TY - GEN T1 - Jahresbericht 2015 T1 - Annual Report 2015 N2 - Jahresbericht 2015 des Rechenzentrums der Universität Würzburg N2 - Annual Report 2015 of the Computer Center, University of Wuerzburg T3 - Jahresbericht des Rechenzentrums der Universität Würzburg - 2015 KW - Julius-Maximilians-Universität Würzburg. Rechenzentrum KW - annual report KW - Computer Center University of Wuerzburg KW - Jahresbericht KW - RZUW Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136599 UR - https://www.rz.uni-wuerzburg.de/wir/publikationen/ ER - TY - RPRT ED - Maidt, Petra T1 - Museen in Würzburg neu entdecken. Informationsmappe für die Grundschule N2 - Diese Informationsmappe stellt für Grundschulen aus Würzburg und Unterfranken erstmals die unterschiedlichen museumspädagogischen Angebote Würzburger Häuser vor (Stand 2016). Im ersten Teil werden 10 Museen und 4 Spezialsammlungen steckbriefartig mit ihren Vermittlungsangeboten sowie allgemeinen Informationen, relevanten Tipps und Besonderheiten präsentiert. Im zweiten Teil werden die Lehrplanbezüge der einzelnen Bildungsangebote für Grundschulen nach Fächern und Jahrgangsstufen aufgelistet. Einer Landkarte kann man abschließend die Lage der jeweiligen Einrichtung entnehmen. Diese sind der Botanischer Garten, die Festung Marienberg mit dem Fürstenbaumuseum, das Mainfränkische Museum mit Stadtgeschichtlicher Abteilung, das Martin von Wagner-Museum, das Mineralogische Museum, das Museum am Dom mit Domschatz, das Museum im Kulturspeicher, die Residenz mit Hofgarten und Staatsgalerie, das Shalom Europa Museum, das Siebold-Museum, das Brauchtums- und Trachtenpuppenmuseum (Heimathaus der Banater Schwaben), das Haus der Fischerzunft Würzburg, das Historische Archiv der WVV und last but not least die Röntgen Gedächtnisstätte. T3 - Schriften und Materialien der Würzburger Museologie - 4 KW - Museum KW - Lehrerhandreichung KW - Museumspädagogik KW - Grundschule KW - Infomappe Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136974 SN - 2197-4667 ET - 1. Aufl. ER - TY - THES A1 - Endres, Marcel Matthias T1 - LASP1 reguliert die Genexpression und Sekretion von Matrix-Metalloproteasen in Brustkrebszellen T1 - LASP1 regulates the gene expression as well as the secretion of matrix-metalloproteases in breast cancer cells N2 - Migration und Tumorzellinvasion erfordern die vorhergehende Degradation der umliegenden Extrazellulärmartrix (EZM). Dieser Umbauprozess erfolgt primär durch proteolytische Endopeptidasen, sog. Matrix-Metalloproteasen (MMPs). Damit diese ihre funktionelle Aktivität ausüben können, müssen sie zunächst rekrutiert und mit Hilfe podosomaler bzw. invadopodialer Strukturen in die EZM sezerniert werden. Das LIM und SH3 Domänen Protein 1 (LASP1), ein neu in Podosomen von Makrophagen identifiziertes regulatorisches Gerüstprotein, beeinflusst, neben Größe, Anzahl und Beständigkeit von Podosomen, in hohem Maße die Matrixdegradationskapazität der Zelle. Auch in invasiven Brustkrebszellen wurde eine Lokalisation von LASP1 an Invadopodien, den Podosomen-äquivalenten Strukturen, detektiert. Das primäre Ziel der vorliegenden Arbeit war daher die funktionelle Charakterisierung von LASP1 in Invadopodien. Unter Etablierung eines Matrix-Degradations-Assays konnte gezeigt werden, dass eine Herunterregulation von LASP1 auch in der humanen Brustkrebszelllinie MDA-MB-231, die zuvor schon für Makrophagen gezeigte Matrixdegradation nachhaltig beeinträchtig. Durch Analyse und Verifikation von zugänglichen Mikroarraydaten mittels qRT-PCR und Western Blot konnte ferner belegt werden, dass LASP1 in den Brustkrebszellen die Genexpression und Proteintranslation von MMP1, -3 und -9 positiv moduliert und somit das gesamt-invasive Potential der Zelle steigert. Darüber hinaus deuten Zymogramme und die Analyse des konditionierten Mediums darauf hin, dass LASP1 als Strukturprotein die vesikuläre Sekretion der inaktiven Zymogene (proMMPs) in die EZM fördert. Demzufolge modifiziert LASP1 während der Krebsprogression die zelluläre Mikroumgebung zugunsten einer erhöhten Metastasierungsrate. Die neu identifizierte regulatorische Funktion von LASP1 auf die Transkription sowie Sekretion von Matrix-Metalloproteasen erklärt die in früheren Arbeiten beobachtete Korrelation zwischen einer erhöhten LASP1 Konzentration im Gewebe und dem vermehrten Auftreten von Metastasen, und damit einhergehend, schlechteren Überleben der Patientinnen. N2 - The process of migration and tumor invasion requires the degradation of the surrounding extracellular matrix by proteolytic endopeptidases, called matrix-metalloproteases (MMPs). Therefore, cells form protrusive invadopodia or podosomes that recruit and secret MMPs to degrade the basement membrane. The LIM and SH3 protein 1 (LASP1) was recently identified as a new scaffolding protein in podosomes of macrophages. Knockdown of LASP1 affected size, number and lifetime of the podosomes and moreover, inhibited matrix degradation capacity. The main objective of the presented dissertation was to characterize the function of LASP1 in invadopodia of cancer cells. By establishing a matrix-degradation-assay, we demonstrated that down-regulation of LASP1 impaired matrix-degradation in MDA-MB-231 breast cancer cells, an effect earlier observed in macrophages. By analyzing and verifying accessible microarray data sets we observed regulation of MMPs by LASP1. qRT-PCR and Western Blot experiments confirmed that LASP1 positively modulates gene expression and translation of MMP1, -3 and -9, and thereof enhances cellular invasion. Furthermore, zymography and analysis of the conditioned medium revealed cytosolic LASP1 promotion of MMP vesicle secretion into the extracellular matrix, thus altering the microenvironment during cancer progression. In summary, the newly identified role of LASP1 in regulating matrix degradation by affecting MMP transcription and secretion elucidated the migratory potential observed in former studies that described upregulation of LASP1 in metastatic cancer cells. KW - Brustkrebs KW - Genexpression KW - Sekretion KW - Metalloproteasen KW - LASP1 (LIM und SH3 Protein 1) KW - LASP1 (LIM and SH3 Protein 1) KW - MMP (Matrix-Metalloproteasen) KW - MMP (Matrix-Metalloproteases) KW - Matrix-Metalloproteasen Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136733 ER - TY - THES A1 - Trumpp, Alexandra T1 - Synthese und Reaktivität von Diboran(4)- und Diboran(4)-Addukt-Verbindungen T1 - Synthesis and reactivity of diborane(4)- and diborane(4)-adduct-compounds N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde zum einen das Koordinationsverhalten von Lewis-Basen an die Lewis-aciden Borzentren der symmetrisch konfigurierten 1,2-Dihalogendiborane(4) des Typs B2R2X2 (R = NMe2, Mes, Dur, tBu; X = Cl, Br, I) und des unsymmetrisch 1,1 substituierten Diborans(4) F2BB(Mes)2, sowie die Eigenschaften und die Reaktivität der erhaltenen sp2–sp3 Diboran(4)-Verbindungen untersucht. Zum anderem wurde die Fähigkeit des 1,1-substituierten Diborans(4) F2BB(Mes)2 zur oxidativen Addition der B–F- bzw. B–B-Bindung an Bisphosphan-Platin(0)-Komplexe untersucht. N2 - The present work focuses on two different reactivities of diboranes(4): a)the coordination behaviour of Lewis bases to the Lewis-acidic boron centres of symmetrical 1,2-dihalodiboranes(4) of the type B2R2X2 (R = NMe2, Mes, Dur, tBu; X = Cl, Br, I) and the unsymmetrical 1,1-dimesityl-2,2-difluorodiborane(4) F2BB(Mes)2, furthermore the properties and reactivity of the prepared sp2–sp3 diboranes(4) were investigated, and b)the oxidative addition of 1,1-dimesityl-2,2-difluorodiborane(4) towards low-valent bis(phosphine)platinum precursors. KW - Diborane KW - Bor KW - Diboran(4) KW - Addukt KW - sp2-sp3 KW - boron KW - adduct Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136812 ER - TY - THES A1 - Hemmerich, Kristina Susanne T1 - Der Einfluss von Steuern auf riskante Investitionsentscheidungen, Rationale Steuereffekte oder steuerbedingte Perzeptionseffekte? T1 - The Influence of Taxation on Risky Investments, Rational Tax Effects or Tax Perception Effects? N2 - Die vorliegende Arbeit untersucht empirisch, inwieweit neoklassische Theorien wie die Erwartungsnutzentheorie, die individuellen Reaktionen auf die Einführung einer proportionalen Einkommensteuer und die Veränderung der steuerlichen Verlustausgleichsmöglichkeiten erklären. Darüber hinaus soll auch eine möglicherweise verzerrte Wahrnehmung der steuerlichen Regelungen aufgedeckt und in die Analyse des beobachteten Investitionsverhaltens einbezogen werden. Die Umsetzung erfolgt mittels eines kontrollierten Labor-Experimentes. Die gewählte Forschungsmethode erlaubt die Unterscheidung von Rationalen Steuereffekten, d.h. Effekte, die neoklassische Theorien erwarten lassen und steuerbedingten Perzeptionseffekten, d.h. Effekte, die auf steuerbedingte Wahrnehmungsverzerrungen zurückzuführen sind. Wird für den Perzeptionseffekt kontrolliert, kann sowohl die theoretisch ermittelte Wirkung einer proportionalen Einkommensteuer mit vollständigem als auch ohne steuerlichem Verlustausgleich auf riskante Investitionen empirisch bestätigt werden. Dagegen stehen die beobachteten Investitionsentscheidungen teilweise im Widerspruch zu den Ergebnissen der theoretischen Arbeiten, wenn auf eine Kontrolle für den Perzeptionseffekt verzichtet wird. Hieran anknüpfend, werden im Rahmen eines zweiten Experimentes Ursachen steuerbedingter Wahrnehmungsverzerrungen und deren Wirkung auf die Bereitschaft, riskant zu investieren, näher beleuchtet. Für eine tiefgreifende Analyse des möglichen Perzeptionseffekts einer proportionalen Steuer mit vollständigem Verlustausgleich wird die bestehende verhaltenswissenschaftliche Steuerforschung erweitert und zwischen extrinsischen und intrinsischen Faktoren differenziert. Das durchgeführte Experiment verdeutlicht, dass die betrachtete proportionale Steuer das riskante Investitionsverhalten verzerrt. Jedoch ist die steuerbedingte Verzerrung, der Perzeptionseffekt, umso geringer, je niedriger das Niveau an kognitiver Belastung ist. Die abnehmende Verzerrung des Entscheidungsverhaltens scheint auf eine ebenfalls abnehmende Verwendung ungenauer Entscheidungs-Heuristiken zurückzuführen zu sein. Die dagegen unabhängig von dem Niveau an Steuer-Komplexität bzw. Steuer-Salienz beobachtete Zunahme der riskanten Investitionsbereitschaft nach Erhebung der proportionalen Steuer spiegelt sich in der steuerbedingten Veränderung der affektiven und kognitiven Wahrnehmung wider. In den zwei experimentalökonomischen Analysen wird die Allokation gegebener Mittel auf riskante und sichere Anlagen betrachtet. Daneben werden aber sowohl Unternehmen als auch Privatpersonen mit sich ausschließenden Investitionsalternativen konfrontiert. Beide Fälle haben gemeinsam, dass im maßgeblichen Entscheidungskalkül die geltenden steuerlichen Regelungen grundsätzlich zu berücksichtigen sind. Jedoch postuliert die betriebswirtschaftliche Steuerforschung, dass bei einer Entscheidung zwischen sich ausschließenden Investitionsalternativen die Besteuerung vernachlässigt werden kann, wenn diese keine Wirkung entfaltet. Hieran anknüpfend, wird ein Konzept entscheidungsneutraler und gleichmäßiger Gewinnbesteuerung entwickelt, das auch bei unvollkommener Voraussicht praktikabel, rechtssicher und mit einer Gewinnermittlung durch nominalen Vermögensvergleich vereinbar sein soll. In Anlehnung an König (1997 a), lässt sich zeigen, dass ein Verfahren revolvierender Ertragswertkorrektur bei zusätzlicher Erfassung des Kapitalwertes diese Anforderungen erfüllt. Das rechnerisch komplexe Vorgehen kommt dabei – unter bestimmten Annahmen – im Ergebnis der Gewinnermittlung durch Vermögensvergleich nach geltendem Steuerrecht sehr nahe. Infolgedessen wird auch das theoretisch bislang ungelöste Problem des zeitlichen Bezugspunktes der Besteuerung vernachlässigbar. N2 - This dissertation is separated into two independent sections. The first section is built on the broad literature, which discusses the influence of taxes on risky investments. Following these results, this doctoral thesis examines empirically how both an income tax and a loss offset provision affect investment decisions. The design of the controlled experiment allows to distinguish between Rational Tax Effects (i.e., effects predicted by standard neoclassical theory) and Tax Perception Effects (i.e., effects due to behavioral biases) when a proportional income tax with and without a full loss offset provision is introduced. Observed investment behavior is partially inconsistent with the theoretical predictions if there is no control for Perception Effects. However, considering these effects, the theoretical results are empirically verified. To shed further light on the discussion of such behavioral tax perception biases a second experiment is conducted, which enables to differentiate two dimensions: (1) the influence of emotions and perceived risk (individual dimension, intrinsic effects) and (2) the influence of cognitive load by varying tax complexity and salience (tax system dimension, extrinsic effects). The experiment shows that both dimensions are able to explain the Perception Effect of a proportional income tax with a full loss offset provision. In particular, perceived risk is lower and consequently willingness to take risk is higher with a proportional tax than without taxation. Furthermore, this positive effect on risky investment is higher in a situation with a rather high level of cognitive load in which tax complexity is high and tax salience is low. The second section aims at designing a concept of neutral and equitable profit taxation which is legally reliable under imperfect foresight and which is compatible with basic principles of tax accounting, in particular with the historical cost convention. It is shown that this can be realized through revolving corrections of the Johansson-Samuelson tax base as first described by König (1997 a) combined with a taxation of the net present value. The procedure is technically complex but can be simplified considerably at the cost of reduced accuracy. In this form it is almost equal to nominal accrual tax accounting as established in Germany and other countries. This simplification also solves the problem of defining the correct point of reference (t = 0) in the Johansson-Samuelson concept. KW - Deutschland KW - Steuerrecht KW - Investitionsentscheidung KW - Risiko KW - Experiment KW - Kognitive Belastung KW - Emotionen KW - Entscheidungsneutralität KW - Ökonomischer Gewinn KW - Einkommensteuer KW - Investitionsverhalten KW - Risikobereitschaft KW - Verlustausgleich KW - Wahrnehmung Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136579 ER - TY - THES A1 - Krausert [geb. Riegel], Katharina Margarete T1 - Die klinsche Relevanz milder und moderater Hyponatriämie T1 - The clinical relevance of mild and chronic Hyponatremia N2 - Ziel des Projektes war es, die klinische Beeinträchtigung der chronisch mild und moderat hyponatriämen Patienten in einem longitudinalen Vergleich vor und nach Elektrolytkorrektur zu erfassen, um neue Therapieansätze in der Behandlung der als asymptomatisch eingestuften Erkrankung zu erlangen. Die Studie unterteilte sich in einen diagnostischen Teil, in welchem Spontanurin und eine Blutprobe analysiert, sowie die klinische Anamnese erfasst wurden, und einen experimentellen Teil, in welchem eine kognitive und neuromuskuläre Testung erfolgte. Die kognitive Untersuchung erfasste die Reaktionsschnelligkeit und Konzentrationsfähigkeit der Patienten. Hierfür standen die validierte Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP 2.0 für Windows) und das Softwarepaket Wiener Testsystem 32.0 zur Verfügung. Die neuromuskuläre Testung erfolgte mit Hilfe der Messplattform Balance-X-Sensor. Das Vorgehen war standardisiert und reproduzierbar. Zusätzlich wurde anhand eines Anamnesebogens die Ausprägung klinischer Zeichen einer symptomatischen Hyponatriämie erfragt (Kopfschmerzen, Konfusion, mentale Verlangsamung, Reizbarkeit, Streitsüchtigkeit, Desorientierung zu Zeit/Ort/Person, Müdigkeit, Leistungsfähigkeit, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Gangunsicherheit, Stürze, Krämpfe) und abschließend Daten über die aktuelle Lebensqualität der Patienten mit Hilfe des SF-36 Fragebogens erhoben. Im Anschluss an die Testungen wurden die Patienten dazu angewiesen, ihren Natriumhaushalt mithilfe einer individuellen Medikation, die unter Beachtung der aktuellen Behandlungsrichtlinien ausgewählt wurde, zu korrigieren. Eine Wiedervorstellung der Patienten erfolgte nach 14 Tagen um die Testungen im elektrolytkorrigierten Zustand zu wiederholen. Ein longitudinaler Vergleich der Messergebnisse soll Aufschluss über das Ausmaß einer Veränderung bezüglich der Leistungsfähigkeit und dem Empfinden der Patienten geben. Um den Querschnittsvergleich mit einem gesunden Kontrollkollektiv zu ermöglichen, fanden die neuromuskulären und kognitiven Testungen ebenfalls mit normonatriämen, gesunden Probanden statt. Für den Querschnittsvergleich der Lebensqualitätsmessung diente die international anerkannte US-Kontrollpopulation aus dem Jahr 1998. Die Studie wurde zur übersichtlicheren Darstellung in zwei separate Arbeiten aufgeteilt. Der vorliegende Teil befasst sich mit der neuromuskulären Gleichgewichtstestung, sowie mit der Evaluierung der subjektiv empfundenen Lebensqualität der Patienten vor und nach Elektrolytkorrektur. Im Rahmen dieser Studie konnten Daten über das Gleichgewicht und die subjektive Lebensqualität von insgesamt 19 Patienten mit chronischer Hyponatriämie (121-133 mmol/l) erhoben werden. Die Auswertung des Gleichgewichtstests mittels Balance-X-Sensor wies auf ein reduziertes Gleichgewichtsvermögen der Patienten nach Elektrolytkorrektur hin. Hierbei konnte in keinem der ermittelten Parameter (Kraftvektorfläche, Muskelleistungsfrequenz, Stehleistung) ein signifikanter Unterschied gezeigt werden. Vorangegangene Studien zum verbesserten Gleichgewichtsvermögen nach medikamentöser Einstellung der Serumnatriumkonzentration konnten somit nicht bestätigt werden. Einzelne Stehübungen wurden zudem von dem gesunden Kontrollkollektiv mit einem signifikant besseren Gleichgewicht, bei zugleich niedrigerer Standardabweichung, ausgeführt. Die Erfassung der Lebensqualität erfolgte mit Hilfe des SF-36 Fragebogens. Die Patienten wiesen nach Elektrolytkorrektur insgesamt keine signifikant verbesserte Lebensqualität auf. Im Querschnittsvergleich mit einer gesunden Kontrollpopulation wies die Auswertung der Fragebögen auf eine insgesamt verminderte Lebensqualität, sowohl vor als auch nach Elektrolytkorrektur, hin. Die vorliegende Studie zeigt eine körperliche Beeinträchtigung, sowie eine tendenziell verschlechterte subjektive Lebensqualität, chronisch mild hyponatriämer Patienten. Eine signifikante Verbesserung der Werte konnte nach Anheben der Serumnatriumkonzentration nicht festgestellt werden. Die gewonnenen Ergebnisse sollten in Folgestudien mit einem größeren Patienten- und Probandenkollektiv, einem krankheitsspezifischen Fragebogen, sowie einem doppelblinden Studienaufbau überprüft werden. Auch die Möglichkeit der Durchführung einer multizentrischen Studie sollte geprüft werden. Der SF-36 Fragebogen und der Balance-X-Sensor können hierbei als kostengünstige Messinstrumente den subjektiven und objektiven Erfolg der Therapiemaßnahme dokumentieren. Ein konsequentes Anheben der Serumnatriumkonzentration bis in den Normbereich liefert zudem eine bessere Vergleichbarkeit mit internationalen Studien. N2 - The aim of the project was to grasp the clinical interference of the patients with mild and moderate chronic hypontremia in a longitudinale comparison before and after electrolyte correction to attain new therapy attempts in the treatment of the as asymptomatic classified illness. The study divided itself into a diagnostic part in which spontaneous urine and a blood test was analysed, as well as the clinical anamnesis were grasped, and an experimental part in which a cognitive and neuromuscular test occurred. The cognitive investigation grasped the reaction quickness and concentration ability of the patients. For this were available the validated test battery to the attention check (TAP 2. 0 for Windows) and the software package Viennese test system 32. 0. The neuromuscular test occurred with the help of the measuring platform balance X sensor. The action was standardised and reproduceable. In addition, the clinical signs of a symptomatic Hyponatremia were asked with the help of a questionnaire (headaches, confusion, mental slowing down, irritability, quarrel addiction, disorientation to time/place/person, tiredness, efficiency, dizziness, feeling of sickness, vomiting, walking insecurity, falls, cramps). The quality of life of the patients was asked with the help of the SF-36 questionnaire. After the tests the patients were depended to correct her sodium household with the help of an individual medication which was selected considering the topical directives of treatment. A reimage of the patients occurred after 14 days in the electrolyte-corrected state. A longitudinale comparison of the measuring results should give explanation about the magnitude of a change with regard to the efficiency and the feeling of the patients. To allow the cross section comparison with a healthy controlling group, we took the neuromuscular and cognitive tests also with healthy test persons in Normonatremia. For the cross section comparison of the quality of life measurement the internationally approved US-controlling population from 1998 was used. The study was split to the more clear representation in two separate parts. The present part deals with neuromuscular balance tests, as well as with the evaluation of the subjectively felt quality of life of the patients before and after electrolyte correction. Within the scope of this study data could be raised above the balance and the subjective quality of life of a total of 19 patients with chronic Hyponatremia (121-133 mmol/l). The evaluation of the balance test with balance X sensor showed a diminished balance property of the patients after electrolyte correction. A significant difference could be shown in none of the ascertained parametres (strength vector surface, muscle achievement frequency, standing achievement). Preceding studies to the improved balance property after medical setting of the serum sodium concentration could not be confirmed. Standing exercises were absolved by the healthy controlling group with a significantly better balance, with at the same time lower standard divergence. The patients showed after electrolyte correction no significantly improved quality of life. In the cross section comparison with a healthy controlling population the quality of life is lower before as well as after electrolyte correction. The present study shows a physical interference, as well as a by trend worse subjective quality of life of patients with chronically mild Hyponatremia. A significant improvement of the values could not be ascertained on raising the serum sodium concentration. The results should be checked in subsequent studies with a bigger patient and test person group, a questionnaire specific for illness, as well as a double-blind study construction. The possibility of the realisation of a multicenter study should be checked. The SF-36 questionnaire and the balance X sensor are reasonable measuring instruments to document the subjective and objective success of the therapy. Besides, raising of the serum sodium concentration till the norm area would deliver a better comparability with international studies. KW - Hyponatriämie KW - Lebensqualität KW - Motorisches Gleichgewicht KW - chronische Hyponatriämie Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136185 ER - TY - THES A1 - Appelt-Menzel, Antje T1 - Etablierung und Qualifizierung eines humanen Blut-Hirn-Schranken-Modells unter Verwendung von induziert pluripotenten und multipotenten Stammzellen T1 - Establishment and qualification of a human blood-brain barrier model by use of human induced pluripotent stemm cells an multipotent stem cells N2 - Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) stellt eine der dichtesten und wichtigsten Barrieren zwischen Blutzirkulation und Zentralnervensystem (ZNS) dar. Sie besteht aus spezialisierten Endothelzellen, welche die zerebralen Kapillaren auskleiden und durch sehr dichte Tight Junctions (TJs) miteinander verbunden sind. Weitere Komponenten der dynamischen Blut-Hirn-Schrankenbarriere stellen Perizyten, Astrozyten, Neurone und Mikrogliazellen dar, welche zusammen mit der extrazellulären Matrix der Basalmembran der Gehirnkapillaren und den zuvor genannten Endothelzellen ein komplexes regulatorisches System, die so genannte neurovaskuläre Einheit bilden (Hawkins und Davis 2005). Die Hauptfunktionen der BHS lassen sich in drei Untergruppen untergliedern, die physikalische, metabolische und Transport-Barriere (Neuhaus und Noe 2010). Hauptsächlich dient die BHS der Aufrechterhaltung der Homöostase des ZNS und dem Schutz vor neurotoxischen Substanzen sowie Pathogenen, wie Bakterien und Viren. Zudem ist sie auch für die Versorgung der Neuronen mit Nährstoffen und regulierenden Substanzen sowie den Efflux von Stoffwechselendprodukten des ZNS zurück ins Blut verantwortlich. Für die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Multiple Sklerose oder Gehirntumoren, stellt die Dichtigkeit der BHS gegenüber Substanzen und die hohe metabolische Aktivität der Endothelzellen aber ein großes Problem dar. Viele Medikamente sind nicht in der Lage in ausreichender Konzentration die BHS zu überwinden, um an ihren Wirkort zu gelangen oder werden vor dem Transport metabolisiert und die Wirksamkeit dadurch eingeschränkt. Weiterhin spielen auch Defekte der BHS eine entscheidende Rolle in der Beeinflussung der Pathogenese vieler ZNS-Erkrankungen. Aufgrund des hohen Bedarfs an geeigneten Testsystemen in der Grundlagen- sowie präklinischen Forschung für Medikamentenentwicklung und Infektionsstudien wurden eine Vielzahl unterschiedlicher BHS-Modelle entwickelt. Neben in silico-, azellulären in vitro- und in vivo-Modellen sind auch zahlreiche zellbasierte Modelle der BHS entwickelt worden. Standardisierte Modelle auf Basis immortalisierter Zelllinien jedoch weisen nur eine inhomogene TJ-Expression auf und verfügen meist über eine geringe Barriereintegrität, erfasst über transendotheliale elektrische Widerstände (TEER) unter 150 · cm2 (Deli et al. 2005). Im Vergleich dazu wurden in Tierexperimenten TEER-Werte von mehr als 1500 · cm2 an der BHS gemessen (Butt et al. 1990; Crone und Olesen 1982). Die Verfügbarkeit humaner primärer BHS-Zellen ist sehr limitiert und ihr Einsatz nicht nur im Hinblick auf ethische Aspekte bedenklich. Humane Gehirnzellen können z. B. aus Biopsie- oder Autopsiematerial von Patienten mit Epilepsie oder Gehirntumoren isoliert werden. Allerdings besteht hier das Risiko, dass die isolierten Zellen krankheitsbedingt verändert sind, was die Eigenschaften der BHS-Modelle erheblich beeinflussen kann. Eine Alternative, die diese Probleme umgeht, ist die Verwendung von humanen induziert pluripotenten Stammzellen (hiPSCs), um standardisierte humane BHS-Modelle unter reproduzierbaren Bedingungen bereitzustellen. Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen, hiPSCs in vitro nach etablierten und standardisierten Methoden in Endothelzellen der BHS, neurale Stammzellen (hiPS-NSCs) sowie Astrozyten (hiPS-A) zu differenzieren (Lippmann et al. 2012; Lippmann et al. 2014; Wilson et al. 2015; Yan et al. 2013;Reinhardt et al. 2013) und zum Aufbau der Modelle einzusetzen. Die Endothelzellen wurden mit Hilfe protein- und genbasierter Nachweismethoden auf das Vorhandensein von endothelzellspezifischen TJ-Markern sowie spezifischen Transportern untersucht und funktionell charakterisiert. Die Kryokonservierung der hiPS-EC-Progenitoren, die im Rahmen der vorliegenden Arbeit entwickelt wurde, ermöglicht eine größere räumliche und zeitliche Flexibilität beim Arbeiten mit den stammzellbasierten Modellen sowie das Anlegen standardisierter Zellbanken. Weiterhin wurden multipotente NSCs aus fetalen Gehirnbiopsien isoliert (fNSCs) und als Kontrollkulturen zu den hiPS-NSCs für den Aufbau von BHS-Modellen eingesetzt. Mit dem Ziel die in vivo-BHS bestmöglich zu imitieren und die Modelleigenschaften zu optimieren, wurde ein Set aus zehn unterschiedlichen BHS-Modellen basierend auf primären Zellen, hiPSCs und fNSCs analysiert. Der Aufbau der BHS-Modelle erfolgte unter Verwendung von Transwellsystemen. Durch die systematische Untersuchung des Einflusses der unterschiedlichen Zelltypen der neurovaskulären Einheit auf die Barriereintegrität und Genexpression des BHS-Endothels, konnten die Quadrupel-Kulturen mit Perizyten, Astrozyten und hiPS-NSCs als die Kultur mit den physiologischsten Eigenschaften identifiziert werden. Auf Grund der signifikant erhöhten TEER-Werte von bis zu 2500 · cm2 und einer um mindestens 1,5-fachen Steigerung der Genexpression BHSrelevanter Transporter und TJ-Moleküle gegenüber den Monokulturen, wurden diese Modelle für weiterführende Studien ausgewählt. Das Vorhandensein eines komplexen, in vivo-ähnlichen TJ-Netzwerkes, bestehend aus Occludin, Claudin 1, 3, 4 und 5, konnte mittels quantitativer Realtime-PCR, Western Blot sowie ultrastruktureller Analyse in der Gefrierbruch- und Raster-Elektronenmikroskopie nachgewiesen werden. Neben der Begrenzung der parazellulären Permeabilität, welche über die geringe Permeation von FITC-Dextran (4 kDa und 40 kDa), Fluoreszein und Lucifer Yellow nachgewiesen wurde, stellt die BHS ebenfalls eine Barriere für den transzellulären Transport von Substanzen dar. Eine Beurteilung der Modelle hinsichtlich der Qualifikation für die Nutzung im Wirkstoffscreening wurde mit Hilfe von Transportversuchen unter dem Einsatz von BHS-relevanten Referenzsubstanzen durchgeführt. Die Klassifikation der Testsubstanzen erfolgte analog ihrer Permeationsgeschwindigkeiten: Diazepam und Koffein gelten als schnell transportierte Wirkstoffe, Ibuprofen, Celecoxib und Diclofenac werden mit einer mittleren Geschwindigkeit über die BHS transportiert und Loratadin sowie Rhodamin 123 sind langsam permeierende Substanzen. Innerhalb der Versuche mit den Quadrupelkulturen wurde diese Reihenfolge bestätigt, lediglich für Koffein wurde ein signifikant niedrigerer Permeationskoeffizient verglichen mit der Monokultur erzielt. Der Einsatz der hiPSC-Technologie ermöglicht es zudem, aus einer Stammzelllinie große Mengen an humanen somatischen Zelltypen zu generieren und für gezielte Anwendungen bereitzustellen. Es konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass mit Hilfe eines eigens für diese Zwecke konstruierten Rührreaktorsystems eine reproduzierbare Expansion der hiPSCs unter definierten Bedingungen ermöglicht wurde. Basierend auf dieser Grundlage ist nun ein Hochdurchsatz-Screening von Medikamenten denkbar. Die in dieser Arbeit präsentierten Daten belegen die Etablierung eines stammzellbasierten in vitro- Quadrupelmodels der humanen BHS, welches über in vivo-ähnliche Eigenschaften verfügt. Die Anforderungen, die an humane BHS-Modelle gestellt werden, wie die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse, eine angemessene Charakterisierung, welche die Untersuchung der Permeabilität von Referenzsubstanzen einschließt, die Analyse der Expression von BHS-relevanten Transportermolekülen sowie die solide und physiologische Morphologie der Zellen, wurden erfüllt. Das etablierte BHS-Modell kann in der Pharmaindustrie für die Entwicklung von Medikamenten eingesetzt werden. Ausreichend qualifizierte Modelle können hier in der präklinischen Forschung genutzt werden, um Toxizitäts- und Transportstudien an neu entwickelten Substanzen durchzuführen und eine bessere in vitro-in vivo-Korrelation der Ergebnisse zu ermöglichen oder Mechanismen zu entwickeln, um die BHS-Barriere gezielt zu überwinden. N2 - The blood-brain barrier (BBB) presents one of the tightest and most important barriers between the blood circulation and the central nervous system (CNS). The BBB consists of specialized endothelial cells, which line the cerebral capillaries and are connected through very dense tight junctions (TJs). Together with pericytes, astrocytes, neurons, microglial cells and the extracellular matrix of the basal membrane of the brain capillaries, they form a dynamic and complex regulatory system, the so-called neurovascular unit (Hawkins and Davis 2005). The main functions of the BBB can be divided into three subgroups, the physical-, metabolic- and transport-barrier (Neuhaus and Noe 2010). The BBB mainly serves to maintain the homeostasis of the CNS and for protection against neurotoxical substances and pathogens, such as bacteria and viruses. Moreover, the BBB ensures the supply of neurons with nutrients and regulatory substances. Furthermore, it is responsible for the efflux of CNS metabolism waste products. For the development of drugs applied for the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease and Multiple Sclerosis or even brain tumors, the tightness of the BBB models towards substances and the high metabolic activity of the endothelial cells pose a problem. Numerous drugs cannot overcome the BBB in sufficient enough concentration to reach the target location or they are metabolized before transportation and thus become less effective. Moreover, defects of the BBB play a decisive role in the manipulation of the pathogenesis of numerous CNS diseases. Due to the high demand for test systems in basic and preclinical research of drug development and infection studies, a range of different BBB models have been developed. Besides the in silico, acellular in vitro and in vivo models, numerous cell-based BBB models have been developed. However, standardized models based on immortalized cell lines show only inhomogeneous TJ expression and possess low barrier integrity which is detected through transendothelial electrical resistance (TEER) below 150 · cm2 (Deli et al. 2005). In comparison, the TEER values in animal tests reached more than 1500 · cm2 at the BBB (Butt et al. 1990; Crone and Olesen 1982). The availability of human primary BBB cells is highly limited. Moreover, using human primary BBB cells is an extremely serious matter, not only in respect of ethical aspects. Human brain cells can, for instance, be isolated from biopsy or autopsy material obtained from patients suffering epilepsy or brain cancer. However, there is the risk that the isolated cells are altered due to disease, which may significantly change the features of the BBB models. An alternative to avoid such problems and to provide standardized human BBB models by the use of reproducible conditions, is the application of human induced pluripotent stem cells (hiPSCs). In this context, it has been successful to differentiate hiPSCs in vitro – under established and reproducible methods – into endothelial cells of the BBB (hiPS-ECs), neural stem cells (hiPS-NSCs) as well as astrocytes (hiPS-A) (Lippmann et al. 2012; Lippmann et al. 2014; Wilson et al. 2015; Yan et al. 2013; Reinhardt et al. 2013) and to use them for model establishment. The endothelial cells were examined for the existence and the functionality of endothelial-specific markers as well as specific transporters by protein- and gene-based methods. Within this work, the croypreservation of hiPS-EC progenitors was established. This will allow an increase of the spatial and temporal flexibility while working with the stem cell based models as well as the establishment of standardized cell banks. Furthermore, multipotent NSCs, isolated from fetal brain biopsies (fNSCs), were used as a control population for hiPSC-NSCs and for BBB modelling. In order to imitate the in vivo BBB in the best possible way and to optimize model characteristics, a set of ten different BBB models based on primary cells, hiPSCs and fNSCs was analyzed. Model establishment was done by the use of transwell systems. By the systematically analysis of the influence of the different neurovascular unit cell types on barrier integrity and on endothelial cell gene expression, the quadruple culture with pericytes, astrocytes and hiPS-NSCs was identified demonstrating the most physiological properties. Due to the significant increase of TEER results up to 2500 · cm2 as well as the at least 1.5-fold increase in gene expression of BBB relevant transporter and TJ markers compared to the mono-cultures, this model was selected for further studies. The presence of a complex in vivo-like TJ network, based on occludin, claudin 1, 3, 4 and 5 was detected by quantitative reale time PCR, Western blot analyses as well as on ultrastructural level by freeze fracture electron microscopy and transmission electron microscopy. Beside the limitation of the paracellular permeability, proven by the low permeation of FITC dextran (4 kDa and 40 kDa), fluorescein and Lucifer yellow, the BBB represents also a barrier for transcellular transported substances. A model evaluation, to assess the models qualification to be used for drug screenings, was proven by transport studies based on BBB relevant reference substances. The classification of the test substances was made analog their permeation rates: diazepam and caffeine are classified as fast, ibuprofen, celecoxib and diclofenac as medium, and loratadine and rhodamine 123 as slow permeating substances. Within our tests, this ranking based on literature data could be confirmed by using the quadruple-culture models, only caffeine was transported with a significantly decreased permeation coefficient compared to the mono-cultures. Furthermore, the implementation of the hiPSC technology allows the generation of a large quantity of human somatic cell types form only one single stem cell line and their provision for specific applications. Within this work it was shown, that by the use of an in-house constructed stirred tank bio-reactor, providing defined culture conditions, a reproducible expansion of hiPSCs was enabled. On this basis, a high throughput drug screening might be possible. The data presented within this work demonstrate the establishment of a stem cell based in vitro quadruple-model of the human BBB with in vivo-like characteristics. All minimal requirements for human BBB modeling, including the reproducibility of the results, adequate characterization with regard on the permeability of reference components, expression of BBB transporters as well as the robust and physiological morphology are fulfilled. The established BBB model can be used in pharmaceutical drug development. In preclinical research adequate qualified models are asked for toxicity and transport studies with new developed substances in order to allow a better in vitro-in vivo correlation of the results. Moreover, the model can be used to develop mechanisms to selectively overcome the barrier. KW - Blut-Hirn-Schranke KW - Stammzelle KW - Zelldifferenzierung KW - In vitro KW - Endothelzelle KW - induziert pluripotente Stammzelle KW - multipotente Stammzelle KW - in vitro Modell KW - Neurovaskuläre Einheit KW - Neurale Stammzellen Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-134646 ER - TY - THES A1 - Keß, Martin T1 - Wellenfunktionsbasierte Beschreibung der zweidimensionalen vibronischen Spektroskopie von molekularen Aggregaten und Ladungstransfersystemen T1 - Wave-function based description of the two-dimensional vibronic spectroscopy of molecular aggregates and charge-transfer systems N2 - Diese Arbeit befasst sich mit zeitaufgelösten Prozessen in molekularen Systemen. Dabei wurde sowohl die Wellenpaketdynamik nach Photoanregung betrachtet als auch spektrale Eigenschaften mittels Absorptions- und zweidimensionaler Spektroskopie untersucht. Zunächst widmet sich die Arbeit der Wellenpaket- und Populationsdynamik in zwei diabatischen, gekoppelten Zuständen. Nach impulsiver Anregung aus dem zu Beginn besetzten Zustand treten in der Populationsdynamik zwei deutlich verschiedene Oszillationen auf. Der langsamer variierende Populationstransfer besitzt die Periodendauer der Vibrationsbewegung und ist auf einen Wechsel der Zustände beim Durchlaufen des Wellenpakets durch die Kreuzungsregion der diabatischen Potentiale zurückzuführen. Die ultraschnelle Komponente mit einer Periodendauer von etwa 4 fs lässt sich als eine Art Rabi-Oszillation beschreiben, die durch die (zeitunabhängige) Kopplung hervorgerufen wird. Sie wurde mit Hilfe von analytischen Berechnungen ausführlich charakterisiert. Damit dieser Prozess auftreten kann müssen mehrere Bedingungen erfüllt werden: Das Wellenpaket muss über die Dauer der Oszillationen annähernd örtlich lokalisiert bleiben; dies ist an den Umkehrpunkten der Wellenpaketsbewegung der Fall. Die Amplitude der Oszillationen in den Populationen ist proportional zum Verhältnis der Kopplung zum Energieabstand der Zustände. Deshalb muss an den stationären Stellen die Kopplung groß im Vergleich zum Energieabstand sein. Die Amplitude der Oszillationen hängt außerdem von dem Populationsverhältnis und den Phasen der Komponenten des Wellenpakets in den beiden Zuständen ab. Die ultraschnellen Oszillationen bleiben auch in mehrdimensionalen Systemen mit unterschiedlichen Vibrationsfrequenzen je Freiheitsgrad erhalten. Das gleiche Modell wurde benutzt, um Ladungstransferprozesse mittels linearer und 2D-Spektroskopie zu untersuchen. Eine Kopplung an die Umgebung wurde, aufbauend auf einer Quanten-Master-Gleichung in Markov-Näherung, wellenfunktionsbasiert mittels eines Quantum-Jump-Algorithmus mit expliziter Dephasierung beschrieben. Dabei findet mit vorher definierten Wahrscheinlichkeiten zu jedem Zeitschritt einer von drei stochastischen Prozessen statt. Neben kohärenter Propagation können Sprünge in einen anderen Eigenzustand des Systems und Dephasierungen auftreten. Zwei Dissipationsparameter spielen dabei eine Rolle. Dies ist zum einen die Stärke der System-Bad-Kopplung, welche die Gesamtrate der Energierelaxation beschreibt. Weiterhin beeinflusst die Dephasierungskonstante den Verlust kohärenter Phasen ohne Energieänderung. Fallenzustände wurden identifiziert, die durch sehr geringe Sprungraten in niedrigere Zustände charakterisiert sind. Die Langlebigkeit kann durch die Form der Eigenfunktionen erklärt werden, die eine deutlich andere Wahrscheinlichkeitsverteilung als die der Nicht-Fallenzustände besitzen. Dadurch werden die in die Sprungraten eingehenden Matrixelemente klein. Das Absorptionsspektrum zeigt Peaks an der Stelle der Fallenzustände, da nur die Eigenfunktionen der Fallenzustände große Franck-Condon-Faktoren mit der Anfangswellenfunktion besitzen. Verschiedene Kombinationen der Dissipationsparameter führen zu Änderungen der relativen Peakintensitäten und der Peakbreiten. Die 2D-Spektren des Ladungstransfersystems werden störungstheoretisch über die Polarisation dritter Ordnung berechnet. Sie zeigen viele eng nebeneinander liegende Peaks in einer schachbrettmusterförmigen Anordnung, die sich auf Übergänge unter Mitwirkung der Fallenzustände zurückführen lassen. Höhere System-Bad-Kopplungen führen aufgrund der effizienten Energiedissipation zu einer Verschiebung zu kleineren Energien. Peaks, die mit schneller zerfallenden Fallenzuständen korrespondieren, bleichen schneller aus. Höhere Dephasierungskonstanten resultieren in verbreiterten Peaks. Um den Einfluss der Dissipation genauer zu charakterisieren, wurden gefilterte 2D-Spektren betrachtet. Dazu wurden Ausschnitte der Polarisation dritter Ordnung zu verschiedenen Zeiten fouriertransformiert. Längere Zeiten führen zu einer effektiveren Energierelaxation entlang der entsprechenden Zeitvariablen. Die Entvölkerung der höher liegenden Zustände lässt sich somit zeit- und energieaufgelöst betrachten. Weiterhin wurde gezeigt, dass sich der Zerfall eines einzelnen Peaks mit dem Populationsabfall des damit korrespondierenden Eigenzustandes in Einklang bringen lässt, obwohl die Zuordnung der Peaks im 2D-Spektrum zu Übergängen zwischen definierten Eigenzuständen nicht eindeutig ist. Mit dem benutzten eindimensionalen Modell können auch Ladungstransferprozesse in organischen gemischtvalenten Verbindungen beschrieben werden. Es wurde die Frage untersucht, welche Prozesse nach einem optisch induzierten Energietransfer in solchen Systemen ablaufen. Experimentelle Daten (aufgenommen im Arbeitskreis von Prof. Lambert) deuten auf eine schnelle interne Konversion (IC) gefolgt von Thermalisierung hin. Um dies theoretisch zu überprüfen, wurden Absorptionsspektren bei verschiedenen Temperaturen berechnet und mit den gemessenen transienten Spektren verglichen. Es findet sich, abhängig von der Stärke der elektronischen Kopplung, eine sehr gute bis gute Übereinstimmung, was die Annahme eines schnellen ICs stützt. Im letzten Teil der Arbeit wurden vibronische 2D-Spektren von molekularen Aggregaten betrachtet. Dazu wurde die zeitabhängige Schrödingergleichung für ein Monomer-, Dimer- und Trimersystem mit der Multi-Configuration Time-Dependent Hartree-Methode gelöst und die Polarisation nicht-störungstheoretisch berechnet. Der Hamiltonoperator des Trimers umfasst hierbei sieben gekoppelte elektronische Zustände und drei bzw. sechs Vibrationsfreiheitsgrade. Der betrachtete Photonenecho-Beitrag der Polarisation wurde mittels phasencodierter Laserpulse extrahiert. Die resultierenden Spektren sind geometrieabhängig, ein Winkel zwischen den Übergangsdipolmomenten der Monomere von 0° (180°) resultiert in einem H-Aggregat (J-Aggregat). Die Lage und Intensität der Peaks im rein elektronischen Trimer wurde analytisch erläutert. Die Spektren unter Einbeziehung der Vibration zeigen eine ausgeprägte vibronische Struktur. Es wurde gezeigt, wie die Spektren für höhere Aggregationsgrade durch die höhere Dichte an vibronischen Zuständen komplexer werden. Im J-Aggregat ist mit zunehmender Aggregation eine stärkere Rotverschiebung zu sehen. Das Spektrum des H-Aggregats zeigt eine im Vergleich zum J-Aggregat kompliziertere Struktur. Die Verwendung zweier Vibrationsfreiheitsgrade je Monomer führt zu Spektren mit überlappenden Peaks und einer zusätzlichen vibronischen Progression. Der Vergleich von Spektren verschiedener Mischungen von Monomer, Dimer und Trimer, entsprechend einem von Temperatur und Konzentration abhängigen Aggregationsgrad, zeigt den Einfluss dieser experimentellen Faktoren. Schließlich wurden mögliche Ansätze aufgezeigt, anhand der Spektren auf den Aggregationsgrad zu schließen. N2 - This work studies time-resolved phenomena in molecular systems. Both, the wave-packet dynamics after photoexcitation and the spectral properties, examined via absorption and two-dimensional spectroscopy, are regarded. First, the wave-packet and population dynamics in two coupled diabatic states are considered. After an impulsive excitation from the initially populated state, two significantly different oscillatory features are visible in the population dynamics. The slower varying population transfer follows the oscillation period of the vibrational motion and results from the diabatic transition when the wave-packet passes through the crossing region of the respective potentials. The ultrafast oscillatory component with an oscillation period of about 4 fs can be described as a Rabi-like oscillation induced by the (time-independent) coupling. It is characterized in detail via analytic calculations. For this contribution to be visible, some conditions have to be met: The wave-packet needs to be spatially localized during the duration of the oscillations. This is the case at the classical turning points of the wave-packet motion. The oscillations' amplitude seen in the populations is proportional to the ratio between the coupling and the energetic gap between the involved states. This means that the coupling needs to be large compared to the energy separation at the points where the wave-packet is stationary. Additionally, the amplitude depends on the relative populations and the phases of the wave-packet components in the two states. The ultrafast oscillations persist in systems of higher dimensionality with different vibrational frequencies in each degree of freedom. The same model is used to examine charge-transfer processes via linear and 2D spectroscopy. A coupling to the environment is described by a quantum-jump algorithm with explicit treatment of dephasing, based on a quantum-master equation in Markov approximation. At each time step, one of three stochastic processes takes place with a pre-defined probability. Besides coherent propagation, jumps into other eigenstates of the system and dephasing occur. Two dissipation parameters are of relevance. The first is the value of the system-bath coupling which influences the overall energy relaxation rate while, additionally, the dephasing constant causes a loss of phase coherence without energy relaxation. Trap states are identified, which are characterized by very low jump rates to lower states. Their slow decay can be explained by the shape of their respective eigenfunctions, which possess a vastly different probability density than eigenstates of the non-trap states. This results in small matrix elements entering in the equations for the jump rates. The absorption spectrum exhibits peaks at the energies of the trap states because only the trap states' eigenfunctions lead to large Franck-Condon factors with the initial wave function. Different values of the dissipation parameters lead to changes in the relative peak intensities and peak widths. The 2D spectra of the charge-transfer system are calculated via the third-order polarization. They show many close lying peaks in a chessboard like distribution. The peaks can be traced back to transitions involving the trap states. Higher values of the system-bath coupling lead to a shift to lower energies because of the more efficient energy dissipation. Peaks corresponding to faster decaying trap states show more substantial loss in intensity as compared to other peaks. Higher values of the dephasing constant result in broader peaks. To better characterize the influence of the dissipation, we consider filtered 2D spectra. Therefore, cuts of the third-order polarization at different times are Fourier-transformed separately. Cuts at later times map the more effective energy relaxation along the respective time-variable. Via this technique the de-population of higher lying states can be monitored both in time and energy. Additionally it is shown that the decay of a specific peak can be related to the population decay of the corresponding eigenstate, even though the assignment of peaks in the 2D spectrum to transitions between eigenstates is not unique. The one-dimensional model can also be used to examine charge-transfer processes in organic mixed-valence compounds. Here, the question is, which processes take place after an optically induced energy transfer. Transient absorption spectra, recorded in the group of Prof. Lambert, hint to a fast internal conversion (IC) followed by thermalisation. To check this theoretically, absorption spectra at different temperatures are calculated and compared to the measured transient spectra. Depending on the value of the electronic coupling element, a very good to good agreement is found, supporting the existence of a fast IC process. The last part of this work considers vibronic 2D spectra of molecular aggregates. Therefore, the time-dependent Schrödinger equation is solved with the Multi-Dimentional Time-Dependent Hartree-method for a monomer, dimer and trimer system, and the polarization is calculated via a non-perturbative scheme. The trimer Hamiltonian consists of seven coupled electronic states and three or six vibrational degrees of freedom, respectively. The photon-echo contribution of the polarization is extracted via phase-coded laser pulses. This results in geometry dependent spectra: An angle between the monomer transition dipole moments of 0° (180°) leads to an H-aggregate (J-aggregate). In the purely electronic system, the location and intensities of the peaks are explained analytically. The spectra including vibrations show a rich vibronic structure. It is shown that spectra for higher degrees of aggregation are more complex because of the higher density of vibronic states. The J-aggregate is stronger red shifted in larger aggregates. The spectrum of the H-aggregate possesses a more complicated structure as compared to the J-aggregate spectrum. The inclusion of a second vibrational degree of freedom into each monomer results in spectra with overlapping peaks and an additional vibrational progression. Spectra of different mixtures of monomer, dimer and trimer are compared. Because the level of aggregation depends on temperature and concentration, this documents the influence of the experimental conditions on the 2D spectra. Finally, possible approaches to infer the degree of aggregation from the spectra are discussed. KW - Quantenmechanik KW - Ladungstransfer KW - Quantendynamik KW - Zweidimensionale elektronische Spektroskopie KW - Aggregat KW - Spektroskopie KW - Dimension 2 Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136458 ER - TY - BOOK A1 - Lingel, Klaus T1 - Metakognitives Wissen Mathematik – Entwicklung und Zusammenhang mit der Mathematikleistung in der Sekundarstufe I T1 - Metacognitive Knowledge on Mathematics – Development and Relation to Mathematics Achievement in Secondary School N2 - Das Wissen über kognitive Prozesse oder metakognitives Wissen ist seit den 1970er-Jahren Gegenstand der entwicklungspsychologischen Forschung. Im Inhaltsbereich der mathematischen Informationsverarbeitung ist das Konstrukt jedoch – trotz elaborierter theoretischer Modelle über Struktur und Inhalt – empirisch nach wie vor weitgehend unerschlossen. Die vorliegende Studie schließt diese Lücke, indem sie die Entwicklung des mathematischen metakognitiven Wissens im Längsschnitt untersucht. Dazu wurde nicht nur der Entwicklungsverlauf beschrieben, sondern auch nach den Quellen für die beobachteten individuellen Unterschiede in der Entwicklung gesucht. Auch die aus pädagogischen Gesichtspunkten interessanten Zusammenhänge zwischen der metakognitiven Wissensentwicklung und der parallel dazu verlaufenden Entwicklung der mathematischen Kompetenzen wurden analysiert. N2 - Knowledge about cognition or metacognitive knowledge has been a subject of interest in developmental psychology since the 1970s. The main focus has been on the development and impact of metacognitive knowledge on memory development during preschool and primary school. Despite elaborated theoretical models of structure and content, there is hardly any empirical research on metacognitive knowledge on mathematical information processing. This study investigated systematically the development of mathematical metacognitive knowledge in secondary school, the impact of individual determinants on developmental differences and the relation among the developmental processes in metacognitive knowledge and in mathematical achievement. The analyses were based on data of four measurement points of a larger longitudinal study. The observed time period spanned Grades 5 and 6. The sample included 928 students in the three main tracks of the German secondary educational system (academic, intermediate and vocational track). The instruments used to assess developmental changes in mathematical metacognitive knowledge and mathematics achievement were constructed according to the item response theory. In order to consider the developmental progress of the sample, instruments were consecutively adapted by vertical linking. Additionally, cognitive (intelligence and working memory capacity), motivational (mathematical interest and self-concept) and socioeconomic (socioeconomic status of family) traits were assessed. Reading competency was controlled as method factor. Developmental differences and changes in metacognitive knowledge were analyzed by latent growth curve models. The sample showed a continuous growth in metacognitive knowledge. The developmental progress, however did not proceed linearly, but decelerated during the course of Grade 6. Cognitive and socioeconomic traits predicted developmental differences and changes in metacognitive knowledge. Motivational traits, though, had no impact on the developmental process. Gender differences showed up as differential gains in favor of female students. Right at the first measurement point, effects of school tracking were significant. Over the observed period, students of the academic and the vocational track achieved a stronger growth in metacognitive knowledge than students in the intermediate track. Explorative mixture distribution modeling resulted in three latent classes of developmental change. The class allocation was predicted by school track, cognitive and socioeconomic traits. The developmental processes of mathematical metacognitive knowledge and mathematics achievement were bidirectionally related. Developmental differences in both grouping variables, gender and school track, as well as correlational relations between the observed developmental processes remained significant under control for students´ cognitive, motivational and socioeconomic traits. These findings essentially confirm the constructivist assumption of metacognitive knowledge development as postulated in memory research. Additionally, the investigation of mathematical metacognitive knowledge in secondary school widens substantially the traditional focus of research. The instrument to assess metacognitive knowledge which was constructed as part of this study allows future research in the field of metacognitive development. KW - Kognitiver Prozess KW - Metakognition KW - Mathematikunterricht KW - Längsschnittuntersuchung KW - Kindheit KW - Jugend KW - Sekundarstufe KW - Metakognitives Wissen KW - Metacognitive Knowledge KW - Mathematics Achievement KW - Mathematikleistung KW - Kognition KW - Entwicklung Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-103269 SN - 978-3-95826-004-7 (print) SN - 978-3-95826-005-4 (online) N1 - Parallel erschienen als Druckausg. in Würzburg University Press, ISBN 978-3-95826-004-7, 29,80 EUR. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ER - TY - GEN T1 - BLICK 2015 - Jahrbuch der Julius-Maximilians-Universität Würzburg N2 - Die Entwicklung der Universität Würzburg im Jahr 2015. N2 - Annual Report of the University of Würzburg, 2015. T3 - Blick : die Jahrbücher der Julius-Maximilians-Universität Würzburg - 2015 KW - Würzburg KW - Universität KW - Bericht KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - annual report KW - University KW - Jahresbericht Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136208 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/publikationen/ VL - 2015 ER - TY - THES A1 - Möller, Anne-Katrin T1 - Prospektive Untersuchung der Inzidenz und Relevanz invasiver Mykosen bei allogen Stammzell-transplantierten Patienten sowie Evaluation der Risikofaktoren für systemische Pilzinfektionen T1 - Prospective evaluation of incidence and relevance of invasive mycosis after allogeneic stem cell transplantation as well as risk for the condition N2 - Opportunistische Infektionen stellen ein ernst zu nehmendes Problem bei immunsupprimierten Patienten in der Hämatologie und Onkologie sowie speziell bei Stammzell-transplantierten Patienten dar. Vor allem die Inzidenz invasiver Pilzinfektionen stieg in den letzten Jahrzehnten in diesem Risikokollektiv immer weiter an. Dabei verbleibt die Morbidität und Mortalität bei Patienten mit einer systemischen Mykose trotz verbesserter Diagnostik und Therapie weiterhin hoch. Im Rahmen dieser Studie sollte die Inzidenz und Relevanz invasiver Mykosen am Standort Würzburg untersucht werden und die wesentlichen Risikofaktoren für eine Pilzinfektion bei hämatoonkologischen Hochrisiko-Patienten heraus gearbeitet werden. Um dies zu verwirklichen, wurden die Daten von 41 Patienten, welche eine allogene Stammzelltransplantation am Universitäts-klinikum Würzburg erhielten, detailliert dokumentiert und analysiert. Die aktive Beobachtung fand dabei bis 100 Tage nach Beginn der Konditionierungs-Chemotherapie statt. Eine Nachbetrachtung der Patientendaten in Bezug auf invasive Pilzinfektionen wurde ein halbes Jahr nach Studienstart durchgeführt. Zur Diagnostik von invasiven Pilzinfektionen wurden im Beobachtungszeitraum bei allen Studienteilnehmern regelmäßig thorakale CT-Untersuchungen und Bestimmungen des Aspergillus-typischen Antigens Galactomannan im Serum durchgeführt. Zusätzlich erfolgte bei einem Teil der Patienten eine PCR-Untersuchung ihres Serums auf Aspergillus-DNA. Dabei zeigte die PCR- Untersuchung eine 100%ige Sensitivität und 55%ige Spezifität bei einem einmalig positiven Ergebnis. Wenn zwei positive PCR-Ergebnisse gefordert wurden, war die Sensitivität deutlich reduziert. Bei der Betrachtung der Galactomannan-Bestimmung ergab sich eine 74%ige Spezifität bei einem zweimalig positiven Ergebnis. Von den 41 Studienteilnehmern erkrankten innerhalb des ersten halben Jahres nach der Konditionierung 22% an einer wahrscheinlichen invasiven Mykose und 17% an einer möglichen invasiven Mykose. Dabei waren 94% der Erkrankungen auf den Schimmelpilz Aspergillus spp. zurückzuführen. Lediglich bei einem Patienten wurde der Schlauchpilz Fusarium spp. nachgewiesen. Systemische Hefepilzinfektionen traten nicht auf. Alle detektierten Fälle einer invasiven Pilzinfektion wiesen die Lunge als primären Infektionsort auf. Der Großteil der Infektionen ereignete sich in den ersten 40 Tagen nach der Konditionierung, so waren 78% der Fälle als frühe Infektionen einzustufen. Als Risikofaktoren für die Entwicklung einer invasiven Mykose wurden in der vorliegenden Arbeit das Alter der Patienten und eine mit HLA-Missmatch durchgeführte Transplantation aufgedeckt. Die akute myeloische Leukämie als Grunderkrankung war ein weiterer, unabhängiger, prädisponierender Faktor für eine mögliche oder wahrscheinliche Mykose. Eine prolongierte aplastische Phase mit neutrophilen Granulozyten unter 100/µl sowie ein persistierendes neutropenes Fieber zeigten sich als Risikofaktoren für die Entwicklung einer möglichen Aspergillose. In Bezug auf wahrscheinliche Pilzinfektionen zeigte sich hier jedoch kein Zusammenhang. Eine lange Fieberphase präsentierte sich als Hinweisfaktor für eine folgende mögliche oder wahrscheinliche Infektion. Eine prolongierte Steroidzufuhr von mindestens 21 Tagen Dauer erwies sich als weiterer Risikofaktor für invasive mögliche Mykosen. Das Geschlecht der Patienten, akute sowie chronische Abstoßungsreaktionen, der CMV-Status von Empfänger und Spender und eine CMV-Reaktivierung, der HCT-CI Score, ein Nikotinabusus sowie respiratorische virale Infekte waren in der vorliegenden Studie keine signifikanten Risikofaktoren für eine invasive Pilzinfektion. Desweiteren waren im Studienkollektiv auch die Anzahl der verabreichten Antibiotika und ß-Lactam Antibiotika sowie die Dauer der neutropenen Phase mit weniger als 500 neutrophilen Granulozyten/µl keine relevanten Risikofaktoren für eine Pilzinfektion. Es zeigte sich, dass Patienten, die an einer invasiven Mykose erkrankt waren, eine signifikant längere Krankenhausverweildauer hatten, als Patienten ohne Hinweis auf eine systemische Pilzinfektion. Nach einem halben Jahr Studienverlauf lag das Gesamtüberleben der Patienten bei 71,8% (ohne 2 unklare Fälle gerechnet). Jedoch war das Auftreten einer invasiven Pilzinfektion mit einer deutlich höheren Mortalität assoziiert. Nach 6 Monaten lebten von den Patienten mit einer wahrscheinlichen Mykose noch 33,3%, wohingegen von den Patienten, welche ohne Zeichen einer Mykose als unklassifiziert eingestuft wurden, noch 84% am Leben waren. Der Tod ereignete sich bei den Patienten mit einer möglichen oder wahrscheinlichen Infektion im Durchschnitt 40 Tage nach der Erstdiagnose der Pilzinfektion. Zusammenfassend zeigte sich, dass der Anteil von Fällen mit invasiver Mykose im Studienkollektiv hoch lag und diese Infektion mit einer hohen Letalität assoziiert war. Anhand dieser Daten erscheint es indiziert, dass der Fokus bei allogen transplantierten Risiko-Patienten in Zukunft noch stärker auf dem Erkennen dieser opportunistischen Infektionen liegen sollte, um frühzeitig und adäquat intervenieren und therapieren zu können. Auch eine Aspergillus-aktive, antimykotische Prophylaxe ist für diesen Zeitraum zu prüfen. Da sich die ersten 40 Tage nach der Transplantation als Hauptrisiko-Zeitraum für eine invasive Mykose herausgestellt haben, sollten gerade in dieser, zum Großteil stationären, Phase besondere Anstrengungen unternommen werden, die erkrankten Patienten früh zu erkennen und zu behandeln. Auf diesem Wege wäre es eventuell möglich, das Gesamtüberleben der Patienten nach einer allogenen Stammzelltransplantation noch weiter zu verbessern. N2 - As part of the present survey a high level of incidence of invasive mycosis was detected. In addition the morbidity and mortality of the affected patients was significantly higher than in persons without fungal disease. On the basis of this data it seems to be indicated to bring into intensified focus the recognition of these opportunistic infections, to be able to intervene and give therapy early on. KW - Mykosen KW - Stammzelltransplantation KW - Invasive Mykosen bei immunsupprimierten Patienten Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-135852 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 27 - 12. Juli 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-136080 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 27/2016 ER - TY - THES A1 - Reymann, Stephan Andreas T1 - Pathophysiologische Rolle und therapeutische Relevanz von Plasmakallikrein beim experimentellen Schlaganfall T1 - Pathophysiological role and therapeutic relevance of plasma kallikrein in experimental stroke N2 - Die Rolle thromboinflammatorischer Vorgänge in der Pathogenese des ischämischen Schlaganfalls ist in den letzten Jahren immer mehr in den wissenschaftlichen Fokus gerückt. Plasmakallikrein (PK) spaltet von hochmolekularem Kininogen (KNG) Bradykinin (BK) ab und ist dadurch Ausgangspunkt des proinflammatorischen Kallikrein-Kinin-Systems (KKS). Zum anderen kann es den Gerinnungsfaktor XII (FXII) aktivieren, den Ausgangspunkt der intrinsischen Gerinnungskaskade. Es initiiert also sowohl inflammatorische als auch thrombotische Vorgänge. Daher wurde in dieser Arbeit der Effekt einer Blockade PKs in einem Mausmodell der fokalen zerebralen Ischämie untersucht – und zwar sowohl durch genetische Depletion als auch durch pharmakologische Blockade. Beide Ansätze brachten einen nachhaltigen protektiven Effekt in Bezug auf Infarktgrößen und funktionelles Outcome, ohne die Blutungsgefahr zu erhöhen. N2 - Recent scientific evidence raises the question whether ischemic stroke is a thromboinflammatory disease. Plasma kallikrein (PK) cleaves high–molecular-weight kininogen to release bradykinin (BK) and is a key constituent of the proinflammatory contact-kinin system. In addition, PK can activate coagulation factor XII, the origin of the intrinsic coagulation cascade. Thus, PK triggers 2 important pathological pathways of stroke formation, thrombosis and inflammation. Therefore we investigated the consequences of both genetic and pharmacological PK inhibition in a model of ischemic stroke and found out that PK-inhibition leads to significantly smaller brain infarctions and less severe neurological deficits compared with controls without an increase in infarct-associated hemorrhage. KW - Plasmakallikrein KW - Schlaganfall KW - Plasmakallikrein ischämischer Schlaganfall Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-135834 ER - TY - THES A1 - Wiegner, Armin T1 - Auswirkungen der gepaarten Stimulation des Hörnerven und des Nervus vagus auf die spektrale Plastizität im auditorischen Kortex der mongolischen Wüstenrennmaus T1 - Effects of paired stimulation of auditory nerve and vagus nerve on spectral plasticity in auditory cortex of the Mongolian gerbil N2 - Das Cochlea-Implantat (CI) ermöglichte bereits >300 000 hochgradig hörgeschädigten Menschen weltweit eine grundsätzlich wiederhergestellte Hörfunktion. Es wird angenommen, dass sich das Sprachverständnis von CI-Trägern verbessert, wenn die funktionale Trennung der CI-Kanäle erhöht wird. Neben verschiedenen auf die auditorische Peripherie beschränkten Ansätzen gibt es Überlegungen, eine verbesserte Kanaltrennung durch die Rehabilitation taubheitsinduzierter Degenerationen in der spektralen Verarbeitung im zentralen auditorischen System zu erreichen. Es konnte in ertaubten Tieren bislang allerdings kein adäquates CI-Stimulationsmuster beschrieben werden, dass es erlaubte, eine gezielte neuronale Plastizität in der spektralen Verarbeitung zu induzieren. Die Arbeitsgruppe um M.P. Kilgard (UT Dallas, USA) zeigte in mehreren Studien in hörenden Tieren, dass auditorische Stimulation gepaart mit elektrischer Vagusnerv-Stimulation (VNS) zu einer gezielten kortikalen Plastizität führt. Diese gepaarte Stimulation konnte die spektrale Verarbeitung von Signalen im auditorischen Kortex (AC) gezielt beeinflussen und so z.B. pathologisch verbreiterte Repräsentationen von Tönen wieder verfeinern. Dieses hochgradige Potential für gezielte Plastizität im AC durch die gepaarte VNS scheint eine vielversprechende Lösung darzustellen, um die durch verbreiterte Repräsentation im ertaubten AC verminderte CI-Kanaltrennung zu verbessern. Vor diesem Hintergrund sollte in der vorliegenden Promotion die Übertragbarkeit dieses hochgradigen Potentials auf das ertaubte und CI-stimulierte auditorische System evaluiert werden. Um die CI-Kanaltrennung zu untersuchen, wurde ein Multikanal-CI für die Mongolische Wüstenrennmaus (Gerbil) entwickelt. Trotz der kleinen Ausmaße von Cochlea und AC im Gerbil und der generell breiten neuronalen Erregung durch intracochleäre elektrische Stimulation konnte eine tonotop organisierte und selektive Repräsentation der neuronalen Antworten für mehrere CI-Kanäle im AC nachgewiesen werden. Für die gepaarte CI/VN-Stimulation wurden die Tiere zusätzlich mit einer Manschettenelektrode um den linken zervikalen Nervus vagus (VN) implantiert. Die chronischen Implantate erlaubten über mehrere Wochen hinweg eine stabile und zuverlässige elektrische Stimulation im frei-beweglichen Gerbil. Damit kombiniert das in dieser Promotion entwickelte Multikanal-CI-VNS-Modell die Vorteile einer tonotop selektiven und stabilen neuronalen Aktivierung mit den ethischen, kostenrelevanten und entwicklungsbezogenen Vorteilen, die der Einsatz von Kleinnagern bietet. Als nächster Schritt wurde das grundsätzliche Potential der gepaarten CI/VN-Stimulation für gezielte plastische Veränderungen im AC des Gerbils getestet. Engineer et al. (2011) hatten bereits in akustischen Studien in hörenden Ratten die kortikale Überrepräsentation eines einzelnen chronisch mit VNS gepaarten Tones gezeigt. In der vorliegenden Promotion wurde versucht, die Ergebnisse aus der akustischen Studie in hörenden Ratten in zwei verschiedenen Studien im Gerbil zu reproduzieren. Analog zur gepaarten Ton/VN-Stimulation in der Ratte untersuchten wir zuerst in ertaubten Gerbils die Auswirkungen einkanaliger CI-Stimulation gepaart mit VNS. Im AC des Gerbils konnten keine Veränderung der zentralen Repräsentation des VNS gepaarten CI-Kanals festgestellt werden. Um speziesspezifische (Ratte vs. Gerbil) und stimulusspezifische (akustisch vs. elektrisch) Unterschiede zwischen den Studien als mögliche Gründe für das Ausbleiben der VNS induzierten Plastizität auszuschließen, wurde nun die gepaarte Ton/VN-Stimulation (Engineer et al., 2011) im hörenden Gerbil wiederholt. Eine kortikale Überrepräsentation des VNS gepaarten Signals konnte aber auch im hörenden Gerbil nicht reproduziert werden. Mögliche Gründe für die Diskrepanz zwischen unseren Ergebnissen im Gerbil und den publizierten Ergebnissen in der Ratte werden diskutiert. Die generelle Funktionsfähigkeit der VNS in den chronisch stimulierten Tieren wurde durch die Ableitung VNS evozierter Potentiale (VNEP) kontrolliert. Ein speziesspezifischer Unterschied erscheint bei der biologischen Nähe von Ratte und mongolischer Wüstenrennmaus unwahrscheinlich, kann allerdings durch die vorliegenden Studien nicht vollständig ausgeschlossen werden. Eine Abhängigkeit des plastischen Potentials der gepaarten VNS von der Stimulationsintensität ist bekannt. Da Ratten und Gerbils ähnliche VNEP-Schwellen zeigten und mit identischen VNS-Amplituden stimuliert wurden, gehen wir davon aus, dass Unterschiede im plastischen Potential gepaarter VNS zwischen beiden Spezies nicht auf die verwendete Stimulationsintensität zurückzuführen sind. Die beschriebene Diskrepanz im Potential für kortikale Plastizität durch gepaarte VNS weckt Zweifel an der Übertragbarkeit des für die Ratte publizierten Potentials auf andere Spezies, einschließlich des Menschen. N2 - Worldwide, cochlear implants (CI) successfully restored hearing in >300 000 severely hearing- impaired patients. It is assumed that speech discrimination ability of CI users can be improved by increasing the number of functionally independent CI-channels. Aside from several approaches that focus on manipulations of the auditory periphery, there are considerations to target the central auditory system in order to improve CI-channel discrimination by restoring deafness-induced degradations in the neuronal spectral processing of auditory signals. Despite several studies in deaf animals on the effects of chronic CI-stimulation on the spectral representation of electric signals in the central auditory system, it was not yet possible to identify CI-stimulation patterns that were effecttive in inducing directed neuronal plasticity. In hearing animals, M.P. Kilgard and colleagues (UT Dallas, USA) showed that auditory stimulation paired with electric vagus nerve stimulation (VNS) can induce targeted cortical plasticity. The stimulus-specific potential of such paired stimulation was found to affect spectral signal processing in auditory cortex (AC) and was successfully used to restore pathologically expanded representations of acoustic tones. This powerful potential of paired VNS for directed plasticity in AC appears to be a promising approach to improve deafness-induced degradations in CI-channel representation in the central auditory system. The aim of this project was, therefore, to test the potential of paired CI/VN-stimulation on spectral neuronal plasticity in the deaf auditory system. To investigate spectral interactions to intracochlear stimulation in the central auditory system, a multichannel CI for the Mongolian gerbil was developed. Despite the small scale of the gerbil cochlea and AC and despite the well-known broad spread of electric activation with a CI, tonotopic and selective representations of neuronal responses to several CI-channels were demonstrated in AC. To test the effects of paired CI/VN-stimulation on spectral signal processing, animals were implanted with a cuff electrode around the left cervical vagus nerve (VN). Chronic implants provided effective and reliable stimulation for several weeks in the free-moving gerbil. Taken together, the here described multichannel-CI-VNS-model combines the advantages of tonotopically selective and stable neuronal activation with the ethical, cost-related and developmental advantages of using rodents in auditory research. As a next step, the potential of paired CI/VN-stimulation for directed plastic changes in the gerbil AC was tested. In acoustic studies in hearing rats, Engineer et al. (2011) had already reported the cortical overrepresentation of a single tone that was paired with VNS. In this project, we tried to reproduce the results of this acoustic study by two different studies in the Mongolian gerbils. First, analogue to the paired tone/VN-stimulation in the rat we investigated the effects of single channel CI-stimulation paired with VNS in the deaf gerbil. Results showed no effect of VNS on the spectral representation of the paired CI-channel in gerbil AC. To exclude species-specific (rat vs. gerbil) and stimulus-specific (acoustic vs. electric) differences between the two studies as potential causes underlying the lack of VNS-induced plasticity, we next repeated the paired tone/VN stimulation (Engineer et al. 2011) in the hearing gerbil. Again, a change in the cortical representation of the VNS-paired signal could not be reproduced in the hearing gerbil. Potential reasons for the discrepancy between our results in gerbils and the published results in rats are discussed. The general efficacy of VNS in the chronically stimulated animals was controlled by measuring VNS evoked potentials (VNEP). A species-specific difference seems to be unlikely, because of the biological proximity of rat and gerbil, but cannot fully be excluded by the present studies. It is known that the plastic potential of paired VNS is dependent on the stimulation level. Given that both rats and gerbils revealed similar VNEP thresholds and were stimulated with identical VNS-amplitudes, we conclude that differences in the plastic potential of paired VNS between both species are not explained by the used stimulation intensity. The described discrepancy in the potential of paired VNS for cortical plasticity creates doubt about the simple transferability of the plastic potential reported in rat to other species, including humans. KW - Hörrinde KW - Plastizität KW - Vagus KW - Cochlear-Implantat KW - Mongolische Rennmaus KW - gepaarte Vagusnerv-Stimulation KW - Auditorischer Kortex Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-135887 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 26 - 05. Juli 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wurzburg KW - Wuerzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-135825 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 26/2016 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 25 - 28. Juni 2016 N2 - einBlick - Ausgabe 20 - 24. Mai 2016 KW - Würzburg KW - Universität KW - Wurzburg KW - Wuerzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-135819 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 25/2016 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 24 - 21. Juni 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wurzburg KW - Wuerzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-135809 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 24/2016 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 23 - 14. Juni 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-135798 VL - 23/2016 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 22 - 07. Juni 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-135782 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 22/2016 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 21 - 31. Mai 2016 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Würzburg KW - Universität KW - Wuerzburg KW - Wurzburg KW - University Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-135775 UR - http://www.presse.uni-wuerzburg.de/einblick/ VL - 21/2016 ER -