TY  - THES
A1  - Wohkittel, Christopher Philipp
T1  - Untersuchung der Amphetamin- und Guanfacinkonzentrationen im Speichel als mögliche alternative Matrix für Therapeutisches Drug Monitoring
T1  - Investigation of amphetamine and guanfacine concentrations in oral fluid as a potential alternative matrix for therapeutic drug monitoring
N2  - Für Kinder und Jugendliche stellt die Blutentnahme im Rahmen des Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) aufgrund der Invasivität häufig eine große physische sowie psychische Belastung dar. Diese Stresssituation kann durch Speichelsammlung aufgrund des nicht invasiven Prozederes vermieden und zusätzlich der Material-, Personal- und Zeitaufwand im Vergleich zu einer Blutentnahme minimiert werden. Da die therapeutischen Referenzbereiche in der AGNP Konsensus-Leitlinie zum TDM von Psychopharmaka nur für Serum und Plasma validiert sind, sind vergleichende Untersuchungen von alternativen Matrizes mit Serum oder Plasma sowie eine klinische Validierung essenziell für die Implementierung in die klinische Praxis.
Die Zielsetzung dieser Arbeit war es daher, den Zusammenhang zwischen Speichel- und Serumkonzentrationen von Amphetamin und Guanfacin zu untersuchen, um zukünftig das Prozedere der Probenahme für TDM bei Kinder und Jugendliche unter ADHS-Pharmakotherapie durch ein nicht invasives Verfahren zu erleichtern. Zur quantitativen Bestimmung wurden zwei unterschiedliche Methoden aus der Literatur weiterentwickelt. So war es möglich, aus Speichel- und Serumproben Amphetamin mittels HPLC-FL Analytik sowie Guanfacin mittels LC-MS/MS Analytik zu quantifizieren. Die chromatographischen Methoden wurden in Anlehnung an die Richtlinien der Gesellschaft für toxikologische und forensische Chemie (GTFCh) erfolgreich validiert.
Zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Speichel- und Serumkonzentrationen von Amphetamin und Guanfacin bei Kinder und Jugendlichen wurde eine klinische Studie in der Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Universitätsklinikum Würzburgs initiiert. Von 34 Probanden, die mit Lisdexamphetamin und/oder Guanfacin behandelt wurden, konnte jeweils eine korrespondierende Speichel- und Serumprobe gewonnen und quantifiziert werden. Für Amphetamin wurde belegt, dass der Speichel-pH-Wert einen erheblichen Einfluss auf die Wirkstoffverteilung, den Quotienten aus Speichel- und Serumkonzentration, hat (ρ = -0,712; P < 0,001). Dadurch konnte erstmalig unter Berücksichtigung des Speichel-pH-Wertes eine Berechnung der theoretischen Serumkonzentration aus der Speichelkonzentration durchgeführt werden. Es wurde zwar gezeigt, dass sich sowohl der Mittelwert der Differenzen durch die Berechnung theoretischen Serumkonzentration von -343 auf  12 ng/mL als auch die Anzahl der Messwert innerhalb des Akzeptanzintervalls von 20 % verbessern, jedoch war auch nach der Umrechnung die Differenz der Messwerte zu groß, sodass eine klinische Validierung für Amphetamin nicht möglich war. In dieser Studie wurde auch erstmals Guanfacin im Speichel nachgewiesen und quantifiziert, die Konzentrationen lagen zwischen 0,45 und 5,55 ng/mL und waren im Mittel dreifach niedriger als im Serum (2,36 ng/mL vs. 7,47 ng/mL; t (8) = 5,94; P < 0,001).  
Die Speichelguanfacinkonzentration wies einen starken Zusammenhang mit der korrespondierenden Serumkonzentration auf (r = 0,758; P = 0,018). Obwohl ein nicht signifikanter Trend für den Einfluss des Speichel-pH-Wertes auf den Quotienten aus Speichel- und Serumkonzentration zu erkennen war, scheint dieser weniger stark ausgeprägt zu sein als bei Amphetamin und anderen basischen Arzneistoffen (r = -0,574; P = 0,106). 
Mit der vorliegenden Arbeit konnte zum einen gezeigt werden, dass sich die Speichelbestimmung von Amphetamin nur zum qualitativen Nachweis für TDM eignet. Zum anderen konnte gezeigt werden, dass der Speichel-pH-Wert einen geringeren Einfluss auf die Speichelkonzentration von Guanfacin zu haben scheint, als es bei Amphetamin der Fall ist, und sich Guanfacin somit potenziell für TDM in Speichel eignet. Zukünftig könnten Speichelproben zur Kontrolle der Adhärenz sowohl von Amphetamin als auch von Guanfacin verwendet werden und die Probenahme für die Patienten vereinfachen.
N2  - Due to the invasive procedure, blood sampling for therapeutic drug monitoring (TDM) is often associated with high stress levels for children and adolescents, which may be avoided by non-invasive oral fluid collection. Furthermore, it may reduce material, personnel and time costs compared to blood collection. Since the therapeutic ranges of the AGNP guideline for TDM of psychotropic drugs are only validated for serum and plasma, comparative studies of alternative matrices with serum or plasma, as well as a clinical validation are essential for the implementation into clinical practice. 
To investigate the relationship between oral fluid and serum concentrations of amphetamine and guanfacine in children and adolescents, a clinical study was initiated at the Clinic and Polyclinic for Child and Adolescent Psychiatry, Psychosomatics and Psychotherapy at the University Hospital of Würzburg. Therefore, corresponding oral fluid and serum samples derived from 34 subjects treated with lisdexamfetamine and/or guanfacine were collected and quantified. A significant effect of oral fluid pH on drug distribution (ρ = -0.712; P < 0.001), reported as the quotient of oral fluid to serum concentration, was observed for amphetamine. For the first time a calculation of serum concentration from oral fluid concentration, taking oral fluid pH into account, could be performed. Although the calculation improved both the mean of the differences of both methods from -343 to -12 ng/mL and the number of samples within the 20 % acceptance interval, the clinical validation was missed due to the variation between the measured and the calculated serum concentration of amphetamine. Furthermore, guanfacine was detected and quantified in oral fluid for the first time, with concentrations from 0.45 to 5.55 ng/mL, which was three times lower compared to serum concentrations (2.36 ng/mL vs. 7.47 ng/mL; t (8) = 5.94; P < 0.001). A strong relationship between oral fluid and the corresponding serum concentration of guanfacine (r = 0.758; P = 0.018) was observed. Although a non-significant trend suggested an influence of oral fluid pH on the oral fluid-to-serum concentration ratio, it appeared to be significantly less pronounced than for amphetamine and other basic drugs (r = -0.574; P = 0.106). 
With the herein presented work it was shown that, on the one hand, the determination of amphetamine in oral fluid may be suitable for qualitative issues in TDM, and, on the other hand, oral fluid pH seems to have a smaller influence on the oral fluid concentration of guanfacine than it is the case for amphetamine and, thus, guanfacine is promising candidate for TDM in oral fluid. In future, oral fluid could be used for compliance monitoring of amphetamine and guanfacine and to facilitate specimen collection as a non-invasive procedure for children and adolescents.
KW  - Pharmakotherapie
KW  - Aufmerksamkeitsdefizit-Syndrom
KW  - Blutspiegel
KW  - Amphetamin
KW  - Therpeutisches Drug Monitoring
KW  - Guanfacin
KW  - Oral Fluid
KW  - Therapeutic Drug Monitoring
KW  - Speichel
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-349635
ER  - 
TY  - THES
A1  - Müller, Philip Alexander
T1  - Therapeutisches Drug Monitoring bei Hämodialysepatienten?
T1  - Therapeutic drug monitoring in patients on chronic hemodialysis?
N2  - Ziel der vorgelegten Untersuchung war die Klärung der Frage, ob Patienten die dauerhaft auf eine Nierenersatztherapie angewiesen sind und Pschopharmaka einnehmen, im besonderen Maße von regelmäßigen Spiegelmessungen der Psychopharmaka zur Therapieoptimierung profitieren können. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass dies der Fall ist, aufgrund der zahlreichen Komorbiditäten, der hohen Komedikation sowie der gemessenen Blutspiegel. Ferner sollte versucht werden die Frage zu klären, ob der Hämodialyseprozess relevant Psychopharmaka aus dem Blut eliminiert. Hierfür findet sích in unserer Untersuchung kein Hinweis.
N2  - We intended to answer the question if patients who are on chronic hemodialysis and psychoaktive drug due to a psychiatric reason need continously measurements of drug concentrations in blood samples, to make their psychiatric treatment more effective. On the other hand we intended to find out, if there is a hint that the hemodialysing process reduces the blood concentration of these drugs seriously. The Results were, that because of the high comedikation and comorbidity and our measuremnets, we think that continously blood measurements are needed. We didnt find any hint, that teh hemodialysis process reduces the blood conentrations of psychoaktive drugs more than expected.
KW  - Arzneimittelüberwachung
KW  - Hämodialyse
KW  - Pharmakotherapie
KW  - Psychopharmakatherapie
KW  - Antidepressiva
KW  - Neuroleptika
KW  - drug monitoring
KW  - chronic hemodialysis
Y1  - 2007
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24148
ER  - 
TY  - THES
A1  - Hohner, Matthias Markus
T1  - Risikostratifizierung kardialer Nebenwirkungen in der Psychopharmakotherapie & Entwicklung und Validierung der Dried-Blood-Spot-Analytik für Clozapin und Quetiapin
T1  - Risk Stratification of Cardiac Side Effects in Psychopharmacotherapy & Development and Validation of Dried Blood Spot Analytics for Clozapine and Quetiapine
N2  - 1	Verlängerung der kardialen Repolarisationsdauer unter psychiatrischer Medikation bei gleichzeitigem genetischen Basisrisiko
Vielen Psychopharmaka wird eine repolarisationsverlängernde Wirkung zugeschrieben. Diese unerwünschte Arzneimittelwirkung, erkennbar an einer Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm, ist in den vergangenen Jahren, aufgrund des Zusammenhanges mit lebensbedrohlichen Torsades-de-Pointes-Tachyarrhythmien, in den Fokus der klinischen Forschung gerückt. Aufgrund dieser Nebenwirkung werden viele gut wirksame Arzneimittel einer erneuten eingehenden Nutzen-Risiko-Analyse unterzogen und in manchen Fällen führte dies zu einer Limitierung der pharmakologischen Möglichkeiten. 
Als Hauptmechanismus für eine Psychopharmaka-induzierte QT-Zeit-Verlängerung gilt die Blockade von kardialen Kaliumkanälen. Aber auch genetische Veränderungen unterschiedlicher kardialer Ionenkanäle gelten als Risikofaktoren, ebenso wie Effekte anderer ionenabhängiger Signalwege. Da Patienten mit genetischer Prädisposition ein defacto erhöhtes Risiko für eine pharmakologisch induzierte QT-Zeit-Verlängerung aufweisen, spricht man von reduzierter Repolarisationsreserve, mit erhöhtem Basislinienrisiko für kardiale Nebenwirkungen.
Ziel war es, über einen additiven genetischen Risikoscore eine Quantifizierung individueller Vulnerabilität zu erreichen und zu zeigen, dass dieses Risiko durch die Kontrolle von Medikamenten-Serumspiegeln modulierbar sein kann.
Aus einer prospektiven Studie, mit 2062 an endogener Psychose leidenden Patienten des Zentrums für Psychische Gesundheit des Universitätsklinikums Würzburg, wurden 392 Patienten (mittleres Alter bei Studieneinschluss 41,0 ± 15,0 Jahre, 36,2 % Frauen) rekrutiert. Primäres Einschlusskriterium für die angeknüpfte, retrospektive Studie war das Vorliegen einer Serumspiegelbestimmung der psychiatrischen Medikation binnen drei Tagen vor oder nach einer elektrokardiographischen Untersuchung (N = 392). Die den Einschlusskriterien entsprechenden 392 Patienten wurden daraufhin auf 62 Einzelpolymorphismen, die in Verbindung mit einer verlängerten QT-Zeit stehen, getestet und die Ergebnisse mit den patientenspezifischen Daten aus den elektrokardiographischen Untersuchungen korreliert.
Des Weiteren wurden, basierend auf vier großen Publikationen des internationalen „Cardiac Safety Consortium“ (77-79, 148), bekannte polygene Risikoscores, die diese Risikopolymorphismen enthalten, anhand des eigenen Patientenkollektivs berechnet und durch Korrelation mit der QT-Zeit überprüft. Diese Scores funktionieren jeweils nach einem Additionsmodell, bei dem nach unterschiedlicher Gewichtung das individuelle Risiko, das durch das Vorhandensein eines bekannten Risikopolymorphismus quantifizierbar wird, zu einem Gesamtrisiko aufsummiert wird.
Darüber hinaus ist das Patientenkollektiv auf einen Zusammenhang zwischen dem Serumspiegel der psychiatrischen Medikation und der QT-Zeit geprüft worden. Dazu wurde das Gesamtkollektiv in medikamentenspezifische Subgruppen unterteilt (Amitriptylin (N = 106), Clomipramin (N = 48), Doxepin (N = 53), Mirtazapin (N = 45), Venlafaxin (N = 50), Aripiprazol (N = 56), Clozapin (N = 127), Haloperidol (N = 41), Olanzapin (N = 37), Perazin (N = 47), Quetiapin (N = 119) und Risperidon (N = 106)).
Abschließend wurden die Subkollektive in einem kombinierten Rechenmodell daraufhin geprüft, ob Zusammenhänge zwischen den genetischen Risikoscores nach Strauss et al. (148) mit dem jeweiligen Medikamenten-Serumspiegel auf die QT-Zeit bestehen. 
13 der 62 untersuchten Einzelpolymorphismen zeigten einen signifikanten Zusammenhang mit einer verlängerten Repolarisationsdauer. Ebenfalls korrelieren polygene Risikoscores einer verlängerten kardialen Repolarisation und erklären einen dabei signifikanten Anteil der Varianz. Die Ergebnisse der Literatur, bezüglich der Scores nach Pfeufer et al. (77) (R = 0,124, p = 0,014; N = 392), nach Noseworthy et al. (79) (R = 0,169; p = 0,001; N = 392), sowie nach Strauss et al. (148) (R = 0,199; p = 0,000; N = 392) konnten anhand des eigenen Kollektives reproduziert werden, wohingegen der Score von Newton-Cheh et al. (78) keinen signifikanten Zusammenhang mit der QT-Zeit zeigte (R = 0,029; p = 0,568; N = 392). 
In der Subgruppenanalyse konnte ein stark vom Serumspiegel abhängiger, verlängernder Effekt auf die QT-Zeit für die Arzneistoffe Amitriptylin, Nortriptylin, Clomipramin, und Haloperidol nachgewiesen werden. Die Analyse der mit Amitriptylin behandelten Patienten (N = 106) ergab für Nortriptylin (F (1,104) = 5.986; p = .016, R = .233), als auch für den Summenspiegel aus Amitriptylin und Nortriptylin (F (1,104) = 4.408, p = .038, R = .202) einen signifikanten, nach Cohen einen mittelstarken Zusammenhang mit der QT-Zeit. Starke Effekte auf die QT-Zeit wurden im Zusammenhang mit den Serumspiegeln der Medikamente Clomipramin (F (1,46) = 39.589, p < .001, R = .680, N = 48) und Haloperidol (F (1,39) = 12.672, p = .001, korrigiertes R2= .245, N = 41) errechnet.
Ein kombiniertes Rechenmodell, das sowohl den Einfluss des jeweiligen Serumspiegels, als auch des genetischen Risikoscores nach Strauss et al. (148) berücksichtigte, erlaubte bei diesen Arzneistoffen eine signifikant höhere Varianzaufklärung der QT-Zeit, als die jeweiligen Effekte für sich genommen.
Die QT-Zeit gilt als erwiesenermaßen genauso abhängig von der individuellen genetischen Ausstattung, wie auch von Serumspiegeln potentiell als QT-verlängernd eingestufter Medikamente. Diese Effekte scheinen additiv verknüpfbar, so dass das von Roden et al. entwickelte Konzept der reduzierten Repolarisationsreserve (54) als bestätigt gelten darf. Die jeweiligen Einzeleffekte vom genetischen Risiko, sowie der Medikation haben zusammen einen größeren Einfluss auf die gemessenen QT-Zeit als für sich alleine genommen. Durch die Genetik lässt sich somit tatsächlich eine grobe vorab-Risikoabschätzung treffen. Dies könnte nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Analyse durch Kontrollen des EKGs und des Serumspiegels moduliert werden und somit vielfältigere therapeutische Möglichkeiten erhalten.
2	Entwicklung und Validierung einer Dried-Blood-Spot-Methode zum therapeutischen Drug Monitoring von Clozapin und Quetiapin
Die Technik der Extraktion und Analyse von Stoffen aus getrocknetem Blut ist bereits seit den 1960er Jahren bekannt, wurde bis zur jüngeren Vergangenheit aber eher zu diagnostischen Zwecken angewendet. Durch Fortschritte in der Analytik im Sinne ausgefeilterer Chromatographie und sensitiverer Detektion wurde das Verfahren der Dried-Blood-Spot-Analytik auch für die Spiegelbestimmung von Arzneistoffen interessant. So wurden auch im Bereich des Therapeutischen Drug Monitorings bereits Methoden, beispielsweise für Antibiotika, Antiepileptika, Virostatika und in jüngerer Zeit auch Antidiabetika publiziert. Die Vorteile in der Probenhandhabung und durch geringeren Aufwand bei der Blutentnahme sowie geringeres Probenentnahmevolumen werden durch weitere Fortschritte im Bereich der Analytik vordergründiger.
Ziel war es, ein Extraktionsverfahren zu entwickeln und zu validieren, dass die gemeinsame Quantifizierung der häufig verabreichten Antipsychotika Clozapin und Quetiapin aus einem einzelnen getrockneten Blutstropfen ermöglicht.
Die Extraktion mit einer Mischung aus 99 % Acetonitril und 1 % 1 M Salzsäure und anschließender HPLC-Analyse mit Säulenschaltung und photometrischer Detektion wurde nach den Richtlinien der Gesellschaft für toxikologische und forensische Chemie (GTFCh) (146) validiert. Sie entsprach sämtlichen Anforderungen bezüglich Linearität, Bestimmungsgrenze, Stabilität, Genauigkeit, Extraktionsausbeute und Robustheit.
Somit gilt diese Methode in der Praxis als anwendbar und dürfte, nach Überprüfung der therapeutischen Bereiche für kapillares Vollblut im Vergleich zu den bereits definierten Bereichen für venöse entnommene Serumproben, Eingang in die klinische Praxis finden.
N2  - Summary
1	Prolongation of cardiac repolarisation time in the course of psychiatric medication at concurrent genetic baseline risk
Many psychiatric medications are attributed a repolarisation prolonging effect. This adverse drug reaction, evident in a prolonged QT interval in the electrocardiogram, has become the focus of clinical research in recent years due to its association with life-threatening Torsades-de-Pointes tachyarrhythmias. As a consequence of this side effect, many well established and potent drugs have been re-evaluated in depth, and in some cases, this has resulted in a limitation of pharmacological options.
The main mechanism for a drug-induced QT-prolongation is the blockade of cardiac potassium channels. Also, genetic alterations of cardiac ion channels are considered risk factors for a prolonged repolarisation, as well as effects of other ion dependent signalling pathways. Patients with a genetic predisposition for a prolonged repolarisation time suffer a greater risk for a drug-induced QT-prolongation. This is referred to as a “reduced repolarization reserve” (54), with an increased baseline risk for cardiac side effects.
The aim of this study was to quantify individual vulnerability via an additive genetic risk score, and to outline the possibility that this risk can be modulated by regular control of drug serum levels.
From a prospective study of 2062 inpatients of the Centre for Mental Health of the University Clinic Würzburg, diagnosed with endogenous psychosis, we recruited 392 patients (mean age 41.0 ± 15.0 years, 36.2 % women) for a further retrospective survey. Primary inclusion criterion was a conducted serum level measurement of the administered psychiatric medication within three days before or after an electrocardiographic record. These patients were tested on 62 single nucleotide polymorphisms associated with prolonged QT time, and the results were correlated with individual electrocardiographic data.
In a further analysis, known polygenic risk scores, based on four major publications of the international cardiac safety consortium (77-79, 148), were calculated and tested on this patient sample. Either of these scores functions by adding up individual risk by a weighted combination of polymorphisms associated with QT prolongation. 
Furthermore, a correlation between medication serum level and repolarisation was investigated in this patient sample. Medication specific sub samples contained patients with Amitriptylin (N = 106), Clomipramin (N = 48), Doxepin (N = 53), Mirtazapin (N = 45), Venlafaxin (N = 50), Aripiprazol (N = 56), Clozapine (N = 127), Haloperidol (N = 41), Olanzapine (N = 37), Perazin (N = 47), Quetiapine (N = 119) and Risperidon (N = 106). 
In a subsequent analysis, these medication-specific patient groups were tested in a combined calculation model on the hypothesis of an interconnected correlation of medication serum level and the genetic risk score of Strauss et al. (148) with prolonged QT time
Out of 62 single nucleotide polymorphisms analysed, 13 showed a direct significant correlation with a prolonged QT time in our patient sample. Also, polygenic risk scores correlate well with prolonged cardiac repolarisation and explain a significant percentage of variability.
The genetic risk scores of Pfeufer et al. (77) (R = 0,124, p = 0,014; N = 392), Noseworthy et al. (79) (R = 0,169; p = 0,001; N = 392), as well as Strauss et al. (148) (R = 0,199; p = 0,000; N = 392) showed results in line with previous work and correlated well with prolonged QT-time, whereas the results of Newton-Cheh et al. (78) could not be reproduced (R = 0,029; p = 0,568; N = 392). 
Furthermore, in an analysis of medication specific subsamples, a strongly serum level dependent effect on QT-time could be shown for Amitriptyline, Nortriptyline, Clomipramine, and Haloperidol.
Analysis of Amitriptyline subsample (N = 106) showed a significant correlation with QT-time for Nortriptyline (F (1,104) = 5.986; p = .016, R = .233), as well as for the sum of Amitriptyline and Nortriptyline (F (1,104) = 4.408, p = .038, R = .202).
Strong, serum level dependent effects on repolarisation could also be shown for Clomipramine (F (1,46) = 39.589, p < .001, R = .680, N = 48) and Haloperidol (F (1,39) = 12.672, p = .001, N = 41).
A computational model, combining the effects of serum level and the genetic risk score analogous to
Strauss et al. (148), resulted in a higher yield of explained variance than both effects on their own.
QT time has been proven dependent equally on individual genetic predisposition as well as on serum levels of potentially Qt-prolonging medication. These effects seem connectable in an additive way, hence the concept of a reduced repolarisation reserve (54) could be confirmed. A combination of genetic baseline risk and influence on QT-time of medication shows a greater impact on repolarisation time than the respective single effects alone. 
Therefore, a preliminary risk evaluation is possible. After a thorough evaluation of risk versus benefit, this could preserve varied therapeutic possibilities by risk modulation via electrocardiographic examination and particularly serum level measurement of medication.
 
2	Development and Validation of a Dried Blood Spot Method for Therapeutic Drug Monitoring of Clozapine and Quetiapine
While the technique of extraction and analysis of compounds from dried blood is already known since the 1960s, until recently it was predominantly used rather for diagnostic purposes. Advances in analytical methods, especially due to more sophisticated chromatography and higher sensitivity in signal detection, Dried Blood-Spot Analysis became interesting for blood level measurement of drugs.
In the field of therapeutic drug monitoring, methods applicable to antibiotics, antiepileptic and antiviral drugs, and more recently to antidiabetic compounds, have been published.
Advantages in the terms of sample-handling, as well as a reduced outlay at (point of care) blood withdrawal become more evident by advances in the field of analytics.
The aim was to develop and validate an extraction procedure that allows the combined quantification of the commonly prescribed antipsychotics Clozapine and Quetiapine from a single dried blood spot.
Extraction with a mixture of 99 % Acetonitrile and 1 % 1 M Hydrochloric acid, with subsequent HPLC analysis with back-flush-column switching and photometric detection, was validated according to the guidelines of the Society of Toxicological and Forensic Chemistry (GTFCh) (146). 
All requirements regarding linearity, precision, specificity and limit of detection, limit of quantitation, accuracy, extraction yield and robustness were met. Therefore, this method is validly applicable and might, after further reviewing therapeutic ranges of capillary whole blood in relation to already defined venous serum samples, find its way into clinical practice.
KW  - Pharmakotherapie
KW  - Q-T-Verlängerung
KW  - Psychopharmakon
KW  - Nebenwirkung
KW  - Arzneimittelüberwachung
KW  - QTc-Verlängerung
KW  - Polygener Risikoscore
KW  - Therapeutisches Drug Monitoring
Y1  - 2018
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-169054
ER  - 
TY  - THES
A1  - Munz, Martin Reinhold
T1  - Individualization of drug therapy considering pharmacokinetic and clinical factors
T1  - Individualisierung der Arzneimitteltherapie anhand pharmakokinetischer und klinischer Faktoren
N2  - In the „Position Paper of the Division of Clinical Pharmacy of the German Pharmaceutical Society (DPhG)” clinical pharmacy is defined as the science and practice of the rational use of drugs1, which includes the individualization of drug therapy. Clinical pharmacists therefore need a profound knowledge of the pharmacokinetic properties of relevant drugs, and clinical factors that are influencing these properties.
Against the background of individualizing drug therapy, pharmacokinetic and clinical factors are studied in this thesis.
In order to obtain an overview of the existing data on the pharmacokinetics of imipenem / cilastatin and meropenem in critically ill patients, a literature review for each of these carbapenem antibiotics was performed. These reviews included studies in critically ill patients as well as studies in healthy volunteers. While the reported results of studies in healthy volunteers had a small variability, studies in critically ill patients show significant differences in the resulting pharmacokinetics. These differences were not only between, but also within these studies, resulting in a high variability of the pharmacokinetic parameters of the carbapenems in critically ill patients. Furthermore, the results of studies in critically ill patients indicate that clinical factors and in particular renal function have different effects on the pharmacokinetics of imipenem and cilastatin. 
A therapeutic drug monitoring (TDM) program for antibiotics was initiated in an intensive care unit. The calculation of the pharmacokinetics of imipenem / cilastatin and meropenem was carried out with a population pharmacokinetic approach (POP-PK) and in addition with a non-compartmental approach (NCA). 
The POP-PK analysis showed that the pharmacokinetics of imipenem and cilastatin could be described adequately with a 1-compartment model. The resulting mean total body clearance (CL) of imipenem and cilastatin was 11.6 L/h (4.24 to 27.5) and 6.14 L/h (0.520 to 26.6 L/h). The nonrenal clearance was estimated to be 5.30 L / h (24.9% CV) for imipenem and 0.138 L / h (33.3% CV) for cilastatin. 
The results of the NCA were in good agreement with the results of the POP-PK approach, as the NCA resulted in an imipenem clearance of 15.5 ± 7.3 L / hr and cilastatin clearance of 10.1 ± 9.9  L / h. The individual clearances resulting from the different pharmacokinetic approaches were in good correlation showing correlation coefficients (r) of 0.882 (p <0.001) and 0.908 (p <0.001) for imipenem and cilastatin.
In summary, this study identified and quantified significant differences between the individual clearance mechanisms of imipenem and cilastatin. This is particularly true for patients with impaired renal function and sepsis. As imipenem / cilastatin is only available in a fixed dose combination, those patients might be treated inadequately with this combination. The great variability in the pharmacokinetics of imipenem and cilastatin in septic patients underscores the importance of a TDM program of both substances.
For meropenem, a PK/PD model was developed that predicts the concentration gradients of meropenem, serum creatinine, C-reactive protein and procalcitonin simultaneously. A non-linear relationship between the clearance of creatinine and meropenem was identified and the resulting equation for the calculation of the total body clearance of meropenem (for a 70 kg patient) was: 0.480 L/h + 9.86 L/h. (CLCR/6L/h)0.593, with 0.480 L/h representing the nonrenal clearance of meropenem.
The resulting mean meropenem clearance of the NCA was 11.9 ± 8.7 L/h. The individual clearances resulting from the different pharmacokinetic approaches were poorly correlated showing a correlation coefficient (r) of 0.502 (p <0.001).
In summary, this study showed a non-linear relationship of meropenem clearance and creatinine clearance. The model shows that the renal function may change rapidly and to a significant extent in patients with sepsis and septic shock, which in turn, underscores that creatinine concentrations are not in steady state in these patients. Conversely, dose adjustment based on creatinine values might lead to inappropriate therapy. This underlines the importance of a TDM program for meropenem in critically ill patients.
The two most important considerations when choosing an antibiotic for the prophylaxis of postoperative bone infections are its activity against the whole spectrum of bacteria, which might be involved in bone infections, and its ability to penetrate bone tissue and thus to achieve concentrations above the minimum inhibitory concentration (MIC) of the corresponding pathogens.
In order to gain information on this data, a study was conducted which investigated the pharmacokinetics of ampicillin / sulbactam in plasma, cortical and cancellous bone. Pharmacokinetic parameters in plasma were determined using NCA. The bone penetration represents the ratio of the concentration in the bone tissue to plasma concentration at the time of bone removal. The resulting half-life of ampicillin and sulbactam in plasma was 1.60  0.37 h and 1.70  0.42 h. The elimination of both substances was in a good correlation with creatinine clearance and resulted in correlation coefficients (r) of 0.729 (p = 0.003) for ampicillin and 0.699 (p = 0.005) for sulbactam. The mean clearance and the mean volume of distribution of ampicillin and sulbactam were 10.7  3.9 and 10.3  3.3 L/h, and 23.9  7.9 and 24.3  6.8 L. The mean concentrations of ampicillin in the cortical and cancellous bone were 6.60  4.22 and 10.15  7.40 µg/g, resulting in bone penetration ratios of 9.1  5.7 and 16.2  16.9 %. For sulbactam the corresponding concentrations were 3.91  2.52 and 5.73  4.20 µg/g, resulting in bone penetration ratios of 10.6  6.3 and 17.5  16.1 %.
In summary, this study shows that the bone penetration of both substances is on average rather unsatisfactory and has a high variability, which can lead to inadequate bone concentrations for the prophylaxis of bone infections. One factor that could be identified for the penetration of both substances into cancellous bone was the period between the application of the drug and the removal of the bone. Therefore, a time interval between the administration of the antibiotic and the incision should be considered.
Immunosuppression is a risk factor for the development of various malignancies, including hematologic diseases. While the relationship between the use of immunosuppressive therapy with methotrexate and the development of an Epstein-Barr virus (EBV) associated lymphoproliferative disease (LPD) has been well established, this connection is less evident for immunosuppressive therapy with azathioprine. 
The patient presented by us was immunosuppressed with azathioprine for autoimmune hepatitis. The development of an EBV-associated Hodgkin-like lymphoma under this immunosuppressive therapy and especially the regression of the lymphoma after cessation of azathioprine confirms the relationship between this immunosuppressant, EBV-infection and the development of Hodgkin-like lymphoma.  Therefore, albeit in rare cases, azathioprine-related lymphomas may respond to mere cessation of immunosuppressive therapy without need for chemotherapy. 
Apart from viral infections, drugs are a major cause of acute liver failure. Due to the lack of specific symptoms or tests, it is difficult to diagnose a drug-induced liver injury. We report a case of a young patient in whom different antibiotics, the analgesic and antipyretic acetaminophen or a combination of these drugs may have led to DILI resulting in life-threatening ALF. Based on this case report, we describe a procedure to exclude non-drug related causes and discuss the hepatotoxic potential of the involved drugs in this case.
N2  - Im Positionspapier der Fachgruppe für Klinische Pharmazie der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG) wird Klinische Pharmazie als Wissenschaft und Praxis vom rationalen Arzneimitteleinsatz definiert1. Dies schließt auch die Therapie- und Dosisindividualisierung ein. Grundlage hierzu sind profunde Kenntnisse insbesondere der pharmakokinetischen Eigenschaften eines Arzneimittels, sowie klinischer Faktoren, welche diese beeinflussen.  
 In dieser Dissertation werden pharmakokinetische und klinische Einflussfaktoren untersucht, welche als Entscheidungsgrundlage für eine Dosis- und Therapie- Individualisierung dienen können. 
Um einen Überblick über bereits existierende Daten zur Pharmakokinetik der Carbapenem-Antibiotika Imipenem / Cilastatin und Meropenem bei kritisch kranken Patienten zu erhalten, wurde für beide Carbapeneme eine Literaturübersicht erstellt, welche sowohl Studien an kritisch kranken Patienten, als auch an gesunden Probanden einbezieht. Während die Studien an gesunden Probanden zu relativ ähnlichen Ergebnissen bei den pharmakokinetischen Parametern führten, ergaben die Studien an kritisch kranken Patienten zum Teil erhebliche Unterschiede in der resultierenden Pharmakokinetik. Diese Unterschiede zeigten sich nicht nur zwischen, sondern auch innerhalb der Studien, was in einer hohen Variabilität der pharmakokinetischen Parameter bei kritisch kranken Patienten resultierte. Des Weiteren deuten die Ergebnisse der Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion darauf hin, dass klinische Faktoren wie insbesondere die Nierenfunktion, einen unterschiedlichen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imipenem und Cilastatin haben, welche ausschließlich in fixer Kombination verabreicht werden. 
Im Folgenden wurde die Pharmakokinetik von Imipenem und Cilastatin bei kritisch kranken Patienten untersucht, deren Imipenem / Cilastatin Blutspiegel im Rahmen eines Therapeutischen Drug Monitoring (TDM) Programms bestimmt wurden. Die Berechnung der Pharmakokinetik erfolgte hier sowohl mit einem populationspharmakokinetischen Ansatz (POP-PK), als auch mit einer nicht-kompartimentellen Analyse (NCA). Die POP-PK Analyse ergab, dass die Pharmakokinetik beider Substanzen mit einem 1-Kompartiment Modell hinreichend beschrieben werden kann. Für die Gesamt-Clearance (CL) ergaben sich Werte von 11.6 L/h (4.24 – 27.5) für Imipenem und 6.14 L/h (0.520 – 26.6) für Cilastatin. Für die nicht-renale Clearance ergab sich ein Wert von 5.30 L/h (24.9% CV) für Imipenem und 0.138 L/h (33.3% CV) für Cilastatin. Die Ergebnisse der NCA waren in guter Übereinstimmung mit den Ergebnissen des POP-PK Ansatzes. Für die Clearance von Imipenem und Cilastatin ergaben sich hier 15.5 ± 7.3 L/h bzw. 10.1 ± 9.9 L/h. Aus der Korrelation der Clearances beider PK-Analyse-Methoden ergaben sich Korrelationskoeffizienten (r) von 0.882 (p<0.001) und 0.908 (p<0.001) für Imipenem bzw. Cilastatin.
In Zusammenfassung identifizierte diese Untersuchung deutliche Unterschiede der einzelnen Clearance-Mechanismen von Imipenem und Cilastatin und quantifizierte diese. Diese Unterschiede kommen bei Patienten zum Tragen, deren Nierenfunktion eingeschränkt ist, insbesondere wenn diese Patienten septisch sind.
Die große Variabilität der Pharmakokinetik von Imipenem und Cilastatin bei septischen Patienten unterstreicht die Bedeutung eines TDM-Programms beider Substanzen. Bei Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion kann die Verwendung der fixen Kombination von Imipenem / Cilastatin aufgrund der unterschiedlichen Pharmakokinetik ungeeignet sein.
In einem gesonderten Ansatz wurde die Pharmakokinetik von Meropenem bei kritisch kranken Patienten untersucht, deren Meropenem Blutspiegel ebenfalls im Rahmen des genannten TDM-Programms bestimmt wurden. Wie bei Imipenem / Cilastatin erfolgte die pharmakokinetische Analyse hier ebenfalls zuerst mit einem POP-PK Ansatz, der dann mit einem NCA-Ansatz nachvollzogen wurde.
Für Meropenem wurde ein PK/PD-Modell entwickelt, welches gleichzeitig die Konzentrationsverläufe von Meropenem, Serumkreatinin, C-reaktivem Protein und Procalcitonin vorhersagt. Dadurch konnte ein nicht-linearer Zusammenhang zwischen der Clearance von Meropenem und Kreatinin identifiziert werden. Die Gesamt-Clearance von Meropenem (für einen 70 kg Patienten) lässt sich anhand des Modells abschätzen nach: 0.480 L/h + 9.86 L/h . (CLCR/6 L/h)0.593, wobei 0.480 L/h die nicht-renale Clearance von Meropenem repräsentiert.
Der NCA-Ansatz ergab eine Meropenem Clearance von 11.9 ± 8.7 L/h, wobei die Korrelation zum POP-PK Ansatz mit einem Korrelationskoeffizienten (r) von 0.502 (p<0.001) wesentlich schwächer war, als bei Imipenem und Cilastatin. 
In Zusammenfassung zeigte diese Untersuchung einen nicht-linearen Zusammenhang der Meropenem-Clearance und der Kreatinin-Clearance. Das entwickelte Modell zeigt, dass sich die Nierenfunktion bei Patienten mit Sepsis und septischem Schock rapide und in erheblichem Ausmaß verändern kann, was wiederum dazu führt, dass sich die Kreatinin-Konzentrationen bei diesen Patienten in keinem Steady-State-Zustand befinden. Im Umkehrschluss bedeutet dies, dass eine Dosisanpassung anhand der Kreatinin-Werte zu einer inadäquaten Therapie führen kann. Dies unterstreicht die Bedeutung eines TDM-Programms für Meropenem bei kritisch kranken Patienten.  
Die zwei bedeutsamsten Überlegungen bei der Auswahl eines Antibiotikums zur Prophylaxe einer postoperativen Knocheninfektion sind dessen Aktivität gegen das in Frage kommende Erregerspektrum, sowie die Fähigkeit des Antibiotikums Gewebe und insbesondere Knochengewebe zu penetrieren und damit Konzentrationen zu erreichen, welche über der minimalen Hemm-Konzentration (MHK) entsprechender Erreger liegen. Um eine Entscheidungsgrundlage für diese Fragestellung zu liefern, wurde eine Untersuchung durchgeführt, bei der die Pharmakokinetik von Ampicillin / Sulbactam in Plasma, kortikalem und spongiösem Knochen untersucht wurde. 
Die pharmakokinetischen Parameter im Plasma wurden dabei mittels einer nicht-kompartimentellen Analyse bestimmt. Die Knochenpenetration stellt das Verhältnis der Konzentration im Knochengewebe zur Konzentration im Plasma zum Zeitpunkt der Knochenentnahme dar. Im Plasma ergab sich eine Halbwertszeit von 1.60  0.37 h für Ampicillin und 1.70  0.42 h für Sulbactam. Die Elimination beider Substanzen war damit in einer guten Korrelation mit der Kreatinin-Clearance, was in Korrelationskoeffizienten (r) von 0.729 (p=0.003) für Ampicillin und 0.699 (p=0.005) für Sulbactam resultierte. Die mittlere Clearance und das mittlere Verteilungsvolumen von Ampicillin bzw. Sulbactam waren 10.7  3.9 bzw. 10.3  3.3 L/h, und 23.9  7.9 bzw. 24.3  6.8 L. Die mittleren Konzentrationen von Ampicillin im kortikalen und spongiösen Knochen waren 6.60  4.22 und 10.15  7.40 µg/g, was in einer Knochenpenetration von 9.1  5.7 und 16.2  16.9 % resultierte. Für Sulbactam betrugen die entsprechenden Konzentrationen 3.91  2.52 und 5.73  4.20 µg/g, was in einer Knochenpenetration von 10.6  6.3 und 17.5  16.1 % resultierte. 
In Zusammenfassung zeigt diese Untersuchung auf, dass die Knochenpenetration beider Substanzen im Mittel eher ungenügend ist und eine hohe Variabilität besitzt, wodurch es zu inadäquaten Knochenkonzentrationen kommen kann. Ein Faktor, der zumindest für die Penetration in den spongiösen Knochen identifiziert werden konnte, war die Zeitspanne zwischen der Applikation und der Entnahme des Knochens, was eine Administration des Antibiotikums in zeitlichem Abstand zur Inzision sinnvoll erscheinen lässt. 
Immunsuppression ist ein Risikofaktor für die Entwicklung verschiedener maligner Erkrankungen inklusive hämatologischer Erkrankungen. Während der Zusammenhang zwischen einer immunsuppressiven Therapie mit Methotrexat und der Entwicklung einer Eppstein-Barr-Virus (EBV) assoziierten lymphoproliferativen Erkrankung (LPD) durch die Datenlage gut belegt ist, ist dieser Zusammenhang für eine immunsuppressive Therapie mit Azathioprin weniger evident. Anhand eines Fallberichtes wird die Entwicklung eines Hodgkin-Lymphoms unter Therapie einer Auto-Immunhepatitis mit Azathioprin beschrieben, welches durch alleiniges Absetzen der immunsuppressiven Therapie reversibel war.
Neben viralen Erkrankungen sind Arzneimittel eine der Hauptursachen für akutes Leberversagen. Aufgrund des Fehlens spezifischer Symptome oder Tests ist es jedoch schwierig, eine Arzneimittel-induzierte Lebertoxizität zu diagnostizieren. Anhand eines Fallberichtes, welcher die Entwicklung eines akuten Leberversagens unter Therapie mit verschiedenen Antibiotika und Paracetamol beschreibt, wird ein Vorgehen zum Ausschluss sonstiger Ursachen beschrieben, sowie das lebertoxische Potential der beteiligten Arzneistoffe diskutiert.
KW  - Pharmakokinetik
KW  - antibiotics
KW  - clinical pharmacy
KW  - dose individualization
KW  - pharmacokinetics
KW  - Pharmakotherapie
KW  - Dosis
Y1  - 2019
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-173396
ER  - 
TY  - THES
A1  - Güntner, Stephan Matthias
T1  - Effekte von Komorbidität und Pharmakotherapie auf die Langzeitprognose chronisch herzinsuffizienter Patienten - eine prospektive Kohortenstudie
T1  - Effects of comorbidity and pharmacotherapy on the long-term prognosis of chronic heart failure patients – a prospective cohort study
N2  - Die chronische Herzinsuffizienz ist eine der führenden Ursachen für Morbidität und Mortalität in den industrialisierten Nationen. Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters, ist häufig assoziiert mit komorbiden Faktoren und stellt in Deutschland mittlerweile die häufigste Hauptdiagnose krankheitsbedingter stationärer Krankenhausaufenthalte dar. Herzinsuffizienz ist damit einer der wesentlichen kostentreibenden Faktoren unseres Gesundheitssystems. 
Neben allgemeinen nicht-medikamentösen Behandlungsempfehlungen und chirurgischen Therapien für Patienten im Endstadium der Erkrankung gibt es pharmakotherapeutische Leitlinien, die sich auf eine solide Evidenzbasis stützen. Die aktuellen Behandlungsleitlinien basieren jedoch größtenteils auf großen randomisierten kontrollierten Studien, in denen häufig wichtige Patientengruppen aufgrund von Alter, Geschlecht, Komorbiditäten oder erhaltener linksventrikulärer Ejektionsfraktion ausgeschlossen waren. Dies wird jedoch der ausgeprägten Heterogenität chronisch herzinsuffizienter Patienten im klinischen Alltag nur bedingt gerecht. Zudem ist die medikamentöse Therapie oft komplex und erfordert eine häufige Anpassung an die individuellen Begleiterkrankungen des Patienten sowie wiederholte Anpassungen der Dosis (Auftitration). Die Umsetzung dieser Therapieleitlinien und die damit zu erzielenden prognostischen Effekte in der deutschen Bevölkerung sind bislang schlecht beschrieben. Insbesondere ist unklar, inwieweit die Ergebnisse der großen, randomisierten kontrollierten Studien auf die Allgemeinbevölkerung übertragbar sind. 
In der vorliegenden Arbeit wurde eine dem Praxisalltag vergleichbare Kohorte konsekutiver chronisch herzinsuffizienter Patienten (n=1054) mit eingeschränkter bzw. erhaltener linksventrikulärer Pumpfunktion rekrutiert und über im Mittel fünf Jahre nachverfolgt.
Im Mittelpunkt stand die Frage, welche Faktoren ausschlaggebend dafür sind, dass ein chronisch herzinsuffizienter Patient eine leitliniengerechte Pharmakotherapie (Korrelate einer besseren Leitlinientreue) bzw. eine höhere Dosierung der Medikation (Korrelate einer optimierten Pharmakotherapie) erhält. Zudem sollten diejenigen Faktoren herausgearbeitet werden, die das Langzeitüberleben chronisch herzinsuffizienter Patienten beeinflussen. Hier sollte insbesondere auch die Frage untersucht werden, in welchem Ausmaß eine höherqualitative Pharmakotherapie die Prognose beeinflussen kann. Als Arbeitshypothese wurde definiert, dass eine bessere Leitlinientreue bzw. eine optimierte Pharmakotherapie die Langzeitprognose chronisch herzinsuffizienter Patienten positiv beeinflusst. Dabei wurde zusätzlich angenommen, dass die zu Studienbeginn erfassten Risikofaktoren sowohl die Auswahl der Arzneimittel als auch die Höhe der Dosierungen beeinflussen.
Anhand des INH-Register Kollektivs konnte gezeigt werden, dass die Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz auch auf das Alltagskollektiv des INH-Registers übertragbar sind und sich dabei positiv auf die Prognose dieser Patienten auswirken. Dies ist insbesondere deshalb wichtig, da sich die Leitlinien größtenteils auf randomisiert-kontrollierte Studien stützen, in denen bestimmte Patientengruppen – u.a. alte Patienten, Frauen und Patienten mit erhaltener linksventrikulärer Funktion − ausgeschlossen wurden. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass eben diese Patientengruppen bei der Therapie „benachteiligt“ werden. Einen höheren Grad an leitliniengerechter Pharmakotherapie und/oder höhere Dosierungen der Herzinsuffizienzmedikamente erhalten demnach jüngere Patienten, Männer und Patienten im niedrigeren NYHA-Stadium. Diese Erkenntnisse können in Zukunft als möglicher Ansatzpunkt zur Verbesserung der Versorgungssituation chronisch herzinsuffizienter Patienten dienen, wodurch sich perspektivisch die Morbidität und Mortalität dieser Patienten weiter senken ließe.
Die Daten des INH-Registers untermauerten den Überlebensvorteil von chronisch herzinsuffizienten Patienten, die mit einem Betablocker, ACE-Hemmer/ARB und/oder Aldosteronantagonisten behandelt wurden bzw. denen ein höherer Grad an leitliniengerechter Pharmakotherapie zuteilwurde. Im Gegensatz dazu konnte der Zusammenhang zwischen der Dosierung der Herzinsuffizienzmedikamente und der Prognose der Patienten am Beispiel einer Therapie mit Betablockern bzw. ACE-Hemmern/ARBs nur eingeschränkt aufgezeigt werden. Einen prognostischen Vorteil hatten hierbei lediglich Patienten mit einer hohen Dosis an ACE-Hemmer und einer LVEF <45%, wobei nach Gewichtsadaptation kein signifikanter Unterschied mehr nachweisbar war. Hinsichtlich der Gabe eines Betablockers weisen die Analysen auf einen prognostischen Vorteil einer solchen Therapie hin, während die Dosierung bzw. das Erreichen der Zieldosis von nachrangiger Bedeutung zu sein scheint. Vielmehr scheint es sinnvoll zu sein, sich bei der Betablockertherapie an der Herzfrequenz der Patienten zu orientieren, die einen guten Prädiktor für die Prognose darstellt. Primäres Ziel muss es demnach in jedem Fall sein, dass der chronisch herzinsuffiziente Patient die jeweilige Substanzklasse erhält, wenn sie nach Leitlinien indiziert ist. Die Dosissteigerung sollte dann nicht forciert nach festen Schemata erfolgen, sondern angepasst an das individuelle Patientenprofil. Veränderungen von Herzfrequenz, Blutdruck und Laborparametern müssen hierzu repetitiv erfasst und in die Behandlungsstrategie eingebunden werden.
Nach 5 Jahren waren im Register 57% der Patienten verstorben, wobei v.a. kardiovaskuläre Ereignisse aber auch der plötzliche Herztod als Todesursachen dominierten. Wenngleich sich hier ein deutlicher Zusammenhang mit der Schwere der Erkrankung (NYHA-Stadium) bestätigte, verdeutlichen diese Daten den nach wie vor schwerwiegenden („malignen“) Verlauf der chronischen Herzinsuffizienz. Gleichzeitig sind die Daten auch Ansporn, die Pharmakotherapie unter Alltagsbedingungen so zu optimieren, wie es sonst nur unter den Bedingungen klinisch-kontrollierter Studien möglich ist. Die Daten der vorliegenden Arbeit legen nahe, dass allein durch die bestmögliche Anpassung der „konventionellen medikamentösen Therapie“ sich bereits ein erheblicher prognostischer Nutzen für den einzelnen Patienten aber auch für die Bevölkerung und das Gesundheitssystem materialisieren ließe. Künftig müssen demnach verstärkte Anstrengungen darauf gerichtet werden, diese Therapie-Optimierung flächendeckend und nachhaltig umzusetzen. Studienkollektive wie das INH-Register sind dabei geeignete Instrumente der Versorgungsforschung, die langfristig auch direkt zur Verbesserung der Versorgungssituation der Patienten beitragen.
N2  - Effects of comorbidity and pharmacotherapy on the long-term prognosis of chronic heart failure patients – a prospective cohort study
KW  - Chronische Herzinsuffizienz
KW  - Chronische Herzinsuffizienz
KW  - Pharmakotherapie
KW  - leitliniengerechte Therapie
KW  - Dosierungen von Herzinsuffizienzmedikamenten
KW  - Komorbiditäten
KW  - Langzeitprognose
Y1  - 2013
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-90515
ER  - 
TY  - THES
A1  - Steimann, Iris
T1  - Effekt von Pharmakotherapie und Komorbidität auf die Prognose chronisch herzinsuffizienter Patienten - eine prospektive Kohortenstudie
T1  - Effect of pharmacotherapy and comorbidity on the prognosis of patients with chronic heart failure - a prospective cohort study
N2  - Die chronische Herzinsuffizienz ist eine sehr häufige Erkrankung des höheren Lebensalters und eine der wichtigsten Todesursachen in den Industrienationen. Die Prognose der chronischen Herzinsuffizienz konnte durch Einführung einer Therapie mit ACE-Hemmern/AT1-Antagonisten und Betablockern deutlich verbessert werden. Allerdings wurde die Effektivität einer leitliniengerechten Pharmakotherapie der chronischen Herzinsuffizienz bisher nicht nachgewiesen. Ziel der vorliegenden prospektiven Kohortenstudie war es, diesen Effekt auf den Tod jeder Ursache, je nach Grad der Einhaltung der leitliniengerechten Pharmakotherapie, in einem konsekutiven Kollektiv chronisch herzinsuffizienter Patienten unter Berücksichtigung der Komorbidität zu bestimmen. Im Zeitraum von 2002-2003 wurden 1054 stationäre oder ambulante Pa-tienten mit chronischer Herzinsuffizienz jeder Ätiologie und jeden Schweregra-des konsekutiv in die Studie aufgenommen und über im Mittel 2 Jahre nachbeobachtet. Alle Patienten wurden detailliert klinisch, laborchemisch und echokardiographisch charakterisiert: das mediane Alter betrug 71,8 Jahre, 60% der Patienten waren männlich und 61% der Patienten hatten eine reduzierte und 39% eine erhaltene linksventrikuläre systolische Funktion. Der Grad der leitliniengerechten Pharmakotherapie (GLT) wurde gemäß der MAHLER Studie berechnet, um die Qualität der Pharmakotherapie zu mes-sen. Er basierte auf der Verschreibung von ACE-Hemmern/AT1-Antagonisten, Betablockern und Mineralkortikoid-Rezeptorblockern (GLT-3), die gemäß der Europäischen Leitlinien für die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz empfohlen sind. Zudem wurde der GLT-5 berechnet, der zusätzlich die Medikation mit Diuretika und Herzglykosiden berücksichtigte. Bei Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion betrug der mediane GLT-3 67%. Er war invers assoziiert mit dem Alter, der NYHA Klasse und der Häufigkeit der Komorbiditäten. In den Kategorien „niedrig“, „mittel“ und „hoch“ ergaben sich für den GLT-3 Mortalitätsraten von 79, 30 und 11 pro 100 Patientenjahre Follow-up. In der multivariablen Cox-Regressionsanalyse war ein hoher vs. niedriger GLT-3 ein unabhängiger Prä-diktor für ein niedrigeres Mortalitätsrisiko: Hazard Rate 0,50, 95%Konfidenzintervall (KI) 0,32-0,74, P<0,001. Außerdem blieb ein hoher GLT-3 bei Patienten höheren Alters (HR 0,42, 95%KI 0,27-0,66; P<0,001) und bei Frauen (HR 0,42, 95%KI 0,23-0,79; P=0,007) mit einem niedrigeren Mortalitätsrisiko assoziiert. Obwohl es bisher keine evidenzbasierten Leitlinien für Patienten mit erhaltener linksventrikulärer systolischer Funktion gibt, wurden diese im klinischen Alltag ähnlich behandelt wie Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion. Sie profitierten in unserer Studie von dieser Therapie in einem ähnlichen Maße wie Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion (HR 0,37, 95%KI 0,21-0,66, P<0,001). Zusammenfassend war in diesem konsekutiven Kollektiv eine leitlinien-gerechte Pharmakotherapie mit einer deutlich besseren Prognose der chroni-schen Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion assoziiert, unabhängig von Alter oder Geschlecht. Eine ähnliche Verbesserung der Prognose konnte auch bei Patienten mit erhaltener linksventrikulärer systolischer Funktion nachgewiesen werden.
N2  - The syndrome of heart failure (CHF) is common in elderly persons and a main contributor to cardiovascular morbidity and mortality worldwide. The prognosis of heart failure has been considerably improved since the implementation of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors/angiotensin receptor type-1 blockers (ARB) and betablockers. So far, however, the effectiveness of adherence to current treatment guidelines has not been proven. The objective of this prospective cohort study was to estimate the effect of adherence to pharmacotherapeutic recommendations on all-cause death in non-selected patients with chronic heart failure. During the June 2002 and December 2003, 1,054 in- and outpatients with heart failure of any cause and severity were consecutively included and were followed over 2.5 years. All patients were characterized in detail regarding history, physical examination, medication, laboratory assessment, electro- and echocardiography. The guideline adherence indicator (GAI) was calculated according to the MAHLER study to measure the quality of the pharmacotherapy. The main analyses was based on the GAI-3 which comprised the three substance classes for which the best evidence from randomized trials is available: ACE inhibitors/ARB, betablockers and mineral receptor antagonists: In addition, the GAI-5 was calculated, which considered, in addition, the prescription of diuretics and cardiac glycosides. The mean age was 71.6 years, 60% of the patients were male, 61% exhibited a reduced and 39% a preserved left ventricular ejection fraction (LVEF). In patients with reduced LVEF, the median GLT-3 was 67%. It was inversely associated with age, New York Heart Association functional class, and the frequency of important comorbidities. Grouping GAI-3 into low, medium and high categories, the total mortality rates were 79, 30, and 11 per 100 person-years of follow-up, respectively. In multivariable Cox regression, high GAI-3 was independently predictive of lower mortality risk: hazard ratio (HR) 0.50 (95% confidence interval [CI] 0.32-0.74; P<0.001) vs. low GAI-3. Moreover, a high GAI-3 remained associated with lower total mortality risk in patients of high age (HR 0.42, 95%CI 0.27-0.66; P<0.001) and in females (HR 0.42, 95%CI 0.23-0.79; P=0.007). Despite lacking evidence-based guidelines for patients with preserved LVEF, in clinical practice, they were treated similarly to patients with reduced LVEF, and they seemed to benefit to a comparable extent (HR 0.37, 95%CI 0.21-0.66, P<0.001). In conclusion, in this community based cohort, better adherence to treatment guidelines was independently associated with a considerably improved prognosis in patients with heart failure and a reduced LVEF. These benefits were also apparent in old patients and women. Comparable effects were observed in patients with preserved LVEF.
KW  - Pharmakotherapie
KW  - Langfristige Prognose
KW  - Chronische Herzinsuffizienz
KW  - Sekundärkrankheit
KW  - Sterblichkeit
KW  - Kohortenstudie
KW  - leitliniengerechte Pharmakotherapie
KW  - Patientencharakteristika
KW  - prospektive Studie
KW  - prognosis
KW  - guideline adherence
KW  - comorbidity
KW  - chronic heart failure
KW  - cohort study
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-36229
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Vloet, Timo D.
A1  - Feteke, Stefanie
A1  - Gerlach, Manfred
A1  - Romanos, Marcel
T1  - Das pharmakologische Management kinder- und jugendpsychiatrischer Notfälle : Evidenz und Qualitätssicherung
JF  - Zeitschrift für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie
N2  - Kinder- und jugendpsychiatrische Notfälle sind häufig und stellen die beteiligten Ärztinnen und Ärzte vor besondere Herausforderungen, da eine erhebliche Gefahr für die Patient_innen oder Dritte unter Anwendung möglichst wenig invasiver Mittel abzuwenden ist. In diesem Kontext werden neben haltgebenden, deeskalierenden und psychotherapeutischen Optionen häufig auch pharmakologische Interventionen eingesetzt. Da ein Mangel an systematisch erhobenen Daten besteht, findet die pharmakologische Notfallbehandlung in der Kinder- und Jugendpsychiatrie regelhaft im off-label-Bereich statt. Vor dem Hintergrund der komplexen klinischen und rechtlichen Anforderungen an die Ärztinnen und Ärzte werden im vorliegenden Artikel praxisrelevante Hinweise insbesondere zum pharmakologischen Management von in der Praxis häufig auftretenden kinder- und jugendpsychiatrischen Notfällen wie akuter Suizidalität, akut psychotischem Erleben, Delir und Bewusstseinsstörungen sowie akuter Intoxikation und Alkoholentzugssyndrom gegeben. Weiterhin werden Maßnahmen zur Qualitätssicherung und Arzneimittelsicherheit diskutiert.
N2  - Emergencies in child and adolescent psychiatry are highly prevalent and often pose significant challenges to physicians, since substantial danger to the patient or others must be avoided through the application of largely moderate interventions. Besides using de-escalating strategies and exploiting psychotherapeutic options, the physician frequently employs psychopharmacological interventions. because of a lack of systematically assessed data, however, in emergencies in child and adolescent psychiatry most administrations of psychotropic drugs occur “off label.“ This review deduces practice-relevant recommendations for the pharmacological management of occurring child and adolescent emergencies such as acute suicidality, acute psychotic episodes, delirium, disorders of consciousness, acute intoxication, and alcohol withdrawal syndrome. We discuss the issue of quality and safety in pharmacological emergency strategies.
T2  - The pharmacological management of emergencies in child and adolescent psychiatry
KW  - Psychiatrischer Notfall
KW  - Qualitätssicherung
KW  - Pharmakotherapie
KW  - Kinder und Jugendliche
KW  - TDM
KW  - psychiatric emergencies
KW  - quality assurance
KW  - pharmacotherapy
KW  - child and adolescent
KW  - TDM
Y1  - 2022
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-280982
SN  - 1422-4917
SN  - 1664-2880
VL  - 50
IS  - 4
SP  - 262-274
ER  - 
TY  - THES
A1  - Foley, Paul Bernard
T1  - Beans, roots and leaves
T1  - Bohnen, Wurzeln und Blätter
N2  - The author presents the first detailed review of the pharmacological therapy of parkinsonism from ancient times until the near present (1980). It is not clear whether parkinsonism as it is now defined – a progressive neurodegenerative disorder of the basal ganglia characterized by sharply reduced striatal dopamine levels, particularly in the striatum – has always affected a significant minority of aged persons, but suggestive evidence to this effect in the older literature is reviewed. The major discussion commences, however, with the administration of various plant alkaloids to parkinsonian patients in the second half of the 19th century. Antiparkinsonian therapy since this time may be divided into a number of phases: 1. The employment of alkaloids derived from solanaceous plants: initially hyoscyamine, then hyoscine/scopolamine and atropine. The discovery and characterization of these alkaloids, and the gradual recognition that other pharmacologically useful solanaceous alkaloids (such as duboisine) were identical with one or other of these three compounds, is discussed. 2. With the outbreak of encephalitis lethargica following the First World War, parkinsonian patient numbers increased dramatically, leading to a multiplicity of new directions, including the use of another solanaceous plant, stramonium, of extremely high atropine doses, and of harmala alkaloids. 3. The so-called “Bulgarian treatment” was popularized in western Europe in the mid-1930s. It was also a belladonna alkaloid-based therapy, but associated with greater efficacy and fewer side effects. This approach, whether as actual plant extracts or as defined combinations of belladonna alkaloids, remained internationally dominant until the end of the 1940s. 4. Synthetic antiparkinsonian agents were examined following the Second World War, with the aim of overcoming the deficiencies of belladonna alkaloid therapy. These agents fell into two major classes: synthetic anticholinergic (= antimuscarinic) agents, such as benzhexol, and antihistaminergic drugs, including diphenhydramine. These agents were regarded as more effective than plant-based remedies, but certainly not as cures for the disease. 5. A complete change in direction was heralded by the discovery in 1960 of the striatal dopamine deficit in parkinsonism. This led to the introduction of L-DOPA therapy for parkinsonism, the first approach directed against an identified physiological abnormality in the disorder. 6. Subsequent developments have thus far concentrated on refinement or supplementation of the L-DOPA effect. Recent attempts to develop neuroprotective or -restorative approaches are also briefly discussed. The thesis also discusses the mechanisms by which the various types of antiparkinsonian agent achieved their effects, and also the problems confronting workers at various periods in the design and assessment of novel agents. The impact of attitudes regarding the etiology and nature of parkinsonism, particularly with regard to symptomatology, is also considered. Finally, the history of antiparkinsonian therapy is discussed in context of the general development of both clinical neurology and fundamental anatomical, physiological and biochemical research. In particular, the deepening understanding of the neurochemical basis of central nervous system function is emphasized, for which reason the history of dopamine research is discussed in some detail. This history of antiparkinsonian therapy also illustrates the fact that the nature of experimental clinical pharmacology has markedly changed throughout this period: No longer the preserve of individual physicians, it is now based firmly on fundamental laboratory research, the clinical relevance of which is not always immediately apparent, and which is only later examined in (large scale) clinical trials. It is concluded that antiparkinsonian therapy was never irrational or without basis, but has always been necessarily rooted in current knowledge regarding neural and muscular function. The achievements of L-DOPA therapy, the first successful pharmacological treatment for a neurodegenerative disorder, derived from the fruitful union of the skills and contributions of different types by laboratory scientists, pharmacologists and clinicians.
N2  - Der Autor stellt die erste detaillierte Zusammenfassung der Entwicklung der pharmakologischen Therapie des Parkinsonismus vom Altertum bis in die jüngere Vergangenheit (1980) dar. Es ist nicht klar, ob der Parkinsonismus, wie er jetzt definiert wird – eine progressive neurodegenerative Störung der Basalganglien, die durch die zum scharf verringerten Dopamininhalt des Corpus striatum führende Degeneration der nigrostriatalen Bahn gekennzeichnet wird – zu allen Zeiten eine bedeutende Minderheit älterer Personen heimgesucht hat, verlockende Hinweise darauf findet man aber in der älteren Literatur. Die Hauptdiskussion beginnt jedoch mit der Anwendung verschiedener Pflanzenalkaloide bei Parkinson-Patienten in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts. Die Geschichte der Parkinson-Therapie seit dieser Zeit läßt sich in eine Serie von Phasen gliedern: 1. Die Anwendung von aus den Solanazeen isolierten Alkaloiden: zuerst Hyoscyamin, später Hyoscin/Skopolamin und Atropin. Die Entdeckung und die Charakterisierung dieser Alkaloide und die allmähliche Feststellung, daß andere pharmakologisch nützliche Solanazeen-Alkaloide (z.B. Duboisin) mit einem oder anderem dieser schon bekannten Mittel identisch waren, werden diskutiert. 2. Mit dem Ausbruch der Encephalitis lethargica nach dem Ersten Weltkrieg stieg die Anzahl von Parkinson-Patienten dramatisch an, was zu einer Vielfältigkeit neuer therapeutischer Richtungen führte: Der Einsatz des auch zu den Solanazeen gehörenden Stramonium, die Verabreichung von extrem hohen Atropindosen, und die Benutzung von Harmala-Alkaloiden waren insbesondere hochgeschätzt. 3. Die sogenannte “Bulgarische Kur” verbreitete sich schnell in Westeuropa in der Mitte der dreißiger Jahre. Es handelte sich dabei ebenfalls um eine auf Tollkirsche-Alkaloiden basierte Therapie, der jedoch höhere Wirksamkeit und wenige Nebenwirkungen zugemutet wurde. Diese Methode, vermittels der Verabreichung tatsächlicher Tollkirschenextrakte bzw. definierter Kombinationen von Belladonna-Alkaloiden, beherrschte die Parkinson-Therapie bis zum Ende der vierziger Jahre. 4. Nach dem Zweiten Weltkrieg wurden synthetische Parkinson-Mittel überprüft, in der Hoffnung, die Mängel der bisherigen anticholinergen Therapien überwinden zu können. Diese Mittel teilten sich in zwei Hauptkategorien ein: synthetische anticholinerge (= antimuskarine; z.B. Benzhexol) und antihistaminerge Mittel (z.B., Diphenhydramin). Diese Arzneimittel wurden als wirkungsvoller als pflanzliche Therapien angesehen, jedoch sicherlich nicht als Heilmittel für die Krankheit. 4. Eine gründliche Richtungsänderung der Parkinson-Therapie kündigte sich mit der Entdeckung (1960) des striatalen Dopamindefizits im Parkinsonismus an. Diese führte zur Einführung der L-DOPA-Therapie, der ersten Parkinson-Therapie, die gegen eine genau definierte physiologische Abnormität gerichtet war. 5. Die darauf folgenden Entwicklungen haben sich bis heute auf Verfeinerung bzw. Ergänzung des L-DOPA-Effektes konzentriert. Neuere Ansätze, neuroprotektive bzw. -restorative Therapien zu entwickeln, werden kurz behandelt. Die Arbeit diskutiert auch die Mechanismen, die der Wirksamkeit der verschiedenen Parkinson-Mittelarten zugrunde liegen, und auch die Probleme, die Forscher bei der Entwicklung und Bewertung neuartiger Mittel konfrontiert haben. Diese Diskussion zieht auch in Betracht die Auswirkung der Haltung des jeweiligen Forschers betreffend der Ätiologie und Natur des Parkinsonismus auf die Beurteilung neuer therapeutischer Möglichkeiten. Schließlich wird die Geschichte der Parkinson-Therapie im Kontext der allgemeinen Entwicklung der klinischen Neurologie als auch der grundlegenden anatomischen, physiologischen und biochemischen Forschung während dieser Periode behandelt. Insbesondere wird das wachsende Verständnis der neurochemischen Grundlagen der Funktion des Zentralnervensystems hervorgehoben, indem die Geschichte der Dopaminforschung ausführlich behandelt wird. Die Geschichte der Parkinson-Therapie weist auch darauf hin, daß sich die Natur der experimentellen Pharmakologie während dieser Periode grundsätzlich geändert hat. Sie liegt nämlich nicht mehr im Zuständigkeitsbereich des einzelnen Arztes, sondern wird im Gegenteil auf grundlegender Laborforschung aufgebaut, deren klinische Bedeutung nicht immer sofort deutlich ist. Erst später werden die Ergebnisse dieser Grundlagenforschung in großangelegten klinischen Versuchen bei Patienten überprüft. Es wird gefolgert, daß die Parkinson-Therapie zu keiner Zeit als ohne vernünftige Grundlage bzw. irrational betrachtet werden darf. Sie ist jedoch immer dem aktuellen Wissensstand betreffend neuraler und muskulöser Funktion entsprechend geregelt worden. Der Erfolg der L-DOPA-Therapie, der ersten langfristig wirksamen pharmakologischen Behandlung einer neurodegenerativen Krankheit, ist das Ergebnis der ertragreichen Vereinigung der Fähigkeiten und verschiedenartigen Beiträge von Grundlagenforschern, Pharmakologen und Klinikern.
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Y1  - 2001
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-1181975
ER  - 
TY  - THES
A1  - Scherf-Clavel, Maike
T1  - Anwendung der Trockenblutanalytik zur vereinfachten Überwachung der Nierenfunktion und zur Blutspiegelbestimmung von Metformin und Sitagliptin
T1  - Application of dried-blood analytic for the simplified monitoring of the renal function and for the blood level determination of metformin and sitagliptin
N2  - Die oralen Antidiabetika Metformin und Sitagliptin werden überwiegend renal eliminiert, weshalb während der Therapie regelmäßig die Nierenfunktion abgeschätzt werden sollte. Dies geschieht mithilfe von Serumkreatinin-basierten Formeln, zum Beispiel der Gleichung nach Cockcroft-Gault. 
Mit dem Ziel, zukünftig eine Möglichkeit für eine vereinfachte Kontrolle der Therapie mit Metformin und/oder Sitagliptin in Kapillarblutproben zu haben, wurde eine Methode zur Bestimmung der Konzentration von Kreatinin, Metformin und Sitagliptin aus Trockenblutproben (Dried Blood Spots, DBS) entwickelt. Als Träger zeigte Blotting Papier die besten Ergebnisse in Bezug auf die Handhabung und die Extraktionseffizienz. Aus einem einzelnen DBS gelang es, Metformin und Kreatinin mittels HPLC-UV und Sitagliptin mittels LC-MS/MS zu quantifizieren. Die flüssigchromatographischen Methoden wurden entsprechend der EMA- und FDA-Kriterien erfolgreich vollvalidiert. Die unteren Nachweisgrenzen (LLOQ) lagen bei 0,2 µg/mL für Metformin, 1,5 µg/mL für Kreatinin und 3 ng/mL für Sitagliptin. 
Da Referenzbereiche für Arzneistoffkonzentrationen in der Regel für Serum/Plasma angegeben werden, wurde das Verteilungsverhalten der beiden Antidiabetika zwischen Plasma (cP) und Blutzellen (cBZ) mittels in-vitro Inkubationsversuchen ermittelt. Für Metformin betrug der Verteilungskoeffizient cP/cBZ 4,65 ± 0,73, für Sitagliptin 5,58 ± 0,98. Damit lagen beide Arzneistoffe mehr als 4-fach höher im Plasma als in den Blutzellen vor. Erythrozyten waren zuvor schon als tiefes Kompartiment für Metformin beschrieben worden, für Sitagliptin waren dieses die ersten Daten die zeigten, dass der Arzneistoff ebenfalls eine relevante Verteilung in die Blutzellen zeigt. 
In Kooperation mit einer diabetologischen Schwerpunktpraxis wurde eine erste klinische Studie (Basisstudie) durchgeführt, die zum Ziel hatte, aus den DBS die Nierenfunktion abzuschätzen. In DBS von 70 Patienten wurden Metformin, und/oder Sitagliptin sowie Kreatinin quantifiziert. Mit Hilfe der von der Praxis übermittelten Serumkreatinin-konzentration konnte durch den Vergleich mit der Konzentration im Kapillarbut erstmalig ein Korrelationsfaktor bestimmt und verifiziert werden, um die Kapillarblut- in die Serumkonzentration des Kreatinins umzurechnen (F = cKapillarblut/cPlasma = 0,916 ± 0,088). So war es möglich, die Nierenfunktion über die Formel nach Cockcroft und Gault abzuschätzen.
In der Basisstudie fiel auf, dass die Konzentration des Sitagliptins im Blut der Patienten signifikant mit steigendem Hämatokrit korrelierte (Pearson R = 0,396; p < 0,05). Die nähere Untersuchung dieser Beobachtung mittels in-vitro Verteilungsversuchen zeigte eine sehr stark inter-individuell schwankende Verteilung des Sitagliptins zwischen Plasma und den Blutzellen und eine vom Hämatokrit (Hct) linear abhängige Verteilung. In Blut mit einem höheren Hct fand sich mehr Arzneistoff in den Blutzellen als in Blut mit niedrigerem Hct, was die höheren Gesamtkonzentrationen an Sitagliptin im DBS erklärte. Dialyseversuche in-vitro bestätigten, dass die Eliminationszeit mit steigendem Hämatokrit des Blutes anstieg. Damit konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass die Blutzellen ein tiefes Kompartiment für Sitagliptin darstellen.
Eine zweite klinische Studie (Feldstudie) wurde in Kooperation mit 14 öffentlichen Apotheken mit dem Ziel, repräsentative Konzentrationen für die Kapillarblutspiegel der beiden Medikamente unter Alltagsbedingungen zu ermitteln, durchgeführt. In DBS von 84 Patienten wurden wiederum Metformin, Sitagliptin und Kreatinin quantifiziert. Aus den Daten der beiden Studienpopulationen (n = 134) wurde für Metformin eine mittlere Konzentration von 2,22 ± 1,16 µg/mL und für Sitagliptin von 432,20 ± 268,79 ng/mL bestimmt. Mittels populationspharmakokinetischer Methoden konnten für beide Arzneistoffe zum ersten Mal Eliminationshalbwertszeiten (t1/2) aus Kapillarblut für Patienten mit einer Kreatininclearance größer und kleiner als 60 mL/min bestimmt werden. Erwartungsgemäß waren die t1/2 bei besserer Nierenfunktion kürzer, sowohl für Metformin (11,9 h versus 18,5 h) als auch für Sitagliptin (8,4 h versus 13,0 h). Für Sitagliptin waren dies erstmalige klinische Belege für eine ansteigende Eliminationszeit mit sinkender Nierenfunktion. 
Die gewonnenen Daten boten zudem Gelegenheit, den literaturbekannten ungünstigen Effekt einer kombinierten Einnahme von Diuretika, NSAIDs, ACE-Inhibitoren und/oder Angiotensinrezeptorantagonisten („target drugs“) auf die Nierenfunktion („triple whammy“) zu betrachten. Tatsächlich korrelierten die Anzahl der eingenommenen „target drugs“ und auch die Dosis der Diuretika mit einer sinkenden Kreatininclearance der Patienten.
Mit vorliegender Arbeit wurden zum einen neue Erkenntnisse über die Pharmakokinetik des Sitagliptins gewonnen, zum anderen wurde die Grundlage geschaffen, um aus einem DBS die Blutspiegel von Metformin und Sitagliptin im Zusammenhang mit der Nierenfunktion zu betrachten. In Zukunft könnte diese Methode für ein Therapeutisches Drug Monitoring der beiden Arzneistoffe eingesetzt werden um dieses für Patienten aufgrund der minimalinvasiven Blutabnahme wesentlich angenehmer zu gestalten.
N2  - Patients´ kidney function should frequently be monitored under therapy with the oral antidiabetics metformin and sitagliptin due to their renal elimination. The creatinine clearance or the glomerular filtration rate can be estimated using serum creatinine-based equations such as the Cockcroft-Gault equation. 
Aiming at simplifying drug monitoring a method was developed to quantify creatinine, metformin and sitagliptin in dried blood spots (DBS). For sample collection blotting paper showed the best results regarding handling and extraction efficiency. A single DBS was used to quantify creatinine and metformin with HPLC-UV and sitagliptin with LC-MS/MS. Both chromatographic methods were subjected to a full validation following the current FDA and EMA guidelines. The lower limits of quantification (LLOQ) were 0.2 µg/mL for metformin, 1.5 µg/mL for creatinine and 3 ng/mL for sitagliptin. 
Since reference intervals for drug concentrations are typically reported for plasma/serum, in-vitro experiments were performed to investigate the distribution of the drugs between plasma (cP) and blood cells (cBC). For metformin the mean ratio of plasma to blood cell concentration cP/cBC was 4.65 ± 0.73, for sitagliptin 5.58 ± 0.98. Thus, both drugs were present at more than four times higher concentrations in plasma compared to blood cells. The erythrocytes had been identified as deep compartment of metformin before, but for sitagliptin these were the first data showing a drug distributing into blood cells.
In collaboration with a physician specialized in diabetology a first clinical study (basic study) was performed to estimate the kidney function using DBS. In blood spots of 70 patients metformin, creatinine and sitagliptin were quantified. For the first time a correlation factor (F = ccapillary blood/cplasma = 0.916 ± 0.088) was determined and verified to translate capillary blood concentrations of creatinine into plasma concentrations. Thereby, the Cockcroft-Gault equation could be used to estimate the kidney function. 
In capillary blood samples of patients participating in the basic study the concentration of sitagliptin statistically significantly correlated with increasing hematocrit values (Pearson 
R = 0.396; p < 0,05). In-vitro experiments revealed a strong inter-individual variability of sitagliptin distribution between blood cells and plasma and also a distribution depending on the hematocrit (hct). With a higher hematocrit a bigger amount of the drug resided within the cells compared to blood with a lower hematocrit. In in-vitro dialysis experiments an increasing elimination time from venous blood was demonstrated with rising hct. Based on these results blood cells were identified as deep compartment for sitagliptin.
A second clinical study (field study) was performed in cooperation with 14 community pharmacies to determine representative capillary blood concentrations under real-life conditions. In DBS of 84 patients metformin and/or sitagliptin and creatinine were quantified. In the cohort of both studies (n = 134) mean concentrations of 
2.22 ± 1.16 µg/mL for metformin and 432.20 ± 268.79 ng/mL for sitagliptin were detected. Population pharmacokinetic methods were applied to calculate elimination half-lives (t1/2) from capillary blood for patients with creatinine clearances higher and lower than 
60 mL/min. As expected, t1/2 were shorter in patients with a better renal function, both for metformin (11.9 h vs. 18.5 h) and for sitagliptin (8.4 h vs. 13. 0 h). For the first time an increasing elimination time with decreasing renal function was demonstrated for sitagliptin.
The collected data provided the opportunity to examine the influence of drugs with known unfavorable impact on kidney function. The effect of the combined therapy with diuretics, NSAIDs, ACE-inhibitors and angiotensin receptor antagonists (“target drugs”) on the renal function has been termed “triple whammy”. Indeed, in the present study both the number of the target drugs as well as the dose of the diuretics correlated with a decreasing creatinine clearance. 
With the herein presented work new insights into the pharmacokinetics of sitagliptin were gained. Additionally, a basis was created to use a single dried-blood-spot for appraisal of the blood levels of metformin and sitagliptin in relation to the kidney function. This method might facilitate an easier and more pleasant future therapeutic drug monitoring of the compounds due to minimal invasive blood collection.
KW  - Pharmakotherapie
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KW  - Pharmakokinetik
Y1  - 2017
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-146930
ER  -