TY  - THES
A1  - Rodamer, Michael
T1  - Development of practice-oriented LC-MS/MS methods for the determination of important drugs and their application for building PK/PD concepts
T1  - Die Verwendung von praxisorientierten LC-MS/MS Methoden für die Bestimmung von wichtigen Arzneistoffen und ihre Verwendung zur Erstellung von PK/PD Konzepten
N2  - In this thesis eight robust and reliable LC-MS/MS methods were developed and validated to analyze atorvastatin, clopidogrel, furosemide, itraconazole, loratadine, naproxen, nisoldipine and sunitinib in human plasma. The active metabolites 2-hydroxyatorvastatin, 4-hydroxyatorvastatin, hydroxyitraconazole, descarboethoxy-loratadine, 4-hydroxynisoldipine and N-desethylsunitinib were also included in the corresponding methods. Due to the different physical, chemical and pharmacokinetic properties of the analytes a wide spectrum regarding sample preparation techniques, chromatography and mass spectrometric detection was covered. Protein precipitation methods were developed for furosemide, itraconazole, naproxen, nisoldipine and sunitinib. Liquid-liquid extraction methods were developed for atorvastatin, clopidogrel and loratadine. Criteria to choose protein precipitation or liquid-liquid extraction were the final plasma concentrations of the drugs, which are mainly dependant on the dose, bioavailability and t1/2 and of course cost-effectiveness. Altogether, the methods have a concentration range from 0.001 ng/mL (LLOQ of clopidogrel) to 50000 ng/mL (highest calibration point for naproxen), covering 5 x 107 orders of magnitude. The runtime of the methods ranged from 2 to 4 minutes, facilitating a high sample throughput. All developed methods were validated according to recent guidelines as they were used to analyze sampes from clinical trials. Excellent linearity, intra-day and inter-day precision and accuracy were observed in the validated calibration ranges. Hemolyzed, lipemic and different batches of human plasma as well as sample dilution did not affect the determiantion of the analytes. Clopidogrel, loratadine, nisoldipine and sunitinib and if available their metabolites were subjected to a matrix effect test, resulting in no influence of different batches of human plasma on the analytical methods. Noteworthy is clopidogrel that shows a slight effect on one of the two used mass spectrometers. However, that effect was reproducible and did therefore not affect clopidogrel determination. No evidence of instability during chromatography, extraction and sample storage processes for all analytes except 4-hydroxyatorvastatin was found, for which a significant decrease was observed after three months. During incurred sample reanalysis of study samples 95 % of the samples were within ±15 % with respect to the first analysis. Moreover, the atorvastatin, loratadine and clopidogrel method were compared on two generations of triple quadrupole mass spectrometers, the API 3000™ and the API 5000™. The new ion source and the changes in the ion path of the API 5000™ provided higher sensitivity, the extend depending on the substance. However, the API 3000™ had very good precision in the performed system comparison. The validated methods showed excellent performance and quality data during routine sample analysis of eight clinical trials. Moreover, they are suitable for high sample throughput due to their short run times.
N2  - In dieser Dissertation wurden acht robuste und verlässliche LC-MS/MS-Methoden zur Analyse von Atorvastatin, Clopidogrel, Furosemid, Itraconazol, Loratadin, Naproxen Nisoldipin und Sunitinib in Humanplasma entwickelt und validiert. Außerdem enthalten die Methoden die aktiven Metaboliten 2-Hydroxyatorvastatin, 4-Hydroxyatorvastatin, Hydroxyitraconazol, Descarboethoxyloratadin, 4-Hydroxynisoldipin und N-Desethylsunitinib. Wegen der unterschiedlichen physikalischen, chemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften der Analyten, deckt diese Arbeit ein weites Spektrum bezüglich Probenaufarbeitung, Chromatographie und Massenspektrometrie ab. Präzipitationsmethoden wurden für Furosemid, Itraconazol, Naproxen, Nisoldipin und Sunitinib entwickelt. Flüssig-flüssig-Extraktionen wurden für Atorvastatin, Clopidogrel und Loratadin entwickelt. Kriterien für die Auswahl von Präzipitation oder Extraktion waren die erwartete Plasmakonzentration, die im Wesentlichen von der Dosis, Bioverfügbarkeit und Halbwertszeit abhängig ist, und natürlich Kosteneffektivität. Insgesamt erstrecken sich die Methoden über einen Kalibrierbereich von 0.001 ng/mL (LLOQ von Clopidogrel) bis zu 50000 ng/mL (HLOQ von Naproxen), das entspricht 5x107 Größenordnungen. Die Laufzeiten pro Probe liegen im Bereich von zwei bis vier Minuten, was einen sehr hohen Probendurchsatz ermöglicht. Alle in dieser Arbeit entwickelten Methoden wurden gemäß aktueller Richtlinien (FDA, GLP) validiert und verwendet um Proben aus Pharmakokinetikstudien zu analysieren. Ausgezeichnete Linearität, Präzision und Genauigkeit zeichnen diese Methoden aus. Hämolysiertes, lipämisches und verschiedene Batches von Humanplasma, sowie Vorverdünnung hatten bei keiner Methode Einfluss auf die Bestimmung der Analyten. Clopidogrel, Loratadin, Nisoldipin und Sunitinib und gegebenenfalls deren Metabolite wurden einem Matrix-Effekt-Test unterzogen. Dabei wurde festgestellt, dass keine der Methoden durch die Probenmatrix beeinflusst wurde. Erwähnenswert ist Clopidogrel, da an einem der Massenspektrometer ein leichter Effekt beobachtet werden konnte, der sich auf alle untersuchten Matrices gleich auswirkte und somit keinen Einfluss auf die gesamte Methode hatte. Weiterhin fand sich bei keiner der untersuchten Substanzen ein Hinweis auf Instabilität während der Probenlagerung, -aufarbeitung und -messung, außer bei 4-Hydroxyatorvastatin, dessen Konzentration nach drei Monaten signifikant abnahm. Während der Reanalyse von Studienproben (incurred samples) lagen über 95 % der Proben innerhalb von ±15 % im Vergleich zur ersten Messung. Außerdem wurden die Methoden zur Bestimmung von Atorvastatin, Loratadin und Clopidogrel an zwei Generationen von Massenspektrometern verglichen, nämlich dem API 3000™ und dem API 5000™. Die neue Ionenquelle und die Verbesserungen im Ionenpfad beim API 5000™ ermöglichten - abhängig von der analysierten Substanz - höhere Sensitivität. Allerdings konnte das API 3000™ bei den durchgeführten Experimenten mit einer hohen Präzision aufwarten. Die validierten Methoden zeigten im Alltagbetrieb bei der Messung von acht klinischen Studien hervorragende Performance und Qualitätsdaten. Darüber hinaus sind die Methoden aufgrund ihrer kurzen Laufzeiten ideal für Messungen die einen hohen Probendurchsatz erfordern.
KW  - LC-MS
KW  - Validierung
KW  - Tandem-Massenspektrometrie
KW  - Bioanalytik
KW  - Klinische Studie
KW  - LC-MS/MS
KW  - Tandem Mass Spectrometry
KW  - Method Validation
KW  - Pharmacokinetics
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70809
ER  - 
TY  - THES
A1  - Bahmann, Hilke
T1  - Implementation, Development and Assessment of Local Hybrid Density Functionals
T1  - Implementierung, Entwicklung und Validierung lokaler Hybriddichtefunktionale
N2  - In order to describe complex molecular systems theoretically, an efficient and reliable solution to the underlying quantum mechanical equations of motion is required. Density functional theory (DFT) represents in most cases the best compromise between accuracy and efficiency for the treatment of electronic interactions. In Kohn-Sham DFT, the non-classical contribution to electron-electron interactions is gathered in the exchange-correlation functional, which has to be approximated in practice. While a large number of exchange-correlation functionals are of semi-empirical nature, some have been derived from physical considerations exclusively. In so-called global hybrid functionals a constant amount of the integrated DFT exchange-energy density is replaced by the exact-exchange energy from Hartree-Fock theory. The most popular functional, B3LYP, contains 20 % exact exchange and several empirical parameters. It has been discovered that the optimal amount of exact exchange depends to a large extent on the molecular property to be computed. A possible solution to this problem is to use local hybrid functionals. Therein, the admixture of exact exchange is controlled by a position-dependent local mixing function (LMF), leading to molecule-specific amounts of exact exchange. In this work a semi-empirical approach is pursued for the development of new local hybrid functionals. Parameterized LMFs are introduced in the exchange-energy density integrals, for which the DFT contributions are taken from established approximations to the exchange-correlation functional. The LMFs developed here contain at least one empirical parameter and a variable that depends on the ratio of the von-Weizsäcker single-particle kinetic energy density to the correlated kinetic-energy density (the so-called t-LMFs), or on the reduced density gradient (referred to as s-LMF). Additional LMFs are obtained by inclusion of the spin polarization. All parameters are fitted to atomization energies and reaction barriers of well-established test sets. Visualization of the LMFs provides an additional tool for analyzing their physical and chemical behavior, potentially leading to further developments. As a general trend, an increasing exact-exchange admixture is observed upon bond stretching for all LMFs, with a more pronounced effect for t-LMFs. This observation correlates with a better performance for reaction barriers of t -LMF-based local hybrid functionals. Most of the local hybrid functionals discussed in this work are based on the exchange and correlation functional from the local spin density approximation (LSDA) and contain therefore no gradient correction such as in the generalized gradient approximation (GGA). The new functionals were initially implemented non-self-consistently into a development version of the quantum chemical Turbomole program package. That is, only the total energy is calculated for a given set of molecular orbitals or electron density, respectively. This is a reliable approximation that allows for significant time savings especially during parameter optimizations. In order to calculate orbital-dependent molecular properties, the local hybrid potential corresponding to the local hybrid energy is required as well. It is obtained as a functional derivative of the exchange-correlation energy with respect to the orbitals. Some of the resulting integrals contain the LMF-weighted non-local exact-exchange potential. These terms as well as the exact-exchange energy density itself cannot be calculated analytically. Following a well-established approach, they have been approximated using a basis set expansion of the exact-exchange potential. For simplicity, the underlying atomic basis set is employed in this resolution of the identity (RI) approximation. For comparison and in view of the optimization of auxiliary basis sets, the optional calculation of the potential by numerical integration has also been implemented in this work. The computational cost of local hybrid calculations for a given basis set, using the RI approximation is comparable to the one of gobal hybrid functionals: a slightly larger prefactor applies to a calculation with a local hybrid functional as compared to a meta-GGA global hybrid, while the scaling of computational effort as a function of system size is the same. Several molecular test sets including atomization energies, barrier heights, dissociation energies and equilibrium distances have been considered for the assessment. Some of them represent particular challenges for current density functional approximations. All of the discussed local hybrid functionals yield significantly better results for the 223 atomization energies of the G3 test set than the B3LYP functional. Especially local hybrid functionals with spin-polarized t -LMFs gives impressively small mean absolute errors for the G3 set. Most of our functionals are in addition significantly superior to B3LYP for the calculation of barrier heights. Some other global hybrid functionals perform even better than our functionals for barriers, but their intrinsic amount of exact exchange is inappropriately high for thermochemical property calculations. For the first time, LSDA-based local hybrid functional have thus been presented that gives accurate results for thermochemistry and reaction barriers simultaneously. The dissociation behavior of symmetric radical cations remains a challenge for the local hybrid functionals presented here. Dissociation energies are significantly overestimated, and the equilibrium distances are too short. The results are overall only slightly better than those obtained using the B3LYP functional. A larger amount of exact exchange is most likely needed for these systems to reduce self-interaction errors. Additionally, the performance of local hybrid functionals for 3d transition metal dimers and monohydrides has been studied. An accurate description of dynamical and nondynamical correlation is essential for the former. The poor performance of most exchange-correlation functionals for transition metal monohydrides can be attributed to self-interaction errors. Our local hybrid functionals perform similarly to B3LYP for the dimers and marginally better for the monohydrides. They do not provide any improvement for the atomic s-d transfer energies of 3d metals. The most suitable local hybrid functional for this particular property uses a s-LMF in the exchange functional and the LYP correlation functional. It yields, however, only average-quality results for thermochemistry and kinetics. Satisfactory results similar to B3LYP are obtained for the isotropic hyperfine coupling constants (HFCCs) of small main group compounds with a t-LMF-based local hybrid functional. The RI approximation to the local hybrid potential has been validated by comparing it to the numerically exact potential for the calculation of total energies, isotropic HFCCs and orbital energies. The error in total energies due to the RI approximation is comparatively small considering the rather large deviations from experimental values. Comparison of mean absolute errors from experimental values of the 26 isotropic HFCCs reveals only small differences between the RI and the numerically exact local hybrid potential. Further analysis shows that inaccuracies in the RI potential may have a larger impact on the isotropic HFCCs or the orbital energies of a particular molecule, especially if only small or medium-sized basis sets are employed. Several of the local hybrid functionals are suitable for the calculation of thermochemical and kinetic properties. Different functionals yield also results similar to other commonly used functionals for isotropic HFCCs of small main group compounds, as well as for the dissociation energies and equilibrium distances of 3d transition metal dimers and monohydrides. The local hybrid functionals studied in this work represent therefore an important step towards the development of universal approximations to the exchange-correlation functional. For a more accurate description of certain transition metal properties and the dissociation behavior of symmetric radical cations while maintaining a good performance for thermochemistry and kinetics, more complex LMFs will have to be considered. Ultimately a local hybrid functional with meta-GGA exchange and correlation energy densities that fulfills more exact constraints is desirable. Therefore further studies on the different gauges of the exchange energy densities are necessary. Another possibility would be the development of a specifically designed correlation functional to be combined with a local hybrid exchange functional based on the LSDA. More detailed studies on the quality of the RI approximation are recommended. Possible properties for this purpose include, e.g., ionization energies and electron affinities. Auxiliary basis sets should be implemented and optimized for the expansion of the exact-exchange potential in order to avoid additional deviations due to the RI-approximation or even fortuitously good results in the assessment of local hybrid functionals with normally contracted basis sets. Since density functional methods are applied extensively for structure optimizations, the gradient of the local hybrid energy with respect to the nuclear coordinates should be implemented to enable this feature in future versions of the code.
N2  - Für die Lösung der quantenmechanischen Bewegungsgleichungen, die komplexe, molekulare Systeme beschreiben, sind effiziente und verlässliche Näherungsverfahren erforderlich. Die Dichtefunktionaltheorie (DFT) stellt für die Behandlung der Elektronenwechselwirkung in vielen Fällen den besten Kompromiss zwischen Effizienz und Genauigkeit dar. Im Rahmen der DFT wird die gesamte nicht-klassische Elektron-Elektron-Wechselwirkung im so genannten Austausch-Korrelationsfunktional angenähert. Viele solcher Näherungen sind semi-empirischer Natur, andere wurden ausschließlich von physikalischen Überlegungen abgeleitet. In globalen Hybridfunktionale wird ein konstanter Anteil der integrierten DFT-Austauschenergiedichte durch exakten Austausch aus der Hartree-Fock Näherung ersetzt. Das populärste Funktional B3LYP enthält 20 % exakten Austausch und mehrere empirische Parameter. Der optimale Prozentsatz hängt allerdings sehr stark von den zu berechnenden Systemen und molekularen Eigenschaften ab. Eine Lösung dieses Problems sollten lokale Hybridfunktionale liefern, in denen die Beimischung der exakten Austauschenergiedichte über eine lokale Mischfunktion (LMF) gesteuert wird und daher positions- und molekülabhängig ist. In dieser Arbeit wird ein semi-empirischer Ansatz für die Entwicklung neuer lokaler Hybridfunktionale verfolgt: während die Energiedichten unverändert aus etablierten Näherungen zum Austauschkorrelationsfunktional übernommen werden, stehen parametrisierte LMFs im Zentrum der Untersuchungen. Die verschiedenen LMFs beinhalten neben mindestens einem empirischen Parameter eine Variable die vom Quotienten der von-Weizsäcker kinetischen Energiedichte und der korrelierten kinetischen Energiedichte (sogenannte t-LMFs) bzw. dem reduzierten Dichtegradienten (bezeichnet als t-LMFs) abhängt. Weitere LMFs werden durch zusätzliche Berücksichtigung der Spinpolarisation erhalten. Alle Parameter werden an Atomisierungsenergien bzw. Reaktionsbarrieren bekannter molekularer Testsätze gefittet. Durch Visualisierung der LMFs können zusätzlich Einblicke in den physikalischen Hintergrund und in Möglichkeiten der Weiterentwicklung gewonnen werden. Es wurde beispielsweise beobachtet, dass entlang einer gedehnten Bindung höhere Werte der LMF und damit größere Beimischungen exakter Austauschenergie in Übergangszuständen einhergehen. Dieser Effekt ist für t-LMFs am ausgeprägtesten und korreliert mit besseren Ergebnissen für Reaktionsbarrieren mit lokalen Hybridfunktionalen, die auf einer t-LMF basieren. Bis auf wenige Ausnahmen leiten sich die lokalen Hybridfunktionale in dieser Arbeit aus dem Austausch- und Korrelationsfunktional der lokalen Dichtenäherung (LSDA) ab und enthalten keine Gradientenkorrektur im Sinne der GGA (generalized gradient approximation). Die neuen Funktionale wurden zunächst nicht-selbstkonsistent in eine Entwicklerversion des quantenchemischen Programmpaketes Turbomole implementiert. Das bedeutet, für gegebene Molekülorbitale bzw. eine gegeben Elektronendichte kann lediglich die Gesamtenergie berechnet werden. Dies ist eine anerkannte Näherung, die vor allem für die Optimierung der Parameter eine große Zeitersparnis darstellt. Um letztlich orbitalabhängige, molekulare Eigenschaften berechnen zu können wird neben der Gesamtenergie auch noch das zugehörige lokale Hybridpotential benötigt. Für die selbstkonsistente Implementierung wird die funktionale Ableitung der Austauschkorrelationsenergie nach den Orbitalen bestimmt. Daraus resultierend müssen neben den üblichen lokalen Austauschkorrelationspotentialtermen auch Integrale berechnet werden, die das mit der LMF gewichtete nicht-lokale exakte Austauschpotential enthalten. Die entsprechenden Terme kann man, genauso wie die exakte Austauschenergiedichte an sich, nicht analytisch berechnen. Früheren Ansätzen folgend wurden sie in der vorliegenden Arbeit in einer Basissatzentwicklung angenähert, wobei der Einfachheit halber die atomaren Basisfunktionen verwendet wurden. Um die Genauigkeit dieser sogenannten RI (resolution of the identity)-Näherung validieren zu können und auch schon im Hinblick auf die Anpassung einer Hilfsbasis, wurde darüber hinaus die numerische Berechnung aller Integrale, die das exakte Austauschpotential und die entsprechende Energiedichte enthalten, implementiert. Unter Verwendung der RI-Näherung ist der Rechenaufwand lokaler Hybride vergleichbar mit dem globaler Hybridfunktionale: Während die formale Skalierung in Abhängigkeit der Systemgröße gleich ist, ergab sich ein etwas höherer Vorfaktor für die lokalen Hybride. Verschiedene Literaturbekannte Testsätze mit Atomisierungsenergien, Reaktionsbarrieren, Dissoziationsenergien oder Gleichgewichtsabständen, die teilweise einige Schwächen bisheriger Dichtefunktionalnäherungen aufdecken, wurden berücksichtigt. Für die 223 Atomisierungsenergien des G3 Testsatzes stellen alle unsere Funktionale eine signifikante Verbesserung gegenüber B3LYP dar. Atomisierungsenergien sind insofern ein sensibler Test, da alle Bindungen gebrochen werden und Fehlerkompensation eine untergeordnete Rolle spielt. Vor allem lokale Hybridfunktionale, deren LMFs neben der kinetischen Energiedichte explizit von der Spinpolarisation abhängen, lieferten hervorragende Resultate. Obwohl im Vergleich zu Atomisierungsenergien für die korrekte Berechnung von Reaktionsbarrieren im Allgemeinen mehr exakter Austausch benötigt wird, sind unsere Funktionale auch für zwei Testsätze mit jeweils 38 Reaktionsbarrieren besser als B3LYP. Zwar kann mit einem globalen Hybrid mit 50 % exaktem Austausch eine geringere Abweichung von den Richtwerten erzielt werden, aber ein solches Funktional ist für thermochemische Daten unzureichend. Hier wurde erstmals gezeigt, dass lokale Hybridfunktionale ohne Gradientenkorrektur sowohl für Thermochemie als auch für Kinetik zufrieden stellende Ergebnisse liefern können. Das Dissoziationsverhalten symmetrischer Radikalkationen stellt für die hier diskutierten Dichtefunktionale nach wie vor eine Herausforderung dar: Die Dissoziationsenergien von sieben Modellsystemen werden mit unseren Funktionalen stark überschätzt und Gleichgewichtsabstände unterschätzt. Insgesamt sind die Werte nur marginal besser als mit B3LYP. Neben Eigenschaften von Hauptgruppenverbindungen wurden zudem Übergangsmetalldimere und -monohydride untersucht. Für erstere ist eine gute Beschreibung dynamischer sowie statischer Elektronenkorrelation ausschlaggebend. In den Hydriden andererseits dominiert mit gängigen Dichtefunktionalen die unphysikalische Selbstwechselwirkung eines Elektrons mit sich selbst. Für die 3d-Übergangsmetalldimere sind die getesteten Funktionale genauso gut wie B3LYP und für die Hydride etwas besser. Atomare s-d Transferenergien von 3d Übergangsmetallen verbleiben auch für unsere lokalen Hybridfunktionale, die insgesamt schlechtere Ergebnisse erzielen als B3LYP, noch problematisch. Das hierfür geeignetste lokale Hybridfunktional basiert auf einer s-LMF und beinhaltet LYP Korrelation. Für die isotropen Hyperfeinkopplungskonstanten (HFCCs) kleiner Hauptgruppenverbindungen wurden zufriedenstellende Ergebnisse (ähnlich wie B3LYP) mit einem t-LMF basierten lokalen Hybrid erzielt. Die RI Näherung zum lokalen Hybridpotential wurde dem numerisch exakten Potential für die Berechnung von Gesamtenergien, isotrope HFCCs und Orbitalenergien für verschiedene Basissätze gegenübergestellt. Wie erwartet ist der Fehler für Gesamtenergien mit der RI-Näherungen vergleichsweise gering, vor allem relativ zu den verbleibenden Abweichungen von experimentellen Energien. Der Vergleich der mittleren absoluten Abweichung von experimentellen Werten für 26 isotrope HFCCs zeigt sogar für mittelgroße und kontrahierte IGLO Basissätze nur geringe Unterschiede zwischen dem RI-Potential und dem numerisch exakten lokalen Hybridpotential. Die Analyse der HFCCs einzelner Moleküle und der Orbitalenergien des CN Moleküls offenbart allerdings, dass Ungenauigkeiten aufgrund der RI-Näherung hier eine größere Rolle spielen, vor allem wenn zu kleine atomare Basissätze verwendet werden. Von den untersuchten lokalen Hybriden stellen sich einige als hervorragende Kandidaten für die Berechnung thermochemischer und kinetischer Eigenschaften heraus. Jeweils unterschiedliche Funktionale erzielen darüber hinaus mit den besten bekannten Funktionalen vergleichbare Ergebnisse für isotrope Hyperfeinkopplungskonstanten und ausgewählte Eigenschaften kleiner Übergangsmetallverbindungen. Die in dieser Arbeit präsentierten lokalen Hybridfunktionale stellen daher einen wichtigen Schritt in der Entwicklung universeller Näherungen zum Austauschkorrelationsfunktional dar. Zur akkuraten Beschreibung molekularer Eigenschaften von Übergangsmetallkomplexen und dem Dissoziationsverhalten von Radikal-Kation-Dimeren neben Thermochemie und Kinetik, werden in Zukunft wohl komplexere LMFs benötigt. Um konkurrenzfähige lokale Hybride mit gradientenkorrigierter Austausch- und Korrelationsenergiedichte zu entwickeln, müssen darüber hinaus weitere Studien zum Einfluss des abweichenden Eichursprungs der miteinander kombinierten Austauschenergiedichten durchgeführt werden. Eine andere Möglichkeit ist die Entwicklung speziell abgestimmter Korrelationsfunktionale für lokale Hybride. Außerdem sollte die Qualität der RI-Näherung zum lokalen Hybridpotential detaillierter untersucht werden. Hierfür könnten zum Beispiel Ionisierungsenergien und Elektronenaffinitäten herangezogen werden. Um zusätzliche Abweichungen oder sogar fälschlicherweise "zu gute" Ergebnisse bei Validierungsrechnungen zu vermeiden, sollten Hilfsbasen für die Entwicklung des nicht-lokalen exakten Austauschpotentials implementiert und optimiert werden. Einer der nächsten Implementierungsschritte sollte auch Gradienten bezüglich der Kernkoordinaten beinhalten, um die Validierung der neuen lokalen Hybridfunktionale auf Strukturoptimierungen auszuweiten.
KW  - Validierung
KW  - Quantenchemie
KW  - Dichtefunktional
KW  - Atomisierungsenergien
KW  - Reaktionsbarrieren
Y1  - 2010
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-55641
ER  -