TY - THES A1 - Iuga, Maria T1 - Ab Initio and Finite Element Simulations of Material Properties in Multiphase Ceramics T1 - Ab Initio und Finite-Elemente Simulationen der Materialeigenschaften in der Mehrphasen-Keramik N2 - In the present study numerical methods are employed within the framework of multiscale modeling. Quantum mechanics and finite element method simulations have been used in order to calculate thermoelastic properties of ceramics. At the atomic scale, elastic constants of ten different ceramics (Al2O3, alpha- and beta-SiC, TiO2-rutile and anatase, AlN, BN, CaF2, TiB2, ZrO2) were calculated from the first principles (ab-initio) using the density functional theory with the general gradient approximation. The simulated elastic moduli were compared with measured values. These results have shown that the ab-initio computations can be used independently from experiment to predict elastic behavior and can provide a basis for the modeling of structural and elastic properties of more complex composite ceramics. In order to simulate macroscopic material properties of composite ceramics from the material properties of the constituting phases, 3D finite element models were used. The influence of microstructural features such as pores and grain boundaries on the effective thermoelastic properties is studied through a diversity of geometries like truncated spheres in cubic and random arrangement, modified Voronoi polyhedra, etc. A 3D model is used for modeling the microstructure of the ceramic samples. The measured parameters, like volume fractions of the two phases, grain size ratios and grain boundary areas are calculated for each structure. The theoretical model is then varied to fit the geometrical data derived from experimental samples. The model considerations are illustrated on two types of bi-continuous materials, a porous ceramic, alumina (Al2O3) and a dense ceramic, zirconia-alumina composite (ZA). For the present study, alumina samples partially sintered at temperatures between 800 and 1320 C, with fractional densities between 58.4% and 97% have been used. For ZA ceramic the zirconia powder was partially stabilized and the ratio between alumina and zirconia was varied. For these two examples of ceramics, Young’s modulus and thermal conductivity were calculated and compared to experimental data of samples of the respective microstructure. Comparing the experimental and simulated values of Young’s modulus for Al2O3 ceramic a good agreement was obtained. For the thermal conductivity the consideration of thermal boundary resistance (TBR) was necessary. It was shown that for different values of TBR the experimental data lie within the simulated thermal conductivities. In the case of ZA ceramic also a good agreement between simulated and experimental values was observed. For smaller ZrO2 fractions, a larger Young’s modulus and thermal conductivity was observed in the experimental samples. The discrepancies have been discussed by taking into account the effect of pressure. Considering the dependence of the thermoelastic properties on the pressure, it has been shown that the thermal stresses resulting from the cooling process were insufficient to explain the discrepancies between experimental and simulated thermoelastic properties. N2 - In der vorliegenden Arbeit wurden im Rahmen einer Multiskalen-Modellierung quantenmechanische und Finite-Elemente-Simulationen verwendet, um thermoelastische Eigenschaften keramischer Materialien zu untersuchen. Auf atomarer Skala wurden die elastischen Konstanten von zehn unterschiedlichen Keramiken berechnet: Al2O3, alpha- und beta-SiC, TiO2-Rutil und Anatas, AlN, BN, CaF2, TiB2, ZrO2, wobei die Dichtefunktionaltheorie mit der verallgemeinerten Gradientennäherung verwendet wurde. Die simulierten elastischen Konstanten wurden mit gemessenen Werten verglichen. Diese Ergebnisse haben gezeigt, dass die quantenmechanischen Berechnungen unabhängig vom Experiment verwendet werden können, um elastisches Verhalten vorauszusagen. Außerdem stehen sie als Grundlage für das Modellieren der strukturellen und elastischen Eigenschaften der komplexeren keramischen Kompositen zur Verfügung. Um makroskopische Eigenschaften keramischer Komposite aus den Eigenschaften der beteiligten Phasen zu simulieren, wurden 3D Finite Elemente Modelle benutzt. Der Einfluss von Mikrostrukturmerkmalen, wie Poren und Korngrenzen, auf die thermoelastischen Eigenschaften wurde in verschiedenen Geometrien wie z.B. abgeschnittene Kugeln in kubischer und zufälliger Anordnung oder Voronoi-Polyeder studiert. 3D-Modelle wurden auch für das Modellieren der Mikrostruktur experimenteller Proben benutzt. Parameter, wie der Volumenanteil der beteiligten Phasen, die Korngrößenverhältnisse und die Korngrenzflächenanteile wurden für jede Struktur gemessen. Das theoretische Strukturmodell wurde dann variiert, um es an die geometrischen Daten der experimentellen Proben anzupassen. Das Modell wurde an zwei Materialtypen, einer porösen Keramik, Aluminiumoxid (Al2O3) und einer dichten Keramik, einem Komposit aus Aluminiumoxid und Zirkonoxid (ZA) angewendet. Für die vorliegende Arbeit wurden die Al2O3 Proben teilgesintert, bei Temperaturen zwischen 800 und 1320 C, mit Dichten zwischen 58.4% und 97%. Für die ZA Keramik wurde das ZrO2 Pulver partiell stabilisiert und das Verhältnis zwischen Al2O3 und ZrO2 verändert. Für diese zwei Keramiken wurden der Young Modul und die Wärmeleitfähigkeit errechnet und mit den experimentellen Daten verglichen. Der Young Modul der Al2O3 Keramik zeigte eine gute Übereinstimmung zwischen experimentellen und simulierten Werten. Für die Wärmeleitfähigkeit wurde die Berücksichtigung des Wärmewiderstands an Korngrenzen notwendig. Es zeigte sich, dass die experimentellen Daten für den Wärmewiderstand mit dem simulierten Wert kompatibel sind. Im Fall der ZA-Keramik wurde bei höheren ZrO2 - Volumenanteilen ebenfalls eine gute Übereinstimmung zwischen simulierten und experimentellen Werten des Young-Moduls und der Wärmeleitfähigkeit beobachtet. Bei kleineren ZrO2 -Volumenanteilen wurden jedoch ein größerer Young-Modul und eine größere Wärmeleitfähigkeit in den experimentellen Proben beobachtet. Um diese Unterschiede zu erklären, wurde der Einfluss des Drucks auf die thermoelastischen Eigenschaften berechnet. Es wurde gezeigt, dass die thermischen Spannungen, die aus dem Abkühlungsprozess resultieren, nicht ausreichen, um die Unterschiede zwischen experimentellen und simulierten Eigenschaften zu erklären. KW - Finite-Elemente-Methode KW - quantenmechanische Simulationen KW - Finite-Elemente Methode KW - Mikrostrukturen KW - thermoelastische Eigenschaften KW - mehrphasen Keramiken KW - quantum mechanics simulations KW - finite element method KW - microstructure KW - thermoelastic properties KW - multiphase ceramics Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26246 ER - TY - CHAP A1 - Höger, Christian T1 - Abschied vom Schöpfergott? Welterklärungen von Abiturientinnen und Abiturienten in qualitativ-empirisch religionspädagogischer Analyse T1 - Farewell to the Creator? N2 - In der Arbeit „Abschied vom Schöpfergott?“ wird der Frage nachgegangen, inwiefern sich Jugendliche in Westdeutschland zunehmend vom christlichen Glauben an einen göttlichen Erschaffer der Welt distanzieren. Bezüglich der Gottesfrage herrscht in der empirischen Forschung seit über 20 Jahren ein Dissens: Löst sich in einer religiös individualisierten Gesamtsituation der christliche Kern jugendlicher Transzendenzkonzepte mehr und mehr auf oder wird sich auch in Zukunft bei jungen Leuten eine Pluralität von diversen (und teilweise auch christlichen) Antworten auf die Gottesfrage ausmachen lassen? Im Fokussieren der Frage auf eine mögliche Rolle Gottes bei der Welterschaffung, der creatio originalis, wurde die Problemlösung qualitativ-empirisch angegangen. In problemzentrierten Leitfaden-Interviews wurden 14 (angehende) nordbayerische Abiturientinnen und Abiturienten darüber befragt, wie sie sich die Entstehung der Welt vorstellen. Ihre sog. Welterklärungen, die sowohl religiöse als auch naturwissenschaftliche Ansätze enthalten, wurden mit Hilfe der neueren Grounded Theory offen und typologisch kodiert. Neben den Transzendenz- und Schöpferkonzepten der jungen Erwachsenen lagen weitere Brennpunkte der Analyse auf ihren Kosmologiekonzepten sowie den Bibelverständnissen von Genesis 1-3. Im Anschluss daran wurde der empirische Befund religionspädagogisch im Blick auf den Religionsunterricht der gymnasialen Oberstufe diskutiert. N2 - „Farewell to the Creator?“ discusses the question in how far young people in western Germany distance themselves from the Christian belief in a divine creator of the world. There has been disagreement in empirical research work for more than 20 years: do Christian concepts of God become more and more disintegrated in a religiously individualized context? Or will there be plurality of believes about god in young people (including Christian ones)? Concentrating on the potential role the divine might have played in the creation of the world – creatio originalis – the question was tackled in a qualitative-empirical way. In problem-focussed interviews 14 North-Bavarian high school graduates-to-be were interviewed how they imagine the origin of the world. Their so called ‘Welterklärungen’ (explanations of the world), which contain elements of religion and science, were coded using the method of the new Grounded Theory in an open and typological way. A special focus was laid on existing concepts of transcendence, of the “creator”, of cosmology and an understanding of the biblical book Genesis 1-3. These empirical results are being discussed and reflected in context of religious education at german high school graduate level. KW - Gottesvorstellung KW - Schöpfungsglaube KW - Jugendkultur KW - Religionsunterricht KW - Religionspädagogik KW - Naturwissenschaften KW - Image of God KW - Creation KW - Science KW - Youth KW - Religious Education Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24789 ER - TY - THES A1 - Nhan, Pham Phuoc T1 - Accumulation and biological activity of oxidized lipids in Anabaena PCC 7120 T1 - Akkumulation und biologische Aktivität von oxidierten Fettsäuren in Anabaena PCC 7120 N2 - Oxylipine sind wichtige biologisch aktive Verbindungen, die entscheidende Rollen in der Abwehr, dem Wachstum, der Entwicklung und der Reproduktion von Pflanzen und Tieren spielen. Oxylipine können entweder über enzymatische Wege oder eine Radikal-katalysierte Reaktion gebildet werden. Enzymatische und nicht-enzymatische Oxidationsprodukte der Arachidonsäure (C20:4) in Tieren sind Prostaglandine und Isoprostane. In Pflanzen werden ausgehend von der -Linolensäure (C18:3) über einen enzymatischen Weg OPDA und Jasmonsäure und durch Radikal-katalysierte Reaktion Phytoprostane gebildet. Die Membranen von Cyanobakterien enthalten, ähnlich denen von Pflanzen, einen großen Anteil an mehrfach ungesättigten Fettsäuren, ca. 25% der gesamten Fettsäuren. Biosynthese und Funktionen der Oxylipine wurden an zwei Modell-Cyanobakterien, Anabaena PCC 7120 und Synechocystis PCC 6803 untersucht: 1. Das fadenförmige Cyanobakterium Anabaena PCC 7120 kann Phytoprostane Typ I und II sowie Hydroxyfettsäuren ähnlich wie Pflanzen produzieren aber die enzymatische Ausstattung zur Bildung von Jasmonaten (12-oxo-Phytodiensäure und Jasmonsäure) und Prostaglandinen ist nicht vorhanden. Die erhaltenen Daten stellen den ersten Nachweis für das Vorkommen von Phytoprostanen in Cyanobakterien bzw. bei Prokaryonten dar. 2. Durch GC-MS Analyse wurden E1- and F1-Phytoprostane in Anabaena PCC 7120 in freier und veresterter Form detektiert. Die Spiegel sind vergleichbar mit denen in Pflanzen und lagen im Bereich von ng/g TG. PPF1 ließen sich nicht in einwöchigen Kulturen nachweisen, die Spiegel in sechswöchigen Kulturen lagen bei 142 ng/l. Die Spiegel von PPE1 waren hingegen in ein- und sechswöchigen Kulturen ähnlich und lagen bei ca. 20 ng/g TG. Die Mengen an freien PPE1 in den Zellen waren mit 80.5  23.6 etwa viermal höher als die von PPF1 mit 24.1  10.9 ng/g TG. Allerdings gab es keine signifikanten Unterschiede in den Spiegeln an gesamten PPF1 und PPE1 in den Zellen, sie lagen im Bereich von 150 bis zu ca. 200 ng/g TG. 3. Die Akkumulation von Phytoprostanen in Anabaena ist induzierbar. Nach der Kombination von oxidativem Stress (200 µM H2O2 oder 10 µM CuSO4) und hoher Lichtintensität (330 µE.m-2.s-1) für 8 h stiegen die Spiegel an gesamten PPE1 und PPF1 um den Faktor 2 bis 4 an. Interessanterweise führte im Gegensatz zu höheren Pflanzen die Applikation von oxidativem Stress oder hoher Lichtintensität alleine nicht zur Induktion der Phytoprostanakkumulation in diesen Cyanobakterien. 4. Eine Vorbehandlung von Anabaena Zellen mit exogenen Phytoprostanen führte zu einer erhöhten Toleranz gegenüber oxidativem Stress. Alle Phytoprostane außer PPE1 zeigten einen Schutzeffekt. Eine Mischung von PPA1 Typ I und II ergab den höchsten Schutzeffekt. Eine Vorinkubation von Anabena Zellen mit 100 µM PPA1–type I/II für 16 h schützte 84.2% beziehungsweise 77.5% der Zellen vor einer anschießenden lethalen Applikation von 1 mM H2O2 beziehungsweise 50 µM CuSO4 für 5 h. Ohne eine Oxylipin-Vorinkubation starben etwa 98% der Zellen. Überraschenderweise ergab auch die Vorbehandlung mit anderen, enzymatisch gebildeten Oxylipinen aus Tieren und Pflanzen einen Schutzeffekt, der allerdings nur 10 bis 30% betrug. Dagegen schützte eine Phytoprostan-Vorbehandlung nicht Pseudomonas syringae und Escherichia coli gegen toxische Mengen von Wasserstoffperoxid. Allerdings fehlen in den Membranen dieser Bakterien mehrfach ungesättigte Fettsäuren und deshalb endogen oxydierte Lipide. 5. Eine exogene Applikation von 100 µM PPF1 oder 1,5 mM H2O2 führte in Anabaena nicht zu einer Induktion der Expression des isiA Gens. Oxylipin-Behandlungen zeigten auch keine Wirkung auf Shinorin- und Tocopherol-Spiegel in Anabaena. Die Applikation von 100 µM PPF1 für 6 h führte aber zu Änderungen im Proteinmuster in Anabaena. Der größte Teil der differentiellen Proteine wurde durch PPF1 herunterreguliert. Bei vielen dieser Proteine handelt es sich um photosynthetische Proteine. Da ein oxidativer Stress nur in der Kombination mit hoher Lichtintensität die Lipidperoxidation erhöht, könnte die negative Regulation der Photosynthese nach Erkennung von oxydierten Lipiden (Phytoprostanen) eine Überlebens-Strategie sein um Schäden durch peroxidierte Lipide zu vermeiden. 6. Tote Pflanzen könnten eine hauptsächliche Quelle der exogenen Phytoprostane in der natürlichen Umgebung von Anabaena sein. Trockenes Heu gibt PPE1 und PPF1 (11 µg/g TG) an die wässerige Umgebung ab. Anabaena ist ein typisches Cyanobakterium in Reisfeldern. Nach der Ernte bleiben meist die nicht genutzten Teile der Reispflanzen auf dem Feld. Diese könnten Phytoprostane abgeben, die wiederum einen Einfluß auf die Cyanobakterien im Reis-Ökosystem haben könnten. 7. Eine neue Kategorie von Oxylipinen, die Phytoprostane Typ III und IV, wurden in vitro identifiziert und quantifiziert. Die beiden Haupt-Phytoprostane, PPE1 und PPF1 (Typ III und IV), können durch die Autoxidation der -Linolensäure oder des Borretschsamenöls (enthält 25% der -Linolensäure) gewonnen werden. Nach 12 Tagen Autoxidation und anschließender Hydrolyse wurden aus 1 g Borretschsamenöl 112,71 ± 1,93 µg PPF1 und 3,80 ± 0,14 mg PPE1 isoliert. PPB1 und PPA1 (Typ III und IV) wurden durch Isomerisierung und Dehydratisierung von PPE1 hergestellt. Die Ausbeute von PPB1 lag bei 1,71 ± 0,04 mg/g Öl (Typ III) und 2,09 ± 0,12 mg/g Öl (Typ IV), die von PPA1 lag bei 8,38 ± 0,35 µg/g und 10,18 ± 0,30 µg/g Öl. 8. Es wurde eine schnelle HPLC-MS/MS Methode für die Analytik der Phytoprostane und Phytohormone entwickelt. Diese Methode wurde für die Quantifizierung von freien und veresterten E1- and F1-Phytoprostane Typ III und IV in Synechocystis PCC 6803 angewendet. Die Phytoprostane Typ III und IV sind in vivo in freier und veresterter Form vorhanden. Die Spiegel der gesamten PPE1 Typ III und IV in Synechocystis sind mindestens doppelt so hoch wie die von PPF1. Im Gegensatz zu Anabaena, waren PPE1 und PPF1 in ein- und sechswöchigen Kulturen von Synechocystis detektierbar. Die Spiegel an freien PPF1 im Medium (231,8 ± 36,2 ng/l) und in den Zellen (164,9 ± 15,2 ng/g TG) waren niedriger als die von PPE1 (1003,3 ± 365,2 ng/l und 2331,0 ± 87,7 ng/g TG). N2 - Oxylipins are important biological active compounds that play essential roles in defense, growth, development, and reproduction of plants and animals. Oxylipins are formed either by enzymatic pathways or radical catalyzed reaction from polyunsaturated fatty acids. Products of oxidation of arachidonic acid (C20:4) in animals by enzymatic and non-enzymatic pathways are prostaglandins and isoprostanes, respectively. In plants, radical catalyzed reaction of -linolenic acid (C18:3) forms phytoprostanes and enzymatic oxidation of this fatty acid produces OPDA and jasmonic acid. Like plants, cyanobacterial membranes contain a high ratio of polyunsaturated fatty acid, about 25% of total fatty acids. Oxylipin biosynthesis and function was studied in two model cyanobacteria, Anabaena PCC 7120 and Synechocystis PCC 6803, for the first time: 1. The filamentous cyanobaterium Anabaena PCC 7120 can naturally produce phytoprostanes type I and II as well as hydroxy fatty acids like in plants but lacks the enzymatic capacity to form jasmonates (12-oxo-phytodienoic acid and jasmonic acid) and prostaglandins. Data obtained provide the first evidence for the occurence of phytoprostanes in cyanobacteria as well as in the baterial kingdom. 2. By GC-MS analysis, the E1- and F1-phytoprostanes in Anabaena PCC 7120 were detected both in free and esterified form. Their levels are comparable with those in plants, in the range of ng/g DW. In one week old cultures, there was no evidence of PPF1 in the medium but its level accumulated up to 142 ng/l in six weeks old cultures. In contrast, PPE1 was stable over time, about 20 ng/g DW. Free cellular PPE1 was found about 4 times higher than that of PPF1, 80.5  23.6 and 24.1  10.9 ng/g DW, respectively. However, there was no significant difference in the total cellular levels of PPF1 and PPE1, ranging from 150 to about 200 ng/g DW. 3. Phytoprostanes are inducible in Anabaena. In the combination of oxidative stress (200 µM H2O2 or 10 µM CuSO4) with high light intensity (330 µE.m-2.s-1) for 8 h, levels of total cellular PPE1 and PPF1 were increased about 2 to 4 times. Interestingly, unlike in higher plants, application of oxidative stress or high light intensity alone showed no phytoprostaneous induction in this cyanobacterium. 4. When Anabaena cells were treated with phytoprostanes, Anabaena cells became remarkably resistant against subsequently applied – otherwise lethal – oxidative stress. All phytoprostanes displayed a high protective effect except for PPE1. The highest protection level was contributed by a mixture of PPA1 type I and II. After preincubation of Anabena cells with 100 µM PPA1–type I/II for 16 h followed by application of 1 mM H2O2 or 50 µM CuSO4 for 5 h, A1-phytoprostane pre-treatment protected 84.2% and 77.5% of the cells from cell death, respectively. Without oxylipins pre-treatment, about 98% of the cells were dead. Surprisingly, preincubation of Anabaena with other oxylipins derived from enzymatic pathway in plants and animals showed also an effect, however, the protection effect was low and ranged from 10 to 30%. In contrast, phytoprostanes did not protect Pseudomonas syringae and Escherichia coli from the toxicity of hydrogen peroxide. However, these bacteria do not synthesize polyunsaturated fatty acids and are therefore devoid of and not exposed to endogenously formed oxidized lipids. 5. Exogenous application of 100 µM PPF1 or 1.5 mM H2O2 for 90 min did not activate the expression of isiA in Anabaena. Oxylipins also displayed no effect on shinorine and tocopherol levels in Anabaena. However, application of 100 µM PPF1 for 6 h altered the protein expression in Anabaena. Most PPF1-modulated proteins are down-regulated and related to photosynthesis. Since oxidative stress only in combination with high light intensity increased lipid peroxidation, down-regulation of photosynthesis after recognition of oxidised lipids (phytoprostanes) may be a survival strategy of Anabaena to avoid damage by peroxidized lipids. 6. Dead plants may be the main source of (exogenous) phytoprostanes in the natural environment of Anabaena. Dry hay releases PPE1 and PPF1 (11 µg/g DW) into an aqueous environment. Anabaena is the typical cyanobacterium in paddy rice fields. After harvesting, most of uneconomical parts of rice plants are abundant on the field, which may release phytoprostanes that in turn might have an impact on cyanobacteria in the rice ecosystems. However, field research is needed to clarify this suspection. 7. A new class of oxylipins, phytoprostanes type III and IV, was identified and quantified in vitro. The two main phytoprostanes, PPE1 and PPF1 (type III and IV), can be obtained by autoxidation of -linolenic acid or Borage oil (containing 25% esterified -linolenic acid). After 12 days of autoxidation and subsequent hydrolysis, 1 g of Borage oil yielded 112.71 ± 1.93 µg of PPF1 and 3.80 ± 0.14 mg of PPE1. PPB1 and PPA1 (type III and IV) were prepared by isomerization and dehydration of PPE1 (type III and IV). The overall yield of PPB1 was 1.71 ± 0.04 mg/g oil (type III) and 2.09 ± 0.12 mg/g oil (type IV). Those of PPA1 were 8.38 ± 0.35 µg/g and 10.18 ± 0.30 µg/oil, respectively. 8. A rapid HPLC-MS/MS method for phytoprostane and phytohormone analysis has been developed. This method was applied to quantify free and esterified E1- and F1-phytoprostanes type III and IV in Synechocystis PCC 6803. The in vivo phytoprostanes type III and IV are present both in free and esterified form. The total cellular level of PPE1 type III and IV in Synechocystis is at least 2 times higher than that of PPF1. Unlike Anabaena, PPE1 and PPF1 were detectable in the medium of one week old Synechocystis cultures. Free levels of PPF1 in the medium (231.8 ± 36.2 ng/l) and in the cells (164.9 ± 15.2 ng/g DW) are lower than those of PPE1 (1003.3 ± 365.2 ng/l and 2331.0 ± 87.7 ng/g DW). KW - Oxidativer Stress KW - oxidative stress KW - phytoprostane KW - oxidized lipids Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24347 ER - TY - THES A1 - Wagner, Toni T1 - Activity and Crosstalk of STAT3 and BMP Signalling Pathways in Pluripotency Control of Mouse and Medaka Stem Cells T1 - Aktivität und Verschaltung von STAT3 und BMP Signalwegen in der Pluripotenzkontrolle von Maus und Medaka Stammzellen N2 - - 77/83 allerdings inaktiv in Kulturen und Embryonen von Medaka. Dieser Unterschied wird durch Daten aus humanen ES-Zellkulturen unterstützt. Letztere sind ebenfalls komplett STAT3 unabhängig. Die BMP-Smad Kaskade wiederum ist in Medaka-Stammzellen aktiv, Antidifferenzierungsgene wie id2, die durch BMP direkt kontrolliert werden, sind dementsprechend exprimiert. Diese Daten stimmen wiederum mit dem Maussystem überein, während humane ES-Zellen diesbezüglich bislang nicht untersucht wurden. Die Interaktion zwischen verschiedenen Signalwegen ist ein bisher noch nicht gut verstandenes Gebiet. Die Integration verschiedener Signale ist aber speziell für Stammzellen, die ihr Differenzierungsschicksal von winzigen Abweichungen in der Signalmixtur abhängig machen, von entscheidender Bedeutung. Im zweiten Teil der hier vorgelegten Arbeit konnte eine Interaktion zwischen dem BMP-Rezeptor 1a und STAT3 nachgewiesen werden. Diese Interaktion ist offenbar Teil eines variablen Komplexes. Zum ersten Mal war es auch möglich, funktionale Konsequenzen für STAT3 nach Stimulierung des BMP-Rezeptors 1a zu dokumentieren. Nach Belegung des BMP-Rezeptors 1a mit dem mutierten BMP2-A34D wird STAT3 trotz Aktivierung durch Phosphorylierung an Tyrosin 705 im Zytoplasma von Maus Stammzellen festgehalten. Zusammengenommen konnte hier gezeigt werden, dass eine Interaktion zwischen den bislang als isoliert betrachteten Signalwegen BMP-Smad und STAT3 besteht. Des Weiteren wurde das Medaka-Stammzellkultursystem benutzt, um zu zeigen, dass STAT3 für die Pluripotenz von Stammzellen nur im Maussystem eine Rolle spielt, wohingegen BMPZielgene wie id2 in bislang allen getesteten ES-Zellkultursystemen aktiv sind. KW - Stammzellen KW - Pluripotency KW - ES-Cells KW - STAT3 KW - BMP KW - Medaka Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26495 ER - TY - JOUR A1 - Mitesser, Oliver A1 - Weissel, Norbert A1 - Strohm, Erhard A1 - Poethke, Hans-Joachim T1 - Adaptive dynamic resource allocation in annual eusocial insects: Environmental variation will not necessarily promote graded control N2 - Background: According to the classical model of Macevicz and Oster, annual eusocial insects should show a clear dichotomous "bang-bang" strategy of resource allocation; colony fitness is maximised when a period of pure colony growth (exclusive production of workers) is followed by a single reproductive period characterised by the exclusive production of sexuals. However, in several species graded investment strategies with a simultaneous production of workers and sexuals have been observed. Such deviations from the "bang-bang" strategy are usually interpreted as an adaptive (bet-hedging) response to environmental fluctuations such as variation in season length or food availability. To generate predictions about the optimal investment pattern of insect colonies in fluctuating environments, we slightly modified Macevicz and Oster's classical model of annual colony dynamics and used a dynamic programming approach nested into a recurrence procedure for the solution of the stochastic optimal control problem. Results: 1) The optimal switching time between pure colony growth and the exclusive production of sexuals decreases with increasing environmental variance. 2) Yet, for reasonable levels of environmental fluctuations no deviation from the typical bang-bang strategy is predicted. 3) Model calculations for the halictid bee Lasioglossum malachurum reveal that bet-hedging is not likely to be the reason for the graded allocation into sexuals versus workers observed in this species. 4) When environmental variance reaches a critical level our model predicts an abrupt change from dichotomous behaviour to graded allocation strategies, but the transition between colony growth and production of sexuals is not necessarily monotonic. Both, the critical level of environmental variance as well as the characteristic pattern of resource allocation strongly depend on the type of function used to describe environmental fluctuations. Conclusion: Up to now bet-hedging as an evolutionary response to variation in season length has been the main argument to explain field observations of graded resource allocation in annual eusocial insect species. However, our model shows that the effect of moderate fluctuations of environmental conditions does not select for deviation from the classical bang-bang strategy and that the evolution of graded allocation strategies can be triggered only by extreme fluctuations. Detailed quantitative observations on resource allocation in eusocial insects are needed to analyse the relevance of alternative explanations, e.g. logistic colony growth or reproductive conflict between queen and workers, for the evolution of graded allocation strategies. KW - Insekten KW - Fitness KW - Evolution KW - Sozialität KW - resource allocation KW - fitness KW - evolution KW - eusociality KW - insect Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-45412 ER - TY - THES A1 - Selle, Reimer Andreas T1 - Adaptive Polarization Pulse Shaping and Modeling of Light-Matter Interactions with Neural Networks T1 - Adaptive Polarisationspulsformung und Modellierung von Licht-Materie-Wechselwirkungen mit Neuronalen Netzwerken N2 - The technique of ultrafast polarization shaping is applied to a model quantum system, the potassium dimer. The polarization dependence of the multiphoton ionization dynamics in this molecule is first investigated in pump–probe experiments, and it is then more generally addressed and exploited in an adaptive quantum control experiment utilizing near–IR polarization–shaped laser pulses. The extension of these polarization shaping techniques to the UV spectral range is presented, and methods for the generation and characterization of polarization–shaped laser pulses in the UV are introduced. Systematic scans of double–pulse sequences are introduced for the investigation and interpretation of control mechanisms. This concept is first introduced and illustrated for an optical demonstration experiment, and it is then applied for the analysis of the intrapulse dumping mechanism that is observed in the excitation of a large dye molecule in solution with ultrashort laser pulses. Shaped laser pulses are employed as a means for obtaining copious amounts of data on light–matter interactions. Neural networks are introduced as a novel tool for generating computer–based models for these interactions from the accumulated data. The viability of this approach is first tested for second harmonic generation (SHG) and molecular fluorescence processes. Neural networks are then utilized for modeling the far more complex coherent strong–field dynamics of potassium atoms. N2 - Die Technik der ultraschnellen Polarisationspulsformung wird auf ein Modell-Quantensystem, das Kalium-Dimer angewandt. Die Polarisationsabhängigkeit der Ionisationsdynamik wird zunächst mit Anrege-Abfrage-Experimenten untersucht, und anschließend in einem adaptiven Optimierungsexperiment mit polarisationsgeformten Nahinfrarot-Laserpulsen ausgenutzt. Die Polarisationspulsformungstechnik wird auf den ultravioletten Spektralbereich erweitert, und es werden Methoden zur Erzeugung und Charakterisierung von polarisationsgeformten UV-Pulsen vorgestellt. Systematische Abtastungen von Doppelpulsfolgen werden für die Untersuchung und Interpretation von Kontrollmechanismen vorgestellt. Geformte Laserpulse werden verwendet, um umfangreiche Daten über die Licht-Materie Wechselwirkung zu sammeln. Neuronale Netzwerke werden erstmals dazu verwendet, um aus den Daten numerische Modelle für die Wechselwirkung von Licht und Materie zu erzeugen. Die Durchführbarkeit dieses Ansatzes wird zunächst an SHG und Fluoreszenzprozessen demonstriert. Neuronale Netzwerke werden desweiteren dazu verwendet, um die weitaus komplexere Dynamik von Kaliumatomen in starken elektromagnetischen Feldern zu modellieren. KW - Lasertechnologie KW - Impulslaser KW - Optimale Kontrolle KW - Pulsformung KW - Neuronale Netzwerke KW - adaptive Optimierung KW - Polarisation KW - pulse shaping KW - neural networks KW - adaptive optimization KW - polarization Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-25596 ER - TY - THES A1 - Eisoldt, Stefan T1 - Additive Therapie der intraabdominellen Infektion - Ergebnisevaluierung einer deutschen Multicenterstudie T1 - Additive therapy of intraabdominell infections - Evaluation of a german multicentre study N2 - Diese multizentrische, randomisierte, doppel-blinde Studie hatte zum Ziel, die additive Wirksamkeit von Pentaglobin® bei der Behandlung der Peritonitis zu untersuchen. Pentaglobin® wurde hierbei zusammen mit einer im klinischen Alltag üblichen Antibiotikatherapie intravenös verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt ein Placebo bestehend aus Humanalbumin. Primäre Endpunkte waren der postoperative kumulierte Summenwert der SIRS-Kriterien nach Bone bis zum 23. postoperativen Tag sowie der postoperative kumulierte Summenwert des SOFA-Score bis zum 28. postoperativen Tag. Ergebnisse wurden durch Anwendung verschiedener Scores überprüft. Insgesamt konnten 260 Patienten mit Peritonitis an 16 Studienzentren eingeschlossen werden. 258 Patienten kamen in die Safety-Analyse sowie 255 in die Intentio-To-Treat Analyse. Bei den primären Endpunkten konnte eine Tendenz für die Wirksamkeit von Pentaglobin® bei septischen Patienten gezeigt werden. Insbesondere die Patienten mit einem höheren MPI-Wert scheinen mehr von einer Therapie mit Pentaglobin® profitiert zu haben. Eine statistische Signifikanz konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Bei den sekundären Endpunkten zeigte sich eine statistisch signifikant kürzere Therapie mit Katecholaminen in der Pentaglobin®-Gruppe. Weiterhin fanden sich statistisch signifikante Unterschiede des IL-2-Rezeptors sowie des TNF-1-Rezeptors im Studienverlauf zwischen der Pentaglobin®- und der Placebo-Gruppe. Bei der Überprüfung der Verträglichkeit der Studienmedikation fanden sich keine signifikanten Unterschiede. N2 - The aim of the present clinical trial was to show a therapeutic effect of Pentaglobin® under concomitant administration of antibiotics in patients with beginning peritoneal infections. The study was conducted as a placebo-controlled, double-blind, multicentre and prospective trial of clinical phase IV. The patients were allocated to the two treatment groups (Pentaglobin®/placebo) by randomisation. The primary efficacy parameters were the post-operative cumulative sum score of the SIRS criteria according to Bone until Day 23 and the post-operative cumulative Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) sum score until Day 28. In total 260 patients with beginning intraabdominell infection in 16 study centres were included in the study. 258 patients were included in the safety analyses and 255 in the Intention-to-treat analyses. In conclusion, the efficacy results in this study showed a tendency in favour of Pentaglobin® compared to placebo regarding the primary efficacy parameters cumulative SIRS score and cumulative SOFA score that were lower in the Pentaglobin® group than in the placebo group, especially in patients with a more severe peritonitis. The differences between Pentaglobin® and placebo in SIRS and SOFA score were not statistically significant, but patients in the Pentaglobin® group had a lower mean TISS-28 score, a shorter duration of fever, a shorter duration of ICU treatment and artificial ventilation and the duration of treatment with catecholamines was significantly shorter in the Pentaglobin® group. Regarding laboratory parameters, the inflammatory parameters decreased more in the Pentaglobin® group than in the placebo group (with significant differences in favour of Pentaglobin® for IL-2R and TNF-R1) while the significant differences in favour of Pentaglobin® for IgM, IgA, IgG were mainly caused by the administration of the intravenous immunoglobulin preparation (with significant differences in favour of Pentaglobin® for IgM, IgA, IgG). The safety data showed that Pentaglobin® and placebo were equally safe and well tolerated. KW - Randomisierung KW - Kontrollierte klinische Studie KW - Bauchfellentzündung KW - Sepsis KW - Pentaglobin KW - multizentrisch KW - doppel-blind KW - placebo-kontrolliert KW - SOFA KW - SIRS KW - peritonitis KW - sepsis KW - pentaglobin KW - randomised double-blind study Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24660 ER - TY - THES A1 - Schmitt, Stefan T1 - Adsorbatinduzierte richtungsabhängige Facettierung und selbstorganisierte Domänen-Musterbildung auf vizinalen Ag(111)-Oberflächen T1 - Adsorbate-induced facetting reconstruction and self-organized domain patterning of vicinal Ag(111) surfaces N2 - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den strukturellen Aspekten einer adsorbat-induzierten Facettierung von vizinalen Ag(111)-Oberflächen. Bei dem Adsorbat handelte es sich um das organische Molekül Perylen-3,4,9,10-Tetracarbonsäure-Dianhydrid (PTCDA). Die Experimente wurden unter Ultrahochvakuum-Bedingungen durchgeführt, die Charakterisierung erfolgte hauptsächlich mit den Messmethoden Rastertunnelmikroskopie (STM) und niederenergetische Elektronenbeugung (LEED). Das planare Farbstoffmolekül PTCDA adsorbiert präferentiell an den Stufenkanten der verwendeten 8.5° Ag(111)-Vizinaloberflächen und induziert bei geeigneten Präparationsbedingungen eine Rekonstruktion in stark gestufte Facettenflächen und in stufenfreie (111)-Terrassen. Die beobachteten Facetten sind für das System PTCDA/Ag charakteristisch und stellen durch eine molekulare Überstruktur richtungsselektiv stabilisierte Ag-Kristallebenen dar. Durch die Variation der Stufenrichtung der Startoberfläche wurde eine Vielzahl von Facettentypen erhalten und nach Miller indiziert. In ihrer Gesamtheit erlauben sie einen Rückschluss auf das Aussehen der Gleichgewichtskristallform eines mit PTCDA bedeckten Ag-Kristalles und damit auf das richtungsabhängige Benetzungsverhalten von Ag. Aus der Sicht des Substrates bewirkt das Adsorbat eine massive Erhöhung der Steifheit der Stufen. Die durch eine molekulare Überstruktur stabilisierten Facettenflächen übernehmen die in der Kristallstruktur des Substrates angelegten Stufenrichtungen. Die gefundene Ausbildung von zwei typischen Facettensteigungen ist jedoch nicht durch die Ag-Kristallstruktur motivierbar. Die Facettierung wurde im Rahmen einer speziellen Adaption des Konzepts der Thermodynamik auf ebene gestufte Oberflächen als Orientierungsphasenseparation beschrieben. Dieses Konzept erlaubt eine korrekte Beschreibung der beobachteten lokalen Phänomene und zeigt zudem auf, dass das molekulare Gas, welches in den Messungen nicht erfasst wurde, eine wichtige Rolle bei der Rekonstruktion spielt. Es ergaben sich wichtige Indizien für die Existenz einer kritischen Inselgröße für PTCDA auf Ag(111). Es wurde eine vollständige strukturelle Analyse aller stabilen molekularen Überstrukturen auf vizinalen Ag(111)-Oberflächen durchgeführt. Es wurden insgesamt 16 solcher Überstrukturen gefunden, von denen bisher nur 3 Strukturen bekannt und veröffentlicht waren. Dichte und Kommensurabilität der Facettenüberstrukturen sind systematisch vom Stufentyp der Oberfläche abhängig. Die Frage nach dem Ursprung der beiden charakteristischen Facettensteigungen ist mit der Existenz von zwei Typen von Überstrukturgrenzen verknüpft. Die Grenze bestimmt die Lage der fischgrätartigen Überstruktur zu den Stufenkanten und die Länge und die Breite des Moleküls die beiden charakteristischen Stufenabstände. Letzteres geschieht vermöge einer lokalen Wechselwirkung der PTCDA-Moleküle mit den Stufen. Die Überstrukturgrenzen erweisen sich als wichtiges Element der Rekonstruktion. Es wurden außerdem die Abhängigkeiten der verschiedenen, aneinander angrenzenden Überstrukturen aufgezeigt. Auf den (111)-Terrassen fanden sich 3 metastabile Ausnahme-Strukturen, welche einen vertieften Einblick in die komplexe Bildungskinetik der bisher bekannten stabilen (111)-Struktur erlauben. Die Facetten bilden zusammen mit den benachbarten (111)-Terrassen regelmäßige, einem Reflexionsgitter ähnliche Muster mit einer Strukturweite von 5 bis 75nm. Die beobachteten Strukturweiten erreichen bei ausgedehntem Tempern typische Maximalwerte. STM-Messungen zeigen den Einfluss einer langreichweitigen Wechselwirkung zwischen den Facetten, vermittelt über elastische Eigenschaften des Substrates. Die Muster können als selbstorganisierte Zweiphasensysteme im thermodynamischen Gleichgewicht erklärt werden. Die Facetten wirken wie repulsiv wechselwirkende Defekte in einem elastischen Medium. Die Eignung dieser Muster als Templat wurde in Kooperation mit einer anderen Arbeitsgruppe am Beispiel der selektiven Deposition von Eisen belegt. N2 - This thesis investigates structural aspects of adsorbate-induced facetting of vicinal Ag(111) surfaces. It is mainly based on scanning tunneling microscope (STM) and low energy electron diffraction (LEED) experiments performed under UHV conditions. The planar dye-molecule perylene-3,4,9,10-tetracarboxilicacid-dianhydride (PTCDA) adsorbes preferentially at the step edges of the 8.5° Ag(111) vicinal surfaces used in the experiments. It causes a facetting reconstruction by the formation of (111) terraces and facets with a high step density. A variation of the step direction of the unreconstructed start surface revealed the existence of a variety of different facet types. Each of them is stabilized by a typical molecular superstructure. The facets observed are independent of the details of reconstruction and therefore characteristic for PTCDA on Ag. They can be used to predict the equilibrium crystal shape of PTCDA-covered Ag and the anisotropic wetting behavior of a Ag crystal. From the viewpoint of the substrate, the adsorbate superstructure causes a pronounced increase of the stiffness of the facet planes, but creates only steps with ''native'' directions. Moreover, two distinct preferential inclinations of facets were observed, which can only be explained by the selective influence of the adsorbate superstructure. In terms of thermodynamics, the facetting reconstruction can be described as an orientational phase separation, adapted to the constraints of planar surfaces. This concept is capable of explaining the local facetting phenomena. The formalism used predicts an important role of nucleation kinetics. This aspect is taken into account by introducing an additional phase of mobile molecules (2D molecular gas), which cannot be measured directly. Furthermore, strong arguments for the appearance of a critical island size for the PTCDA/Ag(111) superstructure were found. This work presents structural information of all stable superstructures of PTCDA on vicinal Ag(111) surfaces. Altogether 16 such superstructures were found, 3 of which had been observed and published before. Density and commensurability were found to systematically depend on the step-structure. The two preferred inclinations of facets are related to two characteristic types of domain boundaries of the herringbone superstructure to the adjacent (111)-terrace. Within the superstructure, local bonding of either one molecular species adhering perpendicular or one adhering parallel to the step-edge decides about the inclination of the surface. Consequently, the superstructure domain boundaries have profound influence on the details of the reconstruction. Additionally, under certain preparation conditions the (111) superstructure controls the facetting reconstruction. On the (111) terraces, small islands of metastable superstructures were found. A comparison with the well known stable (111) structure allows insight into the complex nucleation kinetics of this structure. Facets and (111) terraces form a regular grating-like domain pattern with a variable structural width of 5 to 75nm. This width saturates upon prolonged annealing. STM measurements show direct evidence for a long-range interaction between facet edges, causing a deformation of the surface between two facets. The domain patterns can be interpreted as two interacting phases in thermodynamic equilibrium and facets as interacting defects on an elastic surface. In cooperation with another group grating-like domain patterns on the nanometer-scale were used as a template for selective Fe adsorption. KW - Adsorbat KW - Perylendianhydrid KW - Überstruktur KW - Silber KW - Festkörperoberfläche KW - Selbstorganisation KW - Ag KW - Vizinal KW - Rekonstruktion KW - Molekül KW - Facette KW - Ag KW - vicinal KW - reconstruction KW - molecule KW - facet Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-25088 ER - TY - THES A1 - Finger, Mathias Johannes T1 - Adulte hippocampale Neurogenese bei psychischen Erkrankungen T1 - Adult hippocampal neurogenesis in psychiatric deseases N2 - Es existiert bereits eine Vielzahl von tierexperimentellen Studien bezüglich Einflussfaktoren auf die adulte Neurogenese. Nachdem die Teilungsfähigkeit von neuralen Stammzellen Ende der 1990er Jahre auch im adulten humanen Gehirn nachgewiesen wurde, war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, adulte Neurogenese bei psychischen Erkrankungen zu quantifizieren bzw. den Ein-fluss medikamentöser Therapien auf die adulte Neurogenese zu untersuchen. Diese Studie stellt dabei die bislang einzige Arbeit dar, die sich mit der humanen adulten Neurogenese bei psychischen Erkrankungen beschäftigt. Mittels Doppelfärbungen von Ki67 und BrdU an Mausgewebe wurde zunächst nachgewiesen, dass das Ki67-Antigen ein zuverlässiger Marker für sich teilende Zellen ist, woraufhin die Färbeprozedur problemlos auf Humangewebe übertragen werden konnte. Die Quantifizierung von Ki67 positiven Zellen erfolgte entlang der Körnerzellschicht in einem definierten Abstand in der Einheit Zellen pro Millimeter. Die Ergebnisse der hier vorliegenden Studie widersprechen in mehrfacher Hinsicht den Hypothesen, die sich aus tierexperimentellen Studien ergeben. Während die neurale Stammzellproli-feration bei schizophrenen Psychosen signifikant vermindert ist, findet sich kein Unterschied bei affektiven Erkrankungen im Vergleich zu Kontrollen. Weder wird die „Neurogenese-Hypothese“ der Depression bestätigt, noch zeigte sich ein Effekt antidepressiv oder antipsychotisch wirksamer Pharmaka auf die Rate adulter Neurogenese, da eine pharmakologische Therapie jedweder Art keinen Einfluss auf die Zahl Ki67 positiver Zellen hatte. Deshalb scheint eine Steigerung der adulten Neurogenese kein Wirkmechanismus dieser Medikamente zu sein. Ein überraschendes Ergebnis jedoch ist die signifikant reduzierte Rate adulter Neurogenese bei an Schizophrenie erkrankten Patienten. Aufgrund der sehr begrenzten Anzahl untersuchter Patienten ist die vorliegende Studie in ihrer Aussagekraft jedoch eingeschränkt und muss daher an einem größeren Patientenkollektiv wiederholt werden. Eine Vielzahl von Fragen bzgl. des Stellenwerts der adulten Neurogenese bei psychischen Erkrankungen bleibt darüber hinaus weiter ungeklärt, was die Durchführung weiterer Studien am adulten humanen Gehirn verlangt. N2 - The phenomenon of adult neurogenesis (AN), that is, the generation of functional neurons from neural stem cells in the dentate gyrus of the hippocampus, has attracted remarkable attention, especially as it was shown that this process is also active in the human brain. Based on animal studies, it has been suggested that reduced AN is implicated in the etiopathology of psychiatric disorders, and that stimulation of AN contributes to the mechanism of action of antidepressant therapies. As data from human post-mortem brain are still lacking, we investigated whether the first step of AN, that is, the level of neural stem cell proliferation (NSP; as quantified by Ki-67 immunohistochemistry), is altered in tissue from the Stanley Foundation Neuropathology Consortium comprising brain specimens from patients with bipolar affective disorder, major depression, schizophrenia as well as control subjects (n = 15 in each group). The hypothesis was that stem cell proliferation is reduced in affective disorders, and that antidepressant treatment increases NSP. Neither age, brain weight or pH, brain hemisphere investigated nor duration of storage had an effect on NSP. Only in bipolar disorder, postmortem interval was a significant intervening variable. In disease, onset of the disorder and its duration likewise did not affect NSP. Also, cumulative lifetime dose of fluphenazine was not correlated with NSP, and presence of antidepressant treatment did not result in an increase of NSP. Concerning the different diagnostic entities, reduced amounts of newly formed cells were found in schizophrenia, but not in major depression. Our findings suggest that reduced NSP may contribute to the pathogenesis of schizophrenia, whereas the rate of NSP does not seem to be critical to the etiopathology of affective disorders, nor is it modified by antidepressant drug treatment. KW - Neurogenese KW - Depression KW - Schizophrenie KW - Hippocampus KW - Manie KW - Bromdesoxyuridin <5-Brom-2-desoxyuridin> KW - Ki-67 KW - bipolar affektive Erkrankung KW - adult neurogenesis KW - hippocampus KW - schizophrenia KW - depression KW - bipolar affective disorder Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27351 ER - TY - THES A1 - Herrler, Rainer T1 - Agentenbasierte Simulation zur Ablaufoptimierung in Krankenhäusern und anderen verteilten, dynamischen Umgebungen T1 - Agent based simulation of processes in hospitals and other distributed, dynamic environments. N2 - Verteilte dynamische Systeme unter lokalen und globalen Gesichtspunkten zu optimieren ist eine schwierige Aufgabe. Zwar sind grundsätzliche Auswirkungen einzelner Maßnahmen häufig bekannt, durch widerstrebende Ziele, Wechselwirkungen zwischen Prozessen und Nebenwirkungen von Maßnahmen ist ein analytisches Vorgehen bei der Optimierung nicht möglich. Besonders schwierig wird es, wenn lokale Einheiten einerseits ihre Ziele und Autonomie behalten sollen, aber durch zentrale Vorgaben bzw. Anreize so gesteuert werden sollen, dass ein übergeordnetes Ziel erreicht wird. Ein praktisches Beispiel dieses allgemeinen Optimierungsproblems findet sich im Gesundheitswesen. Das Management von modernen Kliniken ist stets mit dem Problem konfrontiert, die Qualität der Pflege zu gewährleisten und gleichzeitig kosteneffizient zu arbeiten. Hier gilt es unter gegeben Rahmenbedingungen und bei Respektierung der Autonomie der Funktionseinheiten, Optimierungsmaßnahmen zu finden und durchzuführen. Vorhandene Werkzeuge zur Simulation und Modellierung bieten für diese Aufgabe keine ausreichend guten Vorgehensmodelle und Modellierungsmechanismen. Die agentenbasierte Simulation ermöglicht die Abbildung solcher Systeme und die Durchführung von Simulationsexperimenten zur Bewertung einzelner Maßnahmen. Es werden Lösungswege und Werkzeuge vorgestellt und evaluiert, die den Benutzer bei der Formalisierung des Wissens und der Modellierung solch komplexer Szenarien unterstützen und ein systematisches Vorgehen zur Optimierung ermöglichen. N2 - To optimize distributed dynamic systems or organizations under local and global constraints is a difficult task. Although basic effects of single improvement steps are often known, it is difficult to examine a complex system with conflicting goals, interdependent processes and sideeffects. A special situation occurs, when local entities are supposed to keep autonomy but should be directed by a central instance, to reach a global goal. A concrete example of this optimization problem can be found in health care. The management of modern hospitals has to ensure the quality of service and at the same time work cost efficient. They want to find improvement steps, which on the one hand respect the typical local autonomy of functional units and on the other hand reduce cost factors like the avarage stay duration of patients. Existing tools for modelling and simulation don't provide adequate methodologies and techniques for this problem. Agent based simulation allowes to realize suitable models and finding improvement steps in simulation studies. New approaches and tools are presented and evaluated, that support users in knowledge formalization and model building. KW - Simulation KW - Prozessoptimierung KW - Modellierung KW - Mehragentensystem KW - Krankenhaus KW - Simulation KW - Process Optimization KW - Agentbased System KW - Hospital Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24483 ER - TY - THES A1 - Lindner, Andreas T1 - Aktivierung und Zytotoxizität von gamma delta T-Lymphozyten gegenüber Tumorzellen hämatologischen Ursprungs - Untersuchungen in vitro T1 - Activation and cytotoxicity of gamma delta T lymphocytes against tumor cells of hematological origin N2 - Auf der Suche nach neuen Therapiemöglichkeiten für Tumorpatienten stellt die Immuntherapie mit gd T-Lymphozyten einen innovativen Ansatz dar. In vitro Zytotoxizität von Vg9Vd2 T-Lymphozyten wurde gegen eine Vielzahl von Tumorzellen belegt. Mit den Aminobisphosphonaten steht eine Reihe zugelassener und langjährig erprobter Medikamente zur Verfügung, die im Bereich therapeutisch verwendeter Dosierungen Vg9Vd2 T-Lymphozyten auch in vivo aktivieren können. Zudem ist Bromohydrin (BrHPP) als hochaffines synthetisches Phosphoantigen ein weiterer attraktiver Kandidat zur Aktivierung von gd T-Zellen und befindet sich am Menschen bereits in klinischen Studien. Strategien einer auf gd T-Zellen beruhenden Immuntherapie umfassen zum einen die in vitro Expansion von gd T-Lymphozyten mittels BrHPP oder Aminobisphosponaten mit anschließendem Transfer, dem so genannten adoptiven Zelltransfer auf den Patienten. Zum anderen kann die Anti-Tumoraktivität von Vg9Vd2 T-Lymphozyten auch direkt in vivo mittels Bisphosphonaten induziert werden, wie in einer Pilotstudie mit einem Anti-Lymphom- bzw. Anti-Myelom-Effekt bis hin zu einer klinischen partiellen Remission durch die Therapie mit einem Bisphosphonat (Pamidronat) und IL-2 eindrucksvoll gezeigt werden konnte. In der hier vorliegenden Arbeit wurde eine effektive Methode zur in vitro Proliferation von Vg9Vd2 T-Zellen mit Ausbildung ihrer Anti-Tumoraktivität durch BrHPP und durch das Bisphosphonat Zoledronat in Anwesenheit von IL-2 gezeigt. Weitergehend konnte mit Zytotoxizitätstestungen – basierend auf der Messung der Laktatdehydrogenase-Aktivität – die zytolytische Aktivität dieser expandierten gd T-Zellen gegenüber den primären Tumorzellen von insgesamt 8 Leukämie-Patienten, sowie je einem Patienten mit einem Lymphom und einem Plasmozytom nachgewiesen werden. Dadurch wurde einerseits das besondere Potential der gd T-Lymphozyten gegenüber hämatologischen Neoplasien unterstrichen, andererseits konnte ein Testverfahren gezeigt werden, mit dem das Spektrum empfindlicher Tumorzellen und Einflussgrößen untersucht werden können. In einem Experiment wurde dargestellt, wie die myelomonozytäre Zelllinie THP1 im Gegensatz zu ihrer sonst vorliegenden Anergie nach Vorbehandlung mit Zoledronat durch gd T-Zellen lysiert werden konnte. In einem autologen Versuchsansatz konnte die Anti-Tumoraktivität der gd T-Zellen eines Patienten mit der Diagnose eines follikuläres B-NHL durch Vorbehandlung der Lymphomzellen mit Zoledronat noch gesteigert werden. gd T-Zellen unterliegen als Teil des komplexen Immunsystems verschiedenen Regulationsmechanismen, die auch manipuliert werden können. In vitro Testverfahren – wie in dieser Arbeit – sind die Voraussetzung für eine Grundlagenforschung, mit deren Hilfe man in Zukunft zu einer hoffnungsvollen, auf gd T-Zellen basierenden Immuntherapie maligner Erkrankungen gelangen könnte. N2 - During the last few years, knowledge about the innate effector lymphocytes – such as natural killer (NK) cells, NK T cells and gd T cells – has advanced enormously, while immunotherapeutic strategies based on gd T cells have received increasingly more attention. The main subset of gd T cells in the human peripheral blood – the Vg9Vd2 T cells – possess a cytotoxic effector activity against a variety of tumor cells in vitro. Aminobisphosphonates – licensed and widely used antiresorptive drugs in malignant and nonmalignant bone disease – have been identified as potent synthetic stimulators of Vg9Vd2 T cells in vitro and in vivo. Furthermore, bromohydrin pyrophosphate (BrHPP) is another highly potent synthetic phosphoantigen for gd T cells. Two strategies for the potential use of gd T cells in tumor immunotherapy are presently being envisaged. On one hand, in vitro expansion of gd T cells by aminobisphosphonates (ABP) or BrHPP in the presence of IL-2 with a resultant cell transfer – the so-called adoptive transfer – to the patient, has shown promising results in animal models. On the other hand, there is the possibility of in vivo therapeutic administration of gd-stimulating synthetical phosphoantigens (ABP or BrHPP) in combination with low dose IL-2 in cancer therapy. In a pioneer pilot study, treatment with a second-generation ABP, Pamidronate, in combination with IL- 2 induced an objective antitumor activity in patients with low-grade non-Hodgkin lymphoma or multiple myeloma. The correlation of expansion of gd T cells in vivo with the clinical response (tumor stabilization or partial remission) demonstrated in this study the feasability of gd T-cell immunotherapy. Phase 1 clinical trials designed to evaluate BrHPP combined with low-dose IL-2 in patients with renal cell carcinoma and relapsed lymphoma are ongoing. In the presented medical thesis, peripheral Vg9Vd2 T cells were activated and expanded to large in vitro clones by stimulation of peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) with BrHPP in the presence of low-dose IL-2. After 12 to 16 days, cultures derived from patient’s PBMCs contained a percentage of gd T cells ranging between 75 % and 92 % (from an initial 4 % – 6 %) with an accompanying 2 to 4-fold increase in the absolute cell counts. Through this protocol, numerous gd T cells can be made available for in vitro experiments or for potential adoptive cell transfers. Furthermore, the capacity of expanded gd T cells from healthy donors to lyse primary tumor cells from patients were analysed with a cytotoxicity assay, based on the release of the enzyme lactate dehydrogenase (LDH). Our examinations displayed a strong cytotoxic effector activity of gd T cells against tumor cells from eight patients with acute myeloid and acute lymphocytic leukemia. The CD69 expression – as an early activation marker – of native gd T-cells induced through the tumor cells was not correlated to the antitumor effect of BrHPP-activated gd T cells against these tumor cells. This may be a consequence of distinct pathways – a TCR-dependent pathway and a natural killer-like pathway - for antitumor immunity. In an autologous experiment, gd T cells of a patient with a non-Hodgkin’s lymphoma showed cytotoxicity against the malignant cells. Additionally, the gd T-cells from this patient exhibited a markedly enhanced cytotoxicity against lymphoma cells pretreated with Zoledronate – currently the most potent third-generation ABP – as compared with untreated lymphoma cells. Further, we showed that the THP-1 tumorline (myelomonocytic leukemia) became susceptible to gd T cell-mediated cytotoxicity following pretreatment with Zoledronate, while normal THP-1 cells remained resistant. These observations outline the critical role of gd T cell population in immune surveillance, particularly against hematopoietic malignancies and the possibility to benefit from synthetical phosphoantigens for this immunotherapeutic approach. In vitro analysis – as demonstrated here – are the presupposition for evaluating future immunotherapeutic strategies with gd T lymphocytes. KW - gamma delta T-Zellen KW - Zytotoxizität KW - Tumor Immuntherapie KW - bromohydrin pyrophosphat KW - zoledronat KW - gamma delta T cells KW - lactate dehydrogenase cytotoxicity assay KW - cancer immunotherapy KW - bromohydrin pyrophosphate KW - zoledronate Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23447 ER - TY - THES A1 - Schachameier, Armin T1 - Alkoholismus als biographisches Ereignis am Beispiel chronisch mehrfach beeinträchtigter Abhängigkeitskranker unter besonderer Berücksichtigung der Eigen- und Fremdsicht der Betroffenen N2 - In dieser erziehungswissenschaftlichen Arbeit wurden Lebensläufe chronisch mehrfach beeinträchtigter Abhängigkeitskranker unter besonderer Berücksichtigung der Eigen – und Fremdsicht der Betroffenen untersucht. Der zugrunde liegende pädagogische Gedankengang geht auf Pestalozzi zurück: „Das Leben bildet“ (Pestalozzi) – der Lebensverlauf, wie er vor allem im autobiographischen Rückblick Betroffener versprachlicht vorliegt, kann als Bildungsprozess gesehen werden – als Lebensweg, der den Betroffenen dorthin geführt hat wo er sich heute befindet. Somit kann auch chronischer Alkoholismus in einem wertfreien und deskriptiven Sinne als Bildungsereignis verstanden werden. Forschungsmethodisch wurden 17 qualitative Interviews (Ich - Narrationen) erhoben welche nach dem Konzept der „hermeneutischen Psychologie“ (Bittner) ausgewertet wurden. Zusätzliche Therapeuteninterviews über die Betroffenen haben das Verständnis für das subjektive Erleben der Probanden vertieft. Die qualitative Auswertung betrachtete vor allem den Ich - Bezug zur Suchterkrankung. Meist zeigte sich eine sehr negative, oftmals selbstabwertende Sicht auf den Krankheitsverlauf. Auffällig waren auch die teils starken Divergenzen bezüglich der Fremdperspektive. KW - Alkoholismus KW - Biographieforschung KW - Hermeneutik KW - Bittner KW - Günther KW - Pädagogik KW - Soziotherapie KW - Reha - Zentrum - Oberpfalz KW - CMA KW - chronisch mehrfach beeinträchtigte Abhängigkeitskranke KW - Andragogik Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28906 ER - TY - THES A1 - Rosler, Eduard T1 - Allelische Verlustanalyse der chromosomalen Regionen 8p22 und 18q21.1 bei kolorektalen Karzinomen T1 - Analysis of allelic loss of the chromosomal regions 8p22 and 18q21.1 in colorectal carcinomas N2 - In dieser Arbeit wurden 169 kolorektale Karzinome auf das Vorhandensein eines allelischen Verlustes (LOH - "loss of heterozygosity")der Region 8p22 um den Marker D8S254 sowie der Region 18q21.1 um den Marker D18S474 untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass ein allelischer Verlust des Mikrosatellitenmarkers D18S474 signifikant mit einer schlechteren Patientenprognose bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen im Stadium I-IV korreliert ist. Neben der prognostischen Bedeutung könnte ein LOH 18q21.1 auch einen Einfluß auf die Therapie der Patienten haben. Patienten im Stadium II mit LOH D18S474 könnten beispielsweise von einer adjuvanten Chemotherapie eher profitieren als Patienten ohne LOH D18S474. Im Gegensatz zu anderen Arbeitsgruppen konnte keine Korrelation eines allelischen Verlustes des Mikrosatellitenmarkers D8S254 oder einer Kombination von LOH D8S254 und D18S474 bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen im Stadium I-IV mit der Patientenprognose gezeigt werden. Es fanden sich im Rahmen dieser Studie geschlechtsspezifische Unterschiede für die Tumoreigenschaften und die Prognose sowohl für Tumoren mit einem allelischen Verlust im Mikrosatellitenmarker D8S254 und D18S474. Ein LOH des Markers D8S254 bei Frauen scheint signifikant häufiger mit einem Stadium IV-Tumor, bei Männern jedoch signifikant häufiger mit einem Tumor des Stadium II korreliert zu sein. Frauen mit einem LOH des Markers D18S474 weisen signifikant weniger Stadium I-Tumore auf, jedoch signifikant häufiger Stadium IV-Tumore. Bei Männern hingegen zeigt sich kein Zusammenhang. Diese Unterschiede in der Verteilung spiegeln sich auch in der durchschnittlichen Überlebenszeit wieder. Demnach haben Frauen mit einem LOH sowohl der Region 8p22 als auch der Region 18q21.1 und noch deutlicher in Kombination eine signifikant schlechtere Prognose als Patientinnen mit einem kolorektalen Karzinom ohne chromosomalen Verlust einer dieser beiden Regionen. N2 - In this study 169 colorectal Carcinomas were testes for an allelic loss (LOH - "loss of heterozygosity")of the region 8p22 and the marker D8S254 and the region 18q21.1 and the marker D18S474. A LOH of the region 18g21.1 could be correlated with a poor prognosis in every stage. In addition a LOH in this region could have influence on the therapy descision. Patients with stage II Carcinomas and LOH 18q21.1 could benefit from a chemotherapy in opposite to those without this allelic loss. A LOH of the region 8p22 and a combined loss of both chromosomal regions stood in no correlation with a poor survival outcome. But for female patients a loss of heterozygosity of both regions could be found more often in stage IV colorectal ccarcinomas. According to this it could be correlated with a poor outcome especially in a combination of both allelic losses. KW - Kolon KW - Dickdarmkrebs KW - Chromosom 8 KW - Chromosomenanalyse KW - LOH KW - chromosomale Verlustanalyse KW - Allelische Verlustanalyse KW - 8p22 KW - 18q21.1 KW - Loss of heterozygosity KW - colorectal carcinoma Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-29361 ER - TY - THES A1 - Reiter, Constantin Wei-te Caspar T1 - Allelotypisierung und prognostische Relevanz der Regionen 1p32-36, 4p14-16 und 17p12 beim kolorektalen Karzinom T1 - Allelotyping and prognostic relevance of the regions 1p-36, 4p14-16 and 17p12 in colorectal carcinoma N2 - Die Karzinomentstehung im Kolon lässt sich entsprechend der Adenom-Karzinom-Sequenz u.a. auf die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen zurückführen. Loss of heterozygosity (LOH) in verschiedenen chromosomalen Bereichen konnten bereits mit einer signifikant schlechteren Patientenprognose oder einem schlechteren Ansprechen einer Chemotherapie korreliert werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurden 2 Multiplex-PCR Reaktionen zur Untersuchung von DNA-Proben etabliert. Anschließend wurden 100 Tumoren in den chromosomalen Regionen 1p32-36, 4p14-16 und 17p12 auf allelische Deletionen untersucht und diese mit der Patientenprognose korreliert. Es konnte ein signifikant schlechteres Überleben bei einem gleichzeitigen Vorliegen von LOH auf den Regionen 4p15.2 (D4S2397) und 17p12 (D17S1303) gefunden werden (p=0,0367). Ferner konnte ein Trend zur schlechteren Prognose bei einem gleichzeitigen Auftreten von LOH in den Regionen 17p12 (D17S1303) und 1p32-36 (HY-TM1) gezeigt werden (p=0,15). Um klinisch nutzbare Untersuchungsverfahren zur Prognosebestimmung bei Patienten mit Kolonkarzinom entwickeln zu können, werden noch weitere molekulargenetische Folgestudien nötig sein. N2 - According to the adenoma-carcinoma-sequence, the carcinogenesis of the colon can be ascribed among other things to the inactivation of tumor suppressor genes. Loss of heterozygosity (LOH) in various chromosomal areas were shown as being associated with a significant worse patient prognosis or a reduced response to chemotherapy. In this work 2 multiplex-PCRs were established to analyze DNA-samples. 100 tumor-samples were scanned for allelic deletions of the chromosomal regions 1p32-36, 4p14-16 and 17p12 and correlated with the prognosis of the patients. There was a significant worse survival when having a coexistent LOH at the regions 4p15.2 (D4S2397) and 17p12 (D17S1303) (p=0,0367). Furthermore there was a trend found for a worse prognosis for patients with a coexistent LOH at 17p12 (D17S1303) and 1p32-36 (HY-TM1) (p=0,15). There are further molecular genetic studies necessary to develop clinical useful tests to estimate the prognosis of a patient with colorectal cancer. KW - Colonkrebs KW - Polymerase-Kettenreaktion KW - Tumorsuppressor-Gen KW - Überlebenszeit KW - Loss of heterozygosity KW - Mikrosatelliten KW - Adenom-Karzinom-Sequenz KW - Multiplex-PCR KW - loss of heterozygosity KW - microsatellite KW - adenoma-carcinoma-sequence KW - multiplex-PCR Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24673 ER - TY - THES A1 - Solak, Ebru T1 - Almost Completely Decomposable Groups of Type (1,2) T1 - Fast vollständig zerlegbare Gruppen vom Typ (1,2) N2 - A torsion free abelian group of finite rank is called almost completely decomposable if it has a completely decomposable subgroup of finite index. A p-local, p-reduced almost completely decomposable group of type (1,2) is briefly called a (1,2)-group. Almost completely decomposable groups can be represented by matrices over the ring Z/hZ, where h is the exponent of the regulator quotient. This particular choice of representation allows for a better investigation of the decomposability of the group. Arnold and Dugas showed in several of their works that (1,2)-groups with regulator quotient of exponent at least p^7 allow infinitely many isomorphism types of indecomposable groups. It is not known if the exponent 7 is minimal. In this dissertation, this problem is addressed. N2 - Eine fast vollständig zerlegbare Gruppe ist eine torsionsfreie abelsche Gruppe endlichen Ranges,die eine vollständig zerlegbare Untergruppe von endlichem Index enthält. Fast vollständig zerlegbare Gruppen gestatten eine Darstellung durch Matrizen über dem Ring Z/hZ, wobei h der Exponent des Regulatorquotienten ist. Auf dieser Matrixdarstellung aufsetzend kann man das Zerlegungsverhalten von Gruppen untersuchen. Arnold und Dugas haben in mehreren Arbeiten gezeigt, dass es unendlich viele Isomorphietypen unzerlegbarer fast vollständig zerlegbarer Gruppen gibt,sobald der Exponent des Regulatorquotienten grösser gleich sieben ist. Allerdings ist unbekannt, ob sieben der kleinste Exponent mit dieser Eigenschaft ist. Wir untersuchen dieses Problem für p-lokale fast vollständig zerlegbare Gruppen vom Typ (1,2). KW - Torsionsfreie abelsche Gruppe KW - Darstellungsmatrix KW - Abelsche Gruppe KW - Torsion-free abelian groups KW - abelian groups KW - almost completely decomposable groups KW - representing matrix Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24794 ER - TY - JOUR A1 - Hovestadt, Thomas A1 - Mitesser, Oliver A1 - Elmes, Graham A1 - Thomas, Jeremy A. A1 - Hochberg, Michael E. T1 - An Evolutionarily Stable Strategy model for the evolution of dimorphic development in the butterfly Maculinea rebeli, a social parasite of Myrmica Ant Colonies N2 - Caterpillars of the butterfly Maculinea rebeli develop as parasites inside ant colonies. In intensively studied French populations, about 25% of caterpillars mature within 1 year (fast-developing larvae [FDL]) and the others after 2 years (slow-developing larvae [SDL]); all available evidence indicates that this ratio is under the control of egg-laying females. We present an analytical model to predict the evolutionarily stable fraction of FDL (pESS). The model accounts for added winter mortality of SDL, general and kin competition among caterpillars, a competitive advantage of SDL over newly entering FDL (priority effect), and the avoidance of renewed infection of ant nests by butterflies in the coming season (segregation). We come to the following conclusions: (1) all factors listed above can promote the evolution of delayed development; (2) kin competition and segregation stabilize pESS near 0.5; and (3) a priority effect is the only mechanism potentially selecting for. However, given the empirical data, pESS is predicted to fall closer to 0.5 than to the 0.25 that has been observed. In this particular system, bet hedging cannot explain why more than 50% of larvae postpone growth. Presumably, other fitness benefits for SDL, for example, higher fertility or longevity, also contribute to the evolution of delayed development. The model presented here may be of general applicability for systems where maturing individuals compete in small subgroups. KW - delayed development KW - growth dimorphism KW - evolutionarily stable strategy (ESS) KW - ant-butterfly interaction KW - social parasitism Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-48165 ER - TY - THES A1 - Kortüm, Klaus Martin T1 - Analyse der Behandlungssituation in der Rektumkarzinomchirurgie der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg - Aufbau und Auswertung einer Datenbank im Rahmen der Qualitätssicherung N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde eine Datenbank entwickelt,um die Behandlungssituation in der Rektumkarzinomchirurgie beurteilen zu können. Mit Hilfe dieser Datenbank wurden retrospektiv die Akten von 179 an einem Rekumkarzinom erkrankten Patienten an der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg ausgewertet. Anhand dieser Daten konnten die Würzburger Behandlungsergebnisse mit denjenigen, welche in der internationalen Literatur zu finden sind, verglichen werden. KW - Mastdarmchirurgie Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-25499 ER - TY - THES A1 - Strätz, Dorothee Sophie T1 - Analyse der Mutationen im FVIII-Gen und deren Auswirkung auf die Klinik T1 - Mutation analysis in the FVIII-gene and the effects in clinic N2 - Die Hämophilie A ist mit einer Inzidenz von 1:5000-1:10000 bei männlichen Neugeborenen die häufigste genetisch bedingte Form einer schweren Blutungsneigung. In Deutschland leben zur Zeit ca. 6000 Hämophilie-A-Patienten. Das klinische Erscheinungsbild, die verschiedenen Phänotypen dieser Erkrankung werden durch ein defektes oder ein gar nicht vorhandenes FVIII-Protein, kodiert durch das FVIII-Gen, festgelegt. Zielsetzung der Arbeit war ein Mutationsprofil für schwere und nicht schwere Hämophilie zu erstellen. Die ermittelten Daten sollten der internationalen Datenbank HAMSTeRS und der kürzlich erschienenen Arbeit von Dr. J. Schröder gegenübergestellt werden. Zudem sollten wissenschaftlich interessante Zusammenhänge wie Verteilung der Mutation im FVIII-Gen und Mutationshotspots untersucht werden. Kennt man die Ursache der Mutation, kann man sich aufgrund bisheriger Erkenntnisse eine Vorhersage über den Krankheitsverlauf, wie Schweregrade und Hemmkörperentwicklung erlauben. Die Daten wurden mittels Microsoft Access verarbeitet. Diese Studie umfasste 1492 Hämophilie-A-Patienten. Bei 1422 (95,3%) konnte die krankheitsauslösende Mutation gefunden werden. Die häufigste Mutation bezogen auf alle Patienten war die Missensemutation mit 38,4% gefolgt von der Intron-22-Inversion mit 20,7%. Bezüglich der Schweregrade war die Intron-22-Inversion die häufigste Ursache (47,1%) einer schweren Verlaufsform der Hämophilie und die Missensemutation die häufigste Ursache (93%) der leichten Form der Hämophilie. 18,1% der Patienten mit schwerer Hämophilie entwickelten einen Hemmkörper. Es wurden 3 Hotspots gefunden, von denen die Intron-22-Inversion mit 29,7% den grössten Anteil ausmacht, gefolgt von den Mutationen an den CpG-Diknukleotiden mit 16,8% und kleinen Deletionen/Insertionen an Adenin Folgen mit 3,5%. Verglichen mit HAMSTeRS entsprachen unsere Ergebnisse, bis auf die Stopmutationen, relativ gleichmässig denen der internationalen Datenbank. Auch die Korrelation Genotyp-Phänotyp stimmte fast immer zu ca. 90% oder mehr als 90% überein. Wie zu erwarten entsprach unser Mutationsprofil auch dem der Arbeit von Dr. Schröder. Einzig die Intron-1-Inversion trat in unserer Studie häufiger auf, was an der Einführung der Intron-1-PCR als neue Screeningmethode liegt. Die Verteilung der Schweregrade korrelierte auch mit Dr. Schröders Arbeit. Das Aufstellen von Mutationsprofilen hat zum besseren Verständnis der Ätiologie und zum Krankheitsverlauf der Hämophilie A beigetragen. Die systematische Erfassung aller Krankendaten erleichtert dem Gesundheitswesen eine bessere Planung für die Bereitstellung von Mitteln für die Hämophilie. Im Einzelnen betrifft dies: Beratungstermine für schon betroffene Überträgerinnen, wie auch pränatale Diagnostik, allgemeine Konduktorinnendiagnostik, sowie psychische Beratung und Unterstützung. Für die Hämophiliepatienten bedeutet dies eine Verbesserung der Therapie und eine bessere Vorhersage bezüglich der Hemmkörperentwicklung. N2 - In Germany there are living about 6000 people with hemophilia. The reason for this is a defect or a non working FVIII protein. The aim of this study was to create a mutation profile for severe and non severe hemophilia. The raised data should be compared to the international data base HAMSTeRS and the previously published study by Dr. J. Schröder. Scientific interesting correlation should be turned attention to, e.g. mutation hotspots and distribution of the mutation in the FVIII gene. In this study 1492 patients were included. We found a mutation in 1422 patients (95.3%). The most commom mutation was the missense mutation (38.4%), followed by the intron-22-inversion (20.7&). Concerning severity intron-22-inversion was the most common mutation found. 18.1% of the patients with severe hemophilia developed FVIII-inhibitors. Three hotspots were found: the intron-22-inversion, mutations at the CpG dinucleotids and small deletions/insertions in poly-A-stretches. Compared to HAMSTeRS we found rather equal results, there was also a good relation to the study of Dr. Schröder. KW - Hämophilie KW - Hämophilie A KW - hemophilia Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27598 ER - TY - THES A1 - Eichler, Thorsten T1 - Analyse struktureller und numerischer Aberrationen peripherer T-Zell-Lymphome (PTCL NOS) und Enteropathie-assozierter T-Zell-Lymphome (EATCL) mittels Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung T1 - Analysis of structural and numeric chromosomal aberrations of peripheral T-cell lymphoma (PTCL NOS) and enteropathy-associated T-cell lymphoma (EATCL) with Fluorescence-In-Situ-Hybridisation N2 - Bei T-Zell-Lymphomen sind im Gegensatz zu B-Zell-Lymphomen wenige spezifische genetische Aberrationen bekannt. In dieser Arbeit wurden 39 periphere T-Zell-Lymphome (30 PTCL NOS und 9 EATCL) mit der Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung untersucht. Es wurde ein Screening auf Aberrationen vorgenommen, die zu einem Teil bei B-Zell-Lymphomen eine Rolle spielen, zum anderen bereits für T-Zell-Lymphome beschrieben wurden. Alle untersuchten EATCL wiesen Zugewinne in 9q34 auf. Diese waren signifikant häufiger bei EATCL als bei PTCL NOS. Diese Ergebnisse decken sich mit den CGH-Untersuchungen von Zettl et al.(2002,2004). Ein Vergleich mit Daten aus der Literatur zeigt, daß diese Zugewinne unter peripheren T-Zell-Lymphomen gegenwärtig als spezifisch für EATCL anzusehen sind. Dies ist die erste beschriebene spezifische Aberration bei EATCL. Das Philadelphiachromosom mit der Translokation t(9;22)(q34;q11), das bei der chronisch myeloischen Leukämie gefunden wird, wurde bei EATCL nicht nachgewiesen. Welches das relevante Gen in der Region 9q34 ist, ist noch nicht geklärt. Inwiefern Amplifikationen des NOTCH1-Gen für die Pathogenese der EATCL eine Rolle spielen, müssen weitere Untersuchungen zeigen. Bei PTCL NOS fand sich in 30% der Fälle eine Deletion im langen Arm von Chromosom 5. Dabei war in jedem Fall die Bande 5q21/22 betroffen. Es zeigte sich eine Tendenz zu häufigeren Deletionen von 81c5 als vom proximal gelegenen APC-Gen und in 5q31. Bei den diploiden Fällen war dieser Unterschied statistisch signifikant. Es ist somit anzunehmen, daß der Genlocus distal des APC-Gens und proximal von 5q31 in der Nähe von 81c5 liegt. Verluste in 5q21/22 sind bislang bei T-Zell-Lymphomen nur im Rahmen einer CGH-Studie für PTCL NOS beschrieben worden. Nach unseren Daten scheinen sie bei EATCL keine Rolle zu spielen. Deletionen in 6q21 und von TP53 spielen als sekundäre Aberrationen sowohl bei PTCL NOS als auch bei EATCL eine Rolle. Bei PTCL NOS waren sie signifikant häufiger bei den tetraploiden Fällen zu finden. So waren Deletionen von TP53 bei allen tetraploiden Fällen nachzuweisen. Ein Zusammenhang mit der Progression der Tumoren kann vermuten werden. Dieser Unterschied zwischen diploiden und tetraploiden Fällen fand sich bei EATCL nicht. Aberrationen von ATM, die bei B-Zell-Lymphomen beschrieben wurden, haben bei PTCL NOS und EATCL nach den vorliegenden Daten keine Bedeutung. Bezüglich Deletionen von ATM unterscheiden sich PTCL NOS und EATCL signifikant von T-PLL, bei denen Deletionen von ATM beschrieben wurden. Deletionen von D13S25 wurden zwar sowohl bei PTCL NOS als auch bei EATCL gefunden. Allerdings zeigt ein Vergleich mit der Literatur, dass die minimale überlappende Region der Deletionen eher distal in Bande 13q21 zu suchen ist. Im Rahmen dieser Arbeit konnten erstmals mit der Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung spezifische Aberrationen bei PTCL NOS und EATCL beschrieben werden. Zudem konnten weitere Aberrationen nachgewiesen werden, die bei diesen Entitäten eine Rolle in der Pathogenese zu spielen scheinen. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um ihre Bedeutung in der Diagnostik und Therapie der Malignome zu klären. N2 - In contrast to B-cell lymphoma little is known about specific genetic aberrations in T-cell lymphoma. This work investigates 39 peripheral T-cell lymphoma (30 PTCL NOS and 9 EATCL) with Fluorescence-In-Situ-Hybridisation. A screening was performed for aberrations, which are known in B-cell lymphoma or have been described in T-cell lymphoma. All investigated EATCL had gains in 9q34. The frequency was significantly higher in EATCL than in PTCL NOS. The results match with CGH data from Zettl et al. (2002,2004). A comparision with literature shows that these gains currently have to be considered specific for EATCL. The Philadelphia chromosome with the translocation t(9;22)(q34;q11), known in chronic myeloic leucemia, has not been found in EATCL. The target gene in 9q34 has not been found, yet. The importance of amplifications of NOTCH1 warrants further investigations. In PTCL NOS 30% of cases exhibit a deletion of the long arm of chromosome 5. 5 q21/22 was deleted in each of these cases. There was a tendency to more frequent deletions of 81c5 than of the APC gene or 5q31. In the diploid cases the difference was statistically significant. Therefore the target gene is likely to be distal of the APC gene and proximal to 5q31 in approxity to 81c5. Deletions in 5q21/22 so far have been described in just one CGH study of PTCL NOS. From our data they do not have a role in EATCL. Deletions in 6q21 and of TP53 have to be considered secundary aberrations in PTCL NOS and EATCL. In PTCL NOS they were found significantly more often in tetraploid cases. All tetraploid PTCL NOS exhibited deletions in TP53. An association with progression is likely. EATCL did not show a difference between diploid and tetraploid cases in regard to deletions of TP53. Aberrations of ATM, known in B-cell lymphoma, are of no importance in PTCL NOS or EATCL in contrast to T-PLL. Deletions of D13S25 were found in PTCL NOS and EATCL. The literature shows that the minimal overlapping region is most likely to be distal in 13q21. This study describes specific aberrations in PTCL NOS and EATCL found with Fluorescence-In-Situ-Hybridisation for the first time. Also other aberrations are shown which seem to have a role in the pathogenesis. Further work is needed to examine their importance for diagnostic and therapie. KW - T-Zell-Lymphome KW - Aberrationen KW - FISH KW - PTCL NOS KW - EATCL KW - T-cell lymphoma KW - aberrations KW - FISH KW - PTCL NOS KW - EATCL Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23476 ER - TY - THES A1 - Scholz, Sabrina M. T1 - Analyse von zellulären und molekularen Wechselwirkungen der PfCCp-Multiadhäsionsdomänenproteine und funktionale Charakterisierung von PfCCp4 in den Sexualstadien des Malariaerregers Plasmodium falciparum T1 - Analysis of cellular and molecular interactions of the PfCCp multi-domain adhesion proteins and functional characterization of PfCCp4 during the sexual phase of the malaria pathogen Plasmodium falciparum N2 - Trotz intensiver Forschung und des Global-Eradication-of-Malaria-Programms der WHO in den 1950er Jahren zählt Malaria neben AIDS und Tuberkulose auch heute immer noch zu den bedeutendsten Infektionskrankheiten weltweit. Aufgrund rasch zunehmender Resistenzentwicklung der Erreger gegen gängige Prophylaxe- sowie Therapiepräparate und dem Fehlen eines Impfstoffs sterben jährlich bis zu 3 Mio. Menschen an Malaria. Seit vor etwa 2 Jahrzehnten das wissenschaftliche Interesse an transmissionsblockierenden Vakzinen gegen den Malariaerreger erwachte, rückten sexualstadienspezifische Oberflächenproteine in den Fokus der Impfstoffforschung. Im Zuge der vollständigen Sequenzierung des P.-falciparum-Genoms wurde bei dem Screenen nach Genen, die multiple tier- oder bakterienähnliche, adhäsive, extrazelluläre Domänen kodieren, die PfCCp-Familie identifiziert. Ihre 6 Mitglieder besitzen eine bemerkenswerte Vielfalt an hoch konservierten, adhäsiven Modulen, die eine Beteiligung an Protein-Protein-, -Polysaccharid- oder -Lipid-Interaktionen vermuten lassen. Die Multiadhäsionsdomänenproteine wurden aufgrund des gemeinsamen LCCL-Moduls PfCCp1 bis PfCCp5 benannt. Dem sechsten Mitglied, PfFNPA, fehlt zwar die namensgebende Domäne, doch die ausgeprägte Ähnlichkeit zu PfCCp5 führte zur Integration des Proteins in die PfCCp-Familie. Die Charakterisierung der ersten 3 Mitglieder zeigte, dass PfCCp1, PfCCp2 und PfCCp3 sexualstadienspezifisch exprimiert werden und in der parasitophoren Vakuole reifer Gametozyten lokalisiert sind. Immunfluoreszenzstudien ließen außerdem erkennen, dass die Proteine während der Gametenbildung partiell freigesetzt werden und in einer matrix-ähnlichen Struktur Exflagellationszentren umgeben. In KO-Studien erwiesen sich PfCCp2 und PfCCp3 zusätzlich als essentielle Faktoren für die Migration reifer Sporozoiten aus den Mitteldarmoozysten in die Speicheldrüsen der Mücken. Damit erfüllen sie die 2 grundlegenden Kriterien für Komponenten transmissionsblockierender Vakzine: eine sexual-stadienspezifische Expression und essentielle Funktion während der Parasitenentwicklung in der Mücke. Aufgrund dieser viel versprechenden Daten wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit die Analyse der PfCCp-Familie durch funktionale Charakterisierung von PfCCp4 sowie Interaktionsstudien an den PfCCp-Proteinen fortgesetzt. Die Expressionsanalysen mittels RT-PCR, Western Blot und Immunfluoreszenzstudien ergaben für PfCCp4 ebenfalls eine sexualstadienspezifische, Plasmamembran-assoziierte Expression innerhalb der parasitophoren Vakuole reifer Gametozyten. Die Expression beginnt bereits in Gametozyten des Stadium I und erfolgt hauptsächlich in Makrogametozyten. Im Gegensatz zu PfCCp1, PfCCp2 und PfCCp3 wird PfCCp4 jedoch homogen verteilt exprimiert. Während der Gametogenese wird PfCCp4 nicht freigesetzt, sondern verbleibt an der Oberfläche von Makrogameten. Es ist zudem das einzige Mitglied der PfCCp-Familie, dessen Expression im Zuge der Ookinetenreifung wieder aufgenommen wird. KO-Studien durch Membranfütterungen von Anopheles-Mücken lassen allerdings darauf schließen, dass PfCCp4 keine essentielle Funktion bei der Parasitenentwicklung ausübt. Der Verlust von PfCCp4 beeinträchtigte weder die Fertilisation noch die Bildung, Reifung oder Migration von Ookineten, Oozysten oder Sporozoiten. PfCCp4 kann somit nicht als Kandidat transmissionsblockierender Vakzine betrachtet werden, obwohl es mit den viel versprechenden Kandidaten Pfs230 und Pfs48/45 interagiert, wie funktionelle Analysen nativer PfCCp-Proteine mittels Ko-Immunpräzipitation ergaben. Weitere Ko-Immunpräzipitationsstudien identifizierten Interaktionen innerhalb der PfCCp-Familie, wie bereits die Ko-Lokalisation und ko-abhängige Expression von PfCCp1, PfCCp2 und PfCCp3, ihre Freisetzung bei der Gametogenese und die matrixähnliche Verteilung um Exflagellationszentren vermuten ließen. In Affinitätschromatographiestudien unter Verwendung rekombinanter PfCCp-Proteine konnte gezeigt werden, dass es sich dabei um direkte Interaktionen handelt, an denen besonders die LCCL- und die SR-Domäne beteiligt zu sein scheinen. In Zelladhäsionsstudien konnte außerdem eine Bindungsaffinität ausgewählter rekombinanter PfCCp-Proteine an Makrogameten beobachtet werden. Insgesamt bestätigen diese Daten unsere Hypothese, dass PfCCp-Proteine unter Beteiligung weiterer sexualstadienspezifischer Proteine während der Gametozytenreifung und Gametogenese Proteinkomplexe ausbilden. In zukünftigen Studien gilt es einerseits, ausgewählte PfCCp-Proteine durch transmissionsblockierende Experimente in ihrem Potential als Impfstoffkomponenten zu evaluieren. Andererseits nimmt die funktionale Charakterisierung der Proteinkomplexe während der Gamogonie eine zentrale Rolle ein, um ihre Funktion in der Sexualphase von P. falciparum zu klären und die Beteiligung der PfCCp-Proteine an der Regulation dieses komplexen Lebenszyklus zu verstehen. N2 - Despite intense research and the global eradication of malaria program of the WHO in the 1950’s, malaria is among AIDS and tuberculosis still one of the major infectious diseases worldwide. Rapidly increasing resistance of the pathogen against common treatment, and the persistent lack of a vaccine against malaria lead to a death toll of up to three million people annually. Since the scientific interest in transmission blocking strategies against P. falciparum awoke two decades ago, sexual stage-specific surface proteins became an important focus of antimalarial vaccine research. Especially, proteins containing multiple adhesion domains are regarded as promising candidates for subunits of transmission blocking vaccines due to their possible involvement in parasite-parasite or parasite-host interactions. Following the completion of the P. falciparum genome sequence and its screening for multiple animal- or bacterial-like, extracellular adhesion domains, the PfCCp protein family had been identified. It consists of six members with a striking variety of highly conserved adhesive modules, which were predicted to be involved in protein-protein, protein-polysaccharide or protein-lipid binding. These multidomain adhesion proteins were named PfCCp1 through PfCCp5 due to their common LCCL-domain. Though PfFNPA, the sixth member, lacks this domain, its strong similarity to the PfCCp5 architecture warranted its integration into the PfCCp family. The characterization of the first three family members showed, that PfCCp1, PfCCp2 and PfCCp3 are specifically expressed within the parasitophorous vacuole of mature gameto-cytes. Studies via immunofluorescence assays revealed, that they are partly released during emergence and surround exflagellation centers extracellularly in a matrix-like pattern. Moreover, PfCCp2 and PfCCp3 were shown in knockout experiments to be essential for the transition of sporozoites from the midgut oocysts to the salivary glands of the mosquito. Thus, they fulfil two basic criteria for prospective components of transmission blocking vaccines: sexual stage-specific expression and an essential role for the parasite development within the mosquito. Based upon this promising data the present thesis dealt with further analyses of the PfCCp family via functional characterization of PfCCp4 and interaction studies of the PfCCp proteins. The expression analysis of PfCCp4 using RT-PCR, Western Blot and immunofluorescence assays showed that it is also expressed in association with the plasma membrane within the parasitophorous vacuole of mature gametocytes. Expression starts as early as stage I of gametocytogenesis and is mainly restricted to macrogametocytes. In contrast to PfCCp1, PfCCp2 and PfCCp3, PfCCp4 is not expressed in a punctuated pattern but is distributed homogenously, and instead of being released during emergence it remains on the surface of macrogametes. In addition, PfCCp4 is the only PfCCp member that resumes expression during ookinete maturation. Knockout experiments revealed in membrane feedings of Anopheles mosquitoes that PfCCp4 plays no essential role in the parasite development. The lack of PfCCp4 neither affected fertilization nor formation, maturation or migration of ookinetes, oocysts or sporozoites. Thus, PfCCp4 does not display any potential as a candidate for transmission blocking vaccines, though it interacts with the promising candidates Pfs230 and Pfs48/45, as functional characterizations of native PfCCp proteins showed via co-immunoprecipitation assays. Further co-immunoprecipitation experiments revealed protein-protein interactions within the PfCCp family, as the co-localization data had suggested, supported by the co-dependent expression of PfCCp1, PfCCp2 and PfCCp3, their release during emergence and their matrix-like surrounding of exflagellation centers. Affinitychromatography studies on recombi-nant PfCCp proteins demonstrated, that these interactions are direct interactions, which appear to be mediated predominantly by the LCCL- and SR-domains. Cell adhesion assays revealed in addition a prominent binding affinity of select recombinant PfCCp proteins to macrogametes. Taken together, this data support our hypothesis of protein complex formation mediated by the members of the PfCCp family and other sexual stage-specific proteins during the sexual development of P. falciparum. Future studies aim on one hand at the evaluation of the potential of select PfCCp proteins as vaccine subunits by transmission blocking assays. On the other hand, another focus will be the characterization of the proposed protein complexes to gain deeper insight into their function during sexual development, and to understand the role of the PfCCp proteins in the regulation of the intricate life cycle of the human malaria pathogen P. falciparum. KW - Plasmodium falciparum KW - Sexualentwicklung KW - Transmissionsblockierende Vakzine KW - Multiadhäsionsdomänenproteine KW - PLAP KW - gametocytogenesis KW - gametogenesis KW - transmission blocking vaccines Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26911 ER -