TY - THES A1 - Töpfer, Claudia T1 - Der Einsatz von Octreotiden zur Verringerung der Fistelrate nach partieller Pankreatikoduodenektomie : eine prospektive, randomisierte, vergleichende Studie T1 - The use of octreotide for decrease of fistula after partial pancreaticoduodenectomy: a prospective, randomised, comparative study N2 - Die Fistelrate nach partieller Pankreatikoduodenektomie ist abhängig von vielfachen Variablen. Dem Einsatz von Octreotiden, synthetische Analoga des natürlich im Körper vorkommenden Somatostatin, ist eine Verringerung der Fistelrate zuzuschreiben. Im Rahmen der vorliegenden Studie wurden verschiedene Dosierungen von Octreotiden auf ihre Wirksamkeit überprüft. Der Einsatz von Octreotiden zeigt eine Verringerung in Fistel- und Insuffizienzrate der Pankreatikojejunostomie nach partieller Pankreatikoduodenektomie, wenn auch keine Signifikanz nachgewiesen werden konnte. Die absolute Menge der Sekretion des Pankreas als auch die Enzymkonzentrationen an Amylase und Lipase ändern sich durch das Medikament nicht. N2 - The rate of fistula after partial pancreaticoduodenectomy depends on several variables. The use of octreotide, a synthetic analogon of the naturally found somatostatin, decreases the rate of fistula. In this study severable dosages of octreotide habe been tested. The use of octreotide has been shown a decrease in the rate of fistula and insuffiences of the pancreaticojejunostomy after partial pancreaticoduodenectomy, even if no significance could be proven. The total amount of secretion as well as the concentration of the enzymes amylase and lipase did not change through the drug. KW - Pankreasfistel KW - Duodenopankreatektomie KW - Octreotid KW - Insuffizienz KW - pancreatic fistula KW - pancreaticoduodenectomy KW - octreotide Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-29632 ER - TY - THES A1 - von Waldthausen, Nicolas Johannes T1 - Objektiv meßbare Kriterien zur frühzeitigen Differenzierung zwischen Aspirationspneumonien und nosokomialen Pneumonien auf einer Chirurgischen Intensivstation - Eine Pilotstudie - T1 - Objective measurable criterions for an early difference beteen pneumonia bacause of aspiration and nosocomial pneumonia on a surgical intensive care unit - pilot project - N2 - Aspirationspneumonien und nosokomiale Pneumonien unterscheiden sich in den objektiv meßbaren Krierien nur sehr wenig. Sie gehen mit unterschiedlichen Keimspektren und Komorbiditäten einher. Zur genauen Differenzierung hinsichtlich exakterer Unterscheidung sind sehr hohe Fallzahlen von Nöten. N2 - Pneumonia because of aspiration and nosocomial pneumonia are in the most parts of early measurable differences very common. They have a different spectrum of pathogenes and comorbidity. You need a big number of cases to get an exacter difference. KW - Aspirationspneumonie KW - nosokomiale Pneumonie KW - Differenzierung KW - meßbare Kriterien KW - Aspiration KW - nosocomial pneumonia KW - difference KW - measurable criterion Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-29620 ER - TY - THES A1 - Herbst, Andreas Sebastian T1 - Untersuchungen zu in vitro modifizierten humanen Blutmonozyten : Immunhistochemisch-morphologische Charakterisierung und funktioneller Nachweis von Insulin T1 - Investigation of in vitro modified human blood monocytes : Characterisation by immunohistochemistry and functional proof of their insulin N2 - Insulin-produzierende Zellen als Ersatz für die beim Diabetes mellitus Typ 1 zerstörten Betazellen stellen einen hochattraktiven Forschungsansatz dar. Ziel dieser Arbeit war, Insulin-positive Zellen aus in vitro modifizierten Blutmonozyten zu gewinnen. Blutmonozyten sind nicht nur, wie bereits seit längerem bekannt, in der Lage, sich in Makrophagen und dendritischen Zellen zu differenzieren, sondern auch in eine Vielzahl nicht-phagozytierender Zellen, wie z.B. Insulin-produzierender Zellen. Für die optimale Zelltherapie ist zu fordern, dass die gewünschten Zellen in vivo nicht nur ihre Funktion beibehalten, sondern dass von diesen Zellen auch kein immunologisches Risiko für den Patienten ausgeht. Eine dauerhafte Immunsuppression, wie sie für die Vollorgantransplantation notwendig ist, ist für Zelltransplantate nicht angebracht. Hier besteht Übereinkunft, dass Immunsuppressiva, wenn überhaupt, nur kurzfristig einzusetzen sind. Blutmonozyten lassen sich einfach gewinnen und stünden somit als autologer Zellersatz für eine mögliche Zelltherapie zur Verfügung. Ein wesentlicher Aspekt dieser Arbeit war, die in vitro Differenzierung von Blutmonozyten zu charakterisieren. Dabei sollte die Expression von Insulin, Gluka¬gon und dem Glukosetransporter Glut-2 nachgewiesen werden. Auch morpho¬logische Veränderungen während der Kultur sollten beobachtet werden. Die kultivierten Monozyten entwickelten sich mit zunehmender Kulturdauer eindeutig zu Makrophagen. Dabei waren zwei verschiedene Zellmorphologien zu unterscheiden: Der erste Zelltyp (Typ 1) war oval mit Ausläufern. Der zweite Zelltyp (Typ 2) war sehr groß, teilweise mit einem Durchmesser von über 500 μm, häufig von ovaler Form und polynukleär. Dieser Zelltyp wies zudem häufig einen breiten, um das Kerngebiet gruppierten Saum auf. Mit zunehmender Kulturdauer dominierte dieser Zelltyp die Kultur. Der Großteil der Typ 1-Zellen blieb CD14 positiv. Gab es CD14-negative Zellen in der Kultur, so gehörten sie mit großer Wahrscheinlichkeit zu den Typ 2-Zellen. Nur in den in vitro modifizierten, nicht aber in den frisch isolierten Monozyten waren Insulin, C-Peptid, Glukagon und GLUT-2 immunhistochemisch nachzu¬weisen. Mit zunehmender Kulturdauer dominierten stark adhärente Makrophagen die Kultur. Das aus ca. 5x106 Monozyten isolierte Insulin senkte den Blutzuckerspiegel diabetischer Mäuse innerhalb einer Stunde nach Injektion um 66,1±12,8 Prozent (n=5). Zum Vergleich: 170 pg Humaninsulin senkten den Blutzuckerspiegel um 84,2±8,4 Prozent (n=4). Insulin-negative Monozyten beeinflussten nicht den Blutzuckerspiegel diabeticher Mäuse. Zudem lassen erste elektronenmikroskopische Aufnahmen von in vitro modifizierten Monozyten Insulin-haltige Vesikel erkennen. Zum jetzigen Zeitpunkt ist gesichert, dass in vitro modifizierte Monozyten über biologisch aktives Insulin verfügen, das den Blutzuckerspiegel diabetischer Tiere senkt. Der Nachweis von C-Peptid deutet zudem darauf hin, dass es sich hierbei um de novo Insulin handelt. Dies bedeutet, dass das Insulin-Gen in den in vitro modifizierten Monozyten aktiv ist und sie Insulin mRNA exprimieren, die anschließend in Insulin translatiert wird. Der elektronenmikroskopische Nachweis Insulin-haltiger Granula deutet außerdem darauf hin, dass diese Zellen Insulin speichern können. Inwieweit sie jedoch auch zur Glukose-ab¬hängigen Insulin-Ausschüttung in der Lage sind, ist in weiteren Experimenten zu überprüfen. N2 - Promising cell replacement strategies may restore insulin-secretion in patients with type 1 diabetes. Cells suitable for such a strategy must demonstrate prolonged function in vivo and should not induce immunological responses. A chronic immuno¬suppressive therapy which is requisite for organ grafts is not suitable for cell grafts. Peripheral human blood monocytes easily obtained from patients can be modified in vitro into insulin-positive cells and, therefore may be perfect for autologic cell replacement strategies. The purpose of this study was to characterise cultured monocytes for the presence of insulin and C-peptide as a well-defined indicator for insulin synthesis by immunohistochemistry. In addition, the expression of glucagon and the glucose transporter Glut-2 was proved. During culture, monocytes differentiated into cells with unique morphology. The cell type 1 showed a lengthy-oval shape with branches, like fibroblasts. The cell type 2 was very large, oval in shape and often polynuclear. These cells demonstrated the morphology of long-term cultured macrophages and dominated the culture in the course of time. Cultured monocytes were positive for insulin, C-peptide, glucagon and Glut-2 in contrast to freshly isolated monocytes. Evidence from the electron microscopy indicated that insulin-positive monocytes store their insulin in vesicles. Insulin isolated from 5x106 insulin-positive monocytes was able to reduce blood glucose levels of diabetic mice (> 22 mmol/L) about 66.1±12.8 percent (n=5) within one hour after injection. In comparison, 170 pg of human insulin decreased blood glucose levels of diabetic mice about 84.2±8.4 percent (n=4). Insulin-negative monocytes were unable to reduce blood glucose levels. In this study the possibility of modifying monocytes into insulin-positive cells during culture was confirmed. The detection of C-peptide supports the existence of de novo insulin within these cells which was stored in granula and biologically active. In further studies these cells have to prove whether they are really able to secrete insulin in a dose-dependent manner qualifying them as long-term cell replacements. KW - Insulin KW - Monozyt KW - Langerhans-Inseln KW - Diabetes mellitus KW - Zellulartherapie KW - Hepatozyten-Wachstumsfaktor KW - Antigen CD14 KW - Bauchspeicheldrüse KW - B-Zel KW - insulin KW - monocyte KW - diabetes KW - cell replacement therapy KW - beta cells Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28404 ER - TY - THES A1 - Lackner, Gabriele T1 - Präventive Gabe von standardisierten Serumeiweißlösungen in der Traumaversorgung - kann die Ressourcenbelastung durch Einsparung von Gerinnungssubstanzen und Erythrozytenkonzentraten reduziert werden? T1 - Preventive infusion of serum protein solution in trauma care - can cost of resources be reduced by saving coagulation factors and red cell concentrate? N2 - Ausgehend davon, dass die in einer standardisierten Eiweißmischpräparation enthaltenen Immunglobuline, Anti-Proteasen und Transportproteine eine verminderte zelluläre und Leukozyten-Aktivierung sowie eine verminderte Gewebsschädigung nach Trauma induzieren sollten, war Ziel der Studie zu klären, ob ihr Einsatz in der Traumaversorgung den Verbrauch von Gerinnungssubstanzen (FFP) und Erythrozytenkonzentraten verringern und die Verweildauer der Patienten auf der Intensivstation verkürzen kann. In der vorliegenden Studie wurden insgesamt 71 Traumapatienten prospektiv eingeschlossen; davon erhielten 31 Patienten in den ersten 3Tagen die Eiweißmischpräparation Biseko®. Dies senkte den Verbrauch von Fresh Frozen Plasma und Erythrozytenkonzentraten signifikant. Im Bezug auf eine Kosten-Nutzen-Analyse, welche vor allem durch die Dauer des Intensivaufenthalts bestimmt wird, erbrachte die standardisierte Eiweißmischpräparation jedoch keine Vorteile. Die immunologischen Veränderungen durch die enthaltenen Proteine und Proteasen scheinen nicht so ausgeprägt wie erhofft und spiegelten sich in ihrer Auswirkung auf sekundäre, hier betrachtete Outcomeparameter nicht wider. N2 - Starting from the theory that the immunoglobulines, antiproteases and transport proteins contained in a standardized serum protein solution should induce reduced cellular and leukocyte activation in addition to reduced tissue damage, it was the aim of this study to clarify whether its use in trauma care could cause a reduction of fresh frozen plasma and red cell concentrates used, as well as shorten the time spent in intensive care. In this study, 71 trauma patients were included prospectively. 31 of those received the serum protein solution Biseko in the first three days. This reduced the use of fresh frozen plasma and red cell concentrates significantly. There were no advantages however in a cost-benefit analysis predominantly influenced by the time spent in intensive care. The immunological changes caused by proteins and proteases contained are not as distinct as hoped for, and could not be detected in their effect on secondary outcome parameters examined in this study. KW - Trauma KW - Polytrauma KW - Cytoplasmatische Therapie KW - Biseko KW - trauma care KW - human protein solution Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27634 ER - TY - THES A1 - Haunit, Claudia T1 - Der Gefäßprotheseninfekt - Vorschlag einer neuen Klassifizierung und prognostische Bedeutung N2 - Zusammenfassung Einleitung: Tiefe Gefäßprotheseninfektionen stellen eine seltene, jedoch schwerwiegende Komplikation in der rekonstruktiven Gefäßchirurgie dar. Morbidität und Mortalität sind hoch. Thema der vorliegenden Arbeit war die retrospektive Analyse aller Protheseninfektionen, die an der Universitätsklinik Würzburg behandelt wurden. Material und Methoden: Wir befassten uns mit 72 Fällen einer Bypassinfektion im Zeitraum von 1993 - 2002. Ziel war, eine neue Klassifizierung der Bypassinfekte und ihre prognostische Bedeutung herauszuarbeiten. Aufgrund des Zeitpunktes und der vermutlich unterschiedlichen Ursachen bzw. nachfolgenden Eingriffe wurden folgende 5 Gruppen festgelegt: Gruppe Definition 1 Bypassinfekte während des Implantationsaufenthaltes (Frühinfekt) 2 Infekte, die erst nach Entlassung auftraten, ohne zwischenzeitliche Gefäßoperation 3 Bypassinfekte im späteren Verlauf, nach Eingriffen am Gefäßsystem OHNE neuen Bypass 4 Bypassinfekte im späteren Verlauf, MIT Einbringung einer neuen Prothese 5 Auswärtige Bypassimplantation mit Infekt Innerhalb dieser Gruppen verglichen wir verschiedene Schwerpunkte, unter anderem das pAVK Stadium, die Prothesenlokalisation (Anschluss Aorta oder A. iliaca vs. peripher) den Infektionszeitpunkt (innerhalb von 4 Wochen, innerhalb eines Jahres und später), das Keimspektrum, die Amputationsraten, das Procedere nach Protheseninfekt sowie die Mortalitätsraten. Ergebnisse: Das pAVK Stadium 4 (peripherer Gewebedefekt) lag in 55% der Fälle vor, dies bedeutet in 45% der Fälle kam es trotz intakter Peripherie zu einem Bypassinfekt. Somit spielt das pAVK Stadium bei dem Risiko eines Bypassinfektes nicht immer eine tragende Rolle. Bei der Bestimmung des Zeitpunktes zeigte sich ein Infekt der peripheren Prothesen vermehrt innerhalb des ersten Jahres nach Erstimplantation. Bypassinfekte mit zentralem Anschluss oberhalb der Leiste traten im Vergleich dazu später auf. Dominierender Keim war Staphylococcus aureus, ein ORSA, bekannt als besonders virulenter Keim, trat in 16,7% der Fälle auf und zeigte sich vor allem in Gruppe 4 und 5, bei Patienten mit zweitem Bypass und Rezidiveingriffen. Die Mortalität bei Vorliegen eines ORSA Keimes betrug 50% bzw. bei Patienten in Gruppe 4 83%. Dies bedeutet, dass besonders bei Rezidiveingriffen das Risiko für einen Bypassinfekt und für die Selektionierung eines ORSA Keimes erhöht ist. Zum Vergleich trat in Gruppe 1 mit Frühinfekt und ohne zweiten Bypass kein ORSA auf. Die Amputationsrate der 72 Patienten war mit 65,3% hoch. Das primäre Procedere nach Infektauftreten war in 44,4% der Fälle die Explantation der infizierten Kunststoffprothese und Gefäßersatz durch einen Venenbypass. Die Mortalität lag bei insgesamt 30,6%. Konnte der Infekt durch lokale Maßnahmen beherrscht werden (n = 8), lag die Heilungsrate bei 62,5% (5/8) und die Mortalität bei 12,5% (1/8). Zusammenfassung: Diese Arbeit zeigt, wie schwerwiegend auch heute noch, trotz vielfältiger medizinischer Fortschritte, die Infektion einer Gefässprothese ist. Die hohen Amputations- und Mortalitätsraten der Patienten belegt dies. Als bewährte Therapie zeigte sich die Explantation der infizierten Prothese und Gefäßersatz durch einen Venenbypass. Eine Alternative stellt – bei geringer Virulenz des Keimes – die lokale Infektkontrolle durch Débridement dar, hier konnten die höchsten Heilungs- und niedrigsten Mortalitätsraten erreicht werden. Oberstes Ziel nach Entwicklung eines Bypassinfektes sollte die Vermeidung von Rezidiveingriffen und langen Krankheitsverläufen sein, da besonders in ihrem Gefolge mit der Selektionierung eines ORSA Keimes zu rechnen ist und schwerwiegende Fälle mit hoher Mortalität (83%) beobachtet wurden. Auch könnte man bei Rezidiveingriffen die antibiotische Prophylaxe überdenken, um der Selektionierung eines ORSA Keimes vorzubeugen. KW - Gefäßprothese KW - Wundinfektion KW - Infektion KW - Stationäre Behandlung KW - Therapieerfolg KW - In-situ-Venenbypass KW - Sterblichkeit KW - Morbidität KW - Fußamputation KW - neue Klassifikation Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27444 ER - TY - THES A1 - Schmitz, Paul T1 - Mechanismen immunologischer Toleranz nach Lebertransplantation : Untersuchungen zum Zytokinmuster intrahepatischer CD4+ CD45RCpos und CD4+ CD45RCneg T-Lymphozyten T1 - “Mechanisms of immunological tolerance after liver transplantation: Analysis of the cytokine pattern of intrahepatic CD4+ CD45pos and CD4+ CD45RCneg T lymphocytes” N2 - Die Lebertransplantat-Spontantoleranz ist eines der immunologisch beeindruckensten Phänomene. Die Fähigkeit, Toleranz für sich selbst und auch für mittransplantierte Organe über die MHC Barriere hinweg zu induzieren, ist einzigartig. Dies steht im Gegensatz zum zentralen Dogma der Transplantationsimmunologie, wonach MHC differente Organe nach Transplantation ohne Immunsuppression irreversibel zerstört werden. Ziel der Arbeit war, die verschiedenen intrahepatischen CD4+ T-Lymphozyten durchflusszytometrisch zu charakterisieren und eine in vitro Aktivierung naiver Leukozyten mit der in vivo zu vergleichen. Dies wurde mit der Fragestellung verknüpft, ob es einen möglichen Phänotyp regulatorischer intrahepatischer T-Lymphozyten gibt, der für die Induktion von Spontantoleranz verantwortlich ist. Auch wurde das Zytokinmuster dieser intrahepatischen T-Lymphozyten bestimmt, um eine mögliche funktionelle Aussage treffen zu können. Für die Versuche wurden Lebertransplantationen von Lewis-Spendertieren (LEW) auf Dark Agouti (DA) Empfänger durchgeführt. Die Transplantate wurden dauerhaft (> 300 Tage p.op.) spontan, d.h. ohne Immunsuppression toleriert. Andere vaskularisierte Organe, wie z.B. Herzen, wurden von DA-Empfängern abgestoßen. Die intrahepatischen und Milz T-Lymphoyzten wurden an den Tagen 3, 30 und 100 nach Transplantation untersucht. Unmittelbar nach Lebertransplantation kam es zu einem massiven Anstieg der intrahepatischen Leukozyten. Das Leberinfiltrat wurde dabei von aktivierten CD4+ T-Lymphozyten dominiert (ca. 23 Prozent CD4+CD45RCneg T-Lymphozyten), von denen ca. 50 Prozent den IL-2 Rezeptor exprimierten. Als Zeichen einer intrahepatischen Immunantwort wurde gewertet, dass das Verhältnis aktivierter CD4+CD45RCneg zu ruhenden CD4+CD45RCpos T-Lymphozyten dynamisch war. Zur funktionellen Charakterisierung der verschiedenen Populationen an CD4+ T-Lymphozyten wurden die Zytokinmuster dieser Zellen mit zwei verschiedenen Verfahren bestimmt. Zum einen wurden die sezernierten Zytokine INF-gamma, TNF-alpha, IL-10 und IL-13, zum anderen deren spezifische mRNAs semiquantitativ nachgewiesen. Für die sezernierten Zytokine waren keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Subpopulationen nachzuweisen. Bei der Analyse der mRNA-Transkription zeigte sich jedoch, dass die CD4+CD45RCneg T-Lymphozyten stärker die Th2-Zytokine IL-10 und IL-13 exprimierten, während die CD4+CD45RCpos T-Lymphozyten stärker die Th1-Zytokine INF-gamma, TNF-alpha exprimierten. In dieser Arbeit wurde zudem gezeigt, dass die CD4+CD45RCpos und CD4+CD45RCneg T-Lymphozyten jeweils heterogene Zellpopulationen sind, die noch in CD4posCD45RCpos, CD4hochposCD45RChochpos, CD4posCD45RCneg und CD4hochposCD45RCneg T-Lymphozyten differenziert werden können. Die CD4hochposCD45RChochpos repräsentieren dabei mit großer Wahrscheinlichkeit naive T-Lymphozyten, wohingegen die CD4hochposCD45RCneg aktivierte T-Lymphozyten darstellen. Wir gehen davon aus, dass die CD4posCD45RCpos T-Lymphozyten auch ruhende Gedächtniszellen und die CD4posCD45RCneg T-Lymphozyten auch aktivierte Gedächtniszellen enthalten. Der Nachweis intrahepatischer Gedächtnis T-Lymphoyzten zeigt, dass die Leber immunologisch ein überaus interessantes Organ repräsentiert. Ihre Fähigkeit zur Induktion von Spontantoleranz ist einzigartig, so dass von diesem Organ weitere grundlegende Erkenntnisse zum Phänomen der Toleranz erwartet werden. N2 - Summary of Paul Schmitz’s thesis with the title “Mechanisms of immunological tolerance after liver transplantation: Analysis of the cytokine pattern of intrahepatic CD4+ CD45pos and CD4+ CD45RCneg T lymphocytes” Without the requirement for immunosuppression liver allografts of some rat strain combinations are spontaneously accepted despite a complete mismatch of molecules of the major histoincompatibility complex (MHC). Furthermore, liver grafts may induce immunological tolerance to a subsequent heart, kidney or skin graft from the same donor. Without liver grafts these organs are destroyed by the recipient’s immune system. The survival of liver grafts is, however, not related to a failure of the recipient to mount an immunological response against donor MHC molecules. An immune-mediated damage of the transplanted livers with an accompanying infiltrate and up-regulation of pro-inflammatory cytokines is temporarily observed. This is in contrast to the well-established maxim of transplantation immunology that rejection will occur when donor and recipient transplantation antigens are mismatched, especially those encoded by MHC. The liver contains a large population of resident and migratory T lymphocytes. Since T lymphocytes mediate both rejection and tolerance, the aim of the study was to phenotype intrahepatic CD4+ T lymphocytes by flow cytometry. In addition, secreted cytokines as well as cytokine-specific mRNA were analysed. With these investigations we wanted to identify an intrahepatic T cell subpopulation with regulatory properties. For the orthotopic liver transplantation we used rats of the inbred strains Lewis, as donors, and Dark Agouti, as recipients. The liver grafts in this strain combination survived permanently (>300 days), although heart grafts from the same donor were rejected. T lymphocytes isolated from liver grafts and spleens were analysed on days 3, 30, and 100 after transplantation. The amount of immune cells from the recipient increased dramatically in liver allografts within 3 days after transplantation. With approximately 23% activated CD4+ CD45RCneg dominated this infiltrate and the ratio of activated CD4+CD45RCneg and rested CD4+CD45RCpos increased. This observation was interpreted as an intrahepatic immune response mediated by infiltrated immune cells. The presence of the cytokines INF-gamma, TNF-alpha, IL-10 und IL-13 was analysed in the supernatant of isolated intrahepatic T incubated for 3 days in vitro. Cytokine-specific mRNA was semiquantified by ELISA-PCR. The supernatants did not demonstrate any differences between both subpopulations. In contrast, the results of the ELISA-PCR revealed increased mRNA levels of the Th2 cytokines IL-10 and IL-13 for CD4+CD45RCneg T lymphocytes and increased levels of the Th1 cytokines INF-gamma and TNF-alpha for CD4+CD45RCpos T lymphocytes. In the present study it was also shown that both populations of CD4+CD45RCpos (rested) and CD4+CD45RCneg (activated) T lymphocytes were heterogeneous and divisible into CD4posCD45RCpos, CD4strong pos CD45RCstrong pos and CD4pos CD45RCneg, CD4strong posCD45RCneg T cells by flow cytometry. The CD4strong pos CD45RCstrong pos T cells may also represent naïve T cells, whereas the CD4strong pos CD45RCneg may be a certain type of activated T cells. We have evidence that rested memory T lymphocytes are located within the population of CD4pos CD45RCpos T lymphocytes and activated memory T lymphocytes are present within the population of CD4pos CD45RCneg T lymphocytes. The proof of intrahepatic memory T cells indicates that the liver represents an immunologically important organ. Its ability to induce spontaneous tolerance in many fully mismatched donor recipient combinations is unique and additional studies are necessary to further explore the true potential of intrahepatic T cells for tolerance induction. KW - Antigen CD45 KW - Antigen CD25 KW - Transplantationsimmunologie KW - T-Lymphozyten-Rezeptor KW - Antigen CD4 KW - Immuntoleranz KW - Lebertransplantation KW - Interleukine KW - Spontantoleranz KW - CD45RC KW - Immunregulation KW - Regulationsmechanismen immunologischer Toleranz KW - Gedächtniszellen KW - immunological tolerance KW - transplantation immunology KW - liver transplantation KW - CD45RC KW - T-lymphocyte Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26703 ER - TY - THES A1 - Hüller, Markus T1 - Untersuchungen zur Regeneration des Nervus laryngeus recurrens nach Druckschädigung im Göttinger Miniaturschwein T1 - Investigation of the Regeneration Potential of the Recurrent Laryn-geal Nerve (RLN) after Compression Injury, Using Neuromonitoring N2 - Die Recurrensparese ist eine der häufigsten Komplikationen in der Schilddrüsenchirurgie. In den letzten Jahren hat sich das intraoperative Neuromonitoring als Methode zur Identifikation und Funktionsprüfung des Nervus recurrens etabliert. Dennoch sind keine prospektiven-randomisierten Studien zum Vergleich von elektrophysiologischer Identifikation des N. recurrens zur alleinigen optischen Identifikation bekannt. Das bedeutet, dass es keinen Beweis für eine Verringerung der Recurrensparese aufgrund des Einsatzes des Neuromonitorings in der Schilddrüsenchirurgie gibt. Beim Neuromonitoring wird der Nerv mit einer Stimulationssonde elektrisch stimuliert und die evozierten Muskelaktionspotentiale des Musculus vocalis akustisch und graphisch dargestellt. Die Ableitung der Potentiale kann entweder über eine in den Musculus vocalis platzierte Nadelelektrode oder über auf dem Beatmungstubus applizierte Oberflächenelektroden erfolgen. Die Interpretation des Neuromonitoringsignals obliegt dem Chirurgen. Geringgradige Veränderungen des Neuromonitoringsignals, die möglicherweise bereits eine Nervenschädigung anzeigen, werden intraoperativ oftmals nicht erkannt oder fehlgedeutet. Die richtige Interpretation dieser könnte dem Operateur jedoch helfen, eine mögliche Recurrensparese zu vermeiden. Bisher gibt es keine Untersuchungen zur Differenzierung verschiedener Signaländerungen beim Neuromonitoring des N. recurrens. Da diese beim Menschen aus ethischen Gründen nicht durchführbar sind, entwickelten wir ein Großtiermodell. Am Beispiel des Göttinger Miniaturschweins (Minipig) sollte der Einfluss einer Druckschädigung auf die Funktion des N. recurrens beurteilt werden. Hauptaugenmerk lag hierbei auf einer frühzeitigen Erkennbarkeit im Neuromonitoringsignal und den Spätfolgen. In einer ersten Operation wurden die N. recurrentes von 15 Minipigs nach Nachweis eines intakten Neuromonitoringsignals einer 2-minütigen Druckschädigung durch eine Operationsklemme ausgesetzt. Anschließend folgte eine 3-minütige Erholungsphase. Dieser Ablauf wurde solange fortgesetzt, bis ein vollständiger Signalverlust im Neuromonitoring nachweisbar war. Nach Ablauf von 6 Monaten wurde in einer 2. Operation nach Wiedereröffnen des Situs ein einmaliges Neuromonitoring durchgeführt. Für unsere Untersuchungen verwendeten wir den Avalanche®XT Thyroid der Firma Dr. Langer Medical. Die im Neuromonitoring gemessenen Parameter waren Amplitude und Latenzzeit, die Stimulation des Nerven erfolgte jeweils über den N. vagus und den N. recurrens. In der 1. Operation beobachteten wir mit Zunahme der Wiederholungen der Druckschädigung eine stetige Abnahme der Amplitude bis zum vollständigen Signalverlust, sowohl bei Stimulation über den N. recurrens, als auch über den N. vagus. Die Latenzzeit blieb stets konstant. In der 2. Operation konnte bei fast allen Minipigs ein positives Neuromonitoringsignal abgeleitet werden, wobei die Amplitudenhöhe bei Stimulation über den N. recurrens nicht signifikant, bei Stimulation über den N. vagus jedoch signifikant kleiner als vor Beginn der Druckschädigung war. Die Latenzzeiten waren sowohl bei Stimulation über den N. recurrens als auch über den N. vagus hoch signifikant länger als vor der initialen Druckschädigung. Hier demonstrieren wir, dass eine akute Druckschädigung des N. recurrens für den Operateur im Neuromonitoringsignal in einer Abnahme der Amplitude bis hin zum Signalverlust erkennbar ist, während die Latenzzeit einen akuten Druckschaden nicht anzeigt. Eine verlängerte Latenzzeit, die zu Beginn einer Schilddrüsenoperation über den N. vagus gemessen wird, könnte Hinweis auf das Vorliegen einer vorausgegangenen Nervenschädigung sein, wie sie z. B. beim Ersteingriff verursacht worden sein kann. Ein vollständiger Signalverlust zu Ende einer Operation muß aber kein Indiz für eine permanente Recurrensparese sein. Dies zeigt sich in der hohen, 93-prozentigen Signalantwort des Nerven nach Ablauf von sechs Monaten. Zu einer restitutio ad integrum kam es dennoch nicht, was die Höhenminderung der Amplitude im Vergleich zu der des ungeschädigten Nerven erkennen lässt. Mit dem intraoperativen kontinuierlichen Neuromonitoring könnte ein akuter Druckschaden, der sich im EMG ausschließlich in einer Amplitudenminderung darstellt, frühzeitig erkennbar und behebbar sein. Wie sich andere Formen der Nervenschädigung im Neuromonitoring darstellen müssen weitere Untersuchungen zeigen. N2 - Introduction: Paralysis of the RLN is a major complication of thyroid surgery, possibly caused by the pressure of forceps or clamps. The aim of this study was to investigate the regeneration potential of RLN after the compression of the nerve, without disrupt-ing its continuity, using neuromonitoring. Methods: In a 1st operation, the RLN and Nervus vagus of adult Goettingen minipigs (GMP, 20-35 kg, n=15) were dissected free, and the neuromonitoring parameters (amplitude, threshold and lag time of sig-nal) were measured. Injury of the RLN was induced using a “bulldog” clamp (2 min clamping, 3 min regeneration phase; 3 repetitions until the neuromonitoring signal disappeared). When the signal was no longer detectable, after the 15 min compres-sion treatment, the operation was finished. The functional studies (see above) were repeated in a 2nd operation 6 months later. Results: (1) After the 1st operation, acute clamping of the RLN led to the reduction of the amplitude of the neuromonitoring sig-nal; the lag time and the threshold of signal remained constant during compression of the RLN. Complete restitution of the signal was observed during the first regeneration phase (3 min). Repeated clamping led to complete disappearance of the signal. (2) During the 2nd operation, i. e., after 6 months of regeneration, the neuromonitoring signals of both RLN and N. vagus were detected in 93% of the GMP. No statistical differences (p=0.17) were noticed between the amplitude of the RLN before the nerve injury (1st operation) and after nerve regeneration (2nd operation). A significant increase in the lag time (LT) (p<0.0005) was shown for both RLN and N. vagus. Con-clusions: The acute compression of RLN can only be detected by observing the am-plitude of the neuromonitoring signal. Restitutio ad integrum can occur after a short clamping period, and thus, RLN injury may be overseen during conventional neuro-monitoring. The regeneration of the RLN after a complete loss of the signal is possi-ble, but one of the important considerations is the preservation of the RLN continuity. The increased LT observed in repeated operations is evidence of previous nerve in-jury, and it probably shows the axonal demyelinisation of RLN. KW - Neuromonitoring KW - Nervus recurrens KW - Minipig KW - Compression injury KW - Neuromonitoring KW - Nervus recurrens KW - Minipig KW - Druckschädigung KW - Neuromonitoring KW - Nervus recurrens KW - Minipig KW - Compression Injury Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26723 ER - TY - THES A1 - Körner, Christiane T1 - Die Silikon-beschichtete Polyesterprothese : Konzept, physikalische und biologische Eigenschaften T1 - The silicone-coated polyester prosthesis. Concept, physical and biological characteristics N2 - Einleitung: Eine operative Alternative bei Bypassoperationen stellen bei fehlender Eigenvene alloplastische Kunststoffprothesen dar. Die Langzeitprognosen vor allem bei kleinkalibrigem Durchmesser zeigen sich eher ernüchternd. In der hier vorliegenden Arbeit wird über die Entwicklung einer neuen multifunktionellen Gefässprothese zur Verbesserung oben genannter Probleme berichtet. Material und Methoden: Es erfolgte die Silikonbeschichtung herkömmlicher Polysterprothesen (Fa. Intervascular, 6mm Durchmesser, "Micron®") mit anschliessender Oberflächenmodifizierung mit unterschiedlichen Molekülen. Im Anschluss wurden Substanzen in die Matrix eingebracht, welche in Abhängigkeit von der Zeit wieder frei eluieren konnten. Danach folgte die Testung der physikaltischen/biologischen Eigenschaften. Ergebnisse: Physikalisch: Im Vergleich zu herkömmlichen Prothesen konnten ab einer Beschichtung von 16-20 mg/cm2 Silikon physikalisch keine Unterschiede in Bezug auf Dichtigkeit, Compliance oder Steifigkeit gesehen werden. Biologisch: Die PVA und PC- Prothese zeigten bezüglich der thrombogenen Eigenschaft deutlich positive Ergebnisse. Medikamentenelution: Es konnte bestätigt werden, dass die inkorporierten Substanzen an die Umgebung und das Medium abgegeben wurden. Diskussion: Es gelang die Herstellung einer multifunktionellen Prothese mit beliebig wählbaren physikalischen Eigenschaften. Ausserdem wurde eine Verbesserung der Hämokompatibilität der getesteten Materialien gezeigt. Die lokale Medikamentenwirkung kann durch Einbringung unterschiedlicher Substanzen in Zukunft weiter ausgebaut werden. N2 - Introduction: A surgical solution for bypass operations represents alloplastic polyester prostheses, if veins are not possible to use. Long-range prognosis psecially by small gauged diameters are deflating The present paper contains the development of a multifunctional polyester graft for a advancement of those problems. Methods: Normal polyester prostheses were coated with silicone (Micron®, Fa. Intervascular) followed by modified surface with different molecules. Next the substances were incorporated into the bulk with the aim of elution against the time. Thereafter we analyzed them physical and biological characteristics. Results: Physical: in comparison to a coating of 16-20mg/cm2 there were no differents in density, compliance or stiffness in accord to normal prostheses. Biological: the polyvenylalcohol and phosphorylcholine-modified prostheses showed in terms of thrombogenicity clear positive results. Drug-eluting: we confirm the dispensary of the substances at the ambiance and the medium. Discussion: We managed to fabricate a multifunctional prosthesis with user-defined physical features. Also we showed a enhanced hemocompatibility of the examinated materials. For the future the impact of the drugs can be extended by adding of different substances. KW - Arteriosklerose KW - Silikon KW - Drug releasing graft KW - Oberflächenmodifikation KW - Intimahyperplasie KW - Arteriosclerosis KW - Intimal hyperplasia KW - Silicone KW - Drug releasing graft KW - Surface modification Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26016 ER - TY - THES A1 - Kierchner, Jörg-Joachim T1 - Der aortodistale Gefäßersatz bei pAVK - Langzeitergebnisse nach alloplastischer Versorgung T1 - The aortodistal graft in peripheral arterial occlusive disease - Longterm results after alloplastic treatment N2 - Die retrospektive Arbeit untersucht die in der Zeit von Januar 1993 bis Oktober 2002 an der Uniklinik Würzburg implantierten 294 aortodistalen Gefäßprothesen. Dabei erfolgte sowohl eine Auswertung der perioperativen Komplikationen als auch der Langzeitergebnisse. Mit Hilfe von Chi-Quadrat Tests und Kaplan-Meier Berechnungen konnte ein direkter Einfluss unterschiedlicher Faktoren auf die Ergebnisse nachgewiesen werden. In der Diskussion wurden die Ergebnisse internationalen Publikationen gegenübergestellt und mit alternativen Therapiemethoden verglichen. Zusammenfassend lässt sich die aortobifemorale Y-Prothese bei Patienten mit zufriedenstellendem Allgemeinzustand und einer proximal manifestierten pAVK angesichts eines durch andere Verfahren nicht erreichten Risiko-Nutzen Verhältnisses nach wie vor als Goldstandard empfehlen. N2 - This retrospective work examines all 294 aortodistal grafts which were implantated by the surgical section of the university hospital Würzburg from the time of january 1993 till october 2002. Perioperative complications were as well in the centre of interest as longterm results. Chi-Quadrat-Tests and Kaplan-Meier-Statistics showed direct influence of several factors on the results. In the discussion the results were opposed to international publications and compared to alternative treatments. In conclusion the aortobifemoral graft in patients with satisfying general conditions and a proximal manifested pAOD due to the, by other methods never achieved, risk-benefit-ratio can still be adviced as the goldstandard. KW - Periphere arterielle Verschlusskrankheit KW - PAD KW - Gefäßprothese KW - Stent KW - Aorta KW - Aortenbifurkationssyndrom KW - aortodistale Prothese KW - aortobifemoraler Bypass KW - Offenheitsrate KW - Fontaine Stadien KW - aortodistal graft KW - aortobifemoral bypass KW - patency-rate KW - Fontaine classification Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26169 ER - TY - THES A1 - Küchler, Hans-Eberhard T1 - Prospektive randomisierte Studie zur Wirksamkeit der Protease modulierenden Matrix PROMOGRAN® auf chronischen Wunden bei Diabetes mellitus, chronisch venöser Insuffizienz und Dekubitalulzerationen T1 - Prospective randomized Study on effectivness of the proteases modulating matrix PROMOGRAN® on chronical wounds at diabetes mellitus, chronical venous ulcer and pressure ulcer. N2 - PROMOGRAN fördert die Wundheilung durch aktive Modulation des Wundmilieus aller chronischen Wunden auf biochemischer Ebene. Es bindet und deaktiviert überschüssige Proteasen und schützt die Wachstumsfaktoren. PROMOGRAN ist eine gefriergetrocknete Matrix aus oxidierter, regenerierter Cellulose und Kollagen und wird vom Körper vollständig resorbiert. PROMOGRAN besitzt hämostatische Eigenschaften. In dieser Studie sollte die postulierte Wirksamkeit von PROMOGRAN auf drei verschiedenen Wundentitäten überprüft werden. Insgesamt kann PROMOGRAN als eine gute Ergänzung zur Wundbettkonditionierung angesehen werden. Es hat in nahezu allen Fällen dieser Studie wesentlich zu einer schnelleren Wundheilung beigetragen. N2 - PROMOGRAN works at a biochemical level to promote the healing of all chronic wounds by actively modulating the wound environment. It binds and inactivates excess proteases whilst protecting the growth factors. PROMOGRAN consists of a freeze dried matrix composed of oxidised regenerated cellulose and collagen, and is totally absorbed by the body. PROMOGRAN has hemostatic properties. The aim of this study was to investigate the postulated efficacy of PROMOGRAN in the treatment of three different wound entities. PROMOGRAN is seen overall to be an effective adjunct to wound bed conditioning. In nearly all the patients included in this study it contributed to faster wound healing. KW - Diabetes mellitus KW - Diabetisches Fußsyndrom KW - chronisch venöse Insuffizienz KW - Dekubitalulkus KW - Diabetic foot KW - venous ulcer KW - pressure sore Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-25679 ER - TY - THES A1 - Kortüm, Klaus Martin T1 - Analyse der Behandlungssituation in der Rektumkarzinomchirurgie der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg - Aufbau und Auswertung einer Datenbank im Rahmen der Qualitätssicherung N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde eine Datenbank entwickelt,um die Behandlungssituation in der Rektumkarzinomchirurgie beurteilen zu können. Mit Hilfe dieser Datenbank wurden retrospektiv die Akten von 179 an einem Rekumkarzinom erkrankten Patienten an der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg ausgewertet. Anhand dieser Daten konnten die Würzburger Behandlungsergebnisse mit denjenigen, welche in der internationalen Literatur zu finden sind, verglichen werden. KW - Mastdarmchirurgie Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-25499 ER - TY - THES A1 - Königshausen, Matthias T1 - Untersuchung der PD-1/PDL-1/PDL-2 Expression und infiltrierender T-Zellen im humanen kolorektalen Karzinom und ihre Auswirkung auf die Immunantwort T1 - Investigation of PD-1/PDL-1/PDL-2 expression and infiltrating T cells in human colorectal carcinoma and its effect on the immune response N2 - Zusammenfassung Neueste Daten deuten daraufhin, dass maligne Tumoren der immunologischen Überwachung über eine Herunterregulierung der T-Zell-Aktivierung mittels eines PD-1 (programmed death 1)/ PDL-1/PDL-2 Signals ausweichen. Dies führt offensichtlich zu einer herabgesetzten Immunantwort und kann somit das Tumorwachstum fördern. Das Oberflächenmolekül PD-1, welches auf T- und B-Zellen, myeloischen Zellen und auf vielen menschlichen Karzinomen exprimiert wird, gehört zu der CD28 Familie, und PDL-1 (B7H1) und PDL-2 (B7DC) wurden als Liganden zu PD-1 beschrieben. Der CD28/B7 Signalweg gehört zu der Gruppe kostimulatorischer Signale, die beim zustande kommen einer T-Zell-gerichteten Immunantwort als zweites kostimulatorisches Signal notwendig sind. In dieser Arbeit wurde die molekulare Expression von PD-1, PDL-1 und PDL-2, von Zytokinen und T-Zell-Subpopulationen im Tumorgewebe von 81 Patienten analysiert, die sich einer kurativen oder palliativen Operation (gemäß UICC- Stadien I-IV) eines primären kolorektalen Karzinoms unterzogen hatten. Es zeigte sich auf Protein- als auch auf molekularer Ebene erstmals, dass PDL-1 und PDL-2 im Tumorgewebe fortgeschrittener Tumorstadien (UICC III/IV) signifikant überexprimiert wurden, PD-1 dagegen erniedrigt exprimiert war. PD-1 wurde dagegen deutlich auf infiltrierenden CD4+ Zellen bei Patienten fortgeschrittener Tumorstadien (UICC III/IV) detektiert, wohingegen PDL-1 auf CD4+ Zellen in frühen Stadien gefunden wurde. Im Vergleich zu den frühen Stadien (UICC I/II) wurde eine grössere Anzahl an T-Zellen mit regulatorischem Charakter in den Tumorstadien III/IV beobachtet. Letzteres würde dem Tumor im Bezug auf sein fortschreitendes Wachstum von Vorteil sein, da regulatorische T-Zellen T-Effektorzellen inhibieren können. Im Tumorgewebe fand sich zudem eine verminderte Expression an IFN-gamma, welches unter anderem T-Effektorzellen aktiviert und damit eine Immunantwort verstärkt. Das Zytokin IL-10, welches mit regulatorischen T-Zellen, aber auch mit T-Helfer (Th)2-Zellen und Tumorgewebe assoziiert ist und antiinflammatorische Eigenschaften besitzt, wurde in höheren Stadien verstärkt nachgewiesen. Dadurch verschafft es dem Tumor einen Überlebensvorteil. Die Beobachtungen in dieser Arbeit zeigen, dass PDL-1 und PDL-2 eine Schlüsselrolle während der Tumorprogression zukommen. Regulatorische T-Zellen sind offensichtlich in den Prozeß der Immunantwort gegen den Tumor eingebunden. Die deutliche PDL-1- und PDL-2-Expression auf T-Zellen insbesondere in frühen Tumorstadien lässt darauf schließen, dass die PD-1/PDL-1- bzw. PD-1/PDL-2-Interaktion inhibitorische Signale zwischen Tumorzellen und den T-Zellen vermittelt. In fortgeschrittenen Stadien (UICC III/IV) waren diese kostimulatorischen Signale auf den T-Zellen nur vermindert vorzufinden. Dies hat zur Folge, dass der Tumor sein Wachstum ungehindert fortsetzen kann, da die anti-Tumor-T-Zell-Antwort, die den Tumor normalerweise in seiner Expansion beeinträchtigt, gestört ist. Es wird somit festgestellt, dass eine Blockade der untersuchten Oberflächenmoleküle PDL-1 oder PDL-2 auf Tumorzellen eine wertvolle Option in der Immuntherapie des humanen kolorektalen Karzinoms darstellen könnte. Angesichts der diskutierten Tatsachen im Hinblick auf das Verhalten der regulatorischen T-Zellen in höheren Tumorstadien könnte sich eventuell eine Option damit eröffnen, die regulatorischen T-Zellen mittels eines spezifischen Antikörpers gegen PDL-1 und/oder PDL-2 zu beeinflussen, um somit die hemmenden Auswirkungen gegenüber der anti-Tumor-Immunantwort zu verhindern oder zu revidieren. N2 - Summary Recent data have suggested that malignant tumors are able to escape from the immunological surveillance on a downregulation of the T cells via a PD-1 (programmed death 1) / PDL-1/PDL-2 signal. This obviously leads to a reduced immune response and thus may promote tumor growth. The surface molecule PD-1, which is expressed on T and B cells, myeloid cells and on many human carcinoma, belongs to the CD28 family, and PDL-1 (B7H1) and PDL-2 (B7DC) are ligands to PD-1. The CD28/B7 signal belongs to the group of costimulatory pathways, which is needed for a T-cell-directed immune response as a second costimulatory signal. In this work, the molecular expression of PD-1, PDL-1 and PDL-2, cytokines and T-cell-subpopulations was analyzed in tumor tissue of 81 patients, which have undergone a curative or palliative surgery (according UICC- stages I-IV) of a primary colorectal cancer. For the first time it was shown on the protein and molecular level, that PDL-1 and PDL-2 were significantly overexpressed in tumor tissue of advanced tumor stages (UICC III/IV), the expression of PD-1, on the other hand was decreased. PD-1 was much more detected on infiltrating CD4+ cells in patients of advanced tumor stages (UICC III/IV), while PDL-1 was found on CD4+ cells in the early stages. In comparison to the early stages (UICC I/II), a larger number of T cells with regulatory character in the tumor stage III/IV was observed. The latter would be an advantage for the tumor in relation to its progressive growth, because regulatory T cells are able to inhibit T-effector-cells. In tumor tissue the expression of IFN-gamma was also reduced, which among others activate T-effector-cells and thus reinforced an immune response. The cytokine IL-10, which is associated with regulatory T cells, but also with T-helper(Th)2-cells and tumor tissue, has antiinflammatory properties and was demonstrated enhanced at higher stages. Thus it gives the tumor a survival advantage. The observations in this study show that PDL-1 and PDL-2 plays a key role during tumor progression. Regulatory T cells are obviously involved in the process of immune response against the tumor. The significant PDL-1- and PDL-2-Expression on T-cells, particularly in the early stages of tumor suggests that the PD-1/PDL-1- or PD-1/PDL-2-interaction mediated inhibitory signals between tumor cells and the T-cell. In advanced stages (UICC III/IV) the costimulatory signals on T-cells were decreased. This means that the tumor's growth can continue unhindered, because the anti-tumor-T-cell-response which the tumor usually affected is disrupted in its expansion. It is thus found that a blockade of the investigated surface molecules PDL-1 and PDL-2 in tumor cells could be a valuable option in the immunotherapy of human colorectal cancer. Given the facts discussed in relation to the behavior of regulatory T cells in advanced tumor stages could possibly be an option to influence the regulatory T cells with a specific antibody against PDL-1 and / or PDL-2, thus to prevent or revise the inhibitory effects against the anti-tumor-immunresponse. KW - PD-1 KW - PDL-1 KW - PDL-2 KW - B7H1 KW - B7DC KW - PD-1 KW - PDL-1 KW - PDL-2 KW - B7H1 KW - B7DC KW - PD-1 KW - PDL-1 KW - PDL-2 KW - B7H1 KW - B7DC Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24844 ER - TY - THES A1 - Rußmann, Sonja T1 - Langzeiterfahrungen mit der silberazetatbeschichteten Polyesterprothese - Ist der prophylaktische Einsatz gerechtfertigt? T1 - What’s silver worth? - Long-term experience with silver acetate-coated polyester grafts N2 - Was ist Silber wert? Langzeiterfahrung mit der Silberacetat-beschichteten Polyesterprothese EINLEITUNG: Nicht nur zur Behandlung von Protheseninfekten, sondern auch zur Prophylaxe wurden neue silberacetat-beschichtete Gefäßprothesen entwickelt. Die hier vorliegende Studie beschreibt die Sicherheit, Extremitätenerhaltungs- und Infektionsraten nach Implantation der InterGard® Silver Prothese. METHODEN: Es wurden alle Patienten erfasst, bei denen im Zeitraum zwischen 7/1999 und 12/2004 an der Universitätsklinik Würzburg eine silberacetat-beschichtete Polyesterprothese implantiert wurde. Nach Sichtung der OP-Bücher wurden die jeweiligen Verläufe anhand der Aktenlage analysiert. In einer Follow-Up Untersuchung wurde der weitere Langzeitverlauf erfasst. ERGEBNISSE: 585 Patienten erhielten eine Silberprothese. Die OP-Indikation stellte bei 314 Patienten (53,7%) pAVK, bei 155 (26,5%) aortale und periphere Aneurysmen, bei 110 (18,8%) akute Ischämie, und bei 6 (1,0%) ein Bypassinfekt dar. Die Prothese wurde in 210 Fällen in aorto-iliaco-femoraler, in 325 in femoro-distaler und in 50 in extraanatomischer Position oder als Mehretageneingriff implantiert. Postoperative Komplikationen stellten Wundheilungsstörung in 83 (14,2%), operative Revision in 73 (12,5%), Lymphfistel in 58 (9,9%) und eine Nachblutung in 27 (4,6%) Fällen dar. Im Langzeitverlauf traten 35 (6,0%) Protheseninfektionen auf, 27 davon primär und 8 sekundär nach Re-Operation.. Die Gesamt-Infektrate bei aorto-iliaco-femoraler Prothesenposition betrug 1,9% und bei femoro-distaler 8,6% (p<0,05). Die Protheseninfektrate war bei pAVK IV, früherer Revaskularisation, Wundheilungsstörung, Nachblutung und chirurgischer Revision signifikant erhöht (p<0,05). Es ergaben sich Extremitätenerhaltungsraten von 79,8% ohne bzw. 32,0% bei Protheseninfekt nach 5 Jahren. SCHLUSSFOLGERUNG: Die InterGard® Silver Prothese hat sich in aorto-iliaco-femoraler bei jeder Indikation, sowie in peripherer Position bei pAVK IIb bewährt. Bei pAVK IV ist keine Reduktion der Protheseninfekte zu erwarten. N2 - What’s silver worth? - Long-term experience with silver acetate-coated polyester grafts INTRODUCTION: New silver-coated vascular polyester prostheses were not only developed for the treatment of prosthetic graft infections but also for prophylaxis. This study describes safety, limb salvage, patency and infection rates after implantation of the InterGard® Silver polyester graft. METHODS: Included were all patients, who received silver-coated vascular polyester prostheses at University Hospital Würzburg within the period of 07/1999 and 12/2004. The courses of disease were analyzed on the medical records. A follow-up research documented further long-term results. RESULTS: In 585 patients a silver acetate-coated polyester graft was implanted. The indications for prosthetic bypass were: Peripheral arterial occlusive disease in 314 (53.7%) patients, peripheral and aortic aneurysms in 155 (26.5%), urgent ischemia in 110 (18.8%) and prosthetic infection in 6 (1.0%) patients. Prosthetic implantation was performed in aorto-iliaco-femoral position 210 times, in femoro-distal position 325 times and in extra-anatomic or combined aorto-femoro-distal position in 50 cases. Postoperative complications presented as wound healing disorders in 83 cases (14.2%), required surgical revision in 73 (12.5%), lymphatic fistulas in 58 (9.9%) and secondary bleeding in 27 (4.6%) cases. 35 (6.0%) prosthetic infections occurred within observation period, 27 primary and 8 after re-operation. There was a total infection rate of 1.9% in patients, when underwent aorto-iliaco-femoral bypass and one of 8.6% when a bypass in femoro-distal position was received (p<0.05). Prosthetic infection rate for patients with gangrene/ulcer, wound healing disorders, previous revascularisation, secondary bleeding and surgical revision was statistically significantly increased. At 5 years, limb salvage rates were 32,0% for patients suffering from prosthetic infection and 79,8% for patients with non-infected grafts. CONCLUSION: This study shows excellent results for the InterGard® Silver prosthesis in aorto-iliaco-femoral position at every surgical indication as well as in peripheral position in patients with intermittent claudication. In event of pre-existing gangrene/ulcer, reduction of prosthetic infections cannot be expected. KW - Silber KW - Periphere arterielle Verschlusskrankheit KW - Aneurysma KW - Infektion KW - Gefäßprothese KW - Ischämie KW - Polyesterprothese KW - Intervascular KW - silver KW - peripheral arterial occlusive disease KW - aneurysm KW - infection KW - polyester graft KW - vascular prosthesis KW - ischemia Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-25048 ER - TY - THES A1 - Sepehrmanesh, Darius Dominik T1 - Die Optimierung des Zeitpunktes der autologen Stammzellseparation nach verschiedenen Chemotherapieregimen unter klinischen und ökonomischen Gesichtspunkten T1 - Optimisation of timing of autologous stem cell separations after various chemotherapy regimens by clinical and economical aspects N2 - Im Rahmen dieser Arbeit wurden 140 Patienten retrospektiv auf eine mögliche Optimierung des Separationsablaufs analysiert. Die fünf aufeinander folgenden Tage, an denen am häufigsten separiert wurde, und deren Berücksichtigung in der Separationsplanung in der geschilderten Weise können zu einer Kostenreduktion beitragen. Für den Beginn der Mobilisierungstherapie konnte für die fünf am häufigsten vorkommenden Protokolle innerhalb des Patientenkollektivs eine Empfehlung gegeben werden. Diese Empfehlung sollte durch die Vermeidung von Wochenenden im Separationsablauf zu einer Kostenersparnis führen, was durch eine zukünftige Integration in den Separationsablauf näher geprüft werden sollte. Bezogen auf alle Separationen wurden durchschnittlich 5,37E+06 (s=7,87E+06) CD34+/kgKG pro Separation gesammelt. Am ersten Tag war die Stammzellmenge pro Kilogramm Körpergewicht mit durchschnittlich 7,11E+06 (s=9,81E+06) am höchsten, gefolgt von Tag zwei mit 3,96E+06 (s=4,77E+06) und Tag drei mit 2,36E+06 (s=2,26E+06). Über die Tage vier und fünf war aufgrund der geringen Datenmenge keine verlässliche statistische Aussage zu machen. Durchschnittlich wurden pro Zyklus 1,03E+07 CD34+/kgKG gesammelt (s=1,05E+07). Diagnose, Alter und Geschlecht hatten keinen signifikanten Einfluss auf das Separationsergebnis. Es zeigte sich, dass an den ersten beiden Separationstagen eine sehr starke Korrelation zwischen den CD34+ Zellen im peripheren Blut und deren Gehalt im Separat besteht (r=0,872 und r=0,806; p<0,0005). Die Leukozyten erwiesen sich als ein nicht brauchbares Instrument, den Separationsgewinn vorherzusagen. Hinsichtlich Anzahl gewonnener CD34+ Zellen, Korrelationen zwischen CD34+ Zellen bzw. Leukozyten und dem Separationserfolg und seinen Einflussfaktoren wurden keine bedeutenden Abweichungen zu anderen Studien gefunden. N2 - In this work 140 patients who underwent autologous stem cell separations were retrospectively analyzed on a possible optimisation of the separation course. The time period of five days following on each other in which was separated most often, and their consideration in the separation course in the described way can contribute to a cost reduction. Within the patient's group a recommendation for beginning the start of mobilisation therapy could be given for the five most often used mobilisation protocols. This recommendation should lead by the avoidance of weekends in the separation course to cost savings what should be checked by future integrations in the separation course more closely. Per single separation an average stem cell count of 5,37 E+06 (s=7,87 E+06) CD34+/kg of body weight were collected. The highest stem cell amount was achieved on separation day one with 7,11 E+06 (s=9,81 E+06), followed by day two with 3,96 E+06 (s=4,77 E+06) and day three with 2,36 E+06 (s=2,26 E+06) per kilogram of body weight. About days 4 and 5, no dependable statistical statement was to be done on account of the low data amount. Per cycle an average of 1,03 E+07 (s=1,05 E+07) CD34+/kg of body weight were achieved. Diagnosis, age and gender had no significant influence on the separation result. It showed that during the first both separation days there was very strong correlation between CD34+ cells in the peripheral blood and their amount achieved (r=0,872 and r=0,806 respectively; p <0,0005). The leukocyte counts turned out to be no useful instrument to predict the separation result. Concerning number of mobilized CD34 + cells, correlations between CD34 + cells and leucocytes respectively and the mobilization account as well as its influencing factors, no significant divergences to other studies were found. KW - Periphere Stammzellentransplantation KW - Stammzelle KW - Stammzellenfaktor KW - Kosten-Wirksamkeits-Analyse KW - PBSC KW - PBSCT KW - cost effectiveness KW - stem cell yield KW - correlation between cd34+ in peripheral blood Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24590 ER - TY - THES A1 - Monert, Claudia T1 - Biofeedback bei analer Inkontinenz T1 - Biofeedback therapy of fecal incontinence N2 - Einleitung: Die anale Inkontinenz ist ein häufiges, gravierendes Leiden mit einer Prävalenz zwischen 0,3% bis 1,5% für die Gesamtbevölkerung, wobei die zusätzliche Dunkelziffer sehr hoch geschätzt wird. Biofeedback stellt ein Hilfssystem dar, welches biologische Reaktionen außerhalb des Körpers widerspiegelt und somit lehrt physiologische, unbewusste Körperfunktionen willentlich zu kontrollieren. Biofeedback dient bei der analen Inkontinenz zur besseren Wahrnehmung von Dehnungsreizen im Rektum und stärkt die Sphinktermuskulatur. Patienten und Methoden: In der vorliegenden Arbeit wurden retrospektiv die Krankengeschichten aller Patienten der Chirurgischen Klinik der Universität Würzburg untersucht, bei denen in den Jahren 1993 bis 2003 eine Biofeedback-Therapie bei analer Inkontinenz eingeleitet wurde. Hauptaugenmerk lag dabei auf den prä- und posttherapeutischen Untersuchungsergebnissen der Durchzugsmanometrie und des Kontinenzscores sowie auf der Messung der aktuellen - mit speziellen Fragebögen (GLQI, FIQL) erhobenen - Lebensqualität. Ergebnisse: Die Datenauswertung ergab für die 78 Patienten eine Geschlechtsverteilung von 73% Frauen und 27% Männer. Das durchschnittliche Alter lag bei 49 Jahren, die stärkste Gruppe bildeten die 40- bis 59-Jährigen mit 37%. Die durchschnittliche Therapiedauer betrug 8,5 Monate. Die Indikationen für das Biofeedback-Training waren bei 77% der Betroffenen eine idiopathische Inkontinenz und bei 23% eine postoperative Inkontinenz. Die Erwachsenen wurden mit einem mittleren BMI-Wert von 27 als übergewichtig eingestuft. Die Zunahme des Kontinenzscores von durchschnittlich 21,5 Punkten auf 26,6 Punkte (Grob- zu Feinverschmutzung) war mit p<0,05 signifikant. Bei der Manometrie-Untersuchung fielen prä- und posttherapeutisch keine signifikanten Verbesserungen auf. Die posttherapeutische Lebensqualität der Patienten wies lediglich befriedigende Ergebnisse (GLQI: 98,3 von 144 Punkten) auf. Die Betroffenen waren mit dem Ergebnis des Trainings nur mäßig zufrieden. Schlussfolgerung: Die häufigste Indikation für ein mehrmonatiges Biofeedback-Training stellt die idiopathische Form der Stuhlinkontinenz dar. Betroffen sind vor allem Frauen zwischen dem 40. und 80. Lebensjahr, ursächlich werden Geburtstraumata diskutiert. Das signifikante Ansteigen der Werte der Kontinenzscores spiegelt die subjektiv empfundene Verbesserung der Beschwerden der Betroffenen wider. Gleichbleibende Manometriedaten bedeuten keine posttherapeutische Änderung der objektiv messbaren Parameter. Die Lebensqualität wird durch Biofeedback kaum positiv beeinflusst und korreliert damit nicht mit den steigenden Kontinenzscores. Persönliche Einstellung und Motivation der Patienten sind wichtige Faktoren, die zum Erfolg dieser Therapieform beitragen. Kinder stellen eine positive Ausnahme dar, sie profitieren durchweg vom Biofeedback-Training. N2 - Background: Fecal incontinence is a frequent, serious disease with prevalence between 0.3 and 1.5% and the additional estimated number of unknown cases is supposed to be high. Biofeedback represents an aid to reflect biological reactions outside the body and teaches to control unconscious body functions deliberately. Biofeedback therapy of fecal incontinence improves the perception of rectal distension and boosts the anal sphincter. Study design: Those patients (n=78) receiving a biofeedback therapy at the surgical outpatient clinic of the university of Würzburg between 1993 and 2003 were studied retrospectively. The special attention was given to the symptom questionnaire to determine continence score and anal manometry before and after the treatment. Quality of life was assessed with validated questionnaires (GLQI, FIQL). Results: The study concluded 78 patients with 73% women and 27% men. The average age was 49 years, the major group formed the 40- until 59-years old with 37%. The average duration of therapy was 8.5 months. The indications for biofeedback therapy were in 77% idiopathic incontinence and in 23% postoperative incontinence. The average BMI of 27 classified adults to have overweight. The increase of the continence score (21.5 points: high soiling up to 26.6 points: low soiling) was significant, while the anal manometry showed no significant improvements. Quality of life reached just satisfactory results. The patients were only moderate pleased with the results. Conclusions: The most frequent indication for biofeedback therapy represents the idiopathic form of incontinence. The persons concerned are above all women between 40 and 80 years old, causally discussed are traumata of birth. The significant increase of the continence score reflects the subjectively felt relief of complaints of the patients. Manometry results staying the same after the treatment mean no change of the objective measurable parameters. Quality of life isn’t really positive influenced by biofeedback and doesn’t walk along with the increasing continence score. The personal attitude and motivation of the patients are important factors contributing to the success of this therapy. Children reflect a positive exception, they always profit from biofeedback therapy. KW - Biofeedback KW - Biofeedback-Therapie KW - Darminkontinenz KW - Inkontinenz KW - Druckmessung KW - Biofeedback KW - biofeedback therapy KW - incontinence KW - fecal incontinence KW - manometry Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24645 ER - TY - THES A1 - Eisoldt, Stefan T1 - Additive Therapie der intraabdominellen Infektion - Ergebnisevaluierung einer deutschen Multicenterstudie T1 - Additive therapy of intraabdominell infections - Evaluation of a german multicentre study N2 - Diese multizentrische, randomisierte, doppel-blinde Studie hatte zum Ziel, die additive Wirksamkeit von Pentaglobin® bei der Behandlung der Peritonitis zu untersuchen. Pentaglobin® wurde hierbei zusammen mit einer im klinischen Alltag üblichen Antibiotikatherapie intravenös verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt ein Placebo bestehend aus Humanalbumin. Primäre Endpunkte waren der postoperative kumulierte Summenwert der SIRS-Kriterien nach Bone bis zum 23. postoperativen Tag sowie der postoperative kumulierte Summenwert des SOFA-Score bis zum 28. postoperativen Tag. Ergebnisse wurden durch Anwendung verschiedener Scores überprüft. Insgesamt konnten 260 Patienten mit Peritonitis an 16 Studienzentren eingeschlossen werden. 258 Patienten kamen in die Safety-Analyse sowie 255 in die Intentio-To-Treat Analyse. Bei den primären Endpunkten konnte eine Tendenz für die Wirksamkeit von Pentaglobin® bei septischen Patienten gezeigt werden. Insbesondere die Patienten mit einem höheren MPI-Wert scheinen mehr von einer Therapie mit Pentaglobin® profitiert zu haben. Eine statistische Signifikanz konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Bei den sekundären Endpunkten zeigte sich eine statistisch signifikant kürzere Therapie mit Katecholaminen in der Pentaglobin®-Gruppe. Weiterhin fanden sich statistisch signifikante Unterschiede des IL-2-Rezeptors sowie des TNF-1-Rezeptors im Studienverlauf zwischen der Pentaglobin®- und der Placebo-Gruppe. Bei der Überprüfung der Verträglichkeit der Studienmedikation fanden sich keine signifikanten Unterschiede. N2 - The aim of the present clinical trial was to show a therapeutic effect of Pentaglobin® under concomitant administration of antibiotics in patients with beginning peritoneal infections. The study was conducted as a placebo-controlled, double-blind, multicentre and prospective trial of clinical phase IV. The patients were allocated to the two treatment groups (Pentaglobin®/placebo) by randomisation. The primary efficacy parameters were the post-operative cumulative sum score of the SIRS criteria according to Bone until Day 23 and the post-operative cumulative Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) sum score until Day 28. In total 260 patients with beginning intraabdominell infection in 16 study centres were included in the study. 258 patients were included in the safety analyses and 255 in the Intention-to-treat analyses. In conclusion, the efficacy results in this study showed a tendency in favour of Pentaglobin® compared to placebo regarding the primary efficacy parameters cumulative SIRS score and cumulative SOFA score that were lower in the Pentaglobin® group than in the placebo group, especially in patients with a more severe peritonitis. The differences between Pentaglobin® and placebo in SIRS and SOFA score were not statistically significant, but patients in the Pentaglobin® group had a lower mean TISS-28 score, a shorter duration of fever, a shorter duration of ICU treatment and artificial ventilation and the duration of treatment with catecholamines was significantly shorter in the Pentaglobin® group. Regarding laboratory parameters, the inflammatory parameters decreased more in the Pentaglobin® group than in the placebo group (with significant differences in favour of Pentaglobin® for IL-2R and TNF-R1) while the significant differences in favour of Pentaglobin® for IgM, IgA, IgG were mainly caused by the administration of the intravenous immunoglobulin preparation (with significant differences in favour of Pentaglobin® for IgM, IgA, IgG). The safety data showed that Pentaglobin® and placebo were equally safe and well tolerated. KW - Randomisierung KW - Kontrollierte klinische Studie KW - Bauchfellentzündung KW - Sepsis KW - Pentaglobin KW - multizentrisch KW - doppel-blind KW - placebo-kontrolliert KW - SOFA KW - SIRS KW - peritonitis KW - sepsis KW - pentaglobin KW - randomised double-blind study Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24660 ER - TY - THES A1 - Schlosser, Stefan T1 - Funktionsdiagnostik von Inselzellen des Schweins mit einer miniaturisierten Mikroperifusionskammer T1 - Physiological in vitro studies of microencapsulated porcine Islets of Langerhans with a new miniaturized perifusion system N2 - Die Forschung um die Optimierung der Insel-Transplantation nimmt in der Behandlung des Typ I Diabetes eine Vorreiterstellung ein. Nachdem im Zeitraum von drei Jahrzehnten Fortschritte im Bereich der Insel-Isolierung und Immunosuppression gemacht wurden, stehen wir heute am Beginn des klinischen Einsatzes dieser Technik an ausgewählten Patientengruppen. Ziel der vorliegenden Arbeit ist die umfassende Funktionsdiagnostik isolierter porziner mikroverkapselter Inseln. Mit Hilfe einer miniaturisierten Mikroperifusionskammer wurde der Einfluss des Kulturmediums, der IEQ-Zahl sowie der Mikroverkapselung auf die Insulinsekretion untersucht. Zusätzlich wurde die Insel-Vitalität den Perifusions- Parametern gegenübergestellt. Untersucht wurden zudem die dosisabhängige Stimulierbarkeit der Inseln mit Nährstoffen, Hormonen und Neuromediatoren unter normo- und hyperglykämischen Bedingungen und ihre Aktivierbarkeit bei anhaltender In-Vitro-Kultur. N2 - The research towards an optimized transplantation of islet cells takes an outrider position in the future treatment of the typ I diabetes. After three decades of progress in the field of island isolation and immunosuppression, we face the beginning of the clinical application of this technology at selected groups of patients. A goal of this study was a comprehensive functional diagnostic of isolated microencapsulated porcine Islets of Langerhans. With a new miniaturized microperifusion chamber we studied the influence of the culture medium, IEQ numbers as well as the microencapsulation on the insulin secretion of the islet cells. Additionally the island vitality was correlated to functional parameters received during microperifusion. Besides this we qualitatively and quantitatively examined the dose-dependent stimulation of the islands with nutrients, hormones and neuromediators under normo and hyperglycaemic conditions as well as their function under prolonged in-vitro-culture. KW - Inselzelltransplantation KW - Mikroverkapselung KW - Xenogene Transplantation KW - Perfusion KW - Aktivierung KW - Basale Stimulation KW - Adrenerge Stimu KW - Langerhans Inseln KW - xenogene Inselzelltransplantation KW - Mikroperifusion KW - Porcine KW - Islets of Langerhans KW - Perifusion KW - Xenogen Transplantation KW - Physiological studies Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24611 ER - TY - THES A1 - Fertinger, Julia T1 - Untersuchungen zur Expression von Toll-like Rezeptoren im Pankreas- und Nierenzellkarzinom sowie im kolorektalen Karzinom T1 - Investigation of Toll-like receptors in pancreatic cancer, renal cell carcinoma and colorectal carcinoma N2 - Die dauerhafte Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-ĸB führt zu einem inflammatorischen Reiz, der für die Entstehung und Progression von Tumoren von großer Bedeutung ist. In diesem Zusammenhang wurde das Expressionsmuster von Toll-like Rezeptoren stadienabhängig für das Pankreas- und Nierenzellkarzinom sowie das kolorektale Karzinom analysiert. Die Ergebnisse der hier vorliegenden Arbeit weisen auf eine besondere Rolle bei der Tumorprogression durch Toll-like Rezeptoren hin. Diese Arbeit zeigt, dass TLRs nicht nur wie bislang beschrieben, die humorale Immunantwort stimulieren, sondern durch Expression auf oder in Tumorzellen Einfluss auf das weitere Tumorwachstum nehmen können. Die Daten lassen damit schlussfolgern, dass je nach Tumorgewebe Toll-like Rezeptoren unterschiedlich stark exprimiert werden und eine bisher wenig berücksichtigte Kausalität hinsichtlich der Tumorprogression vermuten lassen. Eine virale Pathogenese durch das Genom per se in Interaktion mit den TLRs sei besonders bei Progression des Pankreaskarzinoms durch TLR7 und TLR8 vermutet. Eine ähnliche Kausalität bei Progression sei vor allem durch Interaktion viraler Genome mit TLR7, TLR8 und TLR9 beim kolorektalen Karzinom vermutet. Die Aktivierung von TLR7, TLR8 und TLR9 scheint beim Nierenzellkarzinom ebenfalls eine Rolle zu spielen. Auch ein bakterieller Faktor bei Tumorprogression kann vermutet werden. Diese Ergebnisse weisen auf eine Kombination einer bakteriellen und viralen Pathogenese beim Pankreaskarzinom hin und liefern somit eine mögliche mitbegründende Kausalität für die schlechte Prognose und rasche Progression dieses bösartigsten Tumors. Der chronische Entzündungsreiz stellt einen außerordentlich wichtigen Prozess bei Tumorprogression dar. Diese mit der Zielsetzung der Arbeit verbundenen Erkenntnisse weisen neue Wege für die Tumortherapie auf, einen chronischen Entzündungsprozess durch Blockierung von Toll-like Rezeptoren zu unterbinden. Somit könnten Wachstum, Neoangiogenese und Metastasierung möglicherweise verlangsamt oder sogar verhindert werden. Die Therapie maligner Erkrankungen mit herkömmlichen zytostatischen Methoden zielt vorwiegend auf die stoffwechselabhängigen Vorgänge der Zellproliferation ab. Es befindet sich aber nur ein relativ kleiner Anteil aller Tumorzellen in einer Proliferationsphase. Die Entdeckung und Differenzierung zellständiger, tumorassoziierter Antigene und die Herstellung spezifischer Antikörper stellt in diesem Zusammenhang ein neuartiges, zellphasenunabhängiges Wirkprinzip dar. Das lässt auf eine effektivere und nebenwirkungsärmere Tumortherapie hoffen. Bei verschiedenen Tumorerkrankungen erweist sich die Immuntherapie mit Antikörpern zunehmend als eine erfolgsversprechende Therapieform. Sie hat sich mittlerweile neben den herkömmlichen Behandlungsansätzen, der Operation, Chemotherapie und Bestrahlung, als vierte Säule fest etabliert. Insbesondere beim kolorektalen Karzinom sowie bei Lymphomen entwickelte sich die immunologische Tumortherapie in den letzten Jahren von der experimentellen Phase zu einer Standardtherapie. Da die Expression von Toll-like Rezeptoren auf Tumoren, wie in der vorliegenden Arbeit gesehen, stark hochreguliert ist und eine vergleichsweise geringe Expression auf Normalgewebe ersichtlich war, eignen sich Toll-like Rezeptoren daher als potentielle Ziele für eine immunologische Tumortherapie mit monoklonalen Antikörpern. N2 - It is known, that inflammation and chronic infection are the most important epigenetic and environmental factors leading to tumorigenesis and tumor progression. Nuclear factor-kappaB (NF-κB) appears as a key player for the synthesis of pro-inflammatory chemokines and cytokines. In this study the expression of Toll-like Receptor (TLR) in pancreas, renal cell, and colorectal carcinoma was analyzed dependent on the stage of the disease. This is the first study describing TLR expression within the pancreatic, renal cell and colorectal tumor. The TLR family is a family of receptors involved in microbial recognition by the innate immune system, which is thought to promote tumor growth through inflammation-dependent mechanisms. Recognition of bacterial and/or viral products by innate immune cells may induce an inflammatory response associated with tumor progression. We analyzed the gene and protein expression of the TLRs in pancreatic cancer, renal cell, and colorectal carcinoma and compared with normal tissues. An increased expression of TLR7, TLR8, and TLR9 was detected at later tumor stages (UICC III/IV). compared with early tumor stages (UICC I/II) Our data suggest that a targeted therapy using a blockade of TLRs might help tumor patients suffering from chronic infection and/or cancer disease with low prognose of convalescence. KW - Toll-like Rezeptoren KW - Pankreaskarzinom KW - Nierenzellkarzinom KW - Kolorektales Karzinom KW - Toll-like receptors KW - pancreatic cancer KW - renal cell carcinoma KW - colorectal carcinoma Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22952 ER - TY - THES A1 - Kerteß, Tünde T1 - Biologie der Transplantatabstoßung : Nachweis antigenspezifischer T-Lymphozyten und Charakterisierung ihres T-Zellrezeptor-Repertoires T1 - The immunobiology of allograft rejection: Detection of antigen-specific T lymphocytes and characterisation of their T cell receptor repertoire N2 - Die Organtransplantation stellt ein therapeutisches Verfahren für Patienten mit irreversibel geschädigten Organen dar. Doch weist dieses Behandlungskonzept weiterhin einen wesentlichen Nachteil auf: noch immer wird der langfristige Erfolg der Therapie zu oft durch die so genannte Transplantatabstoßung gefährdet. Hierbei handelt sich um eine vom Organtransplantat ausgelöste Immunantwort, die zu dessen Zerstörung führt. Die derzeit einzige Möglichkeit eine Abstoßung zu verhindern, ist die Unterdrückung des Immunsystems mit so genannten Immunsuppressiva. Auch wenn diese erstmals in den 60er Jahren des 20. Jahrhunderts erfolgreich eingesetzten Medikamente ständig verbessert werden, bleiben die von ihnen ausgelösten Nebenwirkungen weiterhin ein ernstzunehmendes Problem. Sie unterdrücken die gesamte körpereigene Abwehr, was zum Schutz der Organtransplantate vor Abstoßung gewünscht ist, doch fördern sie hierdurch die Entstehung von Tumoren und Infektionen. Bei der Transplantatabstoßung handelt es sich um eine von CD4+ T-Lymphozyten ausgelöste Immunantwort. Diese Lymphozyten werden von allogenen Peptiden, die von Spender-MHC-Molekülen stammen, über den indirekten Weg der Alloantigenerkennung aktiviert. An der Transplantatabstoßung ist zwar eine Vielzahl von Alloantigenen beteiligt, doch ist es möglich, Peptidantigene zu identifizieren, die einen nachweisbaren Effekt auf die Transplantatabstoßung ausüben. So wurde in der eigenen Arbeitsgruppe die für die Abstoßung allogener Organtransplantate beteiligten MHC (RT1u)-Peptidantigene charakterisiert. Insbesondere die Bedeutung des aus 19 Aminosäuren bestehenden allogenen Peptids P1 für die Alloimmunantwort wurde intensiv untersucht. So weisen P1-spezifische T-Lymphozyten ein ausgeprägtes Th1-Cytokin-Muster auf und beschleunigen die Abstoßung von Wistar-Furth-Organtransplantaten in Lewis-Ratten. Das Ziel dieser Arbeit war die Charakterisierung des T-Zellrezeptor Vb-Repertoires P1-spezifischer T-Lymphozyten mit der Methode des PCR-ELISA. In einem ersten Schritt wurden Thymozyten und T-Lymphozyten unterschiedlicher Lymphknotenstationen untersucht. Thymozyten exprimierten alle 22 TCR Vb-Elemente und einzig TCR Vb14 war überrepräsentiert. Die T-Lymphozyten der cervikalen, mesenterialen, iliakalen und poplitealen Lymphknoten zeigten ebenfalls eine charakteristische Überexpression bestimmter TCR Vb-Elemente. So exprimierten cervikale T-Lymphozyten bevorzugt die TCR Vb-Elemente 2, 6, 8.3 und 16, mesenteriale T-Lymphozyten die TCR Vb-Elemente 2, 4, und 8.1, illiakale T-Lymphozyten die TCR Vb-Elemente 2 und 6 und popliteale T-Lymphozyten die TCR Vb-Elemente 2, 4 und 9. Die Immunisierung mit dem nicht-immunogenen Kontrollpeptid (Autoantigen) Ac führte zu einer leichten Veränderung des T-Zellrezeptor-Repertoires, bei der die TCR Vb-Elemente 14 und 16 überexprimiert waren. Das Adjuvant TiterMax beeinflusste kaum das TCR Vb-Repertoire. Die Immunisierung mit dem allogenen Peptid P1 führte zu einer eindeutigen Beeinflussung des T-Zellrezeptor-Repertoires. Popliteale T-Lymphozyten, die 7 Tage nach Immunisierung analysiert wurden, zeigten ein Repertoire, bei dem die TCR Vb-Elemente 15, 16, 17 und 20 überexprimiert waren. Dieses Repertoire war am Tag 3 nach Immunisierung noch nicht so ausgebildet. Wurden die antigenspezifischen T-Lymphozyten nach ihrer Isolierung mit P1 in vitro restimuliert, so waren in diesem T-Zellrezeptor-Repertoire die TCR Vb-Elemente 8.3, 15, 16 und 20 überexprimiert. Zum Vergleich: in naiven T-Lymphozyten waren die Vb-Elemente 2, 4 und 9 überexprimiert. Damit war es zu einer deutlichen Verschiebung im T-Zellrezeptor-Repertoire antigenspezifischer T-Lymphozyten gekommen, die auf das Peptidantigen P1 zurückzuführen ist. Mit der Methode des PCR-ELISA wurde das T-Zellrezeptor-Repertoire antigenspezifischer T-Lymphozyten bestimmt. Hiermit sind wesentliche Voraussetzungen geschaffen worden, um T-Zellklone zu etablieren und ihre Bedeutung für die Transplantatabstoßung genauer zu untersuchen. N2 - Organ transplantation is an important medical therapy for patients with irreversibly damaged organs. However, this therapeutic intervention has a great disadvantage because the long-term success of organ allografts is still too often endangered by the so called allograft rejection, an immune response directed to the allograft and leading to its destruction. The major approach for the prevention and management of allograft rejection is to suppress the immune system with immunosuppressive agents. These agents were introduced into transplantation medicine in the 1960s and since that time they have been continually improved. However, their side effects remain a seriousness problem because the suppression of the immune defence inhibits the allograft rejection on the one hand but causes infections and increases tumour incidence on the other hand. The allograft rejection is mediated by CD4+ T lymphocytes and the responsible antigens recognized by them are allogenic peptides processed from donor MHC molecules. Although a large number of allgenenic peptides are involved in allograft rejection, it is possible to identify certain peptide antigens involved in allograft rejection. In our group allogeneic peptides from MHC class I molecules from Wistar Furth rats were investigated. The significance of the allogeneic peptide P1, consisting of 19 amino acids, in inducing allograft rejection was analysed in detail. P1-specific T lymphocytes demonstrated a Th1-cytokine dominated profile and accelerated the rejection of allografts in Lewis rats donated by Wistar Furth rats. The aim of this study was to characterise the T cell receptor (TCR) Vb repertoire of P1-specific T lymphocytes with the PCR-ELISA technique. First, thymocytes and T lymphocytes from different lymph nodes were analysed. Thymocytes expressed all 22 TCR Vb elements and only TCR Vb14 was overrepresented. The T lymphocytes of cervical, mesenteric, iliacal und popliteal lymph nodes also demonstrated a certain repertoire of overrepresented TCR Vb elements. In cervical T lymphocytes the expression levels of the TCR Vb elements 2, 6, 8.3 and 16 were increased; in mesenteric T lymphocytes the TCR Vb elements 2, 4 and 8.1; in illiacal T lymphocytes the TCR Vb elements 2 and 6; and in popliteal T lymphocytes the TCR Vb elements 2, 4 and 9. The immunisation with the autoantigen Ac led to a small variation of the TCR Vb repertoire and the TCR Vb elements 14 and 16 were overrepresented. The adjuvant TiterMax did not influence the TCR Vb repertoire. In contrast, the immunisation with the allogeneic peptide P1 clearly influenced the T cell receptor repertoire. Popliteal T lymphocytes analysed 7 days after immunisation demonstrated a TCR Vb repertoire where the TCR Vb elements 15, 16, 17 und 20 were overrepresented. On day 3 after immunisation this repertoire was not yet clearly developed. In P1-specific T lymphocytes restimulated in vitro the expression levels of the TCR Vb elements 8.3, 15, 16 and 20 were increased. In comparison, in naïve T lymphocytes the TCR Vb elements 2, 4 and 9 were overrepresented. These results underline that the immunisation with peptide P1 induces a characteristic TCR Vb repertoire. The TCR Vb repertoire of P1-specific T lymphocytes was analysed with the PCR-ELISA technique. The determination of the T cell receptor repertoire is a prerequisite to establish T cell clones and to analyse their involvement in allograft rejection. KW - T-Lymphozyten-Rezeptor KW - Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion KW - Polymerase-Kettenreaktion KW - Enzyme-linked immunosorbent assay KW - CFDASE KW - PCR-ELISA KW - T-Zellrezeptor-Aufbau Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24217 ER - TY - THES A1 - Nichiporuk, Ekaterina T1 - p33ING1b und p29ING4 Tumorsuppressorproteine beim Nierenzellkarzinom : Analyse T-Zell-vermittelter Tumorimmunantworten T1 - p33ING1b and p29ING4 tumor suppressor proteins in patients with renal cell carcinoma: analysis of T cell mediated tumor immune responses N2 - Die Tumorsuppressorproteine p33ING1b und p29ING4 (Inhibitor of Growth, ING) verhindern normalerweise die Entwicklung bestimmter Tumorarten, indem sie einen Transkriptionskomplex mit dem Tumorsuppressorgen p53 bilden. Die ING1b und ING4 Gene sind nach der Demonstration hoher Expressionswerte in verschiedenen Tumoren in den Mittelpunkt der Tumorforschung gerückt. Zudem hat die Immunogenität des p33ING1b Proteins in Patientinnen mit einem Mammakarzinom ihre potentielle Bedeutung für die Diagnose und eine auf dem Prinzip der Vakzinierung basierende Behandlung demonstriert. Häufig wird das Nierenzellkarzinom von einer großen Anzahl mononukleärer Zellen einschließlich T-Lymphozyten, NK-Zellen und Makrophagen infiltriert. Dabei wurde für frühe Tumorstadien in der vorliegenden Arbeit eine erhöhte Serumkonzentration an IL-2 und dessen Rezeptor (IL-2R) gezeigt, die auf eine erhöhte T-Zellproliferation und Aktivierung der Immunantwort im Tumorpatienten hindeutet. Eine verstärkte Expression von Zytokinen wie IFN-γ und TNF-α neben IL-2 im Serum weist, wie nachgewiesen, auf eine verstärkte Aktivierung von Th1 und zytotoxischen Tc1 Zellen im Tumorpatienten hin. Im Tumorgewebe selber akkumulieren T-Zellen in den Anfangsstadien des Nierenzellkarzinoms. Dies lässt eine lokale Tumorimmunantwort vermuten. Im peripheren Blut von Patienten später Stadien weisen die Ergebnisse dieser Arbeit jedoch auf eine stadienabhängige Abschwächung der gegen den Tumor gerichteten Th1-Antwort und eine Stärkung der Th2/Treg-Antwort mit supprimierender Auswirkung auf die Tumor-Immunabwehr hin. In fortgeschrittenen Tumorstadien bedeutet dies eine zunehmend inaktive Tumorimmunantwort. Intratumoral überwogen sowohl IL-10 positive CD4+ und CD8+ als auch IL-2 positive CD8+ T-Zellen, von denen immunsuppressive Effekte auf die Tumorimmunantwort vermutet werden. Möglicherweise entsteht durch eine Verschiebung im Zellverhältnis von zytotoxischen und T-Helferzellen gegenüber supprimierenden und regulatorischen Zellen ein Selektionsvorteil für das weitere Tumorwachstum. So wäre eine zytotoxische Immunantwort gegen den Tumor zunehmend ineffektiv. Immunologische Therapieansätze stellen wegen der Möglichkeit eines selektiven Angriffs auf Tumorzellen ein attraktives Konzept dar. Diese Arbeit zeigt, dass etwa 40% der untersuchten Patienten früher wie auch später Stadien eine signifikante Überexpression des ING1b Gens und über 30% eine signifikante Überexpression des ING4 Gens aufwiesen. Eine zytotoxische CD8+ sowie CD4+ T-Zell-Tumorimmunantwort gegen diese im Tumor selektiv überexprimierten Proteine könnte sich somit als ein attraktives Therapieziel erweisen. In der in begrenztem Umfang, da nicht thematischer Schwerpunkt der Arbeit, durchgeführten HLA-Analyse zeigte sich für die untersuchten HLA-A, -B und -C sowie HLA-DRA und -DRB Antigene im untersuchten Patientenkollektiv eine heterogene Genexpression. Der für verschiedenen Tumoren beschriebene Verlust von HLA Klasse I Molekülen auf der Tumorzelloberfläche stellt offensichtlich keine Allgemeingültigkeit dar. Beim Nierenzellkarzinom ist diese Beobachtung nach der eigenen Datenlage nicht unbedingt mit einem oft diskutierten Escape-Mechanismus gleichzusetzen. Dagegen zeigten sämtliche Patienten früher Stadien und 75% fortgeschrittener Tumoren eine signifikant herabregulierte HLA-G Expression auf. Die Bedeutung des HLA-G Moleküls für das Nierenzellkarzinom bleibt unklar, für andere Tumorentitäten wird es derzeit kontrovers diskutiert. Dessen Überexpression könnte sich als ein Selektionsvorteil für den Tumor herausstellen. Die Tatsache, dass sowohl im Tumor als auch im peripheren Blut p29ING4-positive T-Zellen nachweisbar sind, und dass diese Zellen in fortgeschrittenen Tumorstadien abnehmen, wurde in dieser Arbeit eindrücklich gezeigt. Dabei war der Anteil p29ING4-positiver CD4+ T-Zellen in frühen Tumoren größer als der spezifischer CD8+ T-Zellen. Dabei könnte es sich vermutlich um CD4+ T-Helferzellen und CD8+ zytotoxische T-Zellen handeln. Die Sequenz p29ING4 aa 149-158 bewirkte eine IL-2-Antwort and war für eine verstärkte Expression des IFN-γ in PBLs von Patienten früher Stadien bedeutsam. Sie löste dazu nur eine geringe IL-10-Antwort aus. Dies deutet auf eine stimulierende Rolle dieses p29ING4 Epitops für die Induktion einer zytotoxischen Tc1- aber auch einer Th1-vermittelten T-Zellantwort in den PBLs der Tumorpatienten hin. Schlussfolgernd wäre die therapeutische Effizienz des identifizierten p29ING4 Epitops für eine Immuntherapie klinisch zu überprüfen. Möglicherweise stellt eine auf p29ING4-basierte Immuntherapie in Kombination mit CTLs, die durch eine begleitende Zytokintherapie (z.B. INF-α und IL-2) aktiviert werden, bei Patienten mit p29ING4-überexprimierenden Nierentumoren ein wirksames immunologisches Therapiekonzept für die Zukunft dar. N2 - The tumor suppressor proteins p33ING1b and p29ING4 (Inhibitor of Growth, ING) were originally identified as negative cell growth regulators due to the formation of a transcriptional complex with the tumor suppressor p53. ING1b and ING4 genes has been of interest in cancer research after the demonstration of high expression levels in various tumors. In addition, p33ING1b immunogenicity in patients with breast cancer has raised the potential value of p33ING1b in diagnosis and vaccine based treatment. Recent data show that the RCC is often infiltrated by a variable amount of cellular infiltrates composed of T cells, NK cells and macrophages. An increased expression of cytokines like IL-2 and its receptor IL-2R in the serum of the patients as demonstrated in this thesis points to an enhanced level of immunological activation during early stages of the tumor development. A significant increase in the expression of further cytokines like IFN-γ and TNF-α together with IL-2 may support this hypothesis of early activation of T cells like T helper 1 (Th1) and cytotoxic Tc1 cells at early stages of the tumor development. As demonstrated in this thesis an increasing amount of tumor infiltrating T cells in early stages show significant in vitro reactivity against tumor antigen indicating a peripheral tumor immune response. However, conclusive data also show that in advanced tumor stages the type-1 response, indicative for tumor destruction, decreased whereas the type-2 response, indicative for regulatory or suppressive immune responses, increased. This suggests an increasingly ineffective tumor immune response during later stages of the disease. Indeed, the data presented in this thesis show a further diminished tumor immune response in RCC patients in advanced stages. CD4+ and CD8+ tumor-infiltrating cells, double positive for IL-10, as well as IL-2 expressing CD8+ T cells increased in later stages. This may be indicative for a shift from infiltrating cytotoxic and T helper cells in early stages to an increasing population of suppressive CD8+ T cells infiltrating the tumor in later stages. The change in the proportion of cytotoxic and helper T cells towards suppressive and/or regulatory T cells in the tumor may be responsible for the polarization from a Th1- to a Th2 type response. This may contribute to tumor growth and thus resemble an increasingly ineffective cytotoxic tumor immune response. The data presented in this thesis demonstrate for the first time heterogenic expression of the tumor suppressor genes ING1b and ING4 in patients at different stages of the RCC. Approximately 40% of renal cancers showed significant overexpression of the ING1b gene and more than 30% overexpressed the ING4 gene. Thus, a CD4+ and CD8+ T cell mediated tumor immune response against defined proteins may be an attractive therapeutical strategy. To characterize a common pattern of HLA class I and II gene expression for epidemiological reason it requires a significant population of tumor patients to compare with healthy subjects. The limited patient study group, which was investigated, demonstrated heterogenic HLA-A, -B, -C, -DRA and -DRB gene expression. The loss of HLA class I molecule expression on the surface of the tumor cell does not exhibit a common abnormality for the RCC and does not display an obligatory tumor escape mechanism. In addition, all patients in early stages and 75% of patients in advanced stages showed significant overexpression of the HLA-G gene. The specific role of the HLA-G molecule in the RCC as controversially also discussed for other malignancies, seems to be unknown and could turn out to be beneficial for tumor growth. This thesis demonstrates for the first time significant numbers of p29ING1b specific T cells in tumor-infiltrating lymphocytes and in PBLs. However, TILs show a decreased ratio of p29ING1b specific T cells in later stages of the RCC. Interestingly, in early stages there were more p29ING4 positive CD4+ lymphocytes than such CD8+ T cells within the tumor tissue. Moreover the p29ING4 sequence aa 149-158 was shown to induce a significant IFN-γ response but only a low IL-10 response in PBLs from RCC patients in early stages but not from healthy controls. The sequence p29ING4 aa 149-158 exclusively induced a significant IL-2 response. These data indicate a stimulating role of the sequence p29ING4 aa 149-158 for inducing a cytotoxic Tc1 and Th1 T cell mediated immune response in PBLs from RCC patients. In conclusion, the therapeutic efficiency of the epitope p29ING4 aa 149-158 should be further examined in in vivo studies. The results of this study may provide the basis for a combined immunotherapeutical strategy in particular with actually clinical relevant protocols with lymphocyte - (CTL) activating cytokines such as IFN-α and IL-2 in patients with upregulated ING4 expression within their tumor. KW - Nierenzellkarzinom KW - Tumorimmunantwort KW - Tumorsuppressorgene KW - Inhibitor of Growth KW - T-Zell-Immunantwort KW - Human-Leukozyten-Antigen KW - Apoptose KW - Tumor suppressor genes KW - Inhibitor of Growth KW - T cell mediated immune response KW - Human Leukocyte antigen KW - apoptosis Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24376 ER -