TY - THES A1 - Göbel, Tim T1 - 4-Piperidonderivate als potenzielle DOHH-Inhibitoren: ein neuer Ansatz zur Therapie tropischer Infektionskrankheiten T1 - 4-Piperidone derivatives as potential DOHH-inhibotors: a new approach for the therapy of tropical diseases N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit der Entwicklung und Synthese von Inhibitoren der Deoxyhypusin-Hydroxylase (DOHH), die einen wichtigen Schritt in der Aktivierung des eukaryotischen Translationsinitiations-Faktors-5A (eIF-5A) katalysiert. Die Hemmung dieses Metalloenzyms durch kleine Moleküle, die mit dem katalytischen Eisenatom im aktiven Zentrum der DOHH einen Chelatkomplex bilden, hat einen antiproliferativen Effekt auf parasitäre Erreger, wie Plasmodien, Trypanosomen und Leishmanien zur Folge. Ausgehend von den antiplasmodial wirksamen Eisenkomplexbildnern und Pyridon-Derivaten Ciclopirox und Mimosin wurden besser wirksame 2,6-Diaryl-4-oxopiperidincarbonsäuremono- und -diester-Derivate abgeleitet, deren 4-Piperidon-Grundgerüst als Leitstruktur für die Entwicklung von antiplasmodialen und antitrypanosomalen Wirkstoffen fungierte. Entsprechend dieser Leitstrukturen gelang im Zuge dieser Arbeit durch verschiedene Modifikationen der Doppel-Mannich-Reaktion die Erstellung einer weitreichenden Bibliothek 52 strukturell diverser 4-Hydroxytetrahydropyridin-3,5-dicarbonsäurediester 1 – 6, darunter auch erstmals Derivate mit t-Butyl-esterfunktionen und 4-Hydroxytetrahydropyridin-3-carbonsäuremonoester 7 – 8. Dabei konnten vor allem Derivate mit der gewünschten nitroaromatischen Substitution in den Positionen 2 und 6 synthetisiert werden. Darüber hinaus wurden vielfältige Strukturabwandlungen dieser Substanzen in Form von verschiedenen 4-Piperidonderivaten ohne Esterfunktionen, deren Oximen sowie von 4-Hydroxychinoloncarbonsäureestern syn-thetisiert. Die hergestellten Derivate wurden In-vitro-Testungen an Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei brucei und Leishmania major unterzogen. Zusätzlich wurde die Zytotoxizität an der Makrophagen-Zelllinie J774.1 ermittelt. N2 - The present work focused on the development and synthesis of inhibitors of deoxyhypusine hydroxylase (DOHH) that catalyzes an important step in the activation cascade of eukaryotic initiation factor 5A (eIF-5A). The inhibition of this metal-containing enzyme by small molecules chelating the essential catalytic iron at the active site of DOHH leads to an antiproliferative effect on parasites such as plasmodia, trypanosoma and leishmania. Derived from the antiplasmodial iron chelators and pyridine derivatives ciclopirox and mimosine more potent 2,6-diaryl-4-oxopiperidiniumcarboxylic acid mono- and -diester derivatives were developed. Its 4-piperidone skeleton served as a lead structure for the development of antiplasmodial and antitrypanosomal agents. Based on these lead structures it was possible to build a broad variety of 52 4-hydroxytetrahydropyridine-3,5-dicarboxylates 1 – 6 (for the first time including derivatives with t-butyl-ester functions) as well as 4-hydroxytetrahydropyridine-3-monocarboxylates 7 – 8 with varying substitution patterns by various modifications of the double mannich reaction. Thereby it was possible to synthesize derivatives with the advantageous nitro-aromatic substitution in position 2 and 6. Additionally structural modifications of these compounds such as 4-piperidones without ester functions, corresponding oximes and 4-hydroxychinolone carboxylates have been synthesized, too. The synthesized substances were tested against Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei brucei and Leishmania major. Furthermore their cytotoxity was determined using the macrophage cell line J774.1. KW - Malaria KW - Trypanosomen KW - Piperidinderivate KW - Polyaminstoffwechsel KW - Mannich-Reaktion KW - malaria KW - trypanosomiasis KW - piperidine derivatives KW - polyamine pathway KW - mannich reaction Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57514 ER - TY - THES A1 - Niedermeier, Sabine T1 - 4-Chinolone als Ausgangspunkt für antiparasitäre und antivirale Wirkstoffe T1 - 4-quinolones as a starting point for anti-parasitic and anti-viral agents N2 - Im Mittelpunkt dieser Arbeit stand die Substanzgruppe der 4-Chinolone, die zum einen über ein intrinsisches antiparasitäres Potenzial gegen Erreger wie Plasmodien, Trypanosomen oder Mykobakterien verfügt und zum anderen über gezielte Substitution auch die Möglichkeit zu strukturellen Modifikationen bietet. Vorrangiges Ziel dieser Arbeit war der Aufbau einer strukturell möglichst diversen Substanzbibliothek und deren sukzessive Testung innerhalb des SFB630. Auf diese Weise sollten neue antiparasitäre Leitstrukturen als Ausgangspunkt für weitere strukturelle Optimierungen erhalten werden. Der Chinolon-Grundkörper sollte hierzu gemäß Gould-Jacobs-Reaktion aufgebaut werden. Zur Synthese diverser Amid-Derivate wurden verschiedene Synthese-strategien verfolgt. Alternativ wurden, ebenfalls über eine nukleophile Substitution (Piperidin-Derivat), in 7-Position modifizierte Verbindungen generiert, die unter Verwendung des Kupplungs-reagenzes PyBOB (Benzotriazol-1-yloxytri-pyrrolidinophosphonium Hexafluorphosphat) in die entsprechenden 1-Alkyl-1,4-dihydro-7-piperidinyl-4-oxo-chinolin-3-carboxamide transformiert wurden. Die in dieser Arbeit generierte Substanzbibliothek wurde anschließend innerhalb des SFB630 getestet. Hierbei zeigte sich, dass die Amidierung der 3-Carbonsäurefunktion eine Steigerung der antimikrobiellen Wirkung gegen Trypanosoma brucei mit sich brachte. Es kristallisierten sich aktive Verbindungen heraus, die erstmals eine Aktivität derartiger Derivate gegen Trypanosomen belegen und so zukünftig als Leitstrukturen für weitere strukturelle Modifizierungen herangezogen werden können. Mit dem in dieser Arbeit angewandten Random-Chemistry-Verfahren sollte in die Suche nach neuen Leitstrukturen gezielt das Zufallsprinzip integriert werden bzw. es sollten neue aktive Verbindungen generiert werden, die über die klassischen kombinatorischen Syntheseschemata bzw. die gängigen Reaktionsmechanismen nur schwer zugänglich sind. Eine Reihe von Fluorchinolon-Derivaten wurden in verschiedenen Lösungsmitteln, meist DMSO mit Zusätzen von Methanol oder Chloroform, gelöst bzw. suspendiert und anschließend einer ionisierenden γ-Strahlung von 500 kGy ausgesetzt. Die Testung mittels HPLC / FCPC generierter Fraktionen ergab zum Teil höhere antitrypanosomale Aktivitäten als die der korrespondie¬renden Ausgangsverbindungen. Eine Aktivität gegen Makrophagen konnte nicht festgestellt werden. Darüber hinaus wurde im Rahmen dieser Arbeit in Kooperation mit Prof. Schneider-Schaulies an der Identifizierung viraler Fusionsinhibitoren ausgewählter Paramyxoviren (Masern-Virus, Nipah-Virus) gearbeitet. Aus einer Ähnlichkeitssuche, basierend auf dem literaturbekannten Masern-Fusionsinhibitor 2-(4-Chlorphenyl)-N-(2-hydroxy-4-nitrophenyl)acetamid (AM-2), konnte die Struktur eines Chinolinamides identifiziert werden, woraufhin die generierte Substanzbibliothek auf antiviral-aktive Verbindungen gescreent werden sollte. Die Kristallstruktur des Nipah-Virus-Fusionsproteins wurde im Jahre 2006 aufgeklärt. Mit diesen Informationen konnte mittels Molecular-Modelling eine Bindetasche innerhalb der HR1-Domäne des F-Proteins identifiziert werden, mit der die erzielten inhibitorischen Aktivitäten gut in Einklang gebracht werden konnten. Diese Bindetasche befindet sich in einem Bereich weitreichender Umstrukturierungsvorgängen: Durch die Einlagerung des Liganden 7-(4-Carbamoyl-piperidin-1-yl)-N-(2,4-dichlorbenzyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carboxamid, in diese hydrophobe Tasche werden Wechselwirkungen mit den korrespondierenden Aminosäuren in der HR2-Domäne und so auch dessen Anlagerung unterbunden. In 1 μmolarer Konzentration konnte die Fusionsaktivität um 42% reduziert werden, die verwendeten Referenzsubstanz (OX-1) erzielte in selbiger Konzentration keine Wirkung. N2 - The present work focuses on the chemical class of 4-quinolones, which possess intrinsic antiparasitic activity against pathogens such as plasmodia, trypanosomes and mycobacteria and is amenable to chemical modification. The primary objective was to build up a library of structurally diverse compounds and to screen them subsequently within the SFB630 against the aforementioned parasites to obtain leads and subsequent lead optimisation. The quinolone skeletons were built up using the Gould-Jacobs’ procedure starting with the correspondingly substituted aniline derivatives. For the synthesis of the desired amide derivatives different strategies were applied. Piperidinyl-substituents at position 7 were introduced by nucleophilic substitution and the resulting compounds were coupled to the corresponding amides using benzotriazol-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphat (PyBOP) as activating agent. Screening of the library produced revealed that amidation of the 3-carboxylic acid function produced an increase in the antimicrobial activity against Trypanosoma brucei. Some compounds exhibited high activity against trypanosomes and can be regarded as lead structure for further modifications. The random chemistry method was used search deliberately in this work to look for new prototypes or produce new active compounds that are difficult to access through classical combinational synthetic pathways and conventional reaction mechanisms. A series of fluoroquinolone derivatives were dissolved or suspended in various solvents, mainly DMSO with the addition of methanol or chloroform, and were then exposed to ionizing γ-radiation of 500 kGy. The fractions generated were separated by HPLC / FCPC and screened against trypanosomes and macrophages. Some fractions proved to have higher anti-trypanosomal activity than the corresponding precursor compounds. No activity against macrophages was found. Furthermore, in cooperation with Prof. Schneider-Schaulies, another part of this work focused on the identification of viral fusion inhibitors regarding distinct paramyxoviruses like measles and nipah viruses. A similarity search based on a known inhibitor of the fusion process - 2-(4-chlorophenyl)-N-(2-hydroxy-4-nitrophenyl)acetamide (AM-2) - led to the identification of the structure of a β-keto-carboxylic amide whereupon the designed library would be screened for compounds with antiviral activity. The structure of the nipah fusion protein in its post-fusion state was solved in 2006. By subsequent molecular modelling experiments a corresponding target structure within the HR1 domain of the F-protein was identified and concorded well with the obtained testing results. According to the location, this binding pocket is located where extensive conformational changes take place, mediating membrane fusion: The identified ligand 7-(4-carbamoyl-piperidin-1-yl)-N-(2,4-dichlorobenzyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxamide can perfectly dock into this cavity and, by means of forces such as hydrogen bonds and hydrophobic effects, it could prevent specific interactions with the corresponding amino acids between the HR1 and HR2 domain and modify conformational rearrangements. A concentration of 1 μmol decreases fusion activity of 42% while the reference ligand OX-1 at the same concentration shows no effects. KW - Chinolinderivate KW - Gyrasehemmer KW - 4-Chinolonamid KW - Random Chemistry KW - Nipha-Virus KW - Trypanosomen KW - Leishmania KW - 4-quinolone KW - Typanosoma KW - Leishmania KW - Nipah virus KW - random chemistry Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-51791 ER - TY - THES A1 - Hiltensperger, Georg T1 - 4-Chinolon-3-carboxamide: Entwicklung neuer Wirkstoffe zur Behandlung der afrikanischen Schlafkrankheit T1 - 4-Quinolone-3-carboxamides: Development of new potential drugs for treatment of sleeping sickness N2 - Die humane afrikanische Trypanosomiasis (Schlafkrankheit, HAT) wird durch die Parasiten Trypanosoma brucei rhodesiense und Trypanosoma brucei gambiense ausgelöst und führt unbehandelt zum Tod. Wegen begrenzter Therapiemöglichkeiten sowie vernachlässigter Kontrollprogramme ist HAT eine gegenwärtige Bedrohung, was die Suche nach neuen Wirkstoffen notwendig macht. Ausgangspunkt für die Leitstrukturfindung war das 7-Amino-4-chinolon-3-carboxamid IV mit einem IC50-Wert (T. b. brucei) von 1.2 µM. Die 4-Chinolon-3-carboxamid-Grundstrukturen wurden unter Verwendung der Gould-Jacobs- (1-Alkyl-Derivate) bzw. der Grohe-Heitzer-Synthese (1-Aryl-Derivate) aufgebaut und anhand strukturierter Variation der Substituenten in Pos. 1, 3 und 7 die für die antitrypanosomale Wirksamkeit essenziellen Strukturelemente identifiziert: Pos.1: Die Alkylkettenverlängerung von Ethyl zu n-Butyl bewirkte eine stetige Aktivitätssteigerung, welche auch einem Aryl-Rest in dieser Position überlegen war. Pos.3: Benzylamide mit HBD-Funktionen führten zur Aktivitätsabnahme, während HBA-Funktionen und unsubstituierte Reste zur Steigerung der Wirksamkeit, teilweise in den nanomolaren Konzentrationsbereich, beitrugen. Pos.7: Neben cyclischen sek. Aminen wurden auch aliphatische prim. Amine via konventioneller oder Mikrowellen-unterstützter SNAr eingeführt. Dabei zeigten sich die sek. Amine mit einer antitrypanosomalen Aktivität im teilweise submikromolaren Bereich den acyclischen Aminen deutlich überlegen. Vor allem der Morpholin-Rest bewirkte eine sprunghafte Wirksamkeitsverbesserung. Durch Kombination der Einzelresultate konnte schließlich die den Lipinski’s „Rule of 5“ entsprechende Leitstruktur 33 mit vielversprechender antitrypanosomaler Wirksamkeit (IC50 (T. b. brucei) = 47 nM, IC50 (T. b. rhodesiense) = 9 nM) und geringer Zytotoxizität erhalten werden (SI = 19000). Erste Untersuchungen zur Identifikation des Targets der 4-Chinolon-3-carboxamide ergaben folgende Erkenntnisse: Fluoreszenzmikroskopieuntersuchungen zeigten eine deutliche Veränderung der Morphologie des Mitochondriums bei behandelten BSF-T. b. brucei-Zellen. Anhand einer Zellzyklus-Analyse wurde die Beeinträchtigung der Segregation des Kinetoplasten beobachtet, was zu einem Segregationsdefekt führte. Die Topoisomerase (TbTopoIImt) wurde durch ein „Knockdown“-Experiment als Haupt-Target ausgeschlossen. Trotz der bemerkenswerten biologischen Aktivität war eine In-vivo-Untersuchung der Leitstruktur wegen zu geringer Wasserlöslichkeit nicht möglich, welche auf eine hochgeordnete Schichtgitterstruktur zurückzuführen war. Da die Löslichkeit im Wesentlichen eine Funktion der Lipophilie und der intermolekularen Wechselwirkungen ist, wurden zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit pharmazeutisch-technische Methoden angewandt sowie chemische Strukturmodifikationen vorgenommen: Es wurde eine Lipid-basierte, selbstemulgierende Formulierung entwickelt. Durch Ausbildung stabiler Emulsionen war 33 bis zu einer Konzentration von 10 mg/ml im Wässrigen löslich und somit für die In-vivo-Untersuchung zugänglich. Nach 4-tägiger peroraler Behandlung von NMRI-Mäusen mit einer wässrigen 1:1-Verdünnung der Formulierung konnte keine In-vivo-Aktivität festgestellt werden. Die Sprühtrocknung von 33 resultierte in amorpher Modifikation, welche in Gegenwart von PVP bzw. Eudragit®L100 stabilisiert wurde. Beide Partikel ermöglichten die Übersättigung von 33 im Wässrigen, was im Fall der Eudragit®L100-Partikel zu 200-facher Löslichkeitssteigerung gegenüber der kristallinen Wirkstoffmodifikation führte und somit die In-vivo-Untersuchung ermöglichte. Zusammen mit ersten Metabolismus-Untersuchungen von 33, welche die Berechnung einer Abbau-Kinetik bzw. Clearance ermöglichte, konnte mittels der Software Simcyp® ein Plasmakonzentrationsprofil der Verbindung 33 (Eudragit®L100-Partikel) erstellt werden. Basierend auf diesem Studiendesign wurde die In-vivo-Untersuchung von 33 an mit T. b. rhodesiense infizierten Mäusen durchgeführt und zeigte nach 8-tägiger Behandlung einen deutlichen Rückgang der Parasitämie. Im Fokus der chemischen Strukturmodifikation stand das Einführen polarer und ionisierbarer Strukturelemente, um 4-Chinolon-3-carboxamid-Derivate mit erhöhter Hydrophilie (logP 1 - 3) bzw. Salz- und Co-Kristall-Strukturen zu erhalten. Sämtliche Strukturvariationen trugen zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit und der „drug-like“ Eigenschaften im Vergleich zu Verbindung 33 bei, waren allerdings von Aktivitätsverlusten gegenüber T. b. brucei begleitet. Anhand der „ligand efficiency“- und „lipophilic ligand efficiency“-Analyse wurden schließlich die vielversprechendsten Derivate (94 und 96) für die weitere Untersuchung ausgewählt. Mit IC50 (T. b. rhodesiense)-Werten von 4 nM (94) und 33 nM (96) und geringer Zytotoxizität wurden Selektivitätsindizes bis zu 25000 gefunden, welche jene von 33 übertrafen. Aufgrund einer Löslichkeit im millimolaren Bereich, einer moderaten Membranpermeabilität und einer Plasmastabilität von > 2 h können die Verbindungen 94 und 96 somit als erste Wirkstoffkandidaten angesehen werden. Die vollständige physiko-chemische Charakterisierung wurde mittels eines Sirius-T3-Titrationssystems durchgeführt. Unter Verwendung dieser Parameter wurden für die Derivate 94 und 96 je zwei Plasmakonzentrationsprofile mit der Software Simcyp® simuliert. Basierend auf diesem Studiendesign wurde jeweils die hohe Dosis beider Derivate im Mausmodel (T. b. rhodesiense) untersucht. Während nach 5-tägiger Behandlung mit 94 und 96 bei sämtlichen Tiere keine Parasiten mehr nachweisbar waren, wurde ein leichter Rückfall in beiden Versuchsgruppen an Tag 8 beobachtet. Gegenwärtig wird die Behandlung mit beiden Derivaten fortgesetzt. N2 - The human African trypanosomiasis (HAT, sleeping sickness) is caused by the human pathogenic subspecies Trypanosoma brucei gambiense and Trypanosoma brucei rhodesiense which are transmitted by the the bite of the tsetse fly. Without medical treatment patients fall into coma and finally die. Due to limited therapeutic options and neglected surveillance programs HAT is a current threat and makes the search for new easy accessible active compounds inescapable. The lead identification step was based on the 7-amino-4-quinolone-3-carboxamide-derivative IV showing an IC50 value of 1.2 µM against T. b. brucei. Thus, the 4-quinolone-motif was build up by either using the Gould-Jacobs-(1-alkyl-4-quinolone-derivatives) or the Grohe-Heitzer-procedure (1-aryl-4-quinolone-derivatives) followed by SAR (substituents in pos. 1, 3 and 7) to identify essential structural elements: pos.1: Prolongation of the aliphatic chain from ethyl to n-butyl led to increased antitrypanosomal activity which also surpassed the aromatic substituent. pos.3: Benzylamides with HBD-functions decreased the activity, while HBA-functions and unsubstituted benzylamides increased the antitrypanosomal potency, partially to submicromolar concentration range. pos.7: Cyclic sec. and aliphatic prim. amines were introduced in pos. 7 by conventional and microwave-assisted SNAr. In comparison, sec. amines showed higher activity, especially a morpholine residue led to an strong rise in potency. The SAR analysis on the one hand revealed lead structure 33 with promising antitrypanosomal activity (IC50 (T. b. brucei) = 47 nM, IC50 (T. b. rhodesiense) = 9 nM), drug-like properties (Lipinski’s rule of five are fulfilled), and noncritical cytotoxicity (SI = 19000). On the other hand some 1-aryl-derivatives with aliphatic, prim. or sec. amine residues and increased lipophilicity (logP 4 - 5, i. e. 49) showed growing polypharmacological properties which gave new insights in the cytotoxic potential of this molecules crucial for further lead optimization steps. To identify the target of 4-quinoline-3-carboxamide-derivatives first investigations were accomplished: Fluorescence microscopy based screening revealed significant change in the morphology of the mitochondrium for treated BSF-T. b. brucei cells. Interference of kinetoplast segregation was observed in a cell cycle analysis which resulted in a segregation defect. By means of knockdown-experiments the topoisomerase (TbTopoIImt) was excluded as main target for 4-quinolone-3-carboxamide-derivatives. Fluorescence dye labeling of 33 did not reveal further information about the target. Despite promising potency of 33, in-vivo-investigation failed due to very low water solubility caused by a highly ordered layer lattice crystal structure. Since solubility is a function of lipophilicity and intermolecular interactions, approaches from the fields of pharmaceutics and chemical structure modifications were used to overcome the problem: A lipid-based, self-emulsifying formulation was developed (SEDDS). The formation of stable emulsions enabled a drug concentration in aqueous solution of 10 mg/ml. Thus, the formulation was selected for in vivo investigation of 33 with T. b. rhodesiense infected NMRI mice. Unfortunately, the daily peroral application of a 1:1 dilution with a drug concentration of 5 mg/ml did not show any activity after four days of treatment. Spray drying of 33 in the presence of PVP and Eudragit®L100 respectively, resulted in amorphous modification confirmed by means of XRPD (ASDD). Both ASDDs enabled the supersaturation of 33 in aqueous media which in case of Eudragit®L100-ASDD contributed to a 200 fold enhanced solubility compared to the crystalline modification. Based on these results (Eudragit®L100-particle) a pharmacokinetic profile was simulated by means of the software Simcyp® (version 12.0.79.0) using a dose of 0.20 µmol/250 µl/12 h over a period of 4 d and a hepatic clearance value calculated from metabolic degradation data of compound 33. Evaluation of in vivo efficacy of 33 (ASDD-Eudragit®L100) in T. b. rhodesiense infected NMRI mice using the Simcyp® simulation revealed significant reduction of parasitaemia after 8 days of treatment. Thus, in vivo investigation is still ongoing. The main focus of the chemical modification approach was the introduction of polar and ionizable structural elements in order to decrease lipophilicity (logP 1 - 3) and to achieve 4-quinolone-3-carboxamide derivatives as salts or co-crystals. The obtained derivatives showed improved water solubility and better drug-like properties compared to 33, associated with less antitrypanosomal activity against T. b. brucei. According to ligand efficiency and lipophilic ligand efficiency analysis two promising compounds (94 and 96) were selected for further investigations. Both compounds showed IC50 values against T. b. rhodesiense in the low nanomolar concentration range (94: 4 nM, 96: 33 nM) and low in vitro cytotoxicity resulting in selectivity indices up to 25000 surpassing those of 33. Due to aqueous solubility in the millimolar range, moderate membrane permeability (Caco-2-assay) and plasma stability of > 2 h (stability-assay), both compounds were considered as potential drug candidates which were subjected to a complete physico-chemical characterization (pKa, logP, intrinsic solubility) by means of the Sirius-T3-instrument. Subsequently, these parameters were used to simulate two pharmacokinetic profiles (Simcyp®) for each compound (low dose: 0.20 µmol/250 µl/12 h, high dose: 1.00 µM/250 µl/12 h). Based on these simulations the in vivo investigations of 94 and 96 (high dose) revealed significant reduction of parasitaemia after 5 days of treatment but in both cases relapse was observed on day 8. Nevertheless in vivo investigations of 94 and 96 are currently ongoing. KW - Trypanosomiase KW - Chinolonderivate <2-> KW - Arzneimittelforschung KW - Struktur-Aktivitäts-Beziehung KW - Trypanosomen KW - Leitstrukturoptimierung KW - Löslichkeitsverbesserung KW - trypanosomiasis KW - 4-quinolone-derivatives KW - SAR KW - lead optimization KW - Schlafkrankheit KW - Mikroemulsion KW - Struktur-Aktivitäts-Beziehung Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-83416 ER - TY - THES A1 - Kügel, Jens T1 - 3d-Übergangsmetallphthalocyanin-Moleküle auf Metalloberflächen: Der Einfluss der d-Orbitalbesetzung T1 - 3d transition metal phthalocyanine molecules on metal surfaces - influence of the d-level-occupation N2 - Im Rahmen dieser Dissertation wird die Untersuchung von 3d-Übergangsmetallphthalocyanin- Molekülen (ÜMPc) – quadratisch-planaren organischen Molekülen, welche im Zentrum ein 3d-Übergangsmetallion besitzen – auf metallischen Oberflächen vorgestellt. Der Fokus dieser Arbeit liegt dabei auf dem Einfluss der d-Orbitalbesetzung auf die magnetischen, elektronischen und strukturellen Eigenschaften der adsorbierten Moleküle, die mit Hilfe der Rastertunnelmikroskopie und -spektroskopie charakterisiert wurden. Die gewonnen Ergebnisse werden zum Teil mit theoretischen Berechnungen analysiert und interpretiert. Die erste Hälfte der experimentellen Auswertung behandelt die Untersuchung dieser Moleküle auf Ag(001) in Hinblick auf die Existenz einer magnetischen Wechselwirkung, bei der ein unkompensiertes magnetisches Moment des Moleküls durch die Substratelektronen abgeschirmt wird. Dieser Effekt wird als Kondo-Abschirmung bezeichnet und erzeugt in der Zustandsdichte des Moleküls eine Resonanz am Fermi-Niveau. Die Messungen zeigen, dass diese Resonanz ausschließlich am Zentralion von MnPc vorgefunden wird, wohingegen sie bei allen anderen 3d-Übergangsmetallphthalocyanin-Molekülen, die eine höhere d-Orbitalbesetzung besitzen, nicht vorhanden ist. Anhand theoretischer Berechnungen kann die Ursache für dieses Verhalten darauf zurückgeführt werden, dass von allen d-Orbitalen einzig das dz2-Orbital mit dem Substrat geeignet hybridisiert, um eine Kondo-Abschirmung zu erzeugen. Da ausschließlich MnPc einen unkompensierten Spin in diesem Orbital besitzt, kann die An- bzw. Abwesenheit des Kondo-Effekts auf die unterschiedliche Besetzung des dz2-Orbitals zurückgeführt werden. Neben der eben erwähnten Kondo-Resonanz ist bei MnPc ein weiteres Merkmal am Fermi- Niveau überlagert. Durch die Analyse der räumlichen Verteilung, den Vergleich mit anderen Molekülen und der Manipulation des MnPc-Moleküls kann gezeigt werden, dass es sich bei diesem Merkmal um einen d-Orbitalzustand handelt. Die Manipulation des Moleküls durch gezieltes Entfernen von Wasserstoffatomen ermöglicht darüber hinaus die Stärke der Kondo-Abschirmung zu beeinflussen. In der zweiten Hälfte der experimentellen Auswertung werden Moleküle auf bismutinduzierten Oberflächenlegierungen der Edelmetalle Cu(111) und Ag(111) untersucht. Diese Legierungen zeichnen sich durch einen ausgeprägten Rashba-Effekt aus, der durch eine Aufspaltung der Parabeldispersion und Aufhebung der Spin-Entartung im zweidimensionalen Elektronengas der Oberflächenlegierung charakterisiert ist. Das Wachstumsverhalten von CuPc und MnPc auf diesen Oberflächen zeigt ein sehr gegensätzliches Verhalten. Während bei MnPc die Substrat-Molekül-Wechselwirkung dominant ist, wodurch diese Moleküle immer einen festen Adsorptionsplatz auf der Oberfläche besitzen, ist diese Wechselwirkung bei CuPc schwach ausgeprägt. Aus diesem Grund wandern die CuPc-Moleküle zu den Stufenkanten und bilden Cluster. Das unterschiedliche Wachstumsverhalten der Moleküle lässt sich auf die partiell-gefüllten d-Orbitale von MnPc zurückführen, die aus der Molekülebene ragen, mit dem Substrat hybridisieren und damit das Molekül an das Substrat binden. Bei CuPc hingegen sind diese d-Orbitale gefüllt und die Hybridisierung kann nicht stattfinden. Im letzten Abschnitt werden die elektronischen und magnetischen Eigenschaften von MnPc auf diesen Substraten behandelt, die einige Besonderheiten aufweisen. So bildet sich durch die Adsorption des Moleküls auf den Oberflächen eine Grenzschichtresonanz aus, die eine partielle Füllung erkennen lässt. Spektroskopiedaten, aufgenommen am Ort der Grenzschichtresonanz, weisen eine symmetrisch um das Fermi-Niveau aufgespaltene Resonanz auf. Die Intensität der unter- und oberhalb der Fermi-Energie befindlichen Resonanz zeigen dabei ein komplementäres Verhalten bzgl. der jeweiligen Lage auf der Grenzschichtresonanz: An den Orten, an denen die Resonanz unterhalb des Fermi-Niveaus ihre maximale Intensität besitzt, ist die Resonanz oberhalb des Fermi-Niveaus nicht vorhanden und umgekehrt. Diese experimentellen Beobachtungen werden mit einem Modellansatz erklärt, welcher die Wirkung eines effektiven Magnetfeldes und eine Spin-Filterung postuliert. N2 - In the framework of this thesis, the investigation of 3d-transition metal phthalocyanine molecules (TM Pc) on metallic surfaces is presented. These molecules possess a square planar structure with a 3d transition metal ion in their center. The main focus of this work concentrates on the influence of the d-level-occupation on the magnetic, electronic and structural properties of the molecules, which are characterized by scanning tunneling microscopy and spectroscopy. The achieved results are partly analyzed and interpreted by theoretical calculations. The first half of this thesis deals with the investigation of TMPc molecules on Ag(001) and the existence of the so-called Kondo effect. This magnetic interaction, which is caused by the screening of an uncompensated magnetic moment of the molecule by the conduction electrons of the substrate, creates a resonance in the density of states close to the Fermi level. The results show, that this resonance is only present at the central metal ion of MnPc, whereas it is absent in the case of all the other 3d transition metal phthalocyanine molecules with a higher d-level occupation. Theoretical calculations indicate that the origin of this behavior can be explained by the fact that out of five d-orbitals only the dz2-orbital can sufficiently hybridize with the substrate to form a Kondo screening channel. As MnPc is the only molecule with an uncompensated spin in this orbital, the presence and absence of a Kondo resonance can be explained by the different occupation of the dz2-orbital. Besides the aforementioned Kondo resonance, another superimposed feature close to the Fermi energy was observed for MnPc. By analyzing the spatial distribution of the features, by comparing the spectroscopy curves of different molecules and by manipulating the MnPc molecule, this feature can be assigned to a d-orbital state. With the manipulation of the MnPc, which was achieved by removing hydrogen atoms of the molecule, the strength of the Kondo screening can be tuned. The second half of the experimental analysis deals with the molecular investigation on bismuth–induced surface alloys of the noble metal crystals Cu(111) and Ag(111). These surface alloys exhibit a pronounced Rashba effect, which splits the parabolic dispersion and lifts the spin degeneracy of the two-dimensional electron gas. On these surfaces, the growth behavior of CuPc and MnPc is very different. While the substrate-molecule–interaction dominates in the case of MnPc, leading to a specific and robust adsorption site of the molecule, this interaction is only weakly present in the case of CuPc. As a result, the CuPc molecules are able to move to the step edges and form clusters. This difference can be attributed to the partial filling of the d-orbitals in the case of MnPc, which protrude out of the molecular plane, hybridize with the substrate and bind the molecule to the substrate. Contrary, in the case of CuPc these orbitals are completely filled, which prevents the hybridization between the d-orbital and the substrate. In the last section, the electronic and magnetic properties of MnPc will be presented, which show some peculiar features. Due to adsorption of the molecule to the surface, an interface resonance with a partial occupancy is created. The spectroscopic data taken at the interface resonance indicate the existence of a split resonance arranged symmetrically with respect to the Fermi energy. The intensity of the occupied and unoccupied resonance show a complementary behavior regarding different positions of the interface resonance. At the positions, where the resonance in the occupied energy regime shows a maximum in intensity, the resonance in the unoccupied states is absent and vice versa. These experimental findings will be explained by a model approach, which postulates the influence of an effective magnetic field and a spin-filtering component. KW - Phthalocyanin KW - Rastertunnelmikroskop KW - Rastertunnelmikroskopie KW - Kondo-Effekt KW - Rashba-Effekt KW - Tieftemperatur-Rastertunnelmikroskopie Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121059 ER - TY - THES A1 - Strnad, Friederike T1 - 3D-Weichteilanalyse - sagittale Parameter T1 - 3D Soft Tissue Analysis – Part 1: Sagittal Parameters N2 - Ziel dieser Untersuchung war die Entwicklung einer reliablen dreidimensionalen (3D) Analyse der Gesichtsweichteile. Es sollten sagittale 3D-Durchschnittswerte bestimmt werden und Beziehungen zwischen sagittalen skelettalen Parametern und digital erfassten 3D-Weichteilparametern dargestellt werden. N2 - The aim of this study was to develop a reliable threedimensional (3D) analysis of facial soft tissues. We determined the mean sagittal 3D values and relationships between sagittal skeletal parameters, and digitally recorded 3D soft tissue parameters. KW - Gesicht KW - Weichteilanalyse KW - 3D KW - Stereofotogrammetrie KW - Kephalometrie KW - sagittal KW - Parameter KW - Face KW - Soft tissue analysis KW - 3D KW - Stereophotogrammetry KW - Cephalometry Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-52917 ER - TY - THES A1 - Schneck, Susanne Petra T1 - 3D-Weichgewebsanalyse – Ermittlung von Durchschnittswerten und Korrelationen zur FRS-Analyse T1 - 3D Soft Tissue Analysis – Part 2: Vertical Parameters N2 - Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, eine dreidimensionale Weichteilanalyse zu entwickeln. Basierend auf einem Kollektiv von insgesamt 53 weiblichen und 47 männlichen Patienten wurden Fernröntgenseitenaufnahmen und dreidimensionale, stereophotogrammetrische Aufnahmen erstellt. Um die Qualität und Aussagekraft der erzielten Ergebnisse bewerten zu können, wurde die Reliabilität aller verwendeten Messpunkte überprüft. Es wurden vertikale 3D-Durchschnittswerte ermittelt und Korrelationen zwischen den vertikalen kephalometrischen Parametern der Fernröntgenseitenanalyse und den vertikalen 3D-Weichteilparametern der Stereophotogrammetrie dargestellt. Die Weichteilanalyse wies eine zufriedenstellende Reliabilität und gleichzeitig hochsignifikante Korrelationen zur FRS-Analyse auf. Somit zeigte sich die Wahl der Weichteilpunkte für 3D-Analysen geeignet und kann als Grundlage und Referenz für weitere 3D-Weichteil-untersuchungen dienen. N2 - The aim of this study was to develop a reliable threedimensional (3D) analysis of facial soft tissues. We determined the mean vertical 3D values and relationships between vertical skeletal parameters and digitally recorded 3D soft tissue parameters. A total of 100 adult patients were included in this study. Reproducible 3D mean values were defined for 3D soft tissue parameters. Correlations between the vertical 3D soft tissue and cephalometric measurements were statistically significant. Further studies are needed to integrate 3D soft tissue analysis in future treatment planning and assessment as a supportive diagnostic tool. KW - 3D KW - soft tissue KW - FRS Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-52436 ER - TY - THES A1 - Bittner, Malte Leander T1 - 3D-stereophotogrammetrische Analyse der operativen Effekte nach breiter medianer Kraniektomie bei prämaturer Sagittalnahtsynostose T1 - 3D stereophotogrammetric analysis of operative effects after broad median craniectomy in premature sagittal craniosynostosis N2 - 6 Zusammenfassung Die 3D-stereophotogrammetrische Analyse ermöglicht ohne Strahlenbelastung und ohne Narkose zusätzlich eine zeitlich nahe prä- und postoperative Datenerfassung und damit die Vergleichsmöglichkeit der direkten operativen Effekte. Die 3D-stereophotogrammetrische Analyse der operativen Effekte nach breiter medianer Kraniektomie bei prämaturen Sagittalnahtsynostosen zeigte einen positiven Effekt auf • die Zirkumferenz des Kopfes • die Breite des Kopfes • den CI-Index • die koronale Zirkumferenz und • das intrakranielle Gesamtvolumen. Es wurde bei allen 20 Patienten durch die breite mediane Kraniektomie sowohl eine ästhetische Verbesserung der Kopfform (Abnahme der Länge des Kopfes, Zunahme der Breite des Kopfes) wie auch eine Zunahme des intrakraniellen Gesamtvolumens erreicht. Besonders hervorzuheben ist nach breiter medianer Kraniektomie bei prämaturen Sagittalnahtsynostosen die postoperative Zunahme des intrakraniellen Gesamtvolumens bei gleichzeitiger ästhetischer Verbesserung der Kopfform. N2 - 3D stereophotogrammetric analysis of operative effects after broad median craniectomy in premature sagittal craniosynostosis KW - Kraniostenose KW - Kraniektomie KW - Sagittalnahtsynostose KW - 3D-Stereophotogrammetrie Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-92847 ER - TY - THES A1 - Specketer, Marie-Theres T1 - 3D-sonographische Bestimmung des Endometriums bei der extrakorporalen Befruchtung T1 - 3D-ultrasound measurements of the endometrium in case of extracorporeal reproduction N2 - 1 Einleitung 2 Material und Methoden 2.1 IVF und ICSI 2.1.1 Patientenkollektiv 2.1.2 IVF- und ICSI-Behandlung 2.2 Kryoembryotransfer (KET) 2.2.1 Patientenkollektiv 2.2.2 KET-Vorgehen 2.3 3D-Ultraschallmessung 2.4 Embryotransfer und Schwangerschaftsnachweis 2.5 Statistische Auswertung 3 Ergebnisse 3.1 IVF und ICSI 3.1.1 Unterschied Schwangere versus Nicht-Schwangere 3.1.2 Schwangerschaftsraten 3.1.3 Messungen am Endometrium 3.1.4 Grenzwert 3.1.5 Embryonenqualität 3.1.6 Odds Ratio 3.2 Kryoembryotransfer (KET) 3.2.1 Unterschied Schwangere versus Nicht-Schwangere 3.2.2 Schwangerschaftsrate 3.2.3 Messungen am Endometrium 3.2.4 KET-spontan versus KET-artifiziell 4 Diskussion 4.1 Entwicklung im Bereich der Ultraschalldiagnostik 4.2 Reproduzierbarkeit der Ultraschallmessungen 4.3 Rolle des Endometriums 4.3.1 Zusammenhang zwischen Endometriumdicke und Schwangerschaft 4.3.2 Zusammenhang zwischen Endometriummuster und Schwangerschaft 4.3.3 Zusammenhang zwischen Endometriumvolumen und Schwangerschaftsrate 4.3.3.1 Abhängigkeit der Schwangerschaftsrate vom Endometriumvolumen beim Transfer von frischen Embryo 4.3.3.2 Abhängigkeit der Schwangerschaftsrate vom Endometriumvolumen beim Kryoembryotransfer 4.4 Abschließende Betrachtung 5 Zusammenfassung 6 Literaturverzeichnis N2 - 1 Introduction 2 Material and methods 2.1 IVF and ICSI 2.1.1 Patients´collective 2.1.2 IVF- and ICSI-treatment 2.2 Cryoembryotransfer (KET) 2.2.1 Patients´ collektive 2.2.2 KET-treatment 2.3 3D-ultrasound measurement 2.4 Embryotransfer and pregnancy 2.5 Statistical interpretation 3 Results 3.1 IVF and ICSI 3.1.1 Difference pregnant vs. non-pregnant women 3.1.2 Pregnancy rates 3.1.3 Endometrial measurement 3.1.4 Threshold value 3.1.5 Quality of the embryos 3.1.6 Odds Ratio 3.2 Cryoembryotransfer (KET) 3.2.1 Difference pregnant vs. non-pregnant women 3.2.2 Pregnancy rate 3.2.3 Endometrial measurement 3.2.4 KET-spontaneous vs. KET-artificial 4 Discussion 4.1 Development of ultrasound diagnostics 4.2 Reproducibility of the ultrasound measurements 4.3 Role of the endometrium 4.3.1 Connection between endometrial thickness and pregnancy 4.3.2 Connection between endometrial pattern and pregnancy 4.3.3 Connection between endometrial volume and pregnancy 4.3.3.1 Dependence of the pregnancy rate on the endometrial volume in case of fresh embryotransfer 4.3.3.2 Dependence of the pregnancy rate on the endometrial volume in case of cryoembryotransfer 4.4 Conclusions 5 Summary 6 Bibliography KW - IVF/ICSI KW - KET KW - 3D-Ultraschall KW - Endometriumvolumen KW - IVF/ICSI KW - KET KW - 3D-ultrasound KW - endometrial volume Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22684 ER - TY - THES A1 - Widmaier, Benjamin T1 - 3D-Rekonstruktionen aus DVT-Daten : Eine retrospektive Analyse zur Evaluation der Verlagerungsmaße von Dysgnathiepatienten T1 - Three-Dimensional Reconstruction of DVT-Data-A Retrospective Analysis to Evaluate Sagittal-Shift Measures of Dysgnathia Patients N2 - Zusammenfassung In der vorliegenden retrospektiven Studie wurde untersucht, ob die präoperativ festgelegten Verlagerungsmaße mittels 3D-Rekonstruktionen aus DVT-Daten ermittelbar sind. Anschließend wurde anhand eines Patientenkollektivs die Umsetzung der Verlagerungsmaße evaluiert. Zur Auswertung wurden standardisierte Modelle und DVT-Scans von 35 Patienten herangezogen. Die Modelle sowie die DVT-Daten wurden im Zeitraum von November 2007 bis September 2009 erstellt. Alle Patienten wurden in der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie der Universität Würzburg aufgrund einer Dysgnathie behandelt. Für die Auswahl der Patienten spielte weder das Alter, das Geschlecht noch der Schweregrad der Dysgnathie eine Rolle. Die Auswertung erfolgte postoperativ durch zwei unabhängige Prüfer, wobei die Patienten zufällig verteilt wurden. Bevor die Umsetzung der Verlagerungsmaße evaluiert wurde, sind die Methodik und die Genauigkeit der Messungen überprüft worden. Die Vermessung der Modelle wurde manuell durchgeführt. Die Analyse der DVT-Daten erfolgte mit einer 3D-Software. Die Ergebnisse der Methodik sind statistisch deskriptiv ausgewertet und interpretiert worden. Für die Evaluation wurde eine kumulative Verteilung erstellt und bewertet. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass man anhand von prä- und postoperativ erstellten DVT-Daten die bei der präoperativen Modell-OP festgelegten Verlagerungsmaße mit den postoperativ erzeugten 3D-Rekonstruktionen vergleichend messen kann. Allerdings ist bei Diskrepanzen der Werte von weniger als 0,97mm von Messungenauigkeiten auszugehen. Desweiteren kann anhand dieser Nachuntersuchung festgehalten werden, dass die Ergebnisse bei 7 der 9 Parameter in 77%-95% der Fälle keine Diskrepanzen aufweisen, die über dem klinisch geforderten Maß liegen. Die einzigen Parameter, die aufgrund der Datenlage eine andere Interpretation nach sich ziehen, sind die Angaben, die hinsichtlich der sagittalen Verlagerung im Unterkiefer gemacht werden. Hierbei kommt es in etwa 40% der Fälle zu Differenzen zwischen den prä- und postoperativen Verlagerungsmaßen, die deutlich größer als 2mm sind. Dabei kann in ca. 60% der Fälle eine zu kleine und in ca. 40% eine zu große Verlagerung festgestellt werden. Eine Aussage über die Feststellung hinaus, dass diese Differenzen bestehen, ist mittels dieser Studie nicht zulässig. Dies liegt zum einen an dem kleinen Patientenkollektiv, das zusätzlich in sich inhomogen war und bei dem unterschiedliche Operationsverfahren zum Einsatz kamen. Die Gründe für diese Unterschiede bzw. deren klinische Relevanz sollte das Ziel einer künftigen Arbeit sein. Allerdings kann durch diese Arbeit gezeigt werden, dass die digitale Volumentomographie dazu verwendet werden kann, bei Dysgnathiepatienten das Operationsziel zu überprüfen und bei Komplikationen zu eruieren, ob der Fehler auf die skelettale Verlagerung zurückzuführen ist oder ob eine andere Ursache ausgemacht werden muss. N2 - Summary The thesis investigates whether preoperatively stipulated dystopia measures can be identified from DVT data by applying three-dimensional reconstructions. Based on data from a patient sample, the implementation of dystopia measures was empirically evaluated. Standardised models and DVT scans of 35 patients were used for the evaluation. Both building the models and compiling the DVT-data took place between November 2007 and September 2009. All subjects were dysgnathy patients at the University of Würzburg’s hospital for oral and maxillofacial surgery. Patients’ age, sex and severity of dysgnathy did not matter for sample selection. Two independent examiners evaluated the results postoperatively. Patients were allocated randomly. Before the implementation of the dystopia measures took place, both methodology and accuracy of measurement had been reviewed. The models were measured manually and the DVT data was analysed with a 3D software package. The results of this method were statistically descriptive evaluated and interpreted. For the evaluation a cumulative distribution was developed and analysed. This study shows that, by using DVT data – compiled pre- and postoperatively – dystopia measures, which were stipulated in the preoperative model surgery, can be compared to the postoperatively created three-dimensional reconstructions. However there are discrepancies in the data of less then 0,97mm due to measuring inaccuracy. Moreover, the follow-up examination revealed that the results of seven out of the nine parameters do not show statistically significant discrepancies, which are below clinical standards, in 77-95 percent of the observations. The only parameters for which the data allow a different interpretation are the indications with respect to the sagittal shift in the lower jaw. In about 40 percent of the cases we observe significant differences (clearly exceeding 2mm) between preoperative and postoperative shift measures. We observe too small and too large a shift in about 60 and 40 percent of the cases, respectively. The study does not allow conclusions beyond the statement that these differences exist. This is due to the small sample size and subject heterogeneity. Additionally, different surgical methods have been applied. Further research should focus on identifying the causes and clinical relevance of these discrepancies. We show, however, that volume tomography can be used with dysgnathy patients to evaluate whether the surgery’s objective was accomplished or not. Furthermore, in case of complications, volume tomography can show whether these problems are caused by a skeletal shift or must be explained differently. KW - Kraniometrie KW - Dysgnathie KW - Volumentomographie KW - Kraniometrie KW - Dysgnathie KW - Volumentomographie KW - Modell-OP KW - Kephalometrie KW - Cephalometry KW - CBCT KW - malocclusion KW - dysgnathia Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-53901 ER - TY - THES A1 - Rummey, Christian T1 - 3D-QSAR-Untersuchungen an antimalaria-aktiven Naphthylisochinolin-Alkaloiden T1 - 3D-QSAR-Investigations on antimalarially active Naphthylisoquinoline Alkaloids N2 - Aufbauend auf einen Datensatz von etwa 70 antimalaria-aktiven Verbindungen wurde mit Hilfe des CoMSIA-Verfahrens ein QSAR(Qantitative Structure Activity Relationship)-Modell erstellt, das in der Lage ist antiplasmodiale Aktivitäten von Verbindungen aus der Substanzklasse der Naphthylisochinolin-Alkaloide vorherzusagen. Da die behandelten Strukturen ein sehr kompliziertes konformatives Verhalten aufweisen, mussten für ein möglichst flexibles Alignment (unter Verwendung von FLEXS und GASP) eigene Abläufe entwickelt werden, die schließlich weitestgehend automatisiert werden konnten. Das erstellte Modell erlaubte es darüber hinaus, die für die Aktivität verantwortlichen strukturellen Merkmale zu identifizieren und so entscheidende Anregungen zur Vereinfachung des relativ komplizierten Grundgerüsts zu geben. Die Vorschläge wurden zu einem großen Teil bereits synthetisch verwirklicht, wobei die anschließend experimentell gefundenen Aktivitäten die vorher berechneten sehr gut bestätigten. Die neu entwickelten Substanzen befinden sich derzeit im Patentprüfungsverfahren. N2 - Based on a dataset of about 70 antimalarially-active compounds a QSAR (Qantitative Structure Activity Relationship) model to predict antiplasmodial activities of aphthylisoquinoline alkaloids was developed, using the popular CoMSIA procedure. Since the structures under interest show a quite complicated conformational behaviour, the application of flexible alignment approaches (using FLEXS and GASP) hat to be developed and could be automated to the greatest possible extend. Additionally the QSAR made it possible to identify the structural features responsible for biological activity and decisive clues to simplify some of the quite complicated structural features of the substance class could be given. Some of the proposals made could already be synthetically realized and the experimental activities found confirmed the calculated ones quite satisfactorily. KW - Malaria KW - Naphthylisochinolinalkaloide KW - QSAR KW - Malaria KW - Naturstoffe KW - QSAR KW - Alignment KW - FLEXS KW - malaria KW - natural products KW - QSAR KW - alignment KW - FLEXS Y1 - 2002 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-4599 ER - TY - THES A1 - Fuchs, Andreas Rudolf T1 - 3D-Pulverdruck von Zellkulturträgern mit Magnesium-Phosphat-Chemie T1 - 3d powder printing of scaffolds with a magnesium phosphate chemistry N2 - In der vorliegenden Arbeit wurden erstmals im 3D-Pulerdruckverfahren hergestellte Struvit-Matrizes auf ihre Eignung als Trägermaterial für Knochenzellen in vitro untersucht. Hierzu wurde die Zytokompatibilität sowie die chemische Löslichkeit von gedruckten Struvit-Strukturen betrachtet. In einem zweiten Schritt wurde untersucht, ob die biologische Funktion von BMP-2-Lösungen nach Durchlaufen des Druckprozesses erhalten bleibt und ob es möglich ist, BMP-2 unter Beibehaltung seiner biologischen Wirksamkeit direkt in Struvit-Matrizes zu drucken. Als Reaktanten zur Herstellung der Struvit-Matrizes wurde modifiziertes Farringtonit-Pulver mit definierter Körnung und eine äquimolare Binder-Lösung aus DAHP und ADHP verwendet. Die untersuchten Zellkulturträger mit Magnesiumammoniumphosphatchemie zeigten eine ausreichende Zytokompatibilität in vitro. Außerdem wurde gezeigt, dass thermolabile Proteine wie BMP-2 im 3D-Pulverdruckverfahren unter weitgehender Beibehaltung ihrer biologischen Wirksamkeit in vitro grundsätzlich prozessierbar sind. Die Freisetzung direkt eingedruckter Proteine aus den Struvit-Matrizes blieb jedoch hinter den Erwartungen zurück. Mit Struvit steht ein alternatives Zementsystem für den 3D-Pulverdruck zur Verfügung, welches spezifische Vorteile gegenüber den etablierten Calciumphosphaten bietet. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die Ursache für die geringe BMP-Freisetzung aus den Struvit-Matrizes zu ermitteln und die Vorteile der neutralen Abbindereaktion voll nutzen zu können. N2 - The purpose of the present study was the investigation of 3d powder printed struvite-scaffolds as a carrier material for osteoblastic cells in vitro. For this purpose, their cytocompatibility and their chemical solubility were observed. In a second step we analysed, if BMP-2 could pass through the whole printing process without losing its biological function and furthermore if it is possible to print BMP-2 directly into struvite-scaffolds without a significant loss of biological activity. As reactants for the fabrication of the struvite-scaffolds, we used a modified farringtonite-powder and a binder solution consisting of an equimolar mixture of DAHP and ADHP. The investigated struvite-scaffolds showed a sufficient cytocompatibility. It was also shown, that thermolabile proteins, such as BMP-2, could be processed in 3d powder printing without losing much of their biological activity in vitro. The release of directly imprinted proteins out of the struvite scaffolds remained unsatisfying. Struvite is an alternative hydraulic-setting cement for 3d powder printing with certain advantages over the established calcium phosphate cements. Further investigations are necessary to identify the reasons for the low BMP-release out of the struvite-scaffolds and to take full advantage of the neutral setting reaction of struvite-cements. KW - Struvit KW - Rapid Prototyping KW - Knochen-Morphogenese-Proteine KW - 3D-Pulverdruck KW - BMP KW - Scaffold KW - 3d powder printing KW - scaffold KW - BMP KW - struvite Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77415 ER - TY - THES A1 - Klarner, Michael T1 - 3D-Pulverdruck von Calciumphosphat-Keramiken mit polymeren und anorganischen Bindersystemen T1 - Polymer and inorganic 3D-rapid prototyping systems to build calciumphospate-ceramics N2 - Die vorliegende Arbeit hatte die Herstellung phasenreiner ß-Tricalciumphosphat (ß-TCP) - Implantate durch 3D-Pulverdruck zum Ziel. Variiert wurden hierbei die zum Druck verwendeten Pulver-Binder-Systeme. Als Verfestigungsmechanismen wurden hydraulisch abbindende Pulver-Binder-Systeme aus Tricalciumphosphat / Phosphorsäure bzw. Tetracalciumphosphat / Citronensäure untersucht, sowie der Zusatz quellfähiger Polymere zum Pulver, etwa Polyacrylsäure oder Hydroxypropylmethyl-Cellulose. Die gedruckten Strukturen wurden anschließend in Hinblick auf die zu erreichende Auflösung, die mechanischen Eigenschaften und die Zusammensetzung des Endproduktes verglichen. N2 - Custom made ß-tricalcium phosphate (ß-TCP) bone substitutes with a macroporous architecture were fabricated in this study using 3D powder printing with three different preparation strategies and analysed with regard to their mechanical and physical properties. Samples were either obtained by (A) using hydroxypropylmethylcellulose (5wt%) modified TCP (Ca/P=1.5) powder with water as a binder, (B) by using phosphoric acid (10%) as a binder with a calcium phosphate powder of a Ca/P ratio of 1.7 and different binder/volume ratios or (C) by printing a tetracalcium phosphate (Ca/P=2.0) / dicalcium phosphate (Ca/P=1.0) / tricalcium phosphate powder mixture with citric acid (25wt%). The production process was followed by a heat treatment at 1100°C for all variations to produce phase pure ß-TCP (Ca/P=1.5). The results showed that ß-TCP samples fabricated according to method (B) showed the best printing resolution with a minimum macropore diameter of approximately 500µm and a compressive strength of up to 7.4 ± 0.7 MPa. Since the samples could be removed from the powder bed immediately after printing, this method would significantly decrease processing time for commercial fabrication. KW - Rapid Prototyping KW - Biomaterial KW - 3D-Pulverdruck KW - Calciumphosphat KW - Tricalciumphosphat KW - Knochenersatzwerkstoff KW - Biokompatibel KW - ß-tricalcium phosphate KW - beta TCP KW - 3D - rapid prototyping KW - bone substitute Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-36373 ER - TY - THES A1 - Rammler, Tanja Elisabeth T1 - 3D-gedruckte Zähne zur Verbesserung der Lehre von Veneerpräparationen T1 - 3D printed teeth for improvement of education of veneer preparations N2 - In der vorliegenden Arbeit präparierten Studierende 3D-gedruckte Übungszähne, in denen die korrekte Präparation eines Veneers farblich abgesetzt war. Die neue Lehrmethode wurde durch die Teilnehmer in einem Fragebogen evaluiert und zusätzlich wurden die Präparationen digital mit einer Referenzpräparation verglichen. Die Teilnehmer des praktischen Kurses schätzten die Zweischichttechnik als gute Lehrmethode ein (Ø 2,0 ± 0,37) und gaben zahlreiche Vorteile der Zweischichttechnik an. Die digitale Auswertung der präparierten Zähne konnte unter den Limitationen der vorliegenden Studie keine signifikant schlechtere Präparationsqualität nach zweimaligem Präparieren von einschichtigen Modellzähnen als nach zweimaligem Präparieren von zweischichtigen Übungszähnen nachweisen (p = 0,91). Der Lernerfolg der Studierenden erwies sich durch in Zweischichttechnik gedruckte Zähne mit integriertem Veneer nicht besser als durch einschichtige Modellzähne (〖ΔL〗_A= -0,01; 〖ΔL〗_B= -0,03). Der Unterschied zwischen den Präparationsergebnissen des ersten und vierten Durchgangs war allerdings nicht signifikant (Gruppe A: Ø GMW+/- 0,17 ± 0,07 → Ø GMW+/- 0,18 ± 0,05, p = 0,317; Gruppe B: Ø GMW+/- 0,15 ± 0,07 → 0,18 ± 0,09, p = 0.066). Gründe hierfür könnten unter anderem Ermüdung und sinkende Motivation während des praktischen Kurses gewesen sein. Diesem Problem könnte Rechnung getragen werden, indem folgende Studien an mehreren Terminen durchgeführt werden. Auch eine mögliche Fokussierung der Studierenden auf das Ablösen der oberen Schicht sowie die unterschiedliche Härte der beiden Schichten könnten einen besseren Lernerfolg mit zweischichtigen Übungszähnen verhindert haben. Die Teilnehmer, die ihre manuellen Fertigkeiten als besonders gut einschätzen, präparierten mit einer durchschnittlichen mittleren absoluten Abweichung von 0,17 ± 0,07 nicht signifikant besser als die Teilnehmer mit geringer Selbsteinschätzung, welche eine mittlere absolute Abweichung von 0,16 ± 0,05 (p = 0 ,967) erreichten. N2 - In the present study, students prepared 3D-printed training teeth in which the correct preparation of a veneer was contrasted in color. The new teaching method was evaluated by the participants in a questionnaire and the preparations were also digitally compared with a reference preparation. The participants in the practical course rated the two-shift technique as a good teaching method (Ø 2.0 ± 0.37) and cited numerous advantages of the two-shift technique. Given the limitations of the present study, the digital evaluation of the prepared teeth was unable to demonstrate a significantly worse preparation quality after preparing single-layer model teeth twice than after preparing two-layer training teeth twice (p = 0.91). The students' learning success was no better with teeth printed using the two-layer technique than with single-layer model teeth (〖ΔL〗_A= -0.01; 〖ΔL〗_B= -0.03). However, the difference between the preparation results of the first and fourth round was not significant (Group A: Ø GMW+/- 0.17 ± 0.07 → Ø GMW+/- 0.18 ± 0.05, p = 0.317; Group B: Ø GMW+/- 0.15 ± 0.07 → 0.18 ± 0.09, p = 0.066). Reasons for this could have been, among other things, fatigue and declining motivation during the practical course. This problem could be addressed by conducting the following studies on multiple dates. A possible focus by the students on the removal of the upper layer and the different hardness of the two layers could have prevented better learning success with two-layer training teeth. The participants who rated their manual skills as particularly good did not prepare significantly better, with an average mean absolute deviation of 0.17 ± 0.07, than the participants with low self-assessment, who had a mean absolute deviation of 0.16 ± 0.05 (p = 0.967). KW - zahnmedizinische Lehre KW - Modellzähne KW - Malen-nach-Zahlen-Methode KW - Veneerpräparation KW - Modellscan KW - Verblendkrone KW - 3D-Druck KW - Präparation KW - Fragebogen KW - Veneer Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-352593 ER - TY - THES A1 - del Hougne, Frank Michael T1 - 3D-gedruckte Kronen in der studentischen Lehre zum Erlernen der Passungsoptimierung T1 - 3D printed crowns in dental education for training of fitment optimization N2 - 71 Studierende nahmen am Universitätsklinikum Würzburg in der Abteilung für Zahnärztliche Prothetik an einem freiwilligen Übungsseminar zum Aufpassen von Kronen mit Störstellen, die im 3D-Druckverfahren hergestellt wurden, teil. Das Übungsseminar fand an zwei Terminen statt. Zum Identifizieren der Störstellen standen Xantopren und Okklusionsspray zur Verfügung. Nach dem praktischen Teil der Übung wurde ein Fragebogen ausgefüllt. Zusätzlich wurden die aufgepassten Kronen mittels Laborscanner digitalisiert und mit einer Krone ohne Störstellen überlagert. Dadurch konnten positive und negative Oberflächenabweichungen für die Bereiche der Störstellen sowie der Gesamtinnenfläche der Kronen ermittelt werden. Die flächenbezogenen Abweichungswerte zeigten einen signifikanten Lernerfolg – gemessen anhand der Passungsparameter - zwischen den beiden Terminen des Übungsseminars. Hierbei erreichten Kronen, die mit Okklusionsspray aufgepasst wurden, signifikant geringere flächenbezogene Abweichungswerte im Vergleich zu Kronen, die mit Xantopren aufgepasst wurden. Die Auswertung der mit Schulnoten skalierten Fragen ergab signifikante Unterschiede bei der Bewertung der Härte, eines realitätsnahen Gefühls beim Einschleifen bzw. beim Aufpassen und Details wie Randschluss. Beim Vergleich der Aufpassmethoden im Fragebogen ergaben die Einfachheit beim Aufpassen, das Identifizieren der Störstellen und das präferierte Material signifikante Unterschiede. Der subjektive Lernerfolg mit den Materialien zeigte ebenfalls signifikante Unterschiede. Insbesondere die Materialeigenschaften und die Randgenauigkeit der Druckkronen wurden häufig kritisiert, die schnelle und einfache Möglichkeit zur Herstellung von Übungsmaterialien sowie deren Reproduzierbarkeit wurden von den Studierenden hingegen begrüßt. N2 - 71 students participated at the Department of Prosthetics of the University of Würzburg in a voluntary training course for fitment optimization of 3D printed crowns with implemented areas of interference. The training course was split into two sessions. Xantopren and a powder spray were utilized to identify interferences. After completing the practical part of the training course students answered a questionnaire. The adapted crowns were digitalized with a laboratory scanner and matched with a crown without interferences. Thus, positive and negative surface deviations were identified for both the areas with interferences and the crowns’ entire inner surface. The comparison of surface deviations between both sessions of the training course revealed a significant learning outcome. Crowns adapted with powder spray had significantly lower surface deviations than crowns adapted with Xantopren. The questionnaire, scaled with school grades, revealed significant differences for evaluation of the crowns’ hardness, realism of the feeling when removing interferences und adaption of the crowns, and details such as marginal fit. When comparing both materials utilized for fitment optimization, the following aspects revealed significant differences: ease for fitment optimization, identification of interferences and preferred material. The subjective learning outcome with both materials revealed significant differences as well. Material properties and accuracy of the crowns’ edges were criticized by the students, however, students appreciated the ease, speed and reproducibility of manufacturing the crowns. KW - Passungsoptimierung KW - 3D-Druck KW - CAD/CAM Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-347433 ER - TY - THES A1 - Link, Yasmin T1 - 3D-Druck mikrofluidischer Systeme mittels Stereolithografie T1 - 3D printing of microfluidic systems by stereolithography N2 - Der 3D-Druck ist ein elementarer Bestandteil der Biofabrikation. Beispielsweise wird mittels Biotinten und einem geeigneten 3D-Druckverfahren Schicht für Schicht eine Geometrie aufgebaut. Durch die Gestaltung von mikrofluidischen Druckköpfen wird eine Möglichkeit geschaffen multiple Materialansätze im Druckkopf zu vermischen und so in einem bestimmten Mischungsverhältnis zu drucken. Mit dem DLP-SLA-Drucker Vida HD Crown and Bridge (EnvisionTEC) und dem Harz E-Shell 600 (EnvisionTEC) wurden zunächst die Auflösungsgrenzen des Druckers ermittelt sowie Komponenten für die Realisierung eines mikrofluidischen Druckkopfes prozessiert. Bei den Komponenten handelt es sich zum einen um Geometrien, die beispielsweise als Mischeinheit im Kanal dienen können und des Weiteren um senkrechte Kanäle die Biotinten führen können, sowie um Kanäle, die als Zuläufe für den Hauptkanal des mikrofluidischen Druckkopfs dienen können. Die Eigenschaften und die technische Realisierbarkeit der gedruckten Objekte wurden eruiert. Dabei wurden die jeweiligen Geometrien und Kanalöffnungen vermessen, große Aspektverhältnisse der Geometrien untersucht und die Durchgängigkeit der Kanäle geprüft. Zukünftig können die prozessierten Komponenten für einen mikrofluidischen Druckkopf variabel kombiniert werden und auf dieser Basis weiterführende Experimente stattfinden. N2 - 3D printing is an essential part of biofabrication. For example, geometries are built up layer by layer using bio-inks and a suitable 3D printing process. New options are given by the fabrication of a microfluidic print head. The design of microfluidic print heads creates the possibility of mixing multiple materials inside the print head and thus start printing certain mixing ratios. The resolution limits of the DLP-SLA printer Vida HD Crown and Bridge (EnvisionTEC) using the resin E-Shell 600 (EnvisionTEC) were first determined and components for the layout of a microfluidic print head were processed. The components are, on one hand, geometries that can serve as a mixing device inside the channel, and on the other hand, vertical channels that can carry bio-inks and channels that serve as inlets for the main channel of the microfluidic print head. The properties of the printed objects were examined, the respective geometries and channel openings were measured, large aspect ratios of the geometries were examined and the consistency of the channels investigated. In future, the processed components for a microfluidic print head can be combined variably and further experiments can take place on this basis. KW - 3D-Druck KW - Mikrofluidik KW - Biodruck KW - DLP-SLA KW - Druckbarkeit KW - Auflösung Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211529 ER - TY - THES A1 - Staufer, Mirja T1 - 3D-Analyse von Asymmetrien der Gesichtsweichteile vor und nach kombiniert kieferorthopädisch-kieferchirugischer Therapie T1 - 3D-Analysis of asymmetries of facial soft-tissues before and after combined orthodontic-orthognathic therapy N2 - Zielsetzung: Ziel der vorliegenden Studie war es, eine dreidimensionale landmarkenunabhängige Analyse von Asymmetrien der Gesichtsweichteile in Abhängigkeit von Art, Ausmaß und Lokalisation der Asymmetrie, der Art der Dysgnathie und dem dysgnathiespezifischen Operationsverfahren durchzuführen. Zusätzlich wurde anhand eines Fragebogens von Kieferorthopäden, Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgen und Laien eine individuelle Bewertung der Lokalisation von Gesichtsasymmetrien sowie eine Einstufung der Attraktivität der Patientengesichter vorgenommen. Material und Methode: Gegenstand der Untersuchung war eine Gruppe von Dysgnathiepatienten, von denen 20 Patienten eine skelettale Klasse II und 20 Patienten eine skelettale Klasse III aufwiesen. Die Kontrollgruppe setzte sich aus 20 Probanden mit einer skelettalen Klasse I zusammen. Mit dem optischen Sensor FaceScan3D wurden die Gesichtsoberflächen mittels phasenmessender Triangulation erfasst und die entstandenen Bilder mit Hilfe der Software 3D-Viewer bearbeitet. Ergebnisse: Sowohl der präoperativ als auch der postoperativ ermittelte Asymmetriegrad der Patientengruppe lag signifikant über dem der Kontrollgruppe. Es konnte zwar insgesamt eine operativ bedingte Verringerung des Asymmetriegrades beobachtet werden, eine signifikante Senkung der Gesichtsasymmetrie blieb aber aus. Schlussfolgerung: Die dreidimensionale Bilddarstellung von Gesichtsasymmetrien stellt bei hoher Reproduzierbarkeit eine präzisere Diagnostik dar als die Photographie. Die gewonnene Zusatzinformation kann unterstützend zur Therapieplanung und zur Patientenaufklärung herangezogen werden. N2 - Objective: The objective of this study was a three-dimensional landmark-independent study of facial soft-tissue asymmetries dependent on type, degree and localisation of asymmetry, type of dysgnathia and specific type of orthognathic surgery. Orthodontists, craniofacial surgeons and lay people had to evaluate the localisation of facial asymmetry and to classify the degree of attractiveness of the faces in dependence to the degree of facial asymmetry. Materials and Methods: We studied with a group of 40 orthognathic patients. 20 showed a skeletal class II, 20 a skeletal class III. The control group was represented by 20 skeletal class I probands. We used the optical three-dimensional sensor FaceScan3D to demonstrate the facial surface Results: The pre- and postoperative degree of asymmetry in the group of orthognathic patients was significantly higher compared to the control group. The degree of asymmetry could be reduced by orthognathic surgery but the difference proved not to be significant. Conclusion: The tree-dimensional visualisation of facial asymmetries represents with high reliability a better diagnostic than photography. The information can be used to plan on therapy and to illustrate patients. KW - Asymmetrie KW - Dysgnathie KW - Dimension 3 KW - Attraktion KW - asymmery KW - dysgnathia KW - three-dimensional KW - attractivity Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-37690 ER - TY - THES A1 - Schubert, Katrin T1 - 31-P-Magnetresonanztomographie der menschlichen Leber T1 - 31-P-MR-Spectroskopie of the Human Liver N2 - Die 31-P-Magnetresonanz-Spektroskopie (31-P-MRS) ist eine nicht-invasive Methode, welche einen direkten Einblick in den Phospholipid-Haushalt der menschlichen Leber erlaubt. Mit der 31-P-MR-Spektroskopie wurden Spektren von 10 Patienten mit Leberzirrhose sowie von 13 gesunden Probanden in Kombination mit dem Lokalisationsverfahren 3D-CSI und dem Nachbearbeitungsprogramm SLOOP (Spectral Localization with Optimal Pointspread Funktion) gewonnen. Die Ergebnisse dieser Studie ergaben signifikante Unterschiede in den Absolutkonzentrationen der Phospholipide zwischen Patienten mit Leberzirrhose und lebergesunden Probanden. N2 - Phosphorus-31 magnetic resonance spectroskopie (31-P-MRS) is a noninvasive technique that permits direct assessments of phospholipid metabolism of human liver. 31-P-MR spectroscopy was performed in 10 patients with cirrhosis and in 13 normal controls in combination with a 3D-CSI technique and the postprocessing program SLOOP (Spectral Localization with Optimal Pointspread Funktion). Results show a significant difference in absolute concentration of phospholipids in patients with cirrhosis and normal controls. KW - 31-P-Magnetresonanztomographie KW - Leber KW - Leberzirrhose KW - 3D-CSI KW - AMARES KW - SLOOP KW - Absolutkonzentrationen KW - 31-P-MR-Spectroskopie KW - liver KW - cirrhosis KW - 3D-CSI KW - AMARES KW - SLOOP KW - absolute metabolite concentrations Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-19613 ER - TY - THES A1 - Weil, Kerstin T1 - 3-(R)-Hydroxysäuren als Produkte selektiven Fettsäureabbaus T1 - -(R)-hydroxy acids as products of a selective degradation of fatty acids N2 - In der vorliegenden Arbeit werden Studien zur selektiven bakteriellen Hydroxylierung von Fettsäuren vorgestellt. Unter Verwendung von Linolsäure als Substrat wurden aus Bodenproben verschiedene Mikroorganismen isoliert, die polare Metabolite bildeten. Die phänotypische und genotypische Charakterisierung eines Stammes führte zu dessen Identifizierung als Stenotrophomonas maltophilia. Die Strukturaufklärung der drei Hauptreaktionsprodukte erfolgte mittels Hochleistungsflüssigchromatographie-Massenspektrometrie (HPLC-MS), Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) sowie ein- und zweidimensionalen NMR-Experimenten (1H-NMR, 13C-NMR, 13C-DEPT, H/H-COSY, HMQC, HMBC). Linolsäure wurde von Stenotrophomonas maltophilia zu 3-Hydroxy-Z6-dodecensäure, 3-Hydroxy-Z5,Z8-tetradecadiensäure und 3-Hydroxy-Z7,Z10-hexadecadiensäure umgesetzt. In einem anschließenden Substratscreening wurden 32 Verbindungen als Edukte für die Biotransformation eingesetzt und so die strukturellen Voraussetzungen ermittelt, die für eine effiziente Umsetzung von Fettsäuren durch Stenotrophomonas maltophilia notwendig sind. Zum Einsatz kamen Substrate mit unterschiedlicher Anzahl an C-Atomen sowie mit Variationen bezüglich Anzahl, Position und Konformation von Doppelbindungen. Weiterhin wurden Substanzen verwendet, die bereits funktionelle Gruppen im Molekül aufwiesen (z. B. Ricinolsäure). Die Bestimmung der Enantiomerenverteilung der bakteriell gebildeten 3-Hydroxysäuren mittels multidimensionaler Gaschromatographie (MDGC) ergab einen deutlichen Enantiomerenüberschuss (ee 84 – 98 Prozent). Die Aufklärung der Absolutkonfiguration erfolgte über die Synthese von Dodecan-1,3-diolen und deren anschließende Analytik mittels MDGC. Zusätzlich wurde die Konfiguration mit Hilfe der CD Exciton Chirality-Methode bestimmt. Weiterhin wurde untersucht, ob die bakteriell gebildeten 3-Hydroxysäuren als Substrate oder Inhibitoren des Enzyms Lipoxygenase L-1 aus Sojabohnen fungieren. Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Studien zur Darstellung von optisch aktiven 3-Hydroxysäuren belegen das Potential des Bodenbakteriums Stenotrophomonas maltophilia, exogen zugeführte Fettsäuren im Rahmen der b-Oxidation zu kettenverkürzten, an Position 3 hydroxylierten Metaboliten abzubauen. Dabei liegen jedoch deutliche Abweichungen zur b-Oxidation in anderen Organismen vor, die auf Unterschieden in der Enzymausstattung bzw. deren Aktivität beruhen. Durch die gewonnenen Erkenntnisse zum b-Oxidationsmechanismus in Stenotrophomonas maltophilia kann diese Aktivität durch geeignete Substratauswahl gezielt zur Synthese von optisch aktiven 3-Hydroxysäuren eingesetzt werden, deren chemische Synthese gegenüber dieser Biotransformation deutlich schwieriger zu realisieren ist. Für solche Verbindungen besteht in der organischen Synthese von Naturstoffen wie Pheromonen, Vitaminen und Antibiotika Bedarf. N2 - The available work presents studies on the selective bacterial hydroxylation of fatty acids. In a screening procedure using linoleic acid as substrate different microorganisms were isolated from soil samples and tested for their ability to form polar products. The phenotypic and genotypic characterisation of one of these strains led to its identification as Stenotrophomonas maltophilia. Structure elucidation of the three major reaction products was carried out by high performance liquid chromatography-mass spectrometry, gas chromatography-mass spectrometry as well as one and two-dimensional NMR experiments (1H-NMR, 13C-NMR, 13C-DEPT, H/H COSY, HMQC, HMBC). Linoleic acid was converted by Stenotrophomonas maltophilia 3-hydroxy-Z6-dodecenoic acid, 3-hydroxy-Z5,Z8-tetradecadienoic acid and 3-hydroxy-Z7,Z10-hexadecadienoic acid. In a following screening 32 compounds were used as substrates for the biotransformation to determine the structural prerequisites, which are necessary for an efficient conversion of fatty acids by Stenotrophomonas maltophilia. On the basis of the results obtained with linoleic acid further fatty acids with 18 carbon atoms differing in number, position and configuration of available double bonds were used. Further compounds with differing chain length as well as substrates already containing functional groups were employed. Determination of the enantiomeric composition of the bacterially formed 3-hydroxy-acids by multidimensional gas chromatography (MDGC) resulted in a clear dominance of one of the enantiomers (ee 84 - 98 Prozent). Assigning the absolute configuration was carried out by syntheses of dodecane-1,3-diols and their analysis by MDGC. In addition, the CD exciton chirality method was applied to determine the absolute configuration of eight biotransformation products with different structural properties such as number and position of available double bonds. Kinetic studies using lipoxygenase L-1 from soy beans showed that the bacterial products neither act as substrates nor as inhibitors of this enzyme. The studies regarding the synthesis of optically active 3-hydroxy acids, executed in the context of this work, demonstrated the potential of the soil bacterium Stenotrophomonas maltophilia, to degrade exogenously supplied fatty acids to chain-shortened hydroxylated metabolites by b-oxidation. Clear deviations to the b-oxidation in other organisms are present, which are based on differences in the enzyme equipment or their activity. Based on the achieved results concerning the mechanism of b-oxidation in Stenotrophomonas maltophilia this activity can be used for the synthesis of optically active 3-hydroxy acids whose chemical synthesis is more difficult in relation to this biotransformation. For such compounds requirement exists in the organic synthesis of natural substances such as pheromones, vitamins and antibiotics. KW - Bodenbakterien KW - Hydroxycarbonsäuren KW - Fettabbau KW - 3-(R)-Hydroxysäuren KW - Fettsäuren KW - Fettsäureabbau KW - beta-Oxidation KW - Biotransformation KW - Mikroorganismen KW - Stenotrophomonas maltophilia KW - 3-(R)-hydroxy acids KW - fatty acids KW - degradation of fatty acids KW - beta-oxidation KW - biotransformation KW - mikroorganisms KW - Stenotrophomonas maltophilia Y1 - 2001 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-1181440 ER - TY - THES A1 - Lubina, Nora T1 - 3,0 Tesla HR-MR-Mammographie bei pathologischer Mamillensekretion T1 - 3.0 Tesla breast magnetic resonance imaging in patients with nipple discharge N2 - Da die häufigste Ursache der pathologischen Mamillensekretion ein benigner Prozess ist, sollte die Diagnostik mittels nicht invasiver Verfahren im Vordergrund stehen. Dabei stellt die Kernspintomographie eine wichtige Modalität dar, vor allem wenn die Mammographie und die Mammasonographie keine Befunde zeigen. In dieser Studie wurden Patientinnen mit pathologischer Mamillensekretion mittels MR-Mammographie bei 3,0 Tesla und anschließend mittels Galaktographie untersucht. Von Juli 2009 bis Juni 2012 wurden 50 Patientinnen in die Studie eingeschlossen, die eine pathologische Mamillensekretion zeigten und einer MR-Mammographie bei 3,0 Tesla zustimmten. Bei allen Studienteilnehmerinnen waren sowohl die Mammographie als auch die Mammasonographie negativ oder zeigten einen unklaren Befund. Weitere Einschlusskriterien waren im Normbereich liegende Nieren- und Prolaktinwerte. Sechs Patientinnen zeigten einen beidseitigen Ausfluss. Hier wurden beide Brüste in die Studie eingeschlossen, so dass insgesamt 56 Fälle mit einem Durchschnittsalter von 51,2 Jahren (Standardabweichung ± 12,8 Jahre, Median 52,5 Jahre) betrachtet wurden. Ältere Patientinnen zeigten dabei häufiger maligne Ursachen als jüngere, ohne Nachweis eines signifikanten Unterschieds (p = 0,272). Bei der klinischen Untersuchung war in 44,6% (25/56) ein nicht-blutiger und in 55,4% (31/56) ein blutiger Ausfluss erkennbar. Die Inzidenz der Malignität in der Gruppe der blutigen Sekretion war höher (19,4% vs. 8,0%), jedoch nicht signifikant (p = 0,23). In der Literatur wird davon berichtet, dass bei blutigem Ausfluss das Risiko für ein Mammakarzinom höher ist. Es wird aber auch darauf hingewiesen, dass bei einem nicht-blutigen Ausfluss ein Malignom keinesfalls ausgeschlossen werden kann. Die häufigste Ursache der pathologischen Mamillensekretion war, wie auch in der Literatur berichtet wird, mit 39,4% ein Papillom. Insgesamt wurde in 14,8% ein Malignom nachgewiesen. Dies ist etwas höher als die vergleichbaren Angaben von 2% - 10% in der Literatur. Es bestand ein signifikanter, direkt proportionaler Zusammenhang zwischen Größe in der MR-Mammographie und Malignität (p = 0,019). Ein Phänomen, das Liberman et al. ebenfalls beschrieben. Sowohl sie als auch Langer et al. empfehlen somit bei Läsionen, die kleiner als 5 mm sind, aufgrund der geringen Malignomrate auf eine Biopsie zu verzichten. Auch in der vorliegenden Studie waren alle Läsionen < 5 mm benigne. Zwischen der MR-mammographisch geschätzten Größe und der histopathologisch ermittelten Größe konnte eine signifikant hohe Korrelation gezeigt werden (Korrelationskoeffizient nach Pearson 0,095, p < 0,0001). Dabei wurden die Befunde in der Kernspintomographie tendenziell größer dargestellt. Die gleiche Erfahrung machten auch Son et al. und Schouten van der Velden et al.. Die Ergebnisse der MR-Mammographie wurden mit der danach durchgeführten Galaktographie verglichen. Ein wichtiger Nachteil der Galaktographie zeigte sich in der eingeschränkten Durchführbarkeit. In 23,3% konnte diese nicht erfolgreich beendet werden. In der Literatur wird von ähnlichen Prozentsätzen gesprochen. Zusätzlich erzielten wir im Vergleich zur MR-Mammographie sowohl eine geringere Sensitivität (86% vs. 96%) als auch eine niedrigere Spezifität (33% vs. 70%) für die Galaktographie, was sicherlich auch die Schwierigkeit der Unterscheidung zwischen benignen und malignen Befunden bei einer Galaktographie widerspiegelt. Morrogh et al. verglichen die Galaktographie mit der MR-Mammographie bei 1,5 Tesla ebenfalls bei Patientinnen mit pathologischer Mamillensekretion und negativer Standarddiagnostik. Die von ihnen berichtete Sensitivität von 83% für die MR-Mammographie ist vergleichbar mit der der vorliegenden Studie (75%). Bei 1,5 Tesla erreichten sie allerdings nur eine Spezifität von 62%, die geringer ist als die von uns errechnete Spezifität von 88%. Auch andere Studien referieren eine höhere Spezifität bei höherer Feldstärke. Um dies allerdings aussagekräftig zu zeigen, muss eine intraindividuelle Studie bei 1,5 Tesla und 3,0 Tesla durchgeführt werden. Zusammenfassend kann man jedoch sagen, dass die Galaktographie durch die nicht invasive, strahlungsfreie MR-Mammographie bei der Untersuchung von Patientinnen mit pathologischer Mamillensekretion ersetzt werden sollte, insbesondere wenn die Standarddiagnostik keine auffälligen Befunde liefern konnte. N2 - Objectives To compare 3.0 Tesla breast magnetic resonance imaging (MRI) with galactography for detection of benign and malignant causes of nipple discharge in patients with negative mammography and ultrasound. Methods We prospectively evaluated 56 breasts of 50 consecutive patients with nipple discharge who had inconspicuous mammography and ultrasound by using 3.0 Tesla breast MRI utilizing a dedicated 16 channel breast coil and compared the results with galactography. Histopathological diagnoses and follow ups were used as reference standard. Lesion size estimated on MRI was compared with the size at histopathology. Results Sensitivity and specificity of MRI vs. galactography for detecting pathologic findings were 95.7% vs. 85.7% and 69.7% vs. 33.3%, respectively. For the supposed concrete pathology based on the findings in MRI, the specificity was 67.6% and the sensitivity 77.3% (PPV 60.7%, NPV 82.1%). 8 malignant lesions were detected (14.8%). The estimated size at breast MRI showed excellent correlation with the size at histopathology (Pearson’s correlation coefficient 0.95, p < 0.0001). Conclusions MRI of the breast at 3.0 Tesla is an accurate imaging test and can replace galactography in the work-up of nipple discharge in patients with inconspicuous mammography and ultrasound. KW - NMR-Mammographie KW - Mamma KW - 3,0 Tesla KW - Mamillensekretion KW - Galaktographie KW - magnetic resonance imaging KW - breast KW - 3.0 Tesla KW - nipple discharge KW - galaoctography Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-106180 ER - TY - THES A1 - Scheffer, Heike T1 - 23Na-Magnetresonanzspektroskopie-Untersuchungen zum Verlauf der Narbenentwicklung nach Myokardinfarkt T1 - Changes of sodium content during myocardial scar formation- a 23Na- NMR study N2 - Magnetresonanzspektroskopie (MRS) erlaubt die nicht- invasive Untersuchung der Konzentrationen von Stoffwechselprodukten und Ionen im Herzen. Der Gesamtnatrium (Na)-Gehalt könnte für die Untersuchung der Vitalität von Myokardgewebe verwendet werden jedoch gibt es keine Berichte über die Entwicklung des Na-Gehalts während der Narbenentwicklung nach einem Myokardinfarkt (MI) am Modell der Koronarligatur in der Ratte. Ratten wurden einer Ligatur des Ramus interventricularis anterior unterzogen. Myokardgewebe von Kontrolltieren sowie infarziertes Gewebe wurde 1, 3, 7, 28 und 56 Tage postoperativ entnommen und der Na-Gehalt mittels 23Na-MRS und Ionenchromatographie bestimmt. Der Na-Gehalt nach MI war zu allen Zeitpunkten bei beiden Bestimmungsmethoden auf Werte zwischen 306 und 160% des Kontrollwertes erhöht (n= 6-8) je Gruppe, p<0.01 vs. Kontrolle). Der Na-Gehalt ist im chronisch infarzierten Myokardgewebe zu allen Zeitpunkten erhöht. Damit kann überlebendes Myokard von Infarktnarbe anhand des Na-Gehalts unterschieden werden. Diese Information könnte in der 23Na-Magnetresonanzbildgebung (MRI) zur Bestimmung der Infarktnarbe eine klinische Anwendung finden. N2 - Magnetic resonance spectroscopy (MRS) allows the non invasive examination of metabolite and ion concentrations in the heart. Total sodium (Na) content potentially allows analysis of myocardial viability, but information on Na content in chronic scar vs normal myocardial tissue is absent. Thus the purpose of this work was to study the changes of total myocardial Na content during scar formation after myocardial infarction in a rat model of coronary artery ligation. Rats were subjected to ligation of the left anterior descending coronary artery. At control and 1, 3, 7, 28 and 56 days post-operatively, infarcted tissue was excised, and total Na content was determined with 23Na-MRS and ion chromatography. Na content by 23Na-MRS and ion chromatography was increased to levels between 306 and 160% of control at all time points after MI (n=6-8 each group, p<0.02 vs. control). Na content is increased in scar tissue after chronic MI at all time points. Thus, surviving myocardium and scar can be distinguished by total Na content. This information might be used in 23Na-magnetic resonance imaging for the detection of myocardial scar as a clinical tool. KW - 23Na- NMR KW - Myokardinfarkt KW - Narbenentwicklung KW - 23Na-NMR KW - myocardial infarction KW - scar formation Y1 - 2002 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-5727 ER -