TY - THES A1 - Gram, Maximilian T1 - Neue Methoden der Spin-Lock-basierten Magnetresonanztomographie: Myokardiale T\(_{1ρ}\)-Quantifizierung und Detektion magnetischer Oszillationen im nT-Bereich T1 - New methods of spin-lock-based magnetic resonance imaging: myocardial T\(_{1ρ}\) quantification and detection of magnetic oscillations in the nT range N2 - Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung neuer, robuster Methoden der Spin-Lock-basierten MRT. Im Fokus stand hierbei vorerst die T1ρ-Quantifizierung des Myokards im Kleintiermodell. Neben der T1ρ-Bildgebung bietet Spin-Locking jedoch zusätzlich die Möglichkeit der Detektion ultra-schwacher, magnetischer Feldoszillationen. Die Projekte und Ergebnisse, die im Rahmen dieses Promotionsvorhabens umgesetzt und erzielt wurden, decken daher ein breites Spektrum der Spin-lock basierten Bildgebung ab und können grob in drei Bereiche unterteilt werden. Im ersten Schritt wurde die grundlegende Pulssequenz des Spin-Lock-Experimentes durch die Einführung des balancierten Spin-Locks optimiert. Der zweite Schritt war die Entwicklung einer kardialen MRT-Sequenz für die robuste Quantifizierung der myokardialen T1ρ-Relaxationszeit an einem präklinischen Hochfeld-MRT. Im letzten Schritt wurden Konzepte der robusten T1ρ-Bildgebung auf die Methodik der Felddetektion mittels Spin-Locking übertragen. Hierbei wurden erste, erfolgreiche Messungen magnetischer Oszillationen im nT-Bereich, welche lokal im untersuchten Gewebe auftreten, an einem klinischen MRT-System im menschlichen Gehirn realisiert. N2 - The main goal of the present work was to develop new, robust methods of spin-lock-based MRI. The initial focus was on T1ρ quantification of the myocardium in small animal models. However, in addition to T1ρ imaging, spin-locking offers the possibility of detecting ultra-weak magnetic field oscillations. The projects and results realized and obtained in this PhD project therefore cover a broad spectrum of spin-lock based imaging and can be roughly divided into three areas. The first step was to optimize the basic pulse sequence of the spin-lock experiment by introducing balanced spin-locking. The second step was to develop a cardiac MRI sequence for robust quantification of the myocardial T1ρ relaxation time on a preclinical high-field MRI scanner. In the final step, concepts of robust T1ρ imaging were adapted to spin-lock based magnetic field detection. First successful measurements of magnetic field oscillations in the nT range, which occur locally inside the tissue under investigation, were realized on a clinical MRI system in the human brain. KW - Kernspintomografie KW - Magnetresonanztomographie KW - Kernspinresonanz KW - Spin-Lock KW - T1ρ KW - T1rho KW - Kardio-MRT KW - Rotary Excitation KW - Myokardiale T1ρ-Quantifizierung KW - Felddetektion KW - funktionelle MRT Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-322552 ER - TY - THES A1 - Lauruschkat, Chris David T1 - Entwicklung funktioneller Immunassays zur Detektion der humanen Immunantwort auf das opportunistische Pathogen \(Aspergillus\) \(fumigatus\) T1 - Development of functional immunoassays to study human host responses to the opportunistic pathogen \(Aspergillus\) \(fumigatus\) N2 - Aspergillus fumigatus ist ein opportunistisches fungales Humanpathogen, das ein breites Erkrankungsspektrum von der invasiven Aspergillose (IA) in immunkompromittierten Patienten bis zu einer Reihe von Hypersensitivitätserkrankungen in immunkompetenten Individuen hervorrufen kann. Die Diagnostik für A. fumigatus assoziierte Krankheitsbilder beruht auf mehreren diagnostischen Tests, die auch in ihrer Kombination oft zu späten und unzuverlässigen Diagnosen führen, was wiederum zu einer suboptimalen Patientenversorgung, erhöhter Mortalität und gesteigerten Kosten für das Gesundheitssystem führt. Es besteht daher die unbedingte Notwendigkeit, neue und bessere diagnostische Tests zur Detektion von A. fumigatus zu entwickeln. T Zell Assays sind vielversprechende, innovative diagnostische Tests, die bereits für andere Infektionskrankheiten in der Routinediagnostik eingesetzt werden. Erste Versuche wurden bereits unternommen, diese Assays auch für A. fumigatus assoziierte Erkrankungen einzusetzen. Die gängigsten, auf mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC)-basierten T Zell Assays sind der Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA), Enzyme-linked Immuno Spot Assay (ELISPOT) und die Durchflusszytometrie. Das Ziel dieser Dissertation war die Entwicklung eines klinisch einsetzbaren T-Zell-Assays für A. fumigatus assoziierte Erkrankungen. Die in der Literatur beschriebenen Assays zeigten in unseren Experimenten bei der Anwendung für mykologische Fragestellungen eine hohe Suszeptibilität gegenüber bereits kurzen präanalytischen Lagerzeiten und Krykonservierung, was einen klinischen Einsatz erschwerte. Wir entwickelten deshalb einen Vollblut basierten ELISA (VB-ELISA) mit dualer Kostimulation (α-CD28 und α-CD49d), hoher Reproduzierbarkeit und verbesserter Robustheit gegenüber präanalytischen Einflussfaktoren. Der VB ELISA konnte hohe Differenzen zwischen Typ 1 T Helferzellen (Th1) , Th2 und Th17 Zytokinkonzentrationen bei Patienten mit Aspergillus assoziierten Hypersensitivitätskrankheitsbildern und Kontrollpatienten feststellen. Um zu testen, ob dieser Anstieg auf die Erkrankung zurückzuführen ist oder auch bei hoher Aspergillus-Umweltexposition vorzufinden ist, wurde der Assay in Aspergillus exponierten gesunden ökologischen Landwirten getestet. In dieser Gruppe fanden wir ebenfalls eine erhöhte Th1 und Th2 Expansion und Zytokinsekretion gegenüber gesunden Kontrollspendern, jedoch wurde nur ein geringer Anstieg des Th17 Signalzytokines IL-17 detektiert. Die Detektion von IL-17 im VB-ELISA in Kombination mit anderen Zytokinmarkern ist daher ein vielversprechender Biomarker für die Diagnose von A. fumigatus assoziierten Hypersensitivitätserkrankungen. Neben diesen Hypersensitivitätserkrankungen haben wir den VB-ELISA auch in immunkompromittierten Patienten nach allogener Stammzelltransplantation (alloSZT), einer Hochrisikogruppe für die IA und die durch das humane Cytomegalovirus (HCMV) ausgelöste Zytomegalie, evaluiert. Während in unserer monozentrischen Pilotstudie aufgrund der geringen Inzidenz keine Evaluation an IA-Patienten erfolgen konnte, wurde mittels VB-ELISA eine hohe Konkordanz der HCMV-spezifischen T Zell Antwort mit der HCMV Serologie sowie eine vergleichbare Leistung zum ELISPOT, dem am häufigsten eingestetzen Assay für diese Fragestellung, festgestellt. Zusammenfassend haben wir mit dem VB ELISA einen vielversprechenden und breitflächig im Spektrum A. fumigatus assoziierter Erkrankungen einsetzbaren T Zell Assay entwickelt, der in der Zukunft in großen Studien mit klar definierten Patientenkohorten getestet werden sollte. Auf Grund von Daten aus Folgestudien, die auf dieser Arbeit basieren, ist des Weiteren davon auszugehen, dass der VB-ELISA auf Grund seiner Stärken potenziell in einer Vielzahl von Anwendungsgebieten und Pathogenen (eine Folgestudie mit SARS-CoV-2 wurde vor kurzem veröffentlicht) universell eingesetzt werden kann. Neben der Immundiagnostik für diverse Infektionserkrankungen könnte der Assay außerdem für T Zell Antworten auf Vakzinierungen und Immuntherapien, in vivo Experimente und in vitro Toxizitätstests verwendet werden. N2 - Aspergillus fumigatus is an opportunistic human pathogen, which is the cause of a wide disease spectrum. The spectrum ranges from invasive Aspergillosis (IA) in immunocompromised patients to diverse hypersensitivity diseases in immunocompetent individuals. Diagnostic assays of A. fumigatus have to be combined for efficient detection and still lead to unreliable and late diagnosis, resulting in suboptimal patient care, increased mortality and public health costs. There is, therefore, a great need to develop novel diagnostics for the detection of A. fumigatus. T-cell assays are promising, innovative diagnostic assays, which are used in routine diagnostics for certain infectious diseases. First affords have been made to adapt T-cell assays for the diagnosis of A. fumigatus-associated diseases. The most common T-cell assays are based on the isolation and stimulation of peripheral blood mononuclear cell (PBMC) and relay on Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA), Enzyme-Linked Immuno Spot Assay (ELISPOT) and flow cytometry as their read-out platforms. The aim of this dissertation was to develop a clinically feasible T-cell assay for A. fumigatus-associated diseases. We were able to demonstrate that all of these assays have high susceptibility towards pre-analytic factors like cryopreservation and shortly extended pre-analytic blood storage periods, hampering clinical feasibility. Thus, we developed a whole blood based ELISA (WB-ELISA) with dual co-stimulation (α-CD28 and α-CD49d), which showed high reproducibility, increased robustness towards pre-analytic factors and increased cytokine read-outs. The WB-ELISA was able to quantify large differences of T helper cell 1 (Th1), Th2 and Th17 cytokine concentrations in patients suffering from Aspergillus-associated hypersensitivity diseases compared to healthy controls. To analyze, whether these increased cytokine concentrations were the result of the pathology or could also be found in heavily Aspergillus-exposed individuals, we examined cytokine concentration in heavily Aspergillus-exposed organic farmers. We quantified increased Th1 and Th2 cytokine concentrations, however, we only found a minimal increase in the Th17 signal cytokine IL-17. Interleukin (IL)-17 (most likely in combination with other cytokines) is therefore a promising potential biomarker for the diagnosis of Aspergillus-associated hypersensitivity diseases. In addition to Aspergillus-associated hypersensitivity diseases, we tested the feasibility of the WB ELISA in immunocompromised patients after allogeneic stem cell transplantation (alloSCT). These patients are at high-risk for infections like IA as well as cytomegalovirus (CMV) disease, which is caused by CMV. Although, IA-specific evaluation could not be conducted, due to the low IA-incidence in these patients, the WB-ELISA showed high concordance of HCMV-specific T-cell responses with HCMV-serology as well as comparable performance to the ELISPOT, a commonly used T-cell assay for HCMV, in alloSCT patients. In conclusion, the successful development of the WB-ELISA has led to a promising and widely applicable T-cell assay for Aspergillus-associated diseases. In the future, the WB-ELISA should be evaluated in larger, multi-centric studies in well-defined patient cohorts suffering from Aspergillus-associated diseases. Furthermore, the WB-ELISA might be useful for a wide range of areas and pathogens (a follow-up study in COVID-19 patients was recently published). Besides the use in the immune diagnostics of infectious diseases, the WB-ELISA might also be applicable in the quantification of T-cell responses in vaccination- and immune therapy studies, in-vivo experiments and in-vitro toxicity testing. KW - Immunzellassays KW - Immunology KW - Infectious diseases KW - Immune cell assays KW - Immunologie KW - Infektiologie KW - Aspergillus fumigatus Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-319835 ER - TY - THES A1 - Seiler, Jonas T1 - Die Expression des Vitamin-D-Rezeptors und der 24-Hydroxylase in Knochenmetastasen unterschiedlicher Entität T1 - Vitamin-D-receptor- and CYP24A1- expression in bone metastases of different primary origin N2 - Knochenmetastasen sind unter den drei häufigsten Manifestationsorten metastatischer Absiedelungen von fortgeschrittenen Tumorerkrankungen. Dabei sind insbesondere Patientinnen und Patienten mit Prostata- und Mammakarzinom von Knochenmetastasen betroffen. Diese Knochenmetastasen führen häufig zu einer deutlichen Verschlechterung der Lebensqualität und zu einer Begrenzung der Therapieoptionen auf lediglich palliative Ansätze. Die biologisch aktive Form von Vitamin D3, 1,25(OH)2-Vitamin D3, zeigt in präklinischen Studien antiproliferative und differenzierende Effekte auf Tumorzellen (101, 102, 104), die haupsächlich durch die Bindung an den Vitamin D-Rezeptor (VDR) vermittelt werden. Darüberhinaus konnte präklinisch gezeigt werden, dass eine niedrige Expression des VDRs, ligandenunabhängig, die Knochenmetastasierung und das Tumorwachstum begünstigt (118). Eine niedrige VDR-Expression ist in Primärtumoren in klinischen Studien mit aggressiven Tumoreigenschaften assoziiert (111, 113, 115) und kann zudem mit einer erhöhten/früheren ossären Metastasierung einhergehen (167). Zudem gibt es Hinweise auf einen dysregulierten 1,25(OH)2-Vitamin D3-Katabolismus durch eine erhöhte Expression des 1,25(OH)2-Vitamin D3 katabolisierenden Enzyms CYP24A1/24-Hydroxylase in primärem Tumorzellen (70, 121, 122). Durch die Untersuchungen der Primärtumoren ist damit zu hypothetisieren, dass die Expression des VDRs und von CYP24A1 bei der Tumorprogression und Knochenmetastasierung von Bedeutung sein könnte. Entsprechende Untersuchungen des VDRs und der 24-Hydroxylase in Knochenmetastasen fehlen allerdings. Deshalb wurde in dieser Arbeit die Expression des VDRs und von CYP24A1 in Knochenmetastasen unterschiedlicher Primärtumoren von 66 Patientinnen und Patienten untersucht und mögliche Assoziationen mit aggressiven Tumoreigenschaften analysiert. Der VDR konnte sowohl im Zytoplasma als auch im Nukleus nachgewiesen werden, während CYP24A1 nur im Zytoplasma lokalisiert war. Dabei wiesen insgesamt 71 % der Knochenmetastasen eine hohe VDR-Expression im Nukleus und 56 % im Zytoplasma auf. 59 % der Knochenmetastasen wiesen eine hohe Expression des VDRs insgesamt auf. CYP24A1 war ebenso in 59 % der Knochenmetastasen hoch exprimiert. Bei der Auswertung des Zusammenhangs zwischen den TNM-Stadien und des Gradings zeigte sich ein nicht signifikanter Trend von schlecht differenzierten Tumoren hin zu einer niedrigeren nukleären VDR-Expression (p=0.07, siehe Abbildung 33). Bezüglich der T-Stadien zeigten sich keine Unterschiede der Expression des VDRs und von CYP24A1 in den Knochenmetastasen zwischen lokal fortgeschrittenen und kleinen Primärtumoren. Weiterhin hatten Patientinnen und Patienten mit Lymphknotenmetastasen tendenziell eine verminderte VDR- und auch CYP24A1-Expression in den Knochenmetastasen im Vergleich zu Patienten und Patientinnen ohne Lymphknotenmetastasen (pVDR=0.15, pCYP24A1=0.06, siehe Abbildung 35). Außerdem hatten Patientinnen und Patienten mit multiple metastasierten Tumoren eine signifikant niedrigere nukleäre VDR- und auch CYP24A1-Expression im Vergleich zu Patientinnen und Patienten mit ausschließlich ossärer Metastasierung (pVDR=0.03, pCYP24A1=0.01, Abbildung 36). Die Proteinexpression des VDRs- und von CYP24A1 korrelierten signifikant (p=0.001). Somit konnte mit dieser Arbeit die Proteinexpression des VDRs und von CYP24A1 in Knochenmetastasen durch Immunhistologie nachgewiesen werden. Insgesamt wurde der VDR und CYP24A1 von Knochenmetastasen diverser Entität unterschiedlich stark exprimiert. Jedoch könnten insbesondere Patienten mit VDR-exprimierenden Knochenmetastasen von einer Vitamin D3-Supplementierung profitieren, die häufig einen 25-OH-Vitamin D3 Mangel zeigen (165, 166). Ebenso könnte eine Untersuchung auf einen niedrigen VDR-Status in Primärtumoren dabei helfen, Krebspatienten mit einem hohen Metastasierungsrisiko zu identifizieren. Allerdings sind weitere und größere Studien inbesondere mit Evaluation des gesamten Vitamin D-Metabolismus und -Signalwegs notwendig, um diesen Zusammenhang weiter zu untersuchen. N2 - Bone metastases are among the three most frequent sites of metastatic manifestation of late-stage cancers, particularly of prostate and breast cancers. Bone metastases often reduce patient’s quality of life due to skeletal-related events. Additionally, bone metastatic tumor treatment is predominantly restricted to palliative measures. In preclinical studies, the biologically active form of vitamin D3, 1,25(OH)2-vitamin D3, has been demonstrated to have antiproliferative and differentiating effects on cancer cells (101, 102, 104), which are mostly mediated by binding to the vitamin D receptor (VDR). Moreover, the VDR expression itself may affect cancer growth and the metastatic potential to bone. For example, preclinically, it has been shown that VDR knockdown promotes bone metastases manifestation and growth (118). Furthermore, low VDR expression is associated to aggressive cancer characteristics in primary cancers (111, 113, 115) and also linked to earlier bone metastasis manifestation in breast cancer (120). In addition, there is evidence that 1,25(OH)2-vitamin D3- catabolism is altered in cancer cells. Thus, inactivation of local 1,25(OH)2-vitamin D3-levels in cancer cells may be increased (70, 121, 122). VDR and CYP24A1 expression could therefore be important concerning cancer progression and bone metastases manifestation and growth. However, there are currently no reports of studies investigating VDR expression and vitamin D-metabolism in bone metastases. The aim of this study was hence to assess VDR and CYP24A1 (vitamin D-catabolizing enzyme) expression in bone metastases of 66 patients secondary to prostate-, breast-, kidney-, lung-, follicular thyroid- and colorectal cancers using immunohistochemistry (132). While the VDR was localised in the nucleus and cytoplasm, CYP24A1 was identified in the cytoplasm only. A high VDR nuclear protein expression was detected in 47/66 (71 %) and cytoplasmatic in 37/66 (56 %). 39/66 (59 %) of bone metastases had a high total VDR expression. CYP24A1 was also strongly expressed in 39/66 (59 %) of bone metastases. Expression levels were correlated to patient data and cancer characteristics. There was a non-significant trend of high-grade cancers towards low nuclear VDR expression (p=0.07, see figure 33). Additionally, patients with lymph node metastases (N-stage) tended to have a reduced bone metastatic VDR and CYP24A1 expression compared to patients without lymph node metastases (pVDR=0.15, pCYP24A1=0.06, see figure 35). There was no difference of VDR and CYP24A1 expression in bone metastases between locally advanced and small primary cancers (T-stage). Interestingly, patients with further metastases other than bone metastases had reduced nuclear VDR and CYP24A1 levels compared to patients without other distant metastases (pVDR=0.03, pCYP24A1=0.01, see figure 36). Nuclear VDR and CYP24A1 expression showed a significant positive correlation (p=0.001). In conclusion, this study demonstrated that the VDR and CYP24A1 are widely expression in bone metastases of various origin. Therefore, patients with VDR-expressing bone metastases could, in particular, benefit from vitamin D3-supplementation, as vitamin D deficiency is frequent in patients with bone metastases (165, 166). Additionally, screening for a low VDR status in primary cancers could help to identify cancer patients at a high risk of metastasis. However, further and larger studies, that evaluate the entire vitamin D metabolism and signalling pathway, are needed to investigate this association. KW - Vitamin D3 KW - Vitamin D KW - Vitamin D-Rezeptor KW - Knochenmetastasen KW - CYP24A1 KW - vitamin d KW - vitamin d receptor KW - bone metastases KW - vdr KW - Knochenmetastase KW - Metastase Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-321827 ER - TY - THES A1 - Mittermeier, Anna Barbara T1 - Furchtgeneralisierung bei Kindern und Jugendlichen mit internalisierenden Störungen T1 - Fear generalization in children and adolescents with internalizing disorders N2 - In vorgegangenen Studien wurde bei erwachsenen Patienten mit Angststörungen eine verstärkte Furchtgeneralisierung, eine eingeschränkte Fähigkeit zur Reizdiskrimination sowie eine veränderte Aufmerksamkeitsverteilung nachgewiesen. In einer gesunden Studienpopulation konnte bei Kindern eine stärkere Furchtgeneralisierung nachgewiesen werden als bei Erwachsenen. Ihre Generalisierungsgradienten gleichen denen von Erwachsenen mit Angststörung. Möglicherweise haben gestörte Lernprozesse in der Kindheit somit langfristige Effekte auf die Entwicklung von Angststörungen. Obwohl die Vorgänge des Furchtlernens im Kindesalter entscheidend für das Verständnis von Angststörungen sind, gibt es kaum Studien in dieser Altersgruppe. Die vorliegende Studie untersucht die Zusammenhänge von Furchtgeneralisierung und Aufmerksamkeitsprozessen in einer klinischen Population mit internalisierender Störung im Kindes- und Jugendalter. Hierzu durchliefen Kinder und Jugendliche mit internalisierender Störung (n= 49) sowie gesunde Kontrollen (n=48) im Alter von 9 bis 17 Jahre ein Furcht-generalisierungsparadigma mit Diskriminationstraining sowie einen modifizierten Dotprobe mit integriertem Eyetracking. Die Ängstlichkeit wurde mittels verschiedener Angstfragebögen gemessen. Im Generalisierungsparadigma wurden zwei weibliche Gesichter mit neutralem Gesichtsausdruck als Stimuli verwendet, die entweder mit (CS+) oder ohne (CS-) einem 95dB lauten Schrei sowie einem angsterfüllten Gesichtsausdruck gezeigt wurden. Zur Messung der Furchtreaktion wurden subjektive Ratings für Arousal, Valenz und Kontingenz erfasst, zudem wurde die Hautleitfähigkeit gemessen. Zur Auswertung des Dotprobes wurden die Reaktionszeiten und die Initialsakkade erfasst. Die statistische Analyse des Furchtgeneralisierungsparadigmas sowie des Dotprobe-Paradigmas wurde mittels Multivarianzanalysen mit Messwiederholung durchgeführt, gefolgt von t-Tests zur weiterführenden Analyse. Desweiteren wurden die Aufmerksamkeitsreaktionen von nicht-ängstlichen und ängstlichen Teilnehmern in Kategorien eingeteilt und mittels Chi-Quadrat Analysen verglichen. Zur Analyse des Zusammenhangs zwischen Furchtgeneralisierung und Aufmerksamkeitsprozessen erfolgte eine Regressionsanalyse mit einem GS Mittelwert als abhängiger Variable und der Ängstlichkeit und den Aufmerk-samkeitsprozessen als Prädiktoren. Die Ergebnisse bestätigten eine solide Furchtkonditionierung anhand des „Screaming Lady“-Paradigmas in einer klinischen Population, dies war erkennbar an höheren Ratings für den aversiven Stimulus im Vergleich zum sicheren Stimulus in beiden Gruppen. Grundsätzlich höhere Furchtratings sowie höhere Ratings der Generalisierungsstimuli im Vergleich zum sicheren Stimulus wiesen auf eine stärkere Generalisierung in der Untergruppe mit höherem Angst-Trait innerhalb der internalisierenden Probandengruppe hin. Die Analyse der Dotprobe Daten ergab schnellere Reaktionszeiten sowie häufigere Initialsakkaden gegenüber furchteinflößenden Stimuli bei Patienten mit internalisierender Störung. Des Weiteren zeigten sehr ängstliche Probanden häufiger einen Attentional bias im Chi Quadrat Test als nicht-ängstliche Probanden. Dies wies daraufhin, dass sowohl bei Patienten mit internalisierender Störung als auch bei sehr ängstlichen Probanden ein Attentional bias gegenüber furchtrelevanten Stimuli vorliegt. Vor allem bei Kindern mit internalisierender Störung sagten die Ängstlichkeit und veränderte Aufmerksamkeitsprozesse die Ausprägung der Furchtgeneralisierung voraus. Somit kann ein Zusammenhang von veränderten Aufmerksamkeitsprozessen und Furchtgeneralisierung vermutet werden. N2 - Overgeneralization of fear, diminished discrimination skills as well as attentional biases were identified in adult patients with anxiety disorders in preceding studies. In healthy individuals, children display stronger fear generalization than adults. Their generalization gradients resemble those of adults with anxiety disorders. Hence, dysfunctional learning processes during childhood may have long term effects on developing anxiety disorders. Despite the relevance of fear learning in childhood, few studies on the underlying cognitive processes exist. This study investigates the associations of fear generalization with attentional biases in a clinical population of children and adolescents suffering from internalizing disorders. Therefore, children and adolescents with internalizing disorders (n= 49) as well as a healthy control group (n= 48) completed a fear generalization paradigm with discrimination task as well as a modified dot probe task with integrated eye tracking. Trait anxiety was determined by different anxiety questionnaires. The generalization task used two neutral female faces as stimuli which were paired (CS+) or not paired (CS-) with a 95dB loud scream and a fearful facial expression. Fear reactions were measured by subjective ratings of arousal, valence and contingency as well as by skin conductance responses. The dot probe analysis included a comparison of reaction times and initial saccades. Statistical analyses of the fear generalization task and the dot probe were performed by repeated measures ANOVA followed by t-tests for further analysis. Moreover, attentional biases of non-anxious and very anxious participants were classified into categories and compared by Chi square analysis. In order to analyse the associations of fear generalization with attentional biases a regression analysis was conducted with a GS mean value as dependant variable and anxiety scores and attention allocation biases as predictors. Significance levels were set at p=.05. Results showed solid fear conditioning in a clinical population by the “Screaming lady” paradigm with significantly higher ratings for the aversive stimulus compared to the safe stimulus in both groups. Generally higher fear ratings as well as higher ratings of the generalization stimuli compared to the safe stimulus indicated stronger fear generalization in the anxious subgroup among patients with internalizing disorders. In the dot probe analysis, patients with internalizing disorders showed faster reaction times and more initial saccades when confronted with a threatening stimulus. Furthermore, the group of anxious participants displayed a higher frequency of attentional bias in the Chi square analysis compared to the non-anxious subgroup. These results indicate a threat related attentional bias in patients with internalizing disorders as well as in very anxious subjects. Anxiety scores and attentional bias measures predicted the level of generalization in the regression analysis, most notably, in children with internalizing disorders. This indicates combined effects of fear generalization and attentional biases for minor clinical populations. KW - Kinderpsychiatrie KW - Angststörung KW - Furchtgeneralisierung KW - Aufmerksamkeitsprozesse KW - Internalisierende Störung KW - Kindesalter KW - Furchtentwicklung KW - Fear generalization KW - Attentional bias KW - Children KW - Kind KW - Furchtkonditionierung Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-282658 ER - TY - THES A1 - Steingrüber, Marcus T1 - Die perkutane transluminale Zangenbiopsie biliärer Strikturen: Eine neuartige Methode T1 - The percutaneous endobiliary forceps biopsy of biliary strictures: An innovative technique N2 - Das Ziel der Studie bestand darin, die Durchführbarkeit, Effizienz und Sicherheit der perkutanen transluminalen Zangenbiopsie bei biliären Strikturen nach „Cross and push“ Technik am Universitätsklinikum Würzburg zu evaluieren. Die Gewinnung der Zangenbiopsie bei den insgesamt 17 Patienten erfolgte an den baugleichen Angiographieeinheiten der interventionellen radiologischen Abteilung. Die Schaffung des biliären Zugangsweges wurde per Feinnadelpunktion oder über einen bereits einliegenden Drainagekatheter durchgeführt. Nach Vordirigieren einer armierten Führungsschleuse bis unmittelbar vor die Stenose wurden die Gewebeproben mittels Biopsiezange entnommen. Auf diese Weise sollte ein Abknicken des Instrumentariums durch die fibrotische Beschaffenheit der Striktur vermieden und so die Gewebegewinnung erleichtert werden. Im Anschluss folgten die PTCD-Neuanlage bzw. der Katheterwechsel sowie die histologische Auswertung der Zangenbiopsie. Die Dokumentation umfasste den technischen Erfolg, die Biopsieanzahl sowie -größe, die Untersuchungs- und die Fluoroskopiezeit, das Dosisflächenprodukt, die Repräsentativität der Biopsien und die Komplikationsrate. Die technische Erfolgsrate lag bei 100 %. Bei zehn Patienten und Patientinnen (58,8 %) wurde in der Zangenbiopsie ein Malignom bestätigt. Bei sieben Betroffenen (41,2 %) ergab die Zangenbiopsie einen benignen Befund, wobei dieser in zwei Fällen (11,8 %) falsch negativ war. Die Kriterien der Repräsentativität wurden bei elf Patienten und Patientinnen (64,7 %) erfüllt. Die mediane Biopsiezahl betrug 4 und die Biopsiegröße war 1 - 2 mm. Bei einer medianen Untersuchungszeit von 24 min bemaß sich die mediane Fluoroskopiezeit auf 7,6 min. Das mediane DAP für alle Interventionen betrug 2.593 μGym2. Zu einer Majorkomplikation kam es bei einer Patientin (5,9 %). Bei der perkutanen transluminalen Zangenbiopsie nach „Cross and push“ Technik handelt es sich um ein effektives und sicheres Verfahren zur histologischen Beurteilung biliärer Strikturen mit einer moderaten Komplikationsrate. Die Anwendung sollte besonders bei proximalen Strikturen in Betracht gezogen werden, wenn die ERCP oder alternative Verfahren nicht erfolgreich waren und parallel eine Entlastung der Cholestase via PTCD intendiert oder bereits vorhanden ist. Zur weiteren Evaluation der Methode ist zukünftig die Betrachtung eines größeren Patientenkollektives nötig. Um das Verfahren mit Alternativmethoden vergleichen zu können, bedarf es randomisierter kontrollierter Studien. N2 - Percutaneous transhepatic biliary drainage-based forceps biopsy in patients with biliary obstruction of unknown origin is an relatively unknown procedure. Nonetheless this method offers the opportunity of tissue sampling and therapy of obstructive jaundice via percutaneous transhepatic biliary drainage (PTBD) simultaneously. In 2015 Patel et al. described the percutaneous endobiliary forceps biopsy (PEFB) using “cross and push” technique. This approach is characterized by using a guiding sheath to push and advance the biopsy forceps into the biliary stricture. By supporting the forceps biopsy catheter with a sheath, a retroflexion of the forceps cup leading to an ineffective biopsy can be prevented. Aim of the following study was to evaluate feasibility, efficiency and safety of this procedure in our institution. Between October 2014 and October 2019 17 patients underwent PEFB in the interventional radiology department. Biliary access was achieved by using a percutaneous access needle or via a preexisting external biliary drainage catheter. After obtaining the specimens for histopathologic evaluation, a new biliary drainage catheter was placed. The primary outcome measures were: evaluation of technical success rate, procedure time and fluoroscopy time, dose area product (DAP), complication rate, number and size of the biopsies as well as the histopathologic results. Technical success rate was 100 %. In ten patients PEFB confirmed a malignant biliary stricture. Seven patients had a benign histopathologic result, although in two cases this proofed to be false negative. In eleven patients the tissue samples proofed to be representative for the underlying disease. The median number of biopsies was 4 with a size between 1 -2 mm. The median procedure time was 24 minutes with a median fluoroscopy time of 7,6 minutes. Median DAP was 2.593 μGym2. Complications occurred in three cases with one major complication and minor complications in two patients. The percutaneous endobiliary forceps biopsy is a feasible and safe technique for histologic evaluation of biliary strictures. The procedure should be considered in cases not allowing an endoscopic approach and when the drainage of obstructive jaundice via PTBD is planned or already present. KW - Zangenbiopsie KW - biliäre Striktur KW - biliäre Stenose KW - Gallengangsstenose KW - PEFB Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-321721 ER - TY - THES A1 - Wagner, Camilla Olga Luise T1 - Prognostischer Wert eines Echokardiographie-basierten Risikoscores bei Patient*innen mit ischämischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion T1 - An echocardiography-based risk score predicting cardiovascular outcomes in ischemic heart failure patients with reduced ejection fraction N2 - Zielsetzung Entwicklung einer umfassenden echokardiographiebasierten Score-Methode zur Risikobewertung von Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz (IHF) und reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (<50%). Methoden In diese Studie wurden 1355 IHF-Patienten mit einer Ejektionsfraktion <50% aufgenommen, die mittlere klinische Nachbeobachtungszeit betrug 25 Monate. Mit Hilfe multivariabler Cox-Hazard-Modelle wurden die Zusammenhänge zwischen echokardiographischen Variablen [einschließlich 13 Standardparameter und globaler longitudinaler Dehnung (GLS)] und den wichtigsten unerwünschten Ergebnissen [einschließlich Gesamtmortalität, kardiovaskulärem Tod und kardiovaskulär bedingten Krankenhausaufenthalten] bewertet. Ergebnisse Die Gesamtmortalität, die kardiovaskuläre Mortalität und das kombinierte Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Tod und Krankenhausaufenthalt, betrugen 29,2 %, 18,2 % bzw. 41,1 %. Rechtsventrikulärer mittlerer Hohlraumdurchmesser (RVD) >38 mm, systolische Exkursion der mitralen Anularebene (MAPSE) <8 mm, systolische Exkursion der Trikuspidalebene (TAPSE) <12 mm, Verhältnis zwischen transmissaler Frühflussgeschwindigkeit und mitraler Anularebene (E/E') >14. 5, systolischer Pulmonalarteriendruck (sPAP) >38mmHg und absolute GLS<8% wurden in den multivariablen Cox-Modellen als unabhängige echokardiographische Marker für ein schlechteres klinisches Ergebnis identifiziert.Auf der Grundlage dieser Marker wurde ein echokardiographischer Risikoscore (Echo Risk Score, von 0 bis 6 Punkten) erstellt, und die Patienten wurden in drei Risikogruppen eingeteilt: ein Score von 0 bis 1 als geringes Risiko, ein Score von 2 bis 3 als mittleres Risiko und ein Score von 4-6 als hohes Risiko. Nach Adjustierung für alle klinischen Kovariaten hatten Hochrisikopatienten im Vergleich zu Patienten mit niedrigem Risiko ein zwei- bis dreifach erhöhtes Gesamtmortalitätsrisiko (HR 2,42, 95% CI 1,81-3,24), ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (HR 2,75, 95% CI 1,88-4,02) und ein erhöhtes kombiniertes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (HR 1,84, 95% CI 1,43-2,36). Eine erhöhte Vorhersagekraft wurde nach Hinzufügung des Echo-Risiko-Scores entweder zu dem Modell mit klinischen Risikofaktoren oder zu dem Modell mit klinischen Risikofaktoren und N-terminalem Prohormon des natriuretischen Peptids des Gehirns festgestellt (alle P<0,001). Fazit Der neuartige echokardiografiebasierte Risikoscore ist signifikant und unabhängig mit der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Mortalität oder Hospitalisierung bei Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion assoziiert. Weitere Studien sind erforderlich, um die Vorhersagekraft dieses echokardiographiebasierten Risikoscores bei Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion zu validieren. N2 - Purpose To develop a comprehensive echocardiography-based score method for risk assessment of ischemic heart failure (IHF) patients with reduced left ventricular ejection fraction (<50%). Methods This study included 1355 IHF patients with ejection fraction <50%, the median clinical follow-up was 25 months. Multivariable Cox hazard models were used to assess the associations between echocardiography variables [including 13 standard parameters and global longitudinal strain (GLS)] and major adverse outcomes [including all-cause mortality, cardiovascular (CV) death, and CV related hospitalization]. Results All-cause mortality, CV mortality, and combined CV events risk including death and hospitalization, were 29.2%, 18.2%, 41.1%, respectively. Right ventricular mid-cavity diameter (RVD)>38mm, mitral annular plane systolic excursion (MAPSE)<8mm, tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE)<12mm, transmitral early flow velocity to mitral annular velocity ratio (E/E´)>14.5, systolic pulmonary artery pressure (sPAP)>38mmHg, and absolute GLS<8% were identified as independent echocardiographic markers for worse clinical outcome in the multivariable Cox models. An echocardiography-based risk score (Echo Risk Score, ranged from 0 to 6 points) was established based on these markers and patients were classified in 3 risk groups: a score of 0 to 1 as low‐risk, a score of 2 to 3 as intermediate‐risk, and a score of 4-6 as high‐risk. After adjustment for all clinical covariates, high-risk patients had 2 to 3-fold increased all-cause mortality risk (HR 2.42, 95% CI 1.81-3.24), CV mortality risk (HR 2.75, 95% CI 1.88-4.02), and increased combined CV events risk (HR 1.84, 95% CI 1.43-2.36) compared with low-risk patients. Incremental predicting efficacy was found after the addition of Echo Risk Score either to the model including clinical risk factors or to the model including clinical risk factors and N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide (all P<0.001). Conclusions The novel echocardiography-based risk score is significantly and independently associated with all-cause mortality and CV mortality or hospitalization in ischemic heart failure patients with reduced ejection fraction. Future studies are warranted to validate the predicting efficacy of this echocardiography-based risk score in ischemic heart failure patients with reduced ejection fraction. KW - risk stratification KW - ischemic heart failure KW - left ventricular ejection fraction KW - global longitudinal strain KW - hospitalization KW - ischämische Herzinsuffizienz KW - Risikostratifizierung KW - Echokardiographie KW - Ultraschallkardiografie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-321786 ER - TY - THES A1 - Höhn, Marie T1 - Veränderung der Tumorimmunumgebung muriner Mamma-Karzinome durch Inhibierung der Kollagensynthese T1 - Alteration of the tumor immune environment in murine mamma carcinomas by inhibition of collagen synthesis N2 - Das Mamma-Karzinom gehört zu den sogenannten desmoplastischen Tumorarten. Hierbei handelt es sich um Tumoren mit erhöhter Ansammlung von Bindegewebszellen und einer Akkumulation von Extrazellulärer Matrix (EZM). Diese verdichtete EZM wirkt sowohl auf mechanischer als auch auf Signalweg-vermittelter Ebene als eine Barriere, welche die therapeutische Wirksamkeit erheblich vermindert. Einer der Hauptbestandteile der EZM ist Kollagen. Durch Anwendung von Präparaten, welche die Kollagensynthese und -reifung inhibieren, kann die rigide Struktur aufgelockert werden. Daraus ergibt sich eine verbesserte Versorgung mit Nährstoffen und eine verbesserte Infiltrationsmöglichkeit für Immunzellen. Dies ist für die Effizienz der Immuntherapie, welche sich in den letzten Jahren als vielversprechende Alternative zu den Grundsäulen der Krebstherapie entwickelt hat, unabdinglich. In der vorliegenden Arbeit wurden murine Mamma-Karzinome der 4T1-Linie nach Behandlung mit EZM-destabilisierenden Kollageninhibitoren auf ihre Immunumgebung hin untersucht. Verwendet wurden drei Wirkstoffe, welche an unterschiedlichen Punkten in die Kollagensynthese und -reifung eingreifen: βAPN als LOX(L)-Inhibitor, 1,4-DPCA als P4HA-Inhibitor und Minoxidil als LH-Inhibitor. Die Behandlung führte zu einem deutlichen Anstieg aller untersuchten Immunzellen und deutet somit auf eine verbesserte Infiltrationsmöglichkeit hin. Zudem wurde die Expression maligner Signalwege, wie die der Angiogenese, Hypoxie, Metastasierungsneigung, Invasivität und Immunsuppression, verringert und tumorsuppressive Immunantworten verstärkt. Die Kollageninhibition hatte zusätzlich ein verringertes Tumorwachstum und eine Reduktion der Blutgefäßdichte zufolge. Als Fazit gilt es festzuhalten, dass die Verwendung von Kollageninhibitoren in der Immuntherapie eine vielversprechende Option zur Verbesserung der Effizienz dieser Therapeutika darstellt. Diese Erkenntnis gilt es im Rahmen künftiger wissenschaftlicher Untersuchungen weiterzuentwickeln. N2 - The mamma carcinoma is a desmoplastic tumor which shows an accumulation of fibrotic tissue and of extracellular matrix (ECM). This highly dense ECM acts as a physical and signaling-mediated barrier reducing the efficacy of various therapeutic approaches. One of the main components of the ECM is collagen. The rigid structure can be loosened by drugs which inhibit collagen synthesis and maturation. This potentially leads to improved infiltration with nutrients and a better access for immune cells. These are absolutely necessary for the effectiveness of the immune therapy that has been established as a promising alternative approach in the last years in addition to the classical cancer therapy options. In this dissertation murine mamma carcinomas of the 4T1-tumor cell line were treated with collagen inhibitors, with the aim to destabilize the rigid ECM and analyze following changes of the immune environment. The drugs, that were used, inhibit at different stages collagen synthesis and maturation: βAPN as a LOX(L)-inhibitor, 1,4-DPCA as a P4HA-inhibitor and Minoxidil as a LH-inhibitor. The treatment led to an accumulation of different kinds of immune cells which shows the improved infiltration. Furthermore, malignant pathways concerning angiogenesis, hypoxia, invasiveness, metastasis, and immunosuppression are reduced. Tumor suppressive immune responses are enhanced. Moreover, we could ascertain a reduced tumor growth and microvessel density after treatment. All in all, the tumors show, because of the changed quantity and constellation of immune cells, a stronger immune stimulating function. This embodies the promising potential of the usage of collagen inhibitors as an additional treatment to immune therapy to facilitate its efficacy, which has to be examined by further studies. KW - Brustkrebs KW - Kollagen KW - Immunsystem KW - Inhibition KW - Tumor KW - Tumorimmunumgebung KW - Kollageninhibition Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-284929 ER - TY - THES A1 - Captan, Nina T1 - Beurteilbarkeit der ostialer Gefäßabschnitte in der diagnostischen Koronarangiographie - Ein Vergleich der Angiographie mit Computertomographie T1 - Assessment of ostial coronary segments in routine coronary angiography – A comparison of angiography with computed tomography N2 - Im Rahmen dieser Studie haben wir untersucht, ob die bei der diagnostischen Koronarangiographie gewählten Projektionen eine adäquate Darstellung der ostialen Gefäßabschnitte ermöglichen. Hierzu wurde im Rahmen einer retrospektiven Studie ein Patientenkollektiv von 54 Probanden eingeschlossen, bei denen sowohl ein Kardio-CT als auch eine diagnostische Herzkatheteruntersuchung durchgeführt worden war. Mithilfe des Kardio-CTs wurde die Line of Perpendicularity (LoP) der ostialen Koronargefäßabschnitte der LCA und der RCA ermittelt. Hieraus können die optimalen Angulationen für die angiographische Darstellung der ostialen Gefäßabschnitte abgeleitet werden. Im nächsten Schritt wurde überprüft, ob die während der diagnostischen Koronarangiographie gewählten Projektionen auf dieser LoP (mit einer Divergenz von ± 10°) lagen. Zusätzlich haben wir untersucht, ob interventionell erfahrenen Kardiologen in der Lage sind, die Koronarangiographie im Hinblick auf die Qualität der Darstellung des Ostiums zu beurteilen. Ferner wurde verglichen, ob die in der Literatur empfohlenen Standardprojektionen eine optimale Darstellung der ostialen Segmente erlauben. Bei 81% aller Patienten wurde der ostiumnahe Abschnitt der linken Koronararterie unverkürzt dargestellt, wohingegen die Darstellung der rechten Koronararterie nur bei 44% der Patienten adäquat war. Der Vergleich der LoP zeigte, dass es große interindividuelle Unterschiede der Koronarostiumanatomie gibt. Daraus kann abgeleitet werden, dass mit sog. „Standardprojektionen“ nur bei einem Teil der Patienten eine optimale und somit unverkürzte Darstellung der ostialen Koronarsegmente möglich wird. Bei einem beträchtlichen Anteil der Patienten muss man diese Projektionen variieren, um das Ostium bestmöglich darzustellen. Eine CT-basierte Bestimmung der Line of Perpendicularity kann dazu beitragen, die geeigneten Projektionen während einer Herzkatheteruntersuchung einzustellen und so die interindividuellen Verhältnisse der Koronaranatomie zu berücksichtigen. N2 - In this study, we evaluated whether the angiographic views selected for routine coronary angiography enable an adequate assessment of the ostial coronary segments. For this purpose, 54 patients were included in a retrospective study, in whom both a cardiac CT and a routine cardiac catheterization were performed. Cardio-CT was used to determine the “Line of Perpendicularity” (LoP) of the ostial coronary segments of the LCA and the RCA. From this, the optimal angulations for the angiographic display of the ostial coronary segments can be derived. In the next step, it was checked whether the projections selected during the routine coronary angiography were on this LoP (with a divergence of ± 10°). In addition, we investigated whether experienced interventional cardiologists are able to visually assess the quality of imaging of the ostium by coronary angiography. Furthermore, it was compared whether the “standardized views“ recommended in the literature allow an optimal representation of the ostial segments. In 81% of all patients, the ostial segment of the left coronary artery was represented without foreshortening, whereas the right coronary artery was adequately represented in only 44% of the patients. The comparison of the LoP showed that there are large interindividual differences in coronary ostium anatomy. From this it can be deduced that with so-called " standardized views" an optimal and thus unforeshortened representation of the ostial coronary segments is only possible in some patients. In a significant proportion of patients it is necessary to vary these angiographic angulations in order to achieve optimal views of the ostium. A CT-based determination of the Line of Perpendicularity can aid the selection of adequate angiographic views during a cardiac catheterization and thus taking into consideration the interindividual variation of the coronary anatomy. KW - Koronarangiographie KW - optional angiographic views KW - optimale Herzkatheterprojektionen KW - Koronarographie KW - Computertomografie KW - Koronararterie KW - coronary angiography KW - Line of Perpendicularity KW - CT-scan KW - ostial segments KW - LCA KW - RCA KW - Kardio-CT Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-321746 ER - TY - THES A1 - Reber, Sibylle T1 - Einfluss von Multimorbidität und Niereninsuffizienz auf die Serumkonzentration von Antidepressiva sowie Assoziation zum Therapieergebnis bei einem Patientenkollektiv der Neurogerontopsychiatrischen Tagesklinik Würzburg T1 - Serum concentration of antidepressant drugs and therapy outcome in geriatric day care patients with renal insufficiency and multimorbidity N2 - Die vorliegende retrospektive Untersuchung arbeitete mit Daten von 153 Patienten der Neurogerontopsychiatrischen Tagesklinik Würzburg. Dabei wurde zum einen geprüft, ob multimorbide Patienten und niereninsuffiziente Patienten höhere dosiskorrigierte Serumkonzentrationen der Antidepressiva Escitalopram, Sertralin, Venlafaxin und Mirtazapin aufwiesen. Zum anderen erfolgte die Untersuchung, ob hohe Serumkonzentrationen der vier genannten Antidepressiva zu einem besseren Therapieergebnis führten. Für die Berechnungen wurden die letzten vor Entlassung erhobenen Laborparameter verwendet. Es erfolgte die Berechnung der dosiskorrigierten Serumkonzentration. 76 Patienten (49,7 %) wurden als multimorbide eingestuft. Es zeigten sich für die dosiskorrigierte Serumkonzentration des aktiven Metaboliten O-Desmethyl-Venlafaxin statistisch signifikant höhere Konzentrationen bei der multimorbiden Subgruppe. Ferner zeigte sich bei 140 Patienten eine Niereninsuffizienz (91,5 %). Für die dosiskorrigierte Konzentration von O-Desmethyl Venlafaxin, die dosiskorrigierte Summenserumkonzentration aus Venlafaxin und O-Desmethyl- Venlafaxin sowie die dosiskorrigierte Serumkonzentration von Sertralin ließen sich statistisch signifikant höhere Konzentrationen bei einer zunehmenden Einschränkung der Nierenfunktion nachweisen. Es zeigte sich kein Einfluss der Höhe der dosiskorrigierten Serumkonzentration der Antidepressiva auf das Therapieergebnis in der vorliegenden Arbeit. Mit der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass sowohl Multimorbidität als auch Niereninsuffizienz einen Einfluss auf die Verstoffwechselung und auch die dosiskorrigierte Serumkonzentration der Antidepressiva Venlafaxin und Sertralin haben. Daher ergibt sich die Schlussfolgerung, dass bei älteren Patienten, welche von Multimorbidität oder Niereninsuffizienz betroffen sind, eine Dosisanpassung und regelmäßige Kontrollen der Serumkonzentration im Sinne eines Therapeutischen Drug Monitoring erfolgen sollten. N2 - Geriatric patients are prone to develop chronic diseases. The geriatric depression is challenging considering the treatment due to age-related changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics. Multimorbidity and renal function impairment are very common among old aged people. The present study aimed to examine the effect of chronic kidney disease and multimorbidity on the dose-corrected serum concentration of antidepressants. Moreover, the association between the serum concentration and the therapy outcome was evaluated. In the present retrospective, naturalistic study, data from 153 geriatric patients of a gerontopsychiatric day care unit of the University Hospital of Würzburg were analysed. In the present study, the dose-corrected serum concentration of the active metabolite O-desmethyl-venlafaxine was significantly higher in the multimorbid subgroup. The dose-corrected serum concentrations of O-desmethyl venlafaxine as well as for the dose-corrected total serum concentrations of venlafaxine and O-desmethyl Venlafaxine were significantly higher in patients with increasing impairment of kidney function. Also for sertraline higher dose-corected serum concentrations could be found with increasing impairment of renal function There was no influence of the level of the dose-corrected serum concentration of the Antidepressants on the outcome of the therapy in the present study. Due to higher dose-corrected serum concentrations in patients affected by renal insufficiency, multimorbidity venlafaxine should be administered more cautiously in these patients. Moreover, the doses of sertraline should be critically administered in patients with renal insufficiency. Further studies are needed in the future to assess the long-term effects of antidepressant therapy in geriatric patients. In addition, there is a need to evaluate other influences on the serum concentration of Antidepressants in the elderly. KW - Pharmakokinetik KW - Multimorbidität KW - Niereninsuffizienz KW - Altersdepression Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-321765 ER - TY - THES A1 - Kotlyar, Michael T1 - Prognostische Rolle von microRNA-21, -126 und -221 im klarzelligen Nierenzellkarzinom mit Vena cava-Thrombus T1 - Prognostic Role of miR-21, miR-126 and miR-221 in Clear Cell Renal Cell Carcinoma with Tumor Thrombus of the Inferior Vena Cava N2 - Im Rahmen der Progression des klarzelligen Nierenzellkarzinoms kann es zur Invasion der Vena cava durch einen Tumorthrombus (ccRCC/TT) kommen. Allerdings besteht auch in diesem fortgeschrittenen Stadium eine deutliche Heterogenität bezüglich des klinischen Verlaufs. Während sich mit bekannten Verfahren die Prognose bislang unzureichend vorhersagen ließ, gelang es in Vorarbeiten mittels im Tumorgewebe erfasster miRNA-Expressionen, ein Überlebensklassifikationsmodell auf Basis eines Kombinierten Risikoscores (miR-21, miR-126, miR-221) zu konzipieren. Hierdurch konnte das postoperative Überleben von ccRCC/TT Patienten des Würzburger Universitätsklinikums retrospektiv vorhergesagt werden. In der vorliegenden Arbeit war es möglich, mit Hilfe molekularbiologischer und biostatistischer Methoden das vorbeschriebene Modell erfolgreich an einem unabhängigen, größeren Regensburger ccRCC/TT Patientenkollektiv zu validieren. Am Tumor verstorbene Patienten konnten erneut einer klinisch relevanten High-Risk-Gruppe bzw. einer prognostisch günstigeren Gruppe zugeordnet werden. MiR-21 und miR-126 waren erneut statistisch signifikant mit der Fernmetastasierung und dem tumorbedingten Versterben assoziiert. MiR-21 präsentierte sich sowohl in der am Tumor verstorbenen als auch in der fernmetastasierten Patientengruppe deutlich überexprimiert, während die Expression von miR-126 stark vermindert war. Die neu untersuchte miR-205 zeigte sich in der fernmetastasierten sowie nodal positiven Patientengruppe hochreguliert, ein geringer Zusammengang mit dem tumorbedingten Versterben konnte hergestellt werden. Im zweiten Ansatz gelang es relevante miRNA-Expressionsunterschiede zwischen Seren Würzburger ccRCC-Patienten mit und ohne Invasion des Gefäßsystems sowie tumorfreien Kontrollen zu identifizieren. Die langfristige Herausforderung besteht darin, das validierte Überlebensklassifikationsmodell derart weiterzuentwickeln, dass es supportive klinische Anwendung in der Therapieplanung finden kann. N2 - Advanced clear cell renal cell carcinoma extending into the inferior vena cava (ccRCC/TT) represents a clinical high-risk setting. However, there is substantial heterogeneity within this high-risk patient subgroup regarding the survival outcomes. Previously, members of our group developed a combined risk score (CRS) – containing tumor tissue miR-21, miR-126 and miR-221 expression – which allowed the retrospective prediction of postoperative cancer-specific survival (CSS) in ccRCC/TT patients. In the present study, we successfully validated the CRS within an independent, larger cohort of ccRCC/TT patients from Regensburg. The combined risk score significantly stratified the ccRCC/TT cohort according to CSS. MiR-21 and miR-126 expression were significantly associated with the development of distant metastasis during follow-up, lymphonodal status at the time of surgery and cancer-related death. The newly investigated miR-205 showed an upregulation in the subgroup with distant metastasis and lymph node involvement and was associated to cancer-related mortality. In a second approach we measured the expression levels of serum-miR-21, miR-126, miR-145 and miR-221 using qRT-PCR in a ccRCC patient cohort from Würzburg. In this examination significant relative expression differences were identified between sera of ccRCC patients with and without vascular invasion, as well as controls. Conclusion: In our retrospective analysis, we successfully validated the CRS within an independent ccRCC/TT cohort. KW - Hypernephrom KW - miRNS KW - Biomarker KW - Nierenkrebs KW - Ereignisdatenanalyse KW - Nierenzellkarzinom KW - miRNAs KW - Renal Cell Carcinoma KW - biomarker KW - miR-21 KW - miR-126 KW - miR-221 KW - risk stratification Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-321817 ER - TY - THES A1 - Befelein, Dennis T1 - Die Übernahmeleistung des Fahrers im hochautomatisierten Fahren in Abhängigkeit von Merkmalen fahrfremder Tätigkeiten und Art der Übernahmeaufforderung T1 - Driver takeover performance in highly automated driving as a function of non-driving related task characteristics and type of takeover request N2 - Im Zuge des technischen Fortschritts ist das hochautomatisierte Fahren nach SAE Level 3 (SAE, 2018) in den vergangenen Jahren in greifbare Nähe gerückt. Es ist damit zu rechnen, dass Fahrzeuge in naher Zukunft zumindest bei Vorliegen einer Reihe strikter Rahmenbedingungen den Fahrer phasenweise von der Fahraufgabe entbinden können. Letzterer muss die Fahrzeugautomation während dieser Phasen nicht überwa chen und kann sich anderen Tätigkeiten zuwenden. An Systemgrenzen oder bei Systemfehlern (Gold, Naujoks, Radlmayr, Bellem & Jarosch, 2017) stellt er jedoch die Rückfallebene dar und muss die Fahrzeugkontrolle innerhalb eines angemessenen Zeitraumes übernehmen, sobald ihn das Fahrzeug dazu auffordert. Diese Rückübertragung der Fahraufgabe an den Fahrer stellt ein kritisches Nadelöhr für die Sicherheit und Akzeptanz automatisierter Fahrsysteme dar. Aus psychologischer Perspektive handelt es sich hierbei um Aufgabenwechsel. Diese gehen in Experimenten der kognitiven und angewandten Psychologie zuverlässig mit Kosten einher, welche sich in verlängerten Reaktionszeiten und erhöhten Fehlerraten bei der Aufgabenbearbeitung niederschlagen. Insbesondere im Bereich des automatisierten Fahrens liegen zahlreiche Belege vor, dass der Wechsel zwischen automatisiertem und manuellem Fahren zu einer Verschlechterung der Fahrleistungen gegenüber dem manuellen Fahren führen kann. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit diesen Übergängen und fokussiert dabei die Tätigkeiten, denen Fahrer während der hochautomatisierten Fahrabschnitte nachgehen können. Vier Experimente im Fahrsimulator betrachten die Auswirkungen unterschiedlicher Aspekte fahrfremder Tätigkeiten (FFT) in Übernahmesituationen sowie deren Zusammenwirken mit unterschiedlichen Übernahmeaufforderungen. Im ersten Experiment wird zunächst der Frage nachgegangen, inwiefern sich die Vielzahl denkbarer und zu erwartender FFT durch übergeordnete und damit systematisch untersuchbare Merkmale auszeichnet und welche dies gegebenenfalls sind. Im zweiten Experiment werden anschließend die relevantesten Merkmale, Unterbrechungsaufwand und Anreiz zur Weiterbearbeitung der Aufgabe daraufhin untersucht, welchen Ein- fluss sie auf Fahrerleistungen in Übernahmesituationen ausüben. Im dritten Experiment wird der Frage nachgegangen, welches Potenzial solche Übernahmeaufforderungen besitzen, deren Dringlichkeit adaptiv ist hinsichtlich des jeweiligen Aufwandes der Aufgabenunterbrechung sowie des jeweiligen Anreizes zur Weiterbearbeitung der Aufgabe. Im vierten Experiment wird ein Übernahmekonzept untersucht, bei dem der Zeitpunkt der Übernahmeaufforderung adaptiv ist hinsichtlich des jeweiligen Aufwandes der Aufgaben- unterbrechung. Die vorliegende Arbeit kann mit dem Unterbrechungsaufwand und dem Bearbeitungsanreiz zwei in L3-Übernahmesituationen wesentliche Merkmale fahrfremder Tätigkeiten identifizieren (Studien 1 und 2). Darüber hinaus wird eine experimentelle Variation des Unterbrechungsaufwandes erbracht und deren Effekte abgebildet (Studie 2). Durch den Vergleich adaptiver und nicht adaptiver Transitionskonzepte werden die Vorteile von Adaptivität im Rahmen von L3-Übernahmesituationen experimentell herausgearbeitet (Studien 3 und 4). N2 - In the course of technological progress, highly automated driving according to SAE level 3 (SAE, 2018) has come within reach. It is to be expected that in the near future vehicles can temporarily dispense the driver from the driving task if a series of strict framework conditions are fulfilled. During highly automated phases the driver does not have to monitor vehicle automation and can dedicate himself to other activities. However, at system boundaries or in case of system failures (Gold, Naujoks, et al., 2017) he constitutes the fallback level and has to take over vehicle control within an appropriate timespan whenever the vehicle requests him to. This reassignment of the driving task to the driver is a critical bottleneck with regards to safety and acceptance of automated driving systems. From a psychological point of view this is an issue of task switching. In experiments of cognitive and applied psychology task switches regularly come along with costs that reflect in extended reaction times and augmented error rates in the tasks. Especially with regard to automated driving there is strong evidence that the switch between automated and manual driving may lead to a deterioration of driving performance in comparison to manual driving. The present work focuses on non-driving related tasks (NDRTs) that drivers may perform during phases of highly automated driving. Four driving simulator studies examine the effects of different aspects of NDRTs in takeover situations as well as their interaction with different takeover requests. The first experiment examines if the plethora of imaginable NDRTs do have superordinate and thereby systematically investigable features in common and which these features are. In another experiment, the most relevant features, effort of task interruption and incentive to continue the task, are examined in view of their influence on driving performance in takeover situations. The third experiment explores the potential of takeover requests whose urgency matches the respective task interruption effort and incentive to continue the task. The fourth experiment scrutinizes a transition concept in which the timing of the takeover request matches the respective effort of task interruption. With the effort of task interruption and the incentive to continue the task, the present work can identify two features of NDRT that are relevant in L3 takeover situations (study 1 and 2). Beyond that, the experimental variation of interruption effort and the illustration of its effects are provided (study 2). By comparing adaptive and non-adaptive transition concepts, the benefit of adaptiveness in the context of L3 takeover situations is experimentally demonstrated (studies 3 and 4). KW - Autonomes Fahrzeug KW - Übernahmeaufforderung KW - Highly automated driving KW - Takeover request KW - Automatisiertes Fahren KW - Hochautomatisiertes Fahren KW - Fahrfremde Tätigkeit Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-321479 ER - TY - THES A1 - Westarp, Emilia Margarete T1 - Outcome thorakaler Aneurysma-Operationen bei bikuspiden und trikuspiden Aortenklappen T1 - Outcome after surgery of thoracic aneurysm in bicuspid and tricuspid aortic valves N2 - Die bikuspide Aortenklappe ist als häufigster angeborener Klappenfehler bei Erwachsenen eine relevante Diagnose nicht nur im Fachgebiet der Herz-Thorax-Chirurgie. Etwa die Hälfte aller Patienten mit dieser Klappenanomalie entwickelt im Verlauf eine aneurysmatische Dilatation der thorakalen aszendierenden Aorta, was auch bikuspide Aortopathie genannt wird. Dieses Aneurysma kann anhand seiner Lokalisation in verschiedene Phänotypen unterteilt werden. Bis heute sind sowohl bei der Erforschung der Entstehung der bikuspiden Aortopathie als auch bei deren Therapie noch viele Fragen offen und es fehlt an klaren Leitlinien, um einen individualisierten Behandlungsansatz für den einzelnen Patienten bereitstellen zu können. Ziel unserer Studie war es, durch Vergleiche klinischer Parameter die aktuell angewendete Praxis der chirurgischen Therapie zu evaluieren sowie Ansatzpunkte für zukünftige individuellere Risikoabschätzung herauszuarbeiten. Hierfür untersuchten wir Patienten, die an einem Aneurysma der aszendierenden Aorta operiert worden waren, aufgeteilt nach Patienten mit bikuspiden und trikuspiden Klappen. Präoperativ stellten wir folgende signifikante Unterschiede fest: Bikuspide Patienten waren jünger, wiesen öfter arterielle und pulmonale Hypertonie auf, zeigten geringere Aneurysma-Durchmesser und hatten häufiger eine stenotische Klappe als trikuspide Patienten. Für alle Patienten zeigte sich eine Korrelation von Aortenwurzel-Durchmesser und BSA. Im unmittelbar postoperativen Verlauf fand sich hinsichtlich der Komplikationen und 30-Tage-Mortalität ein ähnlich guter Outcome für beide Klappenmorphologien sowie die verschiedenen angewendeten Operationsverfahren. Eine bikuspide Aortenklappe kann daher aktuell nicht per se als Faktor für ein erhöhtes perioperatives Risiko gesehen werden und die derzeitige klinische Praxis ist für die betroffenen Patienten eine sichere Vorgehensweise. N2 - As the most common congenital valve defect in adults, the bicuspid aortic valve is a relevant diagnosis not only in the field of cardiothoracic surgery. About half of all patients with this valve anomaly develop an aneurysmatic dilatation of the thoracic ascending aorta, which is also called bicuspid aortopathy. This aneurysm can be divided into different phenotypes bases on its localisation. To date, there are sill many unanswered questions regarding research of the development of the bicuspid aortopathy as well as its therapy, and specific guidelines to provide an individual treatment approach for each patient are missing. The aim of our study was to evaluate the current practice of surgical therapy by comparing clinical parameters and to identify possible approaches for a better customized risk assessment in the future. For this purpose, we studies patient who had undergone surgery for an aneurysm of the ascending aorta, comparing into patients with bicuspid and tricuspid valves. Preoperatively, we found the following significant differences: Bicuspid patients were younger, pulmonary hypertension and stenotic valve were more common and these patients had overall smaller aneurysm diameters. All patients showed a correlation of aortic root diameter and BSA. In the immediate postoperative course, a similarly good outcome was found regarding complications and 30-day mortality for both valve pathologies and the different surgical techniques. A bicuspid aortic valve can therefore not be seen as a risk factor per se for increased perioperative risk and current clinical practice is safe approach for treatment of bicuspid aortopathy. KW - Aortenaneurysma KW - Bikuspide Aortenklappe KW - Aneurysmaoperation Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-320686 ER - TY - THES A1 - Gotthardt [geb. Schubert], Sonja T1 - Einfluss von Oncostatin M auf die Pathogenese der Nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung T1 - Influence of Oncostatin M on the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease N2 - Die Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist eine der häufigsten chronischen Lebererkrankungen der westlichen Welt. Die Pathogenese der Erkrankung ist noch nicht vollständig erforscht und wirksame medikamentöse Therapien sind bisher nicht zugelassen. Wachsende Evidenz zeigt, dass das Interleukin-6-Typ-Zytokin Oncostatin M (OSM) eine wichtige Rolle in der Pathogenese der NAFLD spielt. Die japanische Arbeitsgruppe um Komori et al. zeigte an OSM-Rezeptor-β-defizienten (Osmr-KO-) Mäusen sowie durch OSM-Behandlung von genetisch und ernährungsbedingt adipösen Mäusen, dass OSM vor einer hepatischen Steatose und metabolischer Komorbidität schützen kann. Andere Publikationen suggerieren, dass OSM an NAFLD-Entwicklung und -Progression beteiligt ist, indem es die Expression von Genen der β-Oxidation und Very-Low-Density-Lipoprotein (VLDL-) Sekretion reprimiert und die Expression profibrogenetischer Gene fördert. Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-defiziente- (Ldlr-KO-) Mäuse sind seit Langem als Atherosklerose-Modell etabliert und wurden zuletzt auch als physiologisches Modell für NAFLD identifiziert. Um die Rolle von OSM in der NAFLD-Pathogenese zu beleuchten, wurden Osmr-KO-Mäuse auf Wildtyp- (WT-) und Ldlr-KO-Hintergrund untersucht, die über 12 Wochen eine fett- und cholesterinreiche Western Diet erhielten und anschließend für die Organentnahme geopfert wurden. Im Vorfeld dieser Arbeit wurden Körpergewicht, Blutglukose, Serum-Cholesterin und Lebergewicht der Tiere gemessen. Hierbei zeigte sich ein erhöhtes Körpergewicht, unveränderte Blutglukose, erhöhtes Serum-Cholesterin sowie ein erhöhtes Lebergewicht in Osmr-KO- gegenüber WT-Mäusen. Andersherum waren Körpergewicht, Blutglukose, Serum-Cholesterin und Lebergewicht in Ldlr-Osmr-KO- gegenüber Ldlr-KO-Mäusen vermindert. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit erfolgte die histologische Untersuchung des Lebergewebes, die Messung von Serum-Triglyzeriden und Fettsäuren sowie die Untersuchung der hepatischen Genexpression. An kultivierten Zellen der humanen Hepatom-Zelllinie HepG2 wurde eine mögliche Regulation der CYP7A1-Genexpression durch OSM untersucht. CYP7A1 ist als Schrittmacherenzym der Gallensäuresynthese an der hepatischen Cholesterin-Clearance beteiligt. Osmr-KO-Mäuse zeigten gegenüber WT-Mäusen histologisch eine verstärkte hepatische Steatose. Bei der Untersuchung der mRNA-Expression von Genen mit Beteiligung an der hepatischen Lipidhomöostase zeigte sich eine Minderexpression von Ldlr in Osmr-KO-Mäusen. Weiterhin zeigte sich eine etwas geringere Expression von Cyp7a1 in Osmr-KO-Mäusen. Die Expression aller anderen untersuchten Gene, die an Fettsäuresynthese, Cholesterintransport und –metabolismus beteiligt sind, lieferten keine Erklärung für eine erhöhte hepatische Lipidakkumulation in Osmr-KO-Mäusen. Ldlr-Osmr-KO-Mäuse hatten gegenüber Ldlr-KO-Mäusen eine geringer ausgeprägte hepatische Steatose. Die mRNA-Expression von Genen der Fettsäuresynthese, der Cholesterinbiosynthese und des Cholesterintransports waren in Ldlr-Osmr-KO- gegenüber Ldlr-KO-Mäusen nicht wesentlich verändert. Allerdings fiel eine deutliche Hochregulation von Cyp7a1 in Ldlr-Osmr-KO-Mäusen auf. Darüber hinaus war Osm in Ldlr-KO-Mäusen gegenüber WT-Mäusen stärker exprimiert. Um eine Regulation von CYP7A1 durch OSM nachzuweisen, wurde die Genexpression in HepG2-Zellen nach Stimulation mit OSM untersucht. Hierbei zeigte sich, dass OSM die mRNA-Expression von CYP7A1 supprimierte. Dieser Effekt war durch die Zugabe von Inhibitoren der Januskinasen (JAK), Mitogen Activated Protein Kinase/ERK-Kinase (MEK) und Extracellular-signal Regulated Kinase ½ (ERK1/2) reversibel. Die CYP7A1-Suppression durch OSM ging mit einer verminderten Expression des Transkriptionsfaktor-Gens HNF4A einher. Osmr-KO-Mäuse zeigten gegenüber WT-Mäusen nach 12 Wochen Western Diet verstärkte Adipositas, Dyslipidämie sowie eine hepatische Steatose. Die Analyse der hepatischen mRNA-Expression legt nahe, dass die Minderexpression von Ldlr in Osmr-KO-Mäusen im Vergleich zu WT-Mäusen zur Verstärkung der Dyslipidämie und hepatischen Steatose beigetragen hat. Weiterhin kann die geringere Expression von Cyp7a1 in Osmr-KO-Mäusen durch daraus resultierende Akkumulation von Cholesterin zur erhöhten hepatischen Lipidakkumulation in diesen Mäusen beigetragen haben. Ldlr-KO-Mäuse zeigten nach 12 Wochen Western Diet ebenfalls eine hepatische Steatose. Diese war in Ldlr-Osmr-KO-Mäusen gegenüber Ldlr-KO-Mäusen geringer ausgeprägt. Die erhöhte Expression von Cyp7a1 in Ldlr-Osmr-KO-Mäusen kann die Verbesserung von hepatischer Lipidakkumulation und Dyslipidämie durch erhöhte Cholesterinmetabolisierung zu Gallensäuren erklären. Übereinstimmend mit der Cyp7a1-Regulation in LDLR-defizienten Mäusen zeigte sich in vitro, dass OSM die Expression von CYP7A1 in HepG2-Zellen vermindert und sich so negativ auf die hepatische Lipidhomöostase auswirken kann. Insgesamt implizieren diese Ergebnisse eine divergierende Rolle von OSM bei der Entwicklung einer hepatischen Steatose abhängig vom genetischen Hintergrund. OSM scheint bei WT-Mäusen für die Erhaltung der metabolischen Gesundheit wichtig zu sein. Bei Ldlr-KO-Mäusen hingegen scheint OSM die Entwicklung von Adipositas, Dyslipidämie und hepatischer Steatose zu fördern. Die differenzielle Rolle in WT- und Ldlr-KO-Mäusen könnte durch unterschiedliche Osm-Expressionsspiegel zustande kommen: Während basale OSMRβ-Signaltransduktion durch geringe OSM-Spiegel in WT-Mäusen für die Lipidhomöostase essenziell zu sein scheint, könnte erhöhte oder prolongierte OSMRβ-Signaltransduktion durch höhere OSM-Spiegel in Ldlr-KO-Mäusen das Fortschreiten der hepatischen Steatose fördern. Dies stellt OSM als mögliches NAFLD-Therapeutikum in Frage. Um die Hypothese zu überprüfen, dass OSM abhängig von der Höhe und Kinetik der Spiegel günstige oder ungünstige Effekte auf die NAFLD-Entwicklung hat, sollte in zukünftigen Experimenten der Einfluss kurz- und langfristiger Behandlung von WT-Mäusen mit OSM unterschiedlicher Konzentrationen auf die Entwicklung einer hepatischen Steatose untersucht werden. N2 - Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is among the most common chronic liver diseases in Western societies. Pathogenetic mechanisms are not fully elucidated and to date there is no approved drug therapy available. There is mounting evidence that the Interleukin-6-type-cytokine Oncostatin M (OSM) plays a crucial role in the pathogenesis of NAFLD. The Japanese working group of Komori et al. had shown that OSM has favorable effects on metabolism und protects against hepatic steatosis using OSM-receptor-β-deficient (Osmr-KO-) mice as well as OSM treatment of genetically or diet-induced obese mice. Other publications suggest that OSM contributes to the pathogenesis and progression of NAFLD by reducing the expression of genes involved in β-oxidation and Very-Low-Density-Lipoprotein (VLDL) secretion and inducing the expression of genes involved in fibrogenesis. Recently Low-Density-Lipoprotein-Receptor-deficient (Ldlr-KO-) mice, which are a well-established model for atherosclerosis, have also been considered a physiological model for NAFLD. To further investigate the role of OSM in NAFLD pathogenesis Osmr-KO mice on either wild type- (WT-) or Ldlr-KO-background were fed a high-fat and high-cholesterol Western diet for 12 weeks and were then sacrificed for tissue collection. Prior to the present thesis body weight, blood glucose levels, serum cholesterol and liver weight of the mice were measured. Osmr-KO mice showed increased body weight, serum cholesterol levels and liver weight compared to WT mice, whereas blood glucose levels did not differ. On the contrary, Ldlr-Osmr-KO mice showed decreased values in all parameters compared to Ldlr-KO mice, including body weight, blood glucose levels, serum cholesterol levels and liver weight. In the present thesis a histological examination of the liver tissue was made, serum levels of triglycerides and fatty acids were measured, and hepatic gene expression was analyzed. In cultured cells of the human hepatoma cell line HepG2 a potential regulation of CYP7A1 gene expression by OSM was examined. CYP7A1 is the rate limiting enzyme of bile acid synthesis and is therefore involved in hepatic cholesterol clearance. Osmr-KO mice showed enhanced hepatic steatosis compared to WT mice. Examination of gene expression involved in hepatic lipid homeostasis revealed reduced Ldlr expression levels in Osmr-KO mice. Furthermore, a slightly decreased Cyp7a1 expression was observed. The expression of other genes involved in fatty acid synthesis, cholesterol transport and cholesterol metabolism did not explain the enhanced hepatic lipid accumulation in Osmr-KO mice. In Ldlr-Osmr-KO mice hepatic steatosis was reduced compared to Ldlr-KO mice. The expression of genes involved in fatty acid synthesis, cholesterol synthesis and cholesterol transport was not considerably altered in Ldlr-Osmr-KO compared to Ldlr-KO mice. However, Cyp7a1 was markedly upregulated in Ldlr-Osmr-KO mice. In addition, Osm expression was increased in Ldlr-KO mice compared to WT mice. To prove the regulation of CYP7A1 by OSM, gene expression was determined in OSM-treated HepG2 cells. The results show that OSM attenuated CYP7A1 expression. This effect was reversed by the addition of inhibitors of either januskinases (JAK), mitogen-activated protein kinase/ERK-kinase (MEK) or extracellular-signal regulated kinase 1/2 (ERK1/2). CYP7A1-suppression by OSM was accompanied by reduced expression levels of the transcription factor gene HNF4A. After 12 weeks of Western diet Osmr-KO mice showed enhanced obesity, dyslipidemia and hepatic steatosis compared to WT mice. Determination of hepatic gene expression suggests that decreased expression of Ldlr in Osmr-KO mice compared to WT mice contributes to dyslipidemia and hepatic steatosis. Furthermore, the decreased expression of Cyp7a1 in Osmr-KO mice may contribute to cholesterol accumulation and accordingly to hepatic lipid accumulation in these mice. Ldlr-KO mice also showed hepatic steatosis after 12 weeks of Western diet. In comparison, hepatic steatosis was markedly reduced in Ldlr-Osmr-KO mice. Increased expression levels of Cyp7a1 and hence enhanced metabolization of cholesterol to bile acids in Ldlr-Osmr-KO mice can explain improved hepatic lipid accumulation and dyslipidemia in these mice compared to Ldlr-KO mice. Consistent with the discovered Cyp7a1 regulation in LDLR-deficient mice, OSM decreased the expression of CYP7A1 in HepG2 cells and therefore may have detrimental effects on hepatic lipid homeostasis. Altogether the results implicate a diverging role of OSM in the pathogenesis of hepatic steatosis depending on the genetic background. In WT mice OSM seems to convey protective effects on lipid homeostasis, whereas in Ldlr-KO mice OSM seems to promote the development of obesity, dyslipidemia and hepatic steatosis. The differential role of OSM in WT and Ldlr-KO mice might be caused by diverging Osm expression levels: Basal OSMRβ signal transduction caused by low OSM levels seems to be essential for lipid homeostasis, whereas enhanced or prolonged OSMRβ signal transduction caused by higher OSM levels might foster the progression of hepatic steatosis. These findings question OSM as a putative therapeutic agent for NAFLD. To test the hypothesis that OSM has beneficial or detrimental effects on NAFLD pathogenesis depending on OSM levels and kinetics, future studies should examine the effect of short- and long-term administration of OSM in different concentrations on the development of hepatic steatosis in WT mice. KW - Fettleber KW - Interleukin 6 KW - Leukaemia-inhibitory factor KW - Cholesterinstoffwechsel KW - Fettsäurestoffwechsel KW - NAFLD KW - Oncostatin M KW - Osmr-Knockout KW - Ldlr-Knockout KW - CYP7A1 Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-281312 ER - TY - THES A1 - Hackenbroich, Samantha T1 - Effekt der Inklusion von Abstraktpublikationen in die Netzwerk-Metaanalyse zur Prävention von postoperativer Übelkeit und Erbrechen und Analyse der Berichterstattungsqualität T1 - Effect of inclusion of abstract publications in the network meta-analysis on prevention of postoperative nausea and vomiting and assessment of reporting quality N2 - Systematische Übersichtsarbeiten und Metaanalysen zielen darauf ab, die gesamte verfügbare Evidenz zu einer Fragestellung zu erfassen. Die aktuelle Cochrane Netzwerk-Metaanalyse (NMA) verglich Antiemetika zur Prävention von postoperativer Übelkeit und Erbrechen. Die vorliegende Untersuchung ergänzte den Studienpool retrospektiv um die ursprünglich exkludierten Kongressabstracts und analysierte deren Mehrwert hinsichtlich Berichterstattungsqualität und Auswirkung auf die NMA. Kongressabstracts wurden bezüglich Studiencharakteristika, Biasrisiko und Berichter-stattung analysiert. Die Auswirkung des Einschlusses von Abstracts wurde mittels Sensitivitäts-Netzwerk-Metaanalysen analysiert. Anhand CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) für Abstracts wurde ein Beispielabstract verfasst. Von 90 identifizierten Abstracts waren 14 % (13/90) inkludierbar und bei 86 % (77/90) ist die Klassifikation im Hinblick auf Ein- oder Ausschlussfähigkeit aufgrund insuffizienter Berichterstattung der engen Einschlusskriterien der NMA ausstehend. Dabei fehlten bei 71 % (55/77) der Abstracts Informationen zur Standardisierung der Anästhesie, bei 56 % (43/77) zum Alter der Teilnehmer und bei 46 % (36/77) zu den Endpunktdetails. In 73 % (66/90) der Abstracts fehlten suffiziente Informationen zu 15 von 25 Datenextraktions-merkmalen. Die berichteten Studiencharakteristika der Abstracts waren vergleichbar mit den inkludierten Studien der NMA. 62 % (56/90) der Abstractstudien hatten aufgrund mangelhafter Berichterstattung ein hohes Gesamt-Biasrisiko. Die Adhärenz zu CONSORT für Abstracts betrug im Median 24 % (IQR: 18 % - 29 %). Eine Verbesserung der Berichterstattung nach der Publikation von CONSORT für Abstracts war nicht zu beobachten. Nur sechs der inkludierbaren Abstracts berichteten relevante Endpunktdaten suffizient und konnten in Sensitivitäts-NMAs inkludiert werden. Deren Inklusion führte weder zu einer relevanten Änderung der Netzwerkstruktur oder Effektschätzungen noch des Rankings der Wirksamkeit der Antiemetika bzw. der klinischen Konklusion. Eine Empfehlung für zukünftige Abstracts mit Vorlage entsprechend der Kriterien der Fachgesellschaften sowie CONSORT für Abstracts konnte entwickelt werden. Die Mehrheit der identifizierten Abstracts waren insuffizient berichtet und konnten daher nicht eingeschlossen werden. Kongressorganisatoren sollten ihre Autoren zur Umsetzung von CONSORT für Abstracts verpflichten. Die ressourcenintensive Einbeziehung von Abstracts brachte keinen relevanten Evidenzgewinn. Somit kann die Inklusion von Kongressabstracts in systematische Übersichtsarbeiten mit engen Inklusionskriterien und solider Volltext-Evidenzbasis nicht empfohlen werden. N2 - Systematic reviews attempt to gather all available evidence. The current Cochrane network meta-analysis (NMA) compared antiemetics for prevention of postoperative nausea and vomiting. Studies published as conference abstracts only were excluded. This study retrospectively aimed to include studies published as conference abstracts only assessing their added value regarding reporting quality and effect on the review. Conference abstracts were analysed regarding study characteristics, risk of bias and reporting quality. Sensitivity network meta-analyses were conducted to assess the effect of the inclusion of the abstracts on the review. Using CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) an example abstracts was created. Of 90 abstracts identified, 14% (13/90) were eligible and 86% (77/90) are awaiting classification due to insufficient reporting of the NMA's narrow eligibility criteria. Among these, 71% (55/77) lacked information on standardisation of anaesthesia, 56% (43/77) lacked information on participant age, and 46% (36/77) lacked information on endpoint details. Sufficient information was missing on 15 of 25 data extraction items in 73% (66/90) of abstracts. The reported study characteristics of the abstracts were comparable to the included studies in the NMA. 62% (56/90) of abstract studies were assessed as overall high risk of bias due to poor reporting. Median adherence to CONSORT for abstracts was 24% (IQR: 18 to 29%). There was no improvement in reporting after publication of CONSORT for abstracts. Only six of the eligible abstracts reported relevant outcome data in sufficient detail to be included in sensitivity NMAs. Inclusion of abstracts did not substantially alter network structure, network effect estimates, nor the ranking of treatments or the conclusion. A recommendation for future abstracts according to criteria of societies in anaesthesiology and CONSORT for abstracts was developed. Most abstracts identified were insufficiently reported and therefore could not be included in NMA. Conferences should oblige their authors to adhere to CONSORT for abstracts. Resource-intensive inclusion of abstracts did not yield relevant evidence gains. Thus, inclusion of conference abstracts in systematic reviews with narrow inclusion criteria and solid full-text evidence base cannot be recommended. KW - Berichterstattung KW - Systematische Übersichtsarbeit KW - postoperative Übelkeit KW - Erbrechen Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-321669 ER - TY - THES A1 - Wobbe, Christina T1 - Hochaufgelöste Mikroskopie mittels strukturierter Beleuchtung zur altersabhängigen Akkumulation autofluoreszierender Granula im retinalen Pigmentepithel des Menschen T1 - High-resolution microscopy using structured illumination for age-dependent accumulation of autofluorescent granules in human retinal pigment epithelium N2 - Die Technik der strukturierten Beleuchtungsmikroskopie (structured illumination microscopy, SIM) ist eine etablierte ultrastrukturelle Aufnahmemethode, die der hochauflösenden Visualisierung intrazellulärer Strukturen dient. In der Ophthalmologie findet diese Art der Bildgebung bisher wenig Anwendung. SIM ermöglicht die histologische Darstellung retinaler Strukturen, wie der Zellen des humanen retinalen Pigmentepithels (RPE). In den Zellen des RPE reichern sich Granula an, die für die Autofluoreszenz-Bildgebung von Bedeutung sind. Anhand der Morphologie und autofluoreszierenden Merkmale lassen sich grundsätzlich drei Granulatypen im RPE unterscheiden: Melanosomen (M), Melanolipofuszin (ML)- und Lipofuszin (L)-Granula. Die Anwendung der SIM ermöglicht die präzise Darstellung und Differenzierung dieser autofluoreszierenden Strukturen, sowie die Bestimmung ihrer Anzahl und Lokalisation. Ziel der Arbeit ist die Darstellung der im humanen RPE lokalisierten Granula mithilfe der SIM. Anhand der unterschiedlichen Autofluoreszenz (AF) der Granula können diese innerhalb des RPE-Zellkörpers klassifiziert, sowie deren Anzahl und Dichte analysiert werden. Diese Analyse wird in Altersgruppen und Retinalokalisationen differenziert. Zudem sind direkte Vergleiche zwischen der Histologie (SIM, ex vivo) und klinischen Aufnahmen (Fundusautofluoreszenz, in vivo) kaum existent. Durch Ermittlung der Gesamt-AF pro Zelle in Korrelation zu der intrazellulären Granuladichte und -verteilung soll eine neue Interpretationsebene ermöglicht werden. Diese Arbeit soll helfen anhand der gewonnenen Daten die Stoffwechselmechanismen der Retina und deren Einfluss auf die Fundusautofluoreszenz (FAF) besser verstehen zu können. Sie soll insbesondere dazu beitragen bestehende und neue klinische FAF-Bildgebungsverfahren zu validieren, die Diagnostik pathologischer Prozesse der Retina zu optimieren und sowohl eine möglichst frühe Erkennung als auch präzise Prognostik zu ermöglichen. Zudem sollen die Daten eine belastbare Basis darstellen, um die mit einem hohen Zeitaufwand verbundene manuelle Zellanalyse einer geschulten künstlichen Intelligenz zu überlassen. Damit könnte der Analyseprozess von Gewebeproben immens beschleunigt werden und in seiner Effizienz maximiert werden. N2 - Structured illumination microscopy (SIM) is an established ultrastructural imaging technique for high-resolution visualization of intracellular structures. So far, this type of imaging has not been used much in ophthalmology. SIM enables the histological visualization of retinal structures, such as the cells of the hu- man retinal pigment epithelium (RPE). Granules accumulate in the cells of the RPE, which are important for autofluorescence imaging. Basically, three types of granules in the RPE can be distinguished on the basis of the morphology and autofluorescent characteristics: Melanosomes (M), Melanolipofuscin (ML) granules and Lipofuscin (L) granules. The use of SIM enables the precise representation and differentiation of these autofluorescent structures, as well as the determination of their number and localization. The aim of this work is to visualize the granules localized in human RPE using SIM. Based on the different autofluorescence (AF) of the granules, they can be classified within the RPE cell body and their number and density can be analyzed. This analysis is differentiated into age groups and retinal localizations. In addition, direct comparisons between histology (SIM, ex vivo) and clinical images (fundus autofluorescence, in vivo) hardly exist. By determining the total AF per cell in correlation to the intracellular granule density and distribution, a new level of interpretation should be made possible. This work will help to understand the metabolic mechanisms of the retina and their influence on fundus autofluorescence (FAF). In particular, it should contribute to validating existing and new clinical FAF imaging methods, optimizing the diagnosis of pathological processes in the retina and enabling both early detection and precise prognosis. In addition, the data should provide a reliable basis for leaving the time-consuming manual cell analysis to a trained artificial intelligence. This could immensely accelerate the analysis process of tissue samples and maximize its efficiency. KW - Netzhaut KW - Retinales Pigmentepithel KW - Autofluoreszenz KW - structured illumination microscopy KW - Retina Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-321490 ER - TY - THES A1 - Rehlinghaus, Marc Christoph T1 - Verletzungen im Radsport. Im retro- und prospektiven Studiendesign. T1 - Cycling related injuries: a retro- and prospective study design N2 - Es wurden 398 Teilnehmende (männlich: n=343/86,2%; weiblich: n=54/13,6%) retrospektiv befragt. Aus dieser Befragung resultierten 509 Sturzereignisse mit insgesamt 1721 Einzelverletzungen. Zudem wurden von 96 Teilnehmenden (m=82; w=14) die Verletzungen über zwei Jahre prospektiv analysiert. In dieser Zeit kam es bei 43 Teilnehmenden (44,8%) zu 64 Sturzereignissen mit 201 Einzelverletzungen. Vor allem eigene Fehler, wie fehlende Fahrtechnik oder Überschätzung, wurden mit über 60% als Sturzursache genannt. Von den angegebenen Stürzen ereignete sich jeder Dritte bei Wettkämpfen. Die häufigsten Verletzungsregionen waren der Oberkörper und der Unterkörper. Es dominierten über alle Bereiche hinweg Schürfwunden und Prellungen. Die häufigsten Frakturen waren Clavikulafrakturen sowie Frakturen der Hand. Entsprechend waren bei den 17,49% der Teilnehmenden, bei denen eine operative Versorgung der Verletzung notwendig war, die häufigsten Eingriffe eine Wundversorgung und operativ versorgte Frakturen der Clavicula und der Handknochen. Abdominelle Organverletzungen waren selten (0,79%), führten jedoch zu zwei Splenektomien und einer Nephrektomie. Von den Teilnehmenden gaben 20% an, unter schmerzbedingten oder funktionellen Einschränkungen zu leiden. Diese sind aber meist leicht (13,5%). Der Radsport, gemessen an Verletzungen, die pro 1000 Stunden entstanden sind, zeigt kein erhöhtes Verletzungsrisiko im Vergleich zu anderen Sportarten. Adäquate Schutzausrüstung vermindert das Verletzungsrisiko und wird von den meisten RadsportlerInnen getragen. Durch Techniktraining und das Betreiben unterschiedlicher Radsportarten kann das Risiko einen Sturz zu erleiden, gesenkt werden. Bei den Sportschäden dominierten Beschwerden im Kniegelenk (19,28%) sowie Nacken- (13,62%) und Rückenbeschwerden (15,17%). Eine Verbesserung der Beschwerden oder vollständige Remission der Beschwerden wurde bei 59,22% der Teilnehmenden erreicht. N2 - Cycling has become increasingly popular in recent years. This study aims to investigate the incidence of cycling accidents as well as the overall accident mechanism. The influence of material, rider and environment on the occurrence of an accident will be shown in this study. In this trial 398 participants (male: 86.2% (n= 343), female: 13.6% (n= 54)) were surveyed retrospectively. This survey included 509 incidents with a a total of 1721 individual injuries. In addition was the data of 96 participants (male= 82, female= 14) injuries prospectively analyzed over two years. During this time, 64 incidents occurred to 43 participants (44.8%) with 201 individual injuries. Mainly human mistakes, such as lack of riding technique or overestimation, were in over 60% the cause of the incident. Of the stated incidents, every third occurred during competitions. The most common injury regions were the upper body and the lower body. Scrapes and bruises dominated across all bodyareas. The most common fractures were clavicle fractures and fractures of the hand. In 17.49% of participants surgical treatment of the injury was necessary. The most frequent interventions were wound care and surgically treated fractures of the clavicle and hand bones. Abdominal organ injuries were rare (0.79%) but resulted in two splenectomies and one nephrectomy. 20% of the participants reported suffering from pain-related or functional limitations after acute injuries. However, these were mostly mild injuries (13.5%). Cycling, as measured by injuries incurred per 1000 hours, showed no increased risk of injury compared to other sports. Adequate protective equipment reduces the risk of injury and is worn by most cycling athletes. Through technique training and the practice of different cycling activities, the risk of accidents can be reduced. Among the sports injuries were dominated by complaints in the knee joint (19.28%) and neck (13.62%) and back complaints (15.17%). An improvement of the complaints or complete remission of the complaints was achieved in 59.22% of the participants. Compared to other sports, cycling does not show an increased risk of injury. Recommended preventive measures are, above all, the wearing of protective clothing adapted to the cycling discipline and the completion of technical training. Organizers of cycling races should mark danger spots on routes and inform participants in advance. Women and men should start in separate fields. KW - Sporttraumatologie KW - Radsport KW - Sportverletzungen Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-320473 ER - TY - THES A1 - Walter [verh. Raab], Bettina Nicoletta T1 - Systolische und diastolische myokardiale Deformation: Referenzwerte und Einfluss kardiovaskulärer Risikofaktoren – Ergebnisse der populationsbasierten STAAB Kohortenstudie T1 - Systolic and diastolic myocardial deformation: reference values and impact of cardiovascular risk factors – results of the population-based STAAB cohort study N2 - Kontraktion und Relaxation sind die beiden entscheidenden energieverbrauchenden Prozesse der Herzarbeit, die sich unter anderem mit modernen echokardiographischen Techniken, wie dem Strain Imaging, quantifizieren lassen. An 1818 Probanden (52% weibliche Probanden, mittleres Alter 54 ±12 Jahre) der populationsbasierten Würzburger STAAB Kohortenstudie leiteten wir unter Berücksichtigung von Alter und Geschlecht der Probanden Referenzwerte für globale und segmentale systolische und diastolische Deformationsparameter mittels 2D Speckle Echo-Tracking ab. Wir fanden, dass sich die myokardiale Suszeptibilität für klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren bei Männern und Frauen unterscheidet. Insgesamt war die Auswertbarkeit gut (67% des globalen Strain, 82% der systolischen und frühdiastolischen Strain Rate und 83% der diastolischen Strain Rate). Arterieller Hypertonus und Dyslipidämie wirkten sich insbesondere auf das weibliche Myokard ungünstig aus, wohingegen der Risikofaktor Adipositas bei beiden Geschlechtern negativ mit systolischer und frühdiastolischer Deformation assoziiert war. Weder Diabetes mellitus noch Rauchen schienen die myokardiale Deformation zu beeinflussen. Die frühdiastolische Relaxation wurde durch Hypertonus negativ bei Frauen beeinflusst, obwohl die Prävalenz in der männlichen Gruppe höher war. Die systolische Strain Rate war zudem signifikant von arteriellem Hypertonus, Dyslipidämie und Adipositas bei Frauen beeinflusst. Diese Ergebnisse implizieren eine geschlechtsabhängige Sensitivität des Myokards auf individuelle Risikofaktoren. Die Vulnerabilität des weiblichen Myokards auf hypertone Blutdruckwerte mit konsekutiver Alteration der aktiven frühdiastolischen Relaxation stellt somit eine mögliche Erklärung für den größeren Anteil an Frauen mit HFpEF (heart failure with preserved ejection fraction) in der Allgemeinbevölkerung dar. Ein negativer Einfluss durch Nikotinkonsum war in unserem Ansatz hingegen nicht nachweisbar, in dem nicht das Ausmaß des Nikotinkonsums, sondern nur die Assoziation der binären Variable „Raucherstatus“ mit Strain-Parameternuntersucht wurde. Dahingehend ist eine dosisabhängige myokardiale Schädigung nicht auszuschließen. In der vorliegenden Studie wurde erstmalig der individuelle Effekt jedes Hauptrisikofaktors auf systolische und diastolische Strain-Parameter in einer populationsbasierten und nach Geschlecht und Alter stratifizierten Kohorte untersucht. Auf Basis der Studienergebnisse ist jetzt eine objektive Abschätzung von Effektgrößen und der Power für künftige Studienplanung möglich und es lassen sich Studien zur Einordnung der myokardialen Deformation in bestimmten Patientengruppen objektivierbar vergleichen. Unsere Ergebnisse unterstreichen zudem die Notwendigkeit von Studien bezüglich Primärprävention asymptomatischer kardiovaskulärer Risikopatienten mittels nichtinvasiver Methoden. Eine wichtige Rolle kommt dabei auch der Standardisierung von Softwaresystemen zu, die die Anwendung im klinischen Alltag und die globale Anwendung von Referenzwerten bzw. deren pathologischer Abweichung vereinfachen wird. N2 - Contraction and relaxation both are energy-consuming processes that can be assessed, among others, using myocardial deformation parameters. We derived age- and sex-stratified reference values for global and segmental myocardial systolic and diastolic deformation parameters with 2D speckle tracking echocardiography in 1818 subjects (52% female, median age 54 12 years) out of the STAAB population-based cohort located in Würzburg. We found a sex-specific susceptibility of the myocardium for cardiovascular risk factors. Feasibility of strain parameters was good in general (67% for global strain, 82% for systolic and early diastolic strain rate and 83% for late diastolic strain rate). Arterial hypertension and dyslipidemia showed a negative impact in women, whereas obesity negatively impacted on myocardial systolic and early diastolic deformation in both sexes. Neither diabetes mellitus nor smoking affected myocardial deformation parameters. Early diastolic relaxation had a negative association with hypertension in women, although the prevalence was higher in men. Systolic strain rate was significantly associated with arterial hypertension, dyslipidemia and obesity in women. These results imply that the myocardial sensitivity to cardiovascular risk factors depends on sex. We observed that participants with diastolic dysfunction were more often female, possibly due to a higher vulnerability of the female myocardium for hypertensive blood pressure values and the subsequent alteration of the early diastolic relaxation phase. By contrast, we found no negative impact of smoking in either sex. We examined not the extent of smoking but the association of the binary variable “smoking” with strain parameters. Hence a dose-related myocardial dysfunction cannot be excluded. To the best of our knowledge, the current study is first to show the individual effect of each cardiovascular risk factor on systolic and diastolic strain parameters in a population-based cohort stratified by gender and age. These data provide the basis for future observational and interventional studies. Effect size, power, as inter-study comparisons of deformation values in various patient groups can now be compared objectively. Our results underscore the necessity of studies regarding primary prevention of asymptomatic cardiovascular risk patients with noninvasive methods. We also emphasize the importance of a standardization of software systems allowing to simplify the global usage of reference values and their deviation in clinical routine. KW - Transthorakale Echokardiographie KW - Speckle Tracking KW - strain KW - strain rate KW - myocardial deformation KW - Myokardiale Deformation KW - STAAB-Studie KW - STAAB study KW - speckle tracking Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-321575 ER - TY - THES A1 - Bachmann, Linda T1 - Evaluation der vaginalen Prednison-Applikation im Vergleich zur rektalen Verabreichung zur Prävention von Nebennierenkrisen bei Patientinnen mit chronischer Nebenniereninsuffizienz T1 - VAPREDA - Vaginal prednisone administration compared to rectal application for the prevention of adrenal crisis in chronic adrenal insufficiency N2 - Objective: Patients with adrenal insufficiency (AI) need to adapt their glucocorticoid replacement under stressful conditions to prevent adrenal crisis (AC). Prednisone (PN) suppositories are used for emergency treatment. Pharmacokinetics of 100 mg PN suppositories after vaginal or rectal administration was evaluated. Design: Single-center, open-label, sequence-randomized, cross-over, bioequivalence study. Methods: Twelve females with primary AI were included. Comparison of pharmacokinetics after vaginal and rectal administration of 100 mg PN suppositories. Main outcome measures: bioequivalence (Cmax: maximum plasma concentration of prednisolone; AUC0–360: area under the plasma concentration curve of prednisolone from administration to 360 min), adrenocorticotropin (ACTH) levels, safety and tolerability. Comparison of ACTH-suppressive effect with subcutaneous and intramuscular administration of 100 mg hydrocortisone. Results: Vaginal administration of PN suppositories was not bioequivalent to rectal administration: Cmax and AUC0–360 were significantly lower after vaginal compared to rectal administration: 22 ng/mL (109%) vs 161 ng/mL (28%), P < 0.001; 4390 ng/mL * min (116%) vs 40,302 ng/mL * min (26%), P < 0.001; (mean (coefficient of variation), respectively). A suppression of ACTH by >50% of baseline values was observed 149 min (32%) after rectal PN administration; after vaginal PN administration, the maximum decrease within 360 min was only 44%. Adverse events were more frequent after vaginal administration and mainly attributable to the glucocorticoid deficit due to inadequate vaginal absorption. The ACTH-suppressive effect was more pronounced after parenteral hydrocortisone compared to rectal or vaginal PN. Conclusion: Vaginal administration of PN suppositories in the available form is not useful for prevention of AC. Pharmacokinetics after rectal use of PN show inferiority compared to available data on parenteral glucocorticoids. In adrenal emergencies, hydrocortisone injection should be the first choice. N2 - Patienten mit NNI haben ein erhöhtes Risiko potenziell lebensbedrohliche NN- Krisen zu erleiden. Zur Verbesserung der Präventionsmaßnahmen untersuchte unsere Studie das pharmakokinetische Profil kommerziell verfügbarer Prednison- Suppositorien nach vaginaler und rektaler Applikation in weiblichen Patienten mit primärer NNI. Zwischen der rektalen und vaginalen Gabe von 100 mg Prednison ließ sich keine Bioäquivalenz nachweisen. Die AUC0-360 und die maximalen Prednisolon-Spiegel im Serum waren nach vaginaler Gabe signifikant niedriger. In fünf Patientinnen war kein Wirkstoffspiegel innerhalb von sechs Stunden nachweisbar. Darüber hinaus war der Abfall der ACTH-Spiegel, als indirekter Wirknachweis, nach vaginaler Gabe signifikant geringer. UEs traten nach vaginaler Gabe gehäuft auf und waren vor allem auf verminderte Resorption und damit einhergehendem Mangel an Glukokortikoiden zurückzuführen. Aufgrund der in dieser Studie erhobenen Daten wird eine vaginale Gabe von Rectodelt® zur Prävention und Therapie von NN-Krisen nicht empfohlen. Erklärungsansätze für diese verminderte Resorption nach vaginaler Gabe könnten das Fehlen eines vaginalen Verschlussmuskels, aber auch die galenische Formulierung mit einem hohen Hartfettanteil des Suppositoriums sein. Da nach vaginaler Verabreichung von diversen Medikamenten, z.B. Misoprostol, relevante Arzneimittelspiegel erzielt worden sind, ist eine Resorption über vaginales Epithel nicht generell ausgeschlossen. Nach rektaler Gabe von Prednison konnten relevante Wirkspiegel erzielt werden. In einer Subanalyse wurden die ACTH-Spiegel nach Gabe von 100 mg Prednison-Suppositorien mit jenen nach Injektion von 100 mg Hydrokortison verglichen. Der minimale ACTH-Spiegel war nach rektaler Applikation jedoch deutlich höher als nach s. c. oder i. m. Injektion von Hydrokortison. Diese Ergebnisse korrelieren auch mit den gemessenen Prednisolon-Spiegeln nach rektaler Gabe. Die höhere glukokortikoide Potenz von Prednison wiegt nicht die langsamere Kinetik nach rektaler Applikation auf. Ferner besitzt Prednison eine niedrigere mineralkortikoide Potenz als Hydrokortison, was einen weiteren Nachteil darstellen könnte, da die Aktivierung des Mineralkortikoid-Rezeptors im Falle einer NN-Krisen-assoziierten Hypotension als wichtig erachtet wird. Anhand der erhobenen Daten scheint die Injektion (i. m. oder s. c.) von Hydrokortison zur Prävention von NN-Krisen der rektalen Verabreichung von Prednison-Suppositorien deutlich überlegen. Prednison wird zunächst durch die 11ß-Hydroxysterid-Dehydrogenase Typ 1 in Prednisolon umgewandelt. Es wird vermutet, dass glukokortikoide Effekte nach Verabreichung eines Prednisolon- Suppositoriums schneller eintreten bzw. ACTH-Spiegel schneller supprimiert werden. Dies muss in weiteren Studien näher erörtert werden. Ebenso ist denkbar, dass eine höhere Prednison-Dosis bei Suppositorien-Gebrauch eine schnellere Pharmakokinetik besitzt. Obwohl im Untersuchungszeitraum ausreichende Prednisolon-Konzentrationen nach rektaler Gabe beobachtet wurden, kann die rektale Applikation nicht als äquivalent zur parenteralen Gabe von Glukokortikoiden angesehen werden. Auf dieser Datengrundlage sollte die Injektion von Glukokortikoiden als Mittel der ersten Wahl zur Prävention oder Therapie von NN-Krisen empfohlen werden, bis adäquate medizinische Therapie gewährleistet ist. Die Überlegenheit von parenteralen Glukokortikoiden hält jedoch nur stand, wenn eine gleiche Akzeptanz der Patienten garantiert ist und die Behandlung im gleichen Zeitintervall erfolgt. Die Mehrzahl der untersuchten Patientinnen fürchtet weiterhin eine eigenständige Injektion, welche die Verabreichung verzögern kann und eine potenzielle Gefährdung darstellt. Eine patientenfreundliche ready-to- use Hydrokortison-Injektionsspritze ist weiterhin nicht verfügbar. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vaginale Verabreichung von Prednison-Suppositorien, in der untersuchten galenischen Formulierung, zwar deutlich einfacher und ohne spezielle Schulung machbar ist, aber zur Prävention oder Behandlung von NN-Krisen nicht ausreicht. Generell sollte die parenterale Injektion von Hydrokortison als erste Wahl zur Prävention von NN-Krisen empfohlen werden, wobei neben regelmäßiger Schulung der Fokus zukünftig auf eine Vereinfachung der Injektion gelegt werden sollte. KW - Nebenniere KW - Vapreda KW - Nebenniereninsuffizienz Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-321385 ER - TY - THES A1 - Maier, Marco T1 - Therapiezieleinschätzung von palliativ bestrahlten Patienten bei Erstvorstellung in der Radioonkologie T1 - Therapy goal assessment of palliative irradiated patients at initial consultation in radiation oncology N2 - In der vorliegenden Arbeit wurden die Häufigkeit und mögliche Prädiktoren für eine überoptimistische Therapiezieleinschätzung von palliativ bestrahlten onkologischen Patienten der Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie des Universitätsklinikum Würzburg untersucht. Dazu wurden die Frage zur Therapiezieleinschätzung, die Integrated Palliative Care Outcome Scale (IPOS), das Distress-Thermometer und das Fatigue-Screening aus dem Patientenselbsteinschätzungsbogen, den die Patienten routinemäßig vor dem ärztlichen Erstgespräch erhalten, sowie soziodemographische und krankheitsbezogene Daten aus der elektronischen Patientenakte analysiert (Untersuchungszeitraum 05/2018–05/2019). Die Einschätzung des Therapieziels galt als überoptimistisch, wenn ein Patient fälschlicherweise von dem Behandlungsziel „Heilung“ ausging. Von einer realistischen Therapiezieleinschätzung wurde ausgegangen, wenn ein Patient von der Nichtheilbarkeit seiner Krebserkrankung ausging. Insgesamt wurden Daten von 283 Patienten ausgewertet, davon 133 Frauen (47%) und 150 Männer (53%). Das mittlere Alter lag bei 66,7 Jahren (Spannweite 30–95 Jahre). Die drei häufigsten Tumorentitäten waren Lungen- (26,9%), Brust- (18,0%) und Prostatakrebs (10,2%). 64,7% (183/283) der Patienten dieser Studie schätzten ihr Therapieziel überoptimistisch ein. Es fanden sich statistisch signifikante Zusammenhänge (p<0,05) mit einzelnen IPOS-Items, der bisherigen Dauer der Therapie unter palliativer Intention und dem Karnofsky-Index . Die beiden Variablen „Dauer der Therapie unter palliativer Intention“ und „Karnofsky-Index“ wurden in einer binär logistischen Regression als Prädiktoren für eine überoptimistische Therapiezieleinschätzung identifiziert. Da die Selbsteinschätzung vor der Erstbegegnung mit dem Strahlentherapeuten erfolgte, bleibt offen, inwieweit die Patienten- und Arzteinschätzung nach dem Aufklärungsgespräch häufiger übereinstimmen als in der vorliegenden Studie (35,3% realistische Therapiezieleinschätzung). N2 - In the present study, the frequency and possible predictors for an overoptimistic therapy goal assessment of palliative irradiated oncological patients of the Clinic and Polyclinic for Radiotherapy of the University Hospital Würzburg were investigated. For this purpose, the question on therapy goal assessment, the Integrated Palliative Care Outcome Scale (IPOS), the distress thermometer, and the fatigue screening from the patient self-assessment questionnaire, which patients routinely receive before the initial medical consultation, as well as sociodemographic and disease-related data from the electronic patient record were analyzed (study period 05/2018-05/2019). The assessment of the therapy goal was considered overoptimistic if a patient incorrectly assumed the treatment goal to be "cure." Realistic treatment goal assessment was considered when a patient assumed that his or her cancer was not curable. A total of 283 patients' data were analyzed, including 133 women (47%) and 150 men (53%). The mean age was 66.7 years (range 30-95 years). The three most common tumor entities were lung (26.9%), breast (18.0%), and prostate (10.2%) cancer. 64.7% (183/283) of patients in this study were overoptimistic about their treatment goal. Statistically significant associations (p<0.05) were found with individual IPOS items, previous duration of therapy under palliative intention, and the Karnofsky index. The two variables "duration of therapy under palliative intention" and "Karnofsky index" were identified in a binary logistic regression as predictors for an overoptimistic therapy goal assessment. Because self-assessment was performed before the initial encounter with the radiotherapist, the extent to which patient and physician assessments matched more often after the consultation than in the present study (35.3% realistic therapy goal assessment) remains open. KW - Palliativmedizin KW - Strahlentherapie KW - Radioonkologie KW - Therapieziel Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-321119 ER - TY - THES A1 - Messinger, Julia T1 - Die Effekte von IVIG auf die Antikörperbindung und Komplementablagerung bei Anti-Neurofascin-positiver Nodo-Paranodopathie T1 - The effects of IVIG on antibody binding and complement deposition in anti-neurofascin associated neuropathy N2 - Autoantikörper gegen nodo-paranodale Proteine des Ranvier’schen Schnürrings wie Neurofascin-155 (NF-155), Contactin-1 und Caspr wurden in der Literatur bei Patienten/Patientinnen mit Immunneuropathien beschrieben. Bei zwei bis zehn Prozent der Patienten/Patientinnen mit Immunneuropathien können Autoantikörper gegen Isoformen des Neurofascin detektiert werden. Patienten/Patientinnen mit Autoantikörpern gegen NF-155 weisen gemeinsame klinische Merkmale auf, unter anderem einen schweren Verlauf mit subakutem Beginn, vorwiegend motorischen Defiziten, Tremor und einem schlechten Ansprechen auf eine Therapie mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG). Ein Grund für Letzteres könnte sein, dass es sich überwiegend um Autoantikörper der Subklasse IgG4 handelt, die als anti-inflammatorisch gelten und kein Komplement aktivieren. Neben der IgG4-Subklasse können bei manchen Erkrankten auch die proinflammatorischen IgG-Subklassen 1 bis 3 nachgewiesen werden. Bei der Anti-Pan-Neurofascin (155/140/186) Polyneuropathie zeigt sich klinisch häufig ein fulminanter Phänotyp mit IgG3 Prädominanz. Das Ziel dieser Studie war, die Autoantikörper-induzierte Komplementablagerung zu detektieren, sowie die Rolle der IgG Subklasse und die Effekte von IVIG auf Antikörperbindung, Komplementaktivierung und Effektorfunktionen zu untersuchen. Hierzu wurde das Serum von 212 Probanden/-innen mit der Verdachtsdiagnose einer entzündlichen Neuropathie auf Autoantikörper gegen NF-155 mittels ELISA und Bindungsversuchen an Mäusezupfnerven gescreent. Im Fall eines positiven Ergebnisses dienten zellbasierte Bindungsversuche mit NF-155-transfizierten HEK-293- Zellen als Bestätigungstest. Die Effekte unterschiedlicher IVIG Konzentrationen auf die Antikörperbindung und Komplementablagerung wurden in ELISA, Komplementbindungsassays und zellbasierten Verfahren getestet. Außerdem wurde mithilfe von LDH-Zytotoxizitätsmessungen die Komplement-induzierte Zelllyse sowie die Effekte von IVIG untersucht. Klinische Daten wurden retrospektiv ausgewertet. Fünf Patienten/Patientinnen mit hohen Autoantikörpertitern gegen NF-155 und ein Patient mit Anti-Pan-Neurofascin Autoantikörpern konnten in der Studie detektiert werden. Der Patient mit Autoantikörpern gegen alle drei Isoformen des Neurofascins und IgG3-Prädominanz zeigte die deutlichste Komplementablagerung. Bei drei Patienten/Patientinnen, die IgG1, IgG2 und IgG4 aufwiesen, war eine Aktivierung des Komplementsystems zu beobachten, während bei zwei Patienten mit prädominanter IgG4-Antikörpersubklasse keine Komplementablagerung nachweisbar war. Bei Letzteren war eine Therapie mit IVIG in der Vorgeschichte erfolglos, während es bei zwei der Patienten/Patientinnen mit anderen IgG-Subklassen und Komplementbindung unter IVIG Therapie zu einer mäßigen bis deutlichen Symptombesserung in der Akutphase kam. Eine Koinkubation mit IVIG führte in den ELISA basierten und zellbasierten Versuchen zu keinem Effekt auf die Autoantikörperbindung an das Zielantigen, jedoch zu einer deutlichen Reduktion der Antikörper-vermittelten Komplementbindung. Diese Reduktion war sowohl bei Koinkuabtion von IVIG mit dem Komplementfaktor C1q als auch bei Präinkubation von IVIG vor C1q Gabe zu sehen. Bei zwei der Patienten/Patientinnen mit hohen Komplementablagerungen konnte eine erhöhte Zytotoxizität nachgewiesen werden, welche bei Zugabe von IVIG verringert wurde. Schlussfolgernd ist die Autoantikörper-induzierte Komplementablagerung abhängig von der prädominanten IgG Subklasse. IVIG führt zu einer deutlichen, konzentrationsabhängigen Reduktion der Komplementablagerung, sowie möglicher zytotoxischer Effektorfunktionen wie die Zytolyse myelinisierter Schwannzellen oder Nervenaxonen. Darüber hinaus könnte die Subklassenanalyse von Erkrankten das Therapieansprechen auf IVIG vorhersagen und sollte daher eine wichtige Rolle in der Diagnostik der Nodo-Paranodopathie spielen. IVIG sowie andere über das Komplementsystem wirkende Therapeutika können in der Behandlung der schwer betroffenen Patienten/Patientinnen, insbesondere bei Anti-Pan-Neurofascin positiver Neuropathie, in Betracht gezogen werden. N2 - Autoantibodies against nodo-paranodal proteins of the Node of Ranvier like Neurofascin-155 (NF-155), Contactin-1 (CNTN-1) and Contactin-associated-protein-1 (Caspr-1) can be detected in patients with autoimmune polyneuropathies. In 2-10% of patients with inflammatory polyneuropathies autoantibodies against isoforms of the (para)nodal protein neurofascin (NF-140/155/186) can be detected. NF-155-seropositive patients present a severe, motor-predominant phenotype with subacute onset, tremor and poor response to intravenous immunoglobulins (IVIG) which might be due to the predominance of non-complement activating IgG4 antibodies. Anti-pan-NF-associated neuropathy is associated with a fulminant clinical phenotype and IgG3 predominance whereas treatment response has not been thoroughly investigated. In the present study, we aim to measure autoantibody-associated complement activation, the role of IgG subclasses and the effects of IVIG on antibody binding, complement deposition and effector functions. Sera of 212 patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP), Guillain-Barré syndrome (GBS) or other forms of polyneuropathies were screened for anti-NF autoantibodies and subclasses by binding assays on murine teased fibers and by ELISA. Antibodies were confirmed in seropositive patients by cell-based assay. Complement binding and the effects of different concentrations of IVIG on complement deposition and complement-dependent cell lysis were analyzed via ELISA, cell-based tests and LDH-cytotoxicity assay. Five patients with autoantibodies against NF-155 and one patient with anti-pan-NF autoanibodies were identified in this study. Two patients with predominance of the IgG4 subclass did not show a complement deposition whereas four patients with predominant IgG1 to IgG3 did. Complement binding was associated with the presence of IgG subclass IgG3>IgG1>IgG2>IgG4, corresponding to physiological C1q binding-capacities. IVIG led to a strong reduction of complement deposition in a dose dependent manner. In the cytotoxicity assay patient sera with high amounts of complement deposition showed an increased relative cytotoxicity that can be reduced by high-dose IVIG. We conclude that complement deposition in NF-associated neuropathy is IgG subclass-dependent and IVIG leads to a reduction of complement deposition and its effector functions, such as possible cytolysis of myelinating Schwann cells or neurons. The characterization of autoantibody subclasses as well as IVIG and other options targeting the complement cascade can be considered in the therapeutic regime of severely-affected patients, especially in anti-pan-NF-associated neuropathy. KW - Paranodopathie KW - Neurofascin KW - Komplement KW - Neuropathie KW - Komplementsystem KW - IVIG Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-321109 ER -