TY - THES A1 - Geisenhof [geb. Trinkwalder], Michaela T1 - Erforschung des Schicksals des Mittelkörpers anhand der ZF1-Methode T1 - Investigating the Fate of the Midbody after Cytokinesis N2 - Bei der Teilung einer Zelle werden das Genom und die Zellbestandteile zwischen zwei Tochterzellen aufgeteilt. Dies erfordert verschiedene fein aufeinander abgestimmte Vorgänge. Unter anderem ist eine proteinreiche Struktur beteiligt, die 1891 entdeckt wurde: der Mittelkörper. In vorliegender Arbeit wurden gezielt gekennzeichnete Mittelkörperproteine analysiert und verschiedene Phasen des Transports unterschieden. Es erfolgten erstmals Messungen unter Nutzung der ZF1-Methode. Zudem wird anhand der ZF1-Technik nachgewiesen, dass im Rahmen der Zellteilung die Trennung der interzellulären Brücke zu beiden Seiten des Mittelkörpers stattfindet, woraufhin dieser nach extrazellulär abgegeben wird und über einen der Phagozytose ähnlichen und von Aktin abhängigen Mechanismus von einer Tochterzelle oder unverwandten Nachbarzelle aufgenommen wird. N2 - In animals, the midbody coordinates the end of cytokinesis. Using the ZF1-mediated degradation technique it is shown that midbodies are released outside the cell in C. elegans embryos. Furthermore it is shown that midbodies are released after abscission cuts on both sides of the midbody and that released midbodies are internalized via actin-driven phagocytosis. KW - Mitose KW - mitosis KW - Phagozytose KW - phagocytosis KW - Mittelkörper KW - midbody KW - Abszission KW - C. elegans KW - abscission Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-182199 ER - TY - THES A1 - Römmelt, Maximilian T1 - Analyse der Herzvorhöfe bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie T1 - Analysis of atriums in patients with pulmonary hypertension N2 - Die Diagnostik der pulmonalen Hypertonie bei älteren Patienten über 65 Jahre stellt auf Grund zahlreicher Begleiterkrankungen eine besondere Herausforderung dar. Wegen der Möglichkeit der spezifischen Therapie für Patienten mit PAH und CTEPH ist es von besonderer Bedeutung, diese Patienten von den Fällen der PH bei Linksherzerkrankung zu differenzieren. Eine entscheidende Bedeutung kommt hierbei der Echokardiographie als primärem diagnostischen Schritt zu. Die Daten der vorliegenden retrospektiven Analyse von Patienten der PH-Ambulanz der Missionsärztlichen Klinik in Würzburg zeigen, dass vergrößerte linke Vorhöfe bei Patienten mit PAH und CTEPH keine Seltenheit sind. Ebenso bestätigen unsere Ergebnisse, dass pulmonale Hypertonie in allen Untergruppen mit einem signifikant erhöhten Auftreten von Vorhofflimmern im Vergleich zur Normalbevölkerung vergesellschaftet ist. Diese Rhythmusstörung geht unabhängig von der Ätiologie der PH mit einer Vergrößerung sowohl des rechten, als auch des linken Vorhofs einher. Der Quotient aus rechts- und linksatrialen Flächenmaßen (RA/LA-Quotient) setzt die beiden Vorhöfe in Relation zueinander und erlaubt eine Differenzierung von Patienten mit und ohne PH. Außerdem ist der RA/LA-Quotient bei vaskulopathischer PH (PAH oder CTEPH) signifikant höher und signifikant häufiger > 1 als bei PH in Folge von Linksherzerkrankungen. Eine signifikante Unterscheidung von PAH und PH 2 gelang auf Grund mangelnder Fallzahlen knapp nicht. Darüberhinaus zeigt sich der RA/LA-Quotient vom Herzrhythmus unabhängig und behält im Gegensatz zur Einzelbetrachtung der Vorhöfe bei der Differenzierung der Gruppen seine Gültigkeit. Ein RA/LA-Quotient > 1 kann somit bei Unsicherheiten in der Zuordnung, die durch den Nachweis einer linksatrialen Vergrößerung entstehen, auf eine vaskulopathische PH hinweisen. Im Rahmen einer gezielten Diagnostik von Patienten mit pulmonaler Hypertonie sollten somit ein vergrößerter linker Vorhof und Vorhofflimmern nicht vorschnell zur Diagnose einer PH in Folge von Linksherzerkrankungen und dem Verzicht auf eine weitere Abklärung mittels Rechtsherzkatheter führen. Vielmehr sollte auch in diesen Fällen an eine präkapilläre PH gedacht werden und die Diagnostik konsequent weitergeführt werden. Der RA/LA-Quotient kann in diesem Zusammenhang ein hilfreiches diagnostisches Werkzeug darstellen. Weitere Analysen mit höheren Fallzahlen müssen nun diese Ergebnisse und insbesondere den RA/LA-Quotienten als möglichen Parameter zur Unterscheidung zwischen PAH und PH 2 bestätigen. N2 - Due to multiple co-diseases diagnostics of pulmonary hypertension (PH) in elderly patients requires special attention. Echocardiography is one of the main tools of the diagnostic algorithm. Data of this retrospective anlaysis of patients with PH show that left atrial enlargement is no a rare finding in PAH and CTEPH. Furthermore PAH/CTEPH is associated with a significant higher ratio of right and left atrial sizes (RA/LA-Ratio) than the control group and also than PH due to left heart diesease. Thus RA/LA-Ratio may help to identify patients with PH and to distinguish the individual subgroups, especially pre- from post-capillary PH. This is important because of the special treatment options available for patients with PAH and CTEPH in comparison to PH due to left heart disease. Further prospective studies with larger sample sizes are neccasary to confirm these results. KW - Pulmonale Hypertonie KW - Herzvorhöfe KW - RA/LA-Quotient Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-183344 ER - TY - THES A1 - Sebeck, Jennifer T1 - Versorgungsqualität von Tumorpatienten am Lebensende unter Screening-gestützter palliativmedizinischer Mitbetreuung T1 - Evaluation of the quality of care of terminal-cancer patients undergoing screening-based palliative care N2 - Im Rahmen des BUKA-Projektes (Beratung und Unterstützung für Patienten mit Krebs und ihren Angehörigen) wurden im Universitätsklinikum Würzburg Krebspatienten auf Palliativbedarf gescreent. Ziel war es, bei einem positiven Screening die spezialisierte Palliativmedizin möglichst frühzeitig in onkologische Entscheidungsprozesse miteinzubeziehen. Konzentriert wurde sich in diesem Projekt auf Patienten, die aufgrund eines metastasierten Primärfalles oder aufgrund eines Rezidives/ Progresses im Tumorboard der Universität Würzburg vorgestellt wurden. Als Tumordiagnose lag ein Bronchialkarzinom, ein gastrointestinaler Tumor oder ein malignes Melanom vor. Für die Auswertung unserer Studie wurden ausschließlich Patienten einbezogen, die innerhalb von 12 Monaten nach Vorstellung im Tumorboard verstorben sind. Um die Wirkung des Screenings beurteilen zu können, wurden Patientendaten zweier Beobachtungszeiträume verglichen. Die erste Kohorte aus dem Jahr 2011 umfasste 143 Patienten mit einem mittleren Alter von 65,9 Jahren. 67,8% der Patienten waren Männer und 32,2% Frauen. Bei dieser Kohorte erfolgte kein Screening auf Palliativbedarf. Die zweite, palliativmedizinisch gescreente Kohorte aus dem Jahr 2014/15 bestand aus 263 Patienten mit einem mittleren Alter von 65,5 Jahren. Das Patientenkollektiv setzte sich zu 65,0% aus Männern und 35,0% Frauen zusammen. Anhand eines Datenvergleiches des Jahres 2011 mit 2014/15, sollte untersucht werden, ob die Versorgung von Tumorpatienten am Lebensende durch eine Screening gestützte palliativmedizinische Mitbetreuung verbessert werden konnte. Im Folgenden werden die Ergebnisse zusammengefasst. Im Jahr 2014/15 konnte eine Erhöhung des Anteils an Patienten mit Kontakt zur Palliativmedizin um knapp 20% erreicht werden. 72,2% des Kollektivs nahmen in unserer Studie palliativmedizinische Angebote in Anspruch, 2011 waren dies 56,6%. Der Anteil an Patienten mit Erstkontakt ≤ 3 Tage vor dem Tod reduzierte sich um 15% (23,5% vs. 8,9%). Eine signifikante Erhöhung an dokumentierten Patientenverfügungen wurde nicht verzeichnet (19,6% vs. 26,6%). Ebenso fand kein Rückgang an tumorspezifischen Therapiemaßnahmen in den letzten 14 Lebenstagen statt. Hier kam es im Vergleich zum Jahr 2011 zu einer leichten Steigerung um 3% (24,5% vs. 27,8%). Die Ursache scheint in der Zunahme an Patienten mit einer zielgerichteten Therapie zu liegen. Der Vergleich beider Studien ergab, dass eine Verbesserung der Versorgungsqualität von Tumorpatienten am Lebensende durch die Screening gestützte palliativmedizinische Mitbetreuung in Teilpunkten erreicht werden konnte. Unsere Ergebnisse zeigen aber auch auf, dass es im Vergleich zur Kohorte des Jahres 2011 weiterhin zu einer Überversorgung am Lebensende bei Tumorpatienten kam. Deutlich wird dies im Hinblick auf die Konstanz bzw. leichte Zunahme an tumorspezifischer Therapie in den letzten 14 Lebenstagen. Vor allem neue Therapieansätze und Medikamente bei der zielgerichteten Therapie scheinen einen Rückgang zu verhindern. Es ist daher entscheidend, die Palliativmedizin möglichst frühzeitig in die Behandlung von Krebspatienten miteinzubeziehen, um so überambitionierte Therapiemaßnahmen am Lebensende zu unterbinden und rückläufige Prozentzahlen bei dem QI „Durchführen einer tumorspezifischen Therapie in den letzten 14 Lebenstagen“ zu erhalten. Ob die Screening-gestützte palliativmedizinische Mitbetreuung eine Möglichkeit dafür darstellen könnte, konnte mit unserer Studie nicht eindeutig geklärt werden. Es sind weitere Studien bezüglich dieser Thematik nötig. N2 - As part of the BUKA project (Advice and Support for Patients with Cancer and their Relatives), University Hospital Würzburg screened a number of cancer patients to determine their need for palliative care. The aim was to integrate specialized palliative care into the treatment approach as early on as possible for those with positive screening results. In order to evaluate the effectiveness of such screening, patient data from two separate time frames were taken into account. For a set of 143 patients from 2011, no screening took place. In contrast, a group of 263 patients from 2014/15 were assessed for their need for palliative care. Comparing the data from both periods made it possible to examine whether the quality of care for patients with terminal cancer could be improved by this screening approach and by the resulting palliative care. The following summarizes the results obtained from this study. In 2014/15, an increase of around 20% of patients who obtained palliative care was reached. 72.2% of this group received such care, compared to 56.6% of the group from 2011. The amount of patients receiving their first exposure to palliative care ≤ 3 days prior to death was reduced by 15% (23.5% vs. 8.9%). There was no record of a noticeable increase in the amount of documented patient decrees (19.6% vs. 26.6%). Additionally, there was no decline in tumor specific therapy approaches in the final 14 days of a patient’s life. Compared to 2011, there was a slight increase of 3% (24.5% vs. 27.8%). Comparing both studies resulted in the conclusion that an improvement in the quality of care of terminal- cancer patients was partly achievable using screening-based palliative care. KW - Tumorerkrankungen KW - Versorgungsqualität KW - end-of-life KW - Palliativmedizin Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-180285 ER - TY - THES A1 - Karl, Christian T1 - Kontextuelle und differentielle Einflüsse auf die neurophysiologische Verarbeitung wütender und neutraler Gesichter T1 - Contextual and differential effects on the neurophysiological processing of angry and neutral faces N2 - In dieser EEG Untersuchung wurde der Einfluss von zuvor präsentierten Abfolgen wütender und neutraler Gesichtsausdrücke auf die neurokognitive Verarbeitung eines aktuell wahrgenommenen Gesichts unter Berücksichtigung des modulierenden Effekts der individuellen Ängstlichkeit, sowie eines sozial stressenden Kontextes und einer erhöhten kognitiven Auslastung erforscht. Die Ergebnisse lieferten bereits auf der Ebene der basalen visuellen Gesichtsanalyse Belege für eine parallele Verarbeitung und Integration von strukturellen und emotionalen Gesichtsinformationen. Zudem konnte schon in dieser frühen Phase ein genereller kontextueller Einfluss von Gesichtssequenzen auf die kognitive Gesichtsverarbeitung nachgewiesen werden, welcher sogar in späteren Phasen der kognitiven Verarbeitung noch zunahm. Damit konnte nachgewiesen werden, dass die zeitliche Integration, d.h. die spezifische Abfolge wahrgenommener Gesichter eine wichtige Rolle für die kognitive Evaluation des aktuell perzipierten Gesichtes spielt. Diese Ergebnisse wurden zudem in einer Revision des Gesichtsverarbeitungsmodells von Haxby und Kollegen verordnet und in einer sLORETA Analyse dargestellt. Die Befunde zur individuellen Ängstlichkeit und kognitiven Auslastung bestätigten außerdem die Attentional Control Theorie und das Dual Mechanisms of Control Modell. N2 - In this EEG study I investigated the influence of previously presented sequences of angry and neutral facial expressions on the neurocognitive processing of a currently perceived face, taking into account the modulating influence of individual anxiety, as well as the influence of a socially stressful context and an increased cognitive load. The results provided evidence for parallel processing and integration of structural and emotional facial information already at the level of basal visual face analysis. Moreover, as early as this stage, there was evidence for a general contextual influence of face sequences on the cognitive processing of the current face, with it‘s effect increasing further at later stages of cognitive processing, thereby proving that the temporal integration, i. e. that the specific sequence of previously perceived faces plays an important role in the cognitive evaluation of the currently perceived face. These results were also classified in a revised version of Haxby and colleagues' neural model of face processing and presented in a sLORETA analysis. Furthermore, the findings concerning the individual anxiety and cognitive load confirmed the Attentional Control Theory and the Dual Mechanisms of Control Model. KW - Visuelle Wahrnehmung KW - Gesicht KW - EEG KW - Sequenzen KW - Attentional control KW - Elektroencephalogramm KW - Angst KW - Wut KW - Reihenfolge Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-183067 ER - TY - THES A1 - Wilde, Sabrina T1 - Einsatz von mechanistischen Biomarkern zur Charakterisierung und Bewertung von \(in\) \(vitro\) Genotoxinen T1 - Use of mechanistic biomarkers for the characterization and evaluation of \(in\) \(vitro\) genotoxins N2 - Die verfügbaren in vitro Genotoxizitätstests weisen hinsichtlich ihrer Spezifität und ihres Informationsgehalts zum vorliegenden Wirkmechanismus (Mode of Action, MoA) Einschränkungen auf. Um diese Mängel zu überwinden, wurden in dieser Arbeit zwei Ziele verfolgt, die zu der Entwicklung und Etablierung neuer in vitro Methoden zur Prüfung auf Genotoxizität in der Arzneimittelentwicklung beitragen. 1. Etablierung und Bewertung einer neuen in vitro Genotoxizitätsmethode (MultiFlow Methode) Die MultiFlow Methode basiert auf DNA-schadensassoziierten Proteinantworten von γH2AX (DNA-Doppelstrangbrüche), phosphorylierten H3 (S10) (mitotische Zellen), nukleären Protein p53 (Genotoxizität) und cleaved PARP1 (Apoptose) in TK6-Zellen. Insgesamt wurden 31 Modellsubstanzen mit dem MultiFlow Assay und ergänzend mit dem etablierten Mikrokerntest (MicroFlow MNT), auf ihre Fähigkeit verschiedene MoA-Gruppen (Aneugene/Klastogene/Nicht-Genotoxine) zu differenzieren, untersucht. Die Performance der „neuen“ gegenüber der „alten“ Methode führte zu einer verbesserten Sensitivität von 95% gegenüber 90%, Spezifität von 90% gegenüber 72% und einer MoA-Klassifizierungsrate von 85% gegenüber 45% (Aneugen vs. Klastogen). 2. Identifizierung mechanistischer Biomarker zur Klassifizierung genotoxischer Substanzen Die Analyse 67 ausgewählter DNA-schadensassoziierter Gene in der QuantiGene Plex Methode zeigte, dass mehrere Gene gleichzeitig zur MoA-Klassifizierung beitragen können. Die Kombination der höchstrangierten Marker BIK, KIF20A, TP53I3, DDB2 und OGG1 ermöglichte die beste Identifizierungsrate der Modellsubstanzen. Das synergetische Modell kategorisierte 16 von 16 Substanzen korrekt in Aneugene, Klastogene und Nicht-Genotoxine. Unter Verwendung der Leave-One-Out-Kreuzvalidierung wurde das Modell evaluiert und erreichte eine Sensitivität, Spezifität und Prädiktivität von 86%, 83% und 85%. Ergebnisse der traditionellen qPCR Methode zeigten, dass Genotoxizität mit TP53I3, Klastogenität mit ATR und RAD17 und oxidativer Stress mit NFE2L2 detektiert werden kann. Durch die Untersuchungen von posttranslationalen Modifikationen unter Verwendung der High-Content-Imaging-Technologie wurden mechanistische Assoziationen für BubR1 (S670) und pH3 (S28) mit Aneugenität, 53BP1 (S1778) und FANCD2 (S1404) mit Klastogenität, p53 (K373) mit Genotoxizität und Nrf2 (S40) mit oxidativem Stress identifiziert. Diese Arbeit zeigt, dass (Geno)toxine unterschiedliche Gen- und Proteinveränderungen in TK6-Zellen induzieren, die zur Erfassung mechanistischer Aktivitäten und Einteilung (geno)toxischer MoA-Gruppen (Aneugen/Klastogen/ Reaktive Sauerstoffspezies) eingesetzt werden können und daher eine bessere Risikobewertung von Wirkstoffkandidaten ermöglichen. N2 - Available in vitro genotoxicity tests have limitations regarding their specificity and mode of action (MoA) information. To overcome these shortages, two objectives were pursued in this work to develop and establish new in vitro tools for genotoxicity testing. 1. Establishment and evaluation of a novel in vitro genotoxicity method (MultiFlow method) The MultiFlow method is based on DNA damage-related protein responses of γH2AX (DNA double-strand breaks), phosphorylated H3 (S10) (mitotic cells), nuclear protein p53 (genotoxicity) and cleaved PARP1 (apoptosis) in TK6 cells. In total, 31 model substances were studied flow cytometrically in the MultiFlow assay - and also with the well-established micronucleus test (MicroFlow MNT) - for their ability to classify across MoA groups: aneugens, clastogens and non-genotoxicants. The performance of the new method resulted in an improved sensitivity of 95% to 90%, specificity of 90% to 72% and a MoA classification rate of 85% to 45% (aneugen vs. clastogen). 2. Identification of mechanistic biomarkers for the characterization of genotoxicants The analysis of 67 selected DNA-damage associated genes using the QuantiGene Plex method showed that a combinaten of genes can contribute to MoA classification. The combination of the highest-ranked markers (BIK, KIF20A, TP53I3, DDB2 and OGG1) highlighted the best identification rate of model substances. The synergistic statistic tool correctly categorized 16 of 16 substances into aneugens, clastogens and non-genotoxicants. By using leave-one out cross validation, the model was evaluated and achieved a sensitivity, specificity and predictivity of 86%, 83%, 85% respectively. Follow-up with qPCR was conducted and revealed associations with TP53I3 for genotoxicity, ATR and RAD17 for clastogenicity and NFE2L2 for oxidative stress. By investigating posttranslational modifications using high-content imaging, associations for BubR1 (S670) and pH3 (S28) with aneugenicity, 53BP1 (S1778) and FANCD2 (S1404) with clastogenicity, p53 (K373) with genotoxicity and Nrf2 (S40) with oxidative stress were found to be further useful for MoA identification. This work demonstrates that genotoxicants and non-genotoxicants induce different gene- and protein expression changes in the TK6 cells that can be used to classify the MoA groups (aneugen/clastogen/non-genotoxicant/reactive oxygen species), thus enabling better risk assessment of potential drug candidates. KW - Genotoxizität KW - Genotoxicitiy KW - Klastogene KW - Aneugene KW - Biomarker KW - Klassifizierung KW - clastogens KW - aneugens KW - biomarker KW - classification Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-182782 ER - TY - THES A1 - Röser [geb. Aßmus], Benjamin T1 - SPRED2 (Sprouty-related EVH1 domain containing 2) reguliert die Autophagie in Kardiomyozyten T1 - SPRED2 (Sprouty-related EVH1 domain containing 2) regulates autophagy in cardiomyocytes N2 - Das Sprouty-related, EVH1 domain containing protein 2 (SPRED2) ist ein inhibitorisches, downstream von Ras wirkendes Protein des MAP-Kinase Signalwegs, welches entscheidenden Einfluss auf die Regulation von Proliferation, Expression von Proteinen und der zellulären Homöostase hat. Der kardiale Phänotyp von SPRED2- defizienten Mäusen zeigt nicht nur eine deutliche linksventrikuläre Hypertrophie, sondern auch eine erhöhte Fibrosierung des Herzgewebes. Zellulär wird die SPRED2- Defizienz durch die Akkumulation von vesikulären Strukturen innerhalb der Zelle, sowie eine markant erhöhte Anzahl von Vesikeln entlang der longitudinalen Reihen der Mitochondrien gekennzeichnet. Ziel dieser Arbeit war es, den Charakter dieser vesikulären Strukturen näher zu beleuchten und festzustellen, in welchem Zusammenhang die subzellulär veränderte Architektur mit der Hypertrophie der SPRED2-defizienten Tiere steht. Um diese Fragestellung zu beantworten, wurde zunächst nach einem vesikulären Degradationsmechanismus gesucht, der in SPRED2-/--Cardiomyocyten betroffen sein könnte. Die Macroautophagie, im folgenden Autophagie bezeichnet, ist ein solcher Degradationsmechanismus, bei dem selektiv langlebige Proteine und Zellorganellen abgebaut werden. Es konnten signifikante Veränderung der Protein-Level an Schlüsselpositionen der Autophagie identifiziert werden. Das Ubiquitin-aktivierende (E1) Enzym Homolog Atg7 sowie die Cystein-Protease Atg4B zeigen sich im SPRED2- KO deutlich reduziert. Ebenso Atg16L, das als essentieller Bestandteil des Atg5- Atg12-Atg16-Konjugationssystems bei der Konjugation von MAPLC3-II an das Phospholipid Phosphatidylethanolamin beteiligt ist. Die Autophagie-Rate als Verhältnis von konjugiertem zu unkonjugiertem MAPLC3 ist ebenfalls reduziert. Die Akkumulation der autophagischen Vesikel zeigt sich kongruent zu dem erhöhten Protein-Level der autophagischen Cargo-Rezeptoren SQSTM1 und NBR1, sowie des lysosomalen Markers CathepsinD. Außer der verringerten Autophagie-Rate zeigt sich in Einklang mit der Fibrosierung des Herzgewebes eine erhöht aktive Caspase-3 als Marker für Apoptose. Um die mitochondriale Integrität näher zu beleuchten, wurde die Menge an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in Wildtyp und SPRED2-KO untersucht. Hierbei zeigte sich eine erhöhte Menge an ROS im KO, was ein Hinweis auf eine Beeinträchtigung der Mitochondrien darstellt. Letztlich wurde die Hypothese überprüft, ob ein gestörter Transport der Vesikel durch eine Beeinträchtigung der Motorproteine Dynein und Kinesin vorliegt. In der Tat zeigte sich die Aktivität der Dynein-ATPase verringert in der Abwesenheit von SPRED2. Diese Beobachtung wird durch die erhöhten Mengen des vSNARE-Proteins VTI1b unterstützt, was letztlich die Akkumulation der autophagischen Vesikel mit einer verringerten Fähigkeit zur Membranfusion und dem ineffizienteren Transport der Vesikel in Einklang bringt. Da die gesamten Experimente in einem globalen SPRED2-KO System durchgeführt wurden, können eventuelle Auswirkungen der beeinflussten hormonellen Situation der SPRED2-KO Tiere auf den Herzphänotyp nicht final ausgeschlossen werden. Um die genaue Wirkung einer SPRED2-Defizienz auf das Herzgewebe und das Herz als Organ zu untersuchen, wurde im Rahmen dieser Arbeit eine SPRED2- defiziente knockout Mauslinie mit konditionalem Potential generiert, die eine gesteuerte Deletion von SPRED2 im Herzgewebe erlaubt. N2 - The Sprouty-related, EVH1 domain containing protein 2 (SPRED2) is a MAP kinase signaling inhibitor working downstream of Ras. It has a critical influence on regulating proliferation, differentiation, expression of proteins and cellular hemostasis. The cardiac phenotype of SPRED2 deficient mice not only shows a significant left ventricular hypertrophy but also a hightened fibrosis of the heart tissue. On the cellular level the SPRED2 deficiency is marked by an accumulation of ventricular structures within the cell, as well as a decisive number of vesicles along the longitudinal rows of mitochondria. The aim of this work was to elucidate the properties of these vesicular structures and to determine in which context the subcellularly modified architecture and the hypertrophy of the SPRED2 deficient animals stand to each other. To answer this question, a protein degradation mechanism that could be changed within the SPRED2 deficient cardiomyocytes was identified. Macroautophagy, further called autophagy, is such a degradation mechanism, which degrades long-lived proteins and cell organelles. This work identified significant changes made to the protein level of key regulators of autophagy. The ubiquitin-activating (E1) enzyme homolog Atg7 as well as the cystein protease Atg4B are reduced in the SPRED2 KO. Similarly, Atg16L, which acts as an essential part of the Atg5-Atg12-Atg16 conjugation system in the process of conjugating MAPLC3 to the phospholipid phosphatidylethanolamine. The autophagic flux, as the relation between conjugated and unconjugated MAPLC3, is reduced in the knockout as well. The accumulation of autophagic vesicles is in accordance with the elevated protein levels of the cargo receptors SQSTM1 and NBR1 as well as the lysosomal marker CathepsinD. Besides the reduced autophagic flux there is an elevated protein level of activated caspase-3 as a marker of apoptosis. To further elucidate the mitochondrial integrity, the endogenous levels of reactive oxygen species were determined in wildtype and knockout individuals. It was shown that the SPRED2 knockout contains an elevated level of ROS which could be a sign of reduced mitochondrial survival. Finally, it was investigated whether the disturbed transport of vesicles was due to impaired motor protein efficiency. It was shown that the activity of the dynein ATPase was reduced when SPRED2 was absent. This observation is supported by the elevated levels of the vSNARE protein VTI1b, which connects the accumulation of autophagic vesicles with the reduced ability to membrane fusion and a less efficient transport of vesicles. The experiments of this work were conducted in a global SPRED2-KO system. Possible effects of the changed hormonal situation of the SPRED2 deficient animals to the heart phenotype cannot be excluded. For that reason a conditional SPRED2 knockout mouse line with conditional potential was created capable of further elucidating the effect of a SPRED2 deficiency to the heart. KW - Spred-Proteine KW - Autophagie KW - Herzmuskelzelle KW - Autophagozytose KW - Autophagosom KW - autophagocytosis KW - autophagosome KW - Kardiomyozyt KW - Vesikel KW - Lysosom Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-182700 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 25 - 25. Juni 2019 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-182887 UR - https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/einblick/ VL - 25/2019 ER - TY - THES A1 - Kipp, Ellen T1 - Therapeutisches Drug Monitoring von Clozapin und Olanzapin bei Kindern und Jugendlichen mit Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis T1 - Therapeutic drug monitoring in children and adolescents treated with clozapine and olanzapine for schizophrenic disorders N2 - Derzeit gibt es nur wenige Informationen zu konzentrationsabhängigen klinischen Effekten von Clozapin und Olanzapin in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit schizophrenen Störungen. Es existieren keine altersspezifisch-definierte therapeutische Zielbereiche für die Höhe der Serumkonzentration in dieser Altersklasse. Das Ziel dieser retrospektiven, naturalistischen Studie ist die Untersuchung der Zusammenhänge zwischen Dosis, Serumkonzentration und klinischen Effekten (Therapieeffekt und unerwünschte Arzneimittelwirkungen) sowie die Untersuchung möglicher Einflussfaktoren darauf. Des Weiteren sollen Erkenntnisse zu therapeutischen Konzentrationsbereichen von Clozapin und Olanzapin bei Kindern und Jugendlichen gewonnen werden. Ausgewertet wurden multizentrische Daten von 32 (Clozapin) bzw. 17 (Olanzapin) Patienten, bei denen routinemäßig Therapeutisches Drug Monitoring im Zeitraum von Februar 2004 bis Dezember 2007 durchgeführt wurde. Die psychopathologische Befundeinschätzung erfolgte mittels der Clinical Global Impression Scale und der Brief Psychiatric Rating Scale, die der unerwünschten Arzneimittelwirkungen mithilfe der Dose Record and Treatment Emergent Symptom Scale bzw. der Udvalg for Kliniske Undersøgelser Side Effect Rating Scale. Bei beiden untersuchten Wirkstoffen zeigte sich eine signifikant positive Korrelation zwischen der (gewichtskorrigierten) Tagesdosis und der Serumkonzentration sowie eine hohe interindividuelle Variabilität der Serumkonzentrationen bei gleicher Dosierung. Als weiterer möglicher Einflussfaktor auf die Höhe der Serumkonzentration konnte in der Olanzapin-Stichprobe eine signifikante Assoziation zwischen dem Geschlecht und der Serumkonzentration nachgewiesen werden: Mädchen scheinen unter gleicher klinischer Dosierung höhere Serumkonzentrationen aufzubauen als Jungen. In beiden Stichproben gab es eine hohe Rate dokumentierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Ein Zusammenhang zwischen der Höhe der Serumkonzentration und dem Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen ließ sich nicht nachweisen. In der Clozapin-Stichprobe zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration und dem Therapieeffekt: Im untersuchten Sample war der Therapieeffekt besser bei niedrigeren (< 350 ng/ml) Serumkonzentrationen. Zudem zeigte sich eine Tendenz zu einem niedrigeren unteren Schwellenwert für einen empfohlenen therapeutischen Bereich der Serumkonzentration verglichen mit dem Bereich der für Erwachsene definiert wurde. In der Olanzapin-Stichprobe ließ sich mit dem gewählten Studiendesign keine signifikante Korrelation zwischen der Serumkonzentration und dem Therapieeffekt nachweisen. Die Mehrheit der pädiatrischen Patienten hatte eine Serumkonzentration innerhalb des empfohlenen Zielbereichs für Erwachsene. Dieses Ergebnis könnte auf eine Übereinstimmung des zu empfehlenden Zielbereichs der Serumkonzentration von Olanzapin in beiden Altersklassen hinweisen. Aufgrund der Limitationen des naturalistischen Studiendesigns sind weitere Studien mit kontrolliertem Design und größerer Stichprobe notwendig, um die Ergebnisse zu replizieren. N2 - There is limited information on the concentration-dependent clinical effects of clozapine and olanzapine in the treatment of children and adolescents with schizophrenic disorders and age-specific therapeutic target ranges of serum concentrations in this age group are not defined yet. The aim of this retrospective, naturalistic study was to investigate the relationship between daily dose, serum concentrations and clinical outcome (positive therapeutic effects and adverse drug reactions) of clozapine and olanzapine in child and adolescents and finally, to investigate any factors influencing these relationships. Furthermore, it should be examined whether the recommended therapeutic concentration ranges for adults are also valid for children and adolescents. Data from 32 (clozapine) and 17 (olanzapine) patients were routinely collected between February 2004 and December 2007. Psychopathological findings were assessed using the Clinical Global Impression Scale and the Brief Psychiatric Rating Scale. Adverse drug reactions were assessed via the Dose Record and Treatment Emergent Symptom Scale and the Udvalg for Kliniske Undersøgelser Side Effect Rating Scale. For both substances investigated, a significant positive correlation was found between the (weight-corrected) daily dose and the serum concentration. Furthermore, a high interindividual variability of the serum concentrations at the same dose was observed. For olanzapine treated individuals, a significant association was found between gender and serum concentration: females were found to have higher serum concentrations than males at the same clinical dose. There was a high rate of documented adverse drug reactions for both substances. However, a correlation between the level of serum concentration and the occurrence of adverse drug reactions could not be demonstrated. In the clozapine sample, there was a significant correlation between the serum concentration and the therapeutic effect: In the investigated sample, the therapeutic effect was better at lower (<350 ng/ml) serum concentrations. In addition, results hint on a lower threshold for a recommended therapeutic range of serum concentration compared to the range defined for adults. In the olanzapine sample, with the selected study design a significant correlation between the serum concentration and the therapeutic effect was not shown. The majority of pediatric patients had serum concentrations within the recommended range for adults. This result hints on concordant recommended serum concentration ranges in both age groups. Due to the limitations of the naturalistic study design, further studies with controlled design and larger sample size are needed to verify and replicate the results. KW - Arzneimittelüberwachung KW - Schizophrenie KW - Clozapin KW - Olanzapin KW - Therapeutisches Drug Monitoring/therapeutic drug monitoring KW - Kinder und Jugendliche/children and adolescents KW - Clozapin/clozapine KW - Olanzapin/olanzapine Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-182699 ER - TY - THES A1 - Diegmann [geb. Weißbach], Susann T1 - Identifizierung des Mutationsspektrums und Charakterisierung relevanter Mutationen im Multiplen Myelom T1 - Identification of Mutation Spectrum and Characterization of relevant Mutations in Multiple Myeloma N2 - Das Multiple Myelom (MM) ist eine maligne B-Zell-Erkrankung, welche von einer großen Heterogenität auf der biologischen und klinischen Ebene sowie in der Therapieantwort geprägt ist. Durch die biologische Interpretation von whole exome sequencing (WES)-Daten der Tumor- und Normalproben von fünf MM-Patienten und sechs MM-Zelllinien (ZL) sowie dem Einbezug von publizierten next generation sequencing (NGS)-Daten von 38 MM-Patienten konnten in dieser Dissertation sowohl somatische tumorrelevante Mutationen identifiziert als auch ein MM-spezifisches Signaltransduktionsnetzwerk definiert werden. Interessanterweise wurde in fast 100 % der MM-Patienten mindestens eine Mutation und in ~50 % der MM-Patienten sogar mehr als eine Mutation innerhalb dieses Netzwerkes beobachtet, was auf eine inter- und intra-individuelle Signalweg-Redundanz hinweist, die für die individuelle Therapieentscheidung möglicherweise von Bedeutung sein könnte. Außerdem konnte bestätigt werden, dass identische, positionsspezifische und genspezifische Mutationen im MM selten wiederholt auftreten. Als häufig mutierte Gene im MM konnten KRAS, NRAS, LRP1B, FAM46C, WHSC1, ALOX12B, DIS3 und PKHD1 identifiziert werden. Interessanterweise wurde die DIS3-Mutation in der MM-ZL OPM2 gemeinsam mit einer copy neutral loss of heterozygosity (CNLOH) im DIS3-Lokus detektiert, und in der MM-ZL AMO1 wurde eine noch nicht näher charakterisierte KRAS-Mutation in Exon 4 in Verbindung mit einem copy number (CN)-Zugewinn und einer erhöhten KRAS-Genexpression gefunden. DIS3 ist ein enzymatisch aktiver Teil des humanen RNA-Exosom-Komplexes und KRAS ein zentrales Protein im RTK-Signalweg, wodurch genetische Aberrationen in diesen Genen möglicherweise in der Entstehung oder Progression des MMs eine zentrale Rolle spielen. Daher wurde die gesamte coding sequence (CDS) der Gene DIS3 und KRAS an Tumorproben eines einheitlich behandelten Patientensets der DSMM-XI-Studie mit einem Amplikon-Tiefen-Sequenzierungsansatz untersucht. Das Patientenset bestand aus 81 MM-Patienten mit verfügbaren zytogenetischen und klinischen Daten. Dies ergab Aufschluss über die Verteilung der Mutationen innerhalb der Gene und dem Vorkommen der Mutationen in Haupt- und Nebenklonen des Tumors. Des Weiteren wurde die Assoziation der Mutationen mit weiteren klassischen zytogenetischen Alterationen (z.B. Deletion von Chr 13q14, t(4;14)-Translokation) untersucht und der Einfluss der Mutationen in Haupt- und Nebenklonen auf den klinischen Verlauf und die Therapieantwort bestimmt. Besonders hervorzuheben war dabei die Entdeckung von sieben neuen Mutationen sowie drei zuvor unbeschriebenen hot spot-Mutationen an den Aminosäure (AS)-Positionen p.D488, p.E665 und p.R780 in DIS3. Es wurde des Weiteren die Assoziation von DIS3-Mutationen mit einer Chr 13q14-Deletion und mit IGH-Translokationen bestätigt. Interessanterweise wurde ein niedrigeres medianes overall survival (OS) für MM-Patienten mit einer DIS3-Mutation sowie auch eine schlechtere Therapieantwort für MM-Patienten mit einer DIS3-Mutation im Nebenklon im Vergleich zum Hauptklon beobachtet. In KRAS konnten die bereits publizierten Mutationen bestätigt und keine Auswirkungen der KRAS-Mutationen in Haupt- oder Nebenklon auf den klinischen Verlauf oder die Therapieantwort erkannt werden. Erste siRNA vermittelte knockdown-Experimente von KRAS und Überexpressionsexperimente von KRAS-Wildtyp (WT) und der KRAS-Mutationen p.G12A, p.A146T und p.A146V mittels lentiviraler Transfektion zeigten eine Abhängigkeit der Phosphorylierung von MEK1/2 und ERK1/2 von dem KRAS-Mutationsstatus. Zusammenfassend liefert die vorliegende Dissertation einen detaillierten Einblick in die molekularen Strukturen des MMs, vor allem im Hinblick auf die Rolle von DIS3 und KRAS bei der Tumorentwicklung und dem klinischen Verlauf. N2 - Multiple Myeloma (MM) is a malignant B-cell neoplasm that is characterized by a great heterogeneity on the biological and clinical level as well as by a heterogeneous response to therapeutic approaches. Biological interpretation of whole exome sequencing (WES) data of tumor and normal samples of five MM patients and six MM cell lines (CL), as well as the inclusion of published next generation sequencing (NGS) data of 38 MM patients, identified somatic tumor relevant mutations as well as a signal transduction network that was commonly affected in MM. Interestingly, almost 100 % of the MM patients harbored one mutation and ~50 % of the MM patients harbored more than one mutation in different genes of this defined network, which predicted an inter- and intra-individual pathway redundancy that might be of particular importance for individual therapeutic approaches. Furthermore, it was confirmed that the recurrent occurrence of point-specific mutations and even gene specific mutations are rare events in MM. KRAS, NRAS, LRP1B, FAM46C, WHSC1, ALOX12B, DIS3 and PKHD1 were among the most recurrently mutated genes in MM. Of note, one of the DIS3 mutations was accompanied by a copy neutral loss of heterozygosity (CNLOH) in the CL OPM2 and a so far undefined exon 4 mutation in KRAS was associated with an increased copy number (CN) and gene expression level of KRAS in the CL AMO1. DIS3 is one of the active parts of the human RNA exosome complex and KRAS is a central protein in the RTK pathway leading to the hypothesis that one or more genetic abberations within these genes may play an important role in the development and progression of MM. To further investigate this hypothesis the whole coding sequence (CDS) of DIS3 and KRAS of tumor samples of a uniquely treated patient set of the DSMM XI was sequenced using an amplicon deep sequencing approach. The study included 81 MM patients for whom cytogenetic and clinical data were available. This approach revealed information about the mutational landscape within DIS3 and KRAS and the occurrence of mutations in major and minor clones. In addition, we were able to investigate the association of the DIS3 and KRAS mutations with additional cytogenetic alterations (such as deletion of chr 13q14, translocation t(4;14)) and we studied the impact of mutations in major and minor clones on the clinical outcome and response to therapy. In particular, we discovered seven unknown mutations and three previously undescribed hot spot mutations at amino acid positions p.D488, p.E665 and p.R780 in DIS3. An association of DIS3 mutations with deletion of chr 13q14 and IGH-translocations, that was described previously, was confirmed. Interestingly, a trend towards a lower median overall survival of MM patients with a DIS3 mutation was observed. Patients with a DIS3 mutation in the minor clone also showed a worse response to therapy as compared to patients with a mutation in the major clone. Published mutations in KRAS were confirmed. Moreover, we revealed no impact of these mutations (in major or minor clones) on the clinical outcome or response to therapy. First siRNA mediated knockdown experiments on KRAS and lentivirus mediated overexpression of KRAS WT and mutated KRAS (p.G12A, p.A146T and p.A146V) showed that the phosphorylation status of MEK1/2 and ERK1/2 is dependent on the mutation status of KRAS. In summary, this present doctoral thesis allowed more detailed insights into the molecular structure of MM, specifically with regard to the role of DIS3 and KRAS in tumor development and outcome. KW - Plasmozytom KW - Multiples Myelom Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-114800 ER - TY - THES A1 - Böhnke, Julian T1 - Reaktivität niedervalenter, Carben-stabilisierter Bor-Bor-Mehrfachbindungssysteme T1 - Reactivity of low-valent, carbene-stabilized boron-boron multiple bonds N2 - Im Rahmen dieser Arbeit war es möglich, vielfältige Reaktivitäten des Diborakumulens (7) und davon abgeleiteter Verbindungen zu untersuchen. Häufig begründet in den bemerkenswerten elektronischen Eigenschaften der verwendeten CAAC-Liganden, konnten neuartige und teilweise ungewöhnliche Bindungsmodi an niedervalenten Borspezies beobachtet werden. Der Einfluss der starken σ-Donor-Fähigkeiten und der hohen π-Acidität der cyclischen (Alkyl)(amino)carbene spiegeln sich hierbei in vergleichenden Reaktivitätsstudien mit den entsprechenden NHC-stabilisierten Bor–Bor-Mehrfachbindungssystemen wider. Zunächst wurde jedoch auf die Synthese weiterer Diborakumulene eingegangen und am Beispiel der Bis(CAACCy)-stabilisierten B2-Einheit (12) erfolgreich durchgeführt. Mit vergleichbaren 11B-NMR-Verschiebungen und Bindungslängen unterscheidet sich die Verbindung in ihren elektronischen Eigenschaften kaum von B2(CAAC)2 (7), welches aufgrund der besseren Zugänglichkeit für die Reaktivitätsstudien eingesetzt wurde. Grundlegende Studien zum Redoxverhalten des Diborakumulens zeigten die vollständige, oxidative Spaltung der Bor–Bor-Bindung mit Chlorgas unter Ausbildung eines CAAC-stabilisierten Bortrichlorid-Fragments. Die Arbeiten zum Bis(boraketen) 17 und die Darstellung des Bis(boraketenimins) 18 durch die Umsetzung des Diborakumulens mit Kohlenstoffmonoxid bzw. geeigneten Isocyaniden, stellte einen ersten größeren Teilbereich dieser Arbeit dar. Durch die enorme π-Rückbindung in die CAAC-Liganden und die CO-Liganden aus der elektronenreichen B2-Einheit kommt es in 17 zu einer Aufweitung der B–B-Bindung und orthogonal zueinander stehenden Molekülhälften. Im weiteren Verlauf konnte ein Mechanismus für die Addition von CO an B2(CAAC)2 gefunden werden, in dem aufgrund hoher energetischer Barrieren eine Umsetzung zum Bis(boralacton) – einer Spezies, die für die Reaktion von Kohlenstoffmonoxid mit NHC-stabilisierten Diborinen gefunden wurde – unterbunden wird. Die elektronischen und strukturellen Unterschiede zwischen Diborinen und dem Diborakumulen 7 konnten so erstmals anhand definierter Reaktionsbedingungen evaluiert werden. Die Reaktion von 7 mit zwei Äquivalenten tert-Butylisocyanid führte zur Bildung eines Bis(boraketenimins). Ähnlich wie im Bis(boraketen) 17 kommt es auch hier unter anderem zu einer starken π-Rückbindung in den Isocyanidliganden einhergehend mit der Aufweitung der B–B-Bindung und orthogonal zueinander stehenden Molekülhälften. Die Thermolyse der Verbindung führte zu einer Abspaltung zweier tert-Butylradikale und zur Bildung des ersten, strukturell charakterisierten Dicyanodiborens 20. Das Dicyanodiboren zeigte hier eine strukturelle Besonderheit: Während ein CAAC-Ligand in Konjugation mit dem π-System der B2-Einheit steht, zeigt der zweite CAAC-Ligand eine orthogonale Orientierung zu diesem, was vermutlich zu einer Polarisierung der B=B-Doppelbindung führt und potentiell hochinteressante Reaktivitäten ermöglicht. So führte die Umsetzung von 20 mit Kohlenstoffmonoxid zur Spaltung der B–B-Bindung und Insertion eines µ2-gebundenen CO-Moleküls in die BB-Einheit. Die Tatsache, dass ein ähnliches Reaktionsverhalten bisher nur vom ebenfalls CAAC-stabilisierten Dihydrodiboren 22 bekannt war (vide infra), demonstrierte an diesem Beispiel eindeutig die bemerkenswerten Fähigkeiten von CAACs reaktive, niedervalente Hauptgruppenelementverbindungen zu stabilisieren. Die Reaktivität des Diborakumulens 7 gegenüber Diwasserstoff stellte einen weiteren, großen Teilaspekt dieser Arbeit dar. Das Rühren von 7 unter einer H2-Atmosphäre führte zur 1,2-Addition des H2-Moleküls an die B2-Einheit unter Ausbildung eines trans-ständigen, Basen-stabilisierten Dihydrodiborens 22. Im Gegensatz zum Dicyanodiboren (20) handelt es sich bei 22 um eine C2-symmetrische Verbindung, dessen π-System im HOMO aufgrund der π-Acidität der CAAC-Liganden über das gesamte C–B–B–C-Grundgerüst delokalisiert ist. Die Hydrierung wurde ebenfalls mit hochreinem D2 durchgeführt, um eine Hydridabstraktion aus dem Lösungsmittel auszuschließen. DFT-Berechnungen konnten zudem die Bor-gebundenen Wasserstoffatome als Hydride klassifizieren und den Mechanismus der Addition von Diwasserstoff an die B2-Einheit ermitteln. Mit einem berechneten, exothermen Reaktionsverlauf stellt die Umsetzung von 7 zu 22 auf diesem Weg das erste Beispiel einer nicht katalysierten Hydrierung einer homodinuklearen Mehrfachbindung der 2. Periode dar. Das CAAC-stabilisierte Dihydrodiboren 22 zeigte im Verlauf dieser Arbeit vielfältige Bindungsmodi aus der Umsetzung mit Kohlenstoffmonoxid. Unter anderem die Eigenschaft von CAACs, eine 1,2-Wasserstoffwanderung von angrenzenden BH-Einheiten auf das Carbenkohlenstoffatom zu begünstigen, führte zur Ausbildung verschiedener Tautomere. Während das Produkt aus der formalen Addition und Insertion von zwei CO-Molekülen (24) lediglich unter CO-Atmosphäre stabil war, konnte unter Argonatmosphäre ein Tautomerengemisch von 25 mit intakter Bor–Bor-Bindung und einer Boraketeneinheit isoliert werden. Während dieser Prozess vollständig reversibel war, führte das Erhitzen von 25 zur Bildung eines Alkylidenborans (26), welches ebenfalls in zwei tautomeren Formen vorlag. Darüber hinaus konnte die Bildung einer weiteren Spezies (27) in geringen Ausbeuten beobachtet werden, die aus der vollständigen Spaltung eines CO-Fragments und der Bildung einer intramolekularen C≡C-Dreifachbindung resultierte. VT-NMR- und Korrelationsexperimente, Kristallisationen unter verschiedenen Atmosphären, Schwingungsspektroskopie sowie die mechanistische Analyse der Umsetzungen basierend auf DFT-Berechnungen ermöglichten hier einen tiefen und detaillierten Einblick in die zugrunde liegenden Prozesse. Die thermische Umsetzung des Dihydrodiborens 22 mit Acetylen führte wider Erwarten nicht zur Cycloaddition an die B=B-Doppelbindung, sondern zur Insertion in diese. Das erhaltene Produkt 28 zeigte eine C2-symmetrische Struktur und durchgängig sp2-hybridisierte Kohlenstoff- und Borzentren entlang der Hauptachse. Eine DFT-Studie ergab ein konjugiertes π-System, dass dem 1,3,5-Hexatrien stark ähnelte. Eine weitere Umsetzung von 22 mit zwei Äquivalenten Diphenyldisulfid führte ebenfalls zur Spaltung der B=B-Doppelbindung und zur Ausbildung eines CAAC-stabilisierten, sp3-hybridisierten Monoborans. Das Diborakumulen 7 konnte in zwei weiteren Reaktivitätsstudien selektiv mit Kohlenstoffdioxid und Aceton umgesetzt werden. Die Reaktion von B2(CAAC)2 mit zwei CO2-Molekülen führte zur Ausbildung einer Spezies mit einer Boraketenfunktionalität und einem Borsäureesterderivat (30). Für die Aktivierung von Kohlenstoffdioxid an unpolaren Mehrfachbindungen gab es bisher kein Beispiel in der Literatur, sodass diese mechanistisch untersucht wurde. Hier erfolgte die Reaktion über eine ungewöhnliche, sukzessive [2+1]-Cycloaddition an die koordinativ ungesättigten Boratome mit einem insgesamt stark exergonen Verlauf. Die Umsetzung von 7 mit Aceton führte zur Ausbildung eines fünfgliedrigen Heterocyclus mit einer C=C-Doppelbindung und asymmetrisch verbrückter Bor–Bor-Bindung mit einem orthogonal zum Heterocyclus stehenden μ2-Hydrid. Interessanterweise zeigte hier eine vergleichende Studie von Tobias Brückner an einem SIDep-stabilisierten Diborin bei einer analogen Reaktionsführung ein 1,2-Enol-Additionsprodukt, sodass der zugrunde liegende Reaktionsmechanismus ebenfalls untersucht wurde. Während das 1,2-Enol-Additionsprodukt als Intermediat zur Bildung von 31 beschrieben werden konnte, führten moderate Energiebarrieren und ein deutlich exergoner Reaktionsverlauf im Fall des Diborakumulens zu einer doppelten Acetonaktivierung. Für 31 konnte darüber hinaus ein Isomerengemisch beobachtet werden, das nach der Bildung nicht mehr ineinander überführt werden konnte. Die Reaktion des Diborakumulens mit Münzmetallhalogeniden ergab für die Umsetzung von 7 mit drei Äquivalenten Kupfer-(I)-chlorid-Dimethylsulfidaddukt eine T-förmige Koordination von drei CuCl-Fragmenten an die B2-Einheit (33). Setzte man das Diborakumulen 7 mit einem Äquivalent IMeMe um, bildete sich das heteroleptisch substituierte Mono-Basenaddukt 34. Dieses zeigte eine thermische Labilität, sodass sich nach einem Zeitraum von 24 Stunden bei erhöhter Temperatur selektiv das Produkt einer CH-Aktivierung isolieren ließ. Das gleiche Produkt (35) konnte ebenfalls durch die Zugabe einer Lewis-Säure (Galliumtrichlorid) zu 34 nach kurzer Zeit bei Raumtemperatur erhalten werden. Setzte man 34 mit einem weiteren Äquivalent IMeMe um, so bildete sich das Bis(IMeMe)-Addukt des Diborakumulens 36, das zunächst an das Bis(CO)-Addukt 17 erinnerte und durch die hohe sterische Spannung im System eine stark aufgeweitete Bor–Bor-Bindung besitzt. Die Reaktion von 34 gegenüber Kohlenstoffmonoxid lieferte das heteroleptisch substituierte Basenaddukt 37. Das elektronenreiche Boratom des Boraketenstrukturfragments führt hier zu einer erheblichen π-Rückbindung in den CO-Liganden, der die niedrigsten, zu diesem Zeitpunkt jemals beobachteten Wellenzahlen für die CO-Schwingung in einer derartigen Funktionalität aufweist. Eine abschließende Umsetzung des Mono-Basenaddukts 34 mit Diwasserstoff führte zur spontanen Hydrierung beider Boratome und zur Spaltung der Bor–Bor-Bindung. Die Reaktionsmischung zeigte nach erfolgter Reaktion ein 1:1-Verhältnis aus einem CAAC-stabilisierten BH3-Fragment 39 und einem zweifach Basen-stabilisierten BH-Borylen 38. Die Spaltung einer Bor–Bor-(Mehrfach)-Bindung zur Synthese von heteroleptisch Lewis-Basen-stabilisierten Borylenen stellte dabei einen bisher nicht bekannten Zugang zu dieser Verbindungsklasse dar. Ein sehr großer Teilbereich dieser Arbeit beschäftigte sich mit der Synthese und Reaktivität von Diborabenzol-Derivaten. Setzte man das Diborakumulen 7 mit Acetylen um, so konnte die Bildung eines CAAC-stabilisierten 1,4-Diborabenzols beobachtet werden. Das planare Grundgerüst, C–C- und B–C-Bindungen im Bereich von (partiellen) Doppelbindungen, stark entschirmte Protonen des zentralen B2C4H4-Heterocyclus, Grenzorbitale, die denen des Benzols ähneln, sowie negative NICS-Werte stellen 42 als einen 6π-Aromaten dar, der mit seinem energetisch stark destabilisierten HOMO als elektronenreicher Ligand in der Übergangsmetallchemie eingesetzt werden konnte (vide infra). Die Reaktion von B2(CAAC)2 mit Propin bzw. 2-Butin lieferte hingegen 2π-aromatische, paramagnetische Verbindungen mit Schmetterlingsgeometrie aus der [2+2]-Cycloaddition an die Bor–Bor-Bindung und anschließender Umlagerung zu den thermodynamisch stabileren 1,3-Diboreten. Die weitere, thermisch induzierte Umsetzung von 40 und 41 mit Acetylen ermöglichte die Darstellung der Methyl-substituierten 1,4-Diborabenzol-Derivate 43 und 44. Um die Eigenschaften des CAAC-stabilisierten 1,4-Diborabenzols zu analysieren, wurde sowohl die Redoxchemie von 42 als auch dessen potentieller Einsatz als η6-Ligand an Übergangsmetalle der Chromtriade untersucht. Es zeigte sich, dass durch die Reduktion mit Lithium die Darstellung des zweifach reduzierten Diborabenzols 45 möglich war. Die Ausbildung eines quinoiden Systems führte hier zu einem Isomerengemisch aus cis/trans-konfigurierten CAAC-Liganden. Die Umsetzung der isolierten Verbindung mit 0.5 Äquivalenten Zirkoniumtetrachlorid führte quantitativ zur Bildung von 42 und demonstrierte somit das hohe Reduktionspotential der dilithiierten Spezies. Durch die Reaktion von 42 mit [(MeCN)3M(CO)3] (M = Cr, Mo, W) gelang darüber hinaus die Darstellung von 18-Valenzelektronen-Halbsandwichkomplexen. Die Koordination des elektronenreichen Heteroarens an die Metalltricarbonyl-Segmente lieferte die niedrigsten, zu diesem Zeitpunkt je beobachteten Carbonylschwingungen für [(η6-aren)M(CO)3]-Komplexe, die durch den starken, elektronendonierenden Einfluss des Liganden auf das Metall und die daraus resultierende erhebliche Rückbindung in die antibindenden π*-Orbitale der CO-Liganden hervorgerufen werden. DFT-Analysen der Verbindungen zeigten zudem im Vergleich zu [(η6-C6H6)Cr(CO)3] signifikant höhere Bindungsenergien zwischen dem Metallfragment und dem 1,4-Diborabenzol und unterstreichten zusammen mit weiteren spektroskopischen und theoretischen Analysen die bemerkenswerten Eigenschaften von 42 als überaus stark elektronendonierender Ligand. Letztlich gelang in einer Reaktivitätsstudie am Wolframkomplex 48 die Darstellung eines Mono-Radikalanions (49), das vermutlich das erste Beispiel eines monoanionischen Aren-Metalltricarbonyl-Komplexes der Gruppe 6 darstellt. Ein abschließendes, großes Thema dieser Arbeit beschäftigte sich mit der Synthese von Biradikalen aus verdrehten Doppelbindungen und dem Vergleich mit den verwandten, diamagnetischen Diborenen. Die Reaktion des Diborakumulens mit verschieden substituierten Disulfiden und einem Diselenid führte zur Ausbildung von persistenten, paramagnetischen, biradikalischen Spezies durch die 1,2-Addition an die Bor–Bor-Mehrfachbindung. Während die Addition der Substrate an das IDip-stabilisierte Diborin 5 geschlossenschalige, diamagnetische Diborene mit coplanarer Anordnung der Substituenten lieferte, konnte nach der Addition der Substrate an das Diborakumulen 7 stets eine Bor–Bor-Einfachbindung mit orthogonaler Ligandenorientierung festgestellt werden. ESR-spektroskopische und magnetische Messungen der Proben ergaben für 51e einen Triplett-Grundzustand bei Raumtemperatur und durch den captodativen-Effekt der π-Donor Stickstoffatome und der π-Akzeptor Boratome eine erhebliche Delokalisierung der ungepaarten Elektronen in die Liganden. Detaillierte theoretische Studien konnten darüber hinaus zeigen, dass die Singulett-Zustände der synthetisierten Diborene stabiler als die Triplett-Zustände sind und dass die Triplett-Zustände der paramagnetischen Verbindungen 51a,b,e stabiler als die entsprechenden Singulett-Zustände sind. Die Verbindungen liegen stets in ihrem Grundzustand vor und lieferten somit hochinteressante Modellsysteme zum tieferen Verständnis dieser Verbindungsklasse. N2 - Within the scope of this work, various reactivities of the diboracumulene 7 and derivatives thereof were investigated. Induced by the exceptional electronic properties of the applied CAAC ligands, unprecedented and exceptional binding modes of low-valent boron species have been observed. The influence of the strong σ-donor properties and the pronounced π-acidity of the cyclic (alkyl)(amino)carbenes is reflected in comparative reactivity studies with the respective NHC-stabilized boron–boron multiple bonded systems. Initially the synthesis of further diboracumulenes was attempted and realized with a bis(CAACCy)-stabilized B2 unit (12). With comparable 11B NMR shifts and similar bond lengths, the compound does not significantly differ in terms of its electronic properties from B2(CAAC)2 (7), which was used in the reactivity studies due to its superior accessibility. Fundamental studies on the redox properties of B2(CAAC)2 showed the complete oxidative cleavage of the boron–boron bond with chlorine gas while forming a CAAC-stabilized boron trichloride fragment. Research on the bis(boraketene) 17 and the synthesis of the bis(boraketeneimine) 18 through the treatment of the diboracumulene 7 with carbon monoxide and suitable isocyanides represents the first major section of this work. Due to the strong π-backbonding into the CAAC ligands and the CO ligands from the electron rich B2 unit, the B–B bond of 17 is significantly elongated and the π-frameworks are mutually orthogonal. By means of DFT calculations the reaction pathway could be investigated, which shows high energetic barriers for the conversion of 17 to the bis(boralactone), a species that was observed for the NHC-stabilized boron–boron multiple bonds. In this way the electronic and structural differences between diborynes and the diboracumulene 7 could be evaluated under defined reaction conditions for the first time. The reaction of 7 with two equivalents of tert-butyl isocyanide led to the formation of a bis(boraketeneimine). Comparable to the bis(boraketene), 18 shows strong π-backbonding into the isocyanide ligands, which is concomitant with an elongated B–B bond and orthogonally oriented boraketeneimine moieties. Thermolysis of the compound led to the elimination of two tert-butyl radicals and formation of the first structurally characterized dicyanodiborene (20). The dicyanodiborene shows a structural peculiarity: While one CAAC ligand is in conjugation with the π-system of the B2 unit, the second one shows an orthogonal orientation to the π-framework, which presumably results in polarization of the B=B double bond and potentially enables highly interesting reactivity. Thus, the addition of carbon monoxide to 20 led to the splitting of the B–B bond and the insertion of a µ2-bound CO molecule into the B2 unit. The fact that similar reactivity is only known from the CAAC-stabilized dihydrodiborene 22 (vide infra) clearly demonstrates the exceptional properties of CAACs to stabilize highly reactive, low-valent main group compounds. The reactivity of the diboracumulene 7 towards dihydrogen represents another major section of this work. When 7 was stirred under a H2 atmosphere the H2 molecule was added across the B2 unit in a 1,2-addition, leading to the formation of a base-stabilized trans dihydrodiborene. In contrast to the dicyanodiborene, 22 is C2 symmetric and the π-system in the HOMO is delocalized over the whole C–B–B–C framework due to the π-acidity of the CAAC ligands. The hydrogenation was also carried out with pure D2 to rule out hydrogen abstraction from the solvent. DFT calculations also classified the boron-bound hydrogens as hydrides and determined the mechanism of the dihydrogen addition to the B2 unit. With a calculated exothermic reaction pathway, the reaction from 7 to 22 represents the first example of an uncatalyzed hydrogenation of a homodinuclear multiple bond of the second row. In this work the CAAC-stabilized dihydrodiborene 22 showed diverse binding modes when treated with carbon monoxide. Among other outcomes, the propensity to promote 1,2-hydrogen shifts from adjacent BH-moieties to the carbene carbon atom led to the formation of various tautomers. While the product of the formal addition and insertion of two CO molecules was only stable under a CO atmosphere (24), under argon atmosphere two tautomers of 25 with a boron–boron bond and boraketene unit could be isolated. This process was found to be completely reversible. However, heating of 25 led to the formation of an alkylidene borane 26 which also exists in two tautomers. Furthermore, the formation of another species in low yields from the complete splitting of a CO fragment and the formation of an intramolecular C≡C triple bond could be observed. VT-NMR and correlation experiments, crystallizations under different atmospheres, vibrational spectroscopy, as well as determination of the reaction pathway by means of DFT calculations, enabled a deep and detailed insight into the underlying processes. The reaction of the dihydrodiborene 22 with acetylene under thermal conditions did not lead to the expected cycloaddition across the B=B double bond but to the insertion of acetylene into it. The obtained product 28 showed a C2 symmetric structure with sp2-hybridized carbon and boron centers along the major axis. A DFT study showed a conjugated π-system which closely resembles the of 1,3,5-hexatriene. Another reaction of 22 with two equivalents of diphenyl disulfide yielded the splitting of the B=B double bond and the formation of a CAAC-stabilized sp3-hybridized monoborane. In two other reactivity studies the diboracumulene could be selectively reacted with carbon dioxide and acetone. The reaction of B2(CAAC)2 with two CO2 molecules led to the formation of a species with a boraketene functionality and a boronic ester group (30). There are no reported examples of the activation of carbon dioxide with apolar multiple bonds, which is why the reaction pathway was investigated by DFT calculations. The reaction proceeds via an unusual successive [2+1] cycloaddition to the coordinatively unsaturated boron atoms with the whole process being strongly exergonic. The reaction of 7 with acetone led to the formation of a five-membered heterocycle with a C=C double bond and an unsymmetrically bridged boron–boron bond with a µ2 hydride orthogonal to the heterocycle. Interestingly, a comparative study from Tobias Brückner with a SIDep-stabilized diboryne and analogous reactions conditions resulted in the 1,2-enol addition product so that the underlying reaction pathway was also investigated. While the 1,2-enol addition product can be described as an intermediate on the way towards 31, moderate energetic barriers and a noticeably exergonic reaction pathway led to a double acetone activation when using the diboracumulene. 31 also showed a mixture of two isomers that could not be interconverted after formation. The reaction of B2(CAAC)2 with (Me2S)CuCl led to a T-shaped coordination of three CuCl fragments to the B2 unit. If treated with one equivalent IMeMe, the diboracumulene showed the formation of the heteroleptic substituted mono base adduct 34. Due to its thermal lability, after 24 hours at elevated temperature the selective formation of a C–H activation product was observed. The same product (35) could be obtained within minutes after addition of a Lewis acid (gallium trichloride) to 34 at room temperature. The addition of another equivalent of IMeMe to 34 led to the formation of the bis(IMeMe) adduct of the diboracumulene 36, which was reminiscent of the bis(CO) adduct 17 and features a strongly elongated B–B bond due to the steric strain in the system. The reaction of 34 towards carbon monoxide resulted in the formation of the heteroleptic base adduct 37. The electron rich boron atom of the boraketene fragment induces strong π-backdonation into the CO ligand, resulting in the lowest observed CO stretch for such a functionality. A final reactivity test of the monobase adduct 34 was carried out with dihydrogen, which led to the spontaneous hydrogenation of both boron atoms and the splitting of the boron–boron bond. The reaction mixture showed two species in a 1:1 ratio: a CAAC-stabilized BH3 fragment 39 and a twofold base-stabilized BH-borylene 38. The splitting of a boron–boron (multiple) bond to access heteroleptic Lewis-base-stabilized borylenes provides a novel approach towards this class of compounds. A large part of this work concerns with the synthesis and reactivity of diborabenzene derivatives. When treating the diboracumulene 7 with acetylene, the formation of a CAAC-stabilized 1,4-diborabenzene could be observed. The planar framework, C–C and B–C bonds within the area of (partial) double bonds, strongly deshielded protons of the central B2C4H4 heterocycle, frontier orbitals that resemble those of benzene as well as negative NICS values represent 42 as a 6π-aromatic system. Due to its tremendously energetically destabilized HOMO, the compound was capable to be used as an electron rich ligand in transition metal chemistry (vide infra). The reactions of B2(CAAC)2 with propyne and 2-butyne led to the formation of 2π-aromatic, paramagnetic compounds with a butterfly shape from the [2+2] cycloaddition to the boron–boron-bond followed by a rearrangement to the thermodynamically more stable 1,3-diboretes. The thermally induced reaction of 40 and 41 with acetylene enabled the formation of the methyl-substituted 1,4-diborabenzene derivatives 43 and 44. To evaluate the properties of the CAAC-stabilized 1,4-diborabenzene 42, the redox properties as well as the potential application as a η6-ligand for transition metals of the chromium triad, were investigated. The reduction of 42 with elemental lithium led to the formation of the two-electron reduction product 45. The formation of a quinoidal system led to an isomeric mixture of cis/trans configured CAAC ligands. Treatment of the compound with 0.5 equivalents of zirconium tetrachloride led to the quantitative formation of 42 and thereby demonstrating the high reduction potential of the dilithiated species. Furthermore, the reaction of 42 with [(MeCN)3M(CO)3] (M = Cr, Mo, W) enabled the synthesis of 18-valence-electron half-sandwich complexes. The coordination of the electron rich heteroarene to the metal tricarbonyl fragments resulted in the lowest ever observed carbonyl stretches for [(η6-arene)M(CO)3] complexes due to the strong electron donation of the ligand to the metal and the resulting backdonation into the antibonding π*-orbitals of the CO ligands. DFT calculations revealed (in contrast to [(η6-C6H6)Cr(CO)3]) significantly higher binding energies between the metal fragment and the 1,4-diborabenzene and together with further spectroscopic and theoretical analyses underline the remarkable ability of 42 to act as an exceedingly electron donating ligand. Ultimately in a reactivity study with the tungsten complex 48, it was possible to obtain the radical monoanion 49, which is the first example of a monoanionic arene metal tricarbonyl complex of group 6 metals. A final topic of this work concerned the synthesis of biradicals from twisted double bonds and the comparison with their diamagnetic congeners, diborenes. The reaction of the diboracumulene with differently substituted disulfides and one diselenide led to the formation of persistent, paramagnetic biradicals through 1,2 additions across the boron–boron multiple bond. While the addition of the reagents to the IDip-stabilized diboryne provided closed-shell, diamagnetic diborenes with a coplanar orientation of the substituents, the addition to the diboracumulene 7 led to the formation of a boron–boron single bond with mutually orthogonal ligands. EPR spectroscopy as well as magnetic measurements of the samples showed a triplet ground state for 51e at room temperature with a strong delocalization of the unpaired electrons into the ligands due to the captodative effect of the π-donor nitrogen atoms and π-acceptor boron atoms. Furthermore, detailed theoretical studies showed that the singlet states of the synthesized diborenes are always more stable than the triplet states and that the triplet states of the paramagnetic compounds 51a,b,e are always more stable than the respective singlet states. All compounds exist in their ground states and therefore represent highly interesting model systems for a deeper understanding of this class of compounds. KW - Bor KW - Mehrfachbindung KW - Reaktivität KW - CAAC KW - Diborakumulen KW - Diborin KW - Diboren KW - Carben Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-163335 ER - TY - THES A1 - Knecht [geb. Hauk], Franziska T1 - Der Einfluss der Ernährung auf das autonome Nervensystem – ein Modell kindlicher Essstörungen T1 - The impact of nutrition on the autonomic nervous system – a model of eating disorders in childhood N2 - Essstörungen sind durch eine autonome Regulationsstörung gekennzeichnet, die vermutlich pathophysiologisch relevant ist. Es konnte gezeigt werden, dass in unterschiedlichen Ernährungszuständen das autonome Nervensystem (ANS) verschieden reguliert wird. Adipöse Kinder weisen im Vergleich zu gesunden Gleichaltrigen eine reduzierte Herzfrequenzvariabilität (HRV) und einen erniedrigten Vagotonus auf, während Anorexia nervosa (AN)-Patienten eine erhöhte HRV mit Vagusdominanz besitzen. Während das momentane Körpergewicht und der aktuelle Body Mass Index (BMI) im Verlauf einer Ernährungsintervention weitgehend konstant bleiben, entwickelt sich die HRV nachhaltig positiv. Es konnte ein qualitativer Zusammenhang zwischen der Änderung des BMI und der HRV-Änderung nachgewiesen werden. Offensichtlich reagiert das ANS im Sinne einer „autonomen Wende“ auf die Ernährungsumstellung, noch bevor eine signifikante Änderung des Körpergewichts messbar wird. Der Reiz für die Anpassung des ANS liegt scheinbar in der Dynamik metabolischer Zustände, initiiert durch Änderung der Kalorienzufuhr, und wirkt sich erst langfristig auf den BMI aus. Am Beispiel der Anorexia nervosa führt das Refeeding aus einer Kalorienzufuhr gemäß modifiziertem NICE-Ernährungsprotokoll, mit Supplementierung von Vitamin B-Komplexen sowie Omega-3-Fettsäuren (O-3-FS), bereits frühzeitig zu einer „autonomen Wende“ mit Regulierung der HRV in Richtung altersentsprechenden Normbereich. Die autonome Regulationsstörung ist möglicherweise weniger die Ursache als die Folge des Hungerns bei AN. Die HRV ist bei adipösen Kindern reduziert und spiegelt so einen frühen kardiovaskulären Risikofaktor wider. Durch Ernährungsinterventionen zeigen sich zwar oft nur leichte Erfolge bei der Gewichtsreduzierung, jedoch können signifikante HRV-Verbesserungen, insbesondere in der Nacht, erreicht werden. Diese HRV-Zunahme gilt als Indikator für ein reduziertes kardiovaskuläres Risiko, das offensichtlich durch eine Ernährung knapp unterhalb des Solls erreicht werden kann. Das HRV-Profil adipöser Kinder und Jugendliche spiegelt sich auch abgestuft in der Einteilung in die verschiedenen Risikogruppen des Metabolischen Syndroms wider. Die HRV dient demzufolge bei Kindern und Jugendlichen als verlässlicher Surrogatparameter für das kardiovaskuläre Risiko. Pathophysiologisch ist ein Modell des normokalorischen Ernährungszustands anzunehmen, in dem das autonome Nervensystem in individuell bestimmten Grenzen ausgewogen reguliert wird. Aus einer Änderung der Ernährung resultiert ein autonomer Effekt: die vagotone Ausgangslage der AN-Patienten wird durch Refeeding positiv beeinflusst (HRV-Abnahme, Herzfrequenzanstieg); umgekehrt verhält es sich durch Kalorienrestriktion bei Adipositas (HRV-Zugewinn, Herzfrequenzabnahme). Der HF/LF (high frequency/low-frequency)-Quotient, als möglicher Repräsentant der autonomen Balance, bleibt jedoch unverändert. Bei kalorischer Unter- oder Überversorgung wird die intrinsische Herzfrequenz unabhängig vom Sympathikus-Parasympathikus-Gleichgewicht angepasst. VLF (very low frequency) kann wahrscheinlich als metabolischer Parameter angesehen werden und verhält sich umgekehrt proportional zur Thermogenese. Die metabolisch bedingten Veränderungen der autonomen Regulation werden durch Optimierung der Kalorienzufuhr unabhängig vom aktuellen BMI aufgehoben und normalisiert. Diese Anpassungsmechanismen werden offensichtlich auch von psychischen Veränderungen begleitet, die eine Verhaltensänderung der Kinder und Jugendliche bedingen. Im Rahmen der Essstörungen gilt diese Beobachtung als besonderes Therapiehindernis. O-3-FS und Betablocker haben möglicherweise einen zusätzlichen positiven Effekt auf die HRV. Die Orientierung am BMI als Messparameter für Interventionserfolg ist unzulänglich. Effekte einer hypo- bzw. hyperkalorischen Ernährung auf die HRV bzw. intrinsische Herzrate lassen sich einfach erfassen und sind im Langzeit-Elektrokardiogramm (LZ-EKG) zugängig. Therapieeffekte sind anhand der HRV-Analyse noch vor Änderung des BMI sichtbar. Die im LZ-EKG einfach praktikable HRV-Messung dient als objektive und aktuelle Diagnostik für die Therapiebewertung bei Essstörungen. Angesichts der Kenntnis um die Präsenz einer autonomen Regulationsstörung im Vorfeld vieler kardiovaskulärer Erkrankungen, verspricht die HRV-Analyse zukünftig präventiven Nutzen. N2 - Eating disorders are characterized by an autonomic dysfunction, measured by 24 hour heart rate variability (HRV) analysis, that is thought to be pathophysiologically relevant. Obese children have a reduced HRV and a decreased vagal tone compared to healthy peers, reflecting an early cardiovascular risk factor. In contrast, anorexia nervosa (AN) patients have an increased HRV with vagus dominance and respond poorly to treatment. It has been shown that the autonomic nervous system (ANS) is differently regulated depending on the nutritional state. The HRV profile also reflectes graded risk scores of the development of the metabolic syndrome. While the current body weight and the body mass index (BMI) remain largely constant in the course of a nutritional intervention, the HRV improves sustainably, especially at night. A correlation between the change in BMI and the HRV change could be demonstrated. Obviously, the ANS reacts to the change in diet in the sense of an "autonomous turn" even before a significant change in body weight becomes measurable. The stimulus for adapting ANS appears to be in the dynamics of metabolic states initiated by changes in caloric intake, and only affects BMI in the long term. Pathophysiologically, a model of the normocaloric nutritional state is assumed, in which the autonomic nervous system is balanced in individually determined limits. A change in diet results in an autonomous effect, independent of the current BMI: the vagotone starting position of the AN patients is positively influenced by refeeding (HRV decrease, increase in heart rate) and contrary changes occur among the obese children with optimized diet. However, the HF / LF (high frequency / low-frequency) quotient, as a possible representative of the autonomous balance, remains unchanged. Thus, in caloric under- or oversupply, the intrinsic heart rate is adjusted independently of the sympatho-vagal balance. VLF (very low frequency) can probably be considered as a metabolic parameter. O-3-FS and beta-blockers may have an additional positive effect on HRV. Dietary interventions often provide only modest weight-change benefits, but significant HRV improvements can be achieved. Therefore, focussing on BMI as major measuring parameter for intervention success is inadequate. HRV serves as a reliable surrogate parameter for cardiovascular risk in children and adolescents and promises future preventive benefits. KW - Herzfrequenzvariabilität KW - Anorexia nervosa KW - Adipositas KW - Essstörung KW - Autonomes Nervensystem KW - heart rate variability KW - eating disorder KW - childhood obesity KW - anorexia Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-174725 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 24 - 18. Juni 2019 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-182527 UR - https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/einblick/ VL - 24/2019 ER - TY - THES A1 - Schweinfurth, Philipp T1 - Der Einfluss von bub1b und p53 auf den Zellzyklus sowie die Sensitivität gegenüber Docetaxel - Untersuchungen am Mausmodell und an murinen embryonalen Fibroblasten T1 - The effect of bub1b and p53 on the cellcycle as well as the sensitivity against Docetaxel - Examinations on a mousemodell and on murine embryonic fibroblasts N2 - Chemotherapeutika, deren Wirkung am MSC von Zellen ansetzen, gehören zum Standardrepertoire der onkologischen Therapie in zahlreichen Malignomen. In der Uroonkologie hat insbesondere das Erstarken von Docetaxel-basierten Therapien im metastasierten Prostatakarzinom den Fokus erneut auf den MSC gerichtet. Diesbezüglich wurden aber sowohl schützende, als auch tumortreibende Teilfunktionen des MSCs in verschiedenen Tumorentitäten gezeigt und pleiotrope Effekte einzelner Gene des MSCs näher untersucht. Die vorliegende Arbeit untersucht daher eine mögliche Rolle von bub1b in der Tumorentstehung und in der Modulation der Ansprechbarkeit gegenüber Docetaxel. Da die Heterozygotie im Gen bub1b in den existierenden Mausmodellen jedoch nur zu alters-assoziierten Tumorerkrankungen führt, wurden in Rahmen dieser Arbeit bub1b heterozygote Tiere mit p53 defizienten Tieren verpaart. Eben diese Tiere wurden hinsichtlich ihres Überlebens sowie der Art der aufgetretenen Tumorentitäten untersucht. Zusätzlich wurden Proliferations- und Zellzyklusanalysen insbesondere unter Docetaxelstress an MEFs, die aus diesem Mausmodell gewonnen wurden, durchgeführt. In Sektionsstudien des Mausmodells wurde gezeigt, dass bei gleichzeitigem Vorliegen von Heterozygotie von bub1b und Homozygotie von p53 eine Verschiebung des Tumor- Phänotyps der p53 defizienten Tiere (Sarkome und Lymphome) erfolgte. Tiere des Genotyps bub1b het / p53 hom wiesen einen signifikant geringeren Anteil von Sarkomen im Vergleich zu den Lymphomen auf. Zusätzlich nahm bei den Lymphomen der Anteil von disseminierten Lymphomen gegenüber den thymoidalen Lymphomen zu. Aus diesen Ergebnissen kann geschlossen werden, dass eine Heterozygotie für bub1b die Entwicklung bestimmter Tumorentitäten (disseminierte Lymphome) begünstigt, während andere Tumorentitäten (z.B. Sarkome) durch den Verlust eines bub1b Allels eher verhindert werden. Die molekularen Ursachen für diesen Befund sind zurzeit noch unklar. In einem zweiten Teil dieser Arbeit wurde unter Verwendung von Zellkulturen muriner embryonaler Fibroblasten (MEFs), die mittels des vorhandenen Mausmodells etabliert wurden, gezeigt, dass MEFs der Genotypen bub1b wt / p53 hom, wie auch bub1b het / p53 hom im Vergleich zur Kontrollgruppe normal proliferieren und einen weitgehend normalen Zellzyklus aufweisen. Die zytostatische Wirkung des „Spindelcheckpoint Aktivators“ Docetaxel ist in MEFs mit einer Heterozygotie für bub1b reduziert, während MEFs der Genotypen bub1b wt / p53 hom, wie auch bub1b het / p53 hom sensitiver auf Docetaxel reagieren. Aus diesen Ergebnissen kann eine geringe Effektivität von Docetaxel als zytostatisches Therapeutikum in der Tumortherapie von bub1b heterozygoten Zellen abgeleitet werden. Bei gleichzeitigen Defekten im Gen p53 könnten sich bub1b heterozygote Zellen allerdings sensitiv gegenüber einer Therapie verhalten. In MEFs aller drei Genotypen konnte zudem gezeigt werden, dass die Aktivierung des MSCs durch Docetaxel unvollständig bzw. defekt ist. Dieser Defekt im MSC führt, wie bereits erwähnt, zu einem starken zytostatischen Effekt, aber auch zu einer signifikanten Steigerung der Anzahl und zur Persistenz von polyploiden Zellen in den Zellkulturen der MEFs mit dem Genotyp bub1b het / p53 hom. Aus diesen Ergebnissen kann geschlossen werden, dass eine Defizienz für p53 und eine Heterozygotie für bub1b einen additiven Effekt in der Entwicklung von polyploiden Zellen besitzen und somit die Entwicklung von Tumorvorstufen begünstigen. Ob diese Effekte auch in nativen Tumoren unter Docetaxel-Behandlung eine Rolle spielen und sich bub1b und p53 als mögliche Prädiktoren einer Docetaxel-Therapie im Menschen evaluieren lassen, müssten weiterführende Analysen zeigen, die den Verlauf einer Tumortherapie mit Hilfe eines Spindelgiftes abbilden. N2 - Chemotherapeutica whose effect begin at the mitotic spindle checkpoint (MSC) cells belong to the standard repertoire of oncological therapy concerning numerous tumors. In the field of urooncology, especially the increase of Docetaxel based therapies in prostate cancer has again focused our attention on MSC. Regarding this, not only protective but also cancerous partial functions of the MSC in different tumor entities were shown and pleiotrophic effects of single genes of the MSC were investigated more closely. Therefore, the doctoral presented looks into a possible role of bub 1b in the development of tumors and in the modulation of acceptability of Docetaxel. As the heterozygoty in the gene bub1b in the existing mouse models only leads to cancer diseases related to age, bub1b heterozygote animals were paired with p53 ones. It were these animals which were examined regarding their survival as well as the type of the cancer entities appearing. Additionally, proliferation and the analyses of cell cycles under stress of Docetaxel at murine embryonic fibroblasts (MEFs) won from this mouse model were made. In the sectional studies of the mouse model it was shown that when heterozygoty of bub1b and homozygoty of p53 exist at the same time the result is a shift of the cancer phenotype of the p53 deficient animals (sarcomas und lymphomas). Animals of the gene type bub1b het/p53 showed a significantly smaller amount of sarcomas compared with lymphomas. And concerning the lymphomas the share of the disseminated lymphomas compared with the thymoidal lymphomas increased. From these results it can be concluded that a heterozygoty for bub1b favours the development of certain tumor entities (disseminated lymphomas) whereas other tumor entities (e.g. sarkomas) can rather be avoided by the loss of a bub allels. At the moment the molecular reasons for this diagnosis are still unclarified. In a second part of the doctoral it was shown that by making use of cell cultures of MEFs established by means of the existing mouse model, MEFs of the gene types bub1b/p53 hom as well as bub1b het/p53 compared with the control group proliferate normally and show a largely normal cell cycle. The zytostatic effect of the "spindle checkpoint aktivator" Docetaxel is reduced in the MEFs with a heterozygoty for bub1b whereas MEFs of the gene types bub 1b wt/p53 and bub1b het/p.53 hom react more sensitively to Docetaxel. From these findings it can be said that Docetaxel has little effectiveness as a zytostatic medicine in the cancer therapy of bub1b heterozygotic cells. Bub1b heterozygote cells, however, being defective in the gene p53 at the same time could respond sensitively to a therapy. Furthermore, in the MEFs of all the three gene types it could be shown that the activating of the MSC by Docetaxel is incomplete ordeficient. This defect in the MSC not only leads, as mentioned before, to a strongly zytostatic effect but also to a significant increase in the number and persistence of polyploid cells in the cell cultures of the MEFs with the gene type bub1b het/p53 hom. These results demonstrate that a deficiency for p53 and a heterozygoty for bub1b have a additive effect in the development of polyploid cells and therefore favour the development of the early stages of cancer. Whether these effects play a role in the native tumors treated with Docetaxel and whether bub1b and p53 can be evaluated as a possibility for human treatment with Docetaxel must be shown in further analyses which illustrate the course of a tumor therapy by means of a poison of the spindle apparat. KW - Docetaxel KW - Zellzyklus KW - Prostatacarzinom KW - Gen p53 KW - Gen bub1b KW - Spindelapparat KW - Tumorgenese KW - Fibroblasten Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-182511 ER - TY - THES A1 - Mehrens, Dirk Mathias T1 - Die Bedeutung von PTPN22 für die Differenzierung, Suppressivität und Verteilung von T-Zellen im NOD-Maus-Modell T1 - The role of PTPN22 in differentiation, suppressivity and distribution of t-cells in the NOD mouse model N2 - PTPN22 ist eine Proteinthyrosinphosphatase, die in hämatopoetischen Zellen exprimiert wird und einen negativen regulatorischen Effekt auf die Aktivierung und Differenzierung von Immunzellen ausübt. In genomweiten Assoziationsstudien konnte ein Einzelnukleotidmolymorphismus (SNP) von PTPN22 ermittelt werden (PTPN22 R620W), der mit verschiedenen Autoimmunerkrankungen assoziiert ist, u.a. Typ-1-Diabetes (T1D). Die exakte Wirkweise des SNP ist jedoch nicht bekannt. In Versuchen mit NOD-Mäusen konnte durch einen Knockdown (KD) von PTPN22 ein klinischer Schutz dieser Tiere vor T1D nachgewiesen werden. Die vorliegende Arbeit wurde zur weiteren Untersuchung möglicher zellulärer Ursachen für diesen klinischen Schutz durchgeführt. In Zellkulturen konnte kein Einfluss von PTPN22 auf die Differenzierungseigenschaften von T-Zellen sowie ein nur geringer Einfluss auf die suppressiven Eigenschaften von regulatorischen T-Zellen in suppression assays nachgewiesen werden. In Zellverteilungsversuchen konnte gezeigt werden, dass in Mäusen mit PTPN22-Knockdown eine signifikant verminderte Anzahl an CD8+ und CD4+-Zellen im Pankreas zum Zeitpunkt der Pankreatitis vorlagen, wodurch ein klinischer Schutz erklärt werden könnte. Der Effekt auf das Pankreasinfiltrat könnte auf veränderte Priming-Verhältnisse in pankreatischen Lymphknoten zurückzuführen sein, wobei vermehrte Treg-Zellen eine Auswirkung v.a. auf die Differenzierung von naiven T-Zellen und das Migrationsverhalten von T-Effektor-Zellen haben könnten. N2 - PTPN22 is a protein thyrosine phosphatase, which is expressed in hematopoietic cells. It is a negative regulator of activation and differentiation of immune cells. GWAS detected a single nucleotide polymophism (PTPN22 R620W) that is associated with autoimmunity, e.g. type 1 diabetes. The exact impact of the SNP on immune cells remains unclear. Studies showed that NOD mice with PTPN22-KD were protected from disease. This study was conducted to further investigate this clinical impact. PTPN22-KD had no effect on T cell differentiation and only a minor effect on regulatory T cell suppressivity in vitro but rather led to reduced numbers of CD4+ and CD8+ cells in the pancreas during pancreatitis. Together with changes in cell composition in the pancreatic lymph node PTPN22-KD might have an effect on priming and invasiveness of diabetogenic T cell into the pancreas and thereby lead to protection of T1D in NOD mice. KW - Diabetes Mellitus KW - Typ 1 Diabetes KW - T1D KW - PTPN22 KW - NOD Maus Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-182421 ER - TY - THES A1 - Brumberg [geb. Ichouh], Dalma T1 - \(^{11}\)C-MET und \(^{18}\)F-FDG: \(In\) \(vitro\) Vergleich zur Bildgebung beim Multiplen Myelom im Kontext biologischer Charakteristika T1 - Imaging multiple myeloma with \(^{11}\)C-MET and \(^{18}\)F-FDG: \(In\) \(vitro\) comparison in the context of biological characteristics N2 - Das Multiple Myelom ist eine hämatologische Erkrankung, die durch die Proliferation von Plasmazellen und die Produktion von Antikörpern oder deren Leichtketten gekennzeichnet ist. Eine frühe Diagnosestellung durch Detektion sowohl intra- als auch extramedullärer Manifestationen ist für die Einleitung einer effektiven Therapie von entscheidender Bedeutung. Ebenso bedeutsam ist ein wirksames Therapiemonitoring. Wichtige diagnostische Modalitäten sind bei beiden Fragestellungen tomografische, bildgebende Verfahren. Hierbei wurde die Effektivität der 18F-FDG-PET/CT im Rahmen der Diagnose, des Stagings und der Prognoseabschätzung bereits nachgewiesen. Dennoch ist ihr klinischer Nutzen durch die geringe Sensitivität bei Detektion von diffusem Knochenmarksbefall und Vorliegen sowohl falsch positiver als auch falsch negativer Befunde limitiert. Die vorliegende Arbeit hat untersucht, ob der aminosäurebasierte Tracer 11C-MET über spezifische Eigenschaften verfügt, die eine höhere Sensitivität und Spezifität in der Detektion von Myelomzellen ermöglichen und ob der Radioligand dem etablierten Glukoseanalogon 18F-FDG überlegen ist. Hierfür wurden drei etablierte humane Myelomzelllinien, sowohl nativ als auch nach 48-stündiger Therapie mit dem Proteasominhibitor Carfilzomib, mit 18F-FDG und 11C-MET inkubiert und mithilfe eines Gammastrahlungszählers beurteilt. Zudem wurde untersucht, ob die Traceraufnahme mit spezifischen Charakteristika der Tumorbiologie korreliert. So wurde die Oberflächenexpression von CD138 und CXCR4, die intrazelluläre Expression der Leichtketten κ/λ und die Proliferation der Zelllinien mittels Durchflusszytometrie vor und nach Behandlung mit Carfilzomib eruiert. Die unbehandelten Zellen zeigten, verglichen zu 18F-FDG, bereits nach kürzester Inkubationsdauer eine 3-3,5-fach höhere 11C-MET Retention. Weiterhin zeigte sich die 11C-MET-Aufnahme nach Behandlung aller Zellreihen insgesamt marginal höher als die 18F-FDG-Aufnahme, während die Reduktion der 11C-MET-Anreicherung im prä- zu posttherapeutischen Vergleich für alle drei Zelllinien signifikant war. Eine mögliche Erklärung für diese Beobachtungen liefert die Myelombiologie: eine erhöhte Aufnahme der radioaktiv markierten Aminosäure durch MM-Zellen könnte durch eine Zunahme der Zellproliferation und insbesondere durch eine Steigerung der Proteinsynthese im Rahmen der überschießenden Produktion von M-Protein bedingt sein. In Zusammenschau könnte 11C-MET mit höherer Sensitivität Myelommanifestationen detektieren, wodurch ggf. Läsionen mit geringem Metabolismus dargestellt und eine bessere Beurteilung des Krankheitspogresses erfolgen könnte. Zudem bietet für den klinischen Einsatz die – verglichen zu 18F-FDG – größere Differenz der 11C-MET-Retention zwischen prä- und posttherapeutischer Messung die Möglichkeit einer besseren Beurteilbarkeit des Therapieansprechens. 11C-MET birgt ggf. das Potential auch minimale aktive Restherde zu detektieren und damit Patienten einem individualisierten Therapiekonzept zuzuführen. Ein Zusammenhang zwischen den untersuchten Biomarkern und der 11C-MET Retention bzw. deren Abnahme nach Behandlung konnte nicht gezeigt werden. Somit sollten für 11C-MET andere Biomarker herangezogen werden, um diese mit der Bildgebung zu korrelieren und zu bewerten. N2 - Multiple myeloma is a heterogeneous lymphoproliferative disease, which is characterized by an uncontrolled proliferation of clonal plasma cells. It is both essential to diagnose the disease at an early stage in order to prevent organ damage and to monitor therapy to adjust and individualize it. Imaging modalities like 18F-FDG-PET/CT play an important role for these purposes. However, its clinical benefit is limited due to the low detection rate of diffuse bone marrow invasion and false positive or negative findings. To overcome these limitations, we analysed if the amino acid-based tracer 11C-MET has specific features to reach a higher sensitivity and specificity in detecting myeloma cells. Therefore, three established human myeloma cell lines were incubated with 18F-FDG and 11C-MET natively without and after therapy with the proteasome inhibitor Carfilzomib and evaluated via gamma counter. The results showed a higher 11C-MET-uptake in untreated cells after a short time, a higher uptake after treatment with Carfilzomib and a significant reduction pre- to post therapy compared to 18F-FDG. These results assume that 11C-MET has the potential to be more sensitive in detecting myeloma manifestations as well as for the monitoring of disease activity during and after treatment. Furthermore, it might also have the potential to visualize minimal residual disease after treatment. This could lead to an early adaption of therapy and thereby may extend progression free survival. This study also investigated the relationship between specific biological characteristics of multiple myeloma (surface expression of CD138 and CXCR4, intracellular light chain production and proliferation rate) and radioligand uptake. A correlation between the markers and the uptake could not be proven, so that we assume that other biomarkers should be considered and correlated with 11C-MET to reflect tumor biology and verify possible prognostic markers. KW - Multiples Myelom KW - 11C-Methionin KW - Positronenemissionstomographie KW - 18F-FDG KW - CD138 KW - CXCR4 Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-181843 ER - TY - THES A1 - Specht, Sebastian T1 - Stratigraphie und Tektonik im Grossraum Massbach (Lauer) zwischen den Naturparks Bayerische Rhön und Hassberge T1 - Stratigraphy and tectonic in the Massbach area between Bayerische Rhön and Hassberge N2 - Diese Arbeit stellt die Ergebnisse der stratigraphischen und tektonischen Aufnahme des Blattes 5827 Maßbach vor. Sie erfolgte im Rahmen der geologischen Landesaufnahme von Bayern 1:25.000 sowie im Auftrag des Bayerischen Landesamts für Umwelt und beruht auf einer geologischen Detailkartierung im Maßstab 1:10.000. Die wesentlichen Ergebnisse sind folglich in der Geologischen Karte 1:25.000 und in der Strukturkarte 1:50.000 dargestellt. Zur Aufgabenstellung gehörten ebenfalls eine moderne Erfassung und Darstellung der Schichtenfolge unter stratigraphischen und faziellen Gesichtspunkten sowie die Aufnahme und Interpretation geologischer Strukturen und deren Einbindung in den regionalen Rahmen (Anlage 7). Dieser Arbeit kommt somit nicht nur akademisches Interesse zu. Vielmehr ist sie auch für angewandte Fachbereiche wesentlich: u.a. für Hydrogeologie, Geothermie oder für Fragen der Raumplanung. Das Kartenblatt 5827 Maßbach liegt im nordöstlichen Unterfranken im Norden Bayerns. Die nächstgrößere Stadt, südlich des Blattgebietes, ist Schweinfurt. Das Gebiet zeigt einen Ausschnitt des südwestdeutschen Schichtstufenlandes innerhalb der Südwestdeutschen Großscholle sensu CARLÉ (1955). Geomorphologen rechnen es der Hochfläche der „Schweinfurter Rhön“ zu. Ein naturräumlicher Überblick über Geographie, Geologie, Hydrogeologie, Rohstoffgeologie und Bodenkunde sowie ein erdgeschichtlicher Abriss werden im ersten Teil der Arbeit (S. 2–15) gegeben. Die Kartierung erfolgte als Lesesteinkartierung; denn die Aufschlussverhältnisse waren schlecht. Auch existieren nur wenige auswertbare Bohrungen. Vor diesem Hintergrund stellt der zweite Teil der Arbeit die zu Tage ausstreichende mesozoische Schichtenfolge vor (S.16–76). Die Schichtenfolge gehört ausschließlich in die Trias, reicht vom Unteren Muschelkalk bis zum Unteren Gipskeuper und umfasst etwa 270 bis 280 Meter. Hinzu kommen verschiedene quartäre Sedimente geringer Mächtigkeit. Der dritte Teil der Arbeit (S. 77–95) befasst sich mit den Lagerungsverhältnissen und der tektonischen Zergliederung des Gebietes. Das tektonische Relief auf Blatt 5827 Maßbach misst etwa 260–270 m. Prägendes Element ist der Kissingen–Haßfurter Sattel, dessen Sattelachse das Blattgebiet von NW nach SE quert. Im SW–Quadranten ist die in Südwestdeutschland bedeutsame Kissingen–Haßfurter–Störungszone wirksam Im regionalen Rahmen verbinden sich eine Vielzahl von nachgewiesenen tektonischen Elementen zu sich überlagernden tektonischen Strukturen. Deren Ausgestaltung verlief mehrphasig und sie erhielten ihre heute bestehende Form wohl durch die Fernwirkung der alpidischen Orogenese. Die Anlage der tektonischen Hauptelemente hingegen reicht wahrscheinlich bis in die ausgehende variszidische Gebirgsbildung zurück. Die zusammen-fassende Analyse und Darstellung der Ergebnisse führt in dieser Arbeit zur Einarbeitung des Blattes 5827 Maßbach in den regionalen stratigraphischen wie tektonischen Rahmen der umliegenden Blätter der GK 25. N2 - The present thesis deals with the geological mapping of Sheet 5827 Maßbach in north-western Bavaria (Fig.1), north of the city of Schweinfurt. Fieldwork was done on the scale of 1:10.000, but the results are presented on the official scale of 1:25.000. This method is applied for both the 1:25.000 geological map and the 1:50.000 tectonic map. The project was inaugurated by the “Bayerisches Landesamt für Umwelt (LfU)”, an authority preceded by the State Geological Survey of Bavaria, in order to complete the country’s map series. The results of this thesis are not only of academic interest but are also definitely needed for applied purposes, e.g. hydrogeology, geothermics, the quarrying and mining industries, waste disposal management and land-use planning. The area of sheet Maßbach is characterized by a cuesta landscape scarped into Mesozoic strata of exclusively Triassic age. Structurally speaking it is situated near the northern tip of the so-called “Süddeutsches Dreieck” sensu CARLÉ (1955). In detail, geomorphologists attribute the landscape to the “Schweinfurter Rhön”. An overview in terms of geography, geology, hydrogeology, raw materials and soil science is presented with an outline of earth history and stratigraphy. KW - Geologie KW - Unterfranken KW - Trias KW - Geologische Karte von Bayern 1:25.000 Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-163022 N1 - Geologische Karte von Bayern 1:25.000 - Blatt Nr. 5827 Massbach ER - TY - THES A1 - Dorofeev, Maria T1 - Das Tropenrepertoire der Kathedrale von Chartres im 13. Jahrhundert im europäischen Kontext: Untersuchungen anhand der Handschrift Provins Bibliotèque Municipale 12 (24) und Transkription T1 - The 13th century trope repertoire of the Chartres Cathedral in the European context: Studies based on the manuscript Provins Bibliotèque Municipale 12 (24)and its transcription N2 - Das tropierte Graduale Provins 12 des frühen 13. Jahrhunderts aus der Kathedrale von Chartres ist ein Zeugnis für die späte Tropenpraxis aus Nordfrankreich. Der Gegenstand meiner Untersuchung ist das Repertoire der Propriumstropen aus der Handschrift Provins 12. Der vorliegende Tropenbestand umfasst 132 Elemente. In meiner Dissertation bin ich den räumlichen und zeitlichen Schichten, Provenienzen und Transferwegen in der Tropenüberlieferung nachgegangen. Ziel war es, folgenden Fragen zu klären: Welche Stellung nimmt der Tropenbestand aus Chartres innerhalb des europäischen Überlieferungskontexts ein? Kann man das vorhandene Repertoire als ein lokales bzw. regionales Produkt betrachten oder sind in dem Bestand aus historischer Perspektive zeitliche Schichten auszumachen? N2 - The early 13th century trope gradual Provins 12 from Chartres cathedral is a testimony for the late usage of tropes in North of France. The subject of my study is the repertoire of the proper liturgy tropes from the manuscript Provins 12. The available collection of tropes comprises 132 items. In my dissertation, I have examined the tropes concerning their regional specifics and historical layers, taking into account provenance and transfer routes within the tradition of sharing tropes. The aim was to clarify the following questions: What position does the trope collection from Chartres occupy within the European context of liturgy tradition? Can we regard the existing repertoire as a local or regional product, or can we speak of historical interleaving of tropes? KW - Tropus KW - Chartres KW - Liturgie KW - Provins KW - Mttelalter KW - Karolingerreich KW - Nordfrankreich KW - Musikhandschrift KW - Pro 12 Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-182132 ER - TY - BOOK A1 - Wittkowski, Joachim T1 - Sterben. Leben in Erwartung der Hinrichtung N2 - Kann ein gesunder, körperlich unversehrter Mensch einen längeren Sterbeprozess durchleben? Und wenn dies so sein sollte, wie sieht die Sterbebegleitung in einem solchen Fall aus? Anhand des vier Monate währenden Briefwechsels des Ehepaares von Moltke vor und nach der Verurteilung des Grafen durch den Volksgerichtshof im Januar 1945 werden das Sterben im psychologischen Sinne und die Begleitung des Sterbenden ausführlich dargestellt. Auch die Situation der Ehefrau als Sterbebegleiterin wird beleuchtet. Es ergeben sich vielfältige Gemeinsamkeiten zwischen dem Sterben infolge einer Krankheit einerseits und den gedanklichen und emotionalen Anpassungsvorgängen in Erwartung der eigenen Hinrichtung andererseits. Sterben im psychologischen Sinne erweist sich als äußerst bewegtes Leben. KW - Sterben KW - Sterbebegleitung KW - Inhaltsanalyse KW - Moltke, Helmuth James, Graf von KW - Moltke, Freya von Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-175303 SN - 978-3-95826-106-8 SN - 978-3-95826-107-5 N1 - Parallel erschienen als Druckausgabe in Würzburg University Press, 978-3-95826-106-8, 26,90 EUR. PB - Würzburg University Press CY - Würzburg ET - 1. Auflage ER - TY - THES A1 - Seelig [geb. Schramm], Carolin T1 - Toxizität von Salinomycin in Miniorgankulturen der Nasenschleimhaut und Lymphozyten T1 - Toxicity of salinomycin in human nasal mucosa und peripheral blood lymphocytes N2 - Das Polyether-Antibiotikum Salinomycin stammt ursprünglich aus der Tierzucht und wurde kürzlich als Inhibitor epithelialer Tumorstammzellen identifiziert. Vor einem möglichen Einsatz in der Onkologie müssen zunächst toxische Effekte von Salinomycin in nicht malignen humanen Zellen evaluiert werden. In dieser Arbeit sollte daher die geno- und zytotoxische Wirkung von Salinomycin auf Zellen humaner nasaler Mukosa und Lymphozyten untersucht werden. Dazu wurden Zellen humaner nasaler Mukosa (Einzelzellkulturen und Miniorgankulturen) und Lymphozyten von 10 Patienten für 24h mit Salinomycin (0,1 bis 175 μM) inkubiert. Zur Untersuchung der Genotoxizität wurde die Einzelzellmikrogelelektrophorese angewendet. Zur Untersuchung der Zytotoxizität wurden der MTT-Test sowie die Annexin-Propidiumjodid-Durchflusszytometrie durchgeführt. Zusätzlich wurde mit einem Sandwich-ELISA die IL-8-Konzentration in den Überständen der Miniorgankulturen gemessen, um die proinflammatorische Wirkung von Salinomycin bewerten zu können. Es zeigte sich kein signifikanter Anstieg der DNA-Schädigung der behandelten Zellen im Vergleich zur Negativkontrolle. Im MTT-Test und in der Annexin-Propidiumjodid-Durchflusszytometrie ließ sich ab Konzentrationen von 10-20 μM eine signifikante Reduktion der Vitalität der behandelten Zellen nachweisen. Der Sandwich-ELISA zeigte einen Anstieg der IL-8-Konzentration bei einer Salinomycin-Konzentration von 5 μM und 10 μM. Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass Salinomycin in den verwendeten Konzentrationen zytotoxisch und proinflammatorisch aber nicht genotoxisch wirkt. Eine toxische Wirkung auf Tumorstammzellen konnte schon ab 0,5 μM beobachtet werden. Dennoch sollten weitere Untersuchungen folgen, um den genauen Wirkmechanismus von Salinomycin zu klären und dessen zytotoxische Wirkung auf nicht maligne Zellen reduzieren zu können. N2 - The polyether antibiotic salinomycin is primary used in stock breeding but has also been identified as a growth inhibitor of epithelial cancer stem cells. Prior to a possible clinical application, toxicological analysis in non-malignant human cells is warranted. Thus, the aim of this study was to investigate cyto- and genotoxic effects of salinomycin in human nasal mucosa cells and peripheral blood lymphocytes. Primary human nasal mucosa cells (monolayer and mini organ cultures) and lymphocytes from 10 individuals were exposed to salinomycin (0,1 to 175 μM) for 24h. The comet assay was performed to detect DNA damage. Cytotoxic effects were investigated by MTT assay and Annexin V-propidium iodide test. Additionally, the secretion of interleukin-8 was analyzed by ELISA to evaluate pro-inflammatory effects of salinomycin. No significant increase of DNA damage in the treated cells compared to the negative control was detected. MTT assay and flow cytometry revealed a significant reduction of cell vitality starting from 10-20 M. IL-8 secretion was elevated at 5 μM and 10 μM. These results suggest cytotoxic and pro-inflammatory but no genotoxic effects of salinomycin at used concentrations. Growth inhibition of cancer stem cells has already been described at salinomycin concentrations of 0,5 μM. However, further investigations regarding its mechanism of action and the reduction of cytotoxic effects in non-malignant cells are necessary. KW - Salinomycin KW - Toxizität KW - Nasenschleimhaut KW - Miniorgankulturen Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-181612 ER - TY - JOUR T1 - einBlick - Ausgabe 23 - 11. Juni 2019 N2 - Nachrichten aus der Julius-Maximilians-Universität Würzburg KW - Universität KW - Würzburg KW - University KW - Wuerzburg KW - Wurzburg Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-182180 UR - https://www.uni-wuerzburg.de/aktuelles/einblick/ VL - 23/2019 ER -