TY - THES A1 - Cardoso e Castro, Inês Sofia T1 - Epigenetic switch induced by MYC in Non-Small-Cell Lung Cancer T1 - Durch MYC induzierte epigenetische Veränderung im Nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom N2 - Non–Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) is the most frequent human lung cancer and a major cause of death due to its high rate of metastasis1. These facts emphasize the urgent need for the investigation of new targets for anti-metastatic therapy. Up to now a number of genes and gene products have been identified that positively or negatively affect the probability of established human tumor cell lines to metastasize2. Previously, together with the group of Professor Ulf Rapp, we have described the first conditional mouse model for metastasis of NSCLC and identified a gene, c-MYC, that is able to orchestrate all steps of this process. We could identify potential markers for detection of metastasis and highlighted GATA4, which is exclusively expressed during lung development, as a target for future therapeutic intervention2. However, the mechanism underlying this metastatic conversion remained to be identified, and was therefore the focus of the present work. Here, GATA4 is identified as a MYC target in the development of metastasis and epigenetic alterations at the GATA4 promoter level are shown after MYC expression in NSCLC in vivo and in vitro. Such alterations include site-specific demethylation that accompanies the displacement of the MYC-associated zinc finger protein (MAZ) from the GATA4 promoter, which leads to GATA4 expression. Histone modification analysis of the GATA4 promoter revealed a switch from repressive histone marks to active histone marks after MYC binding, which corresponds to active GATA4 expression. This work identifies a novel epigenetic mechanism by which MYC activates GATA4 leading to metastasis in NSCLC, suggesting novel potential targets for the development of anti-metastatic therapy. N2 - Das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom (Non-Small-Cell Lung Cancer/NSCLC) ist die häufigste Form des Lungenkrebs und ist aufgrund seiner hohen Metastasierungsrate für die meisten krebsbedingten Todesfälle verantwortlich1. Bisher konnte eine Vielzahl von Genen und Genprodukten identifiziert werden, die einen Einfluss auf das Metastasierungspotenzial von humanen Tumorzelllinien in vitro haben2. Vor kurzem gelang es uns unter der Leitung von Prof. Ulf R. Rapp das erste konditionelle Modell der Metastasierung von NSCLC zu beschreiben. Wir identifizierten u.a. das Gen c-MYC, welches in der Lage ist, in alle Schritte des Prozesses manipulierend einzugreifen. Im Rahmen dieser Arbeit konnten wir potentielle Marker zur Detektion der Metastasierung identifizieren. Unser Hauptaugenmerk lag dabei auf GATA4, ein Gen, das nur während der Lungenentwicklung exprimiert wird. Als potentielles Ziel für spätere therapeutische Eingriffe erscheint es daher besonders geeignet2. Die der Metastasierung zugrunde liegenden Mechanismen sind bisher weitestgehend ungeklärt und stellen daher einen Fokus dieser Arbeit dar. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde GATA4 als ein von MYC regulierter Faktor identifiziert, der an der Entwicklung von Metastasen beteiligt ist. Epigenetische Veränderungen am GATA4-Promotor nach der Expression von MYC konnten sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden. Die Veränderungen beinhalten ortsspezifische Methylierungen, die einhergehen mit der Dislokation des MYC-assoziierten zinc finger protein (MAZ), die zur Expression von GATA4 führt. Die Analyse der Histon-Modifikationen am GATA4-Promotor ergab, dass nach der Bindung von MYC ein Wechsel von reprimierenden Histon-Markierungen zu aktiven stattfindet, der mit der GATA4-Expression korreliert. Im Rahmen dieser Arbeit konnte also ein neuartiger epigenetischer Mechanismus identifiziert werden, mit dem MYC GATA4 aktiviert und auf diese Weise zur Metastasenbildung bei NSCLC führt. Gleichzeitig wurden dadurch neue potentielle Zielstrukturen für die Entwicklung von anti-metastasierenden Therapeutika gefunden. KW - Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom KW - Metastase KW - Gen KW - Myc KW - Epigenese KW - Non-Small Cell Lung Cancer KW - Epigenetic KW - MYC KW - GATA4 Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76713 ER - TY - THES A1 - Kinateder, Max T1 - Social Influence in Emergency Situations – Studies in Virtual Reality T1 - Sozialer Einfluss in Notfallsituationen - Studien in virtueller Realität N2 - In 1999, a tragic catastrophe occurred in the Mont Blanc Tunnel, one of the most important transalpine road tunnels. Twenty-seven of the victims never left their vehicles as a result of which they were trapped in smoke and suffocated (Beard & Carvel, 2005). Immediate evacuation is crucial in tunnel fires, but still many tunnel users stay passive. During emergency situations people strongly influence each other’s behavior (e.g. Nilsson & Johansson, 2009a). So far, only few empirical experimental studies investigated the interaction of individuals during emergencies. Recent developments of advanced immersive virtual worlds, allow simulating emergency situations which makes analogue studies possible. In the present dissertation project, theoretical aspects of human behavior and SI in emergencies are addressed (Chapter 1). The question of Social Influence in emergency situations is investigated in five simulation studies during different relevant stages of the evacuation process from a simulated road tunnel fire (Chapter 2). In the last part, the results are discussed and criticized (Chapter 3). Using a virtual reality (VR) road tunnel scenario, study 1 (pilot study) and 2 investigated the effect of information about adequate behavior in tunnel emergencies as well as Social Influence (SI) on drivers’ behavior. Based on a classic study of Darley and Latané (1968) on bystander inhibition, the effect of passive bystanders on self-evacuation was analyzed. Sixty participants were confronted with an accident and smoke in a road tunnel. The presence of bystanders and information status was manipulated and consequently, participants were randomly assigned into four different groups. Informed participants read a brochure containing relevant information about safety behavior in emergency situations prior to the tunnel drives. In the bystander conditions, passive bystanders were situated in a car in front of the emergency situation. Participants who had received relevant information left the car more frequently than the other participants. Neither significant effect of bystanders nor interaction with information status on the participants’ behavior was observed. Study 3 (pilot study) examined a possible alternative explanation for weak SI in VR. Based on the Threshold Theory of Social Influence (Blascovich, 2002b) and the work of Guadagno et al. (2007), the perception of virtual humans as an avatar (a virtual representation of a real human being) or as an agent (a computer-controlled animated character) was manipulated. Subsequently, 32 participants experienced an accident similar to the one in study 1. However, they were co-drivers and a virtual agent (VA) was the driver. Participants reacted differently in avatar and agent condition. Consequently, the manipulation of the avatar condition was implemented in study 4. In study 4, SI within the vehicle was investigated, as drivers are mostly not alone in their car. In a tunnel scenario similar to the first study, 34 participants were confronted with an emergency situation either as drivers or co-drivers. In the driver group, participants drove themselves and a VA was sitting on the passenger seat. Correspondently, participants in the co-driver group were seated on the passenger seat and the VA drove the vehicle on a pre-recorded path. Like in study 1, the tunnel was blocked by an accident and smoke was coming from the accident in one drive. The VA initially stayed inactive after stopping the vehicle but started to evacuate after ca. 30 seconds. About one third of the sample left the vehicle during the situation. There were no significant differences between drivers and co-drivers regarding the frequency of leaving the vehicle. Co-drivers waited significantly longer than drivers before leaving the vehicle. Study 5 looked at the pre-movement and movement phase of the evacuation process. Forty participants were repeatedly confronted with an emergency situation in a virtual road tunnel filled with smoke. Four different experimental conditions systematically varied the presence and behavior of a VA. In all but one conditions a VA was present. Across all conditions at least 60% of the participants went to the emergency exit. If the VA went to the emergency exit, the ratio increased to 75%. If the VA went in the opposite direction of the exit, however, only 61% went there. If participants were confronted with a passive VA, they needed significantly longer until they started moving and reached the emergency exit. The main and most important finding across all studies is that SI is relevant for self-evacuation, but the degree of SI varies across the phases of evacuation and situation. In addition to the core findings, relevant theoretical and methodological questions regarding the general usefulness and limitations of VR as a research tool are discussed. Finally, a short summary and outlook on possible future studies is presented. N2 - In der Mont Blanc Tunnel Katastrophe im Jahr 1999 starben 39 Menschen, von denen 27 nicht versucht hatten rechtzeitig zu flüchten. In der Folge wurden diese Personen vom Rauch eingeschlossen und erstickten in ihren Fahrzeugen. Bisher gibt es nur vereinzelt empirische Studien, die sich mit Fragestellungen zu menschlichem Verhalten in Gefahrensituationen beschäftigen. Noch weniger Arbeiten beschäftigen sich mit der gegenseitigen Beeinflussung von Individuen in Gefahrensituationen. Die wohl wahrscheinlichste Erklärung ist, dass es bisher kaum möglich oder zu aufwändig war, Gefahrensituationen experimentalpsychologisch zu untersuchen. Die Entwicklung immersiver virtueller Welten erlaubt es allerdings, solche Situationen ökologisch valide zu simulieren. Erstes Ziel des Promotionsvorhabens war deshalb sozialen Einfluss in virtuell simulierten Gefahrensituationen mittels experimentalpsychologischer Studien zu untersuchen. Zweites Ziel war die Untersuchung methodischer Grundlagen zur Untersuchung von sozialem Einfluss in virtueller Realität. Die Dissertation gliedert sich in drei Teile: Kapitel 1 führt zunächst in die Themen menschliches Verhalten in Gefahrensituationen, Evakuierung und sozialer Einfluss während Notfällen ein. In Kapitel 2 werden die eigenen empirischen Arbeiten dargestellt. Dabei wurde sozialer Einfluss in verschiedenen kritischen Phasen des Evakuierungsprozesses während eines Tunnelbrandes untersucht. Insgesamt wurden fünf unabhängige Erhebungen mit insgesamt 194 Studienteilnehmern durchgeführt. Studie 1 (Vorstudie) und 2 untersuchte den sozialen Einfluss passiver virtueller Bystander sowie den Effekt von Informationen auf das Fluchtverhalten. Die Probanden wurden mit einem Unfall und sich ausbreitendem Rauch in einem Straßentunnel konfrontiert. In einer Probandengruppe befanden sich passive Bystander am Unfallort. Die Ergebnisse zeigten erstens, dass nur wenige uninformierte Probanden überhaupt das Fahrzeug verließen um aus sich zum Notausgang zu begeben. Zweitens, konnten Information das Verhalten während des Unfalls verbessern. Drittens fand sich nur ein schwacher Einfluss passiver virtueller Bystander auf das Verhalten der Probanden in der Notfallsituation. Studie 3 (Vorstudie) untersuchte eine mögliche alternative Erklärung für schwachen sozialen Einfluss in virtueller Realität. Hier wurde die Wahrnehmung virtueller Menschen als Avatar (eine von realen Menschen gesteuerte virtuelle Repräsentation) oder als Agent (vom Computer gesteuerte animierte Figuren) manipuliert. Anschließend erlebten die Probanden einen ähnlichen Unfall wie in Studie 1. Allerdings waren sie nun Beifahrer und erlebten den Unfall gemeinsam mit einem animierten virtuellen Menschen der das Fahrzeug lenkte. Probanden ließen sich eher von einer animierten Menschen beeinflussen, wenn sie überzeugt waren, dass es sich um einen Avatar handelt. Studie 4 untersuchte den Einfluss von anderen Personen im Fahrzeug auf das Verhalten in einer Notfallsituation. Dabei erlebten die Probanden die gleiche Gefahrensituation wie in Studie 1 entweder als Fahrer oder als Beifahrer. Gleichzeitig befand sich ein virtueller Agent im Fahrzeug, der sich zunächst passiv verhielt aber nach einer gewissen Zeit das Fahrzeug verließ. Es zeigte sich, dass Probanden zügiger dem Verhalten des virtuellen Agenten folgten, wenn der Agent Fahrer und die Probanden Beifahrer waren. In Studie 5 wurde das eigentliche Evakuierungsverhalten während eines simulierten Tunnelbrandes untersucht. Dabei befanden sich die Probanden wiederholt in einem stark verrauchten Tunnel und das Verhalten eines virtuellen Agenten wurde systematisch manipuliert. Die meisten Probanden suchten den Notausgang auf, jedoch zeigte sich, dass das Verhalten des virtuellen Agenten die Probanden beeinflusste: Ging der Agent in die entgegengesetzte Richtung des Notausgangs oder blieb dieser passiv, so gingen die Probanden seltener zum Notausgang und benötigten signifikant länger um diesen zu erreichen. Kapitel 3 enthält schließlich die Zusammenfassung und Diskussion der Studien. Dabei werden die Ergebnisse der Arbeit in den aktuellen Stand der Forschung eingeordnet, praktische Implikationen abgeleitet und der weitere Forschungsbedarf beschrieben. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass sozialer Einfluss in Gefahrensituationen von Bedeutung ist, aber während verschiedener Phasen des Evakuierungsprozesses unterschiedlich stark ist. Abschließen werden die theoretischen und methodischen Kritikpunkte der Forschungsarbeiten genannt und erörtert. KW - Notfall KW - Sozialpsychologie KW - Sozialer Einfluss KW - Psychologische Sicherheitsforschung KW - Strassentunnel KW - Evakuierung KW - Virtuelle Realitaet KW - Social Influence KW - Tunnel emergencies KW - safety research KW - evacuation behavior KW - virtual reality Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76805 ER - TY - JOUR A1 - Patil, Sandeep S. A1 - Gentschev, Ivaylo A1 - Nolte, Ingo A1 - Ogilvie, Gregory A1 - Szalay, Aladar A. T1 - Oncolytic virotherapy in veterinary medicine: current status and future prospects for canine patients N2 - Oncolytic viruses refer to those that are able to eliminate malignancies by direct targeting and lysis of cancer cells, leaving non-cancerous tissues unharmed. Several oncolytic viruses including adenovirus strains, canine distemper virus and vaccinia virus strains have been used for canine cancer therapy in preclinical studies. However, in contrast to human studies, clinical trials with oncolytic viruses for canine cancer patients have not been reported. An ‘ideal’ virus has yet to be identified. This review is focused on the prospective use of oncolytic viruses in the treatment of canine tumors - a knowledge that will undoubtedly contribute to the development of oncolytic viral agents for canine cancer therapy in the future. KW - Medizin KW - cancer KW - canine cancer therapy KW - oncolytic virus KW - oncolysis KW - target molecule KW - combination therapy Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75128 ER - TY - JOUR A1 - Strauss, Armin A1 - Moskalenko, Vasily A1 - Tiurbe, Christian A1 - Chodnevskaja, Irina A1 - Timm, Stephan A1 - Wiegering, Verena A. A1 - Germer, Chrioph Thomas A1 - Ulrichs, Karin T1 - Goettingen Minipigs (GMP): Comparison of Two Different Models for Inducing Diabetes N2 - Purpose: Preclinical experiments on large animals are indispensable for evaluating the effectiveness of diabetes therapies. Miniature swine are well suited for such studies due to their physiological and pathophysiological responses. Methods: We compare two methods for inducing diabetes in Goettingen minipigs (GMP), in five with the beta cell toxin streptozotocin (STZ) and in five other GMP by total pancreatectomy (PE). Glucose homeostasis was assessed with the intravenous glucose-tolerance test (IVGTT) and continual monitoring of interstitial glucose levels. At conclusion of the observation period, the pancreata were examined histologically. Three non-diabetic GMP served as control group. Results: The IVGTT revealed markedly diabetic profiles in both GMP groups. STZ-GMP were found to harbor residual C-peptides and scattered insulin-positive cells in the pancreas. PE-GMP survived the total pancreatectomy only with intensive postoperative care. Conclusions: Although both methods reliably induced diabetes in GMP, the PE-GMP clearly had more health problems and required a greater expenditure of time and resources. The PE-GMP model, however, was better at eliminating endogenous insulin and C-peptide than the STZ-GMP model. KW - Göttingen KW - Minischwein KW - diabetes KW - pig or swine KW - real-time glucose monitoring KW - intravenous glucose tolerance test KW - total pancreatectomy KW - streptozotocin Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75119 ER - TY - JOUR A1 - Pernitzsch, Sandy R. A1 - Sharma, Cynthia M. T1 - Transcriptome Complexity and Riboregulation in the Human Pathogen Helicobacter pylori KW - Medizin KW - RNA-seq KW - sRNA KW - Helicobacterpylori KW - post-transcriptionalregulation KW - transcriptomeanalysis Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75096 ER - TY - JOUR A1 - Ruf, Katharina C. A1 - Fehn, Sonja A1 - Bachmann, Michèle A1 - Moeller, Alexander A1 - Roht, Kristina A1 - Kriemler, Susi A1 - Hebestreit, Helge T1 - Validation of activity questionnaires in patients with cystic fibrosis by accelerometry and cycle ergometry N2 - Background: The objective of this study was to validate physical activity questionnaires for cystic fibrosis (CF) against accelerometry and cycle ergometry. Methods: 41 patients with CF (12-42 years) completed the Habitual Activity Estimation Scale (HAES), the 7-Day Physical Activity Recall questionnaire (7D-PAR) and the Lipid Research Clinics questionnaire (LRC) and performed an incremental exercise test according to the Godfrey protocol up to volitional fatigue. Time spent in moderate and vigorous physical activity (MVPA) assessed objectively by accelerometry was related to the time spent in the respective activity categories by correlation analyses and calculating intraclass correlation coefficients (ICC). Furthermore, the results of the exercise test were correlated with the results of the questionnaires. Results: Time spent in the categories ‘hard’,’very hard’ and ‘hard & very hard’ of the 7D-PAR (0.41 < r < 0.56) and ‘active’ (r = 0.33) of the HAES correlated significantly with MVPA. The activity levels of the LRC were not related to objectively determined physical activity. Significant ICCs were only observed between the 7D-PAR activitiy categories and MVPA (ICC = 0.40-0.44). Only the LRC showed moderate correlations with the exercise test (Wmax: r = 0.46, p = 0.002; VO2peak: r = 0.32, p = 0.041). Conclusions: In conclusion, the activity categories ‘hard’ and ‘very hard’ of the 7D-PAR best reflected objectively measured MVPA. Since the association was at most moderate, the 7D-PAR may be selected to describe physical activity within a population. None of the evaluated questionnaires was able to generate valid physical activity data exercise performance data at the individual level. Neither did any of the questionnaires provide a valid assessment of aerobic fitness on an invidual level. KW - Medizin Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75083 ER - TY - THES A1 - Chaianunporn, Thotsapol T1 - Evolution of dispersal and specialization in systems of interacting species T1 - Evolution von Ausbreitung und Spezialisierung von interagierenden Arten N2 - A metacommunity approach will be a useful framework to assess and predict changes in biodiversity in spatially structured landscapes and changing environments. However, the relationship between two core elements of metacommunity dynamics, dispersal and species interaction are not well understood. Most theoretical studies on dispersal evolution assume that target species are in isolation and do not interact with other species although the species interactions and community structure should have strong interdependence with dispersal. On the one hand, a species interaction can change the cost and benefit structure of dispersing in relation to non-dispersing individuals. On the other hand, with dispersal, an individual can follow respectively avoid species partners. Moreover, it is also important to explore the interdependence between dispersal and species interaction with spatial and temporal heterogeneity of environment because it would allow us to gain more understanding about responses of community to disturbances such as habitat destruction or global climate change, and this aspect is up to now not well-studied. In this thesis, I focus on the interactive and evolutionary feedback effects between dispersal and various types of interspecific interactions in different environmental settings. More specifically, I contrast dispersal evolution in scenarios with different types of interactions (chapter 2), explore the concurrent evolution of dispersal and habitat niche width (specialization) in spatial heterogeneous landscape (chapter 3) and consider (potential) multidimensional evolutionary responses under climate change (chapter 4). Moreover, I investigate consequences of different dispersal probability and group tolerance on group formation respectively group composition and the coexistence of ‘marker types’ (chapter 5). For all studies, I utilize individual-based models of single or multiple species within spatially explicit (grid-based) landscapes. In chapter 5, I also use an analytical model in addition to an individual-based model to predict phenomenon in group recognition and group formation. ... N2 - Ein „Multi-Arten“ Ansatz („metacommunity approach“; im Weiteren als Meta-Gemeinschaften bezeichnet) ist eine immer noch neue und wichtige Methode zur Einschätzung und Vorhersage von Änderungen der Biodiversität in räumlich strukturierten Habitaten. Dabei werden denkbare Reaktionen von Arten nicht isoliert betrachtet, sondern auch im Kontext von Interaktionen mit anderen Arten. Bisher wurde dabei die Beziehung zwischen zwei essentiellen Mechanismen, die in Meta-Gemeinschaften eine große Rolle spielen – Ausbreitung („dispersal“) und interspezifische Interaktion – wenig untersucht. Die meisten theoretischen Untersuchungen zur Ausbreitung erfolgen mit der Annahme, dass Arten in keinen Interaktionen mit anderen Arten stehen – in natürlichen Systemen interagieren die meisten Arten jedoch mit anderen. Interspezifische Interaktionen können außerdem die Kosten-Nutzen-Bilanz von Ausbreitenden im Vergleich zu Nicht-Ausbreitenden ändern. Andererseits kann ein Individuum durch Ausbreitung Interaktionspartnern folgen beziehungsweise sie vermeiden. Es ist deshalb zu erwarten, dass die interspezifischen Interaktionen und Ausbreitung stark interagieren. Weiter ist es wichtig, die gegenseitige Abhängigkeit der interspezifischen Interaktionen und Ausbreitung unter unterschiedlicher räumlicher und zeitlicher Heterogenität der Umwelt zu untersuchen, damit wir die Antwort einer Lebensgemeinschaft auf Umweltstörung, z.B. Habitatzerstörung und Klimawandel, besser verstehen können. ... KW - Tiergesellschaft KW - Ausbreitung KW - Spezialisierung KW - Evolution KW - interaktive Arten KW - dispersal KW - specialization KW - interacting species Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76779 ER - TY - JOUR A1 - d'Alquen, Daniela A1 - De Boeck, Kris A1 - Bradley, Judy A1 - Vávrová, Věra A1 - Dembski, Brigit A1 - Wagner, Thomas O.F. A1 - Pfalz, Annette A1 - Hebestreit, Helge T1 - Quality assessment of expert answers to lay questions about cystic fibrosis from various language zones in Europe: the ECORN-CF project N2 - Background: The European Centres of Reference Network for Cystic Fibrosis (ECORN-CF) established an Internet forum which provides the opportunity for CF patients and other interested people to ask experts questions about CF in their mother language. The objectives of this study were to: 1) develop a detailed quality assessment tool to analyze quality of expert answers, 2) evaluate the intra- and inter-rater agreement of this tool, and 3) explore changes in the quality of expert answers over the time frame of the project. Methods: The quality assessment tool was developed by an expert panel. Five experts within the ECORN-CF project used the quality assessment tool to analyze the quality of 108 expert answers published on ECORN-CF from six language zones. 25 expert answers were scored at two time points, one year apart. Quality of answers was also assessed at an early and later period of the project. Individual rater scores and group mean scores were analyzed for each expert answer. Results: A scoring system and training manual were developed analyzing two quality categories of answers: content and formal quality. For content quality, the grades based on group mean scores for all raters showed substantial agreement between two time points, however this was not the case for the grades based on individual rater scores. For formal quality the grades based on group mean scores showed only slight agreement between two time points and there was also poor agreement between time points for the individual grades. The inter-rater agreement for content quality was fair (mean kappa value 0.232 ± 0.036, p < 0.001) while only slight agreement was observed for the grades of the formal quality (mean kappa value 0.105 ± 0.024, p < 0.001). The quality of expert answers was rated high (four language zones) or satisfactory (two language zones) and did not change over time. Conclusions: The quality assessment tool described in this study was feasible and reliable when content quality was assessed by a group of raters. Within ECORN-CF, the tool will help ensure that CF patients all over Europe have equal possibility of access to high quality expert advice on their illness. KW - ECORN-CF Projekt Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75072 ER - TY - JOUR A1 - Reiter, Theresa A1 - Ritter, Oliver A1 - Prince, Martin R. A1 - Nordbeck, Peter A1 - Wanner, Christoph A1 - Nagel, Eike A1 - Bauer, Wolfgang R. T1 - Minimizing Risk of Nephrogenic systemic fibrosis in Cardiovascular Magnetic Resonance N2 - Nephrogenic Systemic Fibrosis is a rare condition appearing only in patients with severe renal impairment or failure and presents with dermal lesions and involvement of internal organs. Although many cases are mild, an estimated 5 % have a progressive debilitating course. To date, there is no known effective treatment thus stressing the necessity of ample prevention measures. An association with the use of Gadolinium based contrast agents (GBCA) makes Nephrogenic Systemic Fibrosis a potential side effect of contrast enhanced magnetic resonance imaging and offers the opportunity for prevention by limiting use of gadolinium based contrast agents in renal failure patients. In itself toxic, Gadolinium is embedded into chelates that allow its safe use as a contrast agent. One NSF theory is that Gadolinium chelates distribute into the extracellular fluid compartment and set Gadolinium ions free, depending on multiple factors among which the duration of chelates exposure is directly related to the renal function. Major medical societies both in Europe and in North America have developed guidelines for the usage of GBCA. Since the establishment of these guidelines and the increased general awareness of this condition, the occurrence of NSF has been nearly eliminated. Giving an overview over the current knowledge of NSF pathobiochemistry, pathogenesis and treatment options this review focuses on the guidelines of the European Medicines Agency, the European Society of Urogenital Radiology, the FDA and the American College of Radiology from 2008 up to 2011 and the transfer of this knowledge into every day practice. KW - CMR Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75068 ER - TY - JOUR A1 - Gavvovidis, Ioannis A1 - Rost, Isabell A1 - Trimborn, Marc A1 - Kaiser, Frank J. A1 - Purps, Josephine A1 - Wiek, Konstanze A1 - Haneberg, Helmut A1 - Neitzel, Heidemarie A1 - Schindler, Detlev T1 - A Novel MCPH1 Isoform Complements the Defective Chromosome Condensation of Human MCPH1-Deficient Cells N2 - Biallelic mutations in MCPH1 cause primary microcephaly (MCPH) with the cellular phenotype of defective chromosome condensation. MCPH1 encodes a multifunctional protein that notably is involved in brain development, regulation of chromosome condensation, and DNA damage response. In the present studies, we detected that MCPH1 encodes several distinct transcripts, including two major forms: full-length MCPH1 (MCPH1-FL) and a second transcript lacking the six 39 exons (MCPH1De9–14). Both variants show comparable tissue-specific expression patterns, demonstrate nuclear localization that is mediated independently via separate NLS motifs, and are more abundant in certain fetal than adult organs. In addition, the expression of either isoform complements the chromosome condensation defect found in genetically MCPH1-deficient or MCPH1 siRNA-depleted cells, demonstrating a redundancy of both MCPH1 isoforms for the regulation of chromosome condensation. Strikingly however, both transcripts are regulated antagonistically during cell-cycle progression and there are functional differences between the isoforms with regard to the DNA damage response; MCPH1-FL localizes to phosphorylated H2AX repair foci following ionizing irradiation, while MCPH1De9–14 was evenly distributed in the nucleus. In summary, our results demonstrate here that MCPH1 encodes different isoforms that are differentially regulated at the transcript level and have different functions at the protein level. KW - MCPH1 Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75050 ER - TY - THES A1 - Baunach, Marcel T1 - Advances in Distributed Real-Time Sensor/Actuator Systems Operation - Operating Systems, Communication, and Application Design Concepts - T1 - Fortschritte im Betrieb drahtloser Sensor/Aktuator Netzwerke N2 - This work takes a close look at several quite different research areas related to the design of networked embedded sensor/actuator systems. The variety of the topics illustrates the potential complexity of current sensor network applications; especially when enriched with actuators for proactivity and environmental interaction. Besides their conception, development, installation and long-term operation, we'll mainly focus on more "low-level" aspects: Compositional hardware and software design, task cooperation and collaboration, memory management, and real-time operation will be addressed from a local node perspective. In contrast, inter-node synchronization, communication, as well as sensor data acquisition, aggregation, and fusion will be discussed from a rather global network view. The diversity in the concepts was intentionally accepted to finally facilitate the reliable implementation of truly complex systems. In particular, these should go beyond the usual "sense and transmit of sensor data", but show how powerful today's networked sensor/actuator systems can be despite of their low computational performance and constrained hardware: If their resources are only coordinated efficiently! N2 - Diese Arbeit behandelt einige sehr unterschiedliche Forschungsbereiche bezüglich des Designs vernetzter und eingebetteter Sensor/Aktuator-Systeme. Die Vielfalt der Themen zeigt die potenzielle Komplexität aktueller Sensornetzwerk-Anwendungen, insbesondere wenn sie mit Aktuatoren zur Interaktion mit der Umwelt ausgestattet sind. Neben deren Konzeption, Entwicklung, Installation und dem langfristigen Betrieb wird besonders auf diverse "low-level" Aspekte eingegangen: Kompositionelles Hardware- und Software-Design, Task Kooperation und Kollaboration, Speicher-Verwaltung und Echtzeit-Betrieb werden aus lokaler Sicht der Sensorknoten betrachtet. Im Kontrast werden Knoten-Synchronisation, Kommunikation, sowie Sensordatenerfassung, -aggregation und -fusion aus globaler Netzwerk-Sicht diskutiert. Die Vielfalt der behandelten Konzepte wurde bewusst in Kauf genommen, um letztlich die zuverlässige Umsetzung sehr komplexer Systeme zu erleichtern. Insbesondere sollte dies über das übliche "Erfassen und Übertragen von Sensordaten" hinausgehen, und zeigen, wie mächtig heutige vernetzte Sensor/Aktuator-Systeme trotz ihrer geringen Rechenleistung und eingeschränkten Hardware sein können: Wenn ihre Ressourcen effizient koordiniert werden! KW - Eingebettetes System KW - Drahtloses Sensorsystem KW - Echtzeitsystem KW - Dynamische Speicherverwaltung KW - Ressourcenallokation KW - Fernwartung KW - Betriebssystem KW - Verteiltes System KW - Lokalisation KW - Embedded Systems KW - Real-Time Operating Systems KW - Localization KW - Wireless Sensor/Actuator Systems KW - Dynamic Memory Management Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76489 ER - TY - THES A1 - Kiesel, Maximilian Ludwig T1 - Unconventional Superconductivity in Cuprates, Cobaltates and Graphene: What is Universal and what is Material-Dependent in strongly versus weakly Correlated Materials? T1 - Unkonventionelle Supraleitung in Kupraten, Cobaltaten und Graphen: Was ist universell und was ist material-abhängig in stark- gegenüber schwach-korrelierten Materialien? N2 - Eine allgemeingültige Theorie für alle unterschiedlichen Arten von unkonventionellen Supraleitern ist immer noch eine der ungelösten Kernfragen der Festkörperphysik. Momentan ist es nicht einmal bewiesen, dass es überhaupt einen gemeinsamen grundlegenden Mechanismus gibt, sondern es müssen vielleicht mehrere verschiedene Ursachen für unkonventionelle Supraleitung berücksichtigt werden. Der Einfluss der Elektron-Phonon-Wechselwirkung ist dabei noch nicht abschließend geklärt. In dieser Dissertation wird ein rein elektronischer Paarungsmechanismus untersucht, in welchem die Paarung durch Spin-Fluktuationen vermittelt wird, was nach dem aktuellen Stand der Forschung auf dem Gebiet der unkonventionellen Supraleiter am wahrscheinlichsten ist. Der Schwerpunkt liegt dabei auf der Bestimmung von Material-unabhängigen Eigenschaften der supraleitenden Phase. Diese können durch eine Auswahl sehr unterschiedlicher Systeme herausgearbeitet werden. Eine Untersuchung der Phasendiagramme gibt außerdem Auskunft darüber, welche konkurrierenden Quantenfluktuationen den supraleitenden Zustand abschwächen oder verstärken. Für diese Analyse von sehr unterschiedlichen supraleitenden Materialien ist der Einsatz einer einzelnen numerischen Lösungsmethode unzureichend. Für diese Dissertation ist dies aber kein Nachteil, sondern vielmehr ein großer Vorteil, da der Einsatz verschiedener Techniken die Abhängigkeit der Ergebnisse von der verwendeten Numerik reduziert und dadurch der grundlegende Mechanismus besser untersucht werden kann. Im speziellen werden in dieser Dissertation die Kuprate mit der Variationellen Clusternäherung ausgewertet, weil die Elektronen hier eine starke Wechselwirkung untereinander besitzen. Besonders die Frage eines möglichen Klebstoffs für die Cooper-Paare wird ausführlich diskutiert, auch mit einer Unterscheidung in retardierte und nicht-retardierte Beträge. Den Kupraten werden das Kobaltat NaCoO sowie Graphen gegenübergestellt. Diese Materialien sind jedoch schwach korrelierte Systeme, so dass hier die Funkionelle Renormierungsgruppe als numerisches Grundgerüst dient. Die Ergebnisse sind reichhaltige Phasendiagramme mit vielen verschiedenen langreichweitigen Ordnungen, wie zum Beispiel d+id-wellenartige Supraleitung. Diese bricht die Zeitumkehr-Symmetrie und besitzt eine vollständige Bandlücke, welche im Falle von NaCoO jedoch eine stark Dotierungs-abhängige Anisotropie aufweist. Als letztes wird das Kagome-Gitter allgemein diskutiert, ohne ein konkretes Material zu beschreiben. Hier hat eine destruktive Interferenz zwischen den Elektronen auf verschiedenen Untergittern drastische Auswirkungen auf die Instabilitäten der Fermi-Fläche, so dass die übliche Spin-Dichte-Welle und die damit verbundene d+id-wellenartige Supraleitung unterdrückt werden. Dadurch treten ungewöhnliche Spin- und Ladungsdichte-Ordnungen sowie eine nematische Pomeranchuck Instabilität hervor. Zusammengefasst bietet diese Dissertation einen Einblick in unterschiedliche Materialklassen von unkonventionellen Supraleitern. Dadurch wird es möglich, die Material-spezifischen Eigenschaften von den universellen zu trennen. N2 - A general theory for all classes of unconventional superconductors is still one of the unsolved key issues in condensed-matter physics. Actually, it is not yet fully settled if there is a common underlying pairing mechanism. Instead, it might be possible that several distinct sources for unconventional (not phonon-mediated) superconductivity have to be considered, or an electron-phonon interaction is not negligible. The focus of this thesis is on the most probable mechanism for the formation of Cooper pairs in unconventional superconductors, namely a strictly electronic one where spin fluctuations are the mediators. Studying different superconductors in this thesis, the emphasis is put on material-independent features of the pairing mechanism. In addition, the investigation of the phase diagrams enables a view on the vicinity of superconductivity. Thus, it is possible to clarify which competing quantum fluctuations enhance or weaken the propensity for a superconducting state. The broad range of superconducting materials requires the use of more than one numerical technique to study an appropriate microscopic description. This is not a problem but a big advantage because this facilitates the approach-independent description of common underlying physics. For this evaluation, the strongly correlated cuprates are simulated with the variational cluster approach. Especially the question of a pairing glue is taken into consideration. Furthermore, it is possible to distinguish between retarded and non-retarded contributions to the gap function. The cuprates are confronted with the cobaltate NaCoO and graphene. These weakly correlated materials are investigated with the functional renormalization group (fRG) and reveal a comprehensive phase diagram, including a d+id-wave superconductivity, which breaks time-reversal symmetry. The corresponding gap function is nodeless, but for NaCoO, it features a doping-dependent anisotropy. In addition, some general considerations on the kagome lattice are completing the discussion, where a sublattice interference dramatically affects the Fermi-surface instabilities, suppressing the usual spin-density wave and d+id-wave superconductivity. Thereby, some different fascinating charge and bond orders as well as a nematic are observable. In short, this thesis provides an insight to distinct classes of unconventional superconductors with appropriate simulation techniques. This facilitates to separate the material specific properties from the universal ones. KW - Supraleitung KW - Kuprate KW - Cobaltate KW - Superconductivity KW - Cuprates KW - Cobaltates KW - Graphene KW - functional Renormalization Group KW - Graphen KW - Keramischer Supraleiter KW - Cluster-Entwicklung KW - Renormierungsgruppe Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76421 ER - TY - THES A1 - Akindeinde, Saheed Ojo T1 - Numerical Verification of Optimality Conditions in Optimal Control Problems T1 - Numerischen Verifizierung von Optimalitätsbedingungen für Optimalsteurungsprobleme N2 - This thesis is devoted to numerical verification of optimality conditions for non-convex optimal control problems. In the first part, we are concerned with a-posteriori verification of sufficient optimality conditions. It is a common knowledge that verification of such conditions for general non-convex PDE-constrained optimization problems is very challenging. We propose a method to verify second-order sufficient conditions for a general class of optimal control problem. If the proposed verification method confirms the fulfillment of the sufficient condition then a-posteriori error estimates can be computed. A special ingredient of our method is an error analysis for the Hessian of the underlying optimization problem. We derive conditions under which positive definiteness of the Hessian of the discrete problem implies positive definiteness of the Hessian of the continuous problem. The results are complemented with numerical experiments. In the second part, we investigate adaptive methods for optimal control problems with finitely many control parameters. We analyze a-posteriori error estimates based on verification of second-order sufficient optimality conditions using the method developed in the first part. Reliability and efficiency of the error estimator are shown. We illustrate through numerical experiments, the use of the estimator in guiding adaptive mesh refinement. N2 - Diese Arbeit widmet sich der numerischen Verifizierung von Optimalitaetsbedingungen fuer nicht konvexe Optimalsteuerungsprobleme. Im ersten Teil beschaeftigen wir uns mit der a-posteriori Ueberpruefung von hinreichenden Optimalitaetskriterien. Es ist bekannt, dass der Nachweis solcher Bedingungen fuer allgemeine nicht konvexe Optimierungsproblemem mit Nebenbedingungen in Form von partiellen Differentialgleichungen sehr schwierig ist. Wir stellen eine Methode vor, um die hinreichenden Bedingungen zweiter Ordnung fuer eine allgemeine Problemklasse zu testen. Falls die vorgeschlagene Strategie bestaetigt, dass diese Bedingungen erfuellt sind, koennen a-posteriori Fehlerschaetzungen berechnet werden. Ein wesentlicher Bestandteil unserer Methode ist eine Fehleranalyse fuer die Hessematrix des zugrunde liegenden Optimierungsproblems. Es werden Bedingungen hergeleitet, unter denen die positive Definitheit der Hessematrix des diskreten Problems die positive Definitheit der Hessematrix fuer das kontinuierliche Problem nach sich zieht. Diese Ergebnisse werden durch numerische Experimente ergaenzt. Im zweiten Teil untersuchen wir adaptive (Diskretisierungs-)methoden fuer Optimalsteuerungsprobleme mit endlich vielen Kontrollparametern. Basierend auf dem Nachweis hinreichender Optimalitaetsbedingungen zweiter Ordnung analysieren wir a posteriori Fehlerschaetzungen. Dies geschieht unter der Nutzung der Resultate des ersten Teils der Arbeit. Es wird die Zuverlaessigkeit und Effizienz des Fehlerschaetzers bewiesen. Mittels weiterer numerischer Experimente illustrieren wir, wie der Fehlerschaetzer zur Steuerung adaptiver Gitterverfeinerung eingesetzt werden kann. KW - Optimale Kontrolle KW - Nichtkonvexe Optimierung KW - Numerisches Verfahren KW - non-convex optimal control problems KW - sufficient optimality conditions KW - a-posteriori error estimates KW - numerical approximations KW - adaptive refinement Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76065 ER - TY - THES A1 - Ahmad, Ruhel T1 - Neurogenesis from parthenogenetic human embryonic stem cells T1 - Neurogenese von parthenogenetischen humanen embryonalen Stammzellen N2 - Imprinted genes play important roles in brain development. As the neural developmental capabilities of human parthenogenetic embryonic stem cells (hpESCs) with only a maternal genome were not assessed in great detail, hence here the potential of hpESCs to differentiate into various neural subtypes was determined. In addition DNA methylation and expression of imprinted genes upon neural differentiation was also investigated. The results demonstrated that hpESC-derived neural stem cells (hpNSCs) showed expression of NSC markers Sox1, Nestin, Pax6, and Musashi1 (MS1), the silencing of pluripotency genes (Oct4, Nanog) and the absence of activation of neural crest (Snai2, FoxD3) and mesodermal (Acta1) markers. Moreover, confocal images of hpNSC cultures exhibited ubiquitous expression of NSC markers Nestin, Sox1, Sox2 and Vimentin. Differentiating hpNSCs for 28 days generated neural subtypes with neural cell type-specific morphology and expression of neuronal and glial markers, including Tuj1, NeuN, Map2, GFAP, O4, Tau, Synapsin1 and GABA. hpNSCs also responded to region-specific differentiation signals and differentiated into regional phenotypes such as midbrain dopaminergic- and motoneuron-type cells. hpESC-derived neurons showed typical neuronal Na+/K+ currents in voltage clamp mode, elicited multiple action potentials with a maximum frequency of 30 Hz. Cell depicted a typical neuron-like current pattern that responded to selective pharmacological blockers of sodium (tetrodotoxin) and potassium (tetraethylammonium) channels. Furthermore, in hpESCs and hpNSCs the majority of CpGs of the differentially methylated regions (DMRs) KvDMR1 were methylated whereas DMR1 (H19/Igf2 locus) showed partial or complete absence of CpG methylation, which is consistent with a parthenogenetic (PG) origin. Upon differentiation parent-of-origin-specific gene expression was maintained in hpESCs and hpNSCs as demonstrated by imprinted gene expression analyses. Together this shows that despite the lack of a paternal genome, hpNSCs are proficient in differentiating into glial- and neuron-type cells, which exhibit electrical activity similar to newly formed neurons. Moreover, maternal-specific gene expression and imprinting-specific DNA-methylation are largely maintained upon neural differentiation. hpESCs are a means to generate histocompatible and disease allele-free ESCs. Additionally, hpESCs are a unique model to study the influence of imprinting on neurogenesis. N2 - Imprinted Gene spielen eine wichtige Rolle bei der Gehirnentwicklung. Da das neurale Entwicklungspotenzial von hpESCs bisher noch nicht ausführlich untersucht wurde, war das Ziel dieser Arbeit das Differenzierungspotenzial von hpESCs zu verschiedenen neuralen Subtypen zu untersuchen. Außerdem wurden die DNA-Methylierung und Expression imprinted Gene in hpESCs während der neuralen Differenzierung analysiert. Die Ergebnisse zeigten, dass von hpESCs abgeleitete neurale Stammzellen (hpNSCs) die NSC-Marker Sox1, Nestin, Pax6 und Musashi1 (MS1) exprimierten, Pluripotenzmarker-Gene (Oct4, Nanog) abschalteten und keine Aktivierung von Markern der Neuralleistenzellen (Snai2, FoxD3) sowie dem mesodermalen Marker Acta1 stattfand. Immunfärbungen zeigten weiterhin, dass aus hpESCs abgeleitete Stammzellen die NSC-Marker Nestin, Sox1, Sox2 und Vimentin auf Proteinebene exprimierten. Durch gerichtete neurale Differenzierung für 28 Tage konnten aus hpESCs neurale Subtypen abgeleitet werden, die eine neurale Zelltyp-spezifische Morphologie aufweisen und positiv für neuronale und gliale Marker wie Tuj1, NeuN, Map2, GFAP, O4, Tau, Synapsin1 und GABA sind. Um aus hpNSCs dopaminerge und Motoneuronen abzuleiten, wurden während der Differenzierung Morphogene und trophische Faktoren zugegeben. Elektrophysiologische Analysen konnten zeigen, dass die in vitro differenzierten Neuronen, die von hpESCs abgeleitet wurden, für Neurone typische Na+/K+ Ströme sowie Aktionspotentiale (30 Hz) vorweisen ausbilden und auf ausgewählte pharmakologische Natrium- (Tetrodotoxin) und Kalium- (Tetraethylammonium) Kanal-Blocker reagierten. Desweiteren war der Großteil der CpGs von differentiell methylierten Regionen (DMRs) KvDMR1 in hpESCs und hpNSCs methyliert, während DMR1 (H19/Igf2 Locus) eine partiell oder komplett abwesende CpG-Methylierung zeigte, was dem parthenogenetischen Ursprung entspricht. Während der Differenzierung wurde die elternabhängige (parent-of-origin) spezifische Genexpression in hpESCs und hpNSCs aufrechterhalten, wie mit Genexpressionsanalysen imprinted Gene gezeigt werden konnte. In der Summe zeigen die hier dargestellten Ergebnisse, dass hpESCs, die kein paternales Genom besitzen, keine Beeinträchtigung im neuralen Differenzierungspotential zeigten und zu Gliazellen und Neurone differenziert werden konnten. Elektrophysiologische Analysen zeigten ferner, dass von hpESCs abgeleitete Neurone funktionell sind. Zudem wird die Expression maternal-spezifischer Gene und die Imprinting-spezifische DNA-Methylierung während der Differenzierung größtenteils aufrechterhalten. In der Summe stellen hpESCs ein einzigartiges Modell dar, um den Einfluss des Imprintings auf die Neurogenese zu untersuchen. KW - Embryonale Stammzelle KW - Neurogenese KW - Zelldifferenzierung KW - Stammzelle KW - human parthenogenetic stem cells KW - in vitro neural differentiation KW - human parthenogenetic neural stem cells KW - PG neurons KW - imprinting. Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75935 ER - TY - THES A1 - Luitz, David J. T1 - Numerical methods and applications in many fermion systems T1 - Numerische Methoden und Anwendungen in Vielfermionensystemen N2 - This thesis presents results covering several topics in correlated many fermion systems. A Monte Carlo technique (CT-INT) that has been implemented, used and extended by the author is discussed in great detail in chapter 3. The following chapter discusses how CT-INT can be used to calculate the two particle Green’s function and explains how exact frequency summations can be obtained. A benchmark against exact diagonalization is presented. The link to the dynamical cluster approximation is made in the end of chapter 4, where these techniques are of immense importance. In chapter 5 an extensive CT-INT study of a strongly correlated Josephson junction is shown. In particular, the signature of the first order quantum phase transition between a Kondo and a local moment regime in the Josephson current is discussed. The connection to an experimental system is made with great care by developing a parameter extraction strategy. As a final result, we show that it is possible to reproduce experimental data from a numerically exact CT-INT model-calculation. The last topic is a study of graphene edge magnetism. We introduce a general effective model for the edge states, incorporating a complicated interaction Hamiltonian and perform an exact diagonalization study for different parameter regimes. This yields a strong argument for the importance of forbidden umklapp processes and of the strongly momentum dependent interaction vertex for the formation of edge magnetism. Additional fragments concerning the use of a Legendre polynomial basis for the representation of the two particle Green’s function, the analytic continuation of the self energy for the Anderson Kane Mele Model, as well as the generation of test data with a given covariance matrix are documented in the appendix. A final appendix provides some very important matrix identities that are used for the discussion of technical details of CT-INT. N2 - In der vorliegenden Dissertation werden verschiedene Themen aus dem Feld der stark korrelierten Viel-Fermionensysteme präsentiert. Zunächst wird in Kapitel 3 eine Monte Carlo Methode (CT-INT), welche der Autor implementiert, angewandt und erweitert hat, auf detaillierte Weise eingeführt. Das nachfolgende Kapitel diskutiert wie die Zweiteilchen Greensche Funktion in CT-INT berechnet werden kann und wie exakte Frequenzsummen ausgewertet werden können. Dies wird in einem Vergleich mit Daten aus exakter Diagonalisierung demonstriert. Abschließend wird die Verbindung zur dynamischen Cluster Näherung am Ende von Kapitel 4 aufgezeigt, wo diese Methoden von außerordentlicher Bedeutung sind. In Kapitel 5 wird eine umfangreiche CT-INT Studie eines stark korrelierten Josephson Kontakts vorgestellt. Insbesondere wird die Verbindung zwischen dem Phasenübergang erster Ordnung von einem Kondoregime zu einem Regime mit lokalem magnetischem Moment mit der Phasenverschiebung um pi des Josephson-Stroms herausgearbeitet. Es wird gezeigt, wie der Übergang zu einem realen experimentellen System durchgeführt werden kann, wobei besondere Sorgfalt auf die Entwicklung einer Strategie zur Extraktion der Modellparameter aus den experimentellen Daten gelegt wurde. Als Endergebnis demonstrieren wir, dass es es möglich ist, experimentelle Daten mit Hilfe einer numerisch exakten Modellrechnung zu reproduzieren. Als letztes Projekt wird eine Untersuchung des Randmagnetismus von Graphen vorgestellt. Dazu wird ein allgemeines effektives Modell eingeführt, welches einen komplizierten Wechselwirkungshamiltonian enthält. Hierfür wird eine Studie mit Hilfe von exakter Diagonalisierung des Hamiltonians in verschiedenen Parameterbereichen erarbeitet, wodurch wir argumentieren können, dass das Verbot von Umklappprozessen und die starke Impulsabhängigkeit der Wechselwirkung für die Bildung des Randmagnetismus verantwortlich sind. Zusätzlich dokumentieren einige Fragmente im Anhang theoretische Arbeiten zur Benutzung einer Basis von Legendre Polynomen zur Darstellung der Zweiteilchen Greenschen Funktion, zur analytischen Fortsetzung der Selbstenergie für das Anderson Kane Mele Modell sowie zur Erstellung von Testdaten mit einer analytisch bestimmbaren Kovarianzmatrix. Ein Anhang mit einigen Matrix Identitäten die wichtig für die Diskussion der technischen Details von CT-INT sind schließt diese Arbeit ab. KW - Fermionensystem KW - DCA KW - CT-INT KW - QMC KW - Monte Carlo KW - Strong correlations KW - Numerisches Verfahren KW - Festkörpertheorie Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75927 ER - TY - THES A1 - Masic, Anita T1 - Signaling via Interleukin-4 Receptor alpha chain during dendritic cell–mediated vaccination is required to induce protective immunity against Leishmania major in susceptible BALB/c mice T1 - Die auf dendritischen Zellen basierende Immunisierungsstrategie gegen Leishmania major in BALB/c Mäusen ist abhängig von der Stimulation der Interleukin-4 Rezeptor alpha Kette N2 - Cutaneous leishmaniasis is endemic in tropical and subtropical regions of the world. Effective vaccination strategies are urgently needed because of the emergence of drug-resistant parasites and severe side effects of chemotherapy. The research group of Heidrun Moll previously established a DC-based vaccination strategy to induce complete and long-lasting immunity to experimental leishmaniasis using LmAg-loaded and CpG ODN-activated DC as a vaccine carrier. Prevention of tissue damages at the site of L. major inoculation can be achieved if the BALB/c mice were systemically given LmAg-loaded BMDC that had been exposed to CpG ODN. The interest in further exploring the role of IL-4 aroused as previous studies allowed establishing that IL-4 was involved in the redirection of the immune response towards a type 1 profile. Thus, wt BALB/c mice or DC-specific CD11ccreIL-4Rα-/lox BALB/c mice were given either wt or IL-4Rα-deficient LmAg-loaded BMDC exposed or not to CpG ODN prior to inoculation of 2 x 105 stationary phase L. major promastigotes into the BALB/c footpad. The results provide evidence that IL4/IL-4Rα-mediated signaling in the vaccinating DC is required to prevent tissue damages at the site of L. major inoculation, as properly conditioned wt DC but not IL-4Rα-deficient DC were able to confer resistance. Furthermore, uncontrolled L. major population size expansion was observed in the footpad and the footpad draining LN in CD11ccreIL-4Rα-/lox mice immunized with CpG ODN-exposed LmAg-loaded IL-4Rα-deficient DC, indicating the influence of IL-4R-mediated signaling in host DC to control parasite replication. In addition, no footpad damage was observed in BALB/c mice that were systemically immunized with LmAg-loaded wt DC doubly exposed to CpG ODN and recombinant IL-4. Discussing these findings allow the assumption that triggering the IL4/IL4Rα signaling pathway could be a precondition when designing vaccines aimed to prevent damaging processes in tissues hosting intracellular microorganisms. N2 - Die kutane Leishmaniose ist vor allem in den tropischen und subtropischen Regionen endemisch. Die Notwendigkeit der Erforschung und Etablierung einer Impfstoffstrategie basiert auf dem Auftreten von starken Nebenwirkungen während einer medikamentösen Behandlung, als auch auf die Entwicklung von Resistenzen des Parasiten gegenüber herkömmlichen Behandlungsmethoden. Die Arbeitsgruppe um Heidrun Moll etablierte eine auf dendritischen Zellen (DZ) basierende Immunisierungsstrategie, welche langlebige Immunität gegen experimentelle Leishmaniose vermittelt. Dabei dienen CpG ODN-stimulierte DZ als Adjuvans für L.-major–Antigene (LmAg). Die durch Infektion mit Leishmania-Parasiten hervorgerufene Gewebeschädigung kann in BALB/c-Mäusen verhindert werden, vorausgesetzt eine systemische Verabreichung von LmAg-beladenen und CpG ODN-aktivierten DZ erfolgte eine Woche vor der Infektion. Es konnte gezeigt werden, dass der Schutz durch die Induktion einer von Interleukin (IL)-12 und Interferon (IFN)-gamma dominierten T-Helfer (Th)1-Immunantwort herbeigeführt wurde und kranke Kontrollmäuse eine IL-4-dominierte Th2 Immunantwort aufwiesen. Mittlerweile zeigen zahlreiche Studien, dass IL-4 nicht ausschließlich eine krankheitsfördernde Funktion innehat, sondern auch die Fähigkeit zur Einleitung eine Typ-1-Immunantwort besitzt. Auf Grund dieser Studien wurde das Augenmerk auf die Rolle von IL-4 in der DZ-basierten Immunisierung gegen Leishmaniose in BALB/c Mäusen gelegt. In der vorliegenden Arbeit wurde die Notwendigkeit der Stimulation der IL-4 Rezeptor alpha (IL-4Rα) Kette auf DZ, während einer DZ-basierten Immunisierung gegen Leishmaniose in BALB/c Mäusen gezeigt. Um dies zu erreichen, wurden Wildtyp (wt)-BALB/c-Mäuse oder DZ-spezifische CD11ccreIL-4Rα-/lox BALB/c Mäuse entweder mit wt oder IL-4Rα-defizienten LmAg-beladenen DZ mit oder ohne Aktivierung durch CpG ODN, eine Woche vor der Infektion mit 2x105 L. major Promastigoten in den Hinterfuß, immunisiert. Die in dieser Doktorarbeit gezeigten Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass die Stimulation der IL-4Rα-Kette auf den als Adjuvans eingesetzten DZ erforderlich ist, um eine Gewebsschädigung an der Infektionsstelle zu verhindern, da konditionierte wt DZ, nicht aber IL-4Rα-defiziente DZ in der Lage sind, Schutz gegen Leishmaniose zu vermitteln. Des Weiteren konnte eine unkontrollierte Ausdehnung von Leishmania-Parasiten im infizierten Fuß und in den angrenzenden Lymphknoten von CD11ccreIL-4Rα-/lox Mäusen beobachtet werden, welche mit CpG ODN-aktivierten und LmAg-beladenen IL-4Rα-defizienten DZ immunisiert wurden. Dieser Befund zeigt den Einfluss der Stimulation der IL-4Rα-Kette auf wirtsansässigen DZ im Hinblick auf die Eindämmung der Parasitenreplikation und Parasitenverbreitung. Zusätzliche Analysen in BALB/c-Mäusen, welche mit LmAg-beladenen, CpG ODN- und rekombinanten IL-4-stimulierten DZ immunisiert wurden, zeigten einen resistenten klinischen Verlauf der Infektion. Die hier gezeigten Ergebnisse lassen die Vermutung zu, dass die durch die IL-4/IL-4Rα-Kette ausgelösten Signale in den DZ eine Grundvoraussetzung für eine erfolgreiche Immunisierung sind und sollten deswegen unbedingt bei der Entwicklung eines Impfstoffes gegen die gewebsschädigenden Folgen einer Leishmaniose oder anderer durch intrazelluläre Mikroorganismen verursachten Infektionen berücksichtigt werden. KW - Leishmania major KW - Dendritische Zelle KW - Immunisierung KW - murine leishmaniasis KW - IL-4 Rezeptor alpha KW - Leishmania major KW - murine leishmaniasis KW - dendritic cells KW - IL-4 KW - IL-4 receptor alpha chain KW - vaccine Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75508 ER - TY - THES A1 - Zidorn, Wilfried T1 - Alliances and R&D activites in the Biotechnology Industry T1 - Allianzen und F&E Aktivitäten in der Biotechnologieindustrie N2 - This dissertation is divided into three studies by addressing the following constitutive research questions in the context of the biotechnology industry: (1) How do different types of inter-firm alliances influence a firm’s R&D activity? (2) How does an increasing number and diversity of alliances in a firm’s alliance portfolio affect its R&D activity? (3) What is the optimal balance between exploration and exploitation? (1) To answer these research questions the first main chapter analyzes the impact of different types of alliances on the R&D activities of successful firms in the biotechnology industry. Following the use of a new approach to measuring changes in research activities, the results show that alliances are used to specialize in a certain research field, rather than to enter a completely new market. This effect becomes smaller when the equity involvement of the partners in the alliance project increases. (2) The second main chapter analyzes the impact on innovation output of having heterogeneous partners in a biotechnology firm’s alliance portfolio. Previous literature has stressed that investment in the heterogeneity of partners in an alliance portfolio is more important than merely engaging in multiple collaborative agreements. The analysis of a unique panel dataset of 20 biotechnology firms and their 8,602 alliances suggests that engaging in many alliances generally has a positive influence on a firm’s innovation output. Furthermore, maintaining diverse alliance portfolios has an inverted U-shaped influence on a firm’s innovation output, as managerial costs and complexity levels become too high. (3) And the third main chapter investigates whether there is an optimal balance to be found between explorative and exploitative innovation strategies. Previous literature states that firms that are ambidextrous (i.e., able to focus on exploration and exploitation simultaneously) tend to be more successful. Using a unique panel dataset of 20 leading biotechnology firms and separating their explorative and exploitative research, the chapter suggests that firms seeking to increase their innovation output should avoid imbalances between their explorative and exploitative innovation strategies. Furthermore, an inverted U-shaped relationship between a firm’s relative research attention on exploration and its innovation output is found. This dissertation concludes with the results of the dissertation, combines the findings, gives managerial implications and proposes areas for potential further research. N2 - In einer sich ständig verändernden Welt, die dominiert wird durch dynamisches Wachstum und Technologietransfer, spielt die Forschung und Entwicklung (F&E) eines Unternehmens eine zentrale Rolle. Der einfache Zugang zu Informationen, insbesondere für Unternehmen in technologiegetriebenen Industrien, kann über Erfolg und Misserfolg entscheiden und dadurch signifikante Wettbewerbsvorteile generieren. Da Wissen zu jeder Zeit und an verschiedenen Orten auf dieser Welt generiert wird, ist es für ein einzelnes Unternehmen unmöglich auf dieses breite Spektrum an Information durch eigenständige F&E zuzugreifen. Um diesen Zugang zu erweitern, kooperieren Unternehmen, insbesondere im Hochtechnologiebereich, entlang ihrer Wertschöpfungskette mit nationalen und internationalen Unternehmen aus wettbewerbsnahen und –fremden Industrien sowie staatlichen und privaten Forschungseinrichtungen. Diese Allianzen helfen Unternehmen den wechselnden Umwelteinflüssen, gekennzeichnet durch radikale und inkrementelle Innovationen, dem Kampf um Marktanteile und Änderungen der regulatorischen Rahmenbedingungen entgegenzutreten und ermöglichen dadurch schnell und flexibel auf diese exogenen Einflüsse zu reagieren. Ziel dieser Dissertation ist es, die F&E Prozesse von Unternehmen in der Biotechnologieindustrie darzustellen und dabei zu analysieren, inwiefern Unternehmen verschiedene Arten von Allianzen nutzen, um diese Prozesse zu optimieren. Nach Beschreibung der Forschungsrelevanz und der damit verbundenen Analyse von Studien zu F&E, Wissensgenerierung, Allianzen und der Biotechnologieindustrie folgen drei empirische Hauptteile. Der erste Teil beschreibt, inwiefern Unternehmen verschiedene Typen von Allianzen nutzen können, um sich auf bestimmte Technologiebereiche zu spezialisieren. Die Ergebnisse zeigen, dass Biotechnologieunternehmen, die oft und gezielt mit anderen Unternehmen kooperieren, einen spezialisierteren Technologiefokus haben, als Unternehmen, die von diesem strategischen Instrument nur selten Gebrauch machen. Der zweite Teil geht auf den Einfluss von Allianzportfolios auf F&E Prozesse innerhalb eines Biotechnologieunternehmens ein. Damit Unternehmen nicht wiederholt auf redundantes Wissen stoßen, müssen diese mit heterogenen Partnern kooperieren. Um die F&E Erträge zu maximieren, ist es dabei essentiell, dass Unternehmen den Überblick zum einen über die Anzahl der Allianzen und zum anderen über deren Diversität behalten. Die Ergebnisse zeigen, dass Unternehmen zwar von beiden Kooperationsstrategien einzeln betrachtet profitieren, allerdings in Kombination schnell an einen Punkt gelangen, ab welchem negative F&E Erträge eintreten. Der dritte Teil beschäftigt sich mit der explorativen und exploitativen Wissensgenerierung innerhalb Biotechnologieunternehmen. Exploration bezieht sich hierbei auf experimentelle Forschung und der Schaffung von neuem Wissen, wohingegen Exploitation die Erweiterung und Verbesserung von bereits bestehendem Wissen beschreibt. Vorhergegangene Studien beschreiben, dass Unternehmen am meisten von einer effektiven Verbindung der beiden Forschungsstrategien profitieren, ermitteln allerdings nicht, bei welcher Gewichtung ein Unternehmen den höchsten technologischen Nutzen hat. Ziel dieses Teils ist es, diesen Extrempunkt für Unternehmen der Biotechnologie zu ermitteln. Die Ergebnisse zeigen, dass Biotechnologieunternehmen am meisten von einem Gleichgewicht zwischen Exploration und Exploitation profitieren, dabei allerdings minimal mehr Ressourcen der experimentellen Forschungen zusprechen. Dieses Optimum müsste sich jedoch verschieben, sobald sich Rahmenbedingungen wie Wettbewerb, Industriedynamik oder regulatorische Vorgaben ändern. Daher zeigt diese Dissertation, dass Unternehmenskooperation eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung sowie dem Überleben von Biotechnologieunternehmen spielt und eine Balance zwischen Exploration und Exploitation zu einem großen Teil die nachhaltige Wettbewerbsfähigkeit von Biotechnologieunternehmen bestimmen kann. KW - Biotechnologische Industrie KW - Forschung und Entwicklung KW - Unternehmenskooperation KW - Biotechnologie KW - Alliances KW - Innovation KW - Biotechnology Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75483 ER - TY - THES A1 - Heinzel, Sebastian T1 - Multimodal neuroimaging of prefrontal cortex (dys)function: EEG, fNIRS, fNIRS-fMRI and Imaging Genetics approaches T1 - Multimodale funktionelle Bildgebung von (Dys)funktionen des präfrontalen Kortex: EEG, fNIRS, fNIRS-fMRT und Imaging Genetics Ansätze N2 - The present cumulative dissertation comprises three neuroimaging studies using different techniques, functional tasks and experimental variables of diverse nature to investigate human prefrontal cortex (PFC) (dys)function as well as methodological aspects of functional near-infrared spectroscopy (fNIRS). (1) Both dopamine (DA) availability (“inverted U-model”) and excitatory versus inhibitory DA receptor stimulation (“dual-state theory”) have been linked to PFC processing and cognitive control function. Electroencephalography (EEG) was recorded during a Go/NoGo response inhibition task in 114 healthy controls and 181 adult patients with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). As a neural measure of prefrontal cognitive response control the anteriorization of the P300 centroid in NoGo- relative to Go-trials (NoGo anteriorization, NGA) was investigated for the impact of genetic polymorphisms modulating catechol-O-methyltransferase efficiency (COMT, Val158Met) in degrading prefrontal DA and inhibitory DA receptor D4 sensitivity (DRD4, 48bp VNTR). Single genes and ADHD diagnosis showed no significant impact on the NGA or behavioral measures. However, a significant COMT×DRD4 interaction was revealed as subjects with relatively increased D4-receptor function (DRD4: no 7R-alleles) displayed an “inverted U”-relationship between the NGA and increasing COMT-dependent DA levels, whereas subjects with decreased D4-sensitivity (7R) showed a U-relationship. This interaction was supported by 7R-allele dose-effects and also reflected by an impact on task behavior, i.e. intraindividual reaction time variability. Combining previous theories of PFC DA function, neural stability at intermediate DA levels may be accompanied by the risk of overly decreased neural flexibility if inhibitory DA receptor function is additionally decreased. The findings of COMT×DRD4 epistasis might help to disentangle the genetic basis of dopaminergic mechanisms underlying prefrontal (dys)function. (2) While progressive neurocognitive impairments are associated with aging and Alzheimer's disease (AD), cortical reorganization might delay difficulties in effortful word retrieval, which is one of the earliest cognitive signs of AD. Therefore, cortical hemodynamic responses were measured with fNIRS during phonological and semantic verbal fluency, and investigated in 325 non-demented, healthy subjects (age: 51-82 years). The predictive value of age, sex, verbal fluency performance and years of education for the cortical hemodynamics was assessed using multiple regression analyses. Age predicted bilaterally reduced inferior frontal junction (IFJ) and increased middle frontal and supramarginal gyri activity in both task conditions. Years of education as well as sex (IFJ activation in females > males) partly predicted opposite effects on activation compared to age, while task performance was not a significant predictor. All predictors showed small effect sizes (-.24 < β < .22). Middle frontal and supramarginal gyri activity may compensate for an aging-related decrease in IFJ recruitment during verbal fluency. The findings of aging-related (compensatory) cortical reorganization of verbal fluency processing might, in combination with other (risk) factors and using longitudinal observations, help to identify neurodegenerative processes of Alzheimer's disease, while individuals are still cognitively healthy. (3) Individual anatomical or systemic physiological sources of variance may hamper the interpretation of fNIRS signals as neural correlates of cortical functions and their association with individual personality traits. Using simultaneous fNIRS and functional magnetic resonance imaging (fMRI) of hemodynamic responses elicited by an intertemporal choice task in 20 healthy subjects, variability in crossmodal correlations and divergence in associations of the activation with trait "sensitivity to reward" (SR) was investigated. Moreover, an impact of interindividual anatomy and scalp fMRI signal fluctuations on fNIRS signals and activation-trait associations was studied. Both methods consistently detected activation within right inferior/middle frontal gyrus, while fNIRS-fMRI correlations showed wide variability between subjects. Up to 41% of fNIRS channel activation variance was explained by gray matter volume (simulated to be) traversed by near-infrared light, and up to 20% by scalp-cortex distance. Extracranial fMRI and fNIRS time series showed significant temporal correlations at the temple. Trait SR was negatively correlated with fMRI but not fNIRS activation elicited by immediate rewards of choice within right inferior/middle frontal gyrus. Higher trait SR increased the correlation between extracranial fMRI signal fluctuations and fNIRS signals, suggesting that task-evoked systemic arousal-effects might be trait-dependent. Task-related fNIRS signals might be impacted by regionally and individually weighted sources of anatomical and systemic physiological error variance. Traitactivation correlations might be affected or biased by systemic physiological arousal-effects, which should be accounted for in future fNIRS studies of interindividual differences. N2 - Die vorliegende kumulative Dissertation umfasst drei funktionelle Bildgebungsstudien, welche mit unterschiedlichen methodischen Verfahren, Versuchsaufgaben und experimentellen Variablen Hirnfunktionen des präfrontalen Kortex sowie methodische Aspekte der funktionellen Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) untersuchten. (1) Sowohl die präfrontale Dopamin (DA)-Verfügbarkeit (“inverted U-model”) als auch das Verhältnis der Stimulation von exzitatorischen und inhibitorischen DA- Rezeptoren (“dual-state theory”) wurde mit präfrontaler Verarbeitung und Funktionen wie kognitiver Kontrolle in Verbindung gebracht. Während der Bearbeitung einer Aufgabe zur motorischen Antworthemmung wurden die elektrischen Hirnsignale mittels Elektroenzephalographie (EEG) bei 114 gesunden Probanden und 181 adulten Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung abgeleitet. Als neuronales Maß der präfrontalen kognitiven Antwortkontrolle wurde die Anteriorisierung der P300-Zentroide während NoGo- relativ zu Go-Aufgabenbedingungen verwendet (NoGo-Anteriorisierung, NGA). Die NGA wurde hinsichtlich eines Einflusses von genetischen Polymorphismen untersucht, welche den DA Abbau durch die Katechol-O-Methyltransferase (COMT, Val158Met) bzw. die DA D4-Rezeptorsensitivität (DRD4, 48 bp VNTR) modulieren. Während die NGA weder Gen-Haupteffekte noch Unterschiede zwischen Gesunden und Patienten zeigte, war eine signifikante epistatische COMT×DRD4 Interaktion zu beobachten. Personen mit relativ gesteigerter D4-Rezeptorsensitivität (kein 7R-Allel) zeigten einen umgekehrten U-Zusammenhang zwischen der NGA und steigender COMT-abhängiger DA-Verfügbarkeit, wohingegen Personen mit relativ verringerter D4-Rezeptorsensitivität (7R-Allel) einen U-Zusammenhang zeigten. Diese Gen-Gen Interaktion zeigte DRD4 7R-Alleldosis-Effekte und spiegelte sich auch behavioral in der intraindividuellen Go-Reaktionszeitvariabilität wider. Neuronale Stabilität bei mittlerer DA-Verfügbarkeit könnte mit einem erhöhen Risiko verringerter Flexibilität einhergehen, wenn zusätzlich die inhibitorische DA D4-Rezeptorfunktion eingeschränkt ist. Über die gezeigte Interaktion genetischer Einflussvariablen vereinigen die Ergebnisse bestehende Theorien zur DA-Verfügbarkeit bzw. dem Verhältnis DA-abhängiger neuronaler Erregung und Hemmung mit Einfluss auf präfrontale kognitive Kontrolle. (2) Alterungsprozesse und die Alzheimer-Demenz sind mit Beeinträchtigungen neurokognitiver Funktionen verbunden, wobei eine verringerte Wortflüssigkeit zu den frühesten Symptomen der Alzheimer-Demenz gehört. Kompensatorische Prozesse, welche diesen Symptomen (zunächst) entgegenwirken, können sich in einer Reorganisation kortikaler Verarbeitung zeigen. Zur Untersuchung dieser Prozesse wurden kortikale hämodynamische Antworten während der phonologischen und semantischen Wortflüssigkeit wurden bei 325 nicht-dementen gesunden Personen (Alter: 51-82 Jahre) mittels fNIRS untersucht. Der prädiktive Wert von Alter, Geschlecht, Wortflüssigkeitsleistung und der Ausbildungsjahre der Versuchspersonen bezüglicher der kortikalen hämodynamischen Antworten wurde mittels multipler Regression untersucht. Das Alter war ein signifikanter Prädiktor reduzierter bilateraler Aktivität im Übergangsbereich vom inferior frontalen Gyrus zum temporalen Pol (IFT) und gesteigerter bilateraler Aktivität im mittleren frontalen und supramarginalen Gyrus. Die Ausbildungsjahre und das Geschlecht (IFT-Aktivität bei Frauen höher als bei Männern) zeigten teilweise dem Alter entgegengesetzte Effekte, während die Wortflüssigkeitsleistung keinen signifikanten Einfluss hatte. Alle Prädiktoren zeigten nur kleine Effektstärken (-.24 < β < .22). Die gesteigerte Aktivität im mittleren frontalen und supramarginalen Gyrus könnte einen Kompensationsprozess für gesenkte IFT Aktivität mit steigendem Altern darstellen. Diese Belege einer (kompensatorischen) kortikalen Reorganisation der Verarbeitung von Wortflüssigkeit könnten, in Kombination mit weiteren (Risiko-)Faktoren und im Rahmen longitudinaler Untersuchungen, dazu beitragen neurodegenerative Prozesse einer Alzheimer-Demenz zu erkennen, bevor erste kognitive Symptome erkennbar sind. (3) Einflüsse individueller Anatomie und systemischer physiologischer Artefakte können die Validität der Interpretation von fNIRS Signalen als Korrelate kortikaler Hirnaktivität und Korrelationen dieser Aktivität mit individuellen (Persönlichkeits-)Maßen einschränken. Zur Untersuchung dieser Problematik wurde eine simultane Messung hämodynamischer Antworten mit fNIRS und funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) bei 20 gesunden Versuchspersonen durchgeführt, während eine Entscheidungsaufgabe zwischen Geldbeträgen unterschiedlicher Höhe und Aushändigungszeitpunkte durchgeführt wurde. Beide Methoden zeigten konsistente Aktivierung im rechten inferioren/mittleren frontalen Gyrus. Korrelationen der fNIRS mit den fMRT Zeitreihen zeigten jedoch eine hohe Variabilität zwischen den Versuchspersonen. Bis zu 41% der Varianz der fNIRS-Aktivität wurde durch das simulierte individuelle Volumen der von fNIRS erfassten grauen Hirnsubstanz eines Messkanals, und bis zu 20% durch den Abstand zwischen Kopfoberfläche und Kortex, aufgeklärt. Die fMRT-Zeitreihen in der Haut zeigten zudem signifikante Korrelationen mit dem fNIRS-Signal in der Schläfenregion. Während fMRT eine signifikante negative Korrelation der inferioren/mittleren frontalen Gyrus-Aktivität mit dem Persönlichkeitsmerkmal "Belohnungssensitivität" zeigte, war die Korrelation bei fNIRS nicht signifikant. Eine erhöhte Belohnungssensitivität erhöhte zudem die Korrelation zwischen fNIRS und fMRT in der Haut, welches auf eine durch Erregung erhöhte systemisch-physiologische Reaktion in Abhängigkeit des Persönlichkeitsmerkales hindeuten könnte. Die mit fNIRS aufgezeichneten hämodynamischen Antworten unterliegen regionaler und individuell-gewichteter anatomischer und systemisch-physiologischer Fehlervarianz und zukünftige fNIRS-Studien zu interindividuellen Unterschieden sollten diesen Umstand berücksichtigen. KW - Präfrontaler Kortex KW - Dopamin KW - Bildgebendes Verfahren KW - Funktionelle Bildgebung KW - Kognitive Kontrolle KW - Genomische Bildgebung KW - Prefrontal cortex KW - functional neuroimaging KW - cognitive control KW - dopamine KW - imaging genetics Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75710 N1 - Die gedruckte Ausgabe dieser kumulativen Dissertation enthält die verwendeten Artikel im Volltext. ER - TY - THES A1 - Heffels, Karl-Heinz T1 - Functional nanofibres for regenerative medicine T1 - Funktionelle Nanofasern für die regenerative Medizin N2 - This thesis concerned the design and examination of a scaffold for tissue engineering applications. The template for the presented scaffold came from nature itself: the intercellular space in tissues that provides structure and support to the cells of the respective tissue, known as extracellular matrix (ECM). Fibres are a predominant characteristic feature of ECM, providing adhesion sites for cell-matrix interactions. In this dissertation a fibrous mesh was generated using the electrospinning technique to mimic the fibrous structure of the ECM. Two base polymers were explored: a biodegradable polyester, poly(D,L-lactide-co-glycolide); and a functional PEG-based star polymer, NCO-sP(EO-stat-PO). This topic was described in three major parts: the first part was materials based, concerning the chemical design and characterisation of the polymer scaffolds; the focus was then shifted to the cellular response to this fibrous scaffold; and finally the in vivo performance of the material was preliminarily assessed. The first steps towards an electrospun mesh started with adjusting the spinning parameters for the generation of homogeneous fibres. As reported in Chapter 3 a suitable setup configuration was on the one hand comprised of a spinning solution that consisted of 28.5 w/v% PLGA RG 504 and 6 w/v% NCO-sP(EO-stat-PO) in 450 µL acetone, 50 µL DMSO and 10 µL of an aqueous trifluoroacetic acid solution. On the other hand an ideal spinning behaviour was achieved at process parameters such as a flow rate of 0.5 mL/h, spinneret to collector distance of 12-16 cm and a voltage of 13 kV. The NCO-sP(EO-stat-PO) containing fibres proved to be highly hydrophilic as the functional additive was present on the fibre surface. Furthermore, the fibres featured a bulk degradation pattern as a consequence of the proportion of PLGA. Besides the morphologic similarity to ECM fibres, the functionality of the electrospun fibres is also decisive for a successful ECM mimicry. In Chapter 4, the passive as well as active functionality of the fibres was investigated. The fibres were required to be protein repellent to prevent an unspecific cell adhesion. This was proven as even 6.5 % sP(EO-stat-PO) in the PLGA fibres reduced any unspecific protein adsorption of bovine serum albumin and foetal calf serum to less than 1 %. However, avidin based proteins attached to the fibres. This adhesion process was avoided by an additional fibre surface treatment with glycidol. The active functionalisation of NCO-sP(EO-stat-PO)/PLGA fibres was investigated with two fluorescent dyes and biocytin. A threefold, chemically orthogonal, fibre modification was achieved with these dyes. The chapters about the chemical and mechanical properties laid the basis for the in vitro chapters where a specific fibre functionalisation with peptides was conducted to analyse the cell adhesion and biochemical expressions. Beginning with fibroblasts in Chapter 5 the focus was on the specific cell adhesion on the electrospun fibres. While NCO-sP(EO-stat-PO)/PLGA fibres without peptides did not allow any adhesion of fibroblasts, a fibre modification with GRGDS (an adhesion mediating peptide sequence) induced the adhesion and spreading of human dermal fibroblasts on the fibrous scaffolds. The control sequence GRGES that has no adhesion mediating qualities did not lead to any cell adhesion as observed on fibres without modifications. While the experiments of Chapter 5 were a proof-of-concept, in Chapter 6 a possible application in cartilage tissue engineering was examined. Therefore, primary human chondrocytes were seeded on fibrous scaffolds with various peptide sequences. Though the chondrocytes exhibited high viability on all scaffolds, an active interaction of cells and fibres was only found for the decorin derived sequence CGKLER. Live-cell-imaging revealed both cell attachment and migration within CGKLER-modified meshes. As chondrocytes undergo a de-differentiation towards a fibroblast-like phenotype, the chondrogenic re-differentiation on these scaffolds was investigated in a long term cell culture experiment of 28 days. Therefore, the glycosaminoglycan production was analysed as well as the mRNA expression of genes coding for collagen I and II, aggrecan and proteoglycan 4. In general only low amounts of the chondrogenic markers were measured, suggesting no chondrogenic differentiation. For conclusive evidence follow-up experiments are required that support or reject the findings. The success of an implant for tissue engineering relies not only on the response of the targeted cell type but also on the immune reaction caused by leukocytes. Hence, Chapter 7 dealt with primary human macrophages and their behaviour and phenotype on two-dimensional (2D) surfaces compared to three-dimensional (3D) fibrous substrates. It was found that the general non-adhesiveness of NCO-sP(EO-stat-PO) surfaces and fibres does not apply to macrophages. The cells aligned along the fibres on surfaces or resided in the pores of the meshes. On flat surfaces without 3D structure the macrophages showed a retarded adhesion kinetic accompanied with a high migratory activity indicating their search for a topographical feature to adhere to. Moreover, a detailed investigation of cell surface markers and chemokine signalling revealed that macrophages on 2D surfaces exhibited surface markers indicating a healing phenotype while the chemokine release suggested a pro-inflammatory phenotype. Interestingly, the opposite situation was found on 3D fibrous substrates with pro-inflammatory surface markers and pro-angiogenic cytokine release. As the immune response largely depends on cellular communication, it was concluded that the NCO-sP(EO-stat-PO)/PLGA fibres induce an adequate immune response with promising prospects to be used in a scaffold for tissue engineering. The final chapter of this thesis reports on a first in vivo study conducted with the presented electrospun fibres. Here, the fibres were combined with a polypropylene mesh for the treatment of diaphragmatic hernias in a rabbit model. Two scaffold series were described that differed in the overall surface morphology: while the fibres of Series A were incorporated into a thick gel of NCO-sP(EO-stat-PO), the scaffolds of Series B featured only a thin hydrogel layer so that the overall fibrous structure could be retained. After four months in vivo the treated defects of the diaphragm were significantly smaller and filled mainly with scar tissue. Thick granulomas occurred on scaffolds of Series A while the implants of Series B did not induce any granuloma formation. As a consequence of the generally positive outcome of this study, the constructs were enhanced with a drug release system in a follow-up project. The incorporated drug was the MMP-inhibitor Ilomastat which is intended to reduce the formation of scar tissue. In conclusion, the simple and straight forward fabrication, the threefold functionalisation possibility and general versatile applicability makes the meshes of NCO-sP(EO-stat-PO)/PLGA fibres a promising candidate to be applied in tissue engineering scaffolds in the future. N2 - Diese Dissertation beschäftigte sich mit der Entwicklung und Untersuchung eines Gerüsts zur Geweberegeneration. Der interzelluläre Raum, der in Geweben für die Gewebestruktur verantwortlich ist, wurde als Vorbild aus der Natur für das entwickelte Gerüst verwendet. Fasern sind in dieser extrazellulären Matrix (EZM) ein charakteristischer Bestandteil, die Adhäsionssequenzen für Zell-Matrix-Interaktionen enthalten und zur strukturellen Organisation der Gewebe beitragen. In der vorliegenden Arbeit wurden Faservliese mit Hilfe des elektrostatischen Verspinnens hergestellt, um die natürlichen Fasern der EZM zu imitieren. Zwei Polymere bildeten die chemische Grundlage für diese Fasern: Ein bioabbaubarer Polyester, Poly(D,L-Laktid-co-Glykolid) (PLGA) und ein funktionales auf Polyethylenglykol basierendes, sternförmiges Polymer, NCO-sP(EO-stat-PO). Der erste Teil des in drei Hauptteile untergliederten Themas beschäftigte sich mit dem chemischen Design und der Fasercharakterisierung im Sinne der Materialeigenschaften. Der zweite Teil betrachtet die Auswirkungen der Fasern auf zellulärer Ebene, während der dritte Teil einen ersten Eindruck über die in vivo Reaktion auf die Materialien vermittelt. Die ersten Schritte in Richtung eines elektrostatisch gesponnenen Vlieses begannen mit der Erforschung geeigneter Einstellungen für eine homogene Faserproduktion. Kapitel 3 thematisiert geeignete Spinnparameter, zu denen auf der einen Seite eine spinnfähige Lösung gehörte, die aus 28.5 w/v% PLGA RG 504 und 6 w/v% NCO-sP(EO-stat-PO) in 450 µL Aceton, 50 µL DMSO und 10 µL trifluoressigsaurer wässriger Lösung besteht. Auf der anderen Seite wurden Prozessparameter gefunden, wie zum Beispiel eine Flussrate von 0.5 mL/h und ein Kollektor-Abstand von 12-16 cm, die bei einer Potentialdifferenz von 13 kV ein stabiles Spinnverhalten garantierten. Fasern mit dem Additiv NCO-sP(EO-stat-PO) zeigten eine äußerst starke Hydrophilie, da das Additiv während des Spinnprozesses an die Faseroberfläche segregierte. Des Weiteren sind die Fasern dank des PLGA-Anteils nach einem Volumenabbaumechanismus unter physiologischen Bedingungen degradierbar. Neben der morphologischen Ähnlichkeit zwischen natürlichen Fasern der EZM und elektrogesponnenen Fasern ist die Funktionalität der synthetischen Fasern entscheidend für eine erfolgreiche Imitation der EZM. Kapitel 4 betrachtet deswegen sowohl die passive als auch aktive Funktionalität der Fasern. Unter passive Funktionalität fällt das proteinabweisende Verhalten, welches eine unspezifische Zelladhäsion verhindert. Es wurde gezeigt, dass ein Anteil von 6.5 % sP(EO-stat-PO) in den PLGA-Fasern ausreicht, um die unspezifische Adhäsion von Albumin aus Rinderserum und fötalem Kälberserum auf weniger als 1 % zu senken. Dennoch adhärierten avidinbasierte Proteine auf den Fasern, was jedoch durch eine Behandlung mit Glycidol unterbunden werden konnte. Die aktive Funktionalisierung wurde exemplarisch mit zwei Fluoreszenzfarbstoffen und Biocytin untersucht. Mit diesen Modellmolekülen wurde eine dreifache, chemisch orthogonale Fasermodifizierung erreicht. Die Kapitel über die chemischen und mechanischen Eigenschaften haben die Grundlage für in vitro Zellversuche gelegt, bei denen eine Faserfunktionalisierung mit Peptidsequenzen durchgeführt wurde, um eine spezifische Zelladhäsion zu erreichen und die biochemische Reaktion der Zellen zu untersuchen. In Kapitel 5 lag der Fokus auf der spezifischen Adhäsion von humanen dermalen Fibroblasten an den elektrogesponnenen Fasern. Während NCO-sP(EO-stat-PO)/PLGA Fasern ohne Peptide keine Zelladhäsion zuließen, induzierte eine Fasermodifikation mit GRGDS, einer adhäsionsvermittelnden Peptidsequenz, sowohl die Adhäsion als auch Ausbreitung der Fibroblasten auf den Fasern. Eine Kontrollsequenz ohne adhäsionsvermittelnde Eigenschaften (GRGES), führte, wie auch Fasern ohne Peptide, zu keiner Zelladhäsion. Die Experimente von Kapitel 6 gingen über das reine Machbarkeitskonzept von Kapitel 5 hinaus, indem eine mögliche Anwendung im Bereich der Knorpelregeneration untersucht wurde. Daher wurden primäre humane Chondrozyten auf Faservliesen ausgesät, die mit unterschiedlichen Peptiden modifiziert wurden. Trotz einer allgemein sehr guten Vitalität der Zellen auf allen Fasertypen, zeigten die Chondrozyten nur auf Vliesen mit der aus Decorin abgeleiteten CGKLER-Sequenz eine aktive Interaktion. Diese konnte mit dem Live-Cell-Imaging-Verfahren anhand der Zelladhäsion und Zellmigration beobachtet werden. Da Chondrozyten in der 2D-Expansionszellkultur einer Dedifferenzierung in Richtung eines Fibroblasten ähnlichen Zelltypen unterliegen, wurde eine 28-tägige Studie durchgeführt, um das Redifferenzierungsverhalten auf den Fasergerüsten zu untersuchen. Dazu wurde sowohl die Glykosaminoglykanproduktion analysiert als auch die mRNA Expression der Gene, die die Kollagen I und II, Aggrecan und Proteoglykan 4 Produktion regulieren. Die chondrogenen Marker wurden in diesen Versuchen nur geringfügig ausgeschüttet, was in Anbetracht der großen Varianzen in den Messwerten auf keine Redifferenzierung schließen lässt. Für eine abschließende Beurteilung werden Folgeexperimente empfohlen, die die gemachten Beobachtungen bestärken oder widerlegen. Der Erfolg eines Implantats zur Geweberegeneration beruht nicht nur auf der gewünschten Reaktion des Zielzelltyps, sondern auch auf der Immunreaktion des Organismus, welche durch Leukozyten gesteuert wird. Folglich beschäftigte sich Kapitel 7 mit dem Verhalten und den Phänotypen primärer humaner Makrophagen auf dreidimensionalen Fasergerüsten und zweidimensionalen Oberflächen im Vergleich zueinander. Bei den Versuchen zeigte sich, dass die generelle Nicht-Adhäsivität von NCO-sP(EO-stat-PO) Oberflächen für Makrophagen nicht zutrifft. Die Zellen richteten sich an den Fasern auf den Oberflächen aus oder saßen in den Poren der Vliese. Auf flachen Oberflächen ohne dreidimensionale Struktur wiesen die Makrophagen ein verzögertes Adhäsionsverhalten auf und migrierten stark über die Oberfläche auf der Suche nach topographischen Unebenheiten, um dort adhärent zu werden. Des Weiteren zeigte eine detaillierte Untersuchung der Oberflächenmarker und der Zytokinausschüttung, dass Makrophagen auf 2D-Oberflächen gemäß der Oberflächenmarker einen entzündungs-hemmenden Phänotypen aufwiesen, während die Zytokinausschüttung einen entzündungs-fördernden Phänotypen suggerierte. Interessanterweise bot sich das entgegengesetzte Bild auf 3D-Faseroberflächen. Hier wurde die Erkenntnis gewonnen, dass die Morphologie einen größeren Einfluss auf die Zellreaktion hat als die Oberflächenchemie. Da die Immunantwort eines Organismus auf ein Implantat stark von der interzellularen Kommunikation abhängt, wurde gefolgert, dass die NCO-sP(EO-stat-PO)/PLGA Fasern eine adäquate Immunantwort hervorrufen mit vielversprechenden Aussichten, die Fasergerüste im Bereich der Geweberegeneration einzusetzen. Das letzte Kapitel der Dissertation berichtet über eine erste in vivo Studie der hier vorgestellten Fasern. Mit den Fasern wurde ein bestehendes Behandlungskonzept für Hernien des Zwerchfells erweitert und die Leistungsfähigkeit in einem Kaninchenmodell überprüft. Zwei Gerüsttypen wurden untersucht, die sich in der Oberflächenmorphologie maßgeblich unterschieden: In Serie A wurden die elektrogesponnenen Fasern in ein Gel aus NCO-sP(EO-stat-PO) gebettet, während die Fasern in Serie B nur mit einer dünnen Gelschicht bedeckt wurden, so dass die topografische Faserstruktur erhalten blieb. Nach 4 Monaten in vivo waren die behandelten Zwerchfelldefekte signifikant kleiner und überwiegend mit Narbengewebe gefüllt. Die ausgeprägte Granulombildung bei Fasergerüsten der Serie A konnte in der darauffolgenden Studie (Serie B) minimiert werden. Das gute Abschneiden dieser Studien wurde zum Anlass genommen, die Vliese weiterzuentwickeln und eine Medikamentenfreisetzung (Ilomastat) zu integrieren, um die Narbenbildung zu minimieren. Zusammenfassend beschreibt diese Dissertation einen einfachen und direkten Weg, Fasern für eine gezielte Geweberegeneration zu erzeugen, die dreifach funktionalisierbar und vielseitig anwendbar sind. Dies macht Fasergerüste auf der Basis von NCO-sP(EO-stat-PO)/PLGA zu einem vielversprechenden Kandidaten um in der Geweberegeneration eingesetzt zu werden. KW - Nanofaser KW - Gewebe KW - Regeneration KW - Extrazelluläre Matrix KW - Polymere KW - Elektrostatisches Verspinnen KW - Geweberegeneration KW - Fibroblasten KW - Makrophagen KW - Chondrozyten KW - Wirkstofffreisetzung KW - Oberflächenfunktionalisierung KW - Electrospinning KW - tissue engineering KW - surface functionalisation KW - drug release Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75684 N1 - Die Arbeit wurde am Lehrstuhl für Funktionswerkstoffe der Medizin und der Zahnheilkunde angefertigt ER - TY - THES A1 - Grebner, Christoph T1 - New Tabu-Search Algorithms for the Exploration of Energy Landscapes of Molecular Systems T1 - Neue Tabu-Search Algorithmen zur Untersuchung von Energielandschaften molekularer Systeme N2 - The visualization of energy functions is based on the possibility of separating different degrees of freedom. The most important one is the Born-Oppenheimer-approximation, which separates nucleus and electron movements. This allows the illustration of the potential energy as a function of the nuclei coordinates. Minima of the surface correspond to stable points like isomers or conformers. They are important for predicting the stability or thermodynamical of a system. Stationary points of first order correspond to transition points. They describe phase transitions, chemical reaction, or conformational changes. Furthermore, the partition function connects the potential hypersurface to the free energy of the system. The aim of the present work is the development and application of new approaches for the efficient exploration of multidimensional hypersurfaces. Initially, the Conformational Analysis and Search Tool (CAST) program was developed to create a basis for the new methods and algorithms. The development of CAST in object oriented C++ included, among other things, the implementation of a force field, different interfaces to external programs, analysis tools, and optimization libraries. Descriptions of an energy landscape require knowledge about the most stable minima. The Gradient Only Tabu Search (GOTS) has been shown to be very efficient in the optimization of mathematical test functions. Therefore, GOTS was taken as a starting point. Tabu-Search is based on the steepest descent - modest ascent strategy. The steepest descent is used for finding local minima, while the modest ascent is taken for leaving a minimum quickly. Furthermore, Tabu-Search is combined with an adaptive memory design to avoid cycling or returning. The highly accurate exploration of the phase space by Tabu-Search is often too expensive for complex optimization problems. Therefore, an algorithm for diversification of the search is required. After exploration of the proximity of the search space, the algorithm would guide the search to new and hopefully promising parts of the phase space. First application of GOTS to conformational search revealed weaknesses in the diversification search and the modest ascent part. On the one hand, the original methodology for diversification is insufficiently diverse. The algorithm is considerably improved by combining the more local GOTS with the wider searching Basin Hopping (BH) approach. The second weak point is a too inaccurate and inefficient modest ascent strategy. Analysis of common transition state search algorithms lead to the adaption of the Dimer-method to the Tabu-Search approach. The Dimer-method only requires the first derivatives for locating the closest transition state. For conformational search, dihedral angles are usually the most flexible degrees of freedom. Therefore, only those are used in the Dimer-method for leaving a local minimum. Furthermore, the exact localization of the reaction pathway and the transition state is not necessary as the local minimum position should only be departed as fast as possible. This allows for larger step sizes during the Dimer-search. In the following optimization step, all coordinates are relaxed to remove possible strains in the system. The new Tabu-Search method with Dimer-search delivers more and improved minima. Furthermore, the approach is faster for larger systems. For a system with approximately 1200 atoms, an acceleration of 40 was measured. The new approach was compared to Molecular Dynamics with optimization (MD), Simulated Annealing (SA), and BH with the help of conformational search problems of bio-organic systems. In all cases, a better performance was found. A comparison to the Monte Carlo Multiple Minima/Low Mode Sampling (MCMM/LM) method proved the outstanding performance of the new Tabu-Search approach. The solvation of the chignolin protein further revealed the possibility of uncovering discrepancies between the employed theoretical model and the experimental starting structure. Ligand optimization for improvement of x-ray structures was one further new application field. Besides the global optimization, the search for transition states and reaction pathways is also of paramount importance. These points describe different transitions of stable states. Therefore, a new approach for the exploration of such cases was developed. The new approach is based on a global minimization of a hyperplane being perpendicular to the reaction coordinate. Minima of this reduced phase space belong to traces of transition states between reactant and product states on the unchanged hypersurface. Optimization to the closest transition state using the Dimer-method delivers paths lying between the initial and the final state. An iterative approach finally yields complex reaction pathways with many intermediate local minima. The PathOpt algorithm was tested by means of rearrangements of argon clusters showing very promising results. N2 - Die visuelle Darstellung von Energiefunktionen basiert auf der Möglichkeit, verschiedene Freiheitsgrade zu separieren. Die wichtigste Näherung ist dabei die Born-Oppenheimer-Näherung. Sie erlaubt damit die Darstellung der potentiellen Energie als Funktion der Kernkoordinaten. Die daraus entstehende mehrdimensionale Hyperfläche entspricht der Summenformel eines beliebigen Systems. Minima der Fläche entsprechen stabilen Punkten wie Isomeren oder Konformeren. Diese sind wichtig für Aussagen über die Stabilität oder die Thermodynamik eines Systems. Stationäre Punkte erster Ordnung entsprechen Übergangsstrukturen und beschreiben Phasenübergänge, chemische Reaktionen aber auch Konformationsänderungen. Über die Zustandssumme ist die Hyperfläche zudem mit der freien Energie verknüpft. Das Ziel dieser Arbeit ist die Entwicklung und Anwendung neuer Methoden zur effizienten Untersuchung mehrdimensionaler Hyperflächen. Dabei wurde zunächst das Conformational Analysis and Search Tool (CAST)-Programm entwickelt. Die Entwicklung des CAST-Programms in objektorientiertem C++ beinhaltete unter anderem die Implementierung eines Kraftfeldes, verschiedene Schnittstellen zu externen Programmen, Analysealgorithmen und verschiedene Optimierungsmodule. Um Aussagen über eine Energielandschaft treffen zu können, müssen zuerst die stabilsten Minima gefunden werden. Der Gradient Only Tabu Search (GOTS) hat sich als sehr effizient in der Optimierung von mathematischen Funktionen erwiesen. Daher wurde GOTS als Startpunkt verwendet. Tabu-Search basiert auf dem steepest descent – modest ascent Prinzip. Zum Finden neuer Minima wird der steilste Abstieg (steepest descent) verwendet, ein Minimum wird auf dem Weg des geringsten Anstiegs (modest ascent) wieder verlassen. Tabu-Search ist zudem mit einem lernfähigen Speicherdesign kombiniert, wodurch ein Zurück- und im Kreis laufen vermieden wird. Der Phasenraum wird von Tabu-Search sehr genau untersucht, was für komplexere Probleme zu aufwendig wird. Daher bedarf es eines Diversifizierungsschritts, welcher nach Absuchen eines Teils des Phasenraums, die Suche in neue vielversprechende Bereiche bringt. Erste Anwendungen auf Konformationssuchen zeigten, dass GOTS Schwächen im Diversifizierungsschritt und der modest ascent Strategie besitzt. Zum einen ist die ursprünglich verwendete Methodik für die Diversifizierung zu wenig divers. Eine Kombination des mehr lokalen GOTS mit der weiträumiger suchenden Basin Hopping (BH) Methode brachte eine erhebliche Verbesserung. Der zweite Schwachpunkt besteht aus einer zu ungenauen und ineffizienten modest ascent Methode. Daher wurde die Dimer-Methode für Tabu-Search adaptiert. Diese benötigt lediglich die erste Ableitung, um zum Übergangszustand erster Ordnung zu konvergieren. Dabei werden in der Dimer-Methode nur Diederwinkel variiert. Zudem muss der Reaktionspfad und der Übergangszustand nicht exakt getroffen werden, da das Minimum nur möglichst schnell verlassen werden soll. Dies erlaubt größere Schrittweiten in der Dimer-Suche. Im nachfolgenden Optimierungsschritt werden alle Koordinaten relaxiert. Die neue Tabu-Search-Methode mit Dimer-Suche liefert mehr und deutlich verbesserte Minima. Zudem ist sie für größere Systeme deutlich schneller. Für ein System mit circa 1200 Atomen wurde eine Beschleunigung um den Faktor 40 erzielt. Die neue Methode wurde am Beispiel der Konformationssuche von bio-organischen Systemen mit Molekulardynamik mit Optimierung (MD), Simulated Annealing (SA) und BH verglichen, wobei sich in allen Fällen eine bessere Effizienz zeigte. Ein Vergleich zur Monte Carlo Multiple Minima/Low Mode Sampling Methode anhand der Optimierung von peptidischen Ligand-Rezeptor-Komplexen belegte ebenfalls die hervorragende Effizienz des neuen Ansatzes. Die Solvatisierung des Chignolin-Proteins mit Tabu-Search deckte die Möglichkeit auf, Differenzen zwischen der verwendeten theoretischen Methode und der experimentellen Startstruktur aufzudecken. Als weiterer neuer Anwendungsbereich wurde die Optimierung von Ligand-Enzym-Komplexen zur Verbesserung von Röntgenstrukturen untersucht. Neben der globalen Optimierung ist auch die Suche nach Übergangszuständen und Reaktionspfaden von größter Wichtigkeit. Diese beschreiben verschiedene Übergänge zwischen stabilen Zuständen. Daher wurde ein neuer Ansatz zur Untersuchung dieser Fragestellungen entwickelt. Dieser basiert auf einer globalen Minimierung einer Hyperfläche, welche senkrecht zum Reaktionspfad steht. Die Minima des reduzierten Phasenraums gehören zu Spuren zu Übergangszuständen zwischen dem Edukt und dem Produkt. Durch Optimierung dieser Punkte mittels der Dimer-Methode werden also Pfade gefunden, die zwischen Anfangs- und Endpunkt liegen. Ein iteratives Vorgehen liefert letztendlich komplexe Reaktionspfade. PathOpt wurde an Umlagerungen von Argon-Clustern evaluiert, welche sehr vielversprechende Ergebnisse lieferten. KW - Globale Optimierung KW - Kraftfeld-Rechnung KW - Übergangszustand KW - Computational chemistry KW - Tabu-Search KW - Methodenentwicklung KW - Dimermethode KW - Basin-Hopping KW - Energielandschaft KW - Theoretische Chemie KW - Tabu-Search KW - method development KW - dimer method KW - basin hopping KW - energy landscapes Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75591 ER -