evolution of these triggered sequences was investigated theoretically. Hence, a simple interpretation of the apparent relaxation time could be found from the results. Furthermore, a better understanding was reached for the surprisingly good results of the commonly used correction which was derived from the untriggered continuous case. Additionally, sources of the remaining deviations were identified and can be used for subsequent investigations to find better correction equations which allow for a more accurate quantification of T1. KW - Kernspintomographie KW - Relaxationszeit KW - Perfusion KW - Spin-Gitter-Relaxation KW - T1 Relaxation KW - Herzbildgebung KW - MRT KW - MOLLI KW - Inversion Recovery Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-174261 ER - TY - THES A1 - Lange, Florian T1 - Entwicklung eines Großtiermodells zur Charakterisierung der Permeabilität von Fraktionierungsmembranen für die Lipoproteinapherese T1 - Characterization of Fractionation Membranes in an Animal Model of Double Filtration Lipoprotein Apheresis N2 - Technische Schwierigkeiten während der Lipidapherese beeinflussen die Fraktionatorperformance. Aus diesem Grund wurde ein Großtiermodell zur Charakterisierung neuartiger Plasmafraktionatormembranen entwickelt. Vier Schafe wurden im Rahmen einer randomisierten, kontrollierten "Cross-over"-Studie einer Doppelfiltrationsplasmapherese mit drei Varianten der neuartigen FractioPES-Membran unterzogen. Diese Varianten unterschieden sich bezüglich ihrer HDL-Siebkoeffizienten (SK) (FPESa, 0.30, FPESb, 0.26, and FPESc, 0.22). Getestet wurden diese gegen eine Kontroll-Fraktionatormembran (EVAL). Siebkoeffizienten und Reduktionsraten wurden bestimmt für LDL, HDL, Fibrinogen, IgG und Albumin. Im Vergleich zu EVAL (0.42 � 0.04 zu 0.74 � 0.08) und FPESa (0.36 � 0.06 zu 0.64 � 0.04) waren die SK für HDL niedriger (p < 0,05) von FPESc (0.30 � 0.04 to 0.49 � 0.10). Die SK für Fibrinogen waren höher mit EVAL (p < 0,05; 0.02 � 0.01 zu 0.40 � 0.08) im Vergleich zu FPESb (0.05 � 0.02 zu 0.26 � 0.34) und FPESc (0.01 � 0.01 to 0.21 � 0.16). Das Tiermodell unterschied somit die minimalen Unterschiede der Fraktionatormembranen. N2 - Technical problems during clinical lipid apheresis interfere with fractionator performance. Therefore, a large animal model was established to characterize a new plasma fractionation membrane. Four sheep were randomized, controlled, and crossover subjected to double filtration lipoprotein apheresis with three specimens of FractioPES having slightly different HDL sieving coefficients (SK) (FPESa, 0.30, FPESb, 0.26, and FPESc, 0.22) versus a control fractionator (EVAL). SK and reduction ratios were determined for LDL, HDL, fibrinogen, IgG, and albumin. Compared to EVAL (0.42 � 0.04 to 0.74 � 0.08) and FPESa (0.36 � 0.06 to 0.64 � 0.04), SK for HDL were lower (P < 0.05) with FPESc (0.30 � 0.04 to 0.49 � 0.10). Fibrinogen SK were higher (P < 0.05) with EVAL (0.02 � 0.01 to 0.40 � 0.08) compared to FPESb (0.05 � 0.02 to 0.26 � 0.34) and FPESc (0.01 � 0.01 to 0.21 � 0.16). No further differences were determined. The animal model distinguished between minor differences in fractionation membrane permeability, demonstrating equivalent sieving of FPESa and EVAL and slightly inferior permeability of FPESb and FPESc. KW - Cholesterin KW - Hypercholesterinämie KW - Apherese KW - Schaf KW - Lipoproteinapherese Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-174236 ER - TY - THES A1 - Spohn, Nicole T1 - Mittelfristige Follow-up-Studie nach Implantation einer Aequos G1 Knietotalendoprothese T1 - Medium-term follow-up study after implantation of an Aequos G1 total knee arthroplasty N2 - Durch das konkav gekrümmte mediale Tibiaplateau und das konvex gekrümmte laterale Tibiaplateau, welches zudem etwas nach dorsal versetzt ist, entsteht ein mechanisches Viergelenk. Dieses Viergelenk erzwingt im menschlichen Knie eine reibungsarme Roll-Gleitbewegung. Handelsübliche Knieendoprothesen haben dieser anatomischen Besonderheit bis dato keine Rechnung getragen. In der seit 2003 eingeführten neuartigen Knieprothese „AEQUOS G1“ wird diese anatomische Besonderheit erstmalig berücksichtigt. Bei Belastung ist die Rollbewegung die dominierende Bewegungsform und minimiert so den Materialverschleiß des Polyethylen-Inlays. Durch eine dominierende Gleitbewegung bei Beugewinkeln > 60° ermöglich diese Prothese zugleich eine maximale Flexion. Diese Arbeite beschäftigt sich mit dem klinischen Outcome und der Patientenzufriedenheit nach Implantation einer Aequos G1 Prothese in einer mittelfristigen Follow-up Studie. Die Frage, ob sich die ersten vielversprechenden Ergebnisse reproduzieren lassen, ist ebenfalls Gegenstand der vorliegend Arbeit. Es wurde bei 54 Patienten eine Implantation einer Aequos G1 Prothese durchgeführt, diese wurden in einer Monocenterstudie nachuntersucht. Die Patienten wurden nach mindestens 24 monatiger Prothesenstandzeit klinisch untersucht und mit Hilfe verschiedener Fragebögen Interviewt. Als Fragebögen wurden verwendet: der Kujala-Score (KS), der Turba-Score (TS), der Knee Society Score (KSS), die visuelle Analogskala Schmerz (VAS), der Oxford Knee Score (OKS) und der Short-Form-36 (SF-36). Es wurden 46 Patienten nach durchschnittlich 40,89 Monaten nachuntersucht. Das Durchschnittsalter belief sich auf 70,30 Jahre, bei einem Frauenanteil von 73,90 % und folglich einem Männeranteil von 26,10 %. Der durchschnittliche BMI konnte mit 32,71 kg/m² bestimmt werden. Das mittlere Bewegungsausmaß betrug in der vorliegenden Studie 108,48° ± 9,65°. Dieses Ergebnis zeigt sich nahezu identisch mit den Ergebnissen der kurzfristigen Vergleichsstudien von Frosch und Will. [15, 67] N2 - Due to the concavely curved medial tibial plateau and the convexly curved lateral tibial plateau, which is also displaced slightly posterior, a mechanical link quadrangle is created. The four link forces a low-friction rolling-sliding motion. In other commercial knee arthroplasty, this principle is not yet realized. In the "AEQUOS G1", introduced since 2003, this anatomical feature is considered for the first time. This paper deals with the clinical outcome and patient satisfaction after implantation of an Aequos G1 prosthesis in a medium-term follow-up study. The Aequos G1 prosthesis was implanted in 54 patients and the study was designed as a monocenter study. There was a clinical examination, an X-ray and an interview of the patients at the follow-up. For the Interview the following questionnaires were used: Kujala score (KS), Turba score (TS), Knee Society score (KSS), visual analog pain scale (VAS), Oxford Knee Score (OKS) and the short form 36 (SF-36). The average age was 70.30 years, with a female share of 73.90% and consequently a male share of 26.10%. The average BMI was determined to be 32.71 kg / m². The mean range of motion was 108.48 ° ± 9.65 °. KW - Kniegelenkprothese KW - Knie KW - Knieprothese KW - Kinematik KW - Viergelenk KW - Aequos G1 Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-174176 ER - TY - THES A1 - Maierhofer, Anna T1 - Altersassoziierte und strahleninduzierte Veränderungen des genomweiten DNA-Methylierungs-Profils T1 - Age-associated and radiation-induced changes in genome-wide DNA methylation N2 - Der Prozess des Alterns ist ein komplexer multifaktorieller Vorgang, der durch eine sukzessive Verschlechterung der physiologischen Funktionen charakterisiert ist. Ein hohes Alter ist der Hauptrisikofaktor für die meisten Krankheiten, einschließlich Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Das Verständnis der epigenetischen Mechanismen, die in den Prozess des Alterns involviert sind, könnte zur Entwicklung pharmakologischer Interventionen beitragen, die nicht nur die Lebenserwartung erhöhen, sondern auch den Beginn des altersassoziierten funktionellen Abbaus verzögern könnten. Durch die Langzeit-Kultivierung primärer humaner Fibroblasten wurde ein in vitro Modell für das Altern etabliert, das die Identifizierung altersassoziierter DNA-Methylierungs-Veränderungen ermöglichte. Die in vitro Alterung konnte mit einer globalen Hypomethylierung und einer erhöhten DNA-Methylierung der ribosomalen DNA assoziiert werden. Darüber hinaus konnten DNA-Methylierungs-Veränderungen in Genen und Signalwegen, die für das Altern relevant sind, und ein erhöhtes epigenetisches Alter nachgewiesen werden. Das in vitro Modell für das Altern wurde verwendet, um neben den direkten Effekten ionisierender Strahlung auf die DNA-Methylierung auch deren Langzeit-Effekte zu untersuchen. Die Strahlentherapie ist ein entscheidendes Element der Krebstherapie, hat aber auch negative Auswirkungen und kann unter anderem das Risiko für die Entwicklung eines Zweittumors erhöhen. Bei externer Bestrahlung wird neben dem Tumor auch gesundes Gewebe ionisierender Strahlung ausgesetzt. Daher ist es wichtig zu untersuchen, wie Zellen mit intakten DNA-Reparatur-Mechanismen und funktionierenden Zellzyklus-Checkpoints durch diese beeinflusst werden. In der frühen Phase der DNA-Schadensantwort auf Bestrahlung wurden in normalen Zellen keine wesentlichen DNA-Methylierungs-Veränderungen beobachtet. Mehrere Populations-Verdoppelungen nach Strahlenexposition konnten dagegen eine globale Hypomethylierung, eine erhöhte DNA-Methylierung der ribosomalen DNA und ein erhöhtes epigenetisches Alter detektiert werden. Des Weiteren zeigten Gene und Signalwege, die mit Krebs in Verbindung gebracht wurden, Veränderungen in der DNA-Methylierung. Als Langzeit-Effekte ionisierender Strahlung traten somit die mit der in vitro Alterung assoziierten DNA-Methylierungs-Veränderungen verstärkt auf und ein epigenetisches Muster, das stark an das DNA-Methylierungs-Profil von Tumorzellen erinnert, entstand. Man geht davon aus, dass Veränderungen der DNA-Methylierung eine aktive Rolle in der Entwicklung eines Tumors spielen. Die durch ionisierende Strahlung induzierten DNA-Methylierungs-Veränderungen in normalen Zellen könnten demnach in die Krebsentstehung nach Strahlenexposition involviert sein und zu dem sekundären Krebsrisiko nach Strahlentherapie beitragen. Es ist bekannt, dass Patienten unterschiedlich auf therapeutische Bestrahlung reagieren. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen darauf hin, dass die individuelle Sensitivität gegenüber ionisierender Strahlung auch auf epigenetischer Ebene beobachtet werden kann. In einem zweiten Projekt wurden Gesamtblutproben von Patienten mit Werner-Syndrom, einer segmental progeroiden Erkrankung, und gesunden Kontrollen analysiert, um mit dem vorzeitigen Altern in Verbindung stehende DNA-Methylierungs-Veränderungen zu identifizieren. Werner-Syndrom konnte nicht mit einer globalen Hypomethylierung, jedoch mit einer erhöhten DNA-Methylierung der ribosomalen DNA und einem erhöhten epigenetischen Alter assoziiert werden. Das vorzeitige Altern geht demzufolge mit spezifischen epigenetischen Veränderungen einher, die eine Beschleunigung der mit dem normalen Altern auftretenden DNA-Methylierungs-Veränderungen darstellen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Bedeutung epigenetischer Mechanismen im Prozess des Alterns hervorgehoben werden und gezeigt werden, dass sowohl exogene Faktoren, wie ionisierende Strahlung, als auch endogene Faktoren, wie das in Werner-Syndrom-Patienten mutiert vorliegende WRN-Gen, altersassoziierte DNA-Methylierungs-Veränderungen beeinflussen können. N2 - Aging is a complex, multifactorial process that is characterized by the successive deterioration of normal physiological functions. Age is the main risk factor for most diseases, including cancer. Understanding the epigenetic mechanisms that are involved in the aging process could contribute to the development of pharmacological interventions not only increasing lifespan but also delaying the onset of age-dependent functional decline. An in vitro model for aging was established by long-term culturing of primary human fibroblasts and used to identify age-associated changes in DNA methylation. In vitro aging could be linked to global hypomethylation, elevated DNA methylation of ribosomal DNA, a higher epigenetic age and alterations in DNA methylation of genes and pathways being relevant for aging. The in vitro model for aging allowed to analyse the long-term effects of ionizing radiation on DNA methylation in addition to their direct effects. Radiotherapy is an important element of cancer treatment but can also have negative effects and increase the risk of second cancers. Although radiotherapy is targeted to the tumour, it also affects the surrounding healthy tissue. Therefore, it is important to analyse the impacts of ionizing radiation on normal cells with intact DNA repair and cell cycle checkpoints. The early phase of DNA damage response to radiation does not seem to include great changes in DNA methylation in normal cells. In contrast, several population doublings after radiation exposure, global hypomethylation and DNA methylation changes of genes and pathways being linked to tumorigenesis were detected. Furthermore, DNA methylation of ribosomal DNA and the epigenetic age were increased. Thus, as long-term effects of ionizing radiation the age-associated changes in DNA methylation were enhanced and an epigenetic pattern strongly resembling the DNA methylation profile of tumour cells was observed. It is assumed that alterations in DNA methylation are not only side effects of carcinogenesis but rather play an active role during this process. Radiation-induced changes in DNA methylation could thus be involved in tumour development and contribute to the secondary cancer risk after radiotherapy. It is well known that patients react differently to therapeutic radiation. The results of this study suggest that individual radiation sensitivity is also reflected on epigenetic level. In a second project whole blood samples from patients with Werner syndrome, a segmental progeroid syndrome, and healthy controls were analysed to identify changes in DNA methylation associated with premature aging. Werner syndrome could not be linked to global hypomethylation, but to an increased epigenetic age and elevated methylation levels of ribosomal DNA. Hence, premature aging seems to be accompanied by specific alterations in DNA methylation representing an acceleration of the DNA methylation changes associated with normal aging. This work outlines the importance of epigenetic mechanisms in the aging process and shows that not only exogenous factors like ionizing radiation but also endogenous factors like Werner syndrome causing mutations in the WRN gene can influence age-associated changes in DNA methylation. KW - Methylierung KW - Ionisierende Strahlung KW - Altern KW - Progeria adultorum KW - Epigenetik KW - Epigenetische Uhr Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-174134 ER - TY - THES A1 - Jäger, Dana T1 - Zur pädagogischen Legitimation des Würzburger Trainingsprogrammes Hören, lauschen, lernen: Trainingseffekte und Trainereffekte T1 - Educational legitimation of the "Würzburger Trainingsprogramm Hören, lauschen, lernen": training effects and trainer effects N2 - Programmansätze und deren Einsatz in vorschulisch, schulisch und außerschulisch bildenden Kontexten erfreuen sich der zunehmenden Beliebtheit. Ein breites und nicht nachlassendes Interesse in Forschung und Praxis kommt insbesondere vorschulischen Trainingskonzepten zuteil, denen das Potenzial zugesprochen wird, später auftretenden Schwierigkeiten beim Erwerb der Schriftsprache wirksam vorzubeugen. Das Würzburger Trainingsprogramm »Hören, lauschen, lernen« stellt einen konzeptionell auf schriftspracherwerbstheoretischen Annahmen fundierten und mit mehreren evaluierenden Studien erprobten Trainingsansatz dar. Dieser bezweckt, Kindern den Erwerb des Lesens und Schreibens zu erleichtern. Dem Anspruch, späteren Lese-Rechtschreibschwierigkeiten effektiv vorzubeugen, unterliegt die vorschulische Förderung bereichsspezifischer Kompetenzen des Schriftspracherwerbs, insbesondere der Kompetenz phonologische Bewusstheit. Die Förderung wird optimal ausgeschöpft, sofern Empfehlungen einer qualitativen Implementierung umgesetzt werden, die als Manualtreue, Durchführungsintensität, Programmdifferenzierung, Programmkomplexität, Implementierungsstrategien, Vermittlungsqualität und Teilnehmerreaktion spezifiziert sind. Zunehmend diskutiert sind in der Trainingsforschung, neben der theoretischen Fundierung und dem zu erbringenden Nachweis an empirischer Evidenz von Programmansätzen, Kriterien der Praxistauglichkeit. Daher befasst sich die vorliegende Arbeit mit der Frage der Programmrobustheit gegenüber Trainereffekten. Es nahmen 300 Kinder an dem Würzburger Trainingsprogramm teil und wurden 64 Kindern gegenübergestellt, die dem regulären Kindergartenprogramm folgten. Angeleitet durch das erzieherische Personal fand das 5-monatig andauernde Training innerhalb des Vorschuljahres statt. Die kindliche Entwicklung in den bereichsspezifischen Kompetenzen der phonologischen Bewusstheit und der Graphem-Phonem-Korrespondenz wurde vor und nach der Trainingsmaßnahme sowie zum Schulübertritt und in den Kompetenzen des Rechtschreibens und Lesens zum Ende des ersten Schuljahres untersucht. Es ließen sich unmittelbar und langfristig Trainingseffekte des eingesetzten Programmes nachweisen; indessen blieb ein Transfererfolg aus. Der Exploration von Trainereffekten unterlag eine Eruierung der Praxistauglichkeit des Trainingsprogrammes anhand der erfolgten Implementierung durch das anleitende erzieherische Personal. Aus der ursprünglich mit 300 Kindern aus 44 involvierten Kindergärten bestehenden Datenbasis wurden drei Subgruppen mit insgesamt 174 Kindern aus 17 Kindergärten identifiziert, bei denen deutliche Diskrepanzen zu unmittelbaren, langfristigen und transferierenden Effekten des Trainingsprogrammes auftraten. Exploriert wurden Unterschiede in der Durchführung, um Rückschlüsse auf qualitative Aspekte der Programmimplementierung zu ziehen. Die Befunde des Extremgruppenvergleichs deuteten an, dass weniger Aspekte der Manualtreue und Durchführungsintensität ausschlaggebend für die Programmwirksamkeit waren; vielmehr schien für die Wirksamkeit des Trainingsprogrammes die Implementierung in der Art und Weise, wie die Trainingsinhalte den Kindern durch das erzieherische Personal vermittelt waren, entscheidend zu sein. Befunde zur eruierten Teilnehmerreaktion, die auf differenzielle Fördereffekte verweisen, stellten die Trainingswirksamkeit insbesondere für Kinder heraus, bei denen prognostisch ein Risiko unterstellt war, später auftretende Schwierigkeiten mit der Schriftsprache zu entwickeln. Ferner zeichnete sich ab, dass neben der Qualität der Programmimplementierung scheinbar auch Unterschiede in der schulischen Instruktionsmethode des Lesens und Schreibens einen nivellierenden Einfluss auf den Transfererfolg des Programmes ausübten. Theoretische und praktische Implikationen für den Einsatz des Trainingsprogrammes wurden diskutiert. N2 - There is an increase in the popularity of programs and their adoption in preschool, school and out-of-school settings. Especially in research and practice a broad and continuing interest is given to trainings for preschoolers which are believed to have the potential to be effective in ameliorating reading and spelling problems later in school. The ‘Würzburger Trainingsprogramm “Hören, lauschen, lernen”’ describes a training approach to facilitate the acquisition of reading and spelling skills for children. It is based on theoretical models of written language acquisition and has been well-proven in several evaluations so far. The claim to prevent reading and spelling difficulties is based on a preschool promotion of specific precursors in written language, particulary the skills of phonological awareness. It is best used in an optimal way if recommendations towards implementation fidelity are realized, that are specified with adherence, dosage, program differentiation, intervention complexity, facilitation strategies, quality of (program) delivery and participant responsiveness. In addition to underlying rationale and provided empirical evidence, suitability for daily use is more and more discussed by training research. Hence this academic work considered the issue of reliable effects caused by training, in contrast to effects caused by the trainer. 300 preschoolers participated in the ‘Würzburger Trainingsprogramm’ and were contrasted with 64 children who passed the regular kindergarten program. Instructed by the child care worker, the training was taking over a period of five months during the preschool year. The development of skills in phonological awareness and in letter-sound-correspondence was examined before and after the training period, as well as when entering school. Reading and spelling skills were examined at the end of the first school year. Provided evidence was observed for short-term and long-term effects on increased skills in phonological awareness and letter-sound-correspondence, but not for reading and spelling skills. Explorations to trainer effects, based on the investigation of suitability for daily use, were analyzed according to the degree of program implementation by the child care worker. Originally, the data base consisted of 300 children from 44 involved kindergartens. Furthermore there was an identification of three subgroups of overall 174 children from 17 kindergartens, that showed distinct discrepancies in short-term and long-term effects as well as in transferring effects produced by the training. Differences that occurred in training realization were explored to draw conclusions about the degree of program implementation. Findings of the between-group comparison indicated that aspects of adherence and dosage were less crucial for training outcomes; rather quality of (program) delivery, respectively how training contents were introduced by the child care worker to the participating children, seemed to determine training effectiveness. Referring to individual differences in training effectiveness, the sustained results of participant responsiveness emphazised training effectiveness particulary for those children, who were at risk of becoming dyslexic in school. In addition to implementation effects, differences in the teaching method of learning how to read and write may have had an impact to minimise outcome effects of the training. Theoretical and practical implications are discussed. KW - Phonologische Bewusstheit KW - Evaluation KW - Qualität der Programmimplementierung KW - implementation fidelity KW - trainer effects KW - phonological awareness Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-174051 ER - TY - THES A1 - Winter, Patrick T1 - Neue Methoden zur Quantitativen Kardiovaskulären MR-Bildgebung T1 - New methods for quantitative cardiovascular magnetic resonance imaging N2 - Herzkreislauferkrankungen stellen die häufigsten Todesursachen in den Industrienationen dar. Die Entwicklung nichtinvasiver Bildgebungstechniken mit Hilfe der Magnetresonanz-Tomografie (MRT) ist daher von großer Bedeutung, um diese Erkrankungen frühzeitig zu erkennen und um die Entstehungsmechanismen zu erforschen. In den letzten Jahren erwiesen sich dabei genetisch modifzierte Mausmodelle als sehr wertvoll, da sich durch diese neue Bildgebungsmethoden entwickeln lassen und sich der Krankheitsverlauf im Zeitraffer beobachten lässt. Ein große Herausforderung der murinen MRT-Bildgebung sind die die hohen Herzraten und die schnelle Atmung. Diese erfordern eine Synchronisation der Messung mit dem Herzschlag und der Atmung des Tieres mit Hilfe von Herz- und Atemsignalen. Konventionelle Bildgebungstechniken verwenden zur Synchronisation mit dem Herzschlag EKG Sonden, diese sind jedoch insbesondere bei hohen Feldstärken (>3 T) sehr störanfällig. In dieser Arbeit wurden daher neue Bildgebungsmethoden entwickelt, die keine externen Herz- und Atemsonden benötigen, sondern das MRT-Signal selbst zur Bewegungssynychronisation verwenden. Mit Hilfe dieser Technik gelang die Entwicklung neuer Methoden zur Flussbildgebung und der 3D-Bildgebung, mit denen sich das arterielle System der Maus qualitativ und quantitativ erfassen lässt, sowie einer neuen Methode zur Quantisierung der longitudinalen Relaxationszeit T1 im murinen Herzen. Die in dieser Arbeit entwickelten Methoden ermöglichen robustere Messungen des Herzkreislaufsystems. Im letzten Kapitel konnte darüber hinaus gezeigt werden dass sich die entwickelten Bildgebungstechniken in der Maus auch auf die humane Bildgebung übertragen lassen. N2 - Cardiovascular diseases are one of the main causes of death in western countries. Hence, the development of non-invasive imaging techniques using Magnetic Resonance Imaging (MRI) is very important for early detection of these illnesses and for examination of the biological mechanisms. In the past years genetically modified mouse models have proven to be great assets, since they allow the development of new imaging techniques and to investigate the progress of cardiovascular diseases in time lapse. The main challenge of murine MRI is the high heart rate und the fast respiration. Hence, synchronization of the measurement with cardiac motion and breathing by using cardiac and respiration signals is required. Most imaging techniques use ECG leads for synchronization with the heartbeat, however, these probes are prone to disturbances at high magnetic field strengths (>3 T). In this work new imaging techniques were developed that do not use external cardiac and respiration signals but the MRI signal itself for motion synchronization. With these techniques new methods for flow quantification und 3D imaging could be developed for qualitative and quantitative measurements in the murine arteries. Furthermore, a new method for quantification of the longitudinal relaxation time T1 in the murine heart could be developed. The methods presented in this work enable more robust measurements of the cardiovascular system. In the last chapter it could be shown that the imaging techniques developed in the mouse can also be transferred to human MRI. KW - Kernspintomografie KW - Kardiovaskuläres System KW - Flussbildgebung KW - 3D-Bildgebung KW - Selbstnavigation KW - T1 KW - UTE KW - Maus KW - Aorta KW - Herzmuskel KW - Herzschlag Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-174023 ER - TY - THES A1 - Winde, Friederike T1 - Blasenaugmentation mit Hilfe eines biokompatiblen Materials im Rattenmodell T1 - Bladder augmentation with Lyoplant® : First experimental results in rats N2 - In der Studie dieser Dissertation wird untersucht, ob das biokompatible Kollagennetz Lyoplant® (B.Braun, Deutschland) ein geeignetes Biomaterial zur Harnblasenaugmentation ist. Es wurden 16 Wistar Ratten ein Lyoplant® -Netz in die Harnblasen implantiert. Nach sechs Wochen lang täglicher Visite wurden die Harnblasen explantiert und mikroskopisch, sowie immunhistologisch aufgearbeitet. Es zeigte sich eine Epithelialisierung und die Bildung von Bindegewebe, außerdem wenig Entzündungszellen, sodass Lyoplant® ein gut verträgliches Material zur Blasenaugmentation im Kleintiermodell ist. N2 - In our study, the biocompatible collagen mesh Lyoplant® (B.Braun, Germany) was tested as a suitable material for bladder augmentation in a trial with 16 rats. The material seem to be immunocompetent. The transplant acceptance is based on the remodelling process, initiated by neovascularisation. Lyoplant® is converted into epithelial and connective tissue. KW - Ersatzblase KW - Biomaterial KW - Blasenaugmentation KW - urothelial tissue engineering Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-173866 ER - TY - THES A1 - Scharnagl, Martin Nikolaus Wolfgang T1 - Der Wahn, der mich beglückt. Der Chirurg Julius Hackethal (1921-1997) als Beispiel deutscher Medizinkritik und ihrer medialen Darstellung in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts T1 - The delusion, that makes me happy. The surgeon Julius Hackethal (1921 - 1997) as an example of german medical criticism and its medial presentation in the second half of the 20th century N2 - Der Name des populären Chirurgen Professor Julius Hackethal (1921-1997) weckt bis heute Assoziationen mit den Schlagwörtern Medizinkritik, Sterbehilfe und alternative Krebsbehandlungen. In einem stetig größer werdenden Forschungsstand zur Geschichte der Alternativmedizin und deutschen Nachkriegsmedizin beschäftigt sich vorliegende Dissertation mit Julius Hackethals Medizinkritik im Allgemeinen und Krebs im Speziellen, seinem therapeutischen Gegenvorschlag EUBIOS, der Sterbehilfedebatte sowie der Darstellung seiner Medizinkritik und der entsprechenden Resonanz in deutschen Medien. Die vermeintlichen „Kardinalfehler“ der Schulmedizin bei Krebs werden dabei exemplarisch am Beispiel Prostatakarzinom erläutert. Welche gesellschaftlichen und schulmedizinischen Rahmenbedingungen vorlagen und die Medizinkritik anfachten, was die Gründe für Julius Hackethals Abkehr von der Schulmedizin waren und inwiefern sich seine Medizinkritik von anderen Kritikern der damaligen schulmedizinischen Verhältnisse unterschied, waren wichtige Fragestellungen der Arbeit. Zudem wird unter Miteinbeziehung von Zeitzeugenberichten beantwortet, warum er mit seinem EUBIOS-Konzept und vermeintlichen Pauschalbehandlungen gerade bei Krebspatienten regen Zulauf fand. Zuletzt stand das Verhältnis von Julius Hackethal zu den Medien sowie das der Medien zu Julius Hackethal im Fokus. Neben allen Publikationen Hackethals als Hauptquellen und Mikroebene wurde die Recherche um umfangreiche Quellen der Epoche, Forschungsliteratur zum Thema und audiovisuelle Medien als Makroebene erweitert. Hauptschlagwörter waren Medizinkritik und Krise der Krebstherapie, Alternativmedizin sowie das Thema Sterbehilfe. Zudem wurden alle im Zusammenhang mit Julius Hackethal erschienenen Artikel in vorselektionierten Medien, dem Deutschen Ärzteblatt, den Nachrichtenmagazinen Spiegel und Stern sowie den Illustrierten Quick und BUNTE, den Fragestellungen entsprechend, analysiert. Vor einem sich wandelnden Gesundheitspanorama in der zweiten Jahrhunderthälfte mit enttäuschten Hoffnungen an rasche Behandlungserfolge chronischer (Krebs-)Erkrankungen und einem kritischen Hinterfragen von (Arzt-)Autoritäten wurden Forderungen nach einer posthippokratischen Medizin und Ethik laut. Schlagwörter wie Fünfminutenmedizin, Apparate- und Maschinenmedizin und anonyme Großkliniken machten die Runde. Als Gegenantwort kam es zu einer Renaissance alternativer Behandlungsrichtungen, die von verunsicherten, von der Schulmedizin enttäuschten Patienten aufgegriffen wurden. Julius Hackethal war dabei nicht der einzige oder erste Kritiker der damaligen schulmedizinischen Praxis, allerdings war Kritik von einem bis dahin selbst praktizierenden Schulmediziner und Professor ein Novum. Mit bewusstem Verzicht auf „Medizinbabylonisch“ und Büchern sowie öffentlicher Kritik in teils vulgärer, aggressiver „Volkssprache“ wurden komplexe Sachverhalte der breiten Masse zugänglich gemacht. Bis heute ist sein Neologismus harmloser „Haustierkrebse“ ein Begriff und mit ihm verquickt. Durch derart provozierende Rhetorik, aber auch spektakuläres, medienwirksames Handeln polarisierte Julius Hackethal dabei zeitlebens. Seine Beihilfe zum Suizid Hermine Eckerts im Jahr 1984 ist hierfür Beispiel und wird in der Arbeit dargelegt. Zudem ließ er keine Möglichkeit aus, seine Thesen in Medien jedweder Couleur zu verbreiten, die großen medizinischen Themenfelder für sich zu reklamieren und gleichzeitig für eigene Kliniken und sein Behandlungsprogramm EUBIOS zu werben. Ein einzelner Querdenker habe es geschafft, die viel zu kompliziert denkende Schulmedizin zu entmystifizieren. Die Position des Deutschen Ärzteblatts war zwangsläufig klar abgesteckt: Gegenüber Standeskritikern galt es eine klare Position aufrechtzuerhalten, um die bereits in der Kritik stehende Schulmedizin nicht noch weiter zu gefährden. Entsprechend einseitig und teils unseriös fielen die Artikel aus. Das Nachrichtenmagazin Spiegel begrüßte Hackethals anfängliche Medizinkritik, distanzierte sich dann aber ausdrücklich von ihm und seinen Krebsheilungsvisionen sowie seiner Forderung nach einer Legalisierung des ärztlich assistierten Suizids. Im 21. Jahrhundert ist Medizinkritik weiterhin präsent, gleichzeitig sind alternative Behandlungsverfahren zu einem festen Bestandteil des Behandlungsrepertoires einst streng schulmedizinisch ausgerichteter Ärzte geworden. Julius Hackethal war dabei ein zeitgeschichtliches Phänomen auf einem kurz vor und vor allem nach ihm existenten Kontinuum deutscher Medizinkritik, dem weitere Persönlichkeiten mit neuen Heilsversprechungen oder Ideen zur Umstrukturierung der modernen Schulmedizin rasch nachfolgten und nachfolgen werden. N2 - Even in the 21th century, the name of the popular surgeon Professor Julius Hackethal (1921-1997) is still associated with the slogans euthanasia or medical assisted suicide, criticism on modern medicine and alternative treatments of cancer. Since the current state of research, especially regarding the history of alternative medicine and german postwar medicine is in the rise, the dissertation exemplarily examines Hackthals criticism on practiced medicine at that time in general and his criticism on cancer in particular, his therapeutic counterproposal EUBIOS, the fanned debate on medically assisted suicide and his personal and professional presentation in german media. KW - Hackethal, Julius KW - Sterbehilfe KW - Alternative Medizin KW - Fischer, Helmut (Schauspieler, 1926 - 1997) KW - Illich, Ivan (Philosoph, Soziologe, Historiker, Priester, 1926 - 2002) KW - Julius Hackethal KW - Medizinkritik KW - Hackethal KW - Sterbehilfe KW - Alternative Krebstherapie KW - medical assisted suicide KW - euthanasia KW - criticism on cancer Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-171562 ER - TY - THES A1 - Lavalaye, Andrijana T1 - „Aber man kann alles erlernen, wenn man *Will hat.“ Eine fehlerlinguistische Analyse schriftlicher Textproduktionen von mazedonischsprachigen Deutschlernern (L3) T1 - "But you can learn everything, if you have *will" - An Error Analysis of Written Text Productions by Macedonian Learners of German (Third Language Acquisition) N2 - Die vorliegende Arbeit ist eine korpusbasierte und datenbankgestützte Fehleranalyse von schriftlichen Textproduktionen mazedonischsprachiger Deutschlerner. Sie ist zwischen zwei zentralen Zweigen der sprachwissenschaftlichen Fachliteratur situiert: einerseits die Fehlerlinguistik und andererseits die Studien zu Mehrsprachigkeit bzw. Tertiärspracherwerb (oder L3-Erwerb). Aus Sicht der Fehlerlinguistik setzt sie sich das Ziel, Fehler bzw. Auffälligkeiten zu identifizieren und sie nach linguistischen Kriterien zu typologisieren: orthografische, morphologische, morphosyntaktische, syntaktische, lexikalische und textspezifische. Aus Sicht der Forschung für Tertiärspracherwerb setzt sich die Arbeit das Ziel, Einflüsse aus der Muttersprache (L1) und weiteren Fremdsprachen, insbesondere die der zweiten Fremdsprache (L2 - Englisch, aus einem schulischen Erwerbskontext) zu ermitteln und möglichst deren wechselseitige Wirkung aufzuzeigen. Diese beiden Gesichtspunkte der Untersuchung lassen sich gut durch ein weiteres Ziel ergänzen, überprüfen und miteinander verknüpfen, nämlich das Ermitteln weiterer Fehlerursachen, die nicht nur auf interlinguale Einflüsse zurückzuführen sind, sondern auch auf intralinguale, wie z. B. Einflüsse aus der Sprache selbst oder Einflüsse aus dem Unterricht und den Unterrichtsmaterialien sowie Strukturen und Strategien des Spracherwerbsprozesses selbst. Überdies werden wichtige Faktoren – wie didaktische, lernerspezifische oder erwerbsspezifische – mitberücksichtigt, sodass sich diese Arbeit auch in Nischen der Sprachdidaktik positionieren lässt. N2 - The present study is a corpus-based and database-supported error analysis of written text productions by Macedonian learners of German. It is situated between two central branches of linguistic research, incorporating both error linguistics and multilingualism (third language acquisition, L3). From the perspective of error linguistics it aims to identify errors or distinctive features and classify them according to linguistic criteria: orthographic, morphological, morpho-syntactical, syntactical, lexical and text-specific. From the perspective of third language acquisition the study focuses on influences from the native language (L1 – Macedonian in this context) and further foreign languages, particularly the second language (L2 - that is: English, acquired through school education) and demonstrates their interplay. These two aspects of the study can be complemented, reviewed and intertwined by another aim. It focuses on identifying further causes of error that can not only be traced back to interlingual influences but also to intralingual ones. The latter include, for instance, influences from the language itself (German in this context), influences from instruction, teaching materials as well as structures and strategies from the process of language acquisition itself. Furthermore, the study takes into account important didactic, learner-specific and acquisition-specific aspects. Thus, it can be also situated in the niche of language didactics. KW - Deutsche Sprachwissenschaft KW - Fremdsprachenlernen KW - Fehlerlinguistik KW - Fehleranalyse KW - Deutschunterricht / Ausländer KW - Deutsch als Fremdsprache KW - Mehrsprachigkeit KW - Third Language Acquisition KW - Tertiärsprachen KW - zweite Fremdsprache Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-172078 ER - TY - THES A1 - Flunkert, Julia T1 - Analyse genetischer Stabilität in den Nachkommen bestrahlter Zellen mittels klassischer Chromosomenbänderung und verschiedener Hochdurchsatz-Techniken T1 - Analysis of genetic stability in the clonal descendants of irradiated cells using conventional chromosome banding and various high-throughput methods N2 - Ionisierende Strahlung (IR) ist in der medizinischen Diagnostik und in der Tumortherapie von zentraler Bedeutung, kann aber Genominstabilität und Krebs auslösen. Strahleninduzierte Genominstabilität (RIGI) ist in den klonalen Nachkommen bestrahlter Zellen zu beobachten, die zugrundeliegenden Mechanismen sind jedoch noch unverstanden. Zur Erforschung von verzögerten Strahleneffekten wurden primäre embryonale Fibroblastenkulturen mit 2 Gray bestrahlt und für 20 Populationsverdopplungen klonal expandiert. Zellen, die keiner Strahlung ausgesetzt waren, dienten als Kontrolle für normale Alterungsprozesse. Die Klone wurden durch klassische Chromosomenbänderungstechniken analysiert und in Abhängigkeit der Stabilität ihres Genoms in Gruppen eingeteilt. Ein Klon wurde als stabil gewertet, wenn die analysierten Metaphasen keinerlei Auffälligkeiten zeigten, während instabile Klone ein Mosaik aus normalen und abnormalen Metaphasen waren. Die Zellen von zwei Spendern wurden untersucht, um interindividuelle Strahleneffekte zu beurteilen. Nach Bestrahlung hatten mehr als die Hälfte der Klone Metaphasen mit strukturellen Aberrationen und wurden dementsprechend als instabil eingestuft. Drei Klone zeigten zudem numerische Aberrationen, die ausschließlich das Y Chromosom betrafen. Fluoreszenz in situ Hybridisierungen verifizierten diese Beobachtung in weiteren Klonen und deuteten an, dass der Verlust des Y Chromosoms mit RIGI assoziiert ist. Molekulare Karyotypisierungen mit SNP Arrays ergaben, dass IR in den Klonen Veränderungen der Kopienzahl auslöst. Ein Unterschied zwischen chromosomal stabilen und instabilen Klonen konnte jedoch nicht detektiert werden. Chromosomale Regionen, in denen sich bekanntermaßen fragile Stellen befinden, zeigten eine Anhäufung von CNVs. Ein RIGI Effekt konnte für die fragile Stelle 3B, in der sich das Gen FHIT befindet, identifiziert werden. Exom Sequenzierungen von Klonen und der entsprechenden Massenkultur zeigten eine alterungsassoziierte Entstehung von Varianten. Der Effekt wurde durch die Einwirkung von Strahlung erhöht. Auf Ebene von einzelnen Nukleotiden konnten ebenfalls Anhäufungen von Schäden in bestimmten genomischen Bereichen detektiert werden, dieser Effekt ging ohne die typischen RIGI Endpunkte einher. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass strahlenbedingte Veränderungen auf verschiedenen Ebenen (Chromosomen, Genkopienzahl und einzelnen Nukleotiden) beobachtet werden können, welche, unabhängig von RIGI, die Tumorentstehung begünstigen. Speziell Veränderungen im FRA3B Lokus und der Verlust des Y Chromosoms scheinen jedoch über die Destabilisierung des Genoms zur Krebsentstehung beizutragen. N2 - Ionizing radiation is important in medical diagnosis and cancer treatment but can lead to genomic instability and secondary malignancies as a late effect. Radiation induced genomic instability (RIGI) can be observed in the progeny of irradiated cells but the underlying cellular processes remain to be elucidated. To study delayed genetic radiation effects, single cell fibroblast clones from two different male donors were established after a single X ray dose of 2 Gray. Non irradiated cells were used as controls to account for aging related effects. Clones were characterized using chromosome banding analysis. Stable clones were endowed with no karyotype abnormalities in all analysed metaphases after 20 Population doublings, whereas unstable clones showed both normal and abnormal metaphases. Two fibroblast strains were used to detect differences in radiation sensitivity. More than half of the irradiated clones were chromosomally abnormal and thus classified as unstable. Both banding analysis and fluorescence in situ hybridization revealed an increased rate of Y chromosome loss in irradiated clones which might be associated with RIGI. Using SNP Arrays, an increased rate of de novo copy number variations (CNVs) was detected in the progeny of irradiated cells when compared to non irradiated controls. However, a significant difference between chromosomally stable and unstable clones was not found. CNVs clustered in chromosomal regions that are associated with known fragile sites. The fragile site 3B, which encompasses the gene FHIT, was found to be affected by CNVs in unstable clones suggesting a RIGI related effect. Exome sequencing of clones and the respective primary cultures revealed an increased rate of variants during in vitro aging. This effect was further increased by radiation exposure. Analysis of single nucleotides showed a RIGI independent accumulation of damage in specific regions. The results of the present study show that radiation induced changes can manifest as chromosomal abnormalities, copy number variations and DNA sequence mutations promoting tumorigenesis independent from RIGI. However, changes in FRA3B and loss of Y chromosome might trigger cancer through destabilizing the genome. KW - Ionisierende Strahlung KW - High throughput screening KW - Instabilität KW - Strahleninduzierte Genominstabilität KW - Genom KW - Genetik Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-173670 ER - TY - THES A1 - Salur, Irmak T1 - Therapie des Hirnschadens nach Neurotrauma mit dem humanen C1-Inhibitor Berinert T1 - Therapy of brain damage after experimental traumatic brain injury with the human C1 inhibitor Berinert N2 - Bei einem SHT handelt es sich um eine mechanische Schädigung des Hirngewebes, verursacht durch eine Gewalteinwirkung auf den Kopf. Diese initiale Schädigung des Hirngewebes weitet sich nachfolgend aus. Wirksame Therapien, um diese sekundären Pathomechanismen zu inhibieren, gibt es nicht. Sofern das SHT überlebt wird, ist es eine der häufigsten Ursachen für bleibende Behinderungen. Wichtige Pathomechanismen, welche zur Ausweitung der Hirnschädigung beitragen, sind das posttraumatische Hirnödem und Entzündungsreaktionen. Beides wird durch die Aktivierung des so-genannten Kallikrein-Kinin-Systems begünstigt. In der vorliegenden Arbeit wurde dieses System 1 Stunde nach experimentellem SHT durch die Applikation des C1-Inhibitors gehemmt und am nachfolgenden Tag die Auswirkungen bewertet. Die Ergebnisse zeigen, dass diese Behandlung nach der Hirnverletzung zu einer Reduktion des Hirnödems und der Entzündungsreaktion führt. Die Bildung von Thromben in den Hirngefäßen ist geringer als in Kontrolltieren, vermutlich da der C1-Inhibitor auch die intrinsische Gerinnungs-kaskade hemmt. Insgesamt führt die Behandlung zu kleineren Hirnläsionen als in entsprechenden Kontrolltieren. Hiermit stellt der C1-Inhibitor ein potenzieller Therapieansatz bei SHT dar. Jedoch bleibt es offen, inwiefern sich diese Ergebnisse auf das menschliche SHT übertragen lassen. N2 - Traumatic brain injury is a mechanical disruption of brain tissue caused by a violent effect on the head. This initial damage to the brain tissue subsequently expands. There are no effective therapies to inhibit these secondary pathomechanisms. The brain injury is one of the major causes of death and disability. Posttraumatic cerebral edema and inflammatory reactions are important pathomechanisms that contribute to the expansion of brain damage. Both are enhanced by the activation of the kallikrein-kinin system. In the present study, this system was inhibited 1 hour after experimental brain injury by the application of the C1 inhibitor and the effects were evaluated on the following day. The results show that this treatment leads to a reduction of brain edema and inflammatory response after brain injury. The formation of microthrombi in the brain vessels is less than in control animals, presumably because the C1 inhibitor also inhibits the intrinsic coagulation cascade. Overall, the treatment leads to smaller brain lesions than in control animals. The C1 inhibitor thus represents a potential therapeutic target for traumatic brain injury. However, it remains unclear how these results can be transferred to human brain injury. KW - Schädel-Hirn-Trauma KW - C1-Inhibitor Berinert KW - Schädel-Hirn-Trauma KW - Kontakt-Kinin-System Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-173759 ER - TY - THES A1 - Breunig, Lukas T1 - Optimierung und Validierung einer qualitativen PCR-Minipool-Strategie zum kombinierten Nachweis von virologischem Therapieversagen und antiretroviralen Medikamentenresistenzen bei HIV-1 positiven Patienten im südlichen Afrika T1 - Optimisation and validation of a qualitative PCR minipool strategy for the combined detection of virologic failure and antiretroviral drug resistance in HIV-1 positive adults in southern Africa N2 - Hintergrund: Die weltweit höchsten HIV-Prävalenzen finden sich im südlichen Afrika. In den letzten Jahren gelang in dieser Region die massive Ausweitung der Verfügbarkeit antiretroviraler Medikamente – ein großer Erfolg im Kampf gegen HIV und AIDS. Doch nur durch regelmäßiges Viruslastmonitoring können die Therapieerfolge nachhaltig gesichert werden. In vielen Ländern des südlichen Afrikas ist die Verfügbarkeit von Viruslasttests noch unzureichend. Gründe dafür sind die hohen Kosten und die Komplexität kommerzieller Testsysteme. Als Alternative für ressourcenknappe Regionen wurde eine qualitative PCR-Minipool-Strategie zum kombinierten Nachweis von virologischem Versagen und Medikamentenresistenzen vorgeschlagen. In dieser Arbeit sollte diese Methode an die Gegebenheiten des südlichen Afrikas adaptiert und im Rahmen einer Studie validiert werden. Methoden: Die qualitative PCR wurde zunächst für HIV-1 Subtyp C optimiert. Dafür wurden Primer designt und in eine Nested-PCR integriert. Das Detektionslimit der optimierten Methode wurde bestimmt, um den HIV-1 RNA-Eintrag in die RT-PCR so abstimmen zu können, dass trotz der qualitativen Natur der PCR eine Unterscheidung zwischen hoch- und niedrigpositiven Proben möglich war. Im Rahmen einer Studie an 50 südafrikanischen Patientenproben wurde die qualitative PCR-Minipool-Strategie mit der Referenzmethode verglichen. An einigen positiv getesteten Proben wurde eine genotypische Resistenztestung durchgeführt. Ergebnisse: Das Detektionslimit der Nested-PCR betrug 20 RNA-Kopien. Daraus wurde der optimale RNA-Eintrag in die RT-PCR abgeleitet. 50 Patientenproben wurden in 10 Minipools à 5 Proben getestet, anschließend erfolgte die Dekonvolution der 7 positiven Pools. Die qualitative PCR-Minipool-Strategie detektierte 10 der 11 Patientenproben mit einer Viruslast über 1.000 Kopien/ml. Die Übereinstimmung mit der Referenzmethode betrug 98 %, die diagnostische Sensitivität für die Detektion von Therapieversagern betrug 91 %, der negative prädiktive Wert 98 %. Die Spezifität und der positive prädiktive Wert betrugen jeweils 100 %. Durch die Minipool-Methode konnten 10 % der Tests eingespart werden. Vier positiv getestete Patientenproben wurden der genotypischen Resistenztestung zugeführt. Alle wurden erfolgreich sequenziert und resistenzassoziierte Mutationen wurden identifiziert. Schlussfolgerung: Die konsequente Virussuppression verbessert die Gesundheit der Patienten unter ART und ist eine Schlüsselmaßnahme auf dem Weg zur Beendigung der HIV-Pandemie. Viele Länder des südlichen Afrikas verfügen jedoch noch nicht über angepasste Technologien zum Monitoring der Viruslast. Die in dieser Arbeit optimierte Methode zeigte bei der qualitativen Viruslastbestimmung von 50 südafrikanischen Patientenproben eine hervorragende Übereinstimmung mit der Referenzmethode. Durch die Kombination mit einer genotypischen Resistenztestung bietet sie darüber hinaus wichtige Informationen über die Ätiologie des Therapieversagens. Dem behandelnden Arzt hilft das bei der Entscheidung über die Notwendigkeit einer Therapieumstellung. Durch ihr anpassungsfähiges und simples Testdesign ist die qualitative PCR-Minipool-Strategie für die Anwendung in ressourcenknappen Regionen des südlichen Afrikas geeignet. N2 - Background: The highest HIV prevalences are found in southern African countries. Throughout the last years, antiretroviral therapy was made widely available in this region – a tremendous success in the fight against HIV and AIDS. Viral load monitoring is necessary to safeguard the treatment success. Availability of viral load tests is still limited in many countries in southern Africa, due to high costs and complexities of commercial viral load assays. A qualitative PCR minipool strategy for the combined detection of virologic failure and drug resistance was suggested to meet the needs of resource limited settings. We aimed to adapt this method to the requirements of southern African countries and to conduct a study for its validation. Methods: A qualitative PCR was optimised for HIV-1 Subtype C. Therefore, we designed primers as part of a nested PCR. The limit of detection of the optimised PCR was determined. Subsequently, a HIV-1 RNA input was chosen that allowed discrimination between samples with virologic failure (high viral load, positive test result) and viral suppression (low viral load, negative test result). A study including 50 south African specimens was conducted to compare the qualitative PCR strategy with a reference method. Results: The limit of detection of the nested PCR was found at 20 RNA copies. Out of 50 south African specimens, we constructed 10 minipools, each consisting of five individual specimens. Deconvolution of 7 positive tested pools followed. The qualitative PCR minipool strategy detected 10 out of 11 specimens with a viral load above 1.000 copies/ml. Thus, agreement with the reference method was 98 %. Diagnostic sensitivity for the detection of virologic failure was 91 %, negative predictive value 98 %. Specificity and positive predictive value were 100 %, respectively. Efficiency of the pooling method was 10 %. Sequencing and a genotypic drug resistance analysis were performed on four specimens. Conclusion: Durable Virus suppression improves health in individual patients receiving ART and is crucial to end the HIV epidemic as a global health threat. Many countries in southern Africa are lacking suitable methods for viral load monitoring. Screening for virologic failure in 50 south African specimens, our assay showed excellent agreement with the reference method. The combination with a genotypic drug resistance test allows to investigate the aetiology of the virologic failure and the need for a switch to second line therapy. Thanks to its adaptable and simple design, the qualitative PCR-Minipool strategy is eligible for resource limited settings in southern Africa. KW - HIV-Infektion KW - HIV KW - Therapiemonitoring KW - Südliches Afrika Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-172359 ER - TY - THES A1 - Stangl, Johannes Maria T1 - Quantitative Feuchtesensorik mit lumineszierenden Ln-MOFs und Polymer-MOF-Matrix-Membranen T1 - Quantitative humidity sensning with luminescent Ln-MOFs and Polymer-MOF-Matrix-Membranes N2 - In der vorliegenden Arbeit werden die Sensorikeigenschaften der lumineszierenden metallorganischen Gerüstverbindungen (metal-organic frameworks, MOFs) ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1), ■(3@∞)[Sr0.90Eu0.10(Im)2] (2), ■(3@∞)[Tb(Im)3] (3), ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4) und ■(2@∞)[Eu2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (5), sowohl in Form der Bulksubstanzen als auch in Form von mixed-matrix membranes (MMMs) gegenüber den Analyten Wasser, Methanol, Ethanol und Isopropanol untersucht und mittels kinetischer Betrachtungen quantitativ beschrieben. Hierfür wurde ein Versuchsaufbau konstruiert, der den Anforderungen einer quantitativen Erfassung der Sensorikeigenschaften genügt und einflussgebende externe und interne Parameter, wie die Konzentration des Analyten, Temperatur, Druck, Probenmenge und Probenoberfläche standardisiert, um eine möglichst genaue Erfassung der auftretenden Veränderung der Lumineszenzintensität zu ermöglichen. Zusätzlich wurde eine mathematische Betrachtung genutzt, um die Ergebnisse der Experimente zu interpretieren und in einen Gesamtkontext zu setzen. Für jedes der fünf Modellsysteme wurde je eine Messreihe gegen ein breites Spektrum an relativen Feuchten (Wasser als Analyt) bei 25 °C durchgeführt. Der in allen Fällen auftretende Lumineszenzverlust ließ sich jeweils mittels einer Exponentialfunktion beschreiben und zur Bestimmung der konzentrationsabhängigen Reaktionskonstanten sowie der Halbwertszeiten nutzen. Die gewonnenen Informationen wurden verwendet, um die Reaktionskonstanten und die Schwellenwerte der Sensorik der jeweiligen Systeme zu bestimmten. In weiteren Versuchsreihen wurde der Messaufbau genutzt und der Einfluss der Alkohole Methanol, Ethanol und Isopropanol auf die Lumineszenz der MOFs ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1), ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4) und ■(2@∞)[Eu2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (5) bei verschie-denen Konzentrationen in der Gasphase und bei unterschiedlichen Temperaturen untersucht, quantitativ bestimmt und gemäß der vorangegangen Messreihen für Feuchte beschrieben. Zusätzlich wurde die Veränderung des Lumineszenzmusters der MOFs ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4) und ■(2@∞)[Eu2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (5) untersucht. Die Möglichkeiten der Prozessierung von ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1), und ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4) wurden im Hinblick auf eine praktische Anwendung im Bereich der Sensorik hin untersucht. Hierfür wurden die jeweiligen Bulksubstanzen via Dropcoating in die drei Polymere Polystyrol (PS), Polyvinychlorid (PVC) und Polymethylpenten (TPX) eingebettet. Die so dargestellten MMMs wurden auf ihre Sensorikeigenschaften hin untersucht und der Lumineszenzverlust wurde quantitativ beschrieben. Des Weiteren wurde die korrespondierende Bulksubstanz, in Bezug auf die (konzentrationsabhängigen) Reaktionskonstanten und Halbwertszeiten, mit den MMMs verglichen. Im Rahmen einer Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Janiak der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf wurden die MOFs ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1) und ■(3@∞)[Sr0.90Eu0.10(Im)2] (2) in Polysulfon (PSF) eingebettet und ebenfalls auf ihre Fähigkeit zur Feuchtesensorik hin untersucht. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit war es erstmals möglich, die Sensoreigenschaften der genutzten MOFs und CPs (1 - 5) quantitativ zu erfassen und mathematisch zu beschreiben. Ebenso konnte das entwickelte Sensorikkonzept erfolgreich auf die Erfassung von verschiedenen Alkoholen in der Gasphase übertragen werden (für System 1, 4 und 5). Anschließend war es möglich, die genutzten Modellsysteme 1, 2 und 4 unter dem Erhalt der Lumineszenzeigenschaft in verschiedene Polymere einzubetten und deren Eigenschaften zur Feuchtesensorik ebenfalls quantitativ zu erfassen und mathematisch zu beschreiben. Im letzten Abschnitt der Arbeit wurden die beiden porösen ZIFs (zeolitic imidazolate frameworks) Na-Rho-ZMOF (6) und Zn(nmIm)2 (7) mit einer Terbiumnitratlösung behandelt, um durch die Füllung der Kavitäten die Lumineszenzeigenschaft der Terbiumionen in das ZIF zu implementieren. Der Grad und die Qualität der Befüllung wurden anschließend analytisch auf Lumineszenzeigenschaften hin untersucht. Hierbei konnte die Befüllung von Na-Rho-ZMOF (6) erfolgreich nachgewiesen werden, während es bei Zn(nmIm)2 (7) nicht zu einer Befüllung des Porensystems kam. N2 - In the present work, the sensor properties of luminescent metal-organic frameworks (MOFs) ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1), ■(3@∞)[Sr0.90Eu0.10(Im)2] (2), ■(3@∞)[Tb(Im)3] (3), ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4), and ■(2@∞)[Eu2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (5) were investigated and quantitatively described. Therefore, bulk substances and MMMs (mixed-matrix membranes) were generated and tested against different analytes like water (relative humidity) and alcohols like, methanol, ethanol and isopropanol. For this purpose, a special experimental setup was constructed, which meets the requirements of a quantitative detection of the sensor properties and influential environmental parameters, such as the concentration of the analyte (e.g. in the form of relative humidity of the atmosphere), temperature, pressure, sample mass and sample surface. This standardized method allowed a precise determination of the occurring luminescence changes. In addition, a mathematical methodology was used to interpret the results of the experiments and place them in an overall context. For each of the five model systems, a series of measurements were carried out against a wide range of relative humidity at 25 °C. In all cases the occurring "turn-off"-effect could be described for each experiment with an exponential function and used to determine the concentration-dependent reaction constants and the half-lifes. The obtained information was used to determine the reaction constants and the thresholds of the sensor properties of the respective systems. In a further series of experiments, the influence of the alcohols methanol, ethanol, and isopropanol onto the luminescence of the MOFs ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1), ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4), and ■(2@∞)[Eu2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (5) at various concentrations and temperatures, was quantitatively determined and described mathematically. The relevant properties, such as concentration-dependent reaction constants and half-lifes, were determined. In addition, changes in the luminescence pattern of the MOFs were observed, studied, and described for ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4) and ■(2@∞)[Eu2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (5). To enable a real application, the possibilities of processing ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1) and ■(2@∞)[Tb2Cl6(4,4‘-bipy)3]•2(4,4‘-bipy) (4) were investigated. For this purpose, the respective bulk substances were embedded in the three polymers polystyrene (PS), polyvinyl chloride (PVC), and polymethylpentene (TPX) via dropcoating. The MMMs were tested for their ability of sensing humidity. The "turn-off"-effect was quantitatively described and analyzed. The corresponding bulk substance was set in relation to point out the occurring changes in stability (concentration-dependent reaction constants and half-lifes). Within a cooperation with the working group Prof. Janiak of the Heinrich Heine University, the MOFs ■(3@∞)[Ba0.98Eu0.02(Im)2] (1) and ■(3@∞)[Sr0.90Eu0.10(Im)2] (2) were embedded into polysulfone (PSF) and also tested for their ability to sense humidity. In this work it was possible to quantify and mathematically describe the sensor properties of the MOFs and CPs used (1 - 5) for the first time. The developed sensing concept was successfully transferred to detect various alcohols in the gas phase (for systems 1, 4, and 5). Subsequently, it was possible to embed the model systems (1, 2, and 4) used in different polymers, while obtaining the luminescence property. Subsequnt, it was possible to record quantitatively and describe mathematically their properties for humidity sensing. In the last part of the work, the two porous ZIFs (zeolitic imidazolate frameworks) Na-Rho-ZMOF (6) and Zn(nmIm)2 (7) were mixed with a terbium nitrate solution to implement the luminescence properties into the ZIFs by filling the cavities. The degree and the quality of the filling were then checked by a number of analytical methods and the luminescence properties were investigated. The filling of the pore system was detected successfully for Na-Rho-ZMOF (6). For Zn(nmIm)2 (7) no evidence of pore filling was found. KW - MOFs KW - Sensorik KW - Lumineszenz Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-173190 ER - TY - THES A1 - Schneider, Heidi T1 - N-heterocyclische Carbene als Komplex-Liganden in der Chemie des Eisens sowie als Reagenzien in der Chemie der Hauptgruppenelemente T1 - N-heterocyclic carbenes as complex ligands in the chemistry of iron and as reagents in the chemistry of main group elements N2 - Die vorliegende Arbeit ist in zwei Teile gegliedert und befasst sich im ersten Abschnitt mit der stöchiometrischen und katalytischen Aktivierung von Element-Element-Bindungen an NHC-stabilisierten Eisen(II)-Komplexen. Im Fokus der Untersuchungen steht hierbei sowohl die Isolierung und Charakterisierung neuartiger NHC-stabilisierter Eisen-Komplexe sowie deren Nutzung als Katalysatoren in der Hydrosilylierung von Carbonylverbindungen und der Hydrophosphanierung von Mehrfachbindungssystemen. Der zweite Teil dieser Arbeit ist der Reaktivität N-heterocyclischer Carbene gegenüber Hauptgruppenelement-Verbindungen wie beispielsweise Chlorsilanen, Stannanen, Phosphanen und Alanen gewidmet. Neben der Aufklärung mechanistischer Details der Reaktionen ist die übergangsmetallfreie Hydrodefluorierung von Fluoraromaten zentraler Bestandteil dieser Untersuchungen. N2 - The present thesis is divided into two parts, the first of which is concerned with the stoichiometric and catalytic activation of element-element bonds at NHC-stabilized iron(II) complexes. The focus of these investigations is on the isolation and characterization of novel NHC-stabilized iron complexes and on their utilization as catalysts in the hydrosilylation of carbonyl compounds, as well as in the hydrophosphination of unsaturated hydrocarbons. The second part of this thesis addresses the reactivity of N-heterocyclic carbenes towards main-group element compounds such as chlorosilanes, stannanes, phosphines and alanes. Besides the elucidation of mechanistic details, the transition-metal-free hydrodefluorination of fluorinated aromatic compounds is a central part of this work KW - N-heterocyclische Carbene KW - NHC-stabilisierte Eisen-Komplexe KW - NHC-stabilisierte Chlorosilane KW - NHC-Phosphiniden Addukte KW - NHC-stabilisierte Alane KW - NHC-stabilized iron complexes KW - NHC-stabilized chloro silanes KW - NHC-stabilized alanes KW - NHC-phosphinidene Komplexes Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155422 ER - TY - THES A1 - Maisch, Stefan T1 - Synthese von V- und brettförmigen Nematogenen und die Untersuchung ihrer biaxialen Ordnung in Mesophasen T1 - Synthesis of V- and board-shaped nematogens and the investigation of their biaxial order in mesophases N2 - Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese und Untersuchung V- und brettförmiger Flüssigkristalle zur Realisierung einer biaxialen nematischen Mesophase. Es wurde erfolgreich eine Serie neuer Mesogene mit hockeyschlägerförmiger und V-förmiger Struktur synthetisiert. Zusätzlich wurden Dimere aus einem dieser hockeyschlägerförmigen Verbindungen dargestellt. Als Kernbaustein wurde Benzo[1,2-b:4,3-b']dithiophen verwendet, dessen lokales Kerndipolmoment von 1.0 Debye sich nach theoretischen Vorgaben zusätzlich zum Bindungswinkel (108.9 °) positiv auf die Bildung einer Nb-Phase auswirken soll. Überraschenderweise bilden nur die hockeyschlägerförmigen Moleküle eine uniaxiale, optisch positive nematische Mesophase aus. Alle anderen V-förmigen Verbindungen und sogar die Dimere sind ausschließlich kristallin und keine Flüssigkristalle. Die Einkristallstrukturanalyse eines hockeyschlägerförmigen Mesogens sowie eines V-förmigen Moleküls zeigt bemerkenswerte Ähnlichkeiten auf. Ein Modell des Phasenübergangs wird präsentiert, welches die Abwesenheit der nematischen Mesophase in der Familie der V-förmigen, formstabilen Mesogene mit terminalen aliphatischen Ketten erklärt. Zudem befasst sich die Arbeit mit der Synthese und der Untersuchung brettförmiger Moleküle, welche dem optimalen Seitenverhältnis von 15 : 5 : 3 mit L > B > T zur Bildung biaxialer Mesophasen, relativ nahekommen. Ein Anthrachinon-Kernbaustein wurde dabei mit Armen bestehend aus einem Oligo(phenylenethinylen)-Grundgerüst entsprechender Länge verknüpft. Es konnten verschiedene dachförmige Mesogene dargestellt werden, bei denen die Art und Anzahl der Seitenketten sowie der terminalen Ketten variiert wurde. Thermische sowie mikroskopische Untersuchungen zeigen bei allen Verbindungen eine breite nematische Mesophase. Mittels spezieller Röntgenstreuung im magnetischen Feld kann die Bildung nematischer Domänen mit SmC-artigen biaxialen Aggregaten bestätigt werden. N2 - The present work deals with the synthesis and investigation of V- and board¬¬¬-shaped liquid crystals for the realization of a biaxial nematic mesophase. A series of new mesogens has been succesfully prepared, realizing hockey-stick, hockey-stick dimer and V-shaped molecular topologies. As a core unit, benzo[1,2-b: 4,3-b ']dithiophene was used, whose local core dipole moment of 1.0 Debye in addition to the bond angle (108.9 °) is supposed to have a positive effect on the formation of an Nb-phase according to theoretical guidelines. Surprisingly, only the hockey stick molecules form a uniaxial, optically positive nematic mesophase. All other V-shaped compounds and even the dimers are exclusively crystalline and no liquid crystals. Single crystal structure of a hockey-stick mesogen and a V-shaped molecule shows remarkable similarities. A model of the phase transition is presented, which explains the absence of the nematic mesophase in the family of V-shaped, shape-persistent mesogens with terminal aliphatic chains. In addition, the work is about the synthesis and investigation of board-shaped molecules, which are relatively close to the optimal aspect ratio of 15 : 5 : 3 with L > W > D for the formation of biaxial mesophases. An anthraquinone core building block was linked to arms consisting of an oligo(phenylenethynylene) scaffold of appropriate length. Different roof-shaped mesogens could be presented, in which the type and number of the side chains and the terminal chains as well, were varied. Thermal and microscopic studies show a broad nematic mesophase for all compounds. By means of special X-ray scattering in the magnetic field, the formation of nematic domains with SmC-like biaxial aggregates can be confirmed. KW - Thermotroper Flüssigkristall KW - Nematische Phase KW - V-förmige Mesogene KW - brettförmige Mesogene KW - biaxiale Nematogene KW - V-shaped mesogens KW - board-shaped mesogens KW - biaxial nematogens Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155409 ER - TY - THES A1 - Batroff, Taminèh Jana T1 - Zusammenhang zwischen dem kernspintomographisch ermittelten Verlauf der LV-Pumpfunktion und dem Nachweis von adrenergen Rezeptor-Autoantikörpern bei Patienten mit erstem akutem Myokardinfarkt (FAMI) oder akuter Myokarditis (AMitis) T1 - Correlation between the course of the LV pumping function determined by nuclear spin tomography and the detection of adrenergic receptor autoantibodies in patients with first acute myocardial infarction (FAMI) or acute myocarditis (AMitis) N2 - Die idiopathische dilatative Kardiomyopathie ist eine eher seltene Herzerkrankung (Inzidenz 8/100.000 Einwohner pro Jahr), jedoch eine der häufigsten Ursache für die Entstehung einer Herzinsuffizienz bei jüngeren Patienten und geht immer mit Veränderungen sowohl des humoralen als auch des zellulären Immunsystems einher. Die der vorliegenden Arbeit zugrunde liegende ETiCS-Studie untersucht besonders die Rolle von 1-adrenergen Autoantikörpern bei der Ausbildung und Entwicklung einer Herzinsuffizienz sowie deren Einfluss auf den Verlauf der kardialen Pumpfunktion nach einem ersten akuten Myokardinfarkt (FAMI) oder einer ersten Episode einer akuten Myokarditis (AMitis). Nach Studieneinschluss wurden diese beiden klar definierten Patientenkollektive über einen Zeitraum von 12 Monaten beobachtet. Im Fokus der vorliegenden Arbeit stand der Verlauf der mittels MRT erhobenen kardialen Funktionsdaten (LVEF, EDV, ESV, SV, HI und LV-Masse, Baseline und 12 Monats-Follow Up) und ihr Zusammenhang mit Biomarkern der Herzschädigung (CK/CK-MB) sowie der Ausbildung/dem Verlauf von 1-Autoantikörpern. FAMI-Patienten wiesen innerhalb eines Jahres grundsätzlich eine Verbesserung der kardialen Pumpfunktion auf; Patienten mit erstem Hinterwandinfarkt zeigten im Vergleich zu Vorderwandinfarkt-Patienten bei generell besseren Ausgangswerten auch im Verlauf deutlich geringere Funktions- und Volumenänderungen. Patienten mit kleineren Myokardinfarkten (CK Werte <1000 U/l) zeigten, unabhängig von der Lokalisation, eine bessere Erholung der LV-Funktion, als Patienten mit größeren Herzinfarkten (CK Werte >1000 U/l). Bei den im Rahmen dieser Arbeit analysierten Infarktpatienten konnte allerdings kein wesentlicher Einfluss einer Ausbildung oder Gegenwart von herzspezifischen Autoantikörpern auf die Entwicklung der kardialen Pumpfunktion nachgewiesen werden. AMitis-Patienten wiesen innerhalb eines Jahres ebenso grundsätzlich eine Verbesserung der kardialen Pumpfunktion auf; In dieser Patienten-Kohorte scheint die mittel- und langfristige Entwicklung der kardialen Funktionsparameter jedoch stark von der Ausbildung 1-adrenerger Autoantikörper beeinflusst zu sein: Antikörper-negative AMitis-Patienten zeigten zu jedem Beobachtungszeitpunkt deutlich bessere kardiale Funktionsparameter als Antikörper-positiv getestete AMitis-Patienten. Dies bestätigt die initiale Hypothese der ETiCS-Studie und muss durch die abschließende Analyse aller ETiCS-Studienpatienten (erwartet 2019) noch bestätigt werden. Den Nachweis von 1-adrenergen Autoantikörpern in die Routine-Labordiagnostik einzuführen, erscheint aufgrund der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zumindest bei Myokarditispatienten sinnvoll. Bei einem Herzinfarkt sprechen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit jedoch nicht für einen Mehrwert eines routinemäßigen 1-Autoantikörper-Screenings. N2 - Idiopathic dilated cardiomyopathy is a relatively rare heart disease (with an incidence of 8/100.000 inhabitants per year), but is one of the most often causes of heart failure in younger adults and is known to be associated with changes in both the humoral and the cellular immune system. The here presented ETiCS-study addressed the role of 1-adrenoceptor autoantibodies in the development of heart failure and their influence on the course of cardiac function and remodeling after a first acute myocardial infarction (FAMI) or a first event of an acute myocarditis (AMitis). After inclusion into the study, these two well defined patient-cohorts were regularly followed for 12 months. The focus of the present doctoral thesis was to analyze the cardiac MRI functional data (LVEF, EDV, ESV, SV, CI and LV-mass, determined at baseline and after 12 months) and to relate them to biomarkers of cardiac damage (CK / CK-MB) and to the development/presence of 1-adrenoceptor autoantibodies. FAMI-patients within one year of follow-up showed a general improvement in cardiac pump function; however, patients with posterior myocardial infarction in general had a better cardiac performance at baseline and developed less functional and volume changes compared to patients with an anterior myocardial infarction. Patients with smaller myocardial infarctions (CK levels <1000 U/l) had a better recovery of LV function, regardless of the location, than patients with a larger myocardial infarction (CK levels >1000 U/l). In this study-cohort the development or presence of heart-directed autoantibodies (as 1-adrenergic autoantibodies) did not significantly influence the development (recovery or progression of heart failure) of cardiac functional parameters and performance. AMitis-patients within one year of follow-up equally showed a general improvement in cardiac pump function; however, in this cohort the development of cardiac functional parameters appeared to be dependent on the development/presence of 1-adrenoceptor autoantibodies: Antibody-negative AMitis-patients had significantly better functional LV-parameters than antibody-positive AMitis-patients at each follow-up. This finding is in agreement with the initial hypothesis of the ETiCS-study and is still to be confirmed by the final analysis of the data from all patients included into the ETiCS-study. Based on the preliminary data of the present thesis it appears justified to implement a screening for 1-adrenoceptor autoantibodies into routine laboratory diagnostics, at least in myocarditis patients. In acute myocardial infarction, the results of this work do not support an added value of routine autoantibody screening, however. KW - Myokardinfarkt KW - Myokarditis KW - beta1-adrenerger Rezeptor KW - beta1-adrenerge Autoantikörper KW - ETiCS KW - Etiology KW - FAMI KW - AMitis KW - Titre-Course KW - Survival Study Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-173421 ER - TY - THES A1 - Fekete, Stefanie T1 - Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) von Kindern und Jugendlichen unter Behandlung mit Tiaprid : eine prospektive naturalistische Beobachtungsstudie T1 - Therapeutic drug monitoring (TDM) of children and adolescents treated with tiapride N2 - Tiaprid wird bei Kindern und Jugendlichen im deutschsprachigen Raum als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Ticstörungen off-label eingesetzt. Es gilt dabei die generelle Empfehlung, Therapeutischen Drug Monitoring (TDM) bei der Behandlung von Minderjährigen mit Neuro-/Psychopharmaka durchzuführen. Therapeutische Referenzbereiche für Tiaprid sind bisher jedoch nur für erwachsene Patienten mit Chorea Huntington definiert worden (1000 bis 2000 ng/ml) (Hiemke et al., 2011). An ausgewählten Zentren im Rahmen des Kompetenznetzwerks Therapeutisches Drug Monitoring Kinder- und Jugendpsychiatrie (www.tdm-kjp.com) wurden von 2007 bis 2014 standardisiert TDM-Daten erfasst, um den Zusammenhang zwischen Dosis, Serumkonzentration, Wirksamkeit und UAW von Tiaprid zu untersuchen sowie Hinweise auf einen möglichen alters- und diagnosespezifischen therapeutischen Referenzbereich zu generieren. Bei den 49 Patienten (mittleres Alter 12,5 Jahre; 84 % männlich) zeigte sich eine positive Korrelation (r= 0.76; p< .001) zwischen der Dosis (Mittelwert 354 mg) und der Serumkonzentration von Tiaprid (Mittelwert 1324 ng/ml) mit einer ausgeprägten interindividuellen Variabilität, jedoch keine Beziehung zwischen Serumkonzentration und Wirkeffekt (83,3 % profitierten) bzw. UAW in der Gesamtpopulation. Die Auswertung der Verlaufsmessungen von Patienten mit mehreren Messungen der Tiaprid-Serumkonzentration ergab beim dritten Messzeitpunkt eine negative Korrelation zwischen Wirkeffekt und Serumkonzentration (r= -.68; p= .032). Bei Patienten mit Serumkonzentrationen unter 2000 ng/ml wurde ein günstigerer klinischer Effekt dokumentiert als bei solchen mit Konzentrationen oberhalb dieses Wertes. Die ROC-Analyse ergab eine Sensitivität von 86 %, ab einer Konzentration von 618 ng/ml zu respondieren (AUC= .524). Kein Patient litt an einer schweren UAW und nur wenige Patienten unter leichten oder mittelschweren UAW (n=13). Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass der untere therapeutische Referenzbereich für jugendliche Patienten mit einer Tic-Störung bei etwa 600 ng/ml liegt und die obere Grenze von 2000 ng/ml auch als Orientierungswert auf Kinder und Jugendliche gelten könnte. Bevor diesbezüglich gültige Empfehlungen für den klinischen Alltag formuliert werden, müssen Studien mit höheren Fallzahlen und mehr kontrollierten Studiendesigns abgewartet werden.  N2 - Background: Tiapride is used off-label as first-line treatment for children and adolescents with tic disorders in German speaking countries. Methods: Standardized TDM data were collected from 2007 to 2014 within the Competence Network Therapeutic Drug Monitoring in Child and Adolescent Psychiatry (www.tdm-kjp.com) to investigate the correlation between dosage, serum concentration, effectiveness and adverse drug reactions (ADRs) of tiapride. Additionally, information about a possible age- and diagnosis-specific therapeutic reference range should be obtained as the therapeutic reference ranges for tiapride are only available for adult patients with chorea Huntington (1000 to 2000 ng/ml). Results: In the 49 paediatric patients (mean age = 12.5 years, 84% male), a positive correlation (r = 0.76; p <.001) was found between tiapride dose (mean = 353.6 mg) and serum concentration (mean = 1324.0 ng/ml) with marked interindividual variability, but no relationship between serum concentration and effect (83.3% profit) nor ADRs. No patient suffered from severe ADRs and only a few patients had mild or moderate ADRs (n = 13). The evaluation of the measurements of patients with multiple measurements of the tiapride serum concentration (N = 10) showed a negative correlation between effect and serum concentration after one year treatment with tiapride (r = -.68, p = .032). A better outcome in patients with serum concentrations below 2000 ng / ml was observed. ROC analysis revealed a sensitivity of 86% from a concentration of 618 ng/ml in regard to the therapeutic response. Discussion: These results suggest that the lower therapeutic reference range in adolescent patients with tic disorders could be about 600 ng/ml and the upper limit of the adult therapeutic reference range of 2000 ng/ml could be a reference point as a guide to children and adolescents in terms of the incidence of ADRs and the expected effect. KW - therapeutic drug monitoring KW - paediatrics KW - tiapride KW - tic disorders KW - children Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-173085 ER -