TY - THES A1 - Gehrold, Andreas Christian T1 - Synthese und stereochemische Eigenschaften von monomeren Henkelporphyrinen und deren Einsatzmöglichkeiten in di- und trimeren Systemen T1 - Synthesis and stereochemical properties of monomeric basket-handle porphyrins and their use in di- and trimeric arrays N2 - Tetrapyrrole sind nicht nur in natürlichen Systemen von herausragender Bedeutung, sondern haben sich im letzten Jahrhundert zu einem zentralen Forschungsgegenstand verschiedener Naturwissenschaften entwickelt. Chirale Vertreter sind, trotz ihrer Bedeutung in der Natur, hierbei nur am Rande untersucht worden. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde, ausgehend von p-Xylylen-verbrückten Porphyrinen, sogenannten Henkelporphyrinen, eine Vielzahl an chiralen Strukturen synthetisiert und stereochemisch untersucht. Die monomeren Vertreter waren abhängig vom Substitutionsmuster der Henkeleinheit achiral oder planar-chiral. Über eine kurze und effiziente Syntheseroute wurden die Grundkörper im Multigramm-Maßstab aufgebaut und anschließend sowohl strukturell modifiziert als auch funktionalisiert. Die chiralen Vertreter wurden mittels HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt und mittels online-ECD-Spektroskopie wurden die ECD-Spektren im stopped-flow-Modus gemessen. Der Vergleich mit quantenchemisch berechneten ECD-Kurven erlaubte die sichere Zuordnung der Absolutkonfigurationen. Des Weiteren wurden die Monomere röntgenkristallographisch, UV-Vis-spektroskopisch und elektrochemisch eingehend untersucht. Ausgehend von den monomeren Vertretern wurden mittels direkter oxidativer Kupplung oder über Übergangsmetall-katalysierte Verfahren di- und trimere Systeme aufgebaut. Diese lagen als axial-, helikal- oder planar-chirale Strukturen vor. HPLC-ECD-Kopplung in Verbindung mit quantenchemischen Rechnungen erlaubte auch hier die Aufklärung der absoluten Stereostrukturen. Neben klassischen Porphyrin-Vertretern wurden im Rahmen dieser Arbeit erstmals Henkelchlorine durch OsO4-vermittelte Dihydroxylierung der Henkelporphyrine synthetisiert und vollständig charakterisiert. Außerdem gelang in Kooperation mit Prof. Brückner (UConn) die Aufklärung der Absolutkonfigurationen helikal-chiraler Indachlorine. Die Arbeit liefert insgesamt eine breite Plattform an chiralen Porphyrinoiden, die für weitere Untersuchungen zu Reaktivität und Struktur von größtem Interesse sind, sowie erste detaillierte Einblicke in die faszinierenden Eigenschaften dieser Substanzklasse. N2 - Tetrapyrroles are of outstanding importance not only in naturally occurring systems, but also they have become a central research topic during the last century. Yet, chiral representatives were, despite their importance in nature, only investigated marginally. This work deals with the syntheses and stereochemical investigations of a plethora of chiral Systems based on p-xylylene-bridged porphyrins, so called basket-handle porphyrins. The monomeric representatives were achiral or chiral only by difference of the substitution pattern of the handle unit. Via a short and efficient synthesis, the core motif was accessible in multi-gram quantities. Subsequent modifications as well as functionalizations were achieved. The chiral derivatives were resolved into their enantiomers by HPLC on a chiral phase and their ECD spectra were recorded online in the stopped-flow mode. By comparison with quantum-chemically obtained ECD curves the absolute configurations were established. Additionally, the monomers were characterized by X-ray crystallography, UV-Vis spectroscopy, and electrochemical methods. Starting from the monomers, a variety of di- and trimeric arrays was synthesized by direct oxidative coupling or by transition-metal catalyzed reactions. These systems were either helically, axially, or planar-chiral. HPLC-ECD coupling in combination with quantum-chemical calculations permitted the assignment of the absolute stereostructures. Besides the classical porphyrins, basket-handle chlorins were synthesized by OsO4-mediated dihydroxylation of the basket-handle porphyrins and their absolute configurations were established. Furthermore, in cooperation with Prof. Brückner (UConn) the absolute stereostructures of novel helically chiral Indachlorins was assigned. In summary, this work provides a broad variety of chiral porphyrinoids, which are ideal candidates for further investigations regarding their chemical reactivity and their structural features, and included first detailed insight into the fascinating properties of this class of compounds. KW - Porphyrin KW - Zirkulardichroismus KW - Stereochemie KW - Organische Synthese KW - Chemische Synthese KW - HPLC-ECD-Kopplung KW - Organische Synthese KW - Porphyrine KW - organic synthesis KW - porphyrin chemistry KW - HPLC-ECD-coupling KW - ECD-Spektroskopie Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-134048 ER - TY - THES A1 - Jeßberger, Steffen T1 - Zelluläre pharmakodynamische Effekte eines standardisierten Kiefernrindenextraktes (Pycnogenol) bei Patienten mit schwerer Osteoarthritis T1 - Cellular pharmacodynamic effects of a standardized pine bark extract (pycnogenol) on patients with severe osteoarthritis. N2 - In klinischen Studien wurden bereits positive Effekte des standardisierten Kiefernrindenextrakts Pycnogenol® auf die Symptome von Patienten mit milden Formen von Kniegelenks-Osteoarthritis ermittelt; hauptsächlich ausgedrückt durch Senkung des WOMAC-Scores. Der hinter dieser Symptomverbesserung zu Grunde liegende Mechanismus wurde jedoch noch nicht untersucht. Deshalb sollten in der vorliegenden Arbeit erstmalig die zellulären pharmakodynamischen Effekte des Nahrungsergänzungsmittels, in Hinblick auf wichtige Marker der Knorpelhomöostase, untersucht werden. Hierfür wurden 30 Patienten mit schweren Gonarthrose-Formen und Indikation zum Kniegelenksersatz in eine randomisiert-kontrollierte Studie eingeschlossen. Die genaue Ursache der Erkrankung Osteoarthritis ist bis heute nicht geklärt, jedoch gilt ein Ungleichgewicht von Knorpelaufbau und –abbau in den betroffenen Gelenken als einer der zentralen Parameter der Pathogenese. Diese Imbalance resultiert in einem sukzessiven Knorpelverlust, der mit einem Entzündungsgeschehen im ganzen Gelenk, also auch unter Beteiligung von Synovium und subchondralen Knochen, einhergeht. Eine wichtige Rolle spielen hierbei die matrix-abbauenden Enzyme MMPs und ADAMTS sowie proinflammatorische Mediatoren, z.B. das IL-1β. Nach dreiwöchiger Einnahme von 200 mg Pycnogenol® am Tag, konnten wir, im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe, eine Senkung der relativen Genexpression von MMP-1, MMP-3 und MMP-13 im Knorpelgewebe feststellen. Bei MMP-3 und MMP 13 war diese Reduktion signifikant. Ebenso wurde die relative Expression von IL-1β statistisch signifikant gesenkt. Im Rahmen der Untersuchung der Entwicklung von Markerkonzentrationen im Serum im Verlauf der Studie wurde eine signifikante Senkung der ADAMTS-5-Konzentrationen bei behandelten Patienten, im Vergleich zur Kontrollgruppe, offenbar. Weiterhin wurden die MMP-13-Konzentrationen im Serum positiv durch Einnahme des Rindenextraktes beeinflusst. In der Körperflüssigkeit, die dem Erkrankungsgeschehen am nähesten kommt, der Synovialflüssigkeit, konnten ebenso hemmende Effekte auf knorpelabbauende Enzyme nach Einnahme von Pycnogenol® beobachtet werden. Hierbei sah man niedrigere Konzentrationen der Marker MMP-1 und MMP-13 sowie der Abbaumarker von Typ-II-Collagen und von Aggrecan in den Gelenkflüssigkeiten der Verum- im Vergleich zu denen der Kontrollgruppe. Im Rahmen von ex-vivo-Versuchen zeigten sich mit beiden Spezimen keine Unterschiede zwischen den beiden Studiengruppen. Die beobachteten Tendenzen konnten durch Korrelationsanalysen untermauert werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit liefern den ersten Ansatz zum Verständnis der zellulären Mechanismen, die für die positiven Einflüsse des standardisierten Kiefernrindenextraktes auf die Symptomatik der Gonarthrose verantwortlich sind. Weitere Studien mit einer größeren Studienpopulation und einer Anwendung von Pycnogenol® über einen längeren Zeitraum sind nötig, um diese zellulären Geschehnisse zu bestätigen und näher zu untersuchen. Auf Grund des günstigen Nebenwirkungsprofils von Pycnogenol® ist eine Langzeittherapie zur Verzögerung eines erstmaligen Kniegelenksersatzes durchaus denkbar. Dies hätte den Vorteil, dass das betroffene Gelenk weniger oft ausgetauscht werden müsste, was wegen der begrenzten Haltbarkeit in etwa alle 10 Jahre geschieht. Aus epidemiologischen Studien ist schon seit Längerem bekannt, dass eine hohe tägliche Aufnahme von Polyphenolen über die Nahrung zu geringeren Inzidenzraten neurologischer Erkrankungen, wie z.B. Morbus Parkinson oder Morbus Alzheimer, führt. Auch Pycnogenol® hat in-vivo schon positive Effekte auf diverse neurologische Erkrankungsgeschehen gezeigt. Um zu verstehen, welcher Inhaltsstoff bzw. welche Inhaltsstoffe und/oder Metabolite die Blut-Hirn-Schranke passieren und für diese Wirkungen verantwortlich sein könnten, wurde in der vorliegenden Arbeit mit Hilfe eines cEND-in-vitro-Modells die Blut-Hirn-Schrankengängigkeit ausgewählter Bestandteile des Extraktes und des Metaboliten M1 untersucht. Dabei zeigte keine der untersuchten Substanzen unter den gewählten Versuchsbedingungen einen quantifizierbaren Übertritt durch den Zellkultur-Monolayer. Auf Grund unserer Versuche ist jedoch eine Aufnahme des M1 und von (+)-Catechin in die Endothelzellen durchaus denkbar. Diese Aufnahme scheint für den M1, in erleichterter Form, durch den GLUT-1-Transporter zu verlaufen. Die positiven Effekte des Nahrungsergänzungsmittels auf neurologische Erkrankungen scheinen nicht durch direkte Einwirkungen im Gehirn selbst verursacht zu werden. Eine stabilisierende Wirkung auf die BHS, die eine wichtige Barriere zum Schutz des Gehirns vor äußeren Einflüssen ist, scheint dafür eine plausiblere Erklärung zu sein. Weiterführende in-vivo-Tierversuche können darüber Aufschluss geben. Zusammenfassend konnte mit der vorliegenden Arbeit ein Beitrag zur Aufklärung der zellulären Effekte des standardisierten Kiefernrindenextraktes bei schwerer Kniegelenks-Osteoarthritis geleistet werden. Zusätzlich konnten wir, mit Hilfe eines rationalen Ansatzes zur Ermittlung der Blut-Hirn-Schrankengängigkeit ausgewählter Inhaltsstoffe von Pycnogenol®, das Verständnis für die positiven Wirkungen von Pycnogenol® im Rahmen neurologischer Erkrankungen erweitern. N2 - In clinical trials, positive effects of standardized pine bark extract (Pycnogenol®) on symptoms of patients with mild forms of knee osteoarthritis were already seen, mostly identified by reduction of WOMAC scores. The underlying mechanisms were not investigated so far. Because of that, in the present work the cellular pharmacodynamic effects of the dietary supplement Pycnogenol® with regard to important markers of cartilage homeostasis should be observed. Therefore, 30 patients with severe forms of knee osteoarthritis, who had an indication for knee replacement surgery, were included. The precise cause of osteoarthritis is so far unknown, but an imbalance of buildup and depletion of cartilage in affected joints is considered to be a hallmark of pathogenesis. This imbalance results in successive loss of tissue, which goes along with inflammatory processes in the whole joint, also affecting synovium and subchondral bone. Here, matrix-degrading enzymes like MMPs and ADAMTS, as well as inflammatory mediators, e.g. IL-1β, play important roles. After daily intake of 200 mg Pycnogenol® over three weeks, reductions of relative gene expressions of MMP-1, MMP-3 and MMP-13 were observed. Regarding MMP-3 and MMP-13, this reduction was statistically significant. Relative gene expression of IL-1β was also diminished significantly. In context of the investigation of marker concentration developments in serum we observed a statistically significant reduction of ADAMTS-5 concentrations during the clinical trial in treated patients in relation to controls. Furthermore, MMP-13 concentrations were positively influenced by oral intake of pine bark extract. Regarding synovial fluid, the body fluid next to disease events, we also determined modulating effects through intake of Pycnogenol®. Here we could observe lower levels of MMP-1 and MMP-13, as well as of markers of degradation of aggrecan and type II collagen, in joint fluids of patients who took Pycnogenol® in relation to control group. In context of ex-vivo-approaches, including both kinds of samples, no differences were observed between the two study groups. The observed tendencies could be confirmed by correlation analysis. The results of the present work provide a first approach to understand the cellular mechanisms, which are responsible for the positive influences of standardized pine bark extract on symptoms of gonarthrosis. More clinical trials with greater study populations and longer intake of Pycnogenol® are needed to confirm the observed cellular effects and to investigate them in more detail. Because of good side effect profile, long-term use of pine bark extract for delaying the date of knee replacement surgery seems possible. Renewing affected joints less often, which takes place around every ten years, would be the advantage of this time lag. From epidemiological studies we know for quite some time that high daily intakes of polyphenols via food result in lower incidence rates of neurological disorders, like e.g. Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease. Pycnogenol® also has already shown positive effects on neurological disturbances in-vitro and in-vivo. To understand, which ingredient or which ingredients and/or metabolites, respectively, are responsible for these effects, we measured the blood-brain barrier permeability of selected components of Pycnogenol® and its metabolite M1 in the present work by means of a cEND in-vitro model of this barrier. None of the investigated substances showed a quantifiable transfer through cell culture monolayers under present conditions. On basis of our approaches, an uptake of M1 and (+)-catechine in endothelial cells is reasonable, however. In this context, a facilitated uptake of M1 through GLUT-1 transporters seems likely. Positive influences of the dietary supplement on neurological disorders seem not to be caused by direct effects in brain. A stabilizing impact on the blood-brain barrier, which protects the brain from external influences, could be a more likely explanation. Further in-vivo animal studies possibly could shed more light on this issue. In summary the present work could make a contribution to the elucidation of the cellular mechanisms of standardized maritime pine bark extract in severe gonarthrosis of the knee. Additionally we could enlarge, by means of a rational approach to determine the blood-brain barrier permeability of selected ingredients of Pycnogenol®, the understanding of the positive impacts of Pycnogenol® in neurological disorders. KW - Pycnogenol KW - Osteoarthritis KW - Pharmakodynamik KW - Hyaliner Gelenkknorpel KW - Kniegelenk KW - Chondrozyten Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-132634 ER - TY - GEN A1 - Ergen, Berivan T1 - Das Mandat der EZB in der "Eurokrise": Vom OMT-Beschluss zum Quantitative Easing-Programm N2 - Mit Urteil vom 16. Juni 2015 hat der Europäische Gerichtshof die Ankündigung der Europäischen Zentralbank, im Rahmen der Outright Monetary Transactions (OMT) im Notfall Staatsanleihen krisenbedrohter Eurostaaten in unbegrenzter Höhe anzukaufen, für rechtmäßig erklärt. Zwar wurde das Programm nie in die Tat umgesetzt, jedoch wirft das nachfolgende Quantitative Easing-Programm (QE) der EZB erneut die Frage auf, wie das Urteil des Europäischen Gerichtshofs und der Vorlagebeschluss des Bundesverfassungsgerichts zum OMT-Programm zu beurteilen sind und welche Schlüsse sich hieraus für das QE-Programm ziehen lassen. N2 - On 16 June 2015, the European Court of Justice upheld the European Central Bank's announcement to purchase government bonds issued by Eurozone member states threatened by the Eurozone crisis without any quantitative limits, if necessary (known as Outright Monetary Transactions, OMT). Though never put into practice, the subsequent Quantiative Easing programme calls for revisiting the European Court of Justice's decision and the reference for preliminary ruling of Germany's Federal Constitutional Court concerning OMT to identify potential implications for the Quantitative Easing programme. T3 - Würzburger Online-Schriften zum Europarecht - 6 KW - Europäische Zentralbank KW - Staatsanleihe KW - Europarecht KW - Vorabentscheidungsverfahren KW - OMT KW - Outright Monetary Transactions KW - Quantitative Easing KW - ECB KW - EZB KW - European Central Bank KW - Europäische Zentralbank Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137085 SN - 2199-790X ER - TY - THES A1 - Molitor, Sebastian T1 - Stabilisierung und Reaktivität carbenoider Verbindungen T1 - Stabilization and Reactivity of carbenoid compounds N2 - Ziel der vorliegenden Doktorarbeit war die Stabilisierung und Isolierung von Alkalimetall-Carbenoiden sowie die Entwicklung neuer Anwendungsgebiete dieser Verbindungen. Dabei konzentrierte sich der erste Teil auf die thermische Stabilität und die Kontrolle der Reaktivität dieser Verbindungen, während der zweite Teil die Stabilitäts-Reaktivitäts-Beziehung der Verbindungsklasse beinhaltet. Stabilität von M/X-Carbenoiden Ein Schwerpunkt lag dabei auf der Synthese, den Eigenschaften und der Reaktivität Silyl-substituierter Carbenoide. Diese wurden durch Deprotonierung der Fluor- und Chlorvorstufen mit einer geeigneten Alkalimetall-Base zunächst in situ erzeugt (Abb. 4.1), da sie trotz stabilisierender Gruppen thermisch instabil waren und sich meist bei Temperaturen über –40 °C zersetzten. Durch die Einführung der Thiophosphoryl- und Silylgruppe konnten erstmals systematische Studien zu den Eigenschaften und Stabilitäten der Carbenoide mit unterschiedlichen M/X-Kombinationen durchgeführt werden. Hierbei gelang es neben dem Einfluss der Abgangsgruppe auch den Einfluss der unterschiedlichen Alkalimetalle zu untersuchen, welcher in der Literatur bisher nahezu unbeachtet geblieben war. Abb. 4.1. (oben) Synthese von 52-M und 53-M; (unten) Molekülstrukturen der Carbenoide 53-Na und 53-K im Festkörper. Durch NMR-spektroskopische Untersuchungen konnte die erfolgreiche Synthese der Fluor- bzw. Chlor-Carbenoide 52-M und 53-M (mit M = Li, Na, K) nachgewiesen werden. Diese zeigten im 31P{1H}-NMR-Spektrum nur eine geringe Verschiebung verglichen mit den protonierten Vorstufen, allerdings bestätigte das Fehlen des Signals für das Brückenwasserstoffatom im 1H-NMR-Spektrum die erfolgreiche Synthese der Verbindungen. Das Signal des carbenoiden Kohlenstoffatoms im 13C{1H}-NMR-Spektrum zeigte bei den Chlor-Carbenoiden nur eine geringe Änderung verglichen mit der protonierten Ausgangsverbindung. Die um etwa 35 Hz erhöhte 1JCP-Kopplungskonstante ließ jedoch auf einen erhöhten s-Charakter der P–C-Bindung und damit auf ein sp2-hybridisiertes Kohlenstoffatom schließen. Durch VT-NMR-Messungen konnte die thermische Instabilität der Carbenoide bestätigt und die genauen Zersetzungstemperaturen bestimmt werden. Dabei zeigte sich, dass 53-Li mit einer Zersetzungstemperatur von TD = 0 °C thermisch am instabilsten ist. Durch das Ersetzten von Lithium durch Natrium konnte die Stabilität des Carbenoids drastisch erhöht werden, was sich in einer Zersetzungstemperatur von TD = 30 °C widerspiegelt. Diese Beobachtung ist entgegen des Trends der Stabilität von einfachen Alkalimetallorganylen und hebt die Besonderheit der Alkalimetall-Carbenoide hervor. Es konnte dabei auch gezeigt werden, dass durch Kalium keine weitere Stabilisierung erzielt werden konnte. Allgemein ähneln sich die beobachteten Natrium- und Kalium-Carbenoide 53-Na und 53-K sowohl in ihrer thermischen Stabilität als auch in ihren NMR-spektroskopischen Eigenschaften. 53-Na und 53-K konnten – im Gegensatz zur Lithiumverbindung – in sehr guten Ausbeuten als gelbe Feststoffe isoliert und kristallographisch untersucht werden (Abb. 4.1). Damit stellen 53-Na und 53-K die ersten isolierten Carbenoide der schweren Alkalimetalle dar. 53-Na bildet ein Monomer, 53-K ein zentrosymmetrisches Dimer im Festkörper. Beide Carbenoide bilden sogenannte Carben-Donor-Komplexe mit einem M–Cl-Kontakt, aber keinerlei Wechselwirkung zwischen dem Metall und dem carbenoiden Kohlenstoffatom aus. Die beobachtete C1–Cl-Bindungsverlängerung um Δd = 0.05 Å (53-Na) bzw. Δd = 0.03 Å (53-K) bestätigt die erhöhte Polarisierung der C1–Cl-Bindung, was typisch für den carbenoiden Charakter ist. Durch elektrostatische Wechselwirkungen und negativer Hyperkonjugation wird die negative Ladung am carbenoiden Kohlenstoff stabilisiert, was sich in einer Verlängerung der C1–P- bzw. C1–Si-Bindung und einer Verkürzung der P–S-Bindung äußert. Die erhöhte Stabilität von 53-Na und 53-K verglichen mit der Lithiumverbindung wurde auf die erhöhte Polarität, geringere Lewis-Acidität und den erhöhten ionischen Charakter der M–C-Wechselwirkung zurückgeführt. Diese Vermutung führte zur Annahme, dass eine Manipulation der M–C-Wechselwirkung die Möglichkeit bietet, die Stabilität von Carbenoiden zu kontrollieren. Durch die Koordination starker Donorliganden wie 12-Krone-4 im Fall von Lithium bzw. 18-Krone-6 für Kalium konnten die entsprechenden Carbenoide synthetisiert und strukturell charakterisiert werden. Dabei bildeten sich durch die Koordination des Kronenethers separierte Ionenpaare im Festkörper, was zur gewünschten thermischen Stabilisierung führte. So zeigte 53-Li•(12-Krone-4)2 eine erhöhte Zersetzungstemperatur von TD = 20 °C im Vergleich zum THF-Addukt [(53-K)2•(18-Krone-6): TD = 40 °C]. Die für die Chlor-Carbenoide 53-M durchgeführten Untersuchungen wurden im Anschluss auf die Fluor-Carbenoide 52-M erweitert. Dabei belegten NMR-spektroskopische Studien die erwartungsgemäß geringere thermische Stabilität der Fluor-Systeme. Im Fall von 52-Li konnte eine Zersetzungstemperatur von TD = –70 °C bestimmt werden, während sich 52-Na und 52-K mit Zersetzungstemperaturen von TD = 10 °C (52-Na) bzw. 30 °C (52-K) – analog zu den Chlor-Carbenoiden – als thermisch deutlich stabiler erwiesen. Das carbenoide Kohlenstoffatom erfährt im 13C{1H}-NMR-Spektrum eine für Carbenoide typische Tieffeldverschiebung im Vergleich zur protonierten Vorstufe. Diese fällt im Fall von 52-Li (ΔC = 33 ppm) etwas größer aus als für 52-Na (ΔC = 32 ppm) bzw. 52-K (ΔC = 30 ppm). Neben der Bestimmung der Zersetzungstemperatur der Carbenoide gelang es ebenfalls, die Zersetzungsprodukte der M/Cl- und M/F-Carbenoide aufzuklären und zu charakterisieren. So konnte gezeigt werden, dass sich die Chlor-Carbenoide selektiv zur sesselartigen Verbindung 57 zersetzen (Abb. 4.2). Bei den Fluor-Carbenoiden 52-M kommt es hingegen zur Bildung unterschiedlicher Verbindungen. Diese werden jedoch vermutlich alle über das Thioketon-Intermediat TK gebildet, das durch Wanderung des Schwefels der Thiophosphorylgruppe zum carbenoiden Kohlenstoffatom entsteht und durch Abfangreaktion mit Methyllithium zum lithiierten Thioether 60 nachgewiesen werden konnte. In Abhängigkeit vom Metall und Abgangsgruppe werden anschließend unterschiedliche Reaktionswege durchlaufen. Gemäß des HSAB-Konzepts erfolgt im Fall des Lithium-Carbenoids der Angriff am Schwefelatom des Thioketons, wobei die zyklische Verbindung 57 gebildet wird. Beim weicheren Kalium-Carbenoid 52-K kommt es selektiv zur Bildung des Thioenolats 65, während für 52-Na ein Gemisch aus 57 und 65 beobachtet wird. Abb. 4.2. (oben) Zersetzungsreaktionen der M/X-Carbenoide 52-M und 53-M; (unten) Molekülstrukturen der Verbindungen 60 und 65 im Festkörper. Die zu 52 analogen bromierten und iodierten Ausgangsverbindungen eigneten sich nicht zur Darstellung von Carbenoiden. Hier gelang es nicht durch Deprotonierung die Carbenoide zu synthetisieren. Le Floch und Mitarbeiter konnten bereits 2007 zeigen, dass durch eine zweite stabilisierende Thiophosphorylgruppe das Li/Cl-Carbenoid 14 bis zu einer Temperatur von 60 °C keine Zersetzungsreaktionen zeigt. Basierend auf diesen Überlegungen wurden – analog zu den Silyl-substituierten Carbenoiden – der Einfluss der unterschiedlichen Alkalimetalle und Halogene auf die Eigenschaften und die Stabilität der entsprechenden Carbenoide untersucht. Zur Darstellung der Carbenoide wurden die protonierten Vorstufen 69-71 mit einem leichten Überschuss an Alkalimetallhexamethyldisilazan umgesetzt. Die Fluor-Carbenoide 69-M zeigten dabei wieder die für Carbenoide typische Tieffeldverschiebung des carbenoiden Kohlenstoff-atoms im 13C{1H}-NMR-Spektrum verglichen mit der protonierten Vorstufe. Im Fall der Chlor- und Brom-Carbenoide 70-M bzw. 71-M sind ähnliche Signalverschiebungen zu beobachten, allerdings fallen diese schwächer aus. Erneut sind starke spektroskopische Ähnlichkeiten zwischen den Natrium- und Kalium-Vertretern festzustellen, während die Lithium-Carbenoide eine gewisse Ausnahmestellung einnehmen. Abb. 4.3. (oben) Synthese von 69-M, 70-M und 71-M; (unten) Molekülstrukturen der Bis(thiophosphoryl)-substituierten Carbenoide 69-Na•PMDTA, 70-Na und 70-K im Festkörper. Durch VT-NMR-Messungen konnte gezeigt werden, dass alle Carbenoide bis Temperaturen von 60 °C keine Zersetzungsreaktionen eingehen. So gelang es, alle Carbenoide als gelbe Feststoffe zu isolieren. Einzig das Li/F-Carbenoid erwies sich bei Raumtemperatur als instabil und wies eine Zersetzungstemperatur von TD = 0 °C auf. Damit ist es das bis heute stabilste Li/F-Carbenoid das in der Literatur bekannt ist. Durch röntgenkristallographische Untersuchungen konnten alle Chlor- bzw. Brom-Carbenoide 70-M bzw. 71-M sturkturell charakterisiert werden. Dabei ist es gelungen, zusätzlich zu den bereits bekannten Strukturen schwerer Alkalimetall-Carbenoide, einige Metall-Halogen-Kombinationen erstmalig strukturell zu charakterisieren. Durch den Zusatz von PMDTA gelang es auch das erste Na/F-Carbenoid zu charakterisieren. Abbildung 4.3 zeigt exemplarisch einige Vertreter der neuen Strukturen. Auffällig ist dabei, dass in Abhängigkeit des Metalls ähnliche Strukturen erhalten wurden. So bilden die Kalium-Vertreter 70-K und 71-K wieder ein zentrosymmetrisches Dimer aus, während die Natrium-Vertreter 69-Na•PMDTA, 70-Na, 71-Na und 71-Li als Monomere vorliegen. Bei den beschriebenen Carbenoiden ist nur bei 69-Na•PMDTA und 70-Na die für Carbenoide typische C1–X-Bindungsverlängerung beobachtbar, was auf deren erhöhten carbenoiden Charakter im Vergleich mit den anderen Systemen schließen lässt. Zusammenfassend lässt sich folgender allgemeiner Trend formulieren: Der carbenoide Charakter fällt in der Gruppe der Halogene von F zu I und in der Gruppe der Alkalimetalle gemäß Li > Na ≥ K. Die thermische Stabilität zeigt gleichzeitig einen inversen Trend (Abb. 4.4). Reaktivität, carbenoider Charakter Thermische Stabilität Abb. 4.4. Tendenzen in den Eigenschaften von Carbenoiden. Reaktivität und Anwendung Nachdem die Carbenoide auf ihre Stabilitäten, NMR-spektroskopischen und strukturellen Eigenschaften untersucht wurden, stand in weiteren Studien die Reaktivität der Carbenoide im Vordergrund. Hierbei lag der Fokus vor allem auf E–H-Bindungsaktivierungsreaktionen, da es bislang nur wenige Beispiele für Carbenoide mit Hauptgruppenelementverbindungen gibt. Zunächst sollte die Reaktivität von 53-Li gegenüber Boranen untersucht werden. Hierbei kommt es zur selektiven Bildung des Lithiumborats 79 (Abb. 4.5). An das ehemalige carbenoide Kohlenstoffatom ist dabei eine BH3-Einheit und ein weiteres Wasserstoffatom gebunden. Durch theoretische und experimentelle Untersuchungen konnte der Reaktionsmechanismus zu 79 aufgeklärt werden, der als schrittweise B–H-Aktivierung beschrieben werden kann. So kommt es zunächst zur Boratbildung und anschließend zum Cl/H-Austausch mit Hilfe eines weiteren Boran-Moleküls. Dies konnte durch Deuterierungsexperimente mit BD3•THF experimentell bestätigt werden. Die Lithiumboratbildung zeigte sich dabei abhängig von der Stabilität der Lewis-Basen-Addukte, da mit den stabileren Amin- bzw. Phosphan-Boran-Addukten keine Umsetzung zu 79 beobachtet werden konnte. Abb. 4.5. (links) B–H-Aktivierung durch Carbenoid 53-Li; (rechts) Molekülstruktur des Lithiumborats 79 im Festkörper. Im nächsten Schritt wurde die Reaktivität gegenüber Phosphanen getestet. Dabei kam es interessanterweise nicht zu einer analogen P–H-Bindungsaktivierung, sondern vielmehr zu einer Dehydrokupplung der sekundären Arylphosphane zu den entsprechenden Diphosphanen unter Bildung der zweifach protonierten Vorstufe (Abb. 4.6). Diese Reaktion ist bisher einzigartig in der Chemie der Carbenoide und hebt deren großes Potenzial für weitere Anwendungen hervor. Das entwickelte Syntheseprotokoll stellt eine sehr selektive und effektive Methode dar, Phosphane zu Diphosphanen zu kuppeln. Es war so möglich die Diphosphane nach der Abtrennung der zweifach protonierten Vorstufe, die anschließend recycelt werden kann, in sehr guten Ausbeuten von über 90% zu isolieren. Dabei erlaubte das Syntheseprotokoll die Gegenwart funktioneller Gruppen, z.B. Methoxy-, Dimethylamino- oder Trifluoromethyl-Substitutenten. Überraschenderweise zeigten die Umsetzungen der Lithium-Carbenoide mit Chlorsubstituierten Arylphosphanen keinerlei Substitutionsreaktionen am Aromaten sondern führten ebenfalls selektiv zu den Diphosphanen. Einzig das sterisch anspruchsvolle sekundäre Arylphosphan Mes2PH oder aliphatische Phosphane wie tBu2PH oder Cy2PH eigneten sich nicht zur Dehydrokupplung. Im Fall des 3,5-Dichlorsubstiuierten Phosphans war es möglich neben dem Diphosphan das entsprechende P–H-Aktivierungsprodukt zu beobachten und in einer Ausbeute von 22% zu isolieren. Diese Aktivierung zeigte sich abhängig von der Konzentration der Reaktionslösung und konnte durch hohe Verdünnung unterdrückt werden. Abb. 4.6. (links) Carbenoid-vermittelte Dehydrokupplung von Ar2PH; (rechts) Molekülstruktur von (p-C6H4Me)4P2 im Festkörper. Bemerkenswerterweise zeigten quantenchemische Studien, dass die einfachen und nicht-stabilisierten Carbenoide, wie beispielsweise LiC(H)Cl2, nicht für die Dehydrokupplung von Phosphanen geeignet sind und eine ausreichende elektronische Stabilisierung für selektive Umsätze erforderlich ist. So ist zwar im Experiment für alle untersuchten Carbenoide die Diphosphan-Bildung beobachtbar, allerdings für unstabilisierte Systeme nur als Nebenreaktion. Mechanistische Studien zeigten, dass der erste Schritt der Reaktion die Deprotonierung des Phosphans und die Bildung einer Phosphid-Spezies ist. Dieser Schritt ist im Fall der stabilisierten Carbenoide bevorzugt. Bei den nicht-stabilisierten Carbenoiden stellt die Bildung des Carbens unter Salzeliminierung den ersten Reaktionsschritt dar, was im Anschluss zu unselektiven Folgereaktionen führt. Die synthetisierten Diphosphane besitzen großes Potenzial für weitere Anwendungen, beispielsweise als Liganden in der Übergangsmetallkatalyse. Basierend auf diesen Überlegungen wurden in anfänglichen Studien die Diphosphane an Gold(I)-Fragmente koordiniert (Abb. 4.7). Es gelang dabei die Diphosphan-Bisgold-Komplexe in nahezu quantitativen Ausbeuten als farblose Feststoffe zu isolieren und mittels Multikern-NMR-Spektroskopie und hochaufgelöster Massenspektrometrie zu charakterisieren. Einzig die Chlor-substituierten Diphosphane zeigten nach der Zugabe von Gold(I) bereits Kupplungsreaktionen mit sich selbst. Röntgenkristallographische Untersuchungen zeigten, dass die beiden Gold-Zentren eine trans-Stellung zueinander einnehmen, in der keine intramolekulare Au•••Au-Wechselwirkung beobachtet werden konnte. Auch in der Kristallpackung zeigte sich, dass die Bildung der Festkörperstrukturen von C–H•••X- und π•••π-Wechselwirkungen dominiert wird. Studien zum Einsatz in der Katalyse stehen noch aus. Da die Komplexe in allen geläufigen Lösungsmitteln schwer löslich sind, besteht weiter Optimierungsbedarf, um die Löslichkeit, z.B. durch Einführung von Alkylgruppen, zu erhöhen. Abb. 4.7. (links) Syntheseweg zu Diphosphan-Bisgold-Komplexen; (rechts) Molekülstruktur des Bisgold-Komplexes von (p-C6H4Me)4P2 im Festkörper. Neben der einzigartigen Reaktivität Silyl-substituierter Carbenoide gegenüber element-organischen Verbindungen wie Boranen oder Phosphanen wurde auch die Reaktivität gegenüber späten Übergangsmetallkomplexen, hier exemplarisch [Pd(PPh3)4] untersucht. Ziel sollte es sein mit Carbenoiden als selektiven Carbentransferreagenzien Zugang zu Carbenkomplexen zu erhalten, die schwer über alternative Routen zugänglich sind. Bei Verwendung der Silyl-substituierten Systeme kam es dabei jedoch zunächst nicht zur selektiven Synthese des Carbenkomplexes C, sondern vielmehr zu Produktgemischen aus Thioketon-komplex T und Carbenkomplex C. Die Verhältnisse erwiesen sich jedoch als abhängig vom Metall, Halogen und der Silylgruppe des Carbenoids sowie von der Reaktionstemperatur. Tabelle 4.1 zeigt eine Übersicht. Je tiefer die Temperatur und je größer die Substituenten der Silylgruppe desto mehr Carbenkomplexbildung kann beobachtet werden. Theoretische Berechnungen der Trimethylsilyl- bzw. Triphenylsilyl-Systeme konnten die experimentellen Befunde bestätigen. Der Thioketonkomplex T stellt so das thermodynamisch stabilere Produkt dar, während der Carbenkomplex C kinetisch bevorzugt ist. Erfreulicherweise gelingt bei Verwendung der im Vergleich zum Lithiumsystem stabileren Natrium- bzw. Kalium-Carbenoide die selektive Synthese des Palladium-Carbenkomplexes C (Einträge 3 und 4). Durch die Stabilisierung des Li/Cl-Carbenoids durch Kronenether kann ebenfalls die Carbenkomplex-bildung forciert werden (Eintrag 5). Je stabiler die Carbenoide, desto selektiver wird der Carbenkomplex C gebildet. Das zeigt auch die Reaktion des sehr reaktiven Li/F-Carbenoids, das vollständig zum Thioketonkomplex T reagiert (Eintrag 11). Bei den Kalium-Carbenoiden der sterisch anspruchsloseren Silyl-Systeme tritt noch ein weiteres Reaktionsprodukt auf, das als das Ylid Y identifiziert wurde. Dieses tritt auch bei Kristallisationsversuchen des Carben-komplexes auf und wurde röntgenkristallographisch untersucht. Tabelle 4.1. Reaktivität unterschiedlicher Silyl-substituierter Carbenoide gegenüber [Pd(PPh3)4]. Eintrag Metall Halogen Silylgruppe Temperatur Thioketon-komplex [%]a Carben-komplex [%]a Ylid [%]a 1 Li Cl SiPh3 RT 80 20 - 2 Li Cl SiPh3 –78 °C 48 52 - 3 Na Cl SiPh3 RT - >99 - 4 K Cl SiPh3 RT - >99 - 5 Li•(12-Krone-4) Cl SiPh3 RT - 93 - 6 K•(18-Krone-6) Cl SiPh3 RT - 75 25 7 K Cl SiMePh2 –40 °C - 71 29 8 K Cl SiMe2Ph –40 °C - 43 57 9 K Cl SiMe3 –10 °C 70 30 - 10 K Cl SiMe3 –40 °C 40 33 26 11 Li F SiPh3 –78 °C >99 - - [a] Verhältnis der Produkte durch 31P{1H}-NMR-Spektroskopie bestimmt. Trotz selektiver Synthese des Carbenkomplexes 119 erwies sich die Aufreinigung als problematisch, da das gebildete Triphenylphosphan vermutlich aufgrund der Koordination an das Metallsalz schwer abgetrennt werden konnte. Überraschenderweise zeigte sich beim Erwärmen des Gemisches auf 80 °C die Bildung einer neuen Verbindung, die als Diphosphanphosphonium-Komplex 121 identifiziert wurde. Dieser konnte mittels NMR-spektroskopischer Untersuchungen und hochauf-gelöster Massenspektrometrie charakterisiert werden. Studien zur Strukturanalyse und zur Reaktivität stehen hier allerdings noch aus. Da der Carbenkomplex zunächst nicht selektiv dargestellt werden konnte, wurde eine alternative Syntheseroute entwickelt. Diese beinhaltete die oxidative Addition der halogenierten Liganden an das Übergangsmetall und anschließende Dehydrohalogenierung. Hierzu wurden analog Abbildung 4.9 zuerst die Palladium-Komplexe in einer oxidativen Additionsreaktion synthetisiert. Dabei gelang es sowohl unterschiedliche Halogenatome als auch unterschiedliche Silyl-Reste in der Synthese der Palladium-Komplexe zu etablieren. Die luftstabilen Verbindungen 129-134 konnten in moderaten bis guten Ausbeuten (52-91%) als gelbe Feststoffe isoliert und durch Multikern-NMR-Spektroskopie, hochaufgelöste Massen-spektrometrie und Röntgenstrukturanalyse charakterisiert werden. Sie besitzen in allen Fällen das sehr ähnliche Strukturmotiv eines nahezu quadratisch-planar koordinierten Palladium-atoms. Zur Dehydrohalogenierung wurden die Komplexe 129-134 mit verschiedenen Basen umgesetzt. Mit Hilfe der Alkalimetallhexamethyldisilazan-Basen gelang die gewünschte HX-Eliminierung, jedoch nicht unter Bildung des Carbenkomplexes, sondern biscyclo-metallierter Produkte. Beim Triphenylsilyl-substituierten System 129 konnte nach der Aufarbeitung Verbindung 135 isoliert werden, bei der ein an das Siliciumatom gebundener Phenylring metalliert wurde. Bei den Methyl-substituierten Vertretern 131 und 133 fand hingegen selektiv die Metallierung einer Methylgruppe unter Ausbildung ungewöhnlicher Palladacyclobutane statt. Dies konnte im Fall von 137 eindeutig durch Röntgenstrukturanalyse bestätigt werden (Abb. 4.9). Abb. 4.9. (links) Syntheseweg zu den Palladium-Komplexen 129-138; (rechts) Molekülstrukturen der Palladium-Komplexe 130 und 137 im Festkörper. Da cyclometallierte Palladium-Komplexe als effektive Katalysatoren in C–C-Knüpfungs-reaktionen eingesetzt werden, sollte auch das Potenzial der synthetisierten Komplexe getestet werden. Dabei zeigte sich, dass alle Komplexe eine höhere Aktivität als [Pd(PPh3)4] in der Suzuki-Miyaura-Kupplung von 4-Bromanisol mit Phenylboronsäure aufweisen. Aus Tabelle 4.2 wird aber auch ersichtlich, dass die zweite Cyclisierung einen negativen Effekt auf die Aktivität hat. Verbindung 129, das Produkt der einfachen oxidativen Addition, zeigte bereits nach vier Stunden nahezu vollständigen Umsatz. Dabei konnten TON's von etwa 17000 bei nahezu gleichbleibendem Umsatz erzielt werden (Eintrag 5). Tabelle 4.2. Palladium-katalysierte Suzuki-Miyaura-Kupplung von 4-Bromanisol und Phenylboronsäure. Eintrag Katalysator Katalysator-Ladung [mol %] Reaktionszeit [h] NMR-Ausbeute [%]a 1 [Pd(PPh3)4] 0.5 2 25 2 129 0.5 1.75 79 3 129 0.5 4 95 4 129 0.5 8 98 5 129 0.005 3 85 6 137 0.5 4 71 7 137 0.5 8 87 8 137 0.5 10 92 9 135 0.5 8 92 [a] Ausbeuten bestimmt durch NMR-Spektroskopie bezogen auf 4-Bromanisol. Insgesamt konnten in dieser Doktorarbeit zahlreiche neue Erkenntnisse im Bereich der Carbenoidchemie erarbeitet werden. Diese lassen sich wiefolgt zusammenfassen: • Anhand von Silyl- und Thiophosphoryl-stabilisierter Carbenoide konnte erstmals systematisch der Einfluss der M/X-Kombination auf die Stabilität und Reaktivität von Carbenoiden untersucht werden. • Erstmals konnten Na- und K-Carbenoide isoliert und strukturell charakterisiert werden. • Mit Hilfe der Stabilisierung konnten neue Anwendungsgebiete im Bereich der element-organischen Chemie erschlossen werden, darunter die B–H-Bindungsaktivierung am carbenoiden Kohlenstoffatom und die Kupplung von Phosphanen. • Beim Einsatz von Carbenoiden als Carbentransferreagenzien zur Darstellung ungewöhnlicher Carbenkomplexe konnte gezeigt werden, dass Selektivitäten von zahlreichen Faktoren abhängen und beeinflusst werden können. Mit diesen Studien konnte folglich ein Kreis von der Stabilisierung und Isolierung der normalerweise hochreaktiven Carbenoide zu deren Anwendungen geschlossen werden. Die Studien zeigen zudem das Potenzial dieser Verbindungsklasse und lassen vermuten, dass durch ein weiteres Einstellen von Stabilität und Reaktivität noch bisher unbekannte Reaktionsmuster ermöglicht werden können. N2 - The present PhD thesis focussed on the stabilization and isolation of alkali metal carbenoids as well as the development of new applications of these compounds. Thereby, the first part concentrated on the thermal stability and a control of reactivity of these species, while the second part involved the establishment of stability-reactivity relationship with focus on new reactivity patterns. KW - Carbenoide KW - Carbenoid KW - Carben KW - Stabilisierung Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137607 ER - TY - THES A1 - Vaegler, Sven T1 - Entwicklung eines neuen vorwissensbasierten Bildrekonstruktionsalgorithmus für die Cone-Beam-CT Bildgebung in der Strahlentherapie T1 - Development of a new prior knowledge based image reconstruction algorithm for the cone-beam-CT in radiation therapy N2 - In der heutigen Strahlentherapie kann durch eine am Linearbeschleuniger integrierte Röntgenröhre eine 3D-Bildgebung vor der Bestrahlung durchgeführt werden. Die sogenannte Kegel-Strahl-CT (Cone-Beam-CT, CBCT) erlaubt eine präzise Verifikation der Patientenlagerung sowie ein Ausgleich von Lagerungsungenauigkeiten. Dem Nutzen der verbesserten Patientenlagerung steht jedoch bei täglicher Anwendung eine erhöhte, nicht zu vernachlässigbare Strahlenexposition des Patienten gegenüber. Eine Verringerung des Dosisbeitrages bei der CBCT-Bildgebung lässt sich durch Reduzierung des Stroms zur Erzeugung der Röntgenstrahlung sowie durch Verringerung der Anzahl an Projektionen erreichen. Die so aufgenommen Projektionen lassen sich dann aber nur durch aufwendige Rekonstruktionsverfahren zu qualitativ hochwertigen Bilddatensätzen rekonstruieren. Ein Verfahren, dass für die Rekonstruktion vorab vorhandene Vorwissensbilder verwendet, ist der Prior-Image- Constrained-Compressed-Sensing-Rekonstruktionsalgorithmus (PICCS). Die Rekonstruktionsergebnisse des PICCS-Verfahrens übertreffen die Ergebnisse des auf den konventionellen Feldkamp-Davis-Kress-Algorithmus (FDK) basierenden Verfahrens, wenn nur eine geringe Anzahl an Projektionen zur Verfügung steht. Allerdings können bei dem PICCS-Verfahren derzeit keine großen Variationen in den Vorwissensbildern berücksichtigt werden und führen zu einer geringeren Bildqualität. Diese Variationen treten insbesondere durch anatomische Veränderungen wie Tumorverkleinerung oder Gewichtsveränderungen auf. Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand folglich darin, einen neuen vorwissensbasierten Rekonstruktionsalgorithmus zu entwickeln, der auf Basis des PICCS-Verfahrens zusätzlich die Verwendung von lokalen Verlässlichkeitsinformationen über das Vorwissensbild ermöglicht, um damit die Variationen in den Vorwissensbildern bei der Rekonstruktion entsprechend berücksichtigen zu können. Die grundlegende Idee des neu entwickelten Rekonstruktionsverfahrens ist die Annahme, dass die Vorwissensbilder aus Bereichen mit kleinen und großen Variationen bestehen. Darauf aufbauend wird eine Gewichtungsmatrix erzeugt, die die Stärke der Variationen des Vorwissens im Rekonstruktionsalgorithmus berücksichtigt. In Machbarkeitsstudien wurde das neue Verfahren hinsichtlich der Verbesserung der Bildqualität unter Berücksichtigung gängiger Dosisreduzierungsstrategien untersucht. Dazu zählten die Reduktion der Anzahl der Projektionen, die Akquisition von Projektionen mit kleinerer Fluenz sowie die Verkleinerung des Akquisitionsbereiches. Die Studien erfolgten an einem Computerphantom sowie insbesondere an experimentellen Daten, die mit dem klinischen CBCT aufgenommen worden sind. Zum Vergleich erfolgte die Rekonstruktion mit dem Standardverfahren basierend auf der gefilterten Rückprojektion, dem Compressed Sensing- sowie dem konventionellen PICCS-Verfahren. Das neue Verfahren konnte in den untersuchten Fällen Bilddatensätze mit verbesserter bis ausgezeichneter Qualität rekonstruieren, sogar dann, wenn nur eine sehr geringe Anzahl an Projektionen oder nur Projektionen mit starkem Rauschen zur Verfügung standen. Demgegenüber wiesen die Rekonstruktionsergebnisse der anderen Algorithmen starke Artefakte auf. Damit eröffnet das neu entwickelte Verfahren die Möglichkeit durch die Integration von Zuverlässigkeitsinformationen über die vorhandenen Vorwissensbildern in den Rekonstruktionsalgorithmus, den Dosisbeitrag bei der täglichen CBCT-Bildgebung zu minimieren und eine ausgezeichnete Bildqualität erzielen zu können. N2 - The treatment of cancer in radiation therapy is achievable today by techniques that enable highly conformal dose distributions and steep dose gradients. In order to avoid mistreatment, these irradiation techniques have necessitated enhanced patient localization techniques. With an integrated x-ray tube at modern linear accelerators kV-projections can be acquired over a sufficiently large angular space and can be reconstructed to a volumetric image data set from the current situation of the patient prior to irradiation. The so-called Cone-Beam-CT (CBCT) allows a precise verification of patient positioning as well as adaptive radiotherapy. The benefits of an improved patient positioning due to a daily performed CBCT's is contrary to an increased and not negligible radiation exposure of the patient. In order to decrease the radiation exposure, substantial research effort is focused on various dose reduction strategies. Prominent strategies are the decrease of the charge per projection, the reduction of the number of projections as well as the reduction of the acquisition space. Unfortunately, these acquisition schemes lead to images with degraded quality with the widely used Feldkamp-Davis-Kress image reconstruction algorithm. More sophisticated image reconstruction techniques can deal with these dose-reduction strategies without degrading the image quality. A frequently investigated method is the image reconstruction by minimizing the total variation (TV), which is also known as Compressed Sensing (CS). A Compressed Sensing-based reconstruction framework that includes prior images into the reconstruction algorithm is the Prior-Image-Constrained- Compressed-Sensing algorithm (PICCS). The images reconstructed by PICCS outperform the reconstruction results of the conventional Feldkamp-Davis-Kress algorithm (FDK) based method if only a small number of projections are available. However, a drawback of PICCS is that major deviations between prior image data sets and the follow up reconstructed images are not appropriate considered so far. These deviations may result from changes in anatomy including tumour shrinkage and loss of weight and may result in a degraded image quality of the reconstructed images. Deformable registration methods that adapt the prior images adequately can compensate this shortcoming of PICCS. Such registration techniques, however, suffer from limited accurateness and much higher computation time for the overall reconstruction process. Therefore, the aim of this thesis was to develop a new knowledge-based reconstruction algorithm that incorporates additionally local dependent reliability information about the prior images into reconstruction algorithm. The basic idea of the new algorithm is the assumption that the prior images are composed of areas with large and of areas with small deviations. Accordingly, the areas of the prior image were assigned as variable where substantial deformations due to motion or change in structure over the time series were expected. Hence, these regions were not providing valuable structural information for the anticipated result anymore. In contrast, “a priori” information was assigned to structurally stationary areas where no changes were expected. Based on this composition, a weighting matrix was generated that considers the strength of these variations during reconstruction. The new algorithm was tested in different feasibility studies to common dose reduction strategies. These dose reduction strategies includes the reduction of the number of projections, the acquisition of projections with strong noise and the reduction of the acquisition space. The main aim of this work was to demonstrate the gain of image quality when prior images with major variations are used compared to standard reconstruction techniques. The studies were performed with a computer phantom, and in particular with experimental data that have been acquired with the clinical CBCT. The new reconstruction framework yields images with substantially improved quality even when only a very small number of projections or projections with high noise were available. These images contained less streaking, blurring and inaccurately reconstructed structures compared to the images reconstructed by FDK, CS and conventional PICCS. In conclusion, the new developed reconstruction framework indicate the potential to lowering the radiation dose to the patient due to daily CBCT imaging while maintaining good image quality. KW - Strahlentherapie KW - Computertomografie KW - Bildrekonstruktion KW - Compressed Sensing KW - Cone Beam CT KW - Prior Knowledge KW - PICCS KW - Komprimierte Abtastung KW - Vorwissen Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137445 ER - TY - THES A1 - Jagiellowicz-Kaufmann, Monika Sarah T1 - Akzeptable und effektive Pedal- und Motorkennlinien zur Unterstützung von Eco-Driving im Elektrofahrzeug T1 - Usable and effective pedal and engine characteristics for supporting eco-driving in electric vehicles N2 - Die begrenzte Reichweite ist einer der Hauptgründe für das derzeitige mangelnde Kaufinteresse an Elektrofahrzeugen. Neben rein komponentenoptimierenden Maßnahmen, wie der Verbesserung der Batterie, ist die Förderung von Eco-Driving, also einer energieeffizienten Fahrweise, ein effektiver Ansatz zur Steigerung der Reichweite. Trainings und visuell dargebotene Eco-Assistenten können Eco-Driving wirksam steigern, schöpfen aber nicht dessen gesamtes Potential aus. Angepasste Pedal- und Motorkennlinien könnten Eco-Driving zusätzlich fördern. Für deren Bewertung sind die Wirksamkeit und Akzeptanz bisher nicht gemeinsam berücksichtig worden oder sie wurden nicht im Elektrofahrzeug evaluiert und validiert. Zu diesen Anpassungen zählen eine Veränderung des Beschleunigungspedals, sodass mit diesem gleichzeitig beschleunigt und rekuperiert werden kann, die Limitierung von Drehmoment und Leistung und der Einsatz eines aktiven Beschleunigungspedals, welches Widerstände abhängig von Fahrzeug- oder Situationsparametern aktiviert. Für diese Arbeit habe ich daher die Pedal- und Motorkennlinien entsprechend angepasst und in ein validiertes Elektroautomodell implementiert. Ziel war es, verschiedene Fahrverhaltensbereiche im Elektrofahrzeug, die Eco-Driving kennzeichnen (energieoptimales Beschleunigen und Verzögern, Einhalten von Geschwindigkeitsbegrenzungen, vorausschauendes Fahren), benutzerfreundlich, akzeptabel und wirksam zu unterstützen. Zu diesem Zweck habe ich vier Probandenstudien im bewegten Fahrsimulator durchgeführt und geeignete Pedal- und Motorkennlinien empirisch bestimmt. In der ersten Studie habe ich untersucht, ob und warum eine Pedalkennlinie zu bevorzugen ist, bei der mit dem Beschleunigungspedal anstelle des Bremspedals rekuperiert wird. Das Ziel der zweiten Studie war es, eine geeignete Rekuperationsstärke für ein kombiniertes Beschleunigungspedal, bei dem mit dem Beschleunigungspedal rekuperiert wird, zu bestimmen. In der dritten Studie habe ich evaluiert, ob die Limitierung der Leistung oder die des Drehmoments zu bevorzugen ist, um das Beschleunigungsverhalten zu optimieren und wie stark die Limitierungen optimaler Weise sein sollten. Basierend auf den Ergebnissen der dritten Studie, habe ich schließlich einen optimierten Limitierungsansatz konzipiert, diesen mit einem aktiven Beschleunigungspedal verglichen und bestimmt, welcher Ansatz zu bevorzugen ist. Aufgrund der Studienergebnisse werden folgende Ansätze für die jeweiligen Eco-Driving-Fahrverhaltensbereiche empfohlen und es werden folgende Gestaltungsempfehlungen abgeleitet: Zur Förderung eines energieeffizienten Beschleunigungsverhaltens ist die Limitierung von Drehmoment und Leistung geeignet. Die Limitierung des Drehmoments ist hierbei besonders wirksam in geringen, die Limitierung der maximalen Leistung in höheren Geschwindigkeitsbereichen. Zu empfehlen sind parallele mittelstarke Limitierungen von maximalem Drehmoment und maximaler Leistung, die Beschleunigungen mit 2.0 m/s² erlauben, bei gleichzeitiger Bereitstellung eines Kick-Downs. Ein aktives Beschleunigungspedal ist insbesondere aus Gründen der Benutzerfreundlichkeit zur Förderung eines energieeffizienten Beschleunigungsverhaltens nur eingeschränkt empfehlenswert. Zur Förderung eines energieeffizienten Verzögerungsverhaltens wird die Implementierung der Rekuperationsfunktion auf dem Beschleunigungspedal anstelle des Bremspedals empfohlen, da dies einerseits ermöglicht, auf hydraulisches Bremsen zu verzichten und gleichzeitig mehr Energie rekuperiert werden kann. Ersteres trägt zu einer hohen Akzeptanz bei, letzteres zu einer günstigen Energiebilanz. Besonders effektiv und akzeptabel ist ein kombiniertes Fahrbremspedal, wenn es eine starke Rekuperation ermöglicht (zwischen -1.7 und -2.1 m/s²). Weiterhin ist ein aktives Beschleunigungspedal, das den geeigneten Zeitpunkt für eine maximal energieeffiziente Verzögerung mit einem kombinierten Fahrbremspedal anzeigt, wirksam, um die rekuperierte Energie zu steigern. Auf diese Weise kann zudem eine vorausschauende Fahrweise unterstützt werden. Hierbei muss jedoch die Funktionalität und Benutzerfreundlichkeit optimiert werden, um eine gesteigerte kognitive Fahrerbeanspruchung und Minderungen der Akzeptanz zu vermeiden. Zur Unterstützung der Einhaltung von Geschwindigkeitsbegrenzungen ist ebenfalls das aktive Beschleunigungspedal geeignet. Der Fahrer sollte hierbei aber die Möglichkeit haben, individuell Grenzwerte einzustellen. Die Verknüpfung eines kombinierten Fahrbremspedals mit einer Limitierung von Drehmoment und Leistung sowie einem aktiven Beschleunigungspedal kann abschließend, unter Berücksichtigung der abgeleiteten Gestaltungsempfehlungen, als effektive und akzeptable Möglichkeit zur Förderung unterschiedlicher Verhaltensbereiche von Eco-Driving bewertet werden. Die erwarteten Synergieeffekte der evaluierten Ansätze in Verbindung mit Eco-Trainings und visuell dargebotenen Eco-Feedback-Assistenten sowie deren Langfristigkeit sollten Gegenstand weiterführender Forschung sein. N2 - The limited range of electric vehicles (EV) is one of the major reasons for the current lack of buying interest. Besides optimizing battery capacity, eco-driving is an effective approach for extending EVs range. Trainings and visually presented assistance systems are effective but do max out the full potential of eco-driving. Yet, adapting accelerator pedal and motor characteristics may additionally support eco-driving. So far, these adaptations were not evaluated concerning both usability and effectiveness simultaneously, however, or they were not evaluated and validated in the context of EVs. The adaptations of interest are first a combination of accelerator and brake pedal, which allows accelerating and regenerative braking by means of only one pedal, second limitations of engine’s maximum torque or power and third an active accelerator pedal which activates forces depending on vehicle or situation parameters. Within the scope of this thesis, I therefore adapted accelerator pedal and motor characteristics respectively and implemented them in a validated electric vehicle model. The aim was to support several eco-driving characteristics (energy efficient accelerating and decelerating, compliance with speed limits, anticipatory driving) in a usable and effective manner. In order to determine suitable accelerator pedal and motor characteristics I thus conducted four experiments in a dynamic simulator. In the first study I evaluated whether recuperating by means of the accelerator or the brake pedal is preferred. The aim of the second study was to determine an appropriate recuperation force when using a combined accelerator pedal which allows recuperating by means of the accelerator pedal. In the third study I evaluated on the one hand whether a limitation of engines torque or power is preferred in order to support energy efficient acceleration and on the other hand how intense limitations should be. Based on the findings of the third study I finally optimized the limitation approach, compared this approach with an active accelerator pedal and evaluated which approach is preferred. Based on the study results, I recommend following adaptations for the respective eco-driving characteristics and derive further design implications: Limiting maximum torque and power is most appropriate for supporting energy efficient acceleration behavior. The limitation of maximum torque is most effective at lower speed range, the limitation of maximum power at higher speed range. I recommend limitating maximum torque and power simultaneously, however, allowing accelerations of 2.0 m/s² and proving a kick-down which deactivates the limitations. Though an active accelerator pedal is effective for supporting energy efficient acceleration behavior it is not recommended for usability reasons. For supporting energy efficient deceleration behavior the implementation of regenerative braking on the accelerator pedal instead of the braking pedal is recommended as it enables dispensing with hydraulic braking on the one hand and increases regenerated energy on the other hand. The former contributes to a high level of acceptance, the latter to a favorable energy balance. In particular strong regenerative braking (between -1.7 and -2.1 m/s²), when using a combined pedal solution, is effective and usable. Furthermore, an active accelerator pedal, which indicates the appropriate time for a maximum energy efficient deceleration with a combined pedal solution, is effective to increase regenerated energy. By this means, also an anticipatory driving style is supported. Nevertheless, accuracy of function and its usability need to be optimized in order to avoid increasing driver workload and decreasing acceptance. Furthermore, an active accelerator pedal is also applicable for supporting compliance with speed limits. However, the possibility of individual customizing of thresholds should be provided. Finally, taking into account the design recommendations, a combination of a combined pedal solution, limitation of maximum torque and power and an active accelerator pedal is a usable and effective approach for supporting various eco-driving characteristics. The expected synergy effects of the evaluated approaches in combination with eco-trainings and visually presented eco-feedback assistance system as well as their long-term effectiveness should be subject of further research. KW - Elektrofahrzeug KW - Energieeinsparung KW - Akzeptanz KW - eco-driving KW - active accelerator pedal KW - Elektrofahrzeug KW - electric vehicle KW - acceptance KW - usability KW - Kennlinie KW - efficiency KW - eco mode KW - regenerative braking KW - Fahrsimulator KW - Effektivität Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137031 ER - TY - THES A1 - Schäfer, Marius T1 - Darstellung und Reaktivität von Iminoboranen sowie deren Einsatz bei der Synthese von Azaborininen T1 - Synthesis and Reactivity of Iminoboranes and their Usage in the Synthesis of Azaborinines N2 - Die Dissertation befasst sich mit der Darstellung von Iminoboranen sowie deren Verwendung bei der Rhodium-vermittelten Synthese von Azaborininen. N2 - The first examples of adducts of cyclic alkyl(amino) carbenes (cAACs) and N-heterocyclic carbenes (NHCs) with iminoboranes have been synthesized and fully characterized. Furthermore new synthetic route to functionalized 1,2 and 1,4-azaborinines has been developed utilizing a [2+2]/[2+4] cycloaddition reaction of di-tert-butyliminoborane and the unsymmetric (tert-butylimino)mesityborane with a series of alkynes in presence of the rhodium complex [{RhCl(PiPr3)2}]2. KW - Iminoborane KW - Azaborinine Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136959 ER - TY - THES A1 - Kim, Seung-Ryong T1 - Möglichkeiten zur Übertragung der Geistigbehindertenpädagogik und des Hilfesystems für Menschen mit geistiger Behinderung in Deutschland auf die Gesellschaft in Südkorea T1 - Possibilities for Transfering the Pedagogy and Supportsystem for mentally disabled people in Germany to the Society of Southkorea N2 - Um die Übertragbarkeit von Strukturen der deutschen Geistigbehindertenpädagogik und -hilfe nach Südkorea zu erörtern, werden zu Beginn deren theoretische Grundlagen vorgestellt. Das abendländische Menschenbild hat wesentlich zum Aufbau der Geistigbehindertenpädagogik und -hilfe beigetragen. Deutschland hat als Sozialstaat die Behindertenpolitik und die freien Wohlfahrtsverbände in der Behindertenhilfe entwickelt. Anschließend rückt die Lebenssituation der Menschen mit geistiger Behinderung in Deutschland und Südkorea in den Fokus – in den Bereichen inklusive Schulbildung, Beruf und Wohnen. Sodann wird auf die Lebensqualität von Menschen mit geistiger Behinderung eingegangen. Der Abschluss der Dissertation beinhaltet die Voraussetzungen, Bedingungen und Möglichkeiten einer Übertragung des deutschen Behindertenhilfesystems bezüglich der Aufgabenfelder der deutschen Geistigbehindertenpädagogik auf die Gesellschaft in Südkorea. Die Möglichkeiten eine qualitativ hochwertige Behindertenpolitik in den Bereichen Gesundheitswesen, Bildungswesen, Einkommenssicherung und Wohnpolitik sowie Lösungsstrategien und -alternativen zur Verbesserung der Situation von Menschen mit geistiger Behinderung in Südkorea herauszubilden, werden untersucht. Anhand von ausgewählten Themen sollen Lösungsstrategien entworfen werden: Förderung von Initiativen aus der Mitte der Gesellschaft, flächendeckende Unterstützung von Elterninitiativen, die sich in vom Staat unabhängige soziale Kooperativen organisieren, Zusammenarbeit und Ausbau von bestehenden Hilfeeinrichtungen zur Entlastung der Eltern und Angehörigen und eine breit gefächerte Öffentlichkeitsarbeit können zum Beispiel einen entsprechenden Bewusstseinswandel fördern. N2 - To discuss the transferability of structures of the german pedagogy and support for mentally disabled persons to South Korea, the dissertation starts with presenting the theoretical foundations. The western view of humankind had a decisive impact on the establishment of that pedagogy and support for mentally disabled persons. Germany with its role as a welfare state developed a solid policy for disabled people as well as social welfare organisations. The following part focuses on the life situation of mentally disabled people in Germany and South Korea considering the areas of inclusive school education, profession and habitation. Thereafter the issue of the quality of living of mentally disabled people is addressed. The conclusion of this thesis deals with the prerequisites, requirements and possibilities of transfering the german disabled people support – regarding the task fields of the mentally disabled pedagogy – to the society in South Korea. The opportunities of establishing a high-quality policy for disabled people in the areas health, education, income maintenance and habitation as well as developing solution strategies to improve the situation of mentally disabled people in South Korea, are examined. These strategies are evolved on the basis of specific selected issues: support of initiatives out of the midst of society, nationwide support of parents‘ associations which are organized in social cooperatives independent from the state, cooperation between and extension of already existing support facilities to relief parents and other relatives and a diversified public relations work might cause an appropriate change in awareness. KW - Geistigbehindertenpädagogik KW - Deutschland KW - Südkorea KW - Hilfesystem KW - Menschen KW - geistige Behinderung KW - Übertragung Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137514 ER - TY - JOUR T1 - Campus Uni Würzburg Juli 2016 T2 - Campus Uni Würzburg N2 - Jung, weiblich,neugierig: Als Frau in einer Männerdomäne? Für die Würzburger Mathematikerin Nicola Oswald kein Problem. Sie erobert die Welt der Wissenschaft – mit Zahlen und Aquarellen! KW - Universität Würzburg Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137509 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/publikationen/campus/ VL - 07/2016 ER - TY - JOUR A1 - Drenckhahn, Detlev T1 - Morphologie und Jahreszyklus von Ficaria calthifolia Rchb. – eine neu etablierte Sippe in Deutschland T1 - Morphology and annual cycle of Ficaria calthifolia Rchb. – a recently established species for Germany JF - Forum Geobotanicum N2 - Ficaria calthifolia (diploide Form, Typ1) wurde kürzlich nord-westlich des geschlossenen südosteuropäischen Verbreitungsgebiet auch in Deutschland gefunden, nämlich in Würzburg (2006) und an Elbedeichen in Brandenburg (2014) und Sachsen (2015). Ficaria calthifolia ist durch das Fehlen von verlängerten mehrgliedrigen Stängeln und die Abwesenheit von Brutknollen in den Blattachseln gekennzeichnet. Die 1–2 (3) Stängel von Ficaria calthifolia verbleiben überwiegend im Boden (hypogäisch), können aber im Laufe der Anthese aus dem Boden hervorwachsen. Die gestielten Laubblätter setzen sich aus Grundblättern und einer Rosette von bis zu 8 Stängelblättern pro Stängel zusammen. Letztere entspringen aus dem terminalen Stängelknoten (Stängelblatt-rosette). In Würzburg kommen zwei Populationen von Ficaria calthifolia vor, diploide Typ1-Pflanzen und triploide Typ2-Pflanzen. Letztere sind robuster, besitzen größere Blüten (bis 4 cm) und entwickeln nur vereinzelte reife Nüsschen. Pflanzen mit höherem Ploidiegrad (wahrscheinlich pentaploid, Typ3) wurden auch gefunden. Etwa 60% der 3 bis 8 Blütenstiele von Typ1-Pflanzen besitzt kein Stängelblatt, der Rest einen Knoten mit 1 bis 2 (3) Hochblättern. Die Zahl der Kronblätter beträgt 8 (vereinzelt 9), die durchschnittliche Zahl reifer, eiförmiger Nüsschen pro Fruchtstand beträgt 7 (Würzburg) / 14 (Elbe) (maximal 26). Aus vom Rhizom abgebrochenen und im Mai gepflanzten Speicherknollen keimten im Spätherbst desselben Jahrs neue Pflanzen. Der Jahreszyklus des Wurzelsystems wird beschrieben. Durch spontane Ablösungen einzelner Speicherknollen findet eine vegetative Vermehrung statt. Neben Nüsschen wären abgebrochene Speicherknollen für die Fernansiedlung der Sippe an Elbe (u.a. Verschleppung durch Hochwasser) und Main (Verschleppung durch Schiffe und andere Vektoren) ausreichend. N2 - Ficaria calthifolia (typical diploid form, type1) has recently been discovered to grow outside its southeastern European distribution area also in Germany, namely in Northern Bavaria (Würzburg) and at dikes of the river Elbe in Brandenburg and Saxony. Ficaria calthifolia is distinguished from Ficaria verna by the absence of both elongated multisegmental stems and axillary tubers (bulbils). The 1–2 (3) short stems of Ficaria calthifolia remain mostly underground and may extend during anthesis few cm above ground. Leaves form a rosette-like cluster consisting of ground leaves (directly arising from the rhizome) and a rosette of up to 8 stem-leaves that emanate from the single (terminal) node of the short stems. The majority of flower stalks are leafless (true pedicles) but about 40% contain a single, a pair or rarely a triplet of petiolate leaves. The number of petals is 8 (9). Diploid Ficaria calthifolia is fertile with average 7 (Würzburg) to 14 nutlets (Elbe population) per head (maximum 26). In Würzburg also triploid plants (type2) were encountered being more robust than diploid plants with larger flowers, larger blades and largely abortive nutlets. A small population of plants (type3) with higher numbers of chromosomes (probably pentaploid) was also found. Plants intermediate between Ficaria calthifolia and Ficaria verna are readily distinguished by axillary tubers at stem leaves. Tubers removed from rhizome of Ficaria calthifolia and planted in soil in May gave rise to new plants sprouting in late autumn. Annual cycle of the root system is described. Spontaneous shedding of tubers from rhizome appears to be a regular mechanism of vegetative proliferation of Ficaria calthifolia. Thus, accidental displacement not only of nutlets but also of tubers via rivers (i.e. river Elbe) or by other (anthropogenic) vectors could be sufficient for north-westward expansion of the distribution area. KW - Ficaria calthifolia KW - Morphotype KW - Ficaria verna KW - Karyotyp KW - morphotypes KW - karyotypes Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136225 UR - http://www.forum-geobotanicum.net/articles/vol_7-2016/drenckhahn_ficaria/drenckhahn_ficaria_calthifolia.pdf SN - 1867-9315 VL - 7 ER - TY - GEN T1 - Jahresbericht 2015 T1 - Annual Report 2015 N2 - Jahresbericht 2015 des Rechenzentrums der Universität Würzburg N2 - Annual Report 2015 of the Computer Center, University of Wuerzburg T3 - Jahresbericht des Rechenzentrums der Universität Würzburg - 2015 KW - Julius-Maximilians-Universität Würzburg. Rechenzentrum KW - annual report KW - Computer Center University of Wuerzburg KW - Jahresbericht KW - RZUW Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136599 UR - https://www.rz.uni-wuerzburg.de/wir/publikationen/ ER - TY - RPRT ED - Maidt, Petra T1 - Museen in Würzburg neu entdecken. Informationsmappe für die Grundschule N2 - Diese Informationsmappe stellt für Grundschulen aus Würzburg und Unterfranken erstmals die unterschiedlichen museumspädagogischen Angebote Würzburger Häuser vor (Stand 2016). Im ersten Teil werden 10 Museen und 4 Spezialsammlungen steckbriefartig mit ihren Vermittlungsangeboten sowie allgemeinen Informationen, relevanten Tipps und Besonderheiten präsentiert. Im zweiten Teil werden die Lehrplanbezüge der einzelnen Bildungsangebote für Grundschulen nach Fächern und Jahrgangsstufen aufgelistet. Einer Landkarte kann man abschließend die Lage der jeweiligen Einrichtung entnehmen. Diese sind der Botanischer Garten, die Festung Marienberg mit dem Fürstenbaumuseum, das Mainfränkische Museum mit Stadtgeschichtlicher Abteilung, das Martin von Wagner-Museum, das Mineralogische Museum, das Museum am Dom mit Domschatz, das Museum im Kulturspeicher, die Residenz mit Hofgarten und Staatsgalerie, das Shalom Europa Museum, das Siebold-Museum, das Brauchtums- und Trachtenpuppenmuseum (Heimathaus der Banater Schwaben), das Haus der Fischerzunft Würzburg, das Historische Archiv der WVV und last but not least die Röntgen Gedächtnisstätte. T3 - Schriften und Materialien der Würzburger Museologie - 4 KW - Museum KW - Lehrerhandreichung KW - Museumspädagogik KW - Grundschule KW - Infomappe Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136974 SN - 2197-4667 ET - 1. Aufl. ER - TY - THES A1 - Endres, Marcel Matthias T1 - LASP1 reguliert die Genexpression und Sekretion von Matrix-Metalloproteasen in Brustkrebszellen T1 - LASP1 regulates the gene expression as well as the secretion of matrix-metalloproteases in breast cancer cells N2 - Migration und Tumorzellinvasion erfordern die vorhergehende Degradation der umliegenden Extrazellulärmartrix (EZM). Dieser Umbauprozess erfolgt primär durch proteolytische Endopeptidasen, sog. Matrix-Metalloproteasen (MMPs). Damit diese ihre funktionelle Aktivität ausüben können, müssen sie zunächst rekrutiert und mit Hilfe podosomaler bzw. invadopodialer Strukturen in die EZM sezerniert werden. Das LIM und SH3 Domänen Protein 1 (LASP1), ein neu in Podosomen von Makrophagen identifiziertes regulatorisches Gerüstprotein, beeinflusst, neben Größe, Anzahl und Beständigkeit von Podosomen, in hohem Maße die Matrixdegradationskapazität der Zelle. Auch in invasiven Brustkrebszellen wurde eine Lokalisation von LASP1 an Invadopodien, den Podosomen-äquivalenten Strukturen, detektiert. Das primäre Ziel der vorliegenden Arbeit war daher die funktionelle Charakterisierung von LASP1 in Invadopodien. Unter Etablierung eines Matrix-Degradations-Assays konnte gezeigt werden, dass eine Herunterregulation von LASP1 auch in der humanen Brustkrebszelllinie MDA-MB-231, die zuvor schon für Makrophagen gezeigte Matrixdegradation nachhaltig beeinträchtig. Durch Analyse und Verifikation von zugänglichen Mikroarraydaten mittels qRT-PCR und Western Blot konnte ferner belegt werden, dass LASP1 in den Brustkrebszellen die Genexpression und Proteintranslation von MMP1, -3 und -9 positiv moduliert und somit das gesamt-invasive Potential der Zelle steigert. Darüber hinaus deuten Zymogramme und die Analyse des konditionierten Mediums darauf hin, dass LASP1 als Strukturprotein die vesikuläre Sekretion der inaktiven Zymogene (proMMPs) in die EZM fördert. Demzufolge modifiziert LASP1 während der Krebsprogression die zelluläre Mikroumgebung zugunsten einer erhöhten Metastasierungsrate. Die neu identifizierte regulatorische Funktion von LASP1 auf die Transkription sowie Sekretion von Matrix-Metalloproteasen erklärt die in früheren Arbeiten beobachtete Korrelation zwischen einer erhöhten LASP1 Konzentration im Gewebe und dem vermehrten Auftreten von Metastasen, und damit einhergehend, schlechteren Überleben der Patientinnen. N2 - The process of migration and tumor invasion requires the degradation of the surrounding extracellular matrix by proteolytic endopeptidases, called matrix-metalloproteases (MMPs). Therefore, cells form protrusive invadopodia or podosomes that recruit and secret MMPs to degrade the basement membrane. The LIM and SH3 protein 1 (LASP1) was recently identified as a new scaffolding protein in podosomes of macrophages. Knockdown of LASP1 affected size, number and lifetime of the podosomes and moreover, inhibited matrix degradation capacity. The main objective of the presented dissertation was to characterize the function of LASP1 in invadopodia of cancer cells. By establishing a matrix-degradation-assay, we demonstrated that down-regulation of LASP1 impaired matrix-degradation in MDA-MB-231 breast cancer cells, an effect earlier observed in macrophages. By analyzing and verifying accessible microarray data sets we observed regulation of MMPs by LASP1. qRT-PCR and Western Blot experiments confirmed that LASP1 positively modulates gene expression and translation of MMP1, -3 and -9, and thereof enhances cellular invasion. Furthermore, zymography and analysis of the conditioned medium revealed cytosolic LASP1 promotion of MMP vesicle secretion into the extracellular matrix, thus altering the microenvironment during cancer progression. In summary, the newly identified role of LASP1 in regulating matrix degradation by affecting MMP transcription and secretion elucidated the migratory potential observed in former studies that described upregulation of LASP1 in metastatic cancer cells. KW - Brustkrebs KW - Genexpression KW - Sekretion KW - Metalloproteasen KW - LASP1 (LIM und SH3 Protein 1) KW - LASP1 (LIM and SH3 Protein 1) KW - MMP (Matrix-Metalloproteasen) KW - MMP (Matrix-Metalloproteases) KW - Matrix-Metalloproteasen Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136733 ER - TY - THES A1 - Trumpp, Alexandra T1 - Synthese und Reaktivität von Diboran(4)- und Diboran(4)-Addukt-Verbindungen T1 - Synthesis and reactivity of diborane(4)- and diborane(4)-adduct-compounds N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde zum einen das Koordinationsverhalten von Lewis-Basen an die Lewis-aciden Borzentren der symmetrisch konfigurierten 1,2-Dihalogendiborane(4) des Typs B2R2X2 (R = NMe2, Mes, Dur, tBu; X = Cl, Br, I) und des unsymmetrisch 1,1 substituierten Diborans(4) F2BB(Mes)2, sowie die Eigenschaften und die Reaktivität der erhaltenen sp2–sp3 Diboran(4)-Verbindungen untersucht. Zum anderem wurde die Fähigkeit des 1,1-substituierten Diborans(4) F2BB(Mes)2 zur oxidativen Addition der B–F- bzw. B–B-Bindung an Bisphosphan-Platin(0)-Komplexe untersucht. N2 - The present work focuses on two different reactivities of diboranes(4): a)the coordination behaviour of Lewis bases to the Lewis-acidic boron centres of symmetrical 1,2-dihalodiboranes(4) of the type B2R2X2 (R = NMe2, Mes, Dur, tBu; X = Cl, Br, I) and the unsymmetrical 1,1-dimesityl-2,2-difluorodiborane(4) F2BB(Mes)2, furthermore the properties and reactivity of the prepared sp2–sp3 diboranes(4) were investigated, and b)the oxidative addition of 1,1-dimesityl-2,2-difluorodiborane(4) towards low-valent bis(phosphine)platinum precursors. KW - Diborane KW - Bor KW - Diboran(4) KW - Addukt KW - sp2-sp3 KW - boron KW - adduct Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136812 ER - TY - THES A1 - Hemmerich, Kristina Susanne T1 - Der Einfluss von Steuern auf riskante Investitionsentscheidungen, Rationale Steuereffekte oder steuerbedingte Perzeptionseffekte? T1 - The Influence of Taxation on Risky Investments, Rational Tax Effects or Tax Perception Effects? N2 - Die vorliegende Arbeit untersucht empirisch, inwieweit neoklassische Theorien wie die Erwartungsnutzentheorie, die individuellen Reaktionen auf die Einführung einer proportionalen Einkommensteuer und die Veränderung der steuerlichen Verlustausgleichsmöglichkeiten erklären. Darüber hinaus soll auch eine möglicherweise verzerrte Wahrnehmung der steuerlichen Regelungen aufgedeckt und in die Analyse des beobachteten Investitionsverhaltens einbezogen werden. Die Umsetzung erfolgt mittels eines kontrollierten Labor-Experimentes. Die gewählte Forschungsmethode erlaubt die Unterscheidung von Rationalen Steuereffekten, d.h. Effekte, die neoklassische Theorien erwarten lassen und steuerbedingten Perzeptionseffekten, d.h. Effekte, die auf steuerbedingte Wahrnehmungsverzerrungen zurückzuführen sind. Wird für den Perzeptionseffekt kontrolliert, kann sowohl die theoretisch ermittelte Wirkung einer proportionalen Einkommensteuer mit vollständigem als auch ohne steuerlichem Verlustausgleich auf riskante Investitionen empirisch bestätigt werden. Dagegen stehen die beobachteten Investitionsentscheidungen teilweise im Widerspruch zu den Ergebnissen der theoretischen Arbeiten, wenn auf eine Kontrolle für den Perzeptionseffekt verzichtet wird. Hieran anknüpfend, werden im Rahmen eines zweiten Experimentes Ursachen steuerbedingter Wahrnehmungsverzerrungen und deren Wirkung auf die Bereitschaft, riskant zu investieren, näher beleuchtet. Für eine tiefgreifende Analyse des möglichen Perzeptionseffekts einer proportionalen Steuer mit vollständigem Verlustausgleich wird die bestehende verhaltenswissenschaftliche Steuerforschung erweitert und zwischen extrinsischen und intrinsischen Faktoren differenziert. Das durchgeführte Experiment verdeutlicht, dass die betrachtete proportionale Steuer das riskante Investitionsverhalten verzerrt. Jedoch ist die steuerbedingte Verzerrung, der Perzeptionseffekt, umso geringer, je niedriger das Niveau an kognitiver Belastung ist. Die abnehmende Verzerrung des Entscheidungsverhaltens scheint auf eine ebenfalls abnehmende Verwendung ungenauer Entscheidungs-Heuristiken zurückzuführen zu sein. Die dagegen unabhängig von dem Niveau an Steuer-Komplexität bzw. Steuer-Salienz beobachtete Zunahme der riskanten Investitionsbereitschaft nach Erhebung der proportionalen Steuer spiegelt sich in der steuerbedingten Veränderung der affektiven und kognitiven Wahrnehmung wider. In den zwei experimentalökonomischen Analysen wird die Allokation gegebener Mittel auf riskante und sichere Anlagen betrachtet. Daneben werden aber sowohl Unternehmen als auch Privatpersonen mit sich ausschließenden Investitionsalternativen konfrontiert. Beide Fälle haben gemeinsam, dass im maßgeblichen Entscheidungskalkül die geltenden steuerlichen Regelungen grundsätzlich zu berücksichtigen sind. Jedoch postuliert die betriebswirtschaftliche Steuerforschung, dass bei einer Entscheidung zwischen sich ausschließenden Investitionsalternativen die Besteuerung vernachlässigt werden kann, wenn diese keine Wirkung entfaltet. Hieran anknüpfend, wird ein Konzept entscheidungsneutraler und gleichmäßiger Gewinnbesteuerung entwickelt, das auch bei unvollkommener Voraussicht praktikabel, rechtssicher und mit einer Gewinnermittlung durch nominalen Vermögensvergleich vereinbar sein soll. In Anlehnung an König (1997 a), lässt sich zeigen, dass ein Verfahren revolvierender Ertragswertkorrektur bei zusätzlicher Erfassung des Kapitalwertes diese Anforderungen erfüllt. Das rechnerisch komplexe Vorgehen kommt dabei – unter bestimmten Annahmen – im Ergebnis der Gewinnermittlung durch Vermögensvergleich nach geltendem Steuerrecht sehr nahe. Infolgedessen wird auch das theoretisch bislang ungelöste Problem des zeitlichen Bezugspunktes der Besteuerung vernachlässigbar. N2 - This dissertation is separated into two independent sections. The first section is built on the broad literature, which discusses the influence of taxes on risky investments. Following these results, this doctoral thesis examines empirically how both an income tax and a loss offset provision affect investment decisions. The design of the controlled experiment allows to distinguish between Rational Tax Effects (i.e., effects predicted by standard neoclassical theory) and Tax Perception Effects (i.e., effects due to behavioral biases) when a proportional income tax with and without a full loss offset provision is introduced. Observed investment behavior is partially inconsistent with the theoretical predictions if there is no control for Perception Effects. However, considering these effects, the theoretical results are empirically verified. To shed further light on the discussion of such behavioral tax perception biases a second experiment is conducted, which enables to differentiate two dimensions: (1) the influence of emotions and perceived risk (individual dimension, intrinsic effects) and (2) the influence of cognitive load by varying tax complexity and salience (tax system dimension, extrinsic effects). The experiment shows that both dimensions are able to explain the Perception Effect of a proportional income tax with a full loss offset provision. In particular, perceived risk is lower and consequently willingness to take risk is higher with a proportional tax than without taxation. Furthermore, this positive effect on risky investment is higher in a situation with a rather high level of cognitive load in which tax complexity is high and tax salience is low. The second section aims at designing a concept of neutral and equitable profit taxation which is legally reliable under imperfect foresight and which is compatible with basic principles of tax accounting, in particular with the historical cost convention. It is shown that this can be realized through revolving corrections of the Johansson-Samuelson tax base as first described by König (1997 a) combined with a taxation of the net present value. The procedure is technically complex but can be simplified considerably at the cost of reduced accuracy. In this form it is almost equal to nominal accrual tax accounting as established in Germany and other countries. This simplification also solves the problem of defining the correct point of reference (t = 0) in the Johansson-Samuelson concept. KW - Deutschland KW - Steuerrecht KW - Investitionsentscheidung KW - Risiko KW - Experiment KW - Kognitive Belastung KW - Emotionen KW - Entscheidungsneutralität KW - Ökonomischer Gewinn KW - Einkommensteuer KW - Investitionsverhalten KW - Risikobereitschaft KW - Verlustausgleich KW - Wahrnehmung Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136579 ER - TY - THES A1 - Krausert [geb. Riegel], Katharina Margarete T1 - Die klinsche Relevanz milder und moderater Hyponatriämie T1 - The clinical relevance of mild and chronic Hyponatremia N2 - Ziel des Projektes war es, die klinische Beeinträchtigung der chronisch mild und moderat hyponatriämen Patienten in einem longitudinalen Vergleich vor und nach Elektrolytkorrektur zu erfassen, um neue Therapieansätze in der Behandlung der als asymptomatisch eingestuften Erkrankung zu erlangen. Die Studie unterteilte sich in einen diagnostischen Teil, in welchem Spontanurin und eine Blutprobe analysiert, sowie die klinische Anamnese erfasst wurden, und einen experimentellen Teil, in welchem eine kognitive und neuromuskuläre Testung erfolgte. Die kognitive Untersuchung erfasste die Reaktionsschnelligkeit und Konzentrationsfähigkeit der Patienten. Hierfür standen die validierte Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP 2.0 für Windows) und das Softwarepaket Wiener Testsystem 32.0 zur Verfügung. Die neuromuskuläre Testung erfolgte mit Hilfe der Messplattform Balance-X-Sensor. Das Vorgehen war standardisiert und reproduzierbar. Zusätzlich wurde anhand eines Anamnesebogens die Ausprägung klinischer Zeichen einer symptomatischen Hyponatriämie erfragt (Kopfschmerzen, Konfusion, mentale Verlangsamung, Reizbarkeit, Streitsüchtigkeit, Desorientierung zu Zeit/Ort/Person, Müdigkeit, Leistungsfähigkeit, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Gangunsicherheit, Stürze, Krämpfe) und abschließend Daten über die aktuelle Lebensqualität der Patienten mit Hilfe des SF-36 Fragebogens erhoben. Im Anschluss an die Testungen wurden die Patienten dazu angewiesen, ihren Natriumhaushalt mithilfe einer individuellen Medikation, die unter Beachtung der aktuellen Behandlungsrichtlinien ausgewählt wurde, zu korrigieren. Eine Wiedervorstellung der Patienten erfolgte nach 14 Tagen um die Testungen im elektrolytkorrigierten Zustand zu wiederholen. Ein longitudinaler Vergleich der Messergebnisse soll Aufschluss über das Ausmaß einer Veränderung bezüglich der Leistungsfähigkeit und dem Empfinden der Patienten geben. Um den Querschnittsvergleich mit einem gesunden Kontrollkollektiv zu ermöglichen, fanden die neuromuskulären und kognitiven Testungen ebenfalls mit normonatriämen, gesunden Probanden statt. Für den Querschnittsvergleich der Lebensqualitätsmessung diente die international anerkannte US-Kontrollpopulation aus dem Jahr 1998. Die Studie wurde zur übersichtlicheren Darstellung in zwei separate Arbeiten aufgeteilt. Der vorliegende Teil befasst sich mit der neuromuskulären Gleichgewichtstestung, sowie mit der Evaluierung der subjektiv empfundenen Lebensqualität der Patienten vor und nach Elektrolytkorrektur. Im Rahmen dieser Studie konnten Daten über das Gleichgewicht und die subjektive Lebensqualität von insgesamt 19 Patienten mit chronischer Hyponatriämie (121-133 mmol/l) erhoben werden. Die Auswertung des Gleichgewichtstests mittels Balance-X-Sensor wies auf ein reduziertes Gleichgewichtsvermögen der Patienten nach Elektrolytkorrektur hin. Hierbei konnte in keinem der ermittelten Parameter (Kraftvektorfläche, Muskelleistungsfrequenz, Stehleistung) ein signifikanter Unterschied gezeigt werden. Vorangegangene Studien zum verbesserten Gleichgewichtsvermögen nach medikamentöser Einstellung der Serumnatriumkonzentration konnten somit nicht bestätigt werden. Einzelne Stehübungen wurden zudem von dem gesunden Kontrollkollektiv mit einem signifikant besseren Gleichgewicht, bei zugleich niedrigerer Standardabweichung, ausgeführt. Die Erfassung der Lebensqualität erfolgte mit Hilfe des SF-36 Fragebogens. Die Patienten wiesen nach Elektrolytkorrektur insgesamt keine signifikant verbesserte Lebensqualität auf. Im Querschnittsvergleich mit einer gesunden Kontrollpopulation wies die Auswertung der Fragebögen auf eine insgesamt verminderte Lebensqualität, sowohl vor als auch nach Elektrolytkorrektur, hin. Die vorliegende Studie zeigt eine körperliche Beeinträchtigung, sowie eine tendenziell verschlechterte subjektive Lebensqualität, chronisch mild hyponatriämer Patienten. Eine signifikante Verbesserung der Werte konnte nach Anheben der Serumnatriumkonzentration nicht festgestellt werden. Die gewonnenen Ergebnisse sollten in Folgestudien mit einem größeren Patienten- und Probandenkollektiv, einem krankheitsspezifischen Fragebogen, sowie einem doppelblinden Studienaufbau überprüft werden. Auch die Möglichkeit der Durchführung einer multizentrischen Studie sollte geprüft werden. Der SF-36 Fragebogen und der Balance-X-Sensor können hierbei als kostengünstige Messinstrumente den subjektiven und objektiven Erfolg der Therapiemaßnahme dokumentieren. Ein konsequentes Anheben der Serumnatriumkonzentration bis in den Normbereich liefert zudem eine bessere Vergleichbarkeit mit internationalen Studien. N2 - The aim of the project was to grasp the clinical interference of the patients with mild and moderate chronic hypontremia in a longitudinale comparison before and after electrolyte correction to attain new therapy attempts in the treatment of the as asymptomatic classified illness. The study divided itself into a diagnostic part in which spontaneous urine and a blood test was analysed, as well as the clinical anamnesis were grasped, and an experimental part in which a cognitive and neuromuscular test occurred. The cognitive investigation grasped the reaction quickness and concentration ability of the patients. For this were available the validated test battery to the attention check (TAP 2. 0 for Windows) and the software package Viennese test system 32. 0. The neuromuscular test occurred with the help of the measuring platform balance X sensor. The action was standardised and reproduceable. In addition, the clinical signs of a symptomatic Hyponatremia were asked with the help of a questionnaire (headaches, confusion, mental slowing down, irritability, quarrel addiction, disorientation to time/place/person, tiredness, efficiency, dizziness, feeling of sickness, vomiting, walking insecurity, falls, cramps). The quality of life of the patients was asked with the help of the SF-36 questionnaire. After the tests the patients were depended to correct her sodium household with the help of an individual medication which was selected considering the topical directives of treatment. A reimage of the patients occurred after 14 days in the electrolyte-corrected state. A longitudinale comparison of the measuring results should give explanation about the magnitude of a change with regard to the efficiency and the feeling of the patients. To allow the cross section comparison with a healthy controlling group, we took the neuromuscular and cognitive tests also with healthy test persons in Normonatremia. For the cross section comparison of the quality of life measurement the internationally approved US-controlling population from 1998 was used. The study was split to the more clear representation in two separate parts. The present part deals with neuromuscular balance tests, as well as with the evaluation of the subjectively felt quality of life of the patients before and after electrolyte correction. Within the scope of this study data could be raised above the balance and the subjective quality of life of a total of 19 patients with chronic Hyponatremia (121-133 mmol/l). The evaluation of the balance test with balance X sensor showed a diminished balance property of the patients after electrolyte correction. A significant difference could be shown in none of the ascertained parametres (strength vector surface, muscle achievement frequency, standing achievement). Preceding studies to the improved balance property after medical setting of the serum sodium concentration could not be confirmed. Standing exercises were absolved by the healthy controlling group with a significantly better balance, with at the same time lower standard divergence. The patients showed after electrolyte correction no significantly improved quality of life. In the cross section comparison with a healthy controlling population the quality of life is lower before as well as after electrolyte correction. The present study shows a physical interference, as well as a by trend worse subjective quality of life of patients with chronically mild Hyponatremia. A significant improvement of the values could not be ascertained on raising the serum sodium concentration. The results should be checked in subsequent studies with a bigger patient and test person group, a questionnaire specific for illness, as well as a double-blind study construction. The possibility of the realisation of a multicenter study should be checked. The SF-36 questionnaire and the balance X sensor are reasonable measuring instruments to document the subjective and objective success of the therapy. Besides, raising of the serum sodium concentration till the norm area would deliver a better comparability with international studies. KW - Hyponatriämie KW - Lebensqualität KW - Motorisches Gleichgewicht KW - chronische Hyponatriämie Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136185 ER - TY - THES A1 - Appelt-Menzel, Antje T1 - Etablierung und Qualifizierung eines humanen Blut-Hirn-Schranken-Modells unter Verwendung von induziert pluripotenten und multipotenten Stammzellen T1 - Establishment and qualification of a human blood-brain barrier model by use of human induced pluripotent stemm cells an multipotent stem cells N2 - Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) stellt eine der dichtesten und wichtigsten Barrieren zwischen Blutzirkulation und Zentralnervensystem (ZNS) dar. Sie besteht aus spezialisierten Endothelzellen, welche die zerebralen Kapillaren auskleiden und durch sehr dichte Tight Junctions (TJs) miteinander verbunden sind. Weitere Komponenten der dynamischen Blut-Hirn-Schrankenbarriere stellen Perizyten, Astrozyten, Neurone und Mikrogliazellen dar, welche zusammen mit der extrazellulären Matrix der Basalmembran der Gehirnkapillaren und den zuvor genannten Endothelzellen ein komplexes regulatorisches System, die so genannte neurovaskuläre Einheit bilden (Hawkins und Davis 2005). Die Hauptfunktionen der BHS lassen sich in drei Untergruppen untergliedern, die physikalische, metabolische und Transport-Barriere (Neuhaus und Noe 2010). Hauptsächlich dient die BHS der Aufrechterhaltung der Homöostase des ZNS und dem Schutz vor neurotoxischen Substanzen sowie Pathogenen, wie Bakterien und Viren. Zudem ist sie auch für die Versorgung der Neuronen mit Nährstoffen und regulierenden Substanzen sowie den Efflux von Stoffwechselendprodukten des ZNS zurück ins Blut verantwortlich. Für die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Multiple Sklerose oder Gehirntumoren, stellt die Dichtigkeit der BHS gegenüber Substanzen und die hohe metabolische Aktivität der Endothelzellen aber ein großes Problem dar. Viele Medikamente sind nicht in der Lage in ausreichender Konzentration die BHS zu überwinden, um an ihren Wirkort zu gelangen oder werden vor dem Transport metabolisiert und die Wirksamkeit dadurch eingeschränkt. Weiterhin spielen auch Defekte der BHS eine entscheidende Rolle in der Beeinflussung der Pathogenese vieler ZNS-Erkrankungen. Aufgrund des hohen Bedarfs an geeigneten Testsystemen in der Grundlagen- sowie präklinischen Forschung für Medikamentenentwicklung und Infektionsstudien wurden eine Vielzahl unterschiedlicher BHS-Modelle entwickelt. Neben in silico-, azellulären in vitro- und in vivo-Modellen sind auch zahlreiche zellbasierte Modelle der BHS entwickelt worden. Standardisierte Modelle auf Basis immortalisierter Zelllinien jedoch weisen nur eine inhomogene TJ-Expression auf und verfügen meist über eine geringe Barriereintegrität, erfasst über transendotheliale elektrische Widerstände (TEER) unter 150 · cm2 (Deli et al. 2005). Im Vergleich dazu wurden in Tierexperimenten TEER-Werte von mehr als 1500 · cm2 an der BHS gemessen (Butt et al. 1990; Crone und Olesen 1982). Die Verfügbarkeit humaner primärer BHS-Zellen ist sehr limitiert und ihr Einsatz nicht nur im Hinblick auf ethische Aspekte bedenklich. Humane Gehirnzellen können z. B. aus Biopsie- oder Autopsiematerial von Patienten mit Epilepsie oder Gehirntumoren isoliert werden. Allerdings besteht hier das Risiko, dass die isolierten Zellen krankheitsbedingt verändert sind, was die Eigenschaften der BHS-Modelle erheblich beeinflussen kann. Eine Alternative, die diese Probleme umgeht, ist die Verwendung von humanen induziert pluripotenten Stammzellen (hiPSCs), um standardisierte humane BHS-Modelle unter reproduzierbaren Bedingungen bereitzustellen. Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen, hiPSCs in vitro nach etablierten und standardisierten Methoden in Endothelzellen der BHS, neurale Stammzellen (hiPS-NSCs) sowie Astrozyten (hiPS-A) zu differenzieren (Lippmann et al. 2012; Lippmann et al. 2014; Wilson et al. 2015; Yan et al. 2013;Reinhardt et al. 2013) und zum Aufbau der Modelle einzusetzen. Die Endothelzellen wurden mit Hilfe protein- und genbasierter Nachweismethoden auf das Vorhandensein von endothelzellspezifischen TJ-Markern sowie spezifischen Transportern untersucht und funktionell charakterisiert. Die Kryokonservierung der hiPS-EC-Progenitoren, die im Rahmen der vorliegenden Arbeit entwickelt wurde, ermöglicht eine größere räumliche und zeitliche Flexibilität beim Arbeiten mit den stammzellbasierten Modellen sowie das Anlegen standardisierter Zellbanken. Weiterhin wurden multipotente NSCs aus fetalen Gehirnbiopsien isoliert (fNSCs) und als Kontrollkulturen zu den hiPS-NSCs für den Aufbau von BHS-Modellen eingesetzt. Mit dem Ziel die in vivo-BHS bestmöglich zu imitieren und die Modelleigenschaften zu optimieren, wurde ein Set aus zehn unterschiedlichen BHS-Modellen basierend auf primären Zellen, hiPSCs und fNSCs analysiert. Der Aufbau der BHS-Modelle erfolgte unter Verwendung von Transwellsystemen. Durch die systematische Untersuchung des Einflusses der unterschiedlichen Zelltypen der neurovaskulären Einheit auf die Barriereintegrität und Genexpression des BHS-Endothels, konnten die Quadrupel-Kulturen mit Perizyten, Astrozyten und hiPS-NSCs als die Kultur mit den physiologischsten Eigenschaften identifiziert werden. Auf Grund der signifikant erhöhten TEER-Werte von bis zu 2500 · cm2 und einer um mindestens 1,5-fachen Steigerung der Genexpression BHSrelevanter Transporter und TJ-Moleküle gegenüber den Monokulturen, wurden diese Modelle für weiterführende Studien ausgewählt. Das Vorhandensein eines komplexen, in vivo-ähnlichen TJ-Netzwerkes, bestehend aus Occludin, Claudin 1, 3, 4 und 5, konnte mittels quantitativer Realtime-PCR, Western Blot sowie ultrastruktureller Analyse in der Gefrierbruch- und Raster-Elektronenmikroskopie nachgewiesen werden. Neben der Begrenzung der parazellulären Permeabilität, welche über die geringe Permeation von FITC-Dextran (4 kDa und 40 kDa), Fluoreszein und Lucifer Yellow nachgewiesen wurde, stellt die BHS ebenfalls eine Barriere für den transzellulären Transport von Substanzen dar. Eine Beurteilung der Modelle hinsichtlich der Qualifikation für die Nutzung im Wirkstoffscreening wurde mit Hilfe von Transportversuchen unter dem Einsatz von BHS-relevanten Referenzsubstanzen durchgeführt. Die Klassifikation der Testsubstanzen erfolgte analog ihrer Permeationsgeschwindigkeiten: Diazepam und Koffein gelten als schnell transportierte Wirkstoffe, Ibuprofen, Celecoxib und Diclofenac werden mit einer mittleren Geschwindigkeit über die BHS transportiert und Loratadin sowie Rhodamin 123 sind langsam permeierende Substanzen. Innerhalb der Versuche mit den Quadrupelkulturen wurde diese Reihenfolge bestätigt, lediglich für Koffein wurde ein signifikant niedrigerer Permeationskoeffizient verglichen mit der Monokultur erzielt. Der Einsatz der hiPSC-Technologie ermöglicht es zudem, aus einer Stammzelllinie große Mengen an humanen somatischen Zelltypen zu generieren und für gezielte Anwendungen bereitzustellen. Es konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass mit Hilfe eines eigens für diese Zwecke konstruierten Rührreaktorsystems eine reproduzierbare Expansion der hiPSCs unter definierten Bedingungen ermöglicht wurde. Basierend auf dieser Grundlage ist nun ein Hochdurchsatz-Screening von Medikamenten denkbar. Die in dieser Arbeit präsentierten Daten belegen die Etablierung eines stammzellbasierten in vitro- Quadrupelmodels der humanen BHS, welches über in vivo-ähnliche Eigenschaften verfügt. Die Anforderungen, die an humane BHS-Modelle gestellt werden, wie die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse, eine angemessene Charakterisierung, welche die Untersuchung der Permeabilität von Referenzsubstanzen einschließt, die Analyse der Expression von BHS-relevanten Transportermolekülen sowie die solide und physiologische Morphologie der Zellen, wurden erfüllt. Das etablierte BHS-Modell kann in der Pharmaindustrie für die Entwicklung von Medikamenten eingesetzt werden. Ausreichend qualifizierte Modelle können hier in der präklinischen Forschung genutzt werden, um Toxizitäts- und Transportstudien an neu entwickelten Substanzen durchzuführen und eine bessere in vitro-in vivo-Korrelation der Ergebnisse zu ermöglichen oder Mechanismen zu entwickeln, um die BHS-Barriere gezielt zu überwinden. N2 - The blood-brain barrier (BBB) presents one of the tightest and most important barriers between the blood circulation and the central nervous system (CNS). The BBB consists of specialized endothelial cells, which line the cerebral capillaries and are connected through very dense tight junctions (TJs). Together with pericytes, astrocytes, neurons, microglial cells and the extracellular matrix of the basal membrane of the brain capillaries, they form a dynamic and complex regulatory system, the so-called neurovascular unit (Hawkins and Davis 2005). The main functions of the BBB can be divided into three subgroups, the physical-, metabolic- and transport-barrier (Neuhaus and Noe 2010). The BBB mainly serves to maintain the homeostasis of the CNS and for protection against neurotoxical substances and pathogens, such as bacteria and viruses. Moreover, the BBB ensures the supply of neurons with nutrients and regulatory substances. Furthermore, it is responsible for the efflux of CNS metabolism waste products. For the development of drugs applied for the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease and Multiple Sclerosis or even brain tumors, the tightness of the BBB models towards substances and the high metabolic activity of the endothelial cells pose a problem. Numerous drugs cannot overcome the BBB in sufficient enough concentration to reach the target location or they are metabolized before transportation and thus become less effective. Moreover, defects of the BBB play a decisive role in the manipulation of the pathogenesis of numerous CNS diseases. Due to the high demand for test systems in basic and preclinical research of drug development and infection studies, a range of different BBB models have been developed. Besides the in silico, acellular in vitro and in vivo models, numerous cell-based BBB models have been developed. However, standardized models based on immortalized cell lines show only inhomogeneous TJ expression and possess low barrier integrity which is detected through transendothelial electrical resistance (TEER) below 150 · cm2 (Deli et al. 2005). In comparison, the TEER values in animal tests reached more than 1500 · cm2 at the BBB (Butt et al. 1990; Crone and Olesen 1982). The availability of human primary BBB cells is highly limited. Moreover, using human primary BBB cells is an extremely serious matter, not only in respect of ethical aspects. Human brain cells can, for instance, be isolated from biopsy or autopsy material obtained from patients suffering epilepsy or brain cancer. However, there is the risk that the isolated cells are altered due to disease, which may significantly change the features of the BBB models. An alternative to avoid such problems and to provide standardized human BBB models by the use of reproducible conditions, is the application of human induced pluripotent stem cells (hiPSCs). In this context, it has been successful to differentiate hiPSCs in vitro – under established and reproducible methods – into endothelial cells of the BBB (hiPS-ECs), neural stem cells (hiPS-NSCs) as well as astrocytes (hiPS-A) (Lippmann et al. 2012; Lippmann et al. 2014; Wilson et al. 2015; Yan et al. 2013; Reinhardt et al. 2013) and to use them for model establishment. The endothelial cells were examined for the existence and the functionality of endothelial-specific markers as well as specific transporters by protein- and gene-based methods. Within this work, the croypreservation of hiPS-EC progenitors was established. This will allow an increase of the spatial and temporal flexibility while working with the stem cell based models as well as the establishment of standardized cell banks. Furthermore, multipotent NSCs, isolated from fetal brain biopsies (fNSCs), were used as a control population for hiPSC-NSCs and for BBB modelling. In order to imitate the in vivo BBB in the best possible way and to optimize model characteristics, a set of ten different BBB models based on primary cells, hiPSCs and fNSCs was analyzed. Model establishment was done by the use of transwell systems. By the systematically analysis of the influence of the different neurovascular unit cell types on barrier integrity and on endothelial cell gene expression, the quadruple culture with pericytes, astrocytes and hiPS-NSCs was identified demonstrating the most physiological properties. Due to the significant increase of TEER results up to 2500 · cm2 as well as the at least 1.5-fold increase in gene expression of BBB relevant transporter and TJ markers compared to the mono-cultures, this model was selected for further studies. The presence of a complex in vivo-like TJ network, based on occludin, claudin 1, 3, 4 and 5 was detected by quantitative reale time PCR, Western blot analyses as well as on ultrastructural level by freeze fracture electron microscopy and transmission electron microscopy. Beside the limitation of the paracellular permeability, proven by the low permeation of FITC dextran (4 kDa and 40 kDa), fluorescein and Lucifer yellow, the BBB represents also a barrier for transcellular transported substances. A model evaluation, to assess the models qualification to be used for drug screenings, was proven by transport studies based on BBB relevant reference substances. The classification of the test substances was made analog their permeation rates: diazepam and caffeine are classified as fast, ibuprofen, celecoxib and diclofenac as medium, and loratadine and rhodamine 123 as slow permeating substances. Within our tests, this ranking based on literature data could be confirmed by using the quadruple-culture models, only caffeine was transported with a significantly decreased permeation coefficient compared to the mono-cultures. Furthermore, the implementation of the hiPSC technology allows the generation of a large quantity of human somatic cell types form only one single stem cell line and their provision for specific applications. Within this work it was shown, that by the use of an in-house constructed stirred tank bio-reactor, providing defined culture conditions, a reproducible expansion of hiPSCs was enabled. On this basis, a high throughput drug screening might be possible. The data presented within this work demonstrate the establishment of a stem cell based in vitro quadruple-model of the human BBB with in vivo-like characteristics. All minimal requirements for human BBB modeling, including the reproducibility of the results, adequate characterization with regard on the permeability of reference components, expression of BBB transporters as well as the robust and physiological morphology are fulfilled. The established BBB model can be used in pharmaceutical drug development. In preclinical research adequate qualified models are asked for toxicity and transport studies with new developed substances in order to allow a better in vitro-in vivo correlation of the results. Moreover, the model can be used to develop mechanisms to selectively overcome the barrier. KW - Blut-Hirn-Schranke KW - Stammzelle KW - Zelldifferenzierung KW - In vitro KW - Endothelzelle KW - induziert pluripotente Stammzelle KW - multipotente Stammzelle KW - in vitro Modell KW - Neurovaskuläre Einheit KW - Neurale Stammzellen Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-134646 ER - TY - THES A1 - Keß, Martin T1 - Wellenfunktionsbasierte Beschreibung der zweidimensionalen vibronischen Spektroskopie von molekularen Aggregaten und Ladungstransfersystemen T1 - Wave-function based description of the two-dimensional vibronic spectroscopy of molecular aggregates and charge-transfer systems N2 - Diese Arbeit befasst sich mit zeitaufgelösten Prozessen in molekularen Systemen. Dabei wurde sowohl die Wellenpaketdynamik nach Photoanregung betrachtet als auch spektrale Eigenschaften mittels Absorptions- und zweidimensionaler Spektroskopie untersucht. Zunächst widmet sich die Arbeit der Wellenpaket- und Populationsdynamik in zwei diabatischen, gekoppelten Zuständen. Nach impulsiver Anregung aus dem zu Beginn besetzten Zustand treten in der Populationsdynamik zwei deutlich verschiedene Oszillationen auf. Der langsamer variierende Populationstransfer besitzt die Periodendauer der Vibrationsbewegung und ist auf einen Wechsel der Zustände beim Durchlaufen des Wellenpakets durch die Kreuzungsregion der diabatischen Potentiale zurückzuführen. Die ultraschnelle Komponente mit einer Periodendauer von etwa 4 fs lässt sich als eine Art Rabi-Oszillation beschreiben, die durch die (zeitunabhängige) Kopplung hervorgerufen wird. Sie wurde mit Hilfe von analytischen Berechnungen ausführlich charakterisiert. Damit dieser Prozess auftreten kann müssen mehrere Bedingungen erfüllt werden: Das Wellenpaket muss über die Dauer der Oszillationen annähernd örtlich lokalisiert bleiben; dies ist an den Umkehrpunkten der Wellenpaketsbewegung der Fall. Die Amplitude der Oszillationen in den Populationen ist proportional zum Verhältnis der Kopplung zum Energieabstand der Zustände. Deshalb muss an den stationären Stellen die Kopplung groß im Vergleich zum Energieabstand sein. Die Amplitude der Oszillationen hängt außerdem von dem Populationsverhältnis und den Phasen der Komponenten des Wellenpakets in den beiden Zuständen ab. Die ultraschnellen Oszillationen bleiben auch in mehrdimensionalen Systemen mit unterschiedlichen Vibrationsfrequenzen je Freiheitsgrad erhalten. Das gleiche Modell wurde benutzt, um Ladungstransferprozesse mittels linearer und 2D-Spektroskopie zu untersuchen. Eine Kopplung an die Umgebung wurde, aufbauend auf einer Quanten-Master-Gleichung in Markov-Näherung, wellenfunktionsbasiert mittels eines Quantum-Jump-Algorithmus mit expliziter Dephasierung beschrieben. Dabei findet mit vorher definierten Wahrscheinlichkeiten zu jedem Zeitschritt einer von drei stochastischen Prozessen statt. Neben kohärenter Propagation können Sprünge in einen anderen Eigenzustand des Systems und Dephasierungen auftreten. Zwei Dissipationsparameter spielen dabei eine Rolle. Dies ist zum einen die Stärke der System-Bad-Kopplung, welche die Gesamtrate der Energierelaxation beschreibt. Weiterhin beeinflusst die Dephasierungskonstante den Verlust kohärenter Phasen ohne Energieänderung. Fallenzustände wurden identifiziert, die durch sehr geringe Sprungraten in niedrigere Zustände charakterisiert sind. Die Langlebigkeit kann durch die Form der Eigenfunktionen erklärt werden, die eine deutlich andere Wahrscheinlichkeitsverteilung als die der Nicht-Fallenzustände besitzen. Dadurch werden die in die Sprungraten eingehenden Matrixelemente klein. Das Absorptionsspektrum zeigt Peaks an der Stelle der Fallenzustände, da nur die Eigenfunktionen der Fallenzustände große Franck-Condon-Faktoren mit der Anfangswellenfunktion besitzen. Verschiedene Kombinationen der Dissipationsparameter führen zu Änderungen der relativen Peakintensitäten und der Peakbreiten. Die 2D-Spektren des Ladungstransfersystems werden störungstheoretisch über die Polarisation dritter Ordnung berechnet. Sie zeigen viele eng nebeneinander liegende Peaks in einer schachbrettmusterförmigen Anordnung, die sich auf Übergänge unter Mitwirkung der Fallenzustände zurückführen lassen. Höhere System-Bad-Kopplungen führen aufgrund der effizienten Energiedissipation zu einer Verschiebung zu kleineren Energien. Peaks, die mit schneller zerfallenden Fallenzuständen korrespondieren, bleichen schneller aus. Höhere Dephasierungskonstanten resultieren in verbreiterten Peaks. Um den Einfluss der Dissipation genauer zu charakterisieren, wurden gefilterte 2D-Spektren betrachtet. Dazu wurden Ausschnitte der Polarisation dritter Ordnung zu verschiedenen Zeiten fouriertransformiert. Längere Zeiten führen zu einer effektiveren Energierelaxation entlang der entsprechenden Zeitvariablen. Die Entvölkerung der höher liegenden Zustände lässt sich somit zeit- und energieaufgelöst betrachten. Weiterhin wurde gezeigt, dass sich der Zerfall eines einzelnen Peaks mit dem Populationsabfall des damit korrespondierenden Eigenzustandes in Einklang bringen lässt, obwohl die Zuordnung der Peaks im 2D-Spektrum zu Übergängen zwischen definierten Eigenzuständen nicht eindeutig ist. Mit dem benutzten eindimensionalen Modell können auch Ladungstransferprozesse in organischen gemischtvalenten Verbindungen beschrieben werden. Es wurde die Frage untersucht, welche Prozesse nach einem optisch induzierten Energietransfer in solchen Systemen ablaufen. Experimentelle Daten (aufgenommen im Arbeitskreis von Prof. Lambert) deuten auf eine schnelle interne Konversion (IC) gefolgt von Thermalisierung hin. Um dies theoretisch zu überprüfen, wurden Absorptionsspektren bei verschiedenen Temperaturen berechnet und mit den gemessenen transienten Spektren verglichen. Es findet sich, abhängig von der Stärke der elektronischen Kopplung, eine sehr gute bis gute Übereinstimmung, was die Annahme eines schnellen ICs stützt. Im letzten Teil der Arbeit wurden vibronische 2D-Spektren von molekularen Aggregaten betrachtet. Dazu wurde die zeitabhängige Schrödingergleichung für ein Monomer-, Dimer- und Trimersystem mit der Multi-Configuration Time-Dependent Hartree-Methode gelöst und die Polarisation nicht-störungstheoretisch berechnet. Der Hamiltonoperator des Trimers umfasst hierbei sieben gekoppelte elektronische Zustände und drei bzw. sechs Vibrationsfreiheitsgrade. Der betrachtete Photonenecho-Beitrag der Polarisation wurde mittels phasencodierter Laserpulse extrahiert. Die resultierenden Spektren sind geometrieabhängig, ein Winkel zwischen den Übergangsdipolmomenten der Monomere von 0° (180°) resultiert in einem H-Aggregat (J-Aggregat). Die Lage und Intensität der Peaks im rein elektronischen Trimer wurde analytisch erläutert. Die Spektren unter Einbeziehung der Vibration zeigen eine ausgeprägte vibronische Struktur. Es wurde gezeigt, wie die Spektren für höhere Aggregationsgrade durch die höhere Dichte an vibronischen Zuständen komplexer werden. Im J-Aggregat ist mit zunehmender Aggregation eine stärkere Rotverschiebung zu sehen. Das Spektrum des H-Aggregats zeigt eine im Vergleich zum J-Aggregat kompliziertere Struktur. Die Verwendung zweier Vibrationsfreiheitsgrade je Monomer führt zu Spektren mit überlappenden Peaks und einer zusätzlichen vibronischen Progression. Der Vergleich von Spektren verschiedener Mischungen von Monomer, Dimer und Trimer, entsprechend einem von Temperatur und Konzentration abhängigen Aggregationsgrad, zeigt den Einfluss dieser experimentellen Faktoren. Schließlich wurden mögliche Ansätze aufgezeigt, anhand der Spektren auf den Aggregationsgrad zu schließen. N2 - This work studies time-resolved phenomena in molecular systems. Both, the wave-packet dynamics after photoexcitation and the spectral properties, examined via absorption and two-dimensional spectroscopy, are regarded. First, the wave-packet and population dynamics in two coupled diabatic states are considered. After an impulsive excitation from the initially populated state, two significantly different oscillatory features are visible in the population dynamics. The slower varying population transfer follows the oscillation period of the vibrational motion and results from the diabatic transition when the wave-packet passes through the crossing region of the respective potentials. The ultrafast oscillatory component with an oscillation period of about 4 fs can be described as a Rabi-like oscillation induced by the (time-independent) coupling. It is characterized in detail via analytic calculations. For this contribution to be visible, some conditions have to be met: The wave-packet needs to be spatially localized during the duration of the oscillations. This is the case at the classical turning points of the wave-packet motion. The oscillations' amplitude seen in the populations is proportional to the ratio between the coupling and the energetic gap between the involved states. This means that the coupling needs to be large compared to the energy separation at the points where the wave-packet is stationary. Additionally, the amplitude depends on the relative populations and the phases of the wave-packet components in the two states. The ultrafast oscillations persist in systems of higher dimensionality with different vibrational frequencies in each degree of freedom. The same model is used to examine charge-transfer processes via linear and 2D spectroscopy. A coupling to the environment is described by a quantum-jump algorithm with explicit treatment of dephasing, based on a quantum-master equation in Markov approximation. At each time step, one of three stochastic processes takes place with a pre-defined probability. Besides coherent propagation, jumps into other eigenstates of the system and dephasing occur. Two dissipation parameters are of relevance. The first is the value of the system-bath coupling which influences the overall energy relaxation rate while, additionally, the dephasing constant causes a loss of phase coherence without energy relaxation. Trap states are identified, which are characterized by very low jump rates to lower states. Their slow decay can be explained by the shape of their respective eigenfunctions, which possess a vastly different probability density than eigenstates of the non-trap states. This results in small matrix elements entering in the equations for the jump rates. The absorption spectrum exhibits peaks at the energies of the trap states because only the trap states' eigenfunctions lead to large Franck-Condon factors with the initial wave function. Different values of the dissipation parameters lead to changes in the relative peak intensities and peak widths. The 2D spectra of the charge-transfer system are calculated via the third-order polarization. They show many close lying peaks in a chessboard like distribution. The peaks can be traced back to transitions involving the trap states. Higher values of the system-bath coupling lead to a shift to lower energies because of the more efficient energy dissipation. Peaks corresponding to faster decaying trap states show more substantial loss in intensity as compared to other peaks. Higher values of the dephasing constant result in broader peaks. To better characterize the influence of the dissipation, we consider filtered 2D spectra. Therefore, cuts of the third-order polarization at different times are Fourier-transformed separately. Cuts at later times map the more effective energy relaxation along the respective time-variable. Via this technique the de-population of higher lying states can be monitored both in time and energy. Additionally it is shown that the decay of a specific peak can be related to the population decay of the corresponding eigenstate, even though the assignment of peaks in the 2D spectrum to transitions between eigenstates is not unique. The one-dimensional model can also be used to examine charge-transfer processes in organic mixed-valence compounds. Here, the question is, which processes take place after an optically induced energy transfer. Transient absorption spectra, recorded in the group of Prof. Lambert, hint to a fast internal conversion (IC) followed by thermalisation. To check this theoretically, absorption spectra at different temperatures are calculated and compared to the measured transient spectra. Depending on the value of the electronic coupling element, a very good to good agreement is found, supporting the existence of a fast IC process. The last part of this work considers vibronic 2D spectra of molecular aggregates. Therefore, the time-dependent Schrödinger equation is solved with the Multi-Dimentional Time-Dependent Hartree-method for a monomer, dimer and trimer system, and the polarization is calculated via a non-perturbative scheme. The trimer Hamiltonian consists of seven coupled electronic states and three or six vibrational degrees of freedom, respectively. The photon-echo contribution of the polarization is extracted via phase-coded laser pulses. This results in geometry dependent spectra: An angle between the monomer transition dipole moments of 0° (180°) leads to an H-aggregate (J-aggregate). In the purely electronic system, the location and intensities of the peaks are explained analytically. The spectra including vibrations show a rich vibronic structure. It is shown that spectra for higher degrees of aggregation are more complex because of the higher density of vibronic states. The J-aggregate is stronger red shifted in larger aggregates. The spectrum of the H-aggregate possesses a more complicated structure as compared to the J-aggregate spectrum. The inclusion of a second vibrational degree of freedom into each monomer results in spectra with overlapping peaks and an additional vibrational progression. Spectra of different mixtures of monomer, dimer and trimer are compared. Because the level of aggregation depends on temperature and concentration, this documents the influence of the experimental conditions on the 2D spectra. Finally, possible approaches to infer the degree of aggregation from the spectra are discussed. KW - Quantenmechanik KW - Ladungstransfer KW - Quantendynamik KW - Zweidimensionale elektronische Spektroskopie KW - Aggregat KW - Spektroskopie KW - Dimension 2 Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136458 ER - TY - BOOK A1 - Lingel, Klaus T1 - Metakognitives Wissen Mathematik – Entwicklung und Zusammenhang mit der Mathematikleistung in der Sekundarstufe I T1 - Metacognitive Knowledge on Mathematics – Development and Relation to Mathematics Achievement in Secondary School N2 - Das Wissen über kognitive Prozesse oder metakognitives Wissen ist seit den 1970er-Jahren Gegenstand der entwicklungspsychologischen Forschung. Im Inhaltsbereich der mathematischen Informationsverarbeitung ist das Konstrukt jedoch – trotz elaborierter theoretischer Modelle über Struktur und Inhalt – empirisch nach wie vor weitgehend unerschlossen. Die vorliegende Studie schließt diese Lücke, indem sie die Entwicklung des mathematischen metakognitiven Wissens im Längsschnitt untersucht. Dazu wurde nicht nur der Entwicklungsverlauf beschrieben, sondern auch nach den Quellen für die beobachteten individuellen Unterschiede in der Entwicklung gesucht. Auch die aus pädagogischen Gesichtspunkten interessanten Zusammenhänge zwischen der metakognitiven Wissensentwicklung und der parallel dazu verlaufenden Entwicklung der mathematischen Kompetenzen wurden analysiert. N2 - Knowledge about cognition or metacognitive knowledge has been a subject of interest in developmental psychology since the 1970s. The main focus has been on the development and impact of metacognitive knowledge on memory development during preschool and primary school. Despite elaborated theoretical models of structure and content, there is hardly any empirical research on metacognitive knowledge on mathematical information processing. This study investigated systematically the development of mathematical metacognitive knowledge in secondary school, the impact of individual determinants on developmental differences and the relation among the developmental processes in metacognitive knowledge and in mathematical achievement. The analyses were based on data of four measurement points of a larger longitudinal study. The observed time period spanned Grades 5 and 6. The sample included 928 students in the three main tracks of the German secondary educational system (academic, intermediate and vocational track). The instruments used to assess developmental changes in mathematical metacognitive knowledge and mathematics achievement were constructed according to the item response theory. In order to consider the developmental progress of the sample, instruments were consecutively adapted by vertical linking. Additionally, cognitive (intelligence and working memory capacity), motivational (mathematical interest and self-concept) and socioeconomic (socioeconomic status of family) traits were assessed. Reading competency was controlled as method factor. Developmental differences and changes in metacognitive knowledge were analyzed by latent growth curve models. The sample showed a continuous growth in metacognitive knowledge. The developmental progress, however did not proceed linearly, but decelerated during the course of Grade 6. Cognitive and socioeconomic traits predicted developmental differences and changes in metacognitive knowledge. Motivational traits, though, had no impact on the developmental process. Gender differences showed up as differential gains in favor of female students. Right at the first measurement point, effects of school tracking were significant. Over the observed period, students of the academic and the vocational track achieved a stronger growth in metacognitive knowledge than students in the intermediate track. Explorative mixture distribution modeling resulted in three latent classes of developmental change. The class allocation was predicted by school track, cognitive and socioeconomic traits. The developmental processes of mathematical metacognitive knowledge and mathematics achievement were bidirectionally related. Developmental differences in both grouping variables, gender and school track, as well as correlational relations between the observed developmental processes remained significant under control for students´ cognitive, motivational and socioeconomic traits. These findings essentially confirm the constructivist assumption of metacognitive knowledge development as postulated in memory research. Additionally, the investigation of mathematical metacognitive knowledge in secondary school widens substantially the traditional focus of research. The instrument to assess metacognitive knowledge which was constructed as part of this study allows future research in the field of metacognitive development. KW - Kognitiver Prozess KW - Metakognition KW - Mathematikunterricht KW - Längsschnittuntersuchung KW - Kindheit KW - Jugend KW - Sekundarstufe KW - Metakognitives Wissen KW - Metacognitive Knowledge KW - Mathematics Achievement KW - Mathematikleistung KW - Kognition KW - Entwicklung Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-103269 SN - 978-3-95826-004-7 (print) SN - 978-3-95826-005-4 (online) N1 - Parallel erschienen als Druckausg. in Würzburg University Press, ISBN 978-3-95826-004-7, 29,80 EUR. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - GEN T1 - BLICK 2015 - Jahrbuch der Julius-Maximilians-Universität Würzburg N2 - Die Entwicklung der Universität Würzburg im Jahr 2015. N2 - Annual Report of the University of Würzburg, 2015. T3 - Blick : die Jahrbücher der Julius-Maximilians-Universität Würzburg - 2015 KW - Würzburg KW - Universität KW - Bericht KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - annual report KW - University KW - Jahresbericht Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136208 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/publikationen/ VL - 2015 ER -