TY - THES A1 - Pawellek, Ruben T1 - Charged Aerosol Detector Performance Evaluation and Development of Optimization Strategies for the Analysis of Amino Acids T1 - Leistungsbeurteilung des Charged Aerosol Detektors und Entwicklung von Optimierungsstrategien für die Analyse von Aminosäuren N2 - The charged aerosol detector (CAD) is an aerosol-based detector employed in liquid chromatography which has become established in the field of pharmaceutical analysis due to its outstanding performance characteristics, e.g. the almost uniform response for nonvolatile analytes. Owing to its principle of detection, the response of the CAD depends on the volatility of a compound and is inherently nonlinear. However, the newly implemented instrumental settings evaporation temperature and power function value (PFV) are valuable tools to overcome some of these drawbacks and can even enhance the detector’s capabilities when adjusted properly. This thesis aimed to evaluate the impact of the new instrumental settings on the CAD performance. Additionally, the influence of modern separation techniques for small polar compounds on the CAD was assessed and the applicability of hyphenated UV-CAD techniques explored. The optimization strategies derived from the evaluation procedures and the conjunction of the instrumental and chromatographic techniques investigated were utilized for the challenging impurity profiling of amino acids and amino acid-like drugs. The results of the method validation procedures confirmed the broad applicability of the CAD in the pharmaceutical analysis of nonvolatile compounds, supported by satisfactory sensitivity and reproducibility for meeting the regulatory requirements with respect to the ICH guidelines Q2(R1) and Q3A(R2). The limits of applicability include the analysis of semivolatile compounds, and the method transfer between current and legacy CAD models. Further advances in the definition and standardization of allowed ranges for the instrumental settings and the establishment of general optimization procedures in the method development could lead to a more widespread use of the detection technique in compendial methods. N2 - Der “charged aerosol detectorˮ (CAD) ist ein aerosol-basierter Detektor in der Flüssigchromatographie, der sich im Bereich der pharmazeutischen Analytik etabliert hat, da er über herausragende Leistungsmerkmale verfügt, wie das annährend einheitliche Signal für nichtflüchtige Analyte. Aufgrund des Detektionsprinzips ist das Signal des Detektors abhängig von der Flüchtigkeit einer Verbindung und zudem nichtlinear. Die neu eingeführten Geräteparameter Verdampfungstemperatur und „power function value” (PFV) stellen hierbei wertvolle Werkzeuge dar, um einige der mit dem Detektionsprinzip verbundenen Nachteile auszugleichen und können darüber hinaus die Detektionsmöglichkeiten erweitern, sofern sie auf geeignete Weise eingestellt wurden. Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, die Auswirkungen der neuen Geräteparameter auf die Leistungsfähigkeit des Detektors zu untersuchen. Zusätzlich wurde der Einfluss moderner Trenntechniken auf den CAD beurteilt und die Anwendbarkeit gekoppelter UV-CAD Techniken erforscht. Die sich aus den Evaluierungsprozeduren ergebenden Optimierungsstrategien und die Verknüpfung der untersuchten instrumentellen und chromatographischen Techniken wurden anschließend verwendet, um Methoden für die herausfordernde Verunreinigungsanalyse von Aminosäuren und Arzneistoffen mit Aminosäurestruktur zu entwickeln. Die Ergebnisse der Validierungsverfahren bestätigten die weitgehende Anwendbarkeit des CAD in der pharmazeutischen Analyse nichtflüchtiger Verbindungen, unterstützt durch zufriedenstellende Empfindlichkeit und Reproduzierbarkeit, wodurch die Vorgaben der ICH-Leitfäden Q2(R1) und Q3A(R2) erfüllt werden konnten. Einschränkungen der Anwendbarkeit bestehen in der Analyse halbflüchtiger Verbindungen, sowie im Methodentransfer zwischen gegenwärtigen und alten CAD-Modellen. Weitere Fortschritte in der Definition und Standardisierung erlaubter Bereiche für die Einstellung der Geräteparameter und die Etablierung allgemeiner Optimierungsverfahren in der Methodenentwicklung könnten zu einer umfassenderen Nutzung der Detektionstechnik für Arzneibuchmethoden führen. KW - Instrumentelle Analytik KW - HPLC KW - Chemische Reinheit KW - Chromatographischer Detektor KW - Pharmaceutical Analysis KW - Charged Aerosol Detection KW - Impurity Profiling KW - Amino Acids KW - Aminosäuren Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-243197 ER - TY - THES A1 - Leistner, Adrian Dieter T1 - Improving the quality analysis of monographed drugs - dapsone, baclofen, acarbose and other selected APIs T1 - Verbesserung der Qualitätsanalyse von monographierten Arzneistoffen - Dapson, Baclofen, Acarbose und andere ausgewählte Wirkstoffe N2 - All presented studies aimed on the improvement of the quality analysis of already monographed drugs. Thereby different LC methods were applied and coupled to i.e., the UV/VIS detector, the CAD or a hyphenation of these detectors, respectively. The choice of the chromatographic system including the detector was largely dependent on the physicochemical properties of the respective analytes. With the risk-assessment report on the API cetirizine we presented an exemplary tool, that can help to minimize the risk of the occurrence of unexpected impurities. An in- deep analysis of each step within synthesis pathway by means of reaction matrices of all compounds was performed. It is essential to understand the complete impurity profile of all reactants, solvents, and catalysts and to include them in the matrix. Finally, the API of this synthesis was checked if all impurities are identified by this tool. Of note, a shortcoming of such a targeted approach is that impurities can still occur, but they are not captured. This disadvantage can be partially compensated by non-targeted approaches if they are performed in parallel with the other studies that represent most of the impurities. However, this work also shows that even in a supposedly simple synthesis, potentially hundreds of by-products can be formed. For each of them, it must be decided individually whether their formation is probable or how their quantity can be minimized in order to obtain APIs, that are as pure as possible. In the dapsone project it was aimed to replace the existing old Ph. Eur. TLC method with a modern RP-HPLC method. This was successful and since Ph. Eur. 10.6, the method developed in this work, became a valid monograph. Within the revision process of the monograph, the individual limits for impurities were tightened. However, this new method needs HPLC instrumentation, suitable to perform gradients. As this is not always available in all control laboratories, we also developed an alternative, more simple method using two different isocratic runs for the impurity analysis. The obtained batch results of both, the new pharmacopoeial method and the more simple one, were in a comparable order of magnitude. Furthermore, within the method development stage of the Ph. Eur. method, we could identify one unknown impurity of the impurity reference by high-resolution MS/MS analysis. Also, in the baclofen project it was aimed to replace the existing Ph. Eur. method with the introduction of an additional impurity to be quantified. A corresponding method was developed and validated. However, due to the harmonization process of the pharmacopoeias, it is currently not used. In addition, we tried to find further, non- 116 SUMMARY chromophoric impurities by means of the CAD. However, except for one counterion of an impurity, no further impurities were found. Also, the aforementioned new impurity could not be detected above the reporting threshold in the batches analyzed. As the only individually specified impurity A is also present at a low level, it can be concluded that the examined batches of baclofen are very pure. The use of universal detectors, such as the CAD can be particularly interesting for compounds with no chromophore or those with only a weak chromophore. Therefore, we decided to take a closer look at the impurity profile of acarbose. Currently, acarbose and its impurities are being studied by low wavelength UV detection at 210 nm. Therefore, the question arose whether there are no other impurities in the API that do not show absorption at this wavelength. CAD, which offers consistent detection properties for all non-volatile compounds, is ideally suited for this purpose. However, it was not so easy to use the CAD together with the UV detector, for example, as a hyphenated detection technique, because the Ph. Eur. method uses phosphate buffers. However, this is non-volatile and therefore inappropriate for the CAD. Therefore, an attempt was made to replace the buffer with a volatile one. However, since this did not lead to satisfactory results and rather the self-degradation process of the stationary phase used could be observed by means of the CAD, it was decided to switch to alternative stationary phases. A column screening also revealed further difficulties with acarbose and its impurities: they show an epimerization reaction at the end of the sugar chain. However, since one wanted to have uniform peaks in the corresponding chromatograms, one had to accelerate this reaction significantly to obtain only one peak for each component. This was best achieved by using two stationary phases: PGC and Amide-HILIC. Impurity-profiling methods could be developed on each of the two phases. In addition, as expected, new impurities could be detected, albeit at a low level. Two of them could even be identified by spiking experiments as the sugar fragments maltose and maltotriose. Taken together, it can be concluded, that this work has contributed significantly to the improvement of the quality analysis of monographed drugs. In addition to the presented general tool for the identification of potential impurities, one of the methods developed, had already been implemented to the Ph. Eur. In an effort to improve the CAD's universal detection capabilities, additional methods have also been developed. Further, new improved methods for the impurity profiling are ready to use. N2 - Alle vorgestellten Arbeiten zielten auf die Verbesserung der Qualitätsanalyse von im Europäischen Arzneibuch monographierten Wirkstoffen ab. Dabei wurden verschiedene flüssig-chromatographische Methoden angewandt und z.B. mit dem UV/VIS-Detektor, dem CAD oder einer Kombination dieser Detektoren gekoppelt. Die Wahl des chromatographischen Systems einschließlich des Detektors war weitgehend von den physikochemischen Eigenschaften der jeweiligen Analyten abhängig. Mit dem Bericht zur Risikoanalyse des Wirkstoffs Cetirizin haben wir ein beispielhaftes Instrument vorgestellt, das helfen kann, das Risiko des Auftretens unerwarteter Verunreinigungen zu minimieren. Es wurde eine eingehende Analyse der einzelnen Syntheseschritte anhand der Reaktionsmatrizen aller Verbindungen durchgeführt. Dabei ist wichtig, das vollständige Verunreinigungsprofil aller Reaktanten, Lösungsmittel und Katalysatoren zu verstehen und in die Matrix mit aufzunehmen. Schließlich wurde produzierte Arzneistoff-Chargen überprüft, ob alle Verunreinigungen mit diesem Werkzeug identifiziert werden konnten. Es soll aber nicht unerwähnt bleiben, dass ein Nachteil eines solch gezielten Ansatzes darin besteht, dass Verunreinigungen im Wirkstoff dennoch vorkommen können, sie aber nicht durch das Tool erfasst werden. Dieser Nachteil kann z.B. durch nicht-zielgerichtete Ansätze kompensiert werden, wenn sie parallel zu den anderen Untersuchungen durchgeführt werden, die bereits den Großteil der Verunreinigungen abbilden können. Diese Arbeit zeigt aber auch, dass selbst bei einer vermeintlich einfachen Synthese potenziell Hunderte von Nebenprodukten gebildet werden können. Für jedes von ihnen muss individuell entschieden werden, ob ihre Bildung wahrscheinlich ist und wie ihre Menge im Endprodukt minimiert werden kann, um möglichst reine Wirkstoffe zu erhalten. Im Dapsonprojekt wurde versucht, die bestehende dünnschichtchromatographische Ph.Eur.-Methode durch eine moderne HPLC-Methode zu ersetzen. Dies war erfolgreich und seit Ph. Eur. 10.6 wurde die in dieser Arbeit entwickelte Methode zu einer gültigen Monographie. Im Rahmen der Überarbeitung der Monographie sind auch die einzelnen Grenzwerte für Verunreinigungen verschärft worden. Die neue Methode erfordert jedoch ein HPLC-Gerät, mit dem man eine Gradientenelution durchführen kann. Da dies aber nicht immer in allen Kontrolllabors verfügbar ist, haben wir ein alternatives, einfacheres Prozedere entwickelt, bei dem zwei verschiedene isokratische Methoden für die Verunreinigungsanalyse verwendet werden. Die Batch- Ergebnisse der neuen und der einfacheren Methode lagen dabei in einer 118 ZUSAMMENFASSUNG vergleichbaren Größenordnung wie die Ph. Eur.-Methode. Darüber hinaus konnten wir eine unbekannte Verunreinigung der Verunreinigungsreferenz durch hochauflösende Massenspektrometrie identifizieren. Im Rahmen des Baclofen-Projekts sollte die bestehende Ph. Eur.-Methode ersetzt werden und die Monographie durch eine zusätzlich zu quantifizierende Verunreinigung ergänzt werden. Eine entsprechende Methode wurde entwickelt und validiert. Aufgrund des Harmonisierungsprozesses der Pharmakopöen wird sie jedoch derzeit nicht verwendet. Darüber hinaus haben wir versucht, mit Hilfe des CAD weitere, nicht- chromophore Verunreinigungen zu finden. Bis auf ein Gegenion einer Verunreinigung wurden jedoch keine weiteren Verunreinigungen gefunden. Auch die oben erwähnte neue Verunreinigung konnte in den untersuchten Chargen nicht oberhalb des Berichtsgrenzwert nachgewiesen werden. Da auch die sonst einzig individuell zu spezifizierende Verunreinigung A nur in geringem Maße vorhanden ist, kann der Schluss gezogen werden, dass die untersuchten Baclofen-Chargen sehr rein sind. Der Einsatz von universellen Detektoren wie dem CAD kann besonders für Verbindungen ohne Chromophor oder solche mit nur schwachem Chromophor interessant sein. Daher wurde das Verunreinigungsprofil von Acarbose genauer untersucht. Derzeit werden Acarbose und ihre Verunreinigungen mit Hilfe der UV- Detektion bei 210 nm untersucht. Daher stellte sich die Frage, ob es nicht noch anderen Verunreinigungen im Wirkstoff gibt, die keine Absorption bei dieser Wellenlänge zeigen. Die Detektion mittels CAD, der für alle nichtflüchtigen Verbindungen gleichbleibende Werte liefert, ist für diesen Zweck gut geeignet. Allerdings war es nicht so einfach, den CAD zusammen mit dem UV-Detektor z. B. als gekoppeltes Detektionsverfahren zu verwenden, da die Ph.Eur.-Methode Phosphatpuffer verwendet. Dieser ist jedoch nicht flüchtig und daher für CAD ungeeignet. Es wurde daher versucht, den Puffer durch einen flüchtigen Puffer zu ersetzen. Da dies jedoch nicht zu befriedigenden Ergebnissen führte und vielmehr die Selbstzersetzung der verwendeten stationären Phase mit Hilfe der CAD beobachtet werden konnte, wurde auf alternative stationäre Phasen ausgewichen. Eine Auswahl von verschiedenen Säulen zeigte zudem weitere analytische Schwierigkeiten mit Acarbose und ihren Verunreinigungen: Sie zeigen die Epimerisierungsreaktion am Ende der Zuckeralkohole. Da man für jede Komponente einen Peak in den entsprechenden Chromatogrammen haben wollte, wurde die beschriebene Reaktion durch Temperaturerhöhung beschleunigt. Dies wurde am besten durch die 119 ZUSAMMENFASSUNG Verwendung mit folgenden stationären Phasen erreicht: PGC und Amid-HILIC. Auf jeder der beiden Phasen konnten Methoden zur Erfassung der Verunreinigungsprofile entwickelt werden. Darüber hinaus konnten erwartungsgemäß neue Verunreinigungen nachgewiesen werden, wenn auch auf niedrigem Niveau. Zwei von ihnen konnten durch „Spiking“-Experimente als die Zuckerfragmente Maltose und Maltotriose identifiziert werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Arbeit einen wesentlichen Beitrag zur Verbesserung der Qualitätsanalyse von monographierten Arzneimitteln geleistet hat. Zusätzlich zu dem vorgestellten allgemeinen Werkzeug zur Identifizierung potenzieller Verunreinigungen wurde eine der entwickelten Methoden bereits in die Ph. Eur. aufgenommen. In dem Versuch, die universellen Detektionsmöglichkeiten des CAD zu verbessern, wurden auch ergänzende Methoden entwickelt. Außerdem sind neue verbesserte Methoden für die Analyse von Verunreinigungsprofilen einsatzbereit. KW - Instrumentelle Analytik KW - HPLC KW - Chemische Reinheit KW - Charged Aerosol Detection KW - Impurity Profiling KW - Pharmaceutical Analysis Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303318 ER - TY - THES A1 - Schilling, Klaus Jussi T1 - Liquid chromatographic analysis of weakly- and non-chromophore compounds focusing on Charged Aerosol Detection T1 - Flüssigchromatographische Analyse von schwach- und nicht-chromophoren Substanzen mit Schwerpunkt auf Charged Aerosol Detektion N2 - Liquid chromatography has become the gold standard for modern quality control and purity analytics since its establishment in the 1930s. However, some analytical questions remain very challenging even today. Several molecules and impurities do not possess a suitable chromophore for the application of UV detection or cannot be retained well on regular RP columns. Possible solutions are found in derivatization procedures, but they are time consuming and can be prone to errors. In order to detect non chromophore molecules underivatized, the concept of aerosol based universal detection was established with the introduction of the evaporative light scattering detector (ELSD) in the 1970s and the charged aerosol detector (CAD) followed in 2002. These two challenging fields – polar and non chromophore molecules – are tackled in this thesis. An overview of applications of the CAD in the literature and a comparison to its aerosol based competitors and MS is presented, emphasizing on its high sensitivity and robustness. Parameters and techniques to overcome the drawbacks of CAD, such as the use of gradient compensation or adjusted evaporation temperatures are discussed. A consideration of aspects and drawbacks of data transformation such as the integrated power function value (PFV) in the GMP environment is performed. A method for the fatty acid analysis in polysorbate 80 that was developed on HPLC CAD was transferred to UHPLC CAD. Time and eluent savings of over 75% and 40%, respectively, as well as ways to determine the optimal CAD parameters resulted from this investigation. The evaporation temperature was determined as the most crucial setting, which has to be adjusted with care. Optimal signal to noise ratios are found at a compromise between maintaining analyte signal and reducing background noise. The incorporation of semi volatile short chain fatty acids enabled the observation of differences based on volatility of the analyte. E.g. for semi volatiles, an improved linearity by means of adjusting the PFV is achieved at values below 1.0 instead of at elevated PFVs. Using sugars and sugar related antibiotics, a proof-of-concept was given that artificial neural networks can describe correlations between the structure and physicochemical properties of molecules and their response in CAD. Quantitative structure property relationships obtained by design of experiment approaches were able to predict the response of unseen substances and yielded insights on the response generation of the detector, which heavily relies on the formed surface area of the dried particle. Further work can substantiate upon these findings, eventually building a library of diverse eluent compositions, analytes and settings. In order to cope with a chromatographically challenging substances, the application of ion pairing reversed phase chromatography coupled to low wavelength UV detection has been shown as a possible approach for the amino acid L asparagine. A method capable of compendial purity analysis in one single HPLC approach, thus making the utilization of the semi quantitative TLC-ninhydrin analysis obsolete, resulted from this. One cyclic dipeptide impurity (diketoasparagine) that was formerly not assessed, could be identified in several batches and added to the monograph of the Ph.Eur. Studying ibandronate sodium with CAD and ELSD, it was found that randomly occurring spike peaks represent a major flaw of the ELSD when high sample load is present. The research with this non chromophore bisphosphonate drug furthermore shed light on possible drawbacks of mixed mode chromatography methods and ways to overcome these issues. Due to strong adsorption of the analyte onto the column, over ten injections of the highly concentrated test solution were found to be necessary to ensure reproducible peak areas. Preconditioning steps should thus be evaluated for mixed mode approaches during method development and validation. Last, using a ternary mixed mode stationary phase coupled to CAD, a method for the impurity profiling of pamidronate disodium, also applicable to the assessment of phosphate and phosphite in four other bisphosphonate drugs, has been developed. This represents a major advantage over the Ph.Eur. impurity profiling of pamidronate, which requires two different methods, one of which is only a semi quantitative TLC approach. N2 - Flüssigchromatographische Untersuchungen sind seit deren Einführung in den 1930er Jahren zum Goldstandard für die moderne Qualitätskontrolle und Reinheitsanalytik geworden. Allerdings sind auch noch heutzutage einige Fragestellungen sehr herausfordernd. Viele Moleküle und Verunreinigungen besitzen keinen geeigneten Chromophor, das die Anwendung klassischer UV Detektion ermöglicht, oder erfahren auf gewöhnlichen Umkehrphasen keine ausreichende Retention. Lösungsansätze in Form von Derivatisierungsverfahren sind zeitaufwändig und fehleranfällig. Um underivatisierte Moleküle ohne geeignetes Chromophor zu analysieren, wurde das Prinzip der auf Aerosolen basierenden universellen Detektion mit dem „Evaporative Light Scattering Detector (ELSD)“ in den 1970er Jahren entwickelt und 2002 folgte der „Charged Aerosol Detector (CAD)“. Diese zwei Felder - polare und nicht chromophore Analyte - werden in der vorliegenden Dissertation bearbeitet. Eine Literaturübersicht und analyse von Applikationen des CAD, sowie ein Vergleich zu seinen auf Aerosoltechnik basierenden Konkurrenten und der Massenspektroskopie wird dargestellt; besonders die hohe Sensitivität und Robustheit werden ersichtlich. Geräteeinstellungen und Techniken, mit denen sich Nachteile des CAD ausgleichen lassen, werden erläutert und diskutiert. Hierbei werden beispielsweise die Gradientenkompensation oder die Veränderung der Verdampfungstemperatur diskutiert. Ein Überblick über Möglichkeiten und Nachteile der Datentransformation des CAD Signals mittels des eingebauten „Power Function Values (PFV)“ im GMP Umfeld wird gegeben. Ein Methodentransfer der Analytik von Fettsäuren in Polysorbat 80 von HPLC CAD zu UHPLC CAD wurde durchgeführt. Chemikalien und Zeitersparnisse jenseits von 40 bzw. 75%, sowie Herangehensweisen für die Optimierung der CAD Einstellungen resultierten hieraus. Die Verdampfungstemperatur ist der wichtigste Parameter des Detektors und sollte stets feinjustiert werden. Die höchste Sensitivität findet sich für einen Kompromiss aus verringertem Rauschen und auch erhaltenem Analytsignal. Durch die Analyse von semi flüchtigen Fettsäuren konnten Unterschiede, die auf der Flüchtigkeit von Substanzen basieren, erarbeitet werden. Für semi flüchtige Stoffe ist die Linearisierung mittels PFV bespielsweise bei Werten unter 1.0 erfolgreich, wohingegen für nicht flüchtige Analyte Werte jenseits von 1.0 optimal sind. Für Zucker und zuckerverwandte Antibiotika konnte ein konzeptioneller Beweis erbracht werden, dass künstliche neuronale Netzwerke Korrelationen zwischen den physikochemischen Eigenschaften der Moleküle und deren Signal im CAD herstellen können. Ein solches Netzwerk wurde mittels Methoden des experimentellen Designs erstellt. Die CAD Detektorantwort, die stark von der Oberfläche der Partikel abhängt, konnte auf diese Weise für Substanzen innerhalb des Experimentalraumes vorhergesagt werden. Hierauf aufbauend kann eine Bibliothek aus Analyten, Fließmitteln und Detektorparametern erarbeitet werden, um weiteres Detailwissen über den CAD zu erhalten. Die Aminosäure L Asparagin stellt eine chromatographische Herausforderung dar. Es wurde eine Ionenpaar Umkehrphasen Methode mit UV Detektion bei 210 nm als erfolgreicher Ansatz gezeigt. Die arzneibuchkonforme Bestimmung des Verunreinigungsprofils ist mit dieser Methode in einem Lauf möglich, wodurch die Nutzung der halbquantitativen Dünnschichtchromatographie obsolet wird. Weiterhin konnte ein cyclisches Dipeptid (Diketoasparagin), welches zuvor nicht im Verunreinigungsprofil gelistet war, in einigen Batches gefunden und so der Monographie des Ph.Eur. hinzugefügt werden. Bei der Untersuchung von Natrium-Ibandronat mit dem CAD und dem ELSD konnte gezeigt werden, dass zufällig auftretende „spike peaks“ bei hohen Probenkonzentrationen ein enormes analytisches Problem des ELSD darstellen. Weiterhin wurde mit der Analyse der nicht chromophoren Bisphosphonaten ein Problem von „mixed mode“ Chromatographie aufgedeckt. Durch die starke Adsorption des Analyten auf der Säule waren über zehn Injektionen der konzentrierten Testlösung notwendig, um reproduzierbare Peakflächen zu erhalten. Derartige Sättigungs- und Vorkonditionierungsprozesse sollten für „mixed mode“ Chromatographie während der Entwicklung und Validierung untersucht werden. Zuletzt wurde eine ternäre „mixed mode“ stationäre Phase gekoppelt mit CAD verwendet, um das Verunreinigungsprofil von Pamidronat Dinatrium zu analysieren. Diese entwickelte Methode konnte auch für die Bestimmung von Phosphat und Phosphit in vier anderen Bisphosphonaten genutzt werden. Erneut ergibt sich ein Vorteil gegenüber der Arzneibuchmethode für Pamidronat, welche zwei verschiedene Methoden - eine davon nur eine halbquantitative Dünnschichtchromatographie - nutzt. KW - HPLC KW - Flüssigkeitschromatographie KW - Instrumentelle Analytik KW - Chemische Reinheit KW - Charged Aerosol Detection KW - mixed-mode chromatography KW - ion-pair chromatography KW - non-chromophore analytes Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-202114 ER -