TY - THES A1 - Kratz, Salome T1 - Früherkennung Alzheimer-Demenz: Untersuchung zur Korrelation von Vagus-evozierten Potenzialen mit dem Aufmerksamkeitsblinzeln (Attentional Blink) T1 - Early detection of Alzheimer's dementia: Study on the correlation of vagus evoked potentials with the attentional blink N2 - Prävention ist der zentrale Hebel, um dem gesundheitspolitischen und sozialen Problem der Alzheimer-Krankheit (AD) zu begegnen. Ein Ansatz ist der Einsatz krankheitsmodifizierender Therapien in der präklinischen Krankheitsphase. Zwei mögliche Früherkennungsmethoden sind die somatosensibel evozierten Potenziale des Nervus vagus (VSEP) und das Aufmerksamkeitsblinzeln (Attentional Blink, ATB). Beide werden möglicherweise über den Locus coeruleus vermittelt, der sehr früh im Krankheitsverlauf strukturelle Veränderungen aufweist. Ziel der Arbeit war es, Korrelationen zwischen den Parametern beider Methoden zu untersuchen. Hierfür mussten individuumspezifische ATB-Parameter entwickelt werden. Außerdem wurden Korrelationen mit psychometrischen Parametern der Demenzdiagnostik und Gruppenunterschiede zwischen Personen mit und ohne Mild Cognitive Impairment (MCI) analysiert. Es wurden insgesamt 108 Teilnehmer der „Vogel-Studie“, einer prospektiven Längsschnittstudie zur Frühdiagnostik dementieller Erkrankungen, untersucht. Die VSEP wurden mittels der durch Fallgatter et al. (2003) entwickelten Technik bestimmt. Die ATB-Messung erfolgte in einem an Zylberberg et al. (2012) angelehnten Versuchsablauf. Die gemessenen Parameter siedelten sich zwischen dem aus der Literatur bekannten Wertebereich gesunder und an Alzheimer-Demenz erkrankter Probanden an. Auffallend war das Auftreten von Attentional Masking Errors (AME), die bisher ausschließlich bei Patienten mit Alzheimer- und Lewy-Body-Demenz beschrieben wurden. Somit sprechen die Ergebnisse für eine beginnende Alzheimer-Pathologie im untersuchten Studienkollektiv. Es konnten keine signifikanten Korrelationen zwischen VSEP- und ATB-Parametern nachgewiesen werden. Die explorative Analyse weist auf zahlreiche Zusammenhänge zwischen ATB-Parametern und psychometrischen Tests hin. 16 % der Probanden erfüllten die Kriterien eines MCI (Portet et al., 2006). Wie in der vorbestehenden Literatur ergaben sich auch in dieser Arbeit keine signifikanten Gruppenunterschiede zwischen Probanden mit und ohne MCI. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstützen die bestehende Evidenz dahingehend, dass beide Methoden frühe subklinische Alzheimer-Pathologien detektieren könnten. Insbesondere AME scheinen ein vielversprechender Parameter zu sein. Weiterführende Ergebnisse zum Vorhersagewert der einzelnen Parameter wird das Follow-Up der „Vogel-Studie“ erbringen. N2 - Prevention is the key to address the public health and social problem of Alzheimer's disease (AD). One approach is the use of disease-modifying therapies in the preclinical phase. Two potential early detection methods are the somatosensory evoked potentials of the vagus nerve (VSEP) and the attentional blink (ATB). Both are possibly mediated by the locus coeruleus, which shows structural changes very early on in the course of the disease. The aim of this thesis was to investigate correlations between the parameters of both methods. For this purpose, individual-specific ATB parameters had to be developed first. In addition, correlations with psychometric tests of dementia diagnosis and group differences between individuals with and without Mild Cognitive Impairment (MCI) were analyzed. A total of 108 participants of the "Vogel Study," a prospective longitudinal study on early diagnosis of dementia, were examined. VSEP were determined using the technique developed by Fallgatter et al. (2003). ATB measurement was performed in an experimental procedure adapted from Zylberberg et al. (2012). The measured parameters corresponded with the value range known from healthy subjects and subjects suffering from Alzheimer's dementia. The occurrence of attentional masking errors (AME), which have so far been described exclusively in patients with Alzheimer's and Lewy body dementia, was striking. Thus, the results are suggestive of incipient AD pathology in the examined study population. No significant correlations were found between VSEP and ATB parameters. Exploratory analysis indicates numerous correlations between ATB parameters and psychometric tests. 16% of subjects met criteria for MCI (Portet et al., 2006). As in the prior literature, this study found no significant group differences between subjects with and without MCI. The results of this thesis support the existing evidence that both methods could detect early subclinical AD pathologies. In particular, AME seem to be a promising parameter. Further results on the predictive value of the investigated parameters will be provided by the follow-up of the "Vogel study". KW - Alzheimerkrankheit KW - Locus coeruleus KW - Senile Demenz KW - Elektrophysiologie KW - Frühdiagnostik KW - attentional blink KW - Somatosensibel evozierte Potenziale des Nervus vagus Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-242201 ER - TY - THES A1 - Kramer, Alexandra T1 - NOS1AP als Kandidatengen für endogene Psychosen T1 - Association analysis of NOS1AP as a candidate gene for schizophrenia and bipolar affective disorder N2 - Schizophrenie und die bipolar-affektive Erkrankung sind mit einer Lebenszeitprävalenz von ca. 1% häufige psychiatrische Krankheitsbilder. Die genaue Ätiologie beider Krankheiten ist bisher noch nicht eindeutig geklärt, allerdings nimmt man jeweils eine multifaktorielle Genese an, bei der eine genetische Anfälligkeit im Zusammenspiel mit Umweltfaktoren zur Krankheitsentstehung führt. Es bestehen für beide Krankheiten diverse pathophysiologische Modelle, besonders interessant ist dabei eine Dysregulation der Neurotransmitter. Neben Dopamin und GABA steht auch Glutamat, ein häufiger exzitatorischer Neurotransmitter im ZNS, im Verdacht, eine entscheidende Rolle bei der Entstehung der Schizophrenie zu spielen. Bei der bipolar-affektiven Erkrankung stehen besonders Veränderungen der monoaminergen Neurotransmission im Vordergrund. Eine Beteiligung des Glutamatsystems wird ebenfalls diskutiert. NOS1AP liegt auf Chromosom 1q22, einem aus Kopplungsstudien bekannten Suszeptibilitätslokus für Schizophrenie. Bereits in diversen anderen Studien wurde Assoziation auf Einzelmarker- und Haplotypebene festgestellt. NOS1AP interagiert mit der NOS-I und führt zu einer Translokation dieses Enzyms ins Zytosol, wodurch es dem Calciumeinstrom durch den glutamatergen NMDA-Rezeptor entzogen wird. Auf diese Weise ist es zu einem geringeren Grad aktiv und produziert weniger NO. Aufgrund der funktionellen Verbindung mit dem NMDA-Rezeptor und der NOS-I, die beide im Verdacht stehen, an der Pathogenese der Schizophrenie beteiligt zu sein, ist NOS1AP ein interessantes Kandidatengen. 14 SNPs im Bereich des NOS1AP-Gens und daraus resultierende Haplotypen wurden mittels Primerextension und MALDI-ToF Massenspektrometrie bei 245 Patienten mit Schizophrenie, 90 Patienten mit bipolar-affektiver Erkrankung und 360 Kontrollpersonen analysiert. Dabei konnte für drei SNPs (rs1538018, rs945713 und rs4306106) jeweils eine nominelle Assoziation mit Schizophrenie festgestellt werden. Auch nach Durchführung eines Permutationstests blieb für rs1538018 und rs945713 ein statistischer Trend bestehen. Bei Betrachtung der Haplotypen ließ sich lediglich nominelle Assoziation eines Haplotyps mit Schizophrenie nachweisen. Die geschlechtsspezifische Analyse ergab für die männlichen Patienten im Permutationstest eine grenzwertig signifikante Assoziation von rs1538018 und rs945713, während zwei Haplotypen nur eine nominelle Assoziation zeigten. Bei den weiblichen Patienten ließ sich weder eine allelische noch eine haplotypische Assoziation nachweisen. Für die bipolar-affektive Erkrankung wurden keine Assoziationen, weder auf Einzelmarker- noch auf Haplotyp-Ebene festgestellt. Die grenzwertige Assoziation der SNPs mit Schizophrenie macht eine pathogenetische Beteiligung von NOS1AP an Schizophrenie denkbar. Es sind jedoch noch weitere Replikationsstudien, auch in anderen Kollektiven, notwendig, um besser einschätzen zu können, welchen Einfluss NOS1AP tatsächlich für die Krankheitsentstehung hat. N2 - With a lifetime prevalence of 1%, schizophrenia and bipolar affective disorder are common psychiatric diseases. The etiology of both disorders is still not completely understood, but a multifactorial genesis where genetic susceptibility and environmental factors interact and lead to the development of the disease is assumed. For both disorders there exist diverse pathophysiological models, of which a dysregulation of neurotransmission is especially interesting. Glutamate, a common excitatory neurotransmitter in CNS, is supposed to play an important role in the formation of schizophrenia and bipolar disorder. NOS1AP is located on chromosome 1q22, a susceptibility locus for schizophrenia. Several studies have already shown association of SNPs and haplotypes with schizophrenia. NOS1AP interacts with NOS-I and leads to a dislocation of this enzyme into the cytosol, where it is activated to a lesser degree by calcium influx through the glutamatergic NMDA receptor and consequently produces less NO. Because of this interaction with NOS-I and the NMDA receptor which have been shown to be involved in schizophrenia, NOS1AP is an interesting functional candidate gene. In this thesis 14 SNPs within the genomic extent of NOS1AP and resulting haplotypes were genotyped by primer extension and MALDI-ToF analysis in 245 patients suffering from schizophrenia, 90 patients with bipolar disorder and 360 controls. Three SNPs (rs1538018, rs945713 and rs4306106) showed nominal association with schizophrenia. After a permutation test rs1538018 and rs945713 still showed a statistical trend. Only one haplotype was found to be nominally associated with schizophrenia. When including only the male patients rs1538018 and rs945713 showed an association of borderline significance and two haplotypes were nominally associated. Among the female patients there were neither allelic nor haplotypic associations. NOS1AP showed no association with bipolar affective disorder in this study. The borderline association of two SNPs with schizophrenia suggests a possible role of NOS1AP in the pathogenesis of schizophrenia. However, further studies are necessary to clarify the influence of NOS1AP on the development of schizophrenia. KW - Schizophrenie KW - SNP KW - bipolar-affektive Erkrankung KW - Assoziationsstudie KW - NOS1AP KW - schizophrenia KW - bipolar affective disorder KW - association study KW - SNP KW - NOS1AP Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-66142 ER - TY - THES A1 - Kopetschke, Maren T1 - Vagus-somatosensorisch evozierte Potentiale (VSEP) – Testung der Reliabilität und Untersuchungen zu alternativen Stimulations- und Ableitbedingungen T1 - Vagus somatosensory evoked potentials – Testing of reliability and investigation of alternative stimulation and recording sites N2 - Die Ableitung Vagus-somatosensibel evozierter Potentiale (VSEP) ist eine vielversprechende, kostengünstige und nicht-invasive Methode zur Frühdiagnostik von Alzheimer-Demenz. In der vorliegenden Arbeit wurde die Retest-Reliabilität der VSEP untersucht. Des Weiteren wurden alternative Stimulationsbedingungen (Stimulation in der Cymba conchae und im anterioren äußeren Gehörgang) und alternative Ableitbedingungen (referentielle Ableitungen mit Elektroden an Mastoid, Spina scapulae, Vertebra prominens und Handrücken) getestet und mit der herkömmlichen Methode verglichen. Die Reliabilitätsuntersuchungen wurden an 24 gesunden Probanden im Abstand von sechs Monaten durchgeführt. Die alternativen Stimulations- und Ableitbedingungen wurden an je zehn bis zwölf Probanden angewandt und die Ergebnisse mit denen von Messungen mit der herkömmlichen Methode verglichen. Es zeigte sich eine besonders gute Reliabilität in den Ableitungen T3/O1 und T4/O2. Außerdem liegen Hinweise darauf vor, dass das Alter der Probanden die Reliabilität beeinflusst. Als beste alternative Ableitposition erwies sich das Mastoid. Die Messungen mit alternativen Stimulationspositionen ergaben stark von der herkömmlichen Methode abweichende Ergebnisse, deren Ursache die vorliegende Studie nicht sicher klären kann. N2 - The recording of vagus somatosensory evoked potentials (VSEP) is a promising, cheap and non-invasive method for the early diagnosis of Alzheimer´s disease. The present study examined the retest-reliability of VSEP. Furthermore alternative stimulation sites (stimulation at cymba concha and at the anterior side of the external auditory canal) as well as alternative recording sides (recording electrodes at mastoid, spina scapulae, vertebra prominens and dorsum of the hand) were examined and compared to the standard method. For the reliability tests, VSEP-measures were performed on 24 healthy subjects at intervals of at least six months. For the alternative stimulation and recording sites VSEP measures were carried out on ten to twelve subjects for each site and the results were then compared to the ones of measures with the conventional method. The recording positions T3/O1 and T4/O2 showed the highest reliability. Additionally there is evidence for an affection of reliability by the subjects´ age. Among the alternative recording sites, mastoid showed to be the most appropriate one. The VSEP-measures with alternative stimulation sites revealed highly divergent results compared to the results from standard measures. The present study cannot certainly clarify the reasons for these divergences. KW - Vagus KW - Evoziertes Potenzial KW - Evoked potential KW - Alzheimer KW - Reliabilität KW - Vagus-somatosensorisch evozierte Potentiale Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-187009 ER - TY - THES A1 - Kollert, Leonie T1 - Epigenetics of anxiety and depression – a differential role of TGFB-Inducible Early Growth Response Protein 2 gene promoter methylation T1 - Epigenetik von Angst und Depression – Die differentielle Rolle von TGFB-Inducible Early Growth Response Protein 2 Gen Promotor Methylierung N2 - Among mental disorders, panic disorder (PD) is one of the most common anxiety disorders characterized by recurring and unexpected episodes of extreme fear i.e. panic attacks. PD displays lifetime prevalence rates in the general population between 2.1-4.7 % and in about 30 to 40 % occurs comorbid with major depressive disorder (MDD). Differential methylation levels of the monoamine oxidase A (MAOA) gene have previously been associated with the etiology of both PD and MDD. The TGFB-Inducible Early Growth Response Protein 2 (TIEG2; alias KLF11), an activating transcription factor of the MAOA gene, has been reported to be increased in MDD, but has not yet been investigated in PD on any level. Therefore, in an attempt to further define the role of an impaired TIEG2-MAOA pathway in anxiety and affective disorders, in the present thesis TIEG2 promoter DNA methylation was analyzed in two independent samples of I) PD patients with or without comorbid MDD in a case/control design and II) MDD patients with and without anxious depression. Additionally, in PD patients of sample I), TIEG2 methylation was correlated with Beck Depression Inventory (BDI-II) scores. Finally, in a third independent healthy control sample, correlation of TIEG2 promoter methylation levels with Anxiety Sensitivity Index (ASI) scores as a PD-related measure was analyzed. No overall association of TIEG2 promoter methylation with PD was detected. However, PD patients with comorbid MDD showed significant TIEG2 hypomethylation compared to PD patients without comorbid MDD (p=.008) as well as to healthy controls (p=.010). In addition, MDD patients without anxious features displayed a statistical trend in decreased TIEG2 methylation in comparison to MDD patients with anxious depression (p=.052). Furthermore, TIEG2 methylation was negatively correlated with BDI-II scores in PD patients (p=.013) and positively correlated with ASI scores in the healthy control sample (p=.043). In sum, the current study suggests TIEG2 promoter hypomethylation as a potential epigenetic marker of MDD comorbidity in PD or of non-anxious depression, respectively. If replicated and verified in future studies, altered TIEG2 methylation might therefore represent a differential pathomechanism of anxiety and mood disorders. N2 - Die Panikstörung (PD) ist eine der häufigsten Angststörungen, die durch wiederkehrende und unerwartete Episoden extremer Angst gekennzeichnet ist. Die PD tritt in der Allgemeinbevölkerung mit Lebenszeitprävalenzraten zwischen 2,1 und 4,7 % und in etwa 30 bis 40 % der Fälle komorbid mit einer schweren Depression (MDD) auf. Unterschiedliche Methylierungs-Niveaus des Monoaminoxidase A (MAOA) Gens wurden bereits mit der Ätiologie von PD und MDD assoziiert. Das TGFB-Inducible Early Growth Response Protein 2 (TIEG2; alias KLF11) fungiert als ein aktivierender Transkriptionsfaktor des MAOA Gens und wurde bei Patienten mit MDD in seiner Expression erhöht gefunden. Bei der PD wurde TIEG2 bis heute jedoch noch nicht untersucht. Um die Rolle eines gestörten TIEG2-MAOA Signalwegs bei Angst- und affektiven Störungen genauer zu definieren, wurde in der vorliegenden Studie die Methylierung des TIEG2 Promotors in zwei unabhängigen Stichproben bestehend aus I) PD Patienten mit bzw. ohne komorbider MDD, sowie II) MDD Patienten mit bzw. ohne erhöhte Angstsymptomen untersucht. Zusätzlich wurde in der PD Stichprobe die TIEG2 Methylierung mit dem Beck Depression Inventar II (BDI-II) korreliert. Schließlich wurde in einer dritten unabhängigen Stichprobe gesunder Probanden die Korrelation der TIEG2 Methylierung mit den Punktwerten des Angstsensitivitätsindex (ASI) analysiert. Es wurde keine Assoziation von TIEG2 Promotor-Methylierung mit PD beobachtet. Allerdings waren PD Patienten mit komorbider MDD im Vergleich zu PD Patienten ohne komorbide MDD (p=,008) sowie zu gesunden Kontrollprobanden (p=,010) signifikant niedriger methyliert. MDD Patienten ohne ängstliche Symptome zeigten einen statistischen Trend von verringerte TIEG2 Methylierung im Vergleich zu MDD Patienten mit ängstlicher Depression (p=,052). Zusätzlich korrelierte die TIEG2 Methylierung negativ mit den BDI-II Werten bei PD Patienten (p=,013) und positiv mit den ASI Werten in der gesunden Probandenstichprobe (p=,043). KW - Epigenetik KW - Epigenetic Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211268 ER - TY - THES A1 - Kohlmann, Bernd T1 - Mutationsanalyse der Gene KIAA0027/MLC1 und KIAA0767/DIP als Kandidatengene für die periodische Katatonie T1 - Mutation analysis of the genes KIAA0027/MLC1 and KIAA0767/DIP as candidate genes for periodic catatonia N2 - In dieser Arbeit wurde die systematische Suche nach krankheitsassoziierten Genen bei periodischer Katatonie fortgeführt. Für diese Erkrankung war die klinische Abgrenzbarkeit und die familiäre Häufung signifikant und ließ aufgrund der vertikalen Transmission und dem Auftreten über mehrere Generationen und hinweg auf einen Hauptgeneffekt schließen. Nach der Durchführung von Kopplungs-Analysen kristallisierten sich zwei koppelnde Regionen auf den Chromosomen 15 und 22 heraus. Mittels Haplotypanalyse konnte der Genort auf Chromosom 22q13 auf einen knapp 5 Mbp großen Bereich eingeschränkt werden. Im kodierenden Bereich des MLC1-Genes segregierte im mit periodischer Katatonie assoziierten Haplotyp eine Variante (p.Leu309Met). Da Mutationen im MLC1-Gen bereits im Zusammenhang mit Megalenzephaler Leukoenzephalopathie beschrieben worden waren, wurden in dieser Arbeit zunächst fünf Patienten mit dieser Erkrankung auf Mutationen in kodierenden Bereichen von MLC1 systematisch untersucht. Daran schloss sich eine Analyse dieses Gens bei 140 Patienten mit periodischer Katatonie an. Ein Zusammenhang zwischen Mutationen in MLC1 und dem Auftreten von Megalenzephaler Leukoenzephalopathie wurde untermauert, wohingegen die Ergebnisse eindeutig gegen eine Assoziation mit periodischer Katatonie sprachen. Ein weiteres im Gehirn exprimiertes Kandidatengen (KIAA0767/DIP) wurde in dieser Arbeit untersucht. Dabei wurden sechs SNPs im exonnahen intronischen Bereich entdeckt sowie eine Variante im Exonbereich (p.Glu156Asn). Dies ist eine seltene Normvariante, eine Assoziation zur periodischen Katatonie wurde in einer Fall-Kontroll-Studie ausgeschlossen. Insgesamt wurde durch die systematische Mutationsanalyse die Kandidatenregion auf Chromosom 22q13.3 weiter eingeengt. Gegen einen Zusammenhang zwischen MLC1 und periodischer Katatonie sprechen die vorgestellten validen Ergebnisse. N2 - The present dissertation has carried on the systematic screening for genes involved in periodic catatonia. The clinical definition and the familial clustering of this disorder were of statistical significance. Its vertical transmission and the occurrence across generations led to the conclusion of it being a major gene effect. Linkage scans discovered two linking regions on chromosome 15 and chromosome 22. Using haplotype analysis it was possible to restrict the candidate region on chromosome 22q13 to region of 5 Mbp. In the coding region of the MLC1 gene a variant (p.Leu309Met) segregated in the haplotype associated with periodic catatonia. As detailed descriptions of mutations in the MLC1 gene in connection with megalencephalic leucoencephalopathy already exist, for the present dissertation five patients with the aforesaid disorder were systematically screened for mutations in the coding regions of MLC1. This was followed by an analysis of the according gene in 140 patients with periodic catatonia, which substantiated a correlation between mutations in MLC1 and the occurrence of megalencephalic leucoencephalopathy, whereas the results definitely did not support an association with periodic catatonia. Additionally, a further brain-expressed candidate gene (KIAA0027/DIP) was screened in this dissertation discovering six single nucleotide polymorphisms in the intronic exon-near region and a variant in the exonic region (p.Glu156Asn). This is a rare normal variant, an association with periodic catatonia was excluded in a case-control study. Altogether the systematic mutation analysis enabled a further reduction of the candidate region on chromosome 22q13.3. The research results, which meet the criterion of validity, do not support a correlation between MLC1 and periodic catatonia. KW - Schizophrenie KW - Katatonie KW - SNP KW - Molekulargenetik KW - Internationale Wernicke-Kleist-Leonhard-Gesellschaft KW - Genmutation KW - Polymorphismus KW - RFLP KW - Leuk KW - schizophrenia KW - periodic catatonia KW - mutation analysis KW - megalencephalic leucoencephalopathy Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-34938 ER - TY - THES A1 - Kittel-Schneider, Sarah T1 - Expressionsanalytische und behaviourale Phänotypisierung der Nos1 Knockdown Maus T1 - Expressional and behavioural phenotyping of the Nos1 knockdown mouse N2 - Der gasförmige Neurotransmitter Stickstoffmonoxid (NO) spielt eine Rolle bei verschiedenen physiologischen Vorgängen, aber auch psychiatrischen Erkrankungen wie Aggression, Ängstlichkeit, Depression und auch bei kognitiven Funktionen. Um mehr über die physiologische Rolle von NO herauszufinden untersuchten wir mittels Gen-Expressionsanalyse und Verhaltensversuchen Mäuse, bei denen die neuronale Isoform der Stickstoffmonoxidsynthase ausgeschaltet wurde. Die so genannte NOS-I ist die hauptsächliche Quelle von NO im zentralen Nervensystem. Knockout Tiere sind wertvolle Werkzeuge um sowohl den Einfluss eines Gens auf Verhalten als auch möglicherweise damit zusammenhängende Veränderungen des Transkriptoms zu identifizieren. Dies ist wichtig um herauszufinden, mit welchen molekularen Pfaden bestimmte Verhaltensweisen korreliert sind. In Bezug auf NOS-I gibt es zwei bisher beschriebene Knockout Mäuse Stämme. Es existieren KOex6 Knockout Mäuse, in welchen es überhaupt keine katalytisch aktive NOS-I gibt und es gibt einen Mausstamm, bei dem Exon 1 deletiert wurde, was aufgrund alternativer NOS-I Splicevarianten zu einer residualen Expression von bis zu 7% führt. Daher sind diese Mäsue besser zutreffend als Knockdown Mäuse zu bezeichnen. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir die Nos1 Knockdown Mäuse, da die hier vorliegende Situation wohl ähnlicher zu der bei menschlicher genetischer Varianten ist, da eine komplette Disruption bisher noch nicht beim Menschen beschrieben wurde. Es gibt diverse Studien, welche den behaviouralen Phänotyp der Nos1 Knockdown Mäuse untersuchen, aber diese widersprechen sich zum Teil. Bei unserer Untersuchung legten wir den Schwerpunkt auf Verhaltenstests, welche spezifische Symptome des Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) aufdecken sollten. Wir führten den Elevated Plus Maze Test (EPM) und ein modifiziertes Lochbrett-Paradigma, die COGITAT-Box, durch. Um die den gefundenen Verhaltensänderungen zugrunde liegenden molekularen Mechanismen herauszufinden, suchten wir nach Unterschieden der Expression des Serotonin- (5HTT) und des Dopamintransporters (DAT) zwischen den Knockdown und den Wildtyp Mäusen. Wir hatten spekuliert, dass die Disruption der NOS-I zu einer modifizierten Expression des DAT oder des 5HTT geführt habe könnte wegen den bekannten engen Interaktionen zwischen dem nitrinergen und den monoaminergen Systemen. Wir fanden einen diskret anxiolytischen Phänotyp, da die Knockdown Mäuse eine längere Zeit auf dem offenen Arm des EPM verbrachten bzw. häufiger den offenen Arm betraten im Vergleich zu dem Wildtypen. Dies war nicht durch eine höhere lokomotorische Aktivität zu erklären. Auch beobachteten wir ein geschlechterunabhängiges kognitives Defizit im Arbeits- und Referenzgedächtnis in der COGITAT-Box. Überraschenderweise fanden wir keine signifikante Dysregulation der Monoamin-Transporter in der Expressionsanalyse mittels der quantitativen Real Time PCR. Dies war eher unerwartet, da vorherige Studien verschiedene Veränderungen im serotonergen und dopaminergen System bei den Nos1 Knockdown Mäusen gefunden hatten, wie z.B. einen verminderten Serotonin-Umsatz in frontalen Cortex und hypofunktionale 5 HT1A and 5HT1B Rezeptoren. Auch ist bekannt, dass NO direkt Monoamin-Transporter nitrosyliert. Zusammenfassend zeigen die Nos1 Knockdown Mäuse ein charakteristisches behaviourales Profil mit reduzierter Ängstlichkeit und Defiziten im Gedächtnis. Weitere Studien sollten folgen um zu klären, ob diese Mäuse als Tiermodell für z.B. die Alzheimer-Erkrankung oder das Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätssyndrom dienen könnten und die weitere pathophysiologische Rolle des NO bei neuropsychiatrischen Erkrankungen herauszufinden. N2 - The gaseous messenger nitric oxide (NO) has been implicated in a wide range of behaviours, including aggression, anxiety, depression and cognitive functioning. To further elucidate the physiological role of NO and its down-stream mechanisms, we conducted behavioral and expressional phenotyping of mice lacking the neuronal isoform of nitric oxide synthase (NOS1), the major source of NO in the central nervous system. Knockout animals are valuable tools to identify both the behavioural impact of a given gene, as well as subsequent changes of the transcriptome to correlate behaviour to molecular pathways. With respect to NOS-I, two genetically modified mouse strains have been described in the literature. There are the KOex6 knockout mice in which you find a complete absence of catalytically active NOS-I and previously generated animals with a targeted deletion of exon 1 which show a residual NOS-I expression up to 7% rendering those mice actually Nos1 knockdown animals. In this study we used the knockdown animals because this situation seems to be more closely to human genetic variation, since a complete disruption of the gene has not yet been described in man. There a several studies on the behavioural phenotype of these animals but they are in part contradictory. In our investigations we had a special emphasis on ADHD-relevant tests, we performed the Elevated Plus Maze and a modified holeboard paradigm, the COGITAT Box. To further examine the underlying molecular mechanisms, we searched for differences in the expression of the serotonine and the dopamine transporter between the knockdown and the wildtype mice because we had speculated that disruption of the NOS-I might lead to a modified expression of the DAT or the 5HTT because of the tight interactions of NO and both the serotonergic as well as the dopaminergic system. A subtle anxiolytic phenotype was observed, with knockdown mice displaying a higher open arm time in the Elevated Plus Maze (student's t-test p>0.05) as compared to their respective wildtypes which was not caused by a higher locomotor acivity. Also there was gender-independent cognitive impairment in spatial learning and memory, as assessed by an automatized holeboard paradigm, the COGITAT Box. Here the working memory error and the reference memory error were in parts significantly different between knockdown animals and their respective wildtypes. Surprisingly no significant dysregulation of monoamine transporters was evidenced by qRT PCR. This we did not expect because of previous findings in Nos1 knockout mice that showed for example a reduced 5 HT turnover in the frontal cortex along with a concomitant increase in frontal 5-HT as well as 5 HT1A and 5HT1B receptor hypofunctioning and the fact that NO directly nitrosylates monoamine transporters. Taken together, Nos1 knockdown mice display a characteristic behavioural profile consisting of reduced anxiety and impaired learning and memory. Further research has to assess the value of these mice as animal models e.g. for Alzheimer’s disease or attention deficit disorder, in order to clarify a possible pathophysiological role of NO therein. KW - Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom KW - Stickstoffoxidsynthase KW - Dopaminstoffwechsel KW - Serotonin KW - Stickstoffmonoxid KW - Stickstoffmonoxid-Synthase KW - Arbeitsg KW - Dopamintransporter KW - Serotonintransporter KW - COGITAT-Box KW - Elevated Plus Maze KW - Nitric oxide synthase KW - Serotonine transporter KW - Dopamine Transporter KW - ADHD KW - Nitric oxide Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-52689 ER - TY - THES A1 - Kiser, Dominik Pascal T1 - Gene x Environment Interactions in Cdh13-deficient Mice: CDH13 as a Factor for Adaptation to the Environment T1 - Gen x Umwelt-Interaktionen in Cdh13-defizienten Mäusen: CDH13 als ein Faktor für Umweltanpassung N2 - Neurodevelopmental disorders, including attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and autism spectrum disorder (ASD) are disorders of mostly unknown etiopathogenesis, for which both genetic and environmental influences are expected to contribute to the phenotype observed in patients. Changes at all levels of brain function, from network connectivity between brain areas, over neuronal survival, synaptic connectivity and axonal growth, down to molecular changes and epigenetic modifications are suspected to play a key roles in these diseases, resulting in life-long behavioural changes. Genome-wide association as well as copy-number variation studies have linked cadherin-13 (CDH13) as a novel genetic risk factor to neuropsychiatric and neurodevelopmental disorders. CDH13 is highly expressed during embryonic brain development, as well as in the adult brain, where it is present in regions including the hippocampus, striatum and thalamus (among others) and is upregulated in response to chronic stress exposure. It is however unclear how CDH13 interacts with environmentally relevant cues, including stressful triggers, in the formation of long-lasting behavioural and molecular changes. It is currently unknown how the environment influences CDH13 and which long term changes in behaviour and gene expression are caused by their interaction. This work therefore investigates the interaction between CDH13 deficiency and neonatal maternal separation (MS) in mice with the aim to elucidate the function of CDH13 and its role in the response to early-life stress (ELS). For this purpose, mixed litters of wild-type (Cdh13+/+), heterozygous (Cdh13+/-) and homozygous knockout (Cdh13-/-) mice were maternally separated from postnatal day 1 (PN1) to postnatal day 14 (PN14) for 3 hours each day (180MS; PN1-PN14). In a first series of experiments, these mice were subjected to a battery of behavioural tests starting at 8 weeks of age in order to assess motor activity, memory functions as well as measures of anxiety. Subsequently, expression of RNA in various brain regions was measured using quantitativ real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR). A second cohort of mice was exposed to the same MS procedure, but was not behaviourally tested, to assess molecular changes in hippocampus using RNA sequencing. Behavioural analysis revealed that MS had an overall anxiolytic-like effect, with mice after MS spending more time in the open arms of the elevated-plus-maze (EPM) and the light compartment in the light-dark box (LDB). As a notable exception, Cdh13-/- mice did not show an increase of time spent in the light compartment after MS compared to Cdh13+/+ and Cdh13+/- MS mice. During the Barnes-maze learning task, mice of most groups showed a similar ability in learning the location of the escape hole, both in terms of primary latency and primary errors. Cdh13-/- control (CTRL) mice however committed more primary errors than Cdh13-/- MS mice. In the contextual fear conditioning (cFC) test, Cdh13-/- mice showed more freezing responses during the extinction recall, indicating a reduced extinction of fear memory. In the step-down test, an impulsivity task, Cdh13-/- mice had a tendency to wait longer before stepping down from the platform, indicative of more hesitant behaviour. In the same animals, qRT-PCR of several brain areas revealed changes in the GABAergic and glutamatergic systems, while also highlighting changes in the gatekeeper enzyme Glykogensynthase-Kinase 3 (Gsk3a), both in relation to Cdh13 deficiency and MS. Results from the RNA sequencing study and subsequent gene-set enrichment analysis revealed changes in adhesion and developmental genes due to Cdh13 deficiency, while also highlighting a strong link between CDH13 and endoplasmatic reticulum function. In addition, some results suggest that MS increased pro-survival pathways, while a gene x environment analysis showed alterations in apoptotic pathways and migration, as well as immune factors and membrane metabolism. An analysis of the overlap between gene and environment, as well as their interaction, highlighted an effect on cell adhesion factors, underscoring their importance for adaptation to the environment. Overall, the stress model resulted in increased stress resilience in Cdh13+/+ and Cdh13+/- mice, a change absent in Cdh13-/- mice, suggesting a role of CDH13 during programming and adaptation to early-life experiences, that can results in long-lasting consequences on brain functions and associated behaviours. These changes were also visible in the RNA sequencing, where key pathways for cell-cell adhesion, neuronal survival and cell-stress adaptation were altered. In conclusion, these findings further highlight the role of CDH13 during brain development, while also shedding light on its function in the adaptation and response during (early life) environmental challenges. N2 - Neuronale Entwicklungsstörungen (NES), wie Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) oder Autismus Spektrums Störung (ASS), haben eine größtenteils unbekannte Krankheitsentwicklung, deren klinisches Erscheinungsbild bei dem Patienten durch die individuelle Genetik und Umwelt beieinflusst wird. Veränderungen in allen funktionellen Ebenen des Gehirns, von Netzwerkaktivität zwischen unterschiedlichen Gehirnregionen, über synaptischer Verschaltung, axonalem Wachstum und den Überlebenschancen einzelner Neuronen, bis hin zu molekularen und epigenetischen Modifikationen werden als Schlüsselrollen in NES betrachtet, welche schlussendlich zu langfristigen Verhaltensauffälligkeiten führen. Genome-weite-Assoziations und genomische Kopiezahlvariations Studien haben Cadherin 13 (CDH13) als neuartiges Risikogen für neuropsychiatrische und neuronale Entwicklungsstörungen identifizieren können. CDH13 wird sowohl während der embryonalen Entwicklung, als auch im adulten Gehirn, stark exprimiert und kann dort in Regionen wie dem Hippocampus, Striatum und Thalamus gefunden werden. Darüber hinaus wird es als Reaktion auf akuten (physiologischen und psychologischen) Stress exprimiert. Gegenwärtig ist jedoch nicht bekannt, wie Umwelteinflüsse mit CDH13 interagieren und langanhaltende Veränderungen im Verhalten und der Gene Expression im Gehirn herbeiführen. Die vorliegende Arbeit untersucht daher die Interaktion zwischen CDH13 und Stress während eines frühen Lebensabschnitts. Hierfür wurden Würfe mit wildtyp (Cdh13+/+), heterozygoten (Cdh13+/-) und homozygoten knockout (Cdh13-/-) Mäusen zwischen dem ersten und vierzehnten Tag nach der Geburt für jeweils 3 Stunden von ihren Müttern getrennt (englisch: maternal separation, MS). In einem ersten Experiment wurden diese Mäuse dann im Alter von 8 Wochen in einer Reihe von Verhaltensversuchen auf ihre motorischen Fähigkeiten und Gedächtnisleistung getestet. Im Anschluss daran wurde mittels der quantitativen Polymerase Kettenreaktion (qPCR) verschiedene Gehirnregionen dieser Tiere auf Expressionsunterschiede in Faktoren für Neurotransmittersysteme, Neurogenese und DNA Methylierungsmechanismen hin analysiert. Das Hippocampus-Gewebe einer zweiten gleich aufgebauten Versuchsgruppe wurde mittels RNA Sequenzierung untersucht. Die Verhaltensanalyse zeigt das MS einen überwiegend angst-lindernden Einfluss auf die Mäuse hatte. Im Vergleich zu Mäusen ohne MS verbrachten MS-Mäuse mehr Zeit auf dem offenen Arm eines erhöhten Plus-Labyrinths, so wie in der hell-erleuchteten Seite einer Hell-Dunkel Box (HDB). Eine auffallende Ausnahme stellten jedoch die Cdh13-/- Mäuse dar, welche in der HDB keinen Zeitanstieg wie ihre Cdh13+/+ und Cdh13+/- MS Geschwister auf der hell-erleuchteten Seite aufwiesen. In dem Barnes Labyrinth (einem Test für räumliches Lernen) zeigte sich, dass alle Tiere, gemessen an den Fehlern und der Zeit die sie brauchten bis sie den Ausgang fanden, zunächst ähnliche Lernerfolge hatten. Im zweiten Teil des Experiments, in dem der Ausgang auf eine neue Position gelegt wurde, begangen Cdh13-/- Mäuse ohne MS hingegen mehr Fehler als Cdh13-/- MS Mäusee. In der Kontext-Angst-Konditionierung (KAK) zeigten männliche Cdh13-/- Mäuse mehr Angst-Starre während der Extinktions-Wiederholung; ein Befund der eine reduzierte Angst-Auslöschung impliziert. Im Abstiegs-Test, einem Impulsivitätstest, blieben Cdh13-/- Mäuse länger auf einem Podest stehen. Mittels qPCR konnte außerdem gezeigt werden dass sowohl ein Cdh13-/- Defizit, als auch MS, Veränderungen von GABAergen und glutamatergen Faktoren, so wie Änderungen in dem wichtigen Signalmolekühl Glykogensynthase-Kinase 3 (Gsk3a) verursacht haben. Die Ergebnisse der RNA Sequenzierung zeigten eine Anreicherung von Veränderungen in Adhesions-, Entwicklungs- und Endoplasmatischen Reticulumgenen in Cdh13-/- defiziten Tieren im Vergleich zu Cdh13+/+ Mäusen. Im selben Versuch trug MS zu einer erhöhten Aktivierung von Anti-Apoptotischen Signalwegen im Hippocampus bei, während Zell-Adhesionsmoleküle maßgeblich von der Wechselwirkung beider Faktoren betroffen waren. Zusammenfassend waren Cdh13+/+ und Cdh13+/- Mäuse im Gegensatz zu Cdh13-/- Tieren größtenteils stressresitenter, während die RNA Sequenzierung aufzeigte, dass CDH13 Schlüsselkomponenten von Zell-Zell-Adhesions, Überlebens und Zell-Stress-Signalwegen reguiert. Dies suggeriert, dass CDH13 die Programmierung und Anpassung an Umwelteinflüsse steuert, was wiederum lang anhaltende Auswirkungen auf molekularer Ebene und auf das Verhalten der Mäuse zur Folge hat. Abschließend legen die Befunde eine Rolle von CDH13 in der Umgebungsanpassung während der Entwicklung nahe. KW - Cadherine KW - Genexpression KW - Tiermodell KW - Animales Nervensystem KW - Verhalten KW - Cdh13 KW - RNA Sequencing KW - Gene by Environment KW - Neurodevelopmental Disorder KW - ADHD KW - Hippocampus KW - Prefrontal cortex KW - Amygdala KW - Raphe KW - Adaptation Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-179591 ER - TY - THES A1 - Kircher, Stefan Josef T1 - Computergestützte 3D-Rekonstruktionen und stereologische Untersuchungen am Mandelkernkomplex von normalen und pathologisch veränderten Gehirnen des Menschen T1 - Computer based 3D reconstruction and stereologic analysis of the amygdala complex of normal and pathological human brains N2 - Der Mandelkernkomplex (Amygdala) ist ein Kerngebiet im medialen Temporallappen, das zum limbischen System gehört und dem eine wichtige Rolle in der Regulation von Gefühlen, sozialem Verhalten, Affekten, Gedächtnis und Sexualität zugeschrieben wird. Die mit Hilfe der 3D-Software Amira erstellten dreidimensionalen Rekonstruktionen des Mandelkernkomplexes von Kontrollfällen und Personen mit M. Alzheimer, Chorea Huntington, M. Little und Megalenzephalie basierten auf den mikroskopisch ausgewerteten zytoarchitektonischen Abgrenzungen der amygdaloiden Kerngebiete der nach Nissl gefärbten Hirnschnittpräparate. Die quantitativen Ergebnisse wurden mit bewährten stereologischen Methoden verglichen und den mit Post-mortem- und In-vivo-Verfahren generierten Ergebnissen anderer Studien gegenüber gestellt. Dabei wurden die Nomenklatur und die Abgrenzung der einzelnen Kerne diskutiert und auf exogene und biologische Volumen und Zelldichte beeinflussende Faktoren eingegangen, die die exakte und reproduzierbare Volumenbestimmung des menschlichen ZNS und seiner Komponenten erschweren. Unter Berücksichtigung von Schrumpfungsfaktoren und mehr oder minder großen Differenzen in der Abgrenzung des Mandelkernkomplexes sind die eigenen Daten mit bisher veröffentlichten Untersuchungen gut vergleichbar. Die in dieser Arbeit beschriebene Methode der dreidimensionalen Rekonstruktion von Hirnstrukturen eröffnet neue Möglichkeiten der Darstellung und Animation, die entscheidende wissenschaftliche Kenntnisse und wichtige Hinweise zur Auswertung MRT-basierter Morphometrie liefern und damit zur Diagnostik neuropsychiatrischer Erkrankungen beitragen kann. N2 - The amygdala complex is located in the medial temporal lobe, belongs to the limbic system and is involved in the regulation of feelings, social behaviour, affects, memory and sexuality. With support of the 3D Software Amira three-dimensional reconstructions of the amygdala of control cases and people with Alzheimer’s Disease, Chorea Huntington, Little’s Disease and Megalenzephalie based on microscopic controlled cytoarchitectural boundaries of the amygdaloid nucleus areas of Nissl coloured serial brain sections have been created. The quantitative results were compared with approved stereologic methods and with other post-mortem and in vivo defined procedures. Thereby the nomenclature and the demarcation of the individual nuclei have been discussed and the exogenous and biological volumes as well as the influencing factors of the cell-density, which complicate the precise and reproducible determination of the volume of the human CNS and its components, were considered. Under consideration of the shrinking factors and more or less big differences in the demarcation of the amygdala complex our results are well comparable with previously released studies. The three-dimensional reconstruction of brain structures opens up a wide range of new possibilities for presentation and animation as thoroughly described in this study. It will probably lead to significant scientific knowledge and important hints about the evaluation of NMR-based morphometry, which can contribute to the diagnostics of neuropsychiatric diseases as well. KW - Mandelkernkomplex KW - Amygdala KW - 3D-Rekonstruktion KW - amygdala KW - 3D reconstruction Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-20747 ER - TY - THES A1 - Kiesel, Elisabeth T1 - Präfrontale Aktivierungsmuster bei der Emotionsregulationsstrategie der Aufmerksamkeitslenkung - eine kombinierte EKP - fNIRS - Studie - T1 - Prefrontal activation patterns during distraction - a combined EEG -fNIRS -study - N2 - Vorherige Studien beschreiben bei der Aufmerksamkeitslenkung präfrontale Aktivierungen im rechten DLPFC und DMPFC. Diese Studie wollte untersuchen, ob die Aufmerksamkeitslenkung durch Richten des Fokus auf nicht -emotionale Bildinhalte innerhalb eines Stimulus zu präfrontalen Effekten führt. Dazu wurde eine kombinierte Messung aus EEG, fNIRS und emotionalem Arousal erhoben. Die Bedingungen beinhalteten entweder das passive Bildbetrachten oder die Aufmerksamkeitslenkung. Das EEG wurde als Kontrollbedingung erhoben, um zu replizieren, dass die Aufmerksamkeitslenkung auf nicht –emotionale Bildinhalte zu einer Reduktion des LPP und des emotionalen Arousals führt. In dieser Studie konnte sowohl ein reduziertes LPP als ein geringeres emotionales Arousal bei der Aufmerksamkeitslenkung beschrieben werden. In der fNIRS zeigten sich jedoch weder ein signifikanter Emotions- noch ein signifikanter Regulationseffekt, sodass keine Aktivierungen präfrontal bei der Aufmerksamkeitslenkung beschrieben werden konnte. Es sind somit weiterführende Studien zur Aufmerksamkeitslenkung notwendig, ob die Aufmerksamkeitslenkung zu präfrontalen Aktivierungen führt, und ob diese mit der fNIRS abgebildet werden können. N2 - Recent studies showed prefrontal activation in the right DLPFC and DMPFC during distraction. The present study sought to determine whether distraction by directing attention to less arousing aspects within an emotional stimulus leads to prefrontal activation in a combined measurement of fnirs, EEG and emotional arousal. Trials included a passive viewing and a directed attention portion. The EEG was used as a control condition to replecate that distraction by directing attention to non - arousing areas of an unpleasant picture results in a decreased LPP and a reduced emotional arousal. Directing attention to non – arousing aspects of an emotional stimulus resulted in a decreased LPP and a reduced emotional arousal. In this study we couldn’t describe either a significant emotional or a significant regulation effect. Thus distraction by directing attention to less arousing aspects within an emotional stimulus didn’t show any prefrontal effects with fnirs. So further studies are necessary to determine whether distraction can be examined with fnirs with regard to prefrontal activation pattern. KW - Emotionsregulation KW - Aufmerksamkeit KW - emotion regulation KW - Aufmerksamkeitslenkung KW - distraction KW - fNIRS Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-163146 ER - TY - THES A1 - Kempkes, Lisa Marleen T1 - EEG Untersuchung zum Zusammenhang zwischen Emotionsverarbeitung und Aufmerksamkeitsprozessen von stark und wenig angstsensitiven Personen T1 - EEG examination about the connection of emotion and attention processing of people with high and low anxiety sensitivity N2 - Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung des Einflusses der Angstsensitivität auf die Emotionsverarbeitung und selektive Aufmerksamkeitsprozesse. Anhand des Angstsensitivitätsindex-3 (ASI-3) wurden die Probanden in stark und wenig angstsensitiv eingeteilt. Der Selbstbeurteilungsfragebogen ASI-3 erfasst in welchem Maß die betreffende Person auf typische angstauslösende Stimuli mit Symptomen reagiert (Kemper, et al., 2009). Bei 53 gesunden, freiwilligen Probanden wurde, während der Präsentation von Bildern mit positiven, negativen und neutralen Inhalt, ein EEG (Elektroenzephalogramm) abgeleitet. In Anlehnung an das Paradigma von Schupp und Kollegen (Schupp, et al., 2007) wurde jede Bildkategorie jeweils in einem Durchgang als Target- und gleichzeitig die beiden anderen Kategorien als Non-Target-Bedingung dargeboten. Außerdem wurde ein Durchgang mit der Anweisung „alle gleich beachten“ (PB-Bedingung) durchgeführt. Die Angstsensitivität beeinflusst den Verlauf des EPN (early posterior negative potential). Bei hoch angstsensitiven Probanden zeigt sich ein stärker negativer Verlauf der EPN-Amplitude als bei wenig Angstsensitiven. Diese Aussage gilt für die Darbietung von neutralen und positiven Bildern bei der PB-Bedingung. Bei Probanden mit hoher Angstsensitivität verläuft sowohl bei der Target-Bedingung als auch bei der Non-Target-Bedingung das EPN signifikant negativer, als bei denjenigen mit niedriger Angstsensitivität. Ebenfalls zeigte sich das EPN-Potential während der Target- und Non-Target-Bedingung bei positiven und neutralen Bildern für hoch angstsensitive Probanden signifikant negativer als bei wenig angstsensitiven Probanden. Im LPP (late positive potential) zeigte sich kein Einfluss der Angstsensitivität auf den Verlauf des Potentials. Keine geschlechtsspezifischen Unterschiede konnten im LPP und EPN festgestellt werden. N2 - The subject of this study is an examination of the influence of anxiety sensitivity on the processing of emotions and selective attention processes. In the present study 53 healthy, voluntary participants have been categorized as highly and little anxiety sensitive according to the anxiety sensitivity index 3 (ASI-3) (Kemper, et al., 2009). The self-evaluation questionnaire ASI-3 determines to which degree the test person reacts with symptoms to typical anxiety-causing stimuli. Event-related brain potentials were measured while subjects viewed images with positive, negative and neutral content. Drawing on Schupp et al’s paradigm each category of images has been displayed at one stage as target condition and the 2 others simultaneously as non-target condition (Schupp, et al., 2007). Also, one stage has been conducted with the subjects being instructed to “regard all equally” (PB-condition). Anxiety sensitivity influences the EPN (early posterior negative potential) waveform. Highly anxiety sensitive subjects displayed an increased negativity of the EPN amplitude than little anxiety sensitive ones. This statement can be made both for neutral and positive images under the PB-condition. The amplitude of the EPN is significantly more negative in subjects with high anxiety sensitivity both in target-condition and non-target-condition when compared to subjects with lower anxiety sensitivity. Similarly, the EPN potential for highly anxiety sensitive subjects during target and non-target condition with positive and neutral images was found to be significantly more negative. In LPP (late positive potential) no influence of anxiety sensitivity on the course of potential could be established. No gender-specific differences have been identified in either LPP or EPN. KW - EEG KW - Emotion KW - Aufmerksamkeit KW - Ereigniskorrelierte Potentiale KW - Angstsensitivitätsindex-3 KW - Angstsensitivität KW - target KW - Anxiety sensitivity KW - Anxiety Sensetivity Index KW - EEG Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-83822 ER - TY - THES A1 - Kellner, Jan T1 - Assoziationsuntersuchung zu genetischen Varianten von SV2C und der Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung T1 - Association study of SV2C genetic variants and attention deficit hyperactivity disorder N2 - In der Pathophysiologie von ADHS ist der Prozess der Neurotransmission bedeutsam für das Verständnis der Erkrankung. Gene wie SV2C, die synaptische Proteine kodieren, spielen eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung und könnten daher für den Pathomechanismus von ADHS interessant sein. SV2C qualifiziert sich als Kandidatengen, da ihm eine regulatorische Aufgabe bei der Ausschüttung von Neurotransmittern zugeschrieben wird. Einen weiteren Hinweis auf die potentielle Beteiligung von SV2C an der Entstehung von ADHS ergab eine Studie des Labors für klinische Psychobiologie der Universität Würzburg. Dabei wurde mittels aCGH im Bereich von SV2C eine Duplikation entdeckt, welche auf eine Dysfunktion von SV2C bedingen könnte. In dieser Dissertation wurde SV2C in einer Stichprobe von 100 ADHS-Familien anhand von drei Tag-SNP des putativen Promotorbereichs analysiert. Mittels molekulargenetischer Methoden (PCR, Restriktionsverdau) wurden die Genotypen des Patientenkollektivs bezüglich dieser SNP bestimmt. Für keinen der drei untersuchten SNP konnte in dieser Arbeit eine signifikante Assoziation zu ADHS beschrieben werden. Weitere Studien hinsichtlich SV2C sind nötig, um die Funktion von SV2C im Kontext von ADHS herauszufinden. N2 - ADHD (attention-deficit hyperactivity disorder) is a common disorder of childhood onset, characterized by inattention, hyperactivity and impulsivity. Research points to a substantial genetic compound in the etiology of ADHD. Interesting candidate genes for ADHD are those which take part in the neural transmission, so does SV2C (encodes synaptic vesicle protein 2 C). In this study it was examined if there is an association of SV2C to ADHS. Therefore a sample of 100 affected ADHD-families was tested according to three SNP (single nucleotide polymorphism) of the promoter region of SV2C. In this study these three SNP were not significant associated to ADHD. Additional studies according to SV2C are needed to find out which role that gene plays in the context of ADHD. KW - SV2C ADHS KW - SV2C ADHS KW - SV2C ADHD Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-48608 ER - TY - THES A1 - Keleş, Can-Florian T1 - Funktionelle Untersuchung zur Duplikation des SLC2A3-Gens in Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung T1 - Functional investigation of the duplication of the SLC2A3 gene in patients with attention-deficit/hyperactivity disorder N2 - Zusammenfassung 1) Fragestellung und zentrale Untersuchung Unter der Hypothese, dass die Transportrate des Glukosetransporters Typ 3 (GLUT3) abhängig von der Kopienanzahl (CNV) des für ihn kodierenden Gens SLC2A3 ist, wurden Zelllinien mit drei Kopien (Duplikation) mit Kontroll-Zelllinien mit nur zwei Kopien bezüglich ihrer Glukoseaufnahme miteinander verglichen (n=2; N=9). Hierzu wurde die zelluläre Glukoseaufnahme mittels radioaktiv markierter 2-Desoxyglukose in via Eppstein-Barr-Virus immortalisierten lymphoblastoiden Zelllinien (EBV-LCLs) gemessen. In den initialen Untersuchungen zeigt sich, dass das Protokoll an manchen Stellen zu viel Spielraum lässt. Die Methode wird daraufhin standardisiert und bezüglich einiger Parameter angepasst: g-Zentrifugeneinstellung, Mischen/Aliquotieren, Zellanzahl, Replikatanzahl, Inkubationszeit/-intervalle und Durchführungsdauer. 2) Wichtigste Ergebnisse Die funktionelle Untersuchung zur Duplikation des SLC2A3-Gens in Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) zeigt schließlich im dynamischen Aushungerungsversuch der EBV-LCLs über vier Tage (Vergleich t2 zu t1) statistisch für die Gruppen eine deutliche Differenz mit mittlerer Effektstärke (Lineares Gemischtes Modell; p = 0,06; Cohens d = 0,37). Zum zweiten Messzeitpunkt (t2) zeigt sich statistisch zwischen den Gruppen eine sehr signifikante Differenz mit hoher Effektstärke (Lineares Gemischtes Modell; p < 0,006; Cohens d = 0,55). Damit konnte in dieser Arbeit nachgewiesen werden, dass die SLC2A3-Duplikation neben dem Gendosiseffekt auf mRNA-Ebene auch hypermorph funktionelle Veränderungen auf zellulärer Ebene nach sich zieht. Nachfolgende Untersuchungen sollten vor diesem Hintergrund mögliche Kofaktoren investigieren und auf Alterationen in nachgeschalteten Signalwegen abzielen. N2 - 5.1 Research question and central investigation Under the hypothesis that the transport rate of the glucose transporter type 3 (GLUT3) is dependent on the copy number (CNV) of the gene encoding it, SLC2A3, cell lines with three copies (duplication) were compared with control cell lines with only two copies with respect to their glucose uptake (n=2; N=9). For this purpose, cellular glucose uptake was measured using radiolabeled 2-deoxyglucose in lymphoblastoid cell lines (EBV-LCLs) immortalized via Eppstein-Barr virus. The initial studies show that the protocol leaves too much leeway at some maneuvers. The method is then standardized and adapted with regard to the following parameters: g-centrifuge setting, mixing/aliquoting, cell number, replicate number, incubation time/intervals and execution time. 5.2 Main results The functional investigation for the duplication of the SLC2A3 gene in patients with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) finally shows in the dynamic starvation test of EBV-LCLs over four days (comparison t2 to t1) statistically for the groups a significant difference with a mean effect size (Linear Mixed model; p = 0.06; Cohen's d = 0.37). At the second measurement time point (t2), there is statistically a very significant difference with a high effect size (Linear Mixed Model; p < 0.006; Cohen's d = 0.55). Thus, this work demonstrated that the SLC2A3 duplication in addition to the gene dosage effect at the mRNA level, also induces hypermorphic functional changes at the cellular level. Subsequent studies should investigate possible cofactors and target alterations in downstream signaling pathways. KW - Genemutation KW - ADHD KW - Inflammation KW - Warburg-Effect KW - GLUT3 KW - Neuroplasticity KW - Sugar KW - Glucose KW - ADHS KW - Glucosetransporter Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-271611 ER - TY - THES A1 - Katzorke, Andrea T1 - Der Einfluss von APOE4, MCI und tDCS-augmentiertem kognitiven Training auf die Leistung und hämodynamische Reaktion während Wortflüssigkeitsaufgaben T1 - The impact of APOE4, MCI and tDCS-augmented cognitive training on performance and hemodynamic response during verbal fluency tasks N2 - Jeder Zwanzigste im Alter von über 60 Jahren ist von einer Demenzerkrankung betroffen. Mit zunehmendem Alter steigt der Anteil Betroffener drastisch. Hierbei ist die Alzheimer-Demenz (AD) der häufigste Subtyp der Demenzerkrankungen. Symptomatisch ist diese Erkrankung vorwiegend charakterisiert durch ein Nachlassen der Gedächtnisfunktionen; neuropathologisch weisen Patienten mit AD neurofibrilläre Bündel von Tau-Protein-Ablagerungen, Amyloid-β (Aβ) Plaques sowie einen verringerten zerebralen Blutfluss auf. Aktuell gibt es noch keine Behandlungsmöglichkeit, um die Erkrankung deutlich zu verlangsamen oder zu stoppen. Bereits Jahrzehnte vor Diagnosestellung der AD beginnen die pathologischen Mechanismen. Aktuelle Behandlungsmethoden setzen jedoch häufig erst nach Diagnosestellung einer AD an, also zu einem Zeitpunkt, an dem das Gehirn schon eine deutliche Neurodegeneration aufweist. Die Untersuchung von Risikogruppen zur Identifikation von frühen Biomarkern und nebenwirkungsarmen Behandlungsmethoden bietet ein großes Potential, um die Erkrankung möglichst früh entdecken und verlangsamen oder vielleicht sogar stoppen zu können. Risikogruppen im späteren Lebensabschnitt sind beispielsweise Träger des genetischen Hauptrisikofaktors Apolipoprotein-E4 (APOE4), Patienten mit einer subjektiven kognitiven Beeinträchtigung sowie Patienten mit einer objektiven leichten kognitiven Beeinträchtigung (engl. mild cognitive impairment; MCI). Die Untersuchung der hämodynamischen Reaktion mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) ist aufgrund der einfachen und kostengünstigen Einsetzbarkeit dieser Methodik besonders praktikabel. Auch der wiederholte Befund einer reduzierten hämodynamischen Reaktion bei Patienten mit AD scheint vielversprechend. Untersuchungen mit AD-Risikogruppen gibt es bisher jedoch nur wenige; zudem weisen diese uneindeutige Befunde auf. Ziel der vorliegenden Arbeit ist daher die Untersuchung der hämodynamischen Reaktion bei den Risikogruppen ‚APOE4‘ und ‚MCI‘ im Vergleich zu gesunden Kontrollen während Wortflüssigkeitsaufgaben, die mittels fNIRS bereits gut etablierte Aufgaben darstellen. Des Weiteren wird in der vorliegenden Arbeit die Wirkung einer nebenwirkungsarmen Behandlungsmethode im Vergleich zu einer sham-Behandlung bei der Risikogruppe ‚subjektive kognitive Beeinträchtigung‘ untersucht. Bei dieser Behandlungsmethode handelt es sich um ein mittels transkranieller Gleichstromstimulation (engl. transcranial direct current stimulation; tDCS) augmentiertes kognitives Training. Es zeigt sich für die Risikogruppe APOE4 bei gleicher Leistung im Vergleich zu Trägern anderer Allelvarianten eine verminderte hämodynamische Reaktion im typischerweise aufgabenspezifisch genutzten inferioren frontalen Gyrus. Parallel dazu weist der mediale frontale Gyrus, ein Teil des frontoparietalen Kontrollsystems, eine verstärkte hämodynamische Reaktion auf. Bei der Risikogruppe MCI zeigt sich neben einer schlechteren Testleistung eine verminderte hämodynamische Reaktion des infe-rioren frontotemporalen Kortex, welcher den inferioren frontalen Gyrus umfasst. Das tDCS-augmentierte kognitive Training bewirkt nicht nur einen gruppenunspezifischen Anstieg der hämodynamischen Reaktion im inferioren frontotemporalen Kortex, die tDCS verstärkt diesen Effekt im Vergleich zur sham-Stimulation noch zusätzlich. Dies geht jedoch nicht mit einer Veränderung der Testleistung einher. Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass eine reduzierte hämodyna-mische Reaktion bereits in frühen Krankheitsstadien der AD detektierbar ist und dies möglicherweise als Biomarker für eine frühzeitige Detektion und Behandlung genutzt werden könnte. Des Weiteren bietet die tDCS für frühe Krankheitsstadien der AD das Potential einer nebenwirkungsarmen Behandlungsmethode. N2 - At least one in 20 people aged 60 or older are affected by dementia; the proportion affected increases dramatically with age. Alzheimer´s disease (AD) is the most common subtype of dementia disorders and is symptomatically mainly characterized by a deteriorating memory. Neuropathologically, AD patients exhibit neurofibrillary tangles consisting of tau proteins, amyloid plaques and a decreased cerebral blood flow. To date, there is no treatment option to slow down or stop the disease considerably. The pathological mechanisms already begins 10 to 25 years before patients are diagnosed. However, current treatment methods are not implemented until after diagnosis, at which point the brain is already considerably damaged. Hence, the investigation of risk groups has great potential to identify early biomarkers and treatment methods in order to detect the disease as early as possible and slow down or stop it. Risk factors for the development of AD include the presence of the genetic major risk factor Apolipoprotein-E4 (APOE4), the presence of a subjective cognitive impairment and the presence of an objective mild cognitive impairment (MCI). Investigating the hemodynamic response by using functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) is easy and cost-effective. The repeated result of a decreased hemodynamic response in patients with AD by using fNIRS is promising. However, investigations using fNIRS in risk groups of AD are few and inconclusive. The present dissertation aims to investigate the hemodynamic response of the risk groups “APOE” and “MCI” in comparison to healthy controls during verbal fluency tasks, which are well-established tasks for fNIRS. Furthermore, the effect of a treatment option compared to a sham-treatment was investigated in the risk group “subjec-tive cognitive impairment.” The treatment option of choice was transcranial direct current stimulation (tDCS) augmented cognitive training, which is poor in side-effects. The data analysis reveals a decreased hemodynamic response in the inferior frontal gyrus and an increased hemodynamic response in the medial frontal gyrus for the risk group APOE4 in comparison with carriers of other allelic variants. The groups did not differ regarding test performance. While having a decreased test performance, the MCI-group had a similarly decreased hemodynamic response in the inferior frontotemporal cortex compared to the healthy controls. The tDCS-augmented cognitive training led to an increase of the hemodynamic response of the inferior frontotemporal cortex for the verum- as well as sham-group. Verum-tDCS further enhanced this effect. All in all, our results suggest that a decreased hemodynamic response is detectable in early phases of AD and could be useful as a biomarker for early detection and treatment. Furthermore, transcranial direct current stimulation has potential as a treatment method for AD. KW - Alzheimerkrankheit KW - Frühdiagnostik KW - Therapie Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-169672 ER - TY - THES A1 - Kamawal, Ariana T1 - Auswirkungen des NOS1 ex1f-VNTR Polymorphismus auf die Bewältigung kognitiver Shift-Aufgaben unter Messung der Hirnoxygenierung mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie T1 - NOS1 ex1f-VNTR Polymorphism affects Brain Oxygenation in a Setshifting Task N2 - Ziel dieser Arbeit war eine verhaltensgenetische Untersuchung des NOS1-Gens, welches den NOS1 ex1f-VNTR Polymorphismus beinhaltet. Dieser gilt als Hotspot für mehrere psychiatrische Erkrankungen wie Schizophrenie, adultes ADHS und Impulsivitätsstörung. Er besitzt eine Funktionalität, durch die seine Genexpression von der Allelvariante (Long, L/Short, S) abhängig ist. Da der NOS1 ex1f- VNTR Polymorphismus hauptsächlich im Striatum exprimiert wird, wurde in der vorliegenden Arbeit die striatale Funktion mittels Setshifting-Paradigma unter Messung der Hirnoxygenierung durch funktionelle Nahinfrarotspektroskopie untersucht. In einer Pilotstudie wurde die region of interest erfasst. 62 gesunde Hauptprobanden wurden je nach Genotyp in drei Gruppen stratifiziert (LL/SS/SL). Es zeigten sich zwischen den Gruppen keine signifikanten Unterschiede im Bereich der Reaktionszeiten und Impulsivitätsneigung. Jedoch wies die SS-Gruppe eine signifikant höhere Hirnaktivierung und Fehlerrate im Vergleich zur LL-Gruppe auf. Somit konnte durch die vorliegende Arbeit die Funktionalität des NOS1 ex1f-VNTR Polymorphismus sowie die bei Short/Short-Allelträgern vorliegende striatale Dysfunktion bestätigt werden. N2 - NOS1 ex1f-VNTR Polymorphism is associated with several psychiatric diseases such as schizophrenia or impulsivity related disorders (i.e. adult ADHD, cluster B personality disorder). It is characterized by its functionality in that long (L) allel variants enhance gene expression and short (S) allele variants decrease transcriptional activity. Since the NOS1 ex1f-VNTR Polymorphism is mainly expressed in striatal neurons, striatal function was examined in a Setshifting-Paradigm while measuring prefrontal oxygenation with functional near-infrared spectroscopy. Region of interest was determined in a pilot study. 62 heathy control subjects were stratified in 3 groups according to their genotype (LL/SS/SL). While there were no significant differences in reaction time and self-reported impulsiveness, homozygous short alleled carrier showed significantly more activation and significantly higher error rates compared to homozygous long alleled carrier. These results confirm the functionality of NOS1 ex1f-VNTR Polymorphism and support the thesis of striatal dysfunction in short/short allele carrier. KW - Polymorphismus KW - Stickstoffmonoxid KW - NIR-Spektroskopie KW - NOS1 ex1f-VNTR Polymorphismus KW - Setshifting Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-184450 ER - TY - THES A1 - Kaifel, Andreas T1 - Einfluss des Catechol-O-Methyltransferase Val158Met Polymorphismus auf die Aufmerksamkeitskontrolle T1 - Effect of the catechol-O-methyltransferase val158met polymorphism on attentional control N2 - Diese Studie untersucht den Einfluss des Catechol-O-Methyltransferase(COMT) Val158Met Polymorphismus auf die Aufmerksamkeitskontrolle und die Funktion des dorso-lateralen präfrontalen Kortex (DLPFC). Der COMT Val158Met Polymorphismus ist ein funktioneller Polymorphismus mit einem hochaktiven Val- und einem weniger aktiven Met-Allel. Blasi und Kollegen (2005) konnten nur im Bereich des Cingulums einen Einfluss des COMT Val158Met Polymorphismus auf die Hirn-Aktivierung beobachten, nicht jedoch im DLPFC. Dies steht im Gegensatz zu mehreren Studien mit Aufgaben zum Arbeitsgedächtnis, welche einen solchen Einfluss für den DLPFC beschreiben konnten. Blasi und Kollegen (2005) verwendeten in ihrer Untersuchung die von ihnen neu entwickelte VAC-Aufgabe, in welcher den Versuchspersonen Pfeilstrukturen mit unterschiedlichen Anforderungen an die Aufmerksamkeitskontrolle präsentiert werden.Gegenstand dieser Arbeit war es, unter Anwendung der von Blasi und Kollegen (2005)entwickelten VAC-Aufgabe zur Aufmerksamkeitskontrolle die Auswirkungen der unterschiedlichen Bedingungen des Paradigmas auf das Verhalten (Fragestellung 1) und auf die Aktivierung im Bereich des DLPFC (Fragestellung 2) nachzuvollziehen. Des Weiteren sollten mögliche Einflüsse des COMT Val158Met Polymorphismus auf das Verhalten (Fragestellung 3) und auf die Aktivierung im Bereich des DLPFC (Fragestellung 4) analysiert werden. Die Aktivierung des DLPFC wurde während der Aufgabe zur Aufmerksamkeitskontrolle bei 104 gesunden Probanden mit der funktionellen Nah-Infrarot Spektroskopie (fNIRS) gemessen. Mit zunehmender Schwierigkeit der Bedingungen der VACAufgabe wiesen die Versuchspersonen einen geringeren Anteil korrekter Antworten bei einer zunehmenden Reaktionszeit auf. Wir konnten im Bereich des DLPFCs einen deutlichen Aktivierungsanstieg mit zunehmenden Anforderungen an die Aufmerksamkeitskontrolle beobachten. Wir konnten keinen Effekt des COMT Val158Met Polymorphismus auf die Verhaltensdaten feststellen. Wir konnten einen Interaktionseffekt von Bedingung und COMT-Genotyp auf die Aktivierung im Bereich des DLPFC feststellen. N2 - This study investigated the effect of the COMT Val158Met polymorphism on attentional control and on the function of the DLPFC. This study is a modified replication of "Effect of catechol-O-methyltransferase val158met genotype on attentional control" by Blasi et al., (2005). The VAC-task had an effect on task performance and on activation of the DLPFC. The COMT Val158Met polymorphism had no effect on task performance but on the activation pattern of the DLPFC. KW - COMT KW - Aufmerksamkeitskontrolle KW - DLPFC KW - fNIRS KW - COMT KW - attentional control Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-52573 ER - TY - THES A1 - Johannssen, Kirsten Anke T1 - Feinkartierung eines Schizophrenielocus auf Chromosom 15q und Assoziationsstudien seltener Mutationen des Kandidatengens SLC12A6 mit psychiatrischen Erkrankungen T1 - Positional cloning of schizophrenia-related genes on chromosome 15q and association studies of rare variants of the gene encoding the potassium chloride co-transporter SLC12A6 with schizophrenia and bipolar disorder. N2 - Sowohl die zu den Schizophrenien zählende periodische Katatonie als auch die bipolare Erkrankung werden gegenwärtig als multifaktoriell polygen bedingte Erkrankungen mit komplexem Vererbungsmodus verstanden. Für die periodische Katatonie wurden im Rahmen vorangegangener Kopplungsanalysen zwei chromosomale Loci auf Chromosom 15 und 22 bestätigt. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Kandidatengenregion auf Chromosom 15q13 -15 mittels Feinkartierung einer Mehrgenerationsfamilie mit familiärer katatoner Schizophrenie (SCZD10, OMIM %605419) durch Genotypisierung zusätzlicher polymorpher Marker auf 7,7 cM zwischen den Markern D15S1042 und D15S182 verkleinert. Hierdurch konnten viele interessante Kandidatengene für die periodische Katatonie wie zum Beispiel RYR3, CX36 und auch SLC12A6 als krankheitsverursachend ausgeschlossen werden. Trotz Ausschluss in der untersuchten Familie stellt das für den Kalium-Chlorid-Kotransporter 3 codierende Gen SLC12A6 aufgrund seiner funktionellen Eigenschaften und vermuteten Bedeutung in der Pathogenese einiger neuro-psychiatrischer Erkrankungen wie zum Beispiel dem Andermann Syndrom (ACCPN, OMIM 218000) ein interessantes Kandidatengen für die periodische Katatonie und die bipolare Störung dar. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurden zwei seltene SLC12A6-Varianten, die im Promotor bzw. der 5’-UTR-Region gelegenen SNPs 32418760 (G/A) und 32416574 (G/A), im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie auf Assoziation mit Erkrankungen des schizophrenen Formenkreises und der bipolaren Störung hin untersucht. Der Nachweis einer signifikanten Assoziation der G-Variante des proximal gelegenen SNP 32418760 mit der bipolaren Erkrankung und auch dem Gesamtkollektiv einerseits und einem Trend zur Assoziation für die G-Variante des zweiten SNP 32416574 andererseits, unterstützt die Hypothese, dass SLC12A6 eines von mehreren Risikogenen insbesondere für die bipolare Störung darstellt. In anschließenden funktionellen Untersuchungen als Teil einer naturwissenschaftlichen Doktorarbeit konnte eine mutmaßliche regulatorische Funktion der G-Variante des SNP 32418760 nachgewiesen werden. Zukünftig ist die weitere Untersuchung der verbleibenden Kandidatengene und deren funktioneller Bedeutung nötig, des weiteren unterstützen die hier erhobenen Ergebnisse die Forderung nach der Weiterentwicklung des gängigen pathophysiologischen Krankheitsverständnisses der endogenen Psychosen und deren aktuell verwendeter Klassifikation. N2 - Polygenic inheritance is assumed for both periodic catatonia, a clinical subtype of unsystematic schizophrenia, and bipolar disorder. Within a genomewide linkage study evidence for two major susceptibility loci on 15q15 and 22q13 was found. In the first part of this work members of a large family with periodic catatonia strongly supporting the chromosome 15q13–22 region were genotyped with additional polymorphic markers in order to narrow down the candidate region to 7.7 cM. Several candidate genes such as RYR3 and CX36 were excluded. SLC12A6, the gene encoding the potassium chloride co-transporter 3, is localized on chromosome 15q14, a region where linkage to schizophrenia and bipolar disorder has previously been shown. Recessive mutations of SLC12A6 cause severe peripheral neuropathy frequently associated with agenesis of the corpus callosum and psychoses (ACCPN). In the second part of this work a case-control study was performed to assess association of two rare SLC12A6 single nucleotide polymorphisms (G/A, G/A) in the promoter and 5'-UTR with bipolar disorder and schizophrenia in a large sample. The two G variants were found to be in linkage disequilibrium with each other, and significantly associated with bipolar disorder. Our data strongly suggest that rare variants of SLC12A6 may represent risk factors for bipolar disorder and schizophrenia with bipolar features. Further functional analysis support a putative regulatory function of the promoter variant. KW - Assoziationsstudien KW - bipolare Erkrankung KW - Schizophrenie KW - Kalium-Chlorid-Cotransporter 3 KW - SLC12A6 KW - Association study KW - bipolar disorder KW - schizophrenia KW - potassium chloride co-transporter 3 KW - SLC12A6 Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-52921 ER - TY - THES A1 - Johannes, Silvia T1 - NADPH-Diaphorase-positive putaminale Interneurone : Morphologie und Stereologie bei Gesunden und Schizophrenen T1 - NADPH-diaphorase-positive interneurons of the human putamen: Morphology and stereology in healthy and schizophrenic subjects N2 - Die NADPHd-Färbung stellt bekanntermaßen Neurone dar, die die neuronale NOS exprimieren. Die Anfärbung der Neurone ist in ihrer Qualität dabei mit Golgi-basierten Versilberungstechniken vergleichbar. Aufgrund dieser Eigenschaften ermöglicht diese Methode morphologische und funktionelle Untersuchungen. Somit ist sie geradezu zur Bearbeitung neuropathologischer Fragestellungen prädestiniert. Im Putamen werden durch diese Technik vorwiegend Interneurone angefärbt. Anhand morphologischer Kriterien wurden die nitrinergen Neurone klassifiziert. Im menschlichen Putamen konnten dabei 12 Neuronentypen (NADPHd I bis XII) unterschieden werden, die nur zum Teil in bereits bestehende Klassifikationssysteme eingeordnet werden konnten. Ausgehend von dieser Klassifikation ist es möglich, in vergleichenden Studien Veränderungen NADPHd-positiver Neurone im Rahmen neurodegenerativer Erkrankungen festzustellen. Im Falle der vorliegenden Arbeit wurde dabei das Putamen schizophrener Patienten untersucht. Aufgrund der geringen Anzahl von drei untersuchten schizophrenen Gehirnen ließen sich nur vorläufige Aussagen in Bezug auf Unterschiede NADPHd-positiver Neurone im Putamen Gesunder und Schizophrener treffen. Solche Unterschiede wurden in der Morphologie dieser Neurone gefunden, aber auch in deren Dichte: Im Putamen Schizophrener lag die Dichte NADPHd-positiver Neurone signifikant unter der bei der gesunden Kontrollgruppe ermittelten Dichte. Neben diesem numerischen Unterschied konnten auch morphologisch auffällige Neurone gefunden werden, die in der gesunden Kontrollgruppe nicht vorhanden waren. Sowohl im Claustrum als auch in der das Claustrum umgebenden weißen Substanz der Capsulae externa et extrema konnten NADPHd-positive Neurone nachgewiesen werden. Die NADPHd-positiven Neurone des Claustrums ließen sich zum Teil nach bereits bestehenden Einteilungen klassifizieren. In den äußeren Kapseln lagen sie zumeist parallel zur Richtung der Fasermassen angeordnet und zählten zu den interstitiellen Zellen der weißen Substanz. N2 - The NADPHd-staining is known to stain selectively neurons expressing the neuronal NOS. The staining results are comparable to Golgi impregnation techniques because not only the cell soma is stained but also the dendrites. Thus, morphological and functional aspects can be examined using that techniqe. This method was used to stain, characterize and classify nNOS-positive neurons of the human putamen. Predominantly, interneurons were stained. They displayed a homogenous staining of the cell soma and the dendrites showing clear morphological differences. The interneurons could be classified into 12 different types (NADPHd I to XII) which only partially corresponded to previously described neuron types. Based on this classification system of a healthy brain, it is possible to find abnormalities of NADPHd-positive interneurons in neurodegenerative diseases. In this study, the putamen of three schizophrenic subjects was examined. Differences could not only be found for the morphology of NADPHd-positive interneurons but also for their frequency: The number of NADPHd-positive interneurons was significantly reduced in the putamen of schizophrenics. However, since only three brains of schizophrenics were examined these results can only be judged preleminary. In the claustrum and in the white matter surrounding the claustrum NADPHd-positive neurons were found as well. Regarding the claustrum, the NADPHd-positive neurons fit partially in previous classification systems. The NADPHd-positive neurons of the external capsules were part of the interstitial cells of the white matter. KW - Corpus striatum KW - Schizophrenie KW - Stickstoffmonoxid KW - Stickstoffmonoxid-Synthase KW - NADPH-Dehydrogenase KW - Interneuron KW - Basalganglien KW - Histochemie KW - Putamen KW - Claustrum KW - morphologische Klassifikation KW - NOS KW - NOS KW - schizophrenia KW - striatum KW - morphological classification KW - NADPHd Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26158 ER - TY - THES A1 - Jenuwein, Meta T1 - Signaltransduktion im Gehirn SIV-infizierter Rhesusaffen T1 - Signal transduction in brains of SIV-infected macaques N2 - Obwohl das Krankheitsbild der HIV-Demenz schon seit über 20 Jahren bekannt ist, sind die Abläufe und Mechanismen, die zur Ausbildung neuropsychiatrischer Defizite führen, noch immer ungeklärt. Um die Ätiologie und Pathogenese der HIV-Demenz verstehen zu können, sind Untersuchungen in einer möglichst frühen, noch asymptomatischen Phase der HIV-Infektion notwendig. Deswegen bietet das SIV/Rhesusaffen-Modell beste Voraussetzungen um die Entstehung der HIV-Demenz genauer zu untersuchen. Es gibt einige Hinweise, dass viele klinische Zeichen der HIV-Demenz mit Veränderungen im dopaminergen System des ZNS einhergehen. In diesem Zusammenhang wurden in der vorliegenden Arbeit die Signaltransduktion von Dopamin in den dopaminergen Arealen des Gehirns SIV-infizierter Rhesusaffen untersucht. Die Konzentration des cAMP und die Expression des CREB Proteins erwiesen sich als geeignete Untersuchungsparameter. cAMP dient unter anderem dem Neurotransmitter Dopamin in der postsynaptischen Zelle als sogenannter „second messenger“. CREB ist in der darauffolgenden Transduktionskaskade ein Protein, das die Expression zahlreicher Gene beeinflusst. Die Daten wurden für die Hirnregionen Nucleus accumbens, Corpus amygdaloideum und Putamen erhoben. Nucleus accumbens und Corpus amygdaloideum sind Teile des limbischen Systems, die auch in der Pathophysiologie psychiatrischer Störungen und Suchterkrankungen eine Rolle spielen. Das Putamen ist Teil des Corpus striatum, welches extrapyramidale Bewegungsabläufe beeinflusst. Neben dem Vergleich zwischen Kontrolltieren und SIV-infizierten Rhesusaffen wurden auch die Veränderungen der cAMP bzw. CREB Konzentration bei SIV-infizierten und uninfizierten jeweils mit dopaminergen Medikamenten behandelten Rhesusaffen erfasst. Hierfür wurden einige Tiere mit Selegilin bzw. L-DOPA behandelt. Die Ergebnisse lassen sich wie folgt zusammenfassen: Die Konzentration des gesamt CREB war bei SIV-infizierten Tieren in allen untersuchten Hirnregionen reduziert. Die intrazelluläre Konzentration von cAMP war im Nucleus accumbens sowie im Putamen verringert, blieb im Corpus amygdaloideum SIV-infizierter Rhesusaffen jedoch unverändert. Im Nucleus accumbens stieg der CREB Spiegel bei den SIV-infizierten mit Selegilin behandelten Tieren tendenziell an, die cAMP Konzentration blieb jedoch nahezu unverändert. Im Putamen rief die Behandlung SIV-infizierter Tiere mit Selegilin und L-DOPA eine Erhöhung der CREB Expression hervor. Der cAMP Spiegel im Putamen SIV-infizierter Rhesusaffen wurde von der dopaminergen Medikation nicht beeinflusst. Die mit dopaminergen Medikamenten behandelten Kontrolltiere zeigten im Nucleus accumbens und im Putamen keine wesentlichen Veränderungen, weder in der cAMP Konzentration, noch in der CREB Expression. Im Corpus amygdaloideum blieb die cAMP Konzentration durch die Behandlung SIV-infizierter Rhesusaffen mit Selegilin bzw. L-DOPA unverändert. Die cAMP Konzentration fiel bei den mit Selegilin behandelten Kontrolltieren signifikant ab, stieg jedoch bei den mit L-DOPA behandelten Kontrolltieren an. Der CREB Spiegel hingegen zeigte bei den Kontrolltieren sowie auch bei den SIV-infizierten Tieren mit dopaminerger Behandlung im Corpus amygdaloideum keine signifikanten Veränderungen. Einige Versuchstiere wurden erst im AIDS-Stadium der Infektion getötet. Diese Tiere zeigten verglichen mit den SIV-infizierten Tieren, die bereits im asymptomatischen Stadium der Erkrankung getötet wurden, im Nucleus accumbens, im Corpus amygdaloideum und auch im Putamen bezüglich der cAMP Konzentration keinen signifikanten Unterschied. Diese Ähnlichkeit weist auf pathologische Veränderungen des ZNS hin, die schon im frühen Stadium der Infektion entstehen und möglicherweise den Krankheitsverlauf entscheidend beeinflussen. Die Analyse der Ergebnisse zeigt, dass das Immundefizienzvirus in manchen Hirnregionen erwiesenermaßen Veränderungen der dopaminergen Signaltransduktion hervorruft, die sich allerdings nicht in allen Hirnregionen gleich gestalten. Dies könnte auf die unterschiedliche Verteilung der Dopaminrezeptorgruppen in den untersuchten Hirnregionen zurückzuführen sein. Vor allem das Absinken der CREB Konzentration in Regionen des limbischen Systems und im Putamen in SIV-infizierten Rhesusaffen, weist darauf hin, dass die neuropsychiatrischen Veränderungen im Rahmen der HIV-Infektion einen biologischen Hintergrund haben. N2 - Although HIV-dementia has been known for more than 20 years, mechanisms and processes that lead to the development of neuropsychiatric deficits remain still unclear. In order to increase our understanding on the pathogenesis of HIV-dementia, investigations in the early asymptomatic stage of HIV-infection are necessary. The SIV/macaque model is the most appropriate animal model to expand our knowledge about the development of HIV-dementia. There is a great body of evidence that many clinical signs of HIV-dementia are associated with changes in the dopaminergic system of the central nervous system. In the present study, parts of the signal transduction of dopamine, such as cAMP and CREB, were analysed in brains of SIV-infected macaques. cAMP is, among others, a postsynaptic second messenger of dopamine. In the activated transduction chain, CREB is a protein that influences the expression of numerous genes. Measurements were performed in dopaminergic brain regions involving nucleus accumbens, corpus amygdaloideum and putamen. Nucleus accumbens and corpus amygdaloideum are limbic areas and are involved in the pathophysiology of psychiatric disorders and substance abuse. The putamen is part of the corpus striatum, which exerts influence on extrapyramidal motion sequences. cAMP concentrations and CREB expression were measured in uninfected and SIV-infected monkeys, some of which were treated with dopaminergic substances such as L-DOPA and selegiline. The results can be summarized as follows: The concentration of total CREB was reduced in SIV-infected macaques in all investigated brain regions. Intracellular cAMP was reduced in nucleus accumbens and in putamen, but remained unchanged in corpus amygdaloideum. In nucleus accumbens, CREB levels tended to rise in SIV-infected/selegiline-treated macaques, whereas cAMP content did not significantly change through treatment. In putamen dopaminergic treatment of SIV-infected macaques (with L-DOPA or selegiline) resulted in increased expression of CREB. cAMP concentrations following dopaminergic medication remained stable in the putamen of SIV-infected macaques. In uninfected/treated animals, no remarkable changes, in cAMP concentration or in CREB expression were apparent in the putamen. cAMP concentrations remained unchanged in corpus amygdaloideum of SIV-infected monkeys that had received dopaminergic treatment. cAMP concentrations decreased significantly in control animals that were treated with selegiline, but rose in the animals that were treated with L-DOPA. In corpus amygdaloideum CREB expression did not differ significantly between control animals and SIV-infected macaques both treated with dopaminergic medication. Some animals were sacrificed in the AIDS stage of infection. Those animals did not show a significant difference in cAMP concentration compared to SIV-infected macaques that were sacrificed in the early asymptomatic stage of infection; neither in corpus amygdaloideum, nor in nucleus accumbens or in putamen. These data indicate that pathologic changes may arise already in the early stage of infection and may have a decisive influence on disease progression. The obtained results suggest that immunodeficiency virus infection causes an altered dopaminergic signal transduction in some brain regions, although these changes are not the same in every brain structure. These findings may result because of the difference in distribution of dopaminergic receptor groups in the investigated brain areas. The decrease of CREB expression in the brain regions of the limbic system and in the putamen of SIV-infected macaques provides evidence that neuropsychiatric changes associated with HIV-infection may have a biological background. KW - HIV-Demenz KW - Dopamin KW - cAMP KW - CREB KW - SIV KW - HIV-dementia KW - dopamin KW - cAMP KW - CREB KW - SIV Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-12136 ER - TY - THES A1 - Jay, Johanna Tharsilla T1 - Präfrontale Hirnoxygenierung während einer Aufgabe zum Arbeitsgedächtnis bei Patienten mit einer unipolaren Depression T1 - Prefrontal brain oxygenation during a working memory task of patients with a unipolar depression N2 - Patienten mit Depression zeigen typischerweise eine Beeinträchtigung kognitiver Funktionen, vor allem im Bereich der exekutiven Funktionen. Als neuroanatomisches Korrelat konnte den exekutiven Funktionen der präfrontale Kortex zugeordnet werden. In den bisherigen bildgebenden Untersuchungen bei depressiven Patienten konnte vor allem eine Hypofrontalität festgestellt werden. Durch verschiedene neuropsychologische Tests konnten kognitive Defizite vor allem im visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnis gezeigt werden. Als neuroanatomisches Korrelat konnte dem Arbeitsgedächtnis der DLPFC zugeordnet werden. Die bisher durchgeführten kombinierten Untersuchungen bei depressiven Patienten lieferten jedoch keine einheitlichen Ergebnisse. Mittelpunkt unserer Untersuchung war es deshalb mittels NIRS während der Durchführung eines Tests für das visuell-räumliche und das objektbezogene Arbeitsgedächtnis sowohl bei einer Patientengruppe mit unipolarer Depression als auch bei einer gesunden Kontrollgruppe die Aktivierungsmuster des präfrontalen Kortex zu ermitteln. Für den Zusammenhang zwischen der Hirnaktivierung und der Schwere der depressiven Erkrankung konnten keine signifikanten Korrelationen gezeigt werden. Dies spricht gegen den „state“-Charakter und für den „trait“-Charakter der Hypofrontalität bei einer depressiven Erkrankung. Die bezüglich der Verhaltensdaten gerechneten Varianzanalysen zeigten eine deutliche Schwierigkeitsabstufung zwischen den drei Bedingungen (OWM>VWM>KON). Der fehlende Interaktionseffekt Gruppe x Bedingung, also eine höhere Reaktionszeit der Patienten während allen Aufgaben und nicht nur während OWM und VWM deutet auf eine allgemeine Verlangsamung im Sinne einer psychomotorischen Verlangsamung hin und nicht wie erwartet auf ein besonderes Defizit im Bereich kognitiver Funktionen. Interaktionseffekte bei den bildgebenden Daten bei gleichzeitig fehlenden Interaktionsnachweisen bei den Verhaltensdaten deuten an, dass die funktionellen Daten unabhängig von den Verhaltensdaten interpretiert werden können. Ein kognitives Defizit für beide Komponenten des visuell-räumlichen Arbeitsgedächtnisses bei Patienten mit einer depressiven Erkrankung zeigt sich in unserer Untersuchung also weniger über die Verhaltensdaten als vielmehr über die verminderte Hirnaktivierung während OWM und VWM. Im Gruppenvergleich konnte in den ROI-Analysen für OWM und VWM wie erwartet ein spezieller Arbeitsgedächtniseffekt gezeigt werden, also eine höhere Aktivierung der Kontrollgruppe speziell für die Arbeitsgedächtnisaufgaben. Es wurde also insgesamt in unserer Untersuchung eine präfrontale Hypoaktivierung bei Patienten mit einer depressiven Erkrankung festgestellt. N2 - Patients suffering from depression typically show an impairment of cognitive functions, especially concerning the executive functions. The pre-frontal cortex was determined to be the neuroanatomical correlate of the executive functions. In previous imaging examinations of patients suffering from depression, a hypofrontality was demonstrated. By using different neuropsychological tests, cognitive deficits, especially for the visual-spatial working memory, could be demonstrated. The DLPFC could be shown to be the neuroanatomical correlate of the working memory. The previous combined examinations of patients suffering from depression had, however, failed to show consistent results. The focus of our examination therefore was to detect the pattern of brain activation of patients with a unipolar depression and healthy controls during a visual-spatial (VWM) and visual-object (OWM) working memory task by using Near-infrared Spectroscopy. Significant correlations concerning the connnection between brain activation and the severity of the depressive disease could not be demonstrated. This favors the “trait”-character rather than the “state”-character of the hypofrontality of a depressive disease. The analyses of variance of the behavioral data showed a clear grading of the difficulties among the three conditions (OWM>VWM>KON). The missing effect of interaction group x condition, meaning higher reaction times of the patients during all tasks and not just during OWM and VWM, implies a general slowing down in terms of a psychomotoric slowing down and not – different from what we had expected- a special deficit in the area of the cognitive functions. The effects of interaction of the imaging data combined with the missing effects of the behavioral data imply that the functional data can be interpreted independently from the behavioral data. In our examination, the cognitive deficit for both components of the visual-spatial working memory of patients with a unipolar disease can be demonstrated to a lesser degree through the behavioral data than through the attenuated brain activation during OWM and VWM. As we expected, in the comparison of the groups a special effect for working memory could be demonstrated in the ROI-analyses for OWM and VWM, meaning a higher activation of the control group, especially for the working memory tasks. Therefore, in general, our examination demonstrated a prefrontal hypoactivation of patients suffering from a depressive disease. KW - Depression KW - Arbeitsgedächtnis KW - Präfrontaler Cortex KW - depression KW - working memory KW - prefrontal cortex Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-51554 ER - TY - THES A1 - Jarczok, Tomasz Antoni T1 - Genetische Einflüsse auf topographische elektrophysiologische Korrelate motorischer Inhibition T1 - Genetic Influences on Topographical Electrophysiological Correlates of Motor Inhibition N2 - Go- und NoGo-Centroide und die NoGo-Anteriorisierung (NGA) sind topographische elektrophysiologische Parameter, die während eines Continuous Performance Test (CPT) gemessen werden können. Es wurde der Einfluss genetischer Varianten auf diese Messgrößen an gesunden Individuen untersucht. Zwei die Funktion des serotonergen Systems modulierende Gene (5-HTTLPR und MAOALPR) beeinflussten die topographischen elektrophysiologischen Parameter nicht. Varianten des Gens Dysbindin (DTNBP1), die mit Schizophrenie in Zusammenhang gebracht werden, waren mit Veränderungen der NGA assoziiert. Die Ergebnisse deuten auf einen möglichen Einfluss des Dysbindin-Genotyps auf frontale Gehirnfunktionen. N2 - Go and NoGo centroids and the NoGo-anteriorization (NGA) are topographical event-related potential (ERP) measures elicited during a Continuous Performance Test (CPT). The influence of genetic variants on the ERPs was studied in healthy individuals. Two genes modulating the function of the serotonergic system (5-HTTLPR and MAOALPR) did not influence topographical electrophysiological measures. Variants of the gene dysbindin (DTNBP1) previously linked to schizophrenia were associated with changes in the NGA. The results indicate a possible influence of variants of dysbindin on frontal brain function. KW - NGA KW - EKP KW - Dysbindin KW - Serotonin KW - genomische Bildgebung KW - NGA KW - ERP KW - dysbindin KW - serotonin KW - Imaging genomics Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-20392 ER -