TY - THES A1 - Blohm, Elisabeth T1 - Lebensqualität bei Fabry-Patienten: Erhebung mit dem SF-36 Fragebogen T1 - Quality of Life in patients with Fabry's disease: Investigation with the SF-36 questionnaire N2 - Lebensqualität bei Fabry-Patienten: Erhebung mit dem SF-36®Fragebogen Elisabeth Blohm Hintergrund: Der Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte, lysosomale Speichererkrankung bedingt durch den Mangel an dem Enzym α-Galaktosidase A. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Fabry-Patienten ist im Vergleich zur Normalbevölkerung oder Patienten anderer chronischer Erkrankungen sowohl bei physischen als auch psychischen Aspekten reduziert. Es ist bekannt, dass für den Morbus Fabry typische Symptome, wie Schmerzen oder Dysfunktionen lebenswichtiger Organe, wie Herz- und Niereninsuffizienz, sowie frühzeitige Schlaganfälle zu einer signifikant verringerten gesundheitsbezogenen Lebensqualität beitragen. Fragestellung: Ziel dieser Arbeit war es, mit Hilfe des SF-36-Fragebogens die gesundheitsbezogene Lebensqualität einer großen Kohorte von Fabry-Patienten zum Zeitpunkt der ersten Vorstellung in einem spezialisierten Fabry Zentrum zu ermitteln. Gleichzeitig sollten begleitende Faktoren identifiziert werden, die mit den verschiedenen Dimensionen der psychischen und physischen Funktionsfähigkeit assoziiert sind. Dabei legten wir einen Schwerpunkt auf die Nierenfunktion. Methoden: Es wurden 99 Patienten mit Morbus Fabry eingeschlossen. Wir untersuchten die Daten des ersten Besuchs in unserem Fabry-Zentrum. Die Patientencharakteristika der Studienteilnehmer und die verschiedenen Skalen der HRQoL wurden über die CKD-Stadien unter Verwendung von ANOVA, Kruskal-Wallis-Test, χ²-Test und Fisher’s-exact-Test verglichen. Die mit den verschiedenen Dimensionen der HRQoL assoziierten Faktoren wurden mittels einer linearen Regressionsanalyse untersucht. Im multivariaten Modell wurden die folgenden Variablen in das Modell aufgenommen: Alter, Geschlecht, Nierenfunktion, Schmerzen, Schmerztherapie und vaskuläres Ereignis. Ergebnisse: Die meisten Patienten, besonders die meisten Frauen, hatten eine erhaltene Nierenfunktion, wohingegen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit höherer Wahrscheinlichkeit männlich waren. Alle Patienten, die einer RRT erhielten, waren männlich; zwei von ihnen erhielten eine Nierentransplantation, sieben waren unter Dialyse. Eine eingeschränkte Nierenfunktion, besonders die Notwendigkeit einer RRT war über allen Skalen mit einer deutlichen Reduktion der HRQoL assoziiert. Desweiteren waren männliches Geschlecht, Schmerzen und Schmerztheapie signifikant und deutlich mit niedrigeren Werten in den SF-36-Skalen assoziiert. Im multivariaten Modell stellten sich eine eingeschränkte Nierenfunktion und Schmerzen als die Hauptfaktoren für reduzierte Werte in den physikalischen Kategorien heraus (körperliche Funktionsfähigkeit, körperliche Rollenfunktion, körperliche Schmerzen, allgemeine Gesundheitswahrnehmung und körperlicher Summenwert). Im Gegensatz dazu stellte sich heraus, dass die Notwendigkeit einer RRT mit reduzierter HRQoL in den psychischen und sozialen Kategorien assoziiert war. Schlussfolgerung: In dieser großen Kohorte von Fabry-Patienten aus einem Zentrum war die chronische Nierenerkrankung, besonders die Notwendigkeit einer RRT, ein entscheidender Faktor mir eine reduzierte HRQoL in physischen und psychisch/sozialen Aspekten des Lebens. Außerdem hatten Schmerzen eine unabhängige Beziehung mit niedrigeren Werten der physischen Skalen. Neben der Enzymersatztherapie könnten eine optimale Behandlung der Nierenerkrankung, sowie eine effektive Schmerztherapie helfen, die HRQoL von Fabry-Patienten zu verbessern. N2 - Health Related Quality of Life in Patients with Fabry Disease: Investigation with the SF-36® questionnaire Elisabeth Blohm Background Fabry disease is an X-linked lysosomal storage disorder caused by a deficiency of the enzyme α-galactosidase A. Health related quality of life (HRQoL) in patients with Fabry disease is reduced when compared to the healthy population and to other chronic diseases in physical as well as mental aspects of well-being. Fabry specific symptoms such as pain, vital organ dysfunction including heart and renal failure or premature strokes are known to contribute significantly to impaired HRQoL Aims The purpose of the current study was to characterize HRQoL as assessed by the SF-36® questionnaire in a large cohort of patients with Fabry disease of a single center. We aimed to identify factors associated with the various dimensions of physical and mental functioning, with a focus on kidney function. Methods 99 patients with Fabry disease were enrolled. We analyzed data from the first visit at our center. Characteristics of study participants and the different scales of HRQoL were compared across CKD stages (eGFR >60 ml/min vs. eGFR <60 ml/min vs. renal replacement therapy) using ANOVA, Kruskal-Wallis test, χ²- test, and Fisher’s exact test. Factors associated with the various dimensions of HRQoL were examined using linear regression analysis. In multivariate analyses, the following variables were included in the model: age, gender, kidney function, pain, pain-therapy, and vascular event. Results Most of the patients, in particular most women, had preserved kidney function, whereas patients with impaired kidney function were more likely to be male. All patients receiving RRT were of male gender, of which two underwent kidney transplantation and seven received dialysis. Impaired kidney function, particularly the need of RRT, was associated with markedly reduced HRQoL across all scales. Furthermore, male gender, pain and pain-therapy were significantly and meaningfully associated with lower scores on the SF-36 scales. In multivariate modeling, impaired kidney function and pain emerged as the main factors associated with lower scores in physical aspects of life (physical functioning, role physical, bodily pain, general health, PCS). In contrast, only the need for RRT was found to be associated with reduced HRQoL in mental/social parameter dimensions. Conclusion In this large cohort of Fabry patients recruited in a single center, chronic kidney disease, particularly the need of RRT, was a crucial factor for reduced HRQoL in physical and mental/social aspects of life. Furthermore, pain was independently related to lower scores on physical scales. Aside from enzyme replacement therapy, optimal treatment of kidney disease and an effective pain therapy may help to improve HRQoL in Fabry patients. KW - Lebensqualitaet KW - SF-36 Health survey KW - Morbus Fabry KW - Fabry's disease KW - SF-36 questionnaire Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71483 ER - TY - THES A1 - Rodenberg, Hella Katharina T1 - Inflammation und Mangelernährung bei Dialysepatienten mit Diabetes Mellitus Typ 2 T1 - Inflammation and malnutrition in patients with type 2 diabtes mellitus on hemodialysis N2 - In der vorliegenden Arbeit wird der Einfluss von hs-CRP und Albumin auf die kardiovaskuläre Ereignisrate und das Überleben von Patienten mit Diabetes Mellitus Typ 2 an der Hämodialyse untersucht. Grundlagen für die hier dargestellte Auswertung sind die in der 4D Studie erhobenen Daten. Die 4D Studie hat prospektiv, randomisiert, doppelblind und placebo-kontrolliert untersucht, ob die Behandlung mit Atorvastatin bei Patienten mit Diabetes Mellitus Typ 2 an der Hämodialyse den primären Endpunkt bestehend aus Herzinfarkt, kardialem Tod und Schlaganfall zu senken vermag. Die Daten zum hs-CRP und Albumin wurden bei Studienbeginn und nach sechs Monaten erhoben. In einer post-hoc Analyse mit Hilfe eines multivariaten Cox Regressionsmodels konnte bestätigt werden, dass ein erhöhter Spiegel an hs-CRP und ein verminderter Spiegel an Albumin im Zusammenhang mit einer vermehrten kardiovaskulären Ereignisrate und Mortalität stehen. Eine Behandlung mit Atorvastatin führte zwar nicht zu einer Risikosenkung für den primären Endpunkt oder die Mortalität, hatte aber einen stabilisierenden Effekt auf des hs-CRP Spiegel. N2 - In this dissertation the influence of high sensitive (hs)-CRP and Albumin on cardiovascular (cv) events and mortality in patients with type 2 diabetes mellitus on hemodialysis is determined. Based on the data of the „4D“ (Die Deutsche Dialyse Diabetes) Study a prospective, double-blind, placebo controlled study a post-hoc analysis was accomplished. The data of hs-CRP and Albumin were aroused at baseline and six month later. Via multivariate cox-regressions analysis it could be considered that elevated hs-CRP and reduced Albumin are associated with an increased risk for cv events and mortality. A treatment with Atorvastatin indeed didn’t neither reduce the risk for cv events nor the risk for mortality but had a stabilizing effect on hs-CRP level. KW - Hämodialyse KW - Mangelernährung KW - Proteinmangel KW - Inflammation KW - hs-CRP KW - Albumin KW - inflammation KW - malnutrition KW - hemodialysis KW - hs-CRP KW - albumin Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71145 ER - TY - THES A1 - Fischer, Regina Maria T1 - Einfluß verschiedener extrakorporaler Dialyseverfahren auf endotheliale Vorläuferzellen T1 - Endothelial progenitor cells in patients on extracorporeal maintenance dialysis therapy N2 - Zirkulierende endotheliale Vorläuferzellen, kurz EPCs, werden als Biomarker für kardiovaskuläre Erkrankungen genutzt. In einer prospektiven, randomisierten Cross-over-Studie wurden 18 chronische Dialysepatienten während jeweils vier Wochen mit Low-Flux-HD, High-Flux-HD sowie Hämodiafilatration behandelt. EPCs wurden zu Beginn sowie am Ende jedes Intervalls bestimmt. Trotz deutlicher Unterschiede bezüglich der Toxinentfernung im mittelmolekularen Bereich zeigte sich kein Einfluss auf Qualität und Quantität der EPCs N2 - The number and function of endothelial progenitor cells (EPCs) are associated with the cardiovascular risk. In a prospective, randomized, cross-over trial, 18 maintenance dialysis patients were subjected to four weeks of each low-flux HD (LF-HD), high-flux HD (HF-HD), and online predilution hemodiafiltration (HDF). EPCs were determined at baseline and at the end of each four-week period. Despite a clear separation in middle molecular uremic toxin removal, there was no difference found in the effects of LF-HD, HF-HD, and HDF on EPCs KW - endotheliale Vorläuferzellen KW - Dialyse KW - Urämietoxine KW - endotheliale Vorläuferzellen KW - Dialyse KW - Urämietoxine KW - endothelial progenitor cells KW - hemodialysis KW - uremic toxins Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71353 ER - TY - THES A1 - Gaudron, Philipp T1 - Differenzierung von frischen und alten linksventrikulären Thromben mittels Gewebedoppler- Echokardiographie T1 - Differentiation Between Fresh and Old Left Ventricular Thrombi by Deformation Imaging N2 - Nach einem fulminanten Myokardinfarkt können sich, basierend auf Veränderungen der Blutströmungseigenschaften im Bereich von dys- /akinetischen Bereichen und Aneurysmen des linken Ventrikels, Thromben bilden. Da ein frischer Thrombus mit einem hohen Risiko für eine systemische Embolie einhergeht (13%) und eine umgehende Vollantikoagulation des betroffenen Patienten erfordert, wäre es von klinischer Bedeutung eine Untersuchungsmethode zur Verfügung zu haben, mit der man frische von alten Thromben eindeutig unterscheiden kannIm Rahmen dieser Studie wurden innerhalb von 2 Jahren 52 Patienten mit linksventrikulären Thromben nach Myokardinfarkt untersucht. Es wurden eine echokardio-graphische Standarduntersuchung und zusätzlich Gewebedoppleraufnahmen angefertigt. Alle Studienteilnehmer wurden auf 2 verschiedene Studienteile aufgeteilt. In Studienteil 1 (n= 20) wurden die detektierten Thromben anhand der bekannten Altersanamnese des Thrombus als frisch (<3 Monate) oder alt (>3 Monate) klassifiziert. In Studienteil 2 (n=32) wurden die echokardiographischen Datensätze der Patienten ohne Kenntnis der individuellen Krankheitsgeschichte, von einer untersucherunabhängigen Person analysiert und ausgewertet. Die Thromben wurden anhand der in Studienteil 1 gewonnen Erkenntnisse als frisch (n=17) oder alt (n=15) klassifiziert. Alle Patienten erhielten unabhängig vom Alter des Thrombus eine Therapie mittels Phenprocoumon zur systemischen Vollantikoagulation.Die Patienten des 2. Studienteils wurden nach 6 Monaten zu einem Follow-Up eingeladen. Im Rahmen eigener Vorarbeiten im 1. Studienteil konnte gezeigt werden, dass der signifikanteste Unterscheidungsparameter zwischen Thromben verschiedenen Alters in der Messung der Strain- Rate (SR 1/s)zu finden war. Hierzu wurde der maximale SR- Peak in der isovolumetrischen Relaxationsperiode gemessen. Es ließ sich bei einem Cut-off Wert von 1s-1 eine eindeutige Klassifikation nach Frisch und Alt durchführen. Im Rahmen der Follow-Up Untersuchungen nach 6 Monaten sahen wir alle 32 Patienten erneut. Es konnte gezeigt werden, dass die Thromben die anhand der geschilderten Kriterien als frisch (SR- Peak ≥ 1s-1) klassifiziert worden waren, sich in 16 von 17 Fällen unter antikoagulativer Therapie aufgelöst hatten. In 1 von 17 Fällen fand eine Größenreduktion um mehr als 50% statt und das Residuum entsprach den Kriterien für einen alten Thrombus. Die als alt (SR- Peak < 1s-1) klassifizierten Thromben konnten, ebenfalls unter Therapie mit Phenprocoumon, in 14 von 15 Fällen unverändert in Ihrer Position, Größe, Morphologie und Verformungseigenschaft gefunden werden. Es konnte in dieser Studie gezeigt werden, dass nach Durchführung der beschriebenen Messmethoden und somit unter Kenntnis des Alters eines Thrombus, eine Wahrscheinlichkeit zur Auflösung von Thromben angegeben werden kann. Für einen frischen Thrombus unter Therapie mit Phenprocoumon liegt diese Wahrscheinlichkeit bei 95 %. Patienten mit alten Thromben profitieren bezogen auf die Auflösung von Thromben nicht von einer Therapie mit Phenprocoumon. N2 - Background. Non-invasive echocardiographic differentiation between old and fresh left ventricular intracavitary thrombi after myocardial infarction would be of clinical importance for estimating the risk of systemic embolisation and thus, the need of anticoagulation. Methods. Between 2007 and 2009, 52 patients (41-87 years old) with echocardiographic documented LV thrombus after myocardial infarction were included in this two parted study: In the first part, 10 patients, each with a definite diagnosis of fresh or old thrombus, were included. In the second part, 32 consecutive patients with an incident thrombus after myocardial infarction detected by echocardiography (unknown thrombus age) were included and followed for 6 months with administration of Phenprocoumon throughout follow up. Data on medical history, standard echocardiography, strain-rate-imaging and magnetic resonance tomography were analyzed in all patients. Results. In part 1study, analysis of thrombus deformation revealed that the most rapid change in strain occurred in the isovolumetric relaxation period during rapid decreased cavity pressure. Fresh (thrombus age-range: 5-27 days) and old thrombus (thrombus age-range: 4-26 months) could be clearly differentiated by peak strain-rate during isovolumetric relaxation period without overlap (cut off value 1 s-1). In part 2 study, 17 thrombi were classified as “echocardiographically fresh” (=strain-rate>1 s-1) and 15 as “echocardiographically old”. After six month follow-up, 16 of the 17 thrombi disapperead in the fresh thrombi group (94%) and the remaining one thrombus size was diminished by more than 50% (presenting strain-rate pattern of an old thrombus). In contrast, 14 out of the 15 thrombi could be documented during follow up in the old thrombus group. In addition, the thrombus stiffness was calculated by an approximation of Hooke’s law in 16patients with mitral insufficiency: E=dP/dtMIN/SR (dP/dtMIN derived from mitral insufficiency), stiffness was significantly positively correlated with thrombus age (r=0.79; p<0.001). Conclusion. Fresh and old intracavitary thrombi can be reliably differentiated by deformation-imaging. Moreover, in fresh thrombi Phenprocoumon results in thrombus resolution in most patients. KW - Kardiologie KW - B-scan-Ultraschallkardiographie KW - Doppler-Echokardiographie KW - Ultraschallkardiographie KW - Time-motion-Ultraschallkardiographie KW - Gewebedoppler KW - Strain KW - Strainrate KW - TVI KW - Strain-Rate KW - Strain KW - tissue velocity imaging KW - Thrombi KW - infarction Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71175 ER - TY - THES A1 - Wruck, Robert T1 - Wachstums- und Sekretionsverhalten humaner fetaler Lungenfibroblasten nach Applikation von Gamma-Strahlung in vitro T1 - Growth and secretion behavior of human fetal lung fibroblasts after application of gamma-radiation in vitro N2 - Der wesentliche Dosis limitierende Faktor einer Strahlentherapie thorakaler Malignome ist die Strahlenempfindlichkeit des Lungenparenchymes, da sich mit einer Häufigkeit von 25-75 % aller Patienten ein Strahlenschaden des Lungengewebes entwickeln kann. Die Inzidenz einer Lungenfibrose nach 6- 12 Monaten liegt bei 15-30%. Die Kombination zytostatischer Medikamente mit ionisierender Strahlung kann die Ansprechraten verbessern, kann andererseits die Inzidenz einer Pneumonitis erhöhen. Die konkreten Mechanismen, die zu einer Pneumonitis und einer strahleninduzierten Fibrose führen, sind bislang noch nicht vollständig bekannt. Es wird vermutet, daß die ortsständigen Zellen der Lunge eine aktivere Rolle in der Pathogenese als bisher angenommen, einnehmen. Tiermodelle der Strahlenschädiung der Lunge zeigten ein sehr frühe Expression von TGF-ß-mRNA and fibronectin-mRNA nach Bestrahlung. TGF-ß und Fibronectin sind in der BALF und Serum von an thorakalen Malignomen erkrankten, strahlentherapeutisch behandelten Patienten erhöht. Neben Makrophagen und Typ II Pneumocyten als zelluläre Quellen der genannten Cytokine, sind Fibroblasten in der Lage beide Agentien in erheblichem Umfang zu synthetisieren. Ziele Um die aktive Rolle von Fibroblasten in der Pathogenese der strahleninduzierten Lungenfibrose in Abwesenheit von Entzündungszellen zu untersuchen, bestrahlten wir Lungenfibroblasten in vitro und beobachteten folgende Parameter. 1. Zellwachstum 2. Synthese von Fibronectin 3. Synthese von Kollagen ( Procollagen-I-Peptid) 4. Synthese von TGF-ß1 Methoden Humane fetale Lungenfibroblasten (MRC-5 ,ICN Biochemicals Eschwege ,Deutschland) wurden in DME Medium kultiviert unter Zugabe von 10% FCS plus L-Glutamine, Penicillin G , Amphotericin B und Gentamycin; Luftfeuchtigkeit 100% , Temperatur 37°, CO2 5%, Medienwechsel erfolgten zweimal wöchentlich und 24 Stunden vor den Messungen. 24h nach der Aussaat der Zellen erfolgte die Strahlenapplikation (CO 60; 4.5, 7.5, 10.5 Gy ). Messungen erfolgten an den Tagen 3,6,9,12,15 nach Bestrahlung. Hierfür wurden folgende Materialien verwandt. Fibronectin (ELISA), Takara TGF beta (ELISA), DPC Biermann Procollagen-I-Peptide (ELISA), Takara LDH ( kinetischer Assay), Sigma Cell counts (Zählkammer) Alle Messungen wurden zweimal unternommen. Ergebnisse: 1. Das Zellwachstum wurde dosisabhängig gehemmt. 2. Beginnend am 3 Tag stieg die Syntheserate des Fibronectin dosisabhängig. 3. Ähnliche Beobachtungen wurde bzgl der Procollagen-I-Peptid Synthese beobachtet. 4. TGF-ß Spiegel fanden sich nach Bestrahlung ab Tag 6 bis zum 4-fachen über dem Ausgangswert erhöht und kehrten ziwschen den Tagen 9 und 15 auf das Ausgangsniveau zurück. 5. Eine Erhöhung des LDH wurde nicht beobachtet. Dies zeigte, dass eine Zytolyse kein wesentlichen Einfluß hatte. Disskusion: Bei Bestrahlung humaner fetaler Lungenfibroblasten wird das Zellwachstum dosisabhängig limitiert. Dies wurde nicht durch einen strahlenbedingt erhöhten Zelltod hervorgerufen , da das bestimmte LDH ( ein Marker der Zytolyse) in den Zellkulturüberständen nicht erhöht war. Wir vermuten, das durch Bestrahlung eine Differenzierung von Progenitor Fibroblasten zu postmitotischen Fibrocyten erfolgte, wie auch bereits von anderen Arbeitsgruppen berichtet. TGF-ß fand sich nach Bestrahlung in den Zellkulturüberständen deutlich erhöht. Es wird angenommen , daß TGF-ß eine Schlüsselrolle in der Pathogenese fibrosierender Erkrankungen der Lunge, der Leber, der Niere spielt und ebenso in die Enstehung der durch ionisierende Bestrahlung hervorgerufene Lungenfibrose eingebunden ist. Unsere Experimente haben gezeigt , daß Fibroblasten in der Lage sind große Mengen TGF-ß and Fibronectin - sogar in Abwesenheit von Entzündungszellen- zu erzeugen und sich vermutlich autokrin stimulieren können. Dieser Mechanismus wird als wichtiger Co-Faktor in der Pathobiologie verschiedener zur Fibrose führender Lungenerkrankungen angenommen. Schlussfolgerung Fibroblasten produzieren erhöhte Mengen TGF-ß und Fibronectin nach Applikation ionisierender Strahlung. Sie könnten in der Pathogenese der Strahlenschädigung der Lunge eine aktivere Rolle spielen als bisher angenommen. N2 - Introduction The major dosis limiting factor of radiation therapy of thoracic malignomas is the lung which may develop radiation injury with a frequency of 25-70% of patients .The incidence of lung fibrosis after 6-12 months ist 15-30 %. Combination of cytostatic drugs with ionizid radiation can improve response rates, but may result in a higher incidence of pneumonitis. The exact mechanisms leading to pneumonitis and radiation induced fibrosis of the lung are yet unknown.The structural cells of the lung are of the lung are probably involved in the pathogenesis in a more active way than thougt until now. Animal models of radiation injury of the lung showed a very early expression of TGF-beta -mRNA and fibronectin-mRNA after irradiation. TGF-ß and Fibronectin were elevated in BALF and in serum. Macrophages and type-II-pneumocytes are thought to be the cellular source, but fibroblasts also are capable to synthesize both agents in large amounts. Aims In order to investigate the active role of fibroblasts in the pathogenesis of radiation fibrosis we irradiated human lung fibroblasts in vitro. We focused on following points: 1. cell growth 2. synthesis of fibronectin 3. synthesis of collagen (procollagen-I-peptid) 4. synthesis of TGF-beta-1 Methods Human fetal lung fibroblasts (MRC-5 ,ICN Biochemicals Eschwege ,Germany) cultured in DME-medium plus 10 % FCS plus L-glutamine, penicillin G, amphotericin B and gentamycine; air humidity 100 %, temp. 37°C, CO2 5%; change of medium twice weekly and 24 hr. before measurements. 24hrs. after seeding, application of ionizing radiation (CO 60; 4.5, 7.5, 10.5 Gy ). Measurements on day 3,6,9,12,15 after irradiation: Fibronectin (ELISA), Takara TGF beta (ELISA), DPC Biermann Procollagen-I-Peptide (ELISA), Takara LDH ( kinetic assay), Sigma Cell counts (counting chamber) All measurements have been done twice. Results 1. cell growth was inhibited in a dose dependent manner. 2. Beginning at day 3 cell related synthesis of fibronectin was increased depending on the dose of irradiation. 3. Similar observations were made in synthesis of procollagen-I-peptide. 4. TGF-beta levels were increased four fold after irradiation beginning on day 6 and returned to basal values between day 9 and 15 (the cells treated with 10.5 Gy were an exception. Here we found a furthermore higher secretion rate ). 5. No elevation of LDH was noticed, showing that cytolysis was not important in these effects. Discussion Irradiation of fetal human lung fibroblasts inihibited cell growth in a dose depend manner. This was not due to cell death initiated by ionizing rays, because LDH ( marker of cytolysis) was not elevated in culture supernatants. We assume that irradiation induces differentiation of progenitor-fibroblasts to promitotic fibrocytes as reported by other groups. TGF-beta was considerably elevated in culture supernatants after irradiation. TGF-beta is assumed to play a key role in fibrosing disease of lung, liver and kidney and may be involved in radiation induced lung fibrosis as well. Our experiments show, that fibroblasts are able to produce high amounts of TGF-beta and fibronectins - even if inflammatory cells are absent- and may stimulate themselves in an autocrine manner.This mechanism is thought to be an important co-factor in the pathobiology of different fibrosing disorders of the lung and may be important in radiation injury of the lung as well. Conclusion Fibroblasts produce increased amounts of TGF-beta and fibronectin after irradiation. They may play a more active role in the pathogenesis of radiation injury than thought up to now. KW - Ionisierende Strahlung KW - Strahlentherapie KW - Lungenfibrose KW - Fibroblast KW - Transforming Growth Factor beta 1 KW - Prokollagen KW - Fibronectin KW - Radiation KW - radiation therapy KW - pulmonary fibrosis KW - fibroblast KW - transforming growth factor beta 1 KW - procollagen KW - fibronectin Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70698 ER - TY - THES A1 - Kleinbrahm, Kathrin T1 - Prävention hypertensiver Krisen in einem Rattenmodell für das Phäochromozytom mit akutem und chronischem Katecholaminexzess T1 - Prevention of hypertensive crises in rats induced by acute and chronic norepinephrine excess N2 - Hypertensive Entgleisungen werden bei Phäochromozytompatienten sowohl intra-/als auch präoperativ beobachtet. Die Wahl der antihypertensiven Therapie ist jedoch Gegenstand einer wissenschaftlichen Kontroverse. Der Stellenwert einzelner Behandlungsregime ist in Abwesenheit randomisierter kontrollierter Studien unklar. Seit den 50er Jahren ist Phenoxybenzamin (POB) das am häufigsten eingesetzte Medikament in der Vorbehandlung. Als Alternativen mit einem geringeren Nebenwirkungsprofil, werden selektive α1-Blocker und Calciumkanalantagonisten diskutiert. In dieser Arbeit wurde in einem Tiermodell geprüft, ob α1-Blocker (Urapidil), Calciumkanalantagonisten (Nitrendipin und Nifedipin) und irreversible α1/α2-Blocker (Phenoxybenzamin) vergleichbar wirkungsvoll in der Prävention hypertensiver Krisen sind. Zur Simulation eines chronischen Katecholaminexzesses wurden die Tiere drei Wochen mit Noradrenalin (NA) via osmotischer Pumpe (50 μg/h) behandelt. Anschließend wurden die Tiere narkotisiert und akute Katecholaminkrisen durch NA-Boli in aufsteigender Dosis simuliert (0,1-1000 µg/kg KG). POB (10 mg/kg KG, n=4), Urapidil (10 mg/kg KG, n=3) und Nitrendipin (600 µg/kg KG, n=6) senkten den systolischen Ausgangsblutdruck von 212 ± 12 mmHg um 52 ± 7%, 31 ± 9% und 50 ± 6%. Die anschließenden Katecholaminkrisen führten zu Druckanstiegen von 138 ± 3 mmHg, 235 ± 29 mmHg, 240 ± 30 mmHg in POB, Urapidil und Nitrendipin-behandelten Tieren (p<0,01). In einer zweiten Studie wurden die Tiere für sieben Tage zusätzlich zu der Noradrenalingabe mit POB (10 mg/kg KG/Tag, n=9), Nifedipin (10 mg/kg KG/Tag, n=10), oder dem Lösungsmittel 10% DMSO/Wasser (n=7) behandelt. Der systolische Ausgangsblutdruck lag bei 167 ± 7 mmHg (POB), 210 ± 7 mmHg (Nifedipin) und 217 ± 7 mmHg (Kontrolle) (p<0,01). Während der folgenden NA-Krisen lag der maximale systolische Blutdruck bei 220 ± 11 mmHg (POB), 282 ± 8 mmHg (Nifedipin) und 268 ± 16 mmHg (Kontrolle) (p<0,001). Anschließend erhielten die Tiere während der Katecholaminstimulation eine zusätzliche kontinuierliche Infusion mit Urapidil (Ebrantil®) oder Nifedipin (Adalat pro infusione®). Durch eine kontinuierliche Infusion mit Nifedipin - zusätzlich zur POB-Vorbehandlung - konnte der Blutdruck am effektivsten stabilisiert werden (137 ± 5 mmHg (POB), 272 ± 5 mmHg (Nifedipin) 225 ± 11mmHg (Kontrolle) (p<0,001). Es konnte gezeigt werden, dass POB verglichen mit Urapidil, Nitrendipin und Nifedipin hypertensive Krisensituationen am effektivsten vorbeugt. N2 - Calcium channel blockers and reversible α1-adrenoceptor blockers have been proposed as alternatives to POB in preoperative antihypertensive treatment of patient with pheochromocytoma. However these drugs were never sufficiently tested for this purpose and there are no consistent recommendations for antihypertensive pretreatment. POB, urapidil, nitrendipine and nifedipine were systemically tested in rats in order to prove effectiveness in controlling blood pressure during acute and chronic catecholamine excess as observed in patients with pheochromocytoma. Rats were treated with norepinephrine (NE) for three weeks via osmotic mini pumps (50 μg/h). Afterwards rats were anaesthetized, catheterized for hemodynamic measurements and acute catecholamine excess was stimulated by increasing doses of NE (0.1-1000 µg/kg BW IV). A single dose of POB (10 mg/kg BW, n=4), urapidil (10 mg/kg BW, n=3) and nitrendipine (600 µg/kg BW, n=6) lowered blood pressure from 212 ± 12 mmHg at baseline by 52 ± 7%, 31 ± 9% and 50 ± 6% resp. Subsequently stimulation of acute catecholamine excess lead to a maximum blood pressure of 138 ± 3 mmHg, 235 ± 29mmHg, 240 ± 30 mmHg in POB, urapidil and nitrendipine treated animals (p<0.01). In a second study animals were additionally treated with POB (10 mg/kg BW/d, n=9), nifedipine (10 mg/kg BW/d, n=10) or vehicle (n=7) for seven days prior to hemodynamic assessment. Baseline blood pressure was 167 ± 7 mmHg (POB), 210 ± 7 mmHg (nifedipine) and 217 ± 7 mmHg (controls) (p<0.01). During the following NE challenge maximum blood pressure was 220 ± 11 mmHg (POB), 282 ± 8 (nifedipine) and 268 ± 16 mmHg (controls) (p<0.001). Subsequently rats received an additional continous infusion with either urapidil (Ebrantil®) or nifedipine (Adalat pro infusione®) during acute NE bolus stimulation. A contious infusion with nifedipine in addition to POB pretreatment showed a significantly better hemodynamic stability 137 ± 5mmHg (POB), 272 ± 5mmHg (nifedipine) 225 ± 11mmHg (controls) (p<0.001). In summary all drugs which were tested in our studies lowered the blood pressure significantly. However only POB prevented recurring severe hypertensive episodes within NE excess. A pretreatment with POB and additional continous infusion with nifedipine provides superior hemodynamic stability. KW - Phäochromozytom KW - hypertensiver Krise KW - Phäochromozytom KW - hypertensiver Krise KW - hypertensive crises KW - pheochromozytom Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70678 ER - TY - THES A1 - Kögler, Kai T1 - Interventionelle Therapie des ungeschützten linken Hauptstamms mit medikamenten-beschichteten Stents versus operatives Vorgehen mittels Bypass-Chirurgie: Vergleich beider Methoden unter besonderer Berücksichtigung des Alters und der Lebensqualität der Patienten T1 - Interventional therapy of unprotected left main with drug eluting stents versus bypass graft surgery taking into consideration the age of the patients and their quality of life N2 - Konsekutive Untersuchung bei therapiebedürftiger ungeschützer linker Hauptstammstenose. Vergleich Bypass-Operation versus interventioneller Versorgung (PCI) des linken Hauptstamms mit beschichteten Stents unter besonderer Berücksichtigung des Lebensalters und der Lebensqualität. Einschluss von 300 Patienten (95 PCI, 205 OP) im Zeitraum April 2004 - Dezember 2007. Vergleich von Patienten älter und jünger als 75 Jahre. Einschlusskriterien: ungeschütze Hauptstammstenose > 50%, Angina pectoris CCS II-III, Lebenserwartung > 1 Jahr, Notwendigkeit der Versorgung. Ausschlusskriterien: intakter Bypass auf linke Kranzarterie, Notwendigkeit der kombinierten Bypass- und Klappenoperation, ST-Hebungsinfarkt, klinische Instabilität. PCI mit beschichteten Stents (Sirolimus, Tacrolimus). Bypassoperation mit Herzlungenmaschine und am schlagenden Herzen. Primäre Endpunkte: Tod kardial und nicht kardial, Apoplex, Myokardinfarkt, Revaskularisation der Zielläsion (TLR). Sekundärer Endpunkt: Lebensqualität nach 6 Monaten. Höherer Euroscore und Parosnnet-Score in Gruppe > 75 Jahre. 100 % Erfolgrate bei der Indexprozedur (OP oder PCI). 12-Monats-Ergebisse: Keine Unterschiede Tod oder Myokardinfarkt. Nicht signifikante Erhöhung von Apoplexen in OP-Gruppe (6% versus 1 %). Signifikant höhere TLR-Rate in PCI-Gruppe (10,5% versus 1,5%). Ältere Patienten hatten in beiden Armen eine reduzierte körperliche Lebensqualität, sonst keine Unterschiede in beiden Altersgruppen und Therapiearmen. Die PCI des linken Hauptstamms ist eine Alternative bei sorgfältig selektierten Patienten, insbesondere älteren Patienten mit Komorbititäten. N2 - Consecutive analysis of patients with unprotected left main stenosis in need of treatment either with coronary bypass graft or coronary intervention with drug eluting stents taking into consideration the age of the patients and their quality of life. We included 300 patients (95 PCI, 205 OP) from April 2004 - December 2007. Comparison of patients under 75 and over 75 years. Inclusion criteria: unprotected left main stenosis > 50%, angina pectoris CCS II-III, life expectation > 1 year, need of treatment. Exclusion criteria: intact bypass graft on left coronary artery, neccessity of combined bypass and valve operation, ST-elevation infarction, clinical instability.PCI with drug eluting stents (Sirolimus, Tacrolimus). Bypass operation with heart-lung machine and off-pump operation. Primary end points: non-cardiac and cardiac death, stroke, myocardial infarction, target lesion revascularisation. Secondary end point: quality of life at 6 months. Higher Euroscore and Parsonett Score in patient group > 75 years. 100 % success with index procedure (CABG or PCI). 12 month results: no difference at death rates or myocardial infarction. No significant increase of stroke in bypass-graft group (6% versus 1%). Significant higher TLR-rate in PCI-group (10.5% versus 1.5%). Older patients suffered from reduced physical heatlth in both therapy groups. No other difference in the two age groups and therapy groups. PCI of unprotected left main is a therapy option in selected patients, especially those with comorbitities. KW - Koronare Herzkrankheit KW - Aortokoronarer Bypass KW - Perkutane transluminale koronare Angioplastie KW - Drug-eluting Stent KW - ungeschützter linker Hauptstamm KW - KHK KW - unprotected left main KW - coronary heart disease Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70269 ER - TY - THES A1 - Hubertus, Klaus Valentin T1 - Sensitive Messung von Superoxidanionen in kardiovaskulären Geweben T1 - Sensitive Measurement of superoxide anion in cardiovascular tissue N2 - Superoxidanionen (O2˙‾) sind eine von mehreren sogenannten reaktiven Sauerstoffspezies, die im menschlichen Körper intra-, aber auch extrazellulär vorkommen. Verschiedene Enzyme, z.B. in der mitochondrialen Atmungskette, die NADPH-Oxidase oder endotheliale NO-Synthasen bilden O2˙‾. Da es sich um eine sehr reaktive Substanz handelt, die mit der DNA sowie mit Proteinen und Lipiden interagiert und diese schädigen kann, spielt sie bei kardiovaskulären Erkrankungen wie etwa der chronischen Herzinsuffizienz, Hypertonie oder Arteriosklerose eine große Rolle, ist aber auch an vielen anderen Erkrankungen wie z.B. dem Diabetes mellitus pathophysiologisch beteiligt. Dies macht verständlich, dass es für die Forschung von entscheidender Bedeutung ist, Methoden zu entwickeln, die zur Erkennung und Quantifizierung von O2˙‾ geeignet sind. Bereits heute gibt es verschiedene Methoden, O2˙‾ nachzuweisen. Jede dieser Methoden hat jedoch ihre ganz spezifischen Vor- aber auch Nachteile. Wir haben eine neue, einfache, sehr schnelle und sensitive HPLC-Methode mit einem internen Standard entwickelt, mit der die O2˙‾-Produktion in Endothelzellen und aortalem Gewebe gut zu messen ist. Sie beruht auf der Tatsache, dass Dihydroethidium (DHE) mit O2.- zu 2-Hydroxyethidium (2-OH-E+) reagiert. Nach Trennung mittels HPLC wurde die Menge an entstandenem 2-OH-E+ durch einen elektrochemischen Detektor gemessen. Die Proben wurden durch isokrate Elution aufgetrennt, was bisher bei der Detektion von 2-OH-E+, DHE und O2˙‾ mit vielen Nachteilen verbunden war. Durch eine spezielle mobile Phase, die ein Ionen-Paar-Reagens enthielt, konnte diese Form der Elution nun auch zur Erkennung von O2˙‾ angewandt werden. DHE und seine Reaktionsprodukte konnten nicht nur eindeutig aufgetrennt werden, sondern die Auftrennung erfolgte auch sehr schnell in nur etwa 15min, was gegenüber älteren Methoden einen eindeutigen Zeitvorteil bringt. Anstatt zwei benötigten wir darüber hinaus nur eine Pumpe, was ebenfalls ein Vorteil der isokraten Elution ist. Wir erreichten auch über längere Messreihen stabile Bedingungen, da für die isokrate Elution die mobile Phase nicht verändert werden muss. Des Weiteren haben wir 3,4-Dihydroxyzimtsäure als internen Standard eingeführt, der sich hinsichtlich seiner Retentionszeit als sehr geeignet erwies und mit einem elektrochemischen Detektor klar und eindeutig nachweisbar war. Dies bietet große Vorteile gegenüber Methoden ohne internen Standard. Veränderungen der Konzentrationen von DHE, 2-OH-E+ und Ethidium aufgrund von Verdampfen des Lösungsmittels Methanol können ebenso erkannt werden wie Ungenauigkeiten während der Präparation sowie Schwankungen im HPLC-System, wie sie etwa bei langen Messreihen durch Auswaschungs-Effekte oder Verunreinigungen auftreten können. Da sich die Konzentration des internen Standards 3,4-Dihydroxyzimtsäure stets mitverändert, können die Messwerte normalisiert werden und somit die Verfälschungen aufgehoben werden. Dem zu Folge sind Messungen mit einem internen Standard gegenüber solchen ohne internen Standard deutlich valider. Sowohl die Stimulation von humanen aortalen Endothelzellen (HAEC) mit Glukose bzw. Tumornekrosefaktor α, als auch die Infusion von Angiotensin II bei männlichen Mäusen mit anschließender Untersuchung der Aorta führt bekanntermaßen zu einem Anstieg von O2˙‾. Dieser Effekt konnte nun auch mit unserer neu etablierten HPLC-Methode nachgewiesen werden. Ebenfalls war ein Anstieg des aortalen O2˙‾-Spiegels bei Ratten nach induziertem Myokardinfarkt bereits in mehreren früheren Arbeiten beschrieben worden. Dieser lag auch bei Messung mit unserer neu etablierten HPLC-Methode eindeutig vor. Die Signale waren hierbei für die untersuchten Substanzen 2-OH-E+, DHE sowie für den internen Standard 3,4-Dihydroxyzimtsäure eindeutig und gut voneinander getrennt. Zusammenfassend konnte somit gezeigt werden, dass sich anhand mehrerer etablierter in vitro und in vivo Modelle erhöhter Sauerstoffradikal-Produktion der Anstieg von O2˙‾ auch mit unserer neuen Variante der HPLC mit isokrater Elution, internem Standard und Messung mittels elektrochemischem Detektor nachweisen ließ. Es handelt sich um eine zuverlässige und sensitive Methode, die zusätzliche Vorteile für die Messung von O2˙‾ mit sich bringt. N2 - A new method of measuring superoxid anion in cardiovasvascular tissue. KW - HPLC KW - Sensitivität KW - Hyperoxidion KW - Superoxidanion KW - Dihydroethidium KW - HPLC KW - Sensitivity KW - Hyperoxidion Dihydroethidine Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70162 ER - TY - THES A1 - Miller, Nadja Katrin T1 - Pleiotrope Effekte der Therapie mit Simvastatin und Ezetimib auf die Endothelfunktion in LDL-Rezeptor-Knockout Mäusen T1 - Pleiotropic effects of Simvastatin and Ezetimibe on the endothelial function in LDL receptor knockout mice N2 - Hypercholesterinämie und andere Risikofaktoren tragen zur Entstehung von Atherosklerose bei. Ein entscheidendes Merkmal der Pathogenese ist eine gestörte Endothelfunktion. Hierbei kommt es zu einer reduzierten Bioverfügbarkeit von NO (Stickstoffmonoxid), welches vasodilatativ und atheroprotektiv wirkt. NO kann jedoch auch abhängig vom vaskulären Milieu proatherogen wirken. Es ist Produkt verschiedener NO-Synthasen (NOS). Die potenten Cholesterinsenker Simvastatin und Ezetimib haben vermutlich zusätzliche pleiotrope Effekte auf die Endothelfunktion, deren Untersuchung Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist. Hierzu wurden an LDL-R-KO Mäusen - neben Bestimmung der Plasmacholesterinspiegel und atherosklerotischer Plaqueläsionen - Messungen von NO und eNOS, korrelativen Parametern der endothelialen Funktion, durchgeführt. Endovaskuläre Messungen von NO zeigten erhöhte NO-Werte in direkter Nähe atherosklerotischer Plaques. Diese sind am ehesten als Korrelat einer erhöhten iNOS-Aktivität in den Läsionen anzusehen. Im Sinne der mehrdimensionalen Funktion von NO ist hier von einer proatherogenen Wirkung des NO auszugehen. Messungen der ubiquitären, im Blut zirkulierenden NO-Mengen dagegen zeigten eine signifikant erhöhte NO-Bioverfügbarkeit in mit Simvastatin behandelten Tieren. Dies belegt die bereits in der Literatur beschriebene Pleiotropie von Statinen, NO kommt hier eine atheroprotektive Bedeutung zu. Die rein quantitative Bestimmung der eNOS-Expression zeigte zum Zeitpunkt der Untersuchung keine signifikanten Unterschiede in allen Versuchsgruppen. Hierbei sind jedoch keine Rückschlüsse auf die Enzymaktivität oder die Genexpression in anderen Zielgeweben möglich. Simvastatin und Ezetimib wirken sowohl in Mono- als auch in Kombinationstherapie über ihre cholesterinsenkende Wirkung hinaus atheroprotektiv. Die Untersuchungen zeigen, dass bei der Betrachtung der Endothelfunktion die verschiedenen NO-Produktionsquellen sowie der Funktionszustand des NO von entscheidender Bedeutung sind. N2 - Hypercholesterolemia and other risk factors are associated with the development of atherosclerosis. Endothelial dysfunction is one important step in the pathogenic process leading to a decreased nitric oxide (NO) bioavailability. NO provides vasodilatation and atheroprotection but depending on the vascular situation it can also have a proatherogenic effect. NO is produced by different isoforms of NO synthases (NOS). The lipid lowering therapy with Simvastatin and Ezetimibe supposably has additional pleiotropic effects on the endothelial integrity. For the current study plasma cholesterol levels and lesion areas of atherosclerotic plaques were measured in LDL receptor knockout mice. To assess the endothelial function we investigated bioavailability of NO and expression of eNOS. We found increased levels of endovascular NO close to atherosclerotic plaques, suggesting that here NO is produced by highly active iNOS in plaque lesions. According to NO’s multidimensional functions we assume that NO here has proatherogenic effects. For overall circulating NO we found increased levels in mice treated with Simvastatin, indicating the known pleiotropic effects of statins and the atheroprotective role of NO. The expression of eNOS did not show any difference at the point of our studies. However we cannot proof the enzymes’ activity or expression in other tissues. Lipid lowering therapy with Simvastatin, Ezetimibe, or both has an additional atheroprotective effect. Regarding the endothelial function the results show that we need to focus on different sources of NO production as well as the specific function of NO itself. KW - Atherosklerose KW - Simvastatin KW - Ezetimib KW - NO KW - eNOS KW - Atherosclerosis KW - Simvastatin KW - Ezetimibe KW - NO KW - eNOS Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70010 ER - TY - THES A1 - Wenemoser, Alexander T1 - Untersuchungen zur Zellproliferation von Maus-Lungen-Fibroblasten am FACS-Flow-Zytometer unter dem Einfluss von Kulturüberständen bestrahlter Fibroblasten T1 - FACS-flow-studies on cell-proliferations of mouse-lung-fibroblasts under the influence of culture-supernatants of irradiated fibroblasts N2 - Experimentelle FACS-Flow-Analysen im Kontext einer radiogenen Lungenfibrose zur Veränderung der Zellproliferation von Maus-Lungen-Fibroblasten unter dem Einfluss von Kulturüberständen bestrahlter Fibroblasten. Additiv einzelne Versuche mit Antikörperzugabe gegen TGF-beta zur Evaluation eines hemmenden Effektes auf eine postulierte Arretierung der Fibroblasten in der G1-Phase der Zellteilung durch die Zytokine der Kulturüberstände bestrahlter Maus-Lungen-Fibroblasten. N2 - FACS-Flow-Analyses on changes of cell-proliferations of mouse-lung-fibroblasts under the influence of culture-supernatants of irradiated fibroblasts in the context of a radiogenic lung fibrosis. Additionally some studies on a postulated inhibitory effect of an tgf-beta-antibody on the g1-phase cell-cycle-arrest of mitosis through cytokines in the supernatants of the irradiated fibroblasts. KW - Fibroblast KW - Lungenfibrose KW - FACS KW - Transforming Growth Factor beta KW - Bestrahlung KW - Fibrozyt KW - Maus-Lungen-Fibroblasten KW - FACS-Flow-Analysen KW - radiogene Lungenfibrose KW - lung fibroblasts KW - radiogenic lung fibrosis KW - fibrocyt KW - irradiated fibroblasts KW - TGF-beta antibody Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69929 ER - TY - JOUR A1 - Bauer, Wolfgang R. A1 - Nadler, Walter T1 - Thermodynamics of Competitive Molecular Channel Transport: Application to Artificial Nuclear Pores N2 - In an analytical model channel transport is analyzed as a function of key parameters, determining efficiency and selectivity of particle transport in a competitive molecular environment. These key parameters are the concentration of particles, solvent-channel exchange dynamics, as well as particle-in-channel- and interparticle interaction. These parameters are explicitly related to translocation dynamics and channel occupation probability. Slowing down the exchange dynamics at the channel ends, or elevating the particle concentration reduces the in-channel binding strength necessary to maintain maximum transport. Optimized in-channel interaction may even shift from binding to repulsion. A simple equation gives the interrelation of access dynamics and concentration at this transition point. The model is readily transferred to competitive transport of different species, each of them having their individual in-channel affinity. Combinations of channel affinities are determined which differentially favor selectivity of certain species on the cost of others. Selectivity for a species increases if its in-channel binding enhances the species’ translocation probablity when compared to that of the other species. Selectivity increases particularly for a wide binding site, long channels, and fast access dynamics. Recent experiments on competitive transport of in-channel binding and inert molecules through artificial nuclear pores serve as a paradigm for our model. It explains qualitatively and quantitatively how binding molecules are favored for transport at the cost of the transport of inert molecules. KW - Thermodynamik KW - Transport KW - Molekül KW - Molecular Channel Transport KW - Artificial Nuclear Pores KW - Thermodynamics Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-68484 ER - TY - THES A1 - Fröhlich, Kilian T1 - Die Komorbidität von chronisch systolischer Herzinsuffizienz und chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung: Bedeutung und Konsequenzen unter besonderer Berücksichtigung geschlechtsspezifischer Aspekte T1 - The comorbidity of chronic heart failure and COPD: Importance, consequences and gender aspects N2 - Die Prävalenz der chronisch obstruktiven pulmonalen Erkrankung (COPD) bei der systolischen Herzinsuffizienz (HF) wird in der Literatur mit bis zu 20-30% angegeben. Die meisten Publikationen leiteten die Diagnose einer COPD aus anamnestischen Angaben ab, die tatsächliche Prävalenz der spirometrisch bestätigten COPD bei komorbider Herzinsuffizienz war bislang unklar. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Anteile der Patienten mit anamnestischer COPD sowie mit spirometrisch verifizierter Obstruktiver Ventilationsstörung (OVS) bei einer großen Kohorte von Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz zu ermitteln, Charakteristika beider Patientengruppen miteinander zu vergleichen und geschlechtsspezifische Unterschiede aufzudecken. Im Rahmen einer retrospektiven Substudie der INH (Interdisziplinäres Netzwerk Herzinsuffizienz) - Studie wurden Lungenfunktionsanalysen, echokardiographische und anamnestische Befunde von insgesamt 632 Patienten ausgewertet. Die Patienten stellten sich hierzu 6 Monate nach stationärer Behandlung, die aufgrund einer kardialen Dekompensation erfolgt war, in der Herzinsuffizienzambulanz der Universitätsklinik vor. Die Prävalenz der anamnestischen COPD lag in unserem Kollektiv bei 24%. Spirometrisch liess sich eine Obstruktion aber nur bei 16% aller Patienten (98/632) bestätigen. Der positiv prädiktive Wert der anamnestischen COPD zur Vorhersage der spirometrisch bestätigen Atemwegsobstruktion lag mit 0,32 noch unterhalb der zufälligen Ratewahrscheinlichkeit von 0,5. Damit war die anamnestische COPD in 68% der Fälle nicht zutreffend diagnostiziert. Eine COPD konnte zudem bei mehr als der Hälfte aller Patienten mit anamnestischer COPD (83/151, entsprechend 55%), spirometrisch ausgeschlossen werden. Bei Patientinnen mit anamestischer COPD war eine häufigere Einnahme von Schleifendiuretika bei vermehrtem Auftreten klinischer Stauungszeichen zu verzeichnen. Ferner erhielten Frauen (72 vs. 89%, P<0,01), nicht jedoch Männer mit OVS weniger häufig einen Betablocker, was sowohl als Ursache als auch als Konsequenz einer häufigeren (subklinischen) kardialen Dekompensation angesehen werden könnte. Weitere Hinweise darauf, dass v.a. bei Frauen oft keine „echte“, auf Nikotinabusus zurückzuführende COPD vorlag, finden sich bei der Betrachtung des Nichtraucheranteils bei der geschlechtsvergleichenden Analyse Frauen vs. Männer (66,7 vs. 26,5; P<0,01) bzw. bei der Subgruppenanalyse Frauen mit vs. ohne OVS (72,7 vs. 73,5; P=0,57). Die Komorbidität von OVS und Herzinsuffzienz hatte hingegen bei Männern besonders auf die physische Komponente der Lebensqualität negative Auswirkungen (SF 36 Physische Funktion Männer mit vs. ohne OVS 50 vs. 62, P<0,01). In einer Subgruppenanalyse von 278 Patienten, die aufgrund einer kardialen Dekompensation stationär behandelt wurden, und von denen bei 52 denen während des Aufenthaltes spirometrisch eine OVS festgestellt wurde, war die Obstruktion 6 Monate nach Entlassung bei der Hälfte der Patienten nicht mehr nachweisbar. In der multivariaten logistischen Regression waren nur bodyplethysmographischen Parameter wie das Residualvolumen (RLV), das Intrathorakale Gasvolumen (ITGV) und die Totale Lungenkapazität (TLC), nicht jedoch die spirometrischen Messparameter FEV1, FVC und FEV1/FVC prädiktiv für die Persistenz der OVS 6 Monate nach Entlassung. Unsere Daten belegen, dass bei Herzinsuffizienz die anamnestische COPD nur unzureichend mit der spirometrisch nachgewiesenen Obstruktion korreliert. Die COPD bei Herzinsuffizienz wird häufig überschätzt und somit ohne Indikation mit inhalativen Antiobstruktiva therapiert. Auch kommen Betablocker entgegen den Empfehlungen der Leitlinien bei Vorhandensein einer obstruktiven Ventilationsstörung sowie einer Herzinsuffizienz bei Frauen seltener zum Einsatz. Oft ist eine kardiale Stauung und nicht die COPD Ursache einer nachweisbaren Obstruktion. Zur korrekten Diagnose bei OVS und vermuteter kardialer Stauung sind Parameter der Bodyplethysmographie wie das RLV oder ITGV, die bei Erhöhung einen verlässlichen Hinweis auf eine zugrunde liegende COPD liefern, hilfreich. Nach diesen Daten erscheint bei Herzinsuffizienzpatienten mit Verdacht auf eine obstruktive Lungenerkrankung nach bestmöglicher Rekompensation und vor Beginn einer medikamentösen anti-obstruktiven Therapie die Durchführung einer Lungenfunktionsuntersuchung mit Spirometrie und Bodyplethysmographie grundsätzlich indiziert. N2 - Background: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is the most common and clinically relevant obstructive ventilatory disorder (OVD). The prevalence of true COPD in heart failure patients is not exactly known, the differential diagnosis may be difficult due to overlapping symptoms. Gender aspects are important in both diseases. This study aimed to evaluate the role and etiology of OVD in patients with chronic systolic HF by assessment of pulmonary function, clinical status and laboratory tests. Methods: 6 months after hospitalization for systolic HF (left ventricular ejection fraction (LVEF) ≤40%) pulmonary function was studied by spirometry in 632 outpatients. A diagnosis of OVD was made if the Tiffeneau ratio was <0.7 (ratio of 1sec-forced expiratory volume and forced vital capacity). A history of ‘COPD’ was assumed if stated in previous medical reports or if patients were on anti-obstructive agents. Results: The prevalence of anamnestic COPD was 24%, but only 16% of the patients had a COPD confirmed by spirometry. Anamnestic COPD was misdiagnosed in 68% of the cases. Patients received treatment without medical indication. Female patients were treated more often with betablockers and loop-diuretics than men. The percentage of nonsmokers was much higher in females. In an subgroup-analysis of 278 patients hospitalised because of acute decompensated heart failure OVD was not verifed in half of these individuals 6 months after discharge. Conclusion: In stable systolic HF, COPD is common but often misdiagnosed. Our data suggests that COPD in heart faulre is overestimated, probabyl due tue temporary OVD caused by pulmonal congestion. Spirometry and bodyplethysmography may help to differentiate between OVD and COPD and should be performed after cardial recompensation and before the beginning of an antiobstructive medical treatment. KW - Chronische Herzinsuffizienz KW - Herzinsuffizienz KW - Obstruktive Ventilationsstörung KW - Herzinsuffizienz KW - COPD KW - COPD KW - heart failure KW - gender Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69781 ER - TY - THES A1 - Link, Martin Benedikt [jetzt: Sittl, Martin] T1 - Die Rolle der neuronalen Stickstoffmonoxid-Synthase im Herzen T1 - The role of neuronal nitric oxide synthase in the heart N2 - Diese Arbeit zeigt, dass die spezifische Inhibition der neuronalen NO-Synthase zu einer Reduktion der myokardialen Ökonomie führt. Umgekehrt lässt sich postulieren, dass die Produktion von Stickstoffmonoxid durch die nNOS eine gesteigerte Effizienz des Herzmuskelgewebes bewirkt. N2 - This study shows that specific inhibition of neuronal NO synthase leads to a reduction of myokardial efficiency. Vice versa one can postulate that the production of nitric oxide by nNOS improves the efficiency of the myokardium. KW - Stickstoffmonoxid-Synthase KW - Herzmuskel KW - nNOS KW - neuronal nitric oxide synthase KW - heart KW - nNOS Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69252 ER - TY - THES A1 - Rauh, Katharina T1 - Erythropoietin und Inflammation bei diabetischer Nephropathie T1 - Erythropoietin and Inflammation in Diabetic Chronic Kidney Disease N2 - Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischer Niereninsuffizienz ist Anämie häufig. Zum Teil ist sie durch ungenügende EPO-Produktion bedingt. Zusätzlich wird die Hämoglobinsynthese, wie bei der Anämie chronischer Krankheiten (anemia of chronic disease, ACD) beschrieben, durch entzündliche Vorgänge unterdrückt. Der Stellenwert endogenen Erythropoietins bei Patienten mit diabetischer Nephropathie und ACD bleibt noch unsicher sowie auch der Zusammenhang zwischen EPO und der Nierenfunktion. Diese Querschnittsanalyse schloss 224 Patienten mit Typ 2-Diabetes in allen Stadien chronischer Niereninsuffizienz (CNI-Stadium 1-5) ein. Das mediane Alter betrug 67 Jahre, 54 % waren männlich und die mediane GFR lag bei 49 ml/min. Gemäß den Definitionen der K/DOQI-Richtlinien waren 41 % der Patienten anämisch. Von der Studie ausgeschlossen wurden wegen der Anämie behandelte Patienten und solche mit Eisenmangel. Prädiktoren der log-transformierten EPO-Spiegel wurden unter Benutzung multivariater linearer Regressionsmodelle ausgewertet. Die univariate und inverse Beziehung zwischen GFR und EPO-Spiegeln (p = 0,009) wurde in der multivariaten Analyse nicht-signifikant. Erhöhtes CRP (p < 0,001), niedriges Ferritin (p = 0,002), kardiovaskuläre Ereignisse in der Vorgeschichte (p = 0,02) und Hypertension (p = 0,04) waren nach Adjustierung für Alter, Geschlecht, Hb, GFR und andere klinische Faktoren unabhängig mit erhöhten EPO-Spiegeln assoziiert. In der untersuchten Population fand sich kein Zusammenhang zwischen EPO-Spiegeln und Hämoglobin. Bei diabetischen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz werden die EPO-Spiegel trotz gleichzeitig niedriger Hämoglobinspiegel vor allem durch Entzündungsparameter und den Eisenstatus vorhergesagt und sind dabei unabhängig von der Nierenfunktion. Deshalb könnte die Anämie bei Patienten mit diabetischer Nephropathie hauptsächlich durch Inflammation entstehen, die zu einem relativen Eisenmangel und einer Resistenz des Knochenmarks gegenüber endogenem EPO führt. N2 - BACKGROUND: Anemia is prevalent in patients with type 2 diabetes mellitus (DM) and chronic kidney disease (CKD) and is caused in part by insufficient erythropoietin (EPO) production. In addition, inflammatory processes also suppress hemoglobin synthesis as described in anemia of chronic diseases (ACD). The role of endogenous EPO in diabetic CKD and in ACD and its relationship to kidney function remain uncertain. METHODS: This cross-sectional analysis included 224 diabetic patients with CKD stages 1 to 5 (median age 67 yrs, 54% male, median GFR 49 ml/min). Anemia was defined as per K/DOQI guidelines and was prevalent in 41% of the patients. Patients treated for anemia and iron deficient patients were excluded. Predictors of log-transformed EPO-levels were evaluated using multivariate linear regression modeling. RESULTS: The univariate and inverse relationship between GFR and EPO-level (p = 0.009) became non-significant in multivariate analyses. Elevated C-reactive protein (p < 0.001), low ferritin (p = 0.002) , history of CVD (p = 0.02) and hypertension (p = 0.04) were independently associated with elevated EPO-level, after adjusting for age, gender, hemoglobin, GFR, and other clinical factors. Hemoglobin was not associated with EPO-level in this population. CONCLUSIONS: In diabetic patients with CKD, elevated EPO-levels were predicted mainly by inflammatory markers and iron status, despite low hemoglobin levels and independent of kidney function. Therefore, anemia in diabetic CKD could be explained in part by inflammation-mediated iron dysregulation and resistance to endogenous EPO. KW - Diabetes mellitus KW - Anämie KW - Erythropoietin KW - Chronische Niereninsuffizienz KW - Entzündung KW - Inflammation KW - anemia KW - diabetes mellitus KW - chronic kidney disease KW - erythropoietin KW - inflammation Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-66637 ER - TY - THES A1 - Zausig, Veronika T1 - Therapieerfolge mit einem Inhibitor der Tyrosinkinase des Epidermal Growth Factor Receptors (Erlotinib) bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom T1 - Benefits in therapy with the tyrosinkinase-inhibitor of the epidermal growth factor receptor (erlotinib) among patients with non small-cell lung cancer N2 - In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob sich bei Patienten mit Bronchialkarzinom durch eine Second-Line-Chemotherapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib ein Nutzen erzielen lässt. Dabei wurde besonderes Augenmerk auf Faktoren gelegt, die das progressionsfreie Überleben bei diesen Patienten möglicherweise beeinflussen können. Grundlage der Untersuchungen bildete ein Probanden- kollektiv von 42 Patienten, die sich mit der Diagnose nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom bis zum 31.12.2007 einer Second-Line-Chemotherapie mit Erlotinib unterzogen. Zu diesem Stichtag lagen für 23 Patienten Todesdaten vor. Das mediane progressionsfreie Überleben für alle untersuchten 42 Patienten betrug 3,88 Monate, wobei sich die Spanne von 0 bis 21 Monate erstreckte. Im Gesamten zeigten 59,52% der Patienten ein Ansprechen, das heißt, das progressionsfreie Überleben dauerte länger als einen Monat. Folgende allgemeine Patientenmerkmale wurden aus den Krankenblättern erhoben: Geschlecht, Alter, histologische Tumordiagnose, Tumorstadium nach Stadieneinteilung durch die TNM-Klassifikation, Metastasensorte soweit Metastasen vorlagen, Zeitpunkt der Erstdiagnose, Rauchverhalten, Allgemeinzustand nach Karnofsky-Index, Vorerkrankungen, Begleitmedikation, ausgewählte Laborwerte sowie Zeitraum und Art der First-Line-Therapie. Was die Second-Line-Therapie unter Erlotinib betrifft, so wurden hier gezielt im Verlauf die aktuelle Dosis, Änderungen der Begleittherapie, Allgemeinzustand nach Karnofsky-Index, Toxizität (besonderes Augenmerk verdienten Nebenwirkungen an der Haut und im Gastrointestinaltrakt), Auffälligkeiten von einigen Laborwerten und das Tumorverhalten untersucht. Zum Abschluss wurden das Ende der Erlotinibtherapie, Grund des Absetzens, aktueller Stand, eventuell im Anschluss an die Erlotinibtherapie durchgeführte Therapien sowie im Falle des Todes der Todeszeitpunkt erfasst. Im Gesamtüberblick konnten somit das progressionsfreie Überleben unter Erlotinib, die Einnahmedauer des Tyrosinkinaseinhibitors und das absolute Überleben seit der Erstdiagnose festgestellt werden. Hauptziel der Untersuchung war es, herauszufinden, inwiefern unsere Patienten unter Erlotinib im Sinne einer Verlängerung ihres progressionsfreien Überlebens profitieren und welche Faktoren die Ansprechrate beeinflussen. Der Einfluss ausgewählter Merkmale wurde statistisch untersucht. Im Vergleich mit Angaben in der Literatur konnte für das untersuchte Probandenkollektiv eine repräsentative Verteilung der Patientenmerkmale ermittelt und somit eine gewisse Relevanz der Ergebnisse dieser Studie angenommen werden. Statistisch signifikante Unterschiede ergaben sich für folgende Faktoren: Einnahmedauer, Krankheitsverhalten bei Therapiebeginn, Karnofsky-Index während der Behandlung, Nebenwirkungen an der Haut sowie Veränderungen in der Serumchemie. Nonresponder nahmen folglich Erlotinib wie erwartet statistisch signifikant kürzer ein, zeigten zu Beginn der Erlotinibtherapie statistisch signifikant häufiger ein fortschreitendes Krankheitsgeschehen, wiesen während der Therapie statistisch signifikant häufiger einen schlechteren Karnofsky-Index auf, erlitten statistisch signifikant weniger häufig schwere Nebenwirkungen an der Haut (Grad 3 und 4) und ihnen waren statistisch signifikant häufiger Serumwertveränderungen zuzuschreiben. Das prognostische Hauptmerkmal, das sowohl bei unserem Patientengut als auch in der Literatur signifikante Bedeutung hat, ist wohl, dass Responder statistisch signifikant häufiger schwere Nebenwirkungen an der Haut erleiden. Da Auftreten und Schweregrad von follikulären Ekzemen also mit einem positiven Ansprechen von Erlotinib korreliert sind, könnte es vielleicht nützlich sein, wenn man bereits vor Beginn der Erlotinibtherapie vorhersagen könnte, wie wahrscheinlich Patienten solche Nebenwirkungen entwickeln werden. Insgesamt kann man sagen, dass der Einsatz dieser molekular zielgerichteten Substanz zu einer Erweiterung der Therapiemöglichkeiten im palliativen Setting bei Bronchialkarzinompatienten geführt hat. Die Behandlung mit Erlotinib bedeutet ein Benefit für das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom, die im Voraus eine Chemotherapie erhalten hatten. Dieses Benefit beschränkt sich nicht auf klinische Subgruppen wie weibliches Geschlecht, Adenokarzinom in der Histologie und Nichtraucher. Diese klinischen Parameter allein sind wohl folglich nicht ausreichend, um Patienten im Vornherein zu identifizieren, die wahrscheinlich von der Therapie profitieren. Vielmehr sind bessere Methoden notwendig, um möglicherweise voraussagen zu können, wer von dem Tyrosinkinaseinhibitor profitieren wird. Hoffnungen ruhen auf der Etablierung molekularer prognostischer und prädiktiver Marker in der klinischen Routine. N2 - The aim of this study was to examine if patients with nsclc benefit from a second-line chemotherapy with the tyrosinekinase-inhibitor erlotinib. The main focus was laid on those factors which possibly influence progression-free survival in these patients. The data was obtained from 42 patients with nsclc who had undergone a second-line chemotherapy with erlotinib until 31.12.2007. On this day 23 of these patients had already died. The median progression-free survival of all patients was 3,88 months, ranging from 0 to 21 months. 59,52% of the patients showed a response, defined as a progression-free survival longer than one month. The following parameters were collected form the patients’ files: sex, age, general condition (evaluated with the karnowski-index), past medical history, side medication, smoking behaviour, date of first diagnosis, tumor histopathology, TNM stage, metastases if present, selected laboratory parameters as well as firstline-therapy substances and time-frame. During second-line-chemotherapy with erlotinib data was analyzed concerning drug dosage, toxicity (especially adverse reactions of skin and gastrointestinal tract), abnormality of some laboratory parameters, tumor response, side medication, and general condition (evaluated with the karnowski-index). At the end of the therapy with erlotinib data collection was completed with the following: reason for stopping the treatment, actual status, and options of future treatment, or time of death if the patient had died. Overall, progression-free-survival under erlotinib treatment, duration of treatment with the tyrosinkinase-inhibitor and absolute survival since time of first diagnosis were recorded. In most of the patients these data could be completely developped. Main aim of the study was to find out to what extent the patients benefit from erlotinib in terms of prolongation of their progression-free survival and which factors influence the rate of response. The influence of selected parameters was analyzed statistically. In comparison to data in the literature there could be detected a representative distribution of the patients' features for the analysed patient-collective. Consequently, a relevance of the results of this study could be assumed. Statistically significant differences resulted from the following factors: duration of taking, characteristics of the illness at the beginning, karnowski-index during the treatment, adverse reactions of skin and abnormality of some laboratory parameters. Thus, treatment of nonresponders with erlotinib was statistically significant shorter, nonresponders showed statistically significant more often a progressive disease at the beginning of the therapy with erlotinib, had during therapy statistically significant more often a worse karnowski-index, suffered statistically significant less often from severe adverse effects of the skin (grade 3 and 4) and they were ascribed statistically significant more often abnomalities of some laboratory parameters. The prognostic main feature which has importance both in our patient-collective and in the literature is that responder suffer statistically significant more often from severe adverse effects of the skin. Since incidence and severity of follicular eczema correlate with a positive response to erlotinib, it might be useful to predict already before the beginning of therapy with erlotinib in what probability patients will develop such toxicity. In summary, the application of this molecular targeted substance in second-line therapy represents an additional option in palliative care of patients with advanced stage nsclc. Patients with advanced stage lung cancer, who had previously received chemotherapy, benefit from a treatment with erlotinib concerning overall survival and progression-free survival. This benefit does not depend on sex, histopathology or smoking behaviour. These clinical parameters alone are not sufficient to identify those patients beforehand who are likely to benefit from erlotinib therapy. In fact, other methods are necessary to predict which patients will potentially benefit from a therapy with the tyrosinkinase-inhibitor. Future research will hopefully help to establish molecular prognostic and predictive markers in the clinical routine. KW - Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom KW - Erlotinib KW - Zweitlinientherapie KW - Nebenwirkungen KW - benefit KW - inhibitor of tyrosinkinase KW - non small cell lung cancer Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-66559 ER - TY - THES A1 - Schmull, Sebastian T1 - Charakterisierung der pathogenetisch-relevanten Rolle von SF1 beim Nebennierenrindenkarzinom T1 - Characterisation of the pathogenetic-relevant role of SF1 in adrenocortical carcinoma N2 - Tumore der Nebennieren stellen häufige Tumore dar, welche bei mindestens 3 % der Population über 50-Jähriger vorkommen. Im Gegensatz dazu ist das Nebennierenrindenkarzinom mit einer Inzidenz von 1-2 Einwohner pro Million ein sehr seltener Tumor. Da seine Prognose allerdings ungünstig, und diese maßgeblich davon abhängt wie fortgeschritten der Tumor bei Diagnosestellung ist, ist es wichtig, dass die richtige Diagnose frühzeitig gestellt wird. Bis heute ist kein zuverlässiger immunhistochemischer Nebennierenrindenkarzinom-spezifischer Marker etabliert um das Nebennierenrindenkarzinom von anderen retroperitonealen Tumoren zu differenzieren. Sasano et al. schlug bereits 1995 erstmalig den Transkriptionsfaktor Steroidogenic Factor 1 (SF1) als Marker zur Differenzierung von Nebennierenrinden- und Nicht-Nebennierenrindentumoren vor. Allerdings wurde die diagnostische Wertigkeit bisher nur in sehr kleinen Fallserien mit insgesamt nur 17 Nebennierenrindenkarzinomen untersucht. In der vorliegenden Arbeit wurde die SF1 Protein-Expression bei 163 Nebennierenrindenkarzinomen, 52 Nebennierenrinden-Adenomen, 12 normalen steroidogenen Geweben (6 Nebennieren und 6 Ovare), sowie 73 Nicht-Steroidtumoren immunhistochemisch untersucht. Hierbei zeigte sich, das SF1 bei 158 von 161 evaluierbaren Nebennierenrindenkarzinomen und bei allen Proben von normalen und gutartigen Geweben (n=64) nachweisbar war. Im Gegensatz dazu war keine der 73 Nicht-Steroidgeweben SF1 positiv, so dass die diagnostische Genauigkeit extrem gut ist (Sensitivität: 98.6 %, Spezifität: 100 %, positive und negative predictive value jeweils 100 % und 97.3 %). In einem zweiten Schritt wurde untersucht ob die Protein-Expression von SF1 beim Nebennierenrindenkarzinom auch prognostische Bedeutung hat. Hierbei zeigte sich, dass Patienten mit Tumoren mit starker SF1 Färbung (30 %) ein deutlich schlechteres tumorstadium-adjustiertes Rezidiffreies- und Gesamt-Überleben haben als Patienten mit geringer SF1 Expression (hazard ratio: 2.45). Zusätzlich zu den immunhistochemischen Untersuchungen wurden FISH Analysen durchgeführt. Hierbei zeigte sich allerdings keine signifikante Korrelation zwischen SF1 Gendosis und der SF1 Protein-Expression, so dass zu vermuten ist, dass SF1 maßgeblich auf Transkriptions- und Translationsebene reguliert wird. In einem Versuch diese Frage zu beantworten wurden zwei mutmaßliche SF1 Interaktionspartner, FATE1 und DAX1, genauer immunhistochemisch untersucht. Hierbei wurde deutlich, dass FATE1 bei 62 von 141 evaluierbaren Nebenierenrindenkarzinomen und 12 von 62 normalen und gutartigen Geweben nachweisbar war. Im Gegensatz hierzu waren alle 9 Nicht-Steroidgewebe FATE1 negativ. Dies zeigt, das FATE1 nicht zur Diagnostik nutzbar ist (Sensitivität: 61 %, Spezifität: 100 %, positive und negative predictive value 100 % bzw. 14 %). Die DAX1 Analyse zeigte, dass alle 20 normalen und gutartigen Gewebe eine positive DAX1 Färbereaktion zeigten. Von 126 Nebennierenrindenkarzinomen waren 71 DAX1 positiv. Von den 8 untersuchten Nicht-Steroidgeweben waren 6 DAX1 positiv. Diese Ergebnisse belegen, dass auch DAX1 keine diagnostische Genauigkeit besitzt (Sensitivität: 56 %, Spezifität: 25 %, positive und negative predictive value 92 % bzw. 4 %). Die Untersuchung der prognostischen Fähigkeiten von FATE1 und DAX1 zeigte, dass Patienten mit Tumoren mit starker FATE1 Färbung (39 %) ein schlechteres tumorstadium-adjustiertes Gesamt- aber nicht Rezidiffreies-Überleben haben als Patienten mit niedriger FATE1 Protein-Expression (hazard ratio: 2.01). Weiterhin wurde deutlich, dass DAX1 keine deutlichen prognostischen Fähigkeiten besitzt. Zusammenfassend läßt sich aus der vorliegenden Arbeit folgern, das SF1 aktuell der beste diagnostische Marker zur Diagnose von Tumoren der Nebennierenrinde ist und damit Eingang in die histopathologische Routine-Diagnostik von Nebennierentumoren finden wird. Zusätzlich ist die SF1 Expression ein sehr guter prognostischer Marker beim Nebennierenrindenkarzinom, wobei sich die prognostische Aussage durch zusätzliche Färbung von FATE1 und DAX1 nur unwesentlich verbessern läßt. N2 - Adrenal tumors are common tumors which are present in at least 3 % in the human population over their 5th decade. However, adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare malignancy which shows an approximate anual incidence of 1-2 per million. Prognosis of ACC is generally poor and depends strongly on the tumor stage. Thus, early and correct diagnosis is important. Until now, no reliable immunohistochemical ACC-specific marker has been established for its differentiation from other retroperitoneal tumors. Already in 1995, Sasano et al. suggested the transcription factor Steroidogenic Factor 1 (SF1) as useful marker for differentiation of adrenocortical and non-adrenocortical tumors. Up to now, SF1's value as diagnostic marker for ACC was investigated only in small series of in a total of 17 samples. In our work, SF1 expression was investigated by immunohistochemistry in 163 ACC, 52 adrenocortical adenomas, 12 normal steroidogenic tissues (6 adrenal glands and 6 ovaries), as well as 73 non-steroidogenic tumors. SF1 protein expression was shown in 158 of a total of 161 evaluable ACC, as well as all normal and benign steroidogenic tissues. In contrast, no SF1 protein was detectable in the non-steroidogenic tumors. Thus, SF1 protein expression is a highly specific diagnostic tool (sensitivity: 98.6 %, specificity: 100 %, positive and negative predictive value: 100 % and 97.3 %, respectively). In a second step, SF1 protein expression was investigated as a prognostic tool in ACC. As shown by us, ACCs presenting strong SF1 immunoreactivity (30 %) showed a strong correlation with overall and recurrence-free patients survival than ACCs presenting low SF1 protein expression (hazard ratio: 2.45). Moreover, FISH analyses were performed which revealed no significant correlation of SF1 gene dosis and SF1 protein expression, suggesting a regulatory mechanism at transcriptional and translational level. To investigate the hypothesis, we investigated two putative interaction partners of SF1, namely FATE1 and DAX1 protein, by immunohistochemistry. FATE1 protein was expressed in 62 of a total of 141 evaluable ACC as well as 12 of a total of 62 normal and benign steroidogenic tissues. In contrast, all non-steroidogenic tissues were FATE1 negative (n=9). Thus, FATE1 is no valuable diagnostic tool (sensitivity: 61 %, specificity: 100 %, positive and negative predictive value: 100 % and 14 %, respectively). DAX1 immunohistochemistry showed that all normal and benign steroidogenic tissues (n=20) were DAX1 positive as well as 71 of a total of 126 ACC samples. Furthermore, 6 out of a total of 8 non-steroidogenic tissues stained DAX1 positive, showing that DAX1 protein is no diagnostic tool (sensitivity: 50 %, specificity: 25 %, positive and negative predictive value: 92 % and 4 %, respectively). Investigation of the prognostic value of FATE1 and DAX1 revealed that patients with tumors characterized by strong FATE1 immunoreactivity (39 %) had a worse outcome in overall but not recurrence-free survival than patients showing low FATE1 expression (hazard ratio: 2.01). DAX1 protein expression has no prognostic value in ACC. In summary, we showed that SF1 is currently the best available diagnostic marker for differentiation of adrenocortical tumors from other retroperitoneal tumors, and that it will be suitable for histopathological diagnostic routine. Furthermore, SF1 expression is a well-suited prognostical tool in adrenocortical carcinoma which is only marginally enhanced by subsequent staining of FATE1 and DAX1 protein. KW - Nebennierenrindenkrebs KW - Biomarker KW - Ereignisdatenanalyse KW - Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung KW - Immuncytochemie KW - Adrenocortical carcinoma KW - Biomarker KW - Survival analysis KW - Fluorescence in situ hybridization KW - Immunohistochemistry Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-66398 ER - TY - THES A1 - Weigel, Inga Carla T1 - Progression der linksventrikulären Funktionseinschränkungen bei hypertensiven Patienten mit Herzinsuffizienz: Eine echokardiographische, zweidimensionale Speckle Tracking Studie T1 - Progression of Left Ventricular Functional Abnormalities in Hypertensive Patients with Heart Failure: An Ultrasonic Two-Dimensional Speckle Tracking Study N2 - Die Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten lebensbedrohlichen Erkrankungen, wobei eine arterielle Hypertonie als isolierte Herzinsuffizienzursache bei 9-20% der Patienten angenommen wird. Sowohl strukturelle als auch funktionelle myokardiale Schädigungen bei Patienten mit arterieller Hypertonie tragen zum Fortschreiten der myokardialen Dysfunktion bei. Dies führt zum Fortschreiten vom asymptomatischen Stadium zur klinisch relevanten Herzinsuffizienz. Es spricht Einiges dafür, dass sich systolische und diastolische Veränderungen des Herzens bei arteriellem Hypertonus schon in sehr frühen Stadien der Krankheit entwickeln, wenn die globale linksventrikuläre Ejektionsfraktion des Patienten noch im Normbereich liegt. Dies bewirkt wahrscheinlich auch den fortschreitenden Rückgang der linksventrikulären systolischen und diastolischen Funktion während sich eine klinisch erkennbare Krankheit entwickelt. Dementsprechend sind funktionelle Auffälligkeiten, die zu Herzinsuffizienzsymptomen führen, die Langzeitfolge der systolischen und diastolischen funktionellen Mängel, die durch konventionelle Echokardiographie initial nicht nachweisbar sind. Das vom Gewebedoppler abgeleitete „Strain Rate Imaging“ ist ein diagnostisches Werkzeug, das in vielen klinischen Studien, auch über Hypertonie, als geeignet erachtet wurde, die präzise Bestimmung der linksventrikulären regionalen Funktion zu bestimmen. Daher kann es für die Diagnose und Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung von Patienten mit arterieller Hypertonie genutzt werden. Einer der großen Nachteile dieser Technik ist jedoch seine erhebliche Abhängigkeit vom Messwinkel, der bei der Untersuchung verwendet wird. Das vor kurzem entwickelte zweidimensionale (2-D) Strain, welches auf dem Speckle Tracking zweidimensionaler schwarz-weiß Bilder basiert, beseitigt diese Einschränkungen. Bei dieser Arbeit wurde die linksventrikuläre systolische Funktion bei Patienten mit verschiedenen Stadien der Herzinsuffizienz im Rahmen einer hypertensiven Herzerkrankung erforscht. Dabei wurde die 2-D Strain Methode angewandt und durch Doppler Strain Messungen validiert. Diese Querschnittsstudie über Patienten, die an einer Hypertonie erkrankt sind, beinhaltet Personen mit allen Schweregraden einer Herzinsuffizienz. Diese Stadien werden nach der Klassifikation der New York Heart Association beschrieben. Demzufolge umfasst diese Studie alle Stadien der hypertensiven Herzerkrankung und gibt Einblicke in die Entwicklung morphologischer und funktioneller Schädigungen, die der Progression der Erkrankung zugrunde liegen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass sich die linksventrikuläre longitudinale systolische Funktion von der NYHA Klasse I bis zur NYHA Klasse IV kontinuierlich zu verschlechtern scheint. Darüber hinaus sind sowohl die linksventrikuläre radial systolische als auch die linksventrikuläre zirkumferente systolische Schädigung typische Eigenschaften der fortgeschrittenen Stadien einer hypertoniebedingten Herzinsuffizienz (NYHA III und NYHA IV) und tragen zur globalen Dysfunktion des Herzens bei. Das 2-D Speckle Tracking kann ein sensitives und klinisch anwendbares Werkzeug bieten, um die Progression in den verschiedenen Stadien der hypertensiven Herzerkrankung zu charakterisieren. N2 - Objective: Two-dimensional (2-D) strain imaging is a novel echocardiographic technique for myocardial function evaluation. We sought to investigate left ventricular (LV) systolic function in patients with heart failure caused by hypertension using a 2-D strain approach and to validate this method against Doppler strain measurements. Methods: The study population comprised 81 patients (66.4 _ 7.4 years) with hypertension in New York Heart Association (NYHA) class I to IV and 20 healthy controls. Results: Decreased longitudinal strain was demonstrated in the basal septal segment in NYHA I, in the basal and mid septal and basal lateral segments in NYHA II, and in all segments in NYHA III and IV. Radial and circumferential strain were reduced in patients with NYHA III and IV. Independent predictors of strain were duration of HT, LV mass index, LV end-diastolic volume index, and systolic blood pressure. The agreement between 2-D and Doppler strain remained within acceptable ranges (mean difference _ 1 standard deviation: 0.61%-1.92%_2.38%-2.92% for longitudinal strain in particular segments and 4.98%_5.26% for radial strain). Conclusion: In hypertensive patients, (1) LV longitudinal systolic function progressively deteriorates from NYHA I to IV and abnormalities commence in the basal septum, (2) LV radial and circumferential systolic impairment appears in NYHA III and IV, and (3) 2-D strain measurement provides a feasible tool for the quantitation of LV systolic performance. KW - Hypertonie KW - Herzinsuffizienz KW - Ultraschallkardiographie KW - Speckle Tracking KW - Linksventrikuläre Funktion KW - Heart failure KW - Hypertension KW - Left ventricular function KW - 2-dimensional strain Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65922 ER - TY - THES A1 - Heimrich, Jutta T1 - Charakterisierung des mitochondrialen Tumorsuppressorgens MTUS1 T1 - Characterisation of the mitochondrial tumor suppressor gene MTUS1 N2 - Die Kanzerogenese ist gekennzeichnet durch eine Akkumulation genetischer Veränderungen im Promotor, der dem Pomotor folgenden, nicht codierenden oder in der codierenden Sequenz vor allem in Proto-Onkogenen und Tumorsuppressorgenen. Diese führen zu einer Aktivierung von Proto-Onkogenen zu Onkogenen und zu einer Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen, die maßgeblich an der Regulation und Kontrolle der Proliferation, Differenzierung und Apoptose von Zellen beteiligt sind. Die Veränderungen können so zu einer abnorm erhöhten Proliferation und zur Entstehung maligner Zellen führen. Die Proliferation wird durch Wachstumsfaktoren reguliert, indem diese durch Bindung an spezifische Rezeptoren, die meist zu der Rezeptor Tyrosin Kinase (RTK) Familie der Rezeptoren gehören, Signalkaskaden wie die Ras/Raf/MEK/ERK-Signalkaskade aktivieren. So konnte auf dem Chromosom 8p21.3-22 das Tumorsuppressorgen MTUS1 identifiziert werden, dessen Expression in Kolontumoren signifikant vermindert und in der Pankreaskarzinomzelllinie MiaPaCa-2 nicht nachweisbar ist. MTUS1 scheint eine bedeutende Rolle bei der Zellproliferation zu spielen. Vorangegangene Untersuchungen konnten zeigen, dass MTUS1 durch die Interaktion mit dem AT2-Rezeptor über die Inhibierung der Ras/Raf/MEK/Erk-Signalkaskade die Proliferation inhibiert. Das Ziel dieser Arbeit war es die Tumorsuppressorgen-Funktion von MTUS1 weiter zu untersuchen, wobei als Grundlage die Hypothese galt, dass es sich bei dem Gen MTUS1 um ein Tumorsuppressorgen handelt, das durch seine Expression die Ras/Raf/MEK/Erk Signalkaskade und damit schließlich die Proliferation inhibiert. Um zu untersuchen ob die Inaktivierung von MTUS1 in MiaPaCa-2-Zellen beziehungsweise die verminderte Expression von MTUS in Kolontumoren durch genetische Alterationen verursacht ist, wurde die Sequenz von MTUS1 in MiaPaCa und in zwei Kolontumoren untersucht. Die Untersuchungen der MiaPaCa-2-Zelllinie im codierenden Bereich konnten eine Inaktivierung des MTUS1-Gens und damit einhergehende Expressionsminderung durch eine Mutation im diesem Bereich ausschließen. Bei der Sequenzanalyse der cDNA von Kolontumorzellen konnte im 5 UTR Bereich (5untranslatierter Bereich) vor Exon 1 eine Punktmutation detektiert werden, welche zu einer veränderten Translation und somit zur Inaktivierung von MTUS1 führen könnte. Bei der Überprüfung hinsichtlich genetischer Veränderungen in der MiaPaCa-Zelllinie und der Kolontumor-DNA im Bereich des Promotorbereichs, sowie der folgenden nicht codierenden Sequenz bis zum Exon 1 ergaben sich insgesamt vierzehn Änderungen im Vergleich zur Sequenz der Genbank Nr. AF165145. Dabei konnte festgestellt werden, dass elf Mutationen mit jeweils identischen Nukleotidveränderungen sowohl in MiaPaCa-2-DNA als auch in Kolontumor-DNA zu finden waren. Durch die ermittelten genetischen Aberrationen resultieren eine Vielzahl an Veränderungen der möglichen transcription factor binding sites (tfbs) verschiedener Transkriptionsfaktoren, die zu einer veränderten Transkription des Gens führen können. Durch die Etablierung von Knock-out-Mäusen für MTUS1 entstand die Möglichkeit, die komplexen Stoffwechselprozesse in der Gesamtheit eines lebenden Organismus, in vivo zu untersuchen und so Einblicke in die Rolle von Tumorsuppressorgenen, vor allem in der Organogenese, der Regulation der Zellzykluskontrolle, der Differenzierung und der Apoptose zu gewinnen. Der Nachweis des MTUS1 Knock-outs auf DNA-Ebene wurde mittels einer PCR-Reaktion mit DNA aus Knock-out-, Wildtyp- und heterozygoten Tieren durchgeführt. Auch für die korrekte Verpaarung der Tiere zur Aufrechterhaltung der Zucht und zur Generierung einer ausreichenden Anzahl an homozygoten, heterozygoten und Wildtyp-Tieren für die verschiedenen Untersuchungen war es notwendig, den korrekten Genotyp eines jeden Tieres zu ermitteln, was ebenfalls mit der PCR-Analyse der DNA der Tiere erfolgte. Des Weiteren wurden Proteine aus MTUS1-homozygoten und -Wildtyp-Zellen isoliert, die mit den Wachstumsfaktoren PDGF, EGF und Insulin inkubiert worden waren, und die p-Erk-Expression mittels Western-Blot untersucht. Diese zeigten eine Expressionssteigerung von p-Erk in homozygoten MTUS1 Knock-out-Mäusen im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen nach der Inkubation mit allen Wachstumsfaktoren. Neben der von Nouet et al. postulierten Interaktion mit dem AT2-Rezeptor konnte in der vorliegenden Arbeit bestätigt werden, dass weitere Rezeptorsysteme an der Signaltransduktion von MTUS1 mittels der Ras/Raf/MEK/Erk Kaskade beteiligt sind. So wurde in der vorliegenden Arbeit nachgewiesen, dass neben AT2 auch die über die Wachstumsfaktoren EGF, PDGF und Insulin vermittelte Proliferation durch MTUS1 gehemmt wird. Damit konnte die Hypothese untermauert werden, dass MTUS1 die Phosphorylierung von Erk inhibiert und damit Proliferation mindert. Zusammenfassend konnte die Hypothese bestätigt werden, dass es sich bei dem Gen MTUS1 um ein Tumorsuppressorgen handelt, das seine proliferationsmindernde Funktion über eine Suppression des RTK-Signalwegs ausübt. N2 - Carcinogenesis is characterized by an accumulation of genetic alterations in proto-oncogenes and tumor suppressor genes via activation of proto-oncogenes to oncogenes and inactivation of tumor suppressor genes, which play an important role in regulation and control of proliferation and apoptosis. These alterations can be located in the promoter, in the sequence following the promoter, in coding and non-coding sequences. The genetic alterations can cause an enhanced proliferation and the development of malignant cells. Proliferation is regulated by growth factors that activate specific signal cascades, e.g. the Ras/Raf/MEK/ERK cascade. On chromosome 8p21.3-22, the tumor suppressor gene MTUS 1 could be identified. It could be shown that the expression of MTUS 1 is lowered in colon cancer and not even detectable in the pancreatic cancer cell line MiaPaCa-2. MTUS 1 seems to play an important role in cell proliferation. Previous studies show a probable interaction of MTUS1 with AT2-receptor, which could lead to a down regulation of the Ras/Raf/MEK/ERK cascade and inhibition of cell proliferation. The aim of this study was to further investigate the tumor suppressor character of MTUS1, based on the hypothesis, that MTUS1 inhibits cell proliferation via the Ras/Raf/MEK/ERK cascade. To analyze whether the inactivation in MiaPaCa-2-cells respectively the increased expression of MTUS1 in colon cancer is caused by genetic alterations we analyzed the DNA sequence of MTUS1 in MiaPaCa-2-cells and in two colon cancers. The analysis of the coding sequence of MiaPaCa-2 did not reveal alterations that could cause an inactivation of MTUS1. The sequencing of cDNA of a colon cancer revealed a point mutation in the 5´ UTR that precedes exon 1 which could lead to an altered translation and the inactivation of MTUS1. The sequencing of the promoter and the non-coding sequence up to exon 1 of MiaPaCa-2 and the colon cancer DNA revealed 14 different genetic changes compared to the sequence of gene bank no. AF165145. 11 out of those 14 alterations could be found to be identical in MiaPaCa2-DNA and colon cancer DNA. These alterations can cause a shift in transcription factor binding sites, which could lead to a different level of transcription. By establishing a knock-out mouse model for MTUS1 we gained the possibility to investigate the interactions in vivo. Furthermore we gained insights into the role of MTUS1 in organogenesis, regulation of cell cycle control, differentiation and apoptosis. In order to detect the MTUS1 knock-out, we performed PCR with DNA of knock-out, wildtype and heterocygote mice. This was important for the correct further breeding and to generate an adequate number of homocygote, heterocygote and wildtype mice for further investigations. In addition, Western-Blot analysis with isolated proteins from homocygote and wildtype cells, which were treated with PDGF, EGF and insulin showed an increase of the expression of p-Erk in the homocygote cells after treatment with the entity of the examined growth factors in comparison to those of wildtype-cells. In addition to Nouet´s detected cooperation of the AT2-receptor in mediation the signals in the Ras/raf/MEK/ERK-pahtway we could establish that also proliferation transmitted via the mentioned growth factors is inhibited by MTUS1. We could confirm the hypothesis that MTUS1 inhibits proliferation through an inhibition of Erk phosphorylation. In summary, the hypothesis could be confirmed that MTUS1 is a tumor suppressor gene that is mediating his inhibiting influence through suppression of the Ras/raf/MEK/ERK-pathway. KW - Tumorsuppressor-Gen KW - MTUS1 KW - Tumorsuppressorgen KW - MTUS1 KW - tumor suppressor gene Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65432 ER - TY - THES A1 - Boldt, Kristina T1 - Vergleichende Untersuchung der prognostischen Relevanz von BNP, NT-proBNP, hsCRP und TNF-ɑ bei Patienten mit klinisch-anamnestischem Verdacht auf das Vorliegen einer Herzinsuffizienz in der Hausarztpraxis- : Follow-up-Untersuchung zur Grundstudie zur Objektivierung der kardiovaskulären Dysfunktion im ambulanten und hausärztlichen Bereich mittels handgehaltener Echokardiographie und dem BNP-Schnelltest (Handheld-BNP-Studie) T1 - Prognostic utility of BNP, NT-proBNP, hsCRP and TNF-ɑ in the assessment of patients with suspected heart failure in primary care: The Handheld-BNP-Study N2 - Herzinsuffizienz ist eine sehr häufige Erkrankung vor allem des höheren Lebensalters. Biomarker wie NT-proBNP, BNP, hsCRP haben neben ihrer Bedeutung für die Diagnose einer akuten Herzinsuffizienz einen großen Stellenwert in der Abschätzung der Prognose eines Patienten. Die prognostische Relevanz dieser Marker konnte auch bei nicht herzinsuffizienten, anderweitig kranken Patienten gezeigt werden. Unklar und wenig erforscht ist die Aussagekraft von Biomarkern in einem Kollektiv nicht akut dekompensierter Patienten, welche sich ambulant bei ihrem Hausarzt vorstellen. Die Handheld-BNP-Studie untersuchte im primärärztlichen Bereich das diagnostische Potential von BNP und der miniaturisierten Echokardiographie. Die vorliegende Follow-up-Studie untersucht die prognostische Relevanz von BNP sowie vergleichend den prognostischen Wert von NT-proBNP und der Kardiologendiagnose. Auch die prognostische Aussagekraft der inflammatorischen Marker hsCRP und TNF-ɑ, ebenso wie die Frage, ob durch eine Kombination der Marker die prognostische Abschätzung weiter gesteigerter werden kann, ist Gegenstand dieser Arbeit. Zuletzt wurde eine multivariate Regressionsanalyse durchgeführt, um den unabhängigen prognostischen Wert der Biomarker zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, dass bei diagnostisch naiven Patienten mit dem klinisch-anamnestischen Verdacht auf das Vorliegen einer Herzinsuffizienz das kardiale wie auch das nicht-kardiale Mortalitätsrisiko sowie die Rate an Hospitalisierungen gegenüber der Allgemeinbevölkerung gleichen Alters erhöht sind, unabhängig vom Vorliegen einer Herzinsuffizienz. Eine Bestimmung der Biomarker BNP, NT-proBNP, hsCRP und TNF-ɑ erwies sich in diesem Kollektiv als hilfreich, diejenigen mit erhöhtem Risiko zu erkennen. N2 - Heart failure is a very common disease especially among old people. In addition to their importance for the diagnosis of acute heart failure, biomarkers such as NT-proBNP, BNP, hsCRP and TNF-ɑ play a major role in the assessment of patients prognosis. The prognostic relevance of these markers could even be demonstrated on ill patients with a diagnosis other than heart failure. The significance of biomarkers in a group of not acutely decompensated patients, who consult their general practitioner, is unclear and little explored. The Handheld-BNP-study examined the diagnostic potential of BNP an the miniaturized echokardiography in a primary care setting. The follow-up-study at hand investigates the prognostic relevance of BNP and compares the prognostic value of NT-proBNP and the cardiologist diagnosis. The prognostic value of the inflammatory markers hsCRP and TNF-ɑ, as well as the question of wether the prognostic assessment can further be enhanced by a combination af these markers, are subject of this thesis. At last, a multivariate regression analysis was performed to investigate the independent prognostic value of biomarkers. The thesis shows that the cardiac and non-cardiac mortality risk and the hospitalization rate in diagnostically naive patients with diffuse symptoms who are potentially indicative of heart failure is high, compared to other people of similar age, irrespective of the presence of heart failure. A determination of the biomarkers BNP, NT-proBNP, hsCRP and TNF-ɑ in this cohort proved to be helpful to identify those at increased risk. KW - BNP KW - NT-proBNP KW - Herzinsuffizienz KW - Prognose KW - Hausarzt KW - BNP KW - NT-proBNP KW - Herzinsuffizienz KW - Hausarzt KW - Prognose KW - BNP KW - NT-proBNP KW - heart failure KW - primary care KW - prognosis Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65088 ER - TY - THES A1 - Fiedler, Jan T1 - Endothelial microRNA-24 contributes to capillary density in the infarcted heart N2 - Cardiovascular disease is the most common mortality risk in the industrialized world. Myocardial infarction (MI) results in the irreversible loss of cardiac muscle, triggering pathophysiological remodelling of the ventricle and development of heart failure. Insufficient myocardial capillary density within the surviving myocardium after MI has been identified as a critical event in this process, although the underlying molecular signalling pathways of cardiac angiogenesis are mechanistically not well understood. The discovery of microRNAs (miRNAs, miRs), small non-coding RNAs with 19-25 nucleotides in length, has introduced a new level of the regulation of cardiac signalling pathways. MiRNAs regulate gene expression post-transcriptionally by binding to their complementary target messenger RNAs (mRNAs) and represent promising therapeutic targets for gene therapy. Here, it is shown that cardiac miR-24 is primarily expressed in cardiac endothelial cells and upregulated following MI in mice and hypoxic conditions in vitro. Enhanced miR-24 expression induces endothelial cell apoptosis and impairs endothelial capillary network formation. These effects on endothelial cell biology are at least in part mediated through targeting of transcription factor GATA2, histone deacetylase H2A.X, p21-activated kinase PAK4 and Ras p21 protein activator RASA1. Mechanistically, target repression abolishes respective and secondary downstream signalling cascades. Here it is shown that endothelial GATA2 is an important mediator of cell cycle, apoptosis and angiogenesis at least in part by regulation of cytoprotective heme oxygenase 1 (HMOX1). Moreover, additional control of endothelial apoptosis is achieved by the direct miR-24 target PAK4. Its kinase function is essential for anti-apoptotic Bad phosphorylation in endothelial cells. In a mouse model of MI, blocking of endothelial miR-24 by systemic administration of a specific antagonist (antagomir) enhances capillary density in the infarcted heart and preserves cardiac function. The current findings indicate miR-24 to act as a critical regulator of endothelial cell apoptosis and angiogenesis. Modulation of miR-24 may be potentially a suitable strategy for therapeutic intervention in the setting of ischemic heart diseases. N2 - Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Todesursache in der industrialisierten Welt. Nach Myokardinfarkt (MI) kommt es zum Verlust kardialen Gewebes und zu pathologischen Umbauprozessen im Herzen, die oftmals in einer Herzinsuffizienz münden. Dabei spielt eine insuffiziente Gefäßversorgung im überlebenden Myokard eine wichtige Rolle. Zugrunde liegende molekulare Mechanismen oder gentherapeutische Strategien zur Verbesserung der Angiogenese nach MI sind jedoch nur unzureichend verstanden und etabliert. Die Entdeckung sogenannter microRNAs (miRNAs, miRs), kleiner nicht-kodierender RNAs mit einer Länge von 19-25 Nukleotiden, zeigt eine neue Ebene der Komplexität bei der Regulation kardiovaskulärer Signalwege auf. So regulieren miRNAs die Genexpression posttranskriptional durch inhibitorische Bindung an komplementäre messenger RNAs. Die Modulation von miRNAs und damit nachfolgenden Gen-Netzwerken könnte daher ein wichtiger Baustein bei der Entwicklung neuer Therapiestrategien in der kardiovaskulären Medizin werden. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass kardiale miR-24 überwiegend in kardialen Endothelzellen exprimiert ist und nach Myokardinfarkt im Mausmodell sowie nach Hypoxie in vitro hochreguliert wird. Die verstärkte miR-24-Expression induziert endotheliale Apoptose und vermindert die Kapillarbildungsfähigkeit endothelialer Zellen in einem Angiogeneseassay. Diese funktionalen Defekte werden über die Repression des Transkriptionsfaktors GATA2, der Histon-Deacetylase H2A.X, der p21-aktivierten Kinase PAK4 und dem p21 Protein-Aktivator RASA1 vermittelt. GATA2 wird in dieser Arbeit als wichtiger Faktor für die Zellzykluskontrolle, Apoptose und Angiogenese beschrieben, wobei die Regulation direkter Effektoren wie Hämoxygenase 1 (HMOX1) essentiell ist. Weiterhin wird über die miR-24-abhängige Modulation von PAK4 endotheliale Apoptose kontrolliert. PAK4 weist eine anti-apoptotische Funktion auf, indem es zu einer Phosphorylierung des Proteins Bad führt. Die spezifische Repression endogener miR-24 durch einen Antagonisten (Antagomir) in einem murinen MI-Modell erhöht die Kapillardichte im infarzierten Gewebe und verbessert die kardiale Funktion. Zusammenfassend zeigen die Erkenntnisse dieser Arbeit eine wichtige Funktion für miR-24 bei der Regulation endothelialer Apoptose und Angiogenese. Die Modulation von miR-24 könnte ein interessantes neues therapeutisches Konzept zur Verbesserung der Angiogenese nach MI darstellen. KW - Herzinfarkt KW - miRNS KW - Angiogenese KW - miRNA infarcted heart Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49809 ER - TY - THES A1 - Stein, Sylvia T1 - Hemmung der Mobilisation und Funktion humaner endothelialer Vorläuferzellen durch den endogenen NO-Synthase-Inhibitor asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) bei koronarer Herzkrankheit T1 - Suppression of endothelial progenitor cells in human coronary artery disease by the endogenous nitric oxide synthase inhibitor asymmetric dimethylarginine N2 - Intaktes Endothel und die ausreichende Funktion der endothelialen NO-Synthase (eNOS) sind Voraussetzungen für gesunde Gefäße. Eine endotheliale Dysfunktion besteht bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren bzw. manifester koronarer Herzerkrankung (KHK). Endotheliale Vorläuferzellen (EPC) sind ein wichtiger Faktor für die Aufrechterhaltung der Homöostase des Endothels. Im klinischen Teil der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass diese Vorläuferzellen mit zunehmender Schwere der KHK in geringerem Maß im Blut zirkulieren. Die Anzahl der EPC war bei Patienten mit einer koronaren 3-Gefäßerkrankung um 77 % geringer, die Anzahl der kolonie-bildenden Einheiten (CFUs) um 50,3%, jeweils verglichen mit Patienten ohne KHK. Bei diesen Patienten konnte ebenfalls gezeigt werden, dass sich die Konzentration des endogenen eNOS-Inhibitors asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) im Plasma mit zunehmender Schwere der KHK erhöhte (0,47 ± 0,02 μmol/l bei fehlender KHK gegenüber 0,58 ± 0,02 μmol/l bei koronarer 3-Gefäßerkrankung). ADMA ist über eine Hemmung der eNOS an der Entstehung und Aufrechterhaltung einer endothelialen Dysfunktion beteiligt. Über diesen Weg wird vermutlich auch die Funktion der EPC erheblich eingeschränkt. Dies konnten wir anhand der In­vitro­Versuche mit EPC gesunder Spender zeigen. Dabei reduzierte sich unter ADMA-Einfluß die Anzahl der EPC in Kultur, die Anzahl und Größe der CFUs und ihre Funktion bzw. ihre Fähigkeit, sich in gefäßähnliche Strukturen zu integrieren. Eine gleichzeitige Gabe des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors Rosuvastatin wirkte in all diesen In-vitro-Versuchen der hemmenden Wirkung von ADMA entgegen. Die vorliegende Arbeit zeigt erstmals eine inverse Korrelation zwischen ADMA-Spiegeln und der Anzahl und Funktion der EPC. Der negative Einfluss auf EPCs ist vermutlich ein wichtiger Mechanismus, über den ADMA der Entstehung und dem Fortschreiten kardiovaskulärer Erkrankungen Vorschub leistet. N2 - Endothelial progenitor cells play a pivotal role in regeneration of injured endothelium, thereby limiting the formation of atherosclerotic lesions. Reduced numbers of EPCs may affect progression of coronary artery disease. Regulation of EPC mobilization and function is mediated in part by nitric oxide (NO). Endogenous inhibitors of NO synthases, such as ADMA, contribute to endothelial dysfunction and injury. We tested the hypothesis that asymmetric dimethylarginine (ADMA) may be an endogenous inhibitor of endothelial progenitor cells (EPCs). We used flow cytometry and in vitro assays to investigate the relationship between EPC number and function with ADMA plasma levels in patients with stable angina. The plasma concentration of ADMA was related to the severity of coronary artery disease and correlated inversely with the number of circulating CD34+/CD133+ progenitor cells (r = -0.69; p < 0.0001) and endothelial colony forming units (CFUs) (r = -0.75; p < 0.0001). Adjusting for all patient characteristics, we confirmed these findings in multivariate regression analyses. In vitro differentiation of EPCs was repressed by ADMA in a concentration-dependent manner. Compared with untreated cells, ADMA reduced EPC incorporation into endothelial tube-like structures to 27 +/- 11% (p < 0.001). Asymmetric dimethylarginine repressed the formation of CFUs from cultured peripheral blood mononuclear cells to 35 +/- 7% (p < 0.001). Asymmetric dimethylarginine decreased endothelial nitric oxide synthase activity in EPCs to 64 +/- 6% (p < 0.05) when compared with controls. Co-incubation with the hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase inhibitor rosuvastatin abolished the detrimental effects of ADMA. CONCLUSIONS: Asymmetric dimethylarginine is an endogenous inhibitor of mobilization, differentiation, and function of EPCs. This contributes to the cardiovascular risk in patients with high ADMA levels and may explain low numbers and function of EPCs in patients with coronary artery disease. KW - endotheliale Vorläuferzellen KW - ADMA KW - NO-Synthase KW - asymmetrisches Dimethylarginin KW - koronare Herzkrankheit KW - asymmetric dimethylarginine KW - coronary artery disease KW - endothelial progenitor cells KW - nitric oxide synthase Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57317 ER - TY - THES A1 - Hackl, Andrea T1 - Einfluss von Dialyseverfahren und Dialysemembranpermeabilität auf die Entfernung von Urämietoxinen T1 - Protein-bound uraemic toxin removal in haemodialysis and post-dilution haemodiafiltration N2 - Im Vergleich zur Normalbevölkerung ist die Morbidität und Mortalität chronisch hämodialysepflichtiger Patienten signifikant erhöht. Daher wird intensiv an der Optimierung der Nierenersatztherapie einschließlich der Effizienzsteigerung der Dialysemembranen gearbeitet. PUREMA® H ist eine innovative synthetische High-Flux-Membran, die in Form der durchlässigeren PUREMA® H+ nochmals weiterentwickelt wurde. In der vorliegenden Untersuchung wurde ein klinischer Vergleich der PUREMA® H- und H+-Membranen sowohl im HD-, als auch im HDF- Verfahren hinsichtlich der Elimination von Urämietoxinen in Abhängigkeit von der Permeabilität der Membranen für Albumin angestellt. In einer prospektiven, randomisierten „Cross-over-Studie“ an acht chronisch dialysepflichtigen Patienten wurde die Behandlungseffizienz anhand von Plasmaclearances, Reduktionsraten und Dialysatmassentransfer von kleinmolekulargewichtigen Proteinen, sowie proteingebundenen Toxinen gemessen. Weder für die kleinmolekularen Substanzen Harnstoff, Kreatinin und Phosphat noch für die mittelmolekularen Marker b2m und Cystatin C ließen sich in HD und HDF Unterschiede zwischen den beiden Membranen ermitteln. Lediglich hinsichtlich der Reduktionsraten der größeren Substanzen Myoglobin und Retinol-bindendem Protein wurden im HD-Verfahren mit PUREMA® H+ signifikant bessere Ergebnisse erzielt..Dagegen ließ sich die Überlegenheit von HDF gegenüber HD im Bereich der mittelmolekularen und größeren Proteine durchgehend nachweisen. So lagen die Clearances für b2m in HDF im Schnitt 52% über den im HD-Verfahren ermittelten Werten. Bezüglich der proteingebundenen Toxine konnte weder zwischen den Membranen, noch zwischen HD und HDF ein signifikanter Unterschied in der Entfernung nachgewiesen werden. Die Reduktionsraten für die proteingebundenen Anteile von pCs betrugen zwischen ca.,40 und 48%, bei Indoxylsulfat lagen sie zwischen 50 und 55%. Interessanterweise fand sich ein hochgradiger direkter positiver Zusammenhang zwischen der Konzentration von pCs und IS im Plasma vor der Behandlung und der entfernten Masse der freien Fraktion im Dialysat. Der Albuminverlust ins Dialysat war bei PUREMA® H+ in beiden Verfahren signifikant größer als bei PUREMA® H, betrug jedoch maximal 1,4 g (PUREMA® H+ in HDF). Eine derartige Größenordnung ist klinisch als sehr gering einzustufen, so dass die Albuminpermeabilität von PUREMA® H+ noch gesteigert werden könnte, um damit über eine konsekutive Erhöhung der internen Filtration ggf. eine Verbesserung der konvektiven Entfernung von kleinmolekulargewichtigen Urämietoxinen herbeizuführen. Ob eine Steigerung der Porengröße auch zu einer effizienteren Elimination von proteingebundenen Urämietoxinen führt, dürfte jedoch höchst fraglich sein, da die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung im Gegensatz zu Diffusion nur für eine unbedeutende Rolle von Konvektion bei der Entfernung dieser Substanzen sprechen. Diesbezüglich sind alternative, z.B. adsorptive Behandlungsstrategien möglicherweise vielversprechender. N2 - The elimination of protein-bound compounds into dialysate is predicted by the level of pre-treatment plasma concentrations and depends particularly on diffusion. Lacking enhanced removal in online post-dilution haemodiafiltration emphasizes the minor significance of convection for the clearance of these solutes. Compared to LMW proteins, the highly protein-bound toxins pCS and IS are less effectively eliminated with all treatment forms. For a sustained decrease of pCS and IS plasma levels, alternative strategies promise to be more efficient therapy forms. KW - Dialyse KW - Urämie KW - Urämietoxine KW - Dialysemembran KW - HD KW - HDF KW - dialysis KW - uremic toxin Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57593 ER - TY - THES A1 - Liu, Dan T1 - Regional Myocardial Deformation in Adult Patients with Isolated Left Ventricular Non-compaction Cardiomyopathy T1 - Regionale Myokardfunktion bei erwachsenen Patienten mit isolierter ventrikulärer Non-Compaction-Kardiomyopathie N2 - Isolated left ventricular non-compaction cardiomyopathy (LVNC) is a congenital myocardial disease characterized by excessive and prominent trabeculations in the left ventricle with deep intertrabecular recesses. Trabeculation is, however, a non specific finding which is present not only in LVNC but also in other cardiomyopathies like dilated cardiomyopathy (DCM) and even in healthy controls, therefore, differential diagnosis keeps puzzling clinicians. Therefore the present study aimed to comprehensively explore regional myocardial deformation properties in adult patients with isolated LVNC using strain and strain rate imaging derived from tissue Doppler imaging and 2D speckle tracking. It was proposed that the knowledge of deformation properties in LVNC would help to differentiate patients with LVNC and DCM. A total of 14 patients with LVNC, 15 patients with DCM, and 15 healthy controls were included in this study. The groups were matched for age and gender. Standard 2D echocardiography was performed in all subjects, and tissue Doppler imaging (TDI) of all ventricular walls was acquired using parasternal long axis, apical 4-chamber, 2-chamber, and apical long axis views. Deformation imaging data derived from both TDI and grey scale images were analyzed. Clinical and standard echocardiographic findings in patients with LVNC and DCM were similar. In patients with LVNC, hypertrabeculation was mostly located in the apical and mid segments of the left ventricle and strikingly more than in patients with DCM. The extent of non-compaction was poorly related to global left ventricular systolic function (LVEF) as well as regional myocardial function assessed by strain rate imaging. Regional myocardial systolic deformation in patients with LVNC was significantly impaired in the left and right ventricles in both longitudinal and radial direction. There was a striking difference on longitudinal myocardial systolic function between LVNC and DCM patients, i.e., an increasing strain and strain rate gradient from apex to base in patients with LVNC, whereas patients with DCM displayed a homogeneously decreased strain and strain rate in all segments. Results derived from 2D speckle tracking method were consistent with those from TDI method. Analysis of myocardial mechanical asynchrony revealed a lack of myocardial contraction synchrony in the LVNC and DCM patients. The time to systolic peak velocity was obviously delayed in these two patient groups. However, the mechanical asynchrony features were similar in patients with LVNC and DCM and could not serve for differential diagnosis. In conclusion, LVNC and DCM are both cardiomyopathies presenting reduced regional myocardial function and mechanical asynchrony. Nevertheless differential diagnosis can be made by analysis of hypertrabeculation as well as analysis of regional myocardial deformation pattern. N2 - Isolierte ventrikuläre Non-Compaction-Kardiomyopathie (IVNM) ist eine angeborene myokardiale Erkrankung, gekennzeichnet durch Hypertrabekularisierung mit tiefen intertrabekulären Recessus des linken Ventrikels. Da ausgeprägte Trabekularisierung auch in anderen Kardiomyopathien wie der DCM oder sogar beim Gesunden vorkommt, gibt dieser unspezifische Befund dem Kliniker oft Rätsel auf. Ziel der vorliegenden Studie ist eine umfassende Untersuchung der regionalen myokardialen Wanddeformierungseigenschaften bei erwachsenen Patienten mit isolierter IVNM mittels Strain Rate Imaging und 2D Speckle Tracking. Die Annahme war, dass das Wissen um die Deformationseigenschaften bei IVNM helfen würde, diese von der DCM abzugrenzen. In die Studie wurden 14 Patienten mit IVNM, 15 mit DCM und 15 Gesunde als Kontrollgruppe eingeschlossen. Die jeweiligen Gruppen wurden nach Alter und Geschlecht angeglichen. Alle Patienten erhielten eine Standard 2D Echokardiographie. Gewebedoppler (TDI) wurde im apikalen Vier- und Zweikammerblick sowie in der apikalen langen Achse an allen ventrikulären Wänden durchgeführt. Analysiert wurden Daten aus Deformationsaufnahmen sowie TDI und Grey-scale-Bildern. Klinische und standard-echokardiographische Befunde bei IVNM und DCM waren vergleichbar. Bei Patienten mit IVNM war die Hypertrabekularisierung vor allem im apikalen und den mittleren Segmenten des linken Ventrikels lokalisiert, deutlich mehr als bei den Patienten des DCM-Kollektives. Das Non-Compaction Ausmaß korrelierte nur schwach mit der globalen linksventrikulären systolischen Funktion (LVEF). Ebenso verhielt es sich mit der mittels Strain Rate Imaging ermittelten regionalen linksventrikulären Funktion. Die regionale myokardiale systolische Deformation bei IVNM Patienten war links- und rechtsventrikulär sowohl longitudinal als auch radial signifikant vermindert. Auffällige Unterschiede zwischen den IVNM- und DCM-Kollektiven fanden sich in der longitudinalen myokardialen Funktion. Hier zeigten IVNM-Patienten vom Apex zur Basis zunehmende Strain- und Strain-Rate-Gradienten, wohingegen DCM-Patienten gleichmäßig über alle Segmente reduzierte Strain und Strain-Rate Werte aufwiesen. Die mittels 2D Speckle Tracking erhobenen Werte deckten sich mit den Ergebnissen aus den Gewebedoppler Aufnahmen. Die myokardiale kontraktions-Synchronie war bei beiden Patientenkollektiven gestört. Die Zeit bis zum Erreichen der systolischen Spitzengeschwindigkeit war bei beiden Gruppen verlängert. Die myokardialen Asynchronien waren in beiden Gruppen ähnlich und sind aus diesem Grund differentialdiagnostisch nicht hilfreich. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass IVNM und DCM Kardiomyopathien mit reduzierter regionaler myokardialer Funktion sind, die eine mechanische Asynchronie aufweisen. Nichtsdestotrotz kann man die Differentialdiagnose über eine Analyse der Hypertrabekularisierung sowie der regionalen myokardialen Deformierungsmuster stellen. KW - Ultraschallkardiographie KW - Gewebedoppler KW - Non-Compaction Kardiomyopathie KW - Speckle tracking KW - left ventricular non-compaction KW - speckle tracking Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-55838 ER - TY - THES A1 - Werle, Philipp T1 - Rolle von Mannose-binding Lectin für das ventrikuläre Remodeling nach Myokardinfarkt T1 - The role of mannose-binding lectin in ventricular remodelling after myocardial infarction N2 - Das aktivierte Komplementsystem, als Teil der angeborenen Immunantwort nach Myokardinfarkt, beeinflusst entscheidend das kardiale Remodeling. Mäuse, die für den Komplementfaktor C3 defizient waren, wiesen acht Wochen nach Infarkt eine signifikant geringere linksventrikuläre Dilatation auf. Anhand von MBL-KO Mäusen sollte in dieser Arbeit die Frage geklärt werden, inwieweit die Aktivierung des Komplementsystems im kardialen Remodeling auf den durch MBL eingeleiteten Pfad zurückgeht. Während sich bezüglich der Infarktgrößen, der Neutrophilen und des Kollagengehalts kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen zeigte, so wiesen die MBL-KO Tiere im Vergleich zu den WT Tieren eine signifikant größere ventrikuläre Dilatation auf. Basierend auf diesen Erkenntnissen kommen wir zu dem Schluss, dass sich die bezüglich der Ventrikelgröße positiven Effekte einer C3 Hemmung nicht mit einer MBL Hemmung in Einklang bringen lassen. Die dauerhafte Aktivierung des Komplementsystems während des ventrikulären Remodelings, beruht angesichts der Aggravierung der linksventrikulären Dilatation nicht auf dem MBL-Weg. N2 - The complement system, as an important part of the activated innate immune system after myocardial infarction, influences the remodelling process. Complement factor C3-KO mice showed 8 weeks after infarction significant less ventricular dilatation than WT-mice. Here, we examined whether activation of the complement system in cardiac remodelling could be ascribed to the MBL pathway. However, 8 weeks after infarction MBL-KO mice showed a significant increase in ventricular dilatation compared to the WT-mice of the control group. The positive effects seen in C3-KO mice couldn’t be found in MBL-KO mice. Thus the activation of the complement system in ventricular remodelling is not related to the MBL-pathway. KW - Chronische Herzinsuffizienz KW - Komplement KW - Herzinfarkt KW - myocardial infarction KW - heart failure KW - complement system Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-55521 ER - TY - THES A1 - Neumüller, Jutta T1 - Einfluss der Langzeittherapie mit dem Endocannabinoid-Rezeptorblocker Rimonabant auf Thrombozytenaktivierung und proinflammatorische Chemokine bei Diabetes T1 - Influence of long-term therapy with cannabinoid receptor-1 antagonist Rimonabant on thrombocytes and proinflammatoric chemokines in diabetes N2 - Die Volkskrankheit Adipositas zieht eine Reihe von kostenträchtigen Komplikationen mit sich wie z. B. Diabetes mellitus Typ 2 und kardiovaskuläre Erkrankungen. Der Endocannabinoidblocker Rimonabant ist hierbei ein viel versprechendes Medikament, mit dem nicht nur die Adipositas an sich, sondern zusätzlich auch ihre weit reichenden Komplikationen im kardiovaskulären Bereich reduziert werden können. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnten an Hand 6 Monate alter diabetischer Ratten, welche für 10 Wochen mit Rimonabant behandelt wurden, aufgezeigt werden, dass Rimonabant auf verschiedenste Weise die Initialphase der Atherogenese positiv beeinflusst. Zum einen konnte die Anzahl der zirkulierenden Monozyten signifikant vermindert und auch die für die initiale Rekrutierung von Thrombozyten und Monozyten wichtigen Chemokine RANTES und MCP-1 reduziert werden. Zum anderen zeigten sich positive Effekte auf das Lipidprofil der Probanden. Ein besonderes Augenmerk lag auf dem Aktivitätszustand der Thrombozyten: Mit Rimonabant wurde sowohl die thrombozytäre Aktivierung minimiert als auch ein positiver Einfluss auf die Thrombozytenadhäsion und -aggregation bestätigt. Folglich reduziert Rimonabant das kardiovaskuläre Risiko, indem es die pro-inflammatorischen und pro-atherosklerotischen Kaskaden vermindert. N2 - 6 month old obese Zucker rats were fed with cannabinoid receptor-1 antagonist rimonabant for 10 weeks. We demonstrate positive modulation of circulating monocyte numbers, reduced platelet activation and lower RANTES and MCP-1 levels by Rimonbant in Zucker rats. This may potentially contribute to a reduction of cardiovascular risk. KW - Diabetes mellitus KW - Chemokine KW - RANTES KW - Thrombozyt KW - Fettsucht KW - Endocannabinoide KW - MCP-1 KW - Rimonabant KW - Rezeptorblocker KW - Atherosklerose KW - diabetes KW - rimonabant KW - platelets KW - chemokines Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-55045 ER - TY - THES A1 - Fiedler, Stefanie T1 - Einfluss der Kurzzeittherapie mit dem Cannabinoid-1-Rezeptorantagonisten Rimonabant auf Thrombozytenaktivierung und proinflammatorische Chemokine bei Diabetes mellitus T1 - The influence of the cannabinoid receptor-1 antagonist rimonabant on platelet activation and pro-inflammatory chemokines in Zucker rats N2 - Nachdem sich in den verschiedenen Rio („Rimonabant in obesity“) -Studien bereits die Wirksamkeit des Cannabinoid-1-Rezeptorantagonisten Rimonabant durch Gewichtsreduktion und einer Verminderung des kardiovaskulären Risikos bei den untersuchten Patienten gezeigt hatte, stellte sich die Frage nach dem genauen Wirkprinzip. In unserer Arbeit konnten wir anhand von Versuchen an Ratten mit genetisch induzierter Glukosetoleranzstörung nachweisen, dass Rimonabant nicht nur eine Gewichtsreduktion, sondern auch eine Verbesserung des Lipidprofils bewirkt. Konkret fanden sich bei den behandelten Tieren nach zwei Wochen die atherogenetischen Triglyceride vermindert und das atheroprotektive HDL-Cholesterin im Vergleich zu den Kontrolltieren erhöht. Weiterhin konnten verminderte Mengen an Leukozyten, insbesondere der Neutrophilen und der Monozyten, als Zeugnis einer anti-inflammatorischen Wirkung nachgewiesen werden. Des Weiteren zeigte sich eine geminderte thrombozytäre Aktivität, verdeutlicht durch die reduzierte thrombozytäre Aktivierbarkeit durch Thrombin und die abgeschwächte Adhäsion an Fibrinogen-beschichteten Membranen. Auch lies sich eine Zunahme der VASP-Phosphorylierung als Marker einer gesteigerten Thrombozyten-Inhibition erkennen. Keine signifikanten Wirkungen fanden sich dagegen hinsichtlich des Blutglukosespiegels, des Gesamtcholesterins, der Gesamtzahl der Thrombozyten, und der pro-atherosklerotisch wirkenden Chemokine MCP-1 und RANTES. Schlussfolgernd lässt sich sagen, dass der selektive Cannabinoid-1-Rezeptorantagonist Rimonabant einen viel versprechenden Ansatzpunkt in der Behandlung von übergewichtigen Patienten mit Diabetes mellitus darstellt. Durch die Verbesserung des Lipidprofils, die anti-inflammatorische Wirkung und durch die reduzierte Thrombozytenaktivität, trägt es maßgeblich dazu bei, das kardiovaskuläre Risiko bei dieser Patientengruppe zu senken. N2 - We investigated the effect of rimonabant, an cannabinoid receptor-1 antagonist, on inflammation and enhanced platelet activity in type 2 diabetic zucker rats, an experimental model of impaired glucose tolerance and the metabolic syndrome. Rimonabant was fed for 2 weeks to 3-month-old male obese zucker rats. We found, that rimonabant slowed weight gain in in rats with the metabolic syndrome and neutrophiles and monocytes were lowered by rimonabant. Platelet-bound-fibrinogen was also reduced by rimonabant. Platelets from obese rats were more sensitive to thrombin-induced aggregation and adhesion to fibrinogen, wich were both attenuated by rimonabnt theraby. But rimonabant shows no effect on the pro-inflammatory chemokines RANTES and MCP-1. In conclusion, rimonabant demonstrates positive modulation of circulating neutrophil and monocyte numbers and reduces platelet activation, wich may potentially contribute to a reduction of cardiovascular risk. KW - Thrombozyten KW - Diabetes mellitus KW - Chemokine KW - Rimonabant KW - Cannabionoid-1-Rezeptorantagonist KW - rimonabant KW - cannabinoid receptor-1 antagonist Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-54621 ER - TY - THES A1 - Mameghani, Alexander Tapio T1 - Oxidiertes LDL und sein Bestandteil Lysophosphatidylcholin potenzieren die Angiotensin-II vermittelte Vasokonstriktion über Stimulation von RhoA T1 - Oxidized LDL and the component lysophosphatidylcholine are potentiating the angiotensin-II induced vasoconstriction through activation of rhoA N2 - RhoA stimuliert den Vasotonus durch eine Ca2+-Sensitivierung der glatten Muskelzellen, z.B. bei der Hypercholesterinämie oder Atherosklerose. Diese Studie untersuchte den Einfluss von oxidierten Lipoproteinen (OxLDL), die in atherosklerotischen Läsionen akkumulieren, auf den durch Angiotensin II (Ang II) erhöhten Vasotonus an isolierten Kaninchenaorten mit besonderem Augenmerk auf den RhoA/RhoA-KLinase-Signalweg. Zunächst wurde die Dilatationsfähigkeit des Endothels nach Vorinkubationen mit Ang II und Erhöhung des oxidativen Stresses überprüft und gezeigt, dass auch nach mehrstündiger Behandlung mit hohen Dosen des Vasokonstriktors die Endothel-abhängige Dilatationsfähigkeit voll erhalten blieb. OxLDL hatte keinen Einfluss auf den Vasotonus eines unstimulierten Gefäßes, potenzierte aber die Kontraktionsantwort durch Ang II. Dieser Effekt wurde durch die Behandlung mit Calyculin A und Staurosporin abgeschwächt. Eine RhoA-Kinase-Inhibition mit Y27632 hat den OxLDL-Effekt vollkommen aufgehoben und die RhoA-Inhibition durch die C3-ähnliche Transferase von Clostridium limosum deutlich abgeschwächt um ca. 50%. Lysophosphatidylcholin (LPC), ein Bestandteil von OxLDL, ruft denselben Effekt hervor wie OxLDL auf die Kontraktionsantwort von Ang II-stimulierten Aorten und dieser wird ebenso durch Y27632 vollkommen antagonisiert, wie durch die C3-ähnliche Transferase partiell vermindert. OxLDL und sein Bestandteil LPC vermitteln Ihren Effekt durch eine Stimulation des RhoA/RhoA-Kinase-Signaltransduktionsweg, was in atherosklerotischen Gefäßen zur Entstehung von Vasospasmen beitragen kann. N2 - RhoA stimulates the vascular tone via a Ca2+-sensitizing of smooth muscle cells, for e.g. in case of hypercholesterinemia or atherosclerosis. This study has investigated the influence of oxidized low-density-lipoproteins (OxLDL), which are accumulated in atherosclerotic lesions, on angiotensin-II (Ang II) induced vasoconstriction in isolated aortic rings of rabbits. We focused on the rhoA/rhoA-kinase-pathway. First we showed that treatment for hours with AngII and inductors of oxidative stress had no effect on the endothel-derived vasodilation. OxLDL alone had no effect on the vasodilatation, but it potentiates the vasoconstriction that was induced by Ang II. In absence of Ang II there was no vasoconstriction response of vascular smooth muscle if OxLDL was co-incubated. The effect of OxLDL is partially diminushed by calyculin A and staurosporine. Inhibition of rhoA-kinase by Y27632 led to a complete reduction of the OxLDL-effect and inhibition of rhoA by a C3-like transferase of clostridium limosum resulted in a 50% decrease. Lysophosphatidylcholine (LPC), a component of OxLDL, had the same effect on vasoconstriction and vasodilator-response as OxLDL. Treatment with Y27632 and the C3-like transferase modulated the effect of LPC the same way. OxLDL and the component LPC are taking influence on the rhoA/rhoA-kinase-pathway. This can be a cause of increase vascular tone in atherosclerotic lesions. KW - Vasokonstriktion KW - Arteriosklerose KW - Low-density-Lipoproteine KW - RhoA KW - OxLDL KW - Angiotensin KW - vasoconstriction KW - oxidized low-density-lipoprotein KW - rhoA KW - lysophosphatidylcholine Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-53952 ER - TY - THES A1 - Schröttle, Angelika T1 - Die Inhibition der Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen durch endotheliales Stickstoffmonoxid T1 - The inhibition of leukocyte-endothelial cell-interactions by endothelial nitric oxide N2 - Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase in Hinblick auf die Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen bei der spontanen Arterioskleroseentwicklung zu untersuchen. Apolipoprotein E knockout-Mäuse und Apolipoprotein E knockout/endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase knockout-Mäuse dienten dabei als genetisches Modell. Durch IVM-, Real-time PCR-, Western Blot und immunhistochemische Versuche konnte gezeigt werden, dass apoE/eNOS dko-Tiere im Vergleich zu apoE ko-Kontrollen signifikant erhöhte L/E-Interaktionen, eine verstärkte endotheliale Adhäsionsmolekülexpression und eine gesteigerte Makrophagen-Infiltration in die Gefäßwand aufweisen. Duplexsonographisch vergleichbare Widerstands-Indices bei beiden Genotypen belegen eine ähnliche Hämodynamik und schließen veränderte Flussbedingungen als Ursache der erhöhten L/E-Interaktionen aus. Zusammenfassend kann man sagen, dass die verminderte NO-Produktion in apoE/eNOS dko-Mäusen die gesteigerten Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen in diesem Modell bedingt und andere Quellen vaskulären Stickstoffmonoxids, genauer gesagt nNOS und iNOS, dies nicht zu kompensieren vermögen. Überraschenderweise nahm die eNOS-Deletion keinen Einfluss auf die Thrombozyten-Endothelzell-Interaktionen, was gegen eine bedeutende Rolle von Blutplättchen bei der beschleunigten Arterioskleroseentwicklung von apoE/eNOS dko-Mäusen spricht. N2 - It was the aim of the study to analyse the role of the endothelial nitric oxide synthase with regard to the leukocyte-endothelial cell-interactions in spontaneous arteriosclerosis development. Apolipoprotein E knockout mice and apolipoprotein E/endothelial nitric oxide synthase double knockout mice served as genetic models. Intravital microscopy, real-time PCR, western blot and immunohistochemical experiments revealed significantly increased leukocyte-endothelial cell (L/E)-interactions, an elevated expression of endothelial surface adhesion molecules and a heightened macrophage infiltration in carotid arteries in apoE/eNOS dko mice compared to apoE ko control animals. Comparable resistance indexes in duplex ultrasonography of both genotypes show similar hemodynamics and exclude altered flow conditions as cause of increased L/E-interactions. In summary you can say that reduced NO-production in apoE/eNOS dko mice causes the increased L/E-interactions and that other sources of vascular nitric oxide, more precisely nNOS and iNOS, are unable to compensate for that. Surprisingly, eNOS deletion didn’t influence platelet-endothelial cell-interactions, which argues against an important role of platelets in accelerated arteriosclerosis development of apoE/eNOS dko mice. KW - Arteriosklerose KW - Stickstoffmonoxid KW - Leukozyt KW - Endothel KW - endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase KW - Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen KW - endotheliale Adhäsionsmoleküle KW - ApoE/eNOS dko-Mäuse KW - arteriosclerosis KW - endothelial nitric oxide synthase KW - leukocyte-endothelial-interactions KW - endothelial adhesion molecules Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-54411 ER - TY - THES A1 - Jaitner, Juliane T1 - Schnelle und reversible Reduktion der Thrombozytenaktivierung bei Diabetes durch den neuartigen P2Y12-Antagonisten AZD6140 (Ticagrelor) T1 - Fast and reversible reduction of thrombocyte activation in diabetes subjects using the new P2Y12-antagonist AZD6140 (ticagrelor) N2 - Die vorliegende Arbeit beschreibt Untersuchungen über die Auswirkungen des P2Y12-Rezeptor-Antagonisten AZD6140 (Ticagrelor) auf die Plättchenfunktionen diabetischer Ratten. AZD6140 ist ein reversibler, direkter, potenter und oraler Inhibitor des P2Y12-Rezeptors. AZD6140 reduziert als Einzeldosis von 5 mg/ kg Körpergewicht verabreicht die Empfindlichkeit der Plättchen hinsichtlich ADP schnell und reversibel. Zudem konnte bereits nach 30 Minuten eine signifikante Hemmung der Plättchenaggregation beobachtet werden. Auch die P-Selektin-Oberflächenexpression und die Plättchenadhäsion wurden nach Einmalgabe von AZD6140 signifikant reduziert. Eine chronische Behandlung diabetischer Ratten mit AZD6140 reduzierte die Plättchenaktivierung in vivo und die Plättchenempfindlichkeit in vitro. Zudem verminderte der P2Y12-Rezeptor-Antagonist nach zweiwöchiger Verabreichung signifikant die Sekretion des pro-inflammatorischen Zytokins RANTES. Der schnelle antithrombozytäre Effekt ist besonders bei Patienten, die für eine PCI vorgesehen sind, von Vorteil, da in solchen Situationen eine effektive, maximale, rasche und vorhersehbare Hemmung der ADP-induzierten Plättchenaggregation notwendig ist, um bessere klinische Ergebnisse erzielen zu können. Die reversible Wirkung von AZD6140 auf die thrombozytären Funktionen ist insbesondere bei vorbehandelten Patienten, die beispielsweise einen koronaren Bypass erhalten sollen, vorteilhaft, da in der Bypasschirurgie über exzessive Blutungsereignisse nach irreversibler antithrombozytärer Therapie berichtet wurde. Im Vergleich zu Clopidogrel ist die Behandlung mit diesem neuen P2Y12-Antagonisten mit einer stärkeren Plättchenhemmung und einer geringeren Variabilität in der Antwort auf die Therapie verbunden. Eine interindividuelle Variabilität in der Wirksamkeit, wie sie bei Clopidogrel zu finden ist, korreliert mit einem erhöhten Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse, eine Tatsache, die sich besonders gravierend in kardiovaskulären Risikogruppen auswirkt. AZD6140 zeigt eine bessere Wirksamkeit, einen schnelleren Beginn und ein rascheres Ende seiner Wirkung auf die Plättchenfunktionen sowie eine geringere Verlängerung der Blutungszeit im Vergleich zu Clopidogrel. In klinischen Studien wurde das Wirkungsprofil von AZD6140 mit dem von Clopidogrel verglichen. Zuletzt wurde in der Phase III-Studie PLATO die signifikante Überlegenheit in der Wirksamkeit von AZD6140 gegenüber Clopidogrel bestätigt. N2 - The present work describes studies of the effects of the P2Y12 receptor antagonist AZD6140 (ticagrelor) on platelet functions of diabetic rats. AZD6140 is a reversible, direct, and potent oral inhibitor of the P2Y12 receptor. As a single dose of 5 mg / kg body weight AZD6140 reduced the sensitivity of platelets according to ADP quickly and reversibly. Moreover, after 30 minutes, a significant inhibition of platelet aggregation could be observed. The P-selectin surface expression and platelet adhesion were significantly reduced after a single dose of AZD6140. Chronic treatment of diabetic rats with AZD6140 reduced the platelet activation in vivo and the platelet sensitivity in vitro. In addition, after two weeks of administration the P2Y12 receptor antagonist significantly decreased the secretion of pro-inflammatory cytokine RANTES. The rapid antiplatelet effect is particularly beneficial in patients scheduled for PCI, as in such situations as an effective, maximum, rapid and predictable inhibition of ADP-induced platelet aggregation is necessary to achieve better clinical results. The reversible effect of AZD6140 on the platelet functions is especially advantageous in pre-treated patients receiving coronary bypass surgery. In bypass surgery, excessive bleeding after irreversible antiplatelet therapy has been reported. Compared with clopidogrel treatment with this new P2Y12 antagonists is connected with greater platelet inhibition and lower variability in the response to the therapy. An inter-individual variability in the effectiveness, as can be found at clopidogrel, correlates with an increased risk of adverse cardiovascular events, a fact that affects particularly serious in cardiovascular risk groups. AZD6140 shows better efficacy, a faster start and a quick end to its effects on platelet functions and a reduced increase in bleeding time compared to clopidogrel. In clinical trials, the effectivity profile of AZD6140 was compared with clopidogrel. In the phase III PLATO study the significant superiority in efficacy of AZD6140 was confirmed compared with clopidogrel. KW - Diabetes mellitus KW - Thrombozytenaktivierung KW - P2Y12-Rezeptor KW - AZD6140 KW - diabetes mellitus KW - thrombocyte activation KW - P2Y12-receptor KW - AZD6140 Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-53266 ER - TY - THES A1 - Schammann, Markus T1 - Die Isoformen der Airway Trypsin-like Protease bei Mensch, Maus und Ratte. Charakterisierung einer neuen Proteasen-Familie und ihre Rolle in der humanen Nebennierentumorgenese T1 - The isoforms of the Airway Trypsin-like Protease in man, mouse and rat. Characterization of a new family of proteases and its role in human adrenal tumourigenesis. N2 - Ausgehend von der bereits bekannten AsP (Adrenal secretory Protease; RAT2) der Ratte, wurde in dieser Arbeit die neue Familie der „Airway Trypsin-like Serinproteasen“ mit ihren Isoformen bei Mensch, Maus und Ratte (HAT, MAT und RAT) untersucht. Die codierenden Gene wurden identifiziert. Bei Maus und Ratte existieren zwei Isoformen, eine kurze und eine lange, die das Ergebnis von alternativer Transkription sind. Beim Menschen konnte ein Stopcodon nachgewiesen werden, welches die Bildung einer kurzen Isoform verhindert. Ferner wurden der Aufbau, die Strukturdomänen und die Gewebeverteilung der Isoformen charakterisiert. Die Ergebnisse deuten auf ein multifunktionelles Protein hin, welches in viele physiologische Prozesse involviert sein dürfte. Die Rolle von AsP sollte über die Steuerung der adrenalen Mitogenese hinausreichen. Die weitverbreitete Expression der ATs in vielen Geweben stellt ihre spezifische Rolle für eine ausschließliche N-POMC-Spaltung und die Bildung von adrenalen Mitogenen in Frage, denn diese Spaltung fände an vielen verschiedenen Stellen statt, welche erkennbar in keiner Beziehung zur Nebennieren-Physiologie stehen. Ein wesentlicher Befund dieser Arbeit ist die Tatsache, dass sich die Ergebnisse bei der Ratte und der dortigen physiologischen Funktion der AsP/ RAT2 in der adrenalen Mitogenese nicht auf den Menschen übertragen lassen. Beim Menschen lässt sich HAT nicht in der Nebennierenrinde nachweisen, HAT stellt also nicht das humane Gegenstück zur AsP der Ratte dar. Umgekehrt finden sich auch bei den Nagern die langen, HAT-ähnlichen Isoformen nicht in der Nebenniere. Ferner konnte eine Beteiligung von HAT an der Nebennierentumorgenese anhand der vorliegenden Daten nicht bestätigt werden. HAT ließ sich in Nebennierenrinden-Tumoren praktisch nicht nachweisen. In Phäochromozytomen fand sich in 4 von 5 Gewebeproben eine HAT-Expression. Die chromaffinen Zellen im Nebennierenmark exprimieren u.a. POMC, so dass HAT hier evtl. doch eine physiologische Rolle einnehmen könnte. Über die Funktion der AT-Proteasen an anderen Orten ist bislang nur wenig bekannt, hier sind weitere Untersuchungen notwendig. Zusammenfassend gelang in dieser Arbeit die Charakterisierung einer interessanten, in mehreren Spezies konservierten Proteasenfamilie, die über ein komplexes Expressionsmuster verfügt. Im Gegensatz zum Menschen existieren in den Nagern zwei Isoformen, eine kurze und eine lange. Sie gehen durch den Mechanismus der alternativen Transkription aus einem einzigen Gen hervor. Aufgrund der breiten Expression in vielen Geweben dürfte die Funktion sehr vielschichtig sein. Eine Rolle in der humanen Nebennierentumorgenese konnte für das humane Homolog nicht nachgewiesen werden. N2 - Beginning with the already known AsP (Adrenal secretory Protease; RAT2) of the rat the new family of “Airway Trypsin-like Serine Proteases“ with its isoforms in man, mouse and rat (HAT, MAT and RAT) has been investigated. The coding genes have been identified. In mouse and rat two isoforms exist, a short one and a long one, which are generated by alternative transcription. In humans a stop-codon could be shown which prevents the generation of a short isoform. The isoforms’ structure, domain structure and tissue-expression have been characterized. The results suggest a multifunctional protein which should be involved in many physiological processes. The role of AsP should also exceed the control of adrenal mitogenesis. The widespread expression of the ATs in many tissues gives evidence against a specific role in exclusively cleaving N-POMC and producing adrenal mitogens as this cleavage would take place in many different locations which are obviously not related with adrenal physiology. A main result of this dissertation is the fact that the results from AsP/ RAT2 in rats with the physiological function in adrenal mitogenesis cannot be transferred to humans. Human HAT is not being found in the adrenal cortex and thus HAT is not the human homolog of the rat’s AsP. Moreover, in rodents the long HAT-like Isoforms are not being found in the adrenal as well. Furthermore the data did not show any involvement of HAT in adrenal tumourigenesis. There was no significant detection of HAT in adrenocortical tumors. In pheochromocytoma in 4 out of 5 tissue samples HAT expression could be found. The chromaffin cells in adrenal medulla express POMC so that HAT could perhaps play a physiological role there. Further studies will be necessary to investigate the function of AT proteases in other places. In summary this work could characterize an interesting family of proteases which is conserved in several species with a complex pattern of expression. In contrast to man rodents have two isoforms, a short one and a long one. They originate from one gene by the mechanism of alternative transcription. The widespread expression of ATs indicates a complex function. For human HAT a role in human adrenal tumourigenesis could not be proved. KW - Serinproteinasen KW - Transkription KW - Nebenniere KW - Tumor KW - HAT KW - AsP KW - HAT KW - AsP Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-53733 ER - TY - THES A1 - Schmid, Eric T1 - Charakterisierung des kardialen Phänotyps bei transgenen Mausmodellen mit Mutationen in kardialen kontraktilen Proteinen und dessen Veränderung durch arterielle Hypertonie T1 - Characterization of the cardiac phenotype in transgenic mouse models with mutations in cardiac contractile proteins and its modification by arterial hypertension N2 - Die Myokardhypertrophie ist in hohem Maß mit einer vorbestehenden bereits niedrig gradigen arteriellen Hypertonie verbunden und gilt als ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse. Für die familiäre hypertrophische Kardiomyopathie sind aktuell mehr als 450 Mutationen in über 13 Genen, welche für Sarkomerproteine codieren, insbesondere im kardialen Troponin T und im α-Myosin-Schwerkette Gen bekannt. Die hypertrophe Kardiomyopathie ist mit einer Prävalenz von 0,2% die häufigste monogenetisch autosomal-dominant vererbte kardiovaskuläre Erkrankung und eine der häufigsten Ursachen des plötzlichen Herztodes. Unter Berücksichtigung der dargelegten wissenschaftlichen Erkenntnisse resultierte die Aufgabenstellung dieser Arbeit in der Charakterisierung des kardialen Phänotyps bei transgenen Mausmodellen mit Mutationen in kardialen kontraktilen Proteinen (Troponin T und α-Myosin-Schwerkette) und dessen Veränderung durch arterielle Hypertonie (ausgelöst nach dem Goldblattmodell). In der Zusammenschau zeigten operierte Tiere bedeutend signifikant höhere systolische Blutdruckwerte als die „sham“ Gruppe (Messreihe 2007). Die MyHC-R403Q Gruppe zeigte im EKG präoperativ hoch signifikant verlängerte QT-Zeiten zur Kontrollgruppe auf. Dieses Ergebnis bestätigt, dass hypertrophe Kardiomyopathien mit einer QT-Zeit-Verlängerung assoziiert sind. Die MyHC-R403Q Tiere zeigten vier Wochen postoperativ im EKG ebenfalls eine signifikant verlängerte QT-Zeit, jedoch geringeren Ausmaßes, was vermutlich an einer zu starken Stenosierung des Gefäßlumens der Niere mit konsekutiven Niereninfarkt lag. Weiterhin wies diese Mauslinie präoperativ in der Echokardiographie signifikant größere linke Ventrikel ohne Wandverdickung auf. Man kann dies als Hinweis auf eine exzentrische Hypertrophie betrachten, postoperativ konnte allerdings keine Veränderung nachgewiesen werden. Möglicherweise beruht die exzentrische Hypertrophie auf sich entwickelnde schwere Klappenfehler. Eine eingeschränkte systolische Funktion der MyHC-R403Q Tiere konnte durch eine geringere fraktionelle Faserverkürzung prä- und postoperativ zur Kontrollgruppe festgestellt werden sowie zusätzlich eine Tendenz zur postoperativen links-ventrikulären Hypertrophie. Die TnT-Trunk Gruppe zeigte präoperativ eine Tendenz zu geringeren links-ventrikulären Wanddicken im Vergleich zur Kontrollgruppe als Hinweis auf eine geringere Herzmasse sowie signifikant geringere absolute Herzgewichte. Im Trend wiesen postoperativ TnT-Trunk Tiere eine auffallend gut erhaltene systolische Funktion auf. Zusammenfassend scheint die MyHC-R403Q Mutation im Vergleich zur TnT-Trunk Mutation eine bedeutendere Rolle für die Ausprägung einer hypertrophen Kardio-myopathie einzunehmen, wobei die geringere Fallzahl berücksichtigt werden sollte. N2 - Hypertrophic cardiomyopathy frequently coincides with a previously existing arterial hypertension and is regarded to be an independent risk factor for cardiovascular events. For familial hypertrophic cardiomyopathy there are currently more than 450 mutations in more than 13 genes identified which encode sarcomeric proteins, especially in the cardiac troponin T as well as in the myosin heavy chain gene. With a prevalence of 0, 2 %, hypertrophic cardiomyopathy is the most frequent cardiovascular disease which is passed on monogetically and autosomal-dominantly and it is counted among the most frequent causes for sudden death. With regard to these scientific conclusions, the aim of this paper is the characterisation of the cardiac phenotype concerning transgenic mouse models with mutations in cardiac contractile proteins (troponin t and myosin heavy chain) and its alteration by arterial hypertension (caused by the Goldblatt-model). Generally, operated animals showed a significant rise in systolic blood pressure results in comparison to the sham group (test series 2007). Preoperatively, the MyHC-R403Q group displayed significantly prolonged QT-times in ECG in comparison to the control group. This result affirms that hypertrophic cardiomyopathies go together with a QT interval dispersion. Four weeks after the operation, the animals of the MyHC-R403Q group again showed a significantly prolonged QT-time in ECG. This time, however, less distinctive, which is probably due to a hyper-stenosis of the renale vessels with a consequent infarct of the kidney. Moreover, the mouse line preoperatively displayed a significantly grown left ventricle without ventricular hypertrophy. This could be regarded as an intimation of excentric hypertrophia though postoperatively, no evidence for any deterioration was found. Excentric hypertropia perhaps results from severe valve defects which develop over time. A limited systolic function of the MyHC-R403Q animals was proved by evidence of a less significant fractional shortening of the pre – and postoperatively in comparison to the control group. Additionally, a tendency towards postoperative left-ventricular hypertrophy was diagnosed. The TnT-Trunk group’s display of a preoperative tendency to slighter left-ventricular wall thickness in comparison to the control group might be a clue for a lower cardiac mass as well as for significantly lower absolute heart weight. In conclusion, the MyHC-R403Q-mutation seems to play a bigger role for the development of hypertrophic cardiomyopathy in comparison to the TnT-Trunk mutation. However, the smaller number of cases has to be considered. KW - Hypertrophische Herzmuskelkrankheit KW - Herzmuskelkrankheit KW - Hypertonie KW - Sarkomer KW - Troponin KW - Mausmodell KW - transgen KW - Myosin-Schwerkette KW - QT-Zeit Verlängerung KW - transgenic KW - myosin heavy chain KW - cardiac troponin T KW - QT intervall dispersion KW - Hypertonie Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-52690 ER - TY - THES A1 - Schenk, Andreas T1 - Die Rolle des Komplementfaktors C3 in der chronischen Herzinsuffizienz T1 - The role of complement component C3 in congestive heart failure N2 - Vergangene Studien zeigten, dass das Komplementsystem bei myokardialer Ischämie und Reperfusion einen negativen Einfluss auf den Reperfusionsschaden hat. Der Einfluss des Komplementsystems auf die Entstehung und Progression der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist allerdings bislang nicht untersucht. Diese Arbeit untersuchte deshalb in einem C3-Knockout(KO)-Modell pathophysiologische Auswirkungen des Komplementfaktors C3 auf die chronische Herzinsuffizienz. Bei Wildtyp- und C3-KO-Mäusen wurden durch permanente Ligatur der linken Kranzarterie große Myokardinfarkte erzeugt, ein Modell für die Herzinsuffizienz. Bei Wildtyp-Tieren wurde immunhistochemisch belegt, dass C3 im Myokard bis 8 Wochen nach Infarkt aktiviert wird. Die Überlebenszeit zwischen beiden Gruppen unterschied sich nicht signifikant. Bei der C3-defizienten Gruppe entwickelte sich bis Tag 21 nach Infarkt echokardiographisch eine geringere linksventrikuläre Dilatation. Im TUNEL-Assay war der Anteil apoptotischer Zellen 3 Tage nach Infarkt in der C3-KO-Gruppe reduziert. Bei C3 KOs kam es nach Infarkt zu einer geringeren myokardialen Einwanderung neutrophiler Granulozyten und polarisationsmikroskopisch stellte sich ein geringerer Kollagen-Anteil dar. Per Realtime-quantitativer PCR wurde bei den C3 KO-Tieren eine Erhöhung der TGF-β-Konzentration gemessen. Zusammenfassend spielt C3 eine negative Rolle in der Entwicklung der linksventrikulären Dilatation, am ehesten vermittelt durch seine Wirkung auf Apoptose, Inflammation und Remodeling der extrazellulären Matrix. Die Hemmung von Komplement könnte deshalb ein wichtiger neuer Ansatz in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz sein. N2 - It is well-known that complement plays a detrimental role in myocardial ischemia/reperfusion. Complement's influence on development and progression of congestive heart failure was not examined so far. In a C3-Knockout-Study we could show that C3-KO-Mice had less left ventricular dilatation, less apoptosis rate in myocardium, less inflammation, less collagen content in myocardium and a higher TGF-beta-concentration after myocardial infarction compared to wild-type-mice. In summary, C3 plays a negative role in the development of left ventricular dilatation, very likely caused by C3's influence on apoptosis, inflammation and remodeling of the extracellular matrix. Inhibition of complement might therefore be an attractive target to treat heart failure. KW - Komplement KW - Herzinsuffizienz KW - C3 KW - Complement KW - congestive heart failure KW - C3 Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-52519 ER - TY - THES A1 - Syamken, Karin T1 - Einfluß von Mycophenolatmofetil auf das Auftreten von Wundheilungsstörungen und Lymphozelen nach Nierentransplantation T1 - Impact of Mycophenolate Mofetil on Wound Complications and Lymphoceles after Kidney Transplantation N2 - Zielsetzung: Trotz verbesserter Wirksamkeit können moderne Immunsuppressiva unerwartete Nebenwirkungen aufweisen. In dieser Studie wurde der mögliche Zusammenhang zwischen der immunsuppressiven Therapie mit Mycophenolatmefetil (MMF)auf das Auftreten von Wundheilungsstörungen und Lympozelen nach Nierentransplantation untersucht. Methode: In diese Studie wurden 144 Patienten eingeschlossen, die eine immunsuppressive Therapie mit Cyclopsporin A und Prednisolon in Kombination mit MMF (n=77) oder Azathioprin (AZA, n=77)erhielten. Untersucht wurde das Auftreten von Wundheilungsstörungen und Lymphozelen innerhalb der ersten 6 Monate nach Nierentransplantation. Ergebnis: In der mit Azathioprin behandelten Patientengruppe traten mehr Abstoßungsreaktionen und folglicherweise auch mehr Steroidpulsetherapien auf, beides mögliche Riskofaktoren für Wundheilungsstörungen und Lymphozelen. Ebenso zeigte sich in dieser Gruppe eine höhrere Inzidenz an Wundinfektionen. Flüssigkeitsansammlungen um das Transplantat zeigten sich dagegen signifikant häufiger in der MMF-Gruppe(OR=2,6; p=0,03), daher war in dieser Gruppe auch der Interventionsbedarf größer: Drainage (17 vs. 5)und Sklerotherapie (8 vs. 0). Beide Gruppen unterschieden sich nicht bezüglich der Transplantatfunktion und anderer bekannter Risikofaktoren für die Entstehung von Lymphozelen. Die Lymphozelen bei Patienten mit akuten Abstossungsreaktionen waren weniger symptomatisch. Zusammenfassung: Es zeigte sich ein möglicher Zusamenhang zwischen dem Auftreten von Lymphozelen unter immunsuppressiver Therapie mit MMF. Um eine Verschlechterung der Transplantatfunktion, erhöhten Interventionsbedarf und verlängerte Krankenhausaufenthalte zu vermeiden, sollte den Patienten, die eine immunsuppressive Therapie mit MMF erhalten, erhöhte Aufmerksamkeit geschenkt werden. N2 - Background: Despite improved efficacy, modern immunosuppressive agents may show unanticipated side effects. In this study we invastigated the possible interactions of mycophenolate mofetil (MMF) with wound healing and lymphocele formation. Methods: We conducted a retrospective single-center analysis in 144 patients receiving a cyclosporine A-based immunosuppression with prednisolone and either MMF (n=77) or azathioprine (AZA, n=77). Endpoints were incidences of lymphocele formation and nonprimary wound healing during 6 monthsfollow-up. Results: AZA-treated patients had more rejection episodes and consecutively more steroid pulses, both being potential risk factors for endpoints. No graft was lost in any group and graft function were comparable. AZA patients demonstrated a trend for more frequent wound infections. Fluid accumulation around the graft, however, was more frequent in the MMF group (OR=2,6;p=0,03). Consequently, more drainage maneuvers (17 vs. 5 interventions)and sclerotherapies (8 vs. 0 interventions)were undertaken in MMF patients. Preassigned risk factors for lymphoceles reported before did not differ between both cohorts; patients experiencing acute rejection episodes had even less symptomatic lymphoceles (n=23).Conclusion: We found a possible relationship between the administration of MMF and lymphocele formation. To avoid the hazard of reinterventions, the prolongation of hospitalization and impairment of graft function, it requires awareness and attention in patients treated with this immunosuppressant. KW - Nierentransplantation KW - Mycophenolatmofetil KW - Immunsuppression KW - Wundheilung KW - Lymphozelen KW - Kidney transplantation KW - Mycophenolate mofetil KW - Immunosuppression KW - Wound Healing KW - Lymphoceles Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-52488 ER - TY - THES A1 - Bauer, Tanja T1 - Untersuchung der Entstehung von intrazellulärem oxidativem Stress unter dem Einfluss von oxidiertem low density lipoprotein N2 - Zusammenfassend konnte durch diese Arbeit gezeigt werden, dass es unter dem Einfluss von oxLDL unabhängig von der intrazellulären Aufnahme und der Aktivierung der NAD(P)H-Oxidase sowohl in glatten Muskelzellen als auch in Endothelzellen zur Bildung von oxidativem Stress kommt. Einzelne Untergruppen der dabei generierten ROS konnten nicht nachgewiesen werden. Zudem konnte die extrazelluläre Bildung von O2•- durch oxLDL gezeigt werden. In auf dieser Arbeit basierenden nachfolgenden Arbeiten konnte nachgewiesen werden, dass die oxLDL-immanenten oxidativen Reaktionsketten bzw. Emissionsketten von reaktiven Radikalen nicht alleinig über die Aufnahme des Partikels an die Zellen weitergegeben werden müssen, sondern dass der physische Kontakt von zellulären Lipidmembranen mit den oxLDL-Lipiden ausreicht. N2 - In summary, it was shown that under the influence of oxLDL independently of the intracellular uptake and activation of NAD(P)H oxidase in both smooth muscle cells and endothelial cells oxidative stress was produced. Some subgroups of the thereby generated ROS could not be detected. Also the extracellular formation of O2•- by oxLDL was shown. In following studies could be proved, that oxLDL-intrinsic oxidative reaction chains and emission chains of reactive radicals not solely passed on the inclusion of the particle to the cells, but that the physical contact of cellular lipid membranes with the oxLDL lipids is sufficient. KW - oxLDL KW - oxidativer Stress KW - oxLDL KW - intrazellulärer Stress KW - oxLDL KW - oxidative stress Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-51884 ER - TY - THES A1 - Rebhan, Benjamin T1 - Untersuchung des Blutdrucks und der Endothelfunktion ETB-Rezeptor-defizienter Mäuse unter Salz-angereicherter Diät T1 - Endothelin B receptor-deficient mice develop endothelial dysfunction independently of salt loading N2 - ETB-Rezeptoren nehmen innerhalb der endothelialen Regulationsprozesse eine zentrale Rolle ein. In der vorliegenden Arbeit wurde der Frage nachgegangen, welchen Einfluss eine Salzbelastung auf den Blutdruck und die vaskuläre Funktion von ETB-Rezeptor-Knockout-Mäusen hat. In diesem Zusammenhang wurden männliche ETB-Rezeptor-Knockout-Mäuse parallel mit Wildtyp-Kontroll-Mäusen 15 Tage lang mit Standard- bzw. salzreichem Futter gehalten. Der systolische Blutdruck wurde ebenfalls dokumentiert. Nach 15 Tagen wurde den narkotisierten Tieren die Aorta descendens entnommen. An isolierten Aortenringen wurden in der Organkammer die Endothel-abhängige und -unabhängige vaskuläre Funktion untersucht. Die ETB-Rezeptor defizienten Mäuse bleiben – unter einer Haltung mit Standardfutter – normotensiv. Eine Hypertonie entwickeln die Tiere erst bei Verabreichung von salzreichem Futter. Die Endothel-abhängige Gefäßfunktion ist jedoch nicht nur bei den hypertensiven Tieren verändert, sondern bei allen ETB-Rezeptor defizienten Mäusen – unabhängig von Salzgehalt der Nahrung und Blutdruck. N2 - The ETB receptor is involved in endothelial function. In the present study, we analysed whether salt alters endothelial function in rescued ETB receptor-deficient mice. Adult ETB-deficient mice were kept in parallel with wild-type control animals for 15 days on standard or salt-enriched chow, respectively. Systolic blood pressure was measured also and endothelium-dependent and endothelium-independent vascular function was assessed in isolated aortic rings. Systolic blood pressure increased on salt-enriched chow in ETB receptor-deficient mice, but neither in wild-type mice on high-salt diet nor in ETB receptor-deficient mice on standard chow. KW - Hypertonie KW - Rezeptor KW - Mäuse KW - Aorta KW - Endothelin KW - Salz KW - ETB-Rezeptor KW - knockout-Mäuse KW - salzinduziert KW - Herzfrequenz KW - normotensiv KW - Schwanmessmethode KW - ETB-receptor KW - knockout mice KW - salt-dependend KW - hearrate KW - normotensive KW - tail cuff method Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-51972 ER - TY - THES A1 - Burkard, Natalie T1 - Signalübertragungswege und Präventionsmöglichkeiten der kardialen Hypertrophie : conditional overexpression of neuronal nitric oxide synthase is cardioprotective in ischemia-reperfusion T1 - Konditionale Überexpression der neuronalen NO-Synthase wirkt kardioprotektiv bei Ischämie-Reperfusion N2 - Zusammenfassung: Wie früher schon gezeigt, wird der L-Typ Ca2+-Kanal durch eine induzierbare, myokardspezifische Überexpression der neuronalen Stickstoffmonoxidsynthase (nNOS) inhibiert. Gleichzeitig bewirkt diese Überexpression eine verminderte kardiale Kontraktilität1 (Burkard N. et al. (2007). Circ Res 100, 32-44). nNOS interagiert mit vielen verschiedenen Kompartimenten und Kanälen innerhalb der Zelle. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass eine nNOS Überexpression nach Ischämie-Reperfusion kardioprotektiv wirkt. Dieses wird durch eine Inhibition der Mitochondrienfunktion und durch eine Verminderung der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) ermöglicht. In einer früheren Arbeit wurde der Effekt der induzierbaren und myokardspezifischen Überexpression von nNOS unter physiologischen Bedingungen am transgenen Tiermodell untersucht. Diese Arbeit beschäftigt sich nun mit der Überexpression von nNOS unter pathophysiologischen (Ischämie-Reperfusion) Bedingungen. Ein Ischämie-Reperfusions-Schaden bewirkt bei Wildtyp-Mäusen, sowie bei transgener nNOS Überexpression eine Anreicherung von nNOS in den Mitochondrien. Elektronenmikroskopische Aufnahmen von Mausmyokard haben gezeigt, dass bei Überexpression nNOS zusätzlich in den Mitochondrien lokalisiert ist. Diese Translokation von nNOS in die Mitochondrien ist abhängig von HSP90. Ischämie- Reperfusionsexperimente an isolierten Mäuseherzen zeigten einen kardioprotektiven Effekt der nNOS Überexpression (30min post ischemia, LVDP 27.0±2.5mmHg vs. 45.2±1.9mmHg, n=12, p<0.05). Dieser positive Effekt konnte bei der Bestimmung der Infarktgröße bestätigt werden. nNOS überexprimierende Mäuse hatten eine kleinere Infarktgröße nach Ischämie-Reperfusion (36.6±8.4 relative % vs. 61.1±2.9 relative %, n=8, p<0.05). Die Überexpression von nNOS bewirkte ebenfalls einen signifikanten Anstieg des mitochondrialen Nitrit-Levels, begleitet von einer Verminderung der Cytochrom C Oxidase Aktivität (72.0±8.9units/ml in nNOS overexpressing mice vs. 113.2±17.1units/ml in non-induced mice, n=12, p<0.01), was zu einer Hemmung der Mitochondrienfunktion führt. Dementsprechend war der Sauerstoffverbrauch (gemessen an isolierten Herzmuskelstreifen) schon unter basalen Bedingungen beinNOS Überexpression vermindert (0.016±0.0015 vs. 0.024±0.006ml[O2] x mm-3 x min-1, n=13, p<0.05). Außerdem war die ROS Konzentration in Herzen von nNOS überexprimierenden Mäusen signifikant vermindert (6.14±0.685 vs. 14.53±1.7μM, n=8, p<0.01). Die Zugabe von verschiedenen Inhibitoren, Western Blot- und Aktivitätsuntersuchungen zeigten schließlich, dass diese niedrigere ROS Konzentration durch eine verminderte Xanthin Oxidoreduktase Aktivität hervorgerufen wurde. Zusammenfassend hat diese Arbeit gezeigt, dass eine induzierbare und myokardspezifische Überexpression von nNOS unter pathophysiologischen Bedingungen (Ischämie-Reperfusion) kardioprotektiv wirkt. Zusätzlich zu der Verminderung des myokardialen Ca2+-Überschusses nach Reperfusion könnte dieser protektive Effekt durch eine Hemmung der Mitochondrienfunktion bedingt sein, schließlich wird der Sauerstoffverbrauch schon unter basalen Bedingungen reduziert N2 - Summary: I previously demonstrated that conditional overexpression of the neuronal nitric oxide synthase (nNOS) inhibited L-type Ca2+-channels and decreased myocardial contractility1 (Burkard N. et al. (2007). Circ Res 100, 32-44). However, nNOS has multiple targets within the cardiac myocyte and it is possible that interesting biological functions of this protein remain to be elucidated. In this study, I showed that nNOS overexpression has a cardioprotective effect after ischemia-reperfusion injury by inhibiting mitochondrial function and reducing the generation of reactive oxygen species (ROS). The effect of conditional nNOS overexpression in cardiac myocytes in ischemiareperfusion injury was assessed. Ischemia-reperfusion injury in WT mice resulted in nNOS accumulation in the mitochondria. Similary, transgenic nNOS overexpression caused nNOS abundance in mitochondria. Electron microscopy of mouse myocardium from nNOS overexpressing mice showed that after induction of its expression, nNOS is additionally localised in mitochondria. nNOS translocation into mitochondria was dependent on HSP90. Ischemia-reperfusion experiments in isolated hearts showed a cardioprotective effect of nNOS overexpression (30min post-ischemia, LVDP 27.0±2.5mmHg in non-induced animals vs. 45.2±1.9mmHg in nNOS overexpressing mice, n=12, p<0.05). Consistently with this finding, in vivo the infarct size within the area at risk was significantly decreased in nNOS overexpressing mice compared to non-induced animals (36.6±8.4 relative % vs. 61.1±2.9 relative %, n=12, p<0.05). nNOS overexpression also caused a significant increase in mitochondrial nitrite levels accompanied by a decrease of cytochrome c oxidase activity (72.0±8.9units/ml in nNOS overexpressing mice vs. 113.2±17.1units/ml in non-induced mice, n=12, p<0.01) resulting in an inhibition of mitochondrial function. Accordingly, O2-consumption (MVO2) in isolated heart muscle stripes was decreased in nNOS overexpressing mice, already under resting conditions (0.016±0.0015 vs. 0.024±0.006ml[O2] x mm-3 x min-1, n=13, p<0.05). Additionally, this study showed that the ROS concentration was significantlydecreased in hearts of nNOS overexpressing mice compared to non-induced animals (6.14±0.685 vs. 14.53±1.7μM, n=8, p<0.01). Application of different inhibitors, Western Blot analysis and activity assays showed that the lower ROS concentration in nNOS overexpressing mice was caused by inhibition of the xanthine oxidoreductase (XOR) activity by the increased abundance of nNOS expression. In summary, this study demonstrated that the conditional transgenic overexpression of nNOS resulted in myocardial protection after ischemia-reperfusion injury. Besides reduction of myocardial Ca2+-overload after reperfusion this might be caused by inhibition of mitochondrial function through nNOS, which reduced myocardial oxygen consumption already under baseline conditions (Burkard N. conditionally accepted by KW - Herzhypertrophie KW - Signaltransduktion KW - Prävention KW - kardioprotektiv KW - Ischämie-Reperfusion KW - nNOS KW - cardioprotection KW - ischemia-reperfusion KW - nNOS Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-51832 ER - TY - THES A1 - Mante, Johanna T1 - Dynamischer Mechanismus der Induktion von Kammerflimmern : Bedeutung von Aktionspotential-Restitution und -Alternans T1 - Dynamic mechanism for initiation of ventricular fibrillation : Meaning of action potential restitution and alternans N2 - In der vorliegenden Arbeit wurden dynamische Mechanismen der Entstehung von Kammerflimmern dargestellt. Es wurde erläutert, dass ein APD-Alternans für die Induktion von Spiralwellenbrüchen als elektrophysiologisches Korrelat von Kammerflimmern wichtig ist. Es konnte gezeigt werden, dass die Restitution der Aktionspotentialdauer und der Leitungsgeschwindigkeit wichtige Determinanten zur Ausbildung eines diskordanten APD-Alternans sind. Dieser diskordante APD-Alternans ist ein Alternans des Myokards bei dem verschiedene Myokardregionen außer Phase schlagen. Es wurde erläutert, dass die Generierung eines diskordanten APD-Alternans zu einer spatiotemporalen Heterogenität und damit zur Entstehung eines lokalen Leitungsblockes führt, der wiederum den initialen Schritt eines Spiralwellenbruchs darstellt. In der Arbeit konnte dargestellt werden, dass insbesondere durch die Applikation von bestimmten Stimulations-Sets ein diskordanter APD-Alternans provoziert werden konnte. Dies entstand typischerweise durch eine kurz-lang-kurz-lang-Sequenz. Es bildete sich in der Versuchsreihe unter dieser Stimulationsgabe ein diskordanter APD-Alternans zwischen dem rechten und linken Ventrikel des Hundemyokards aus, der dann in einem lokalem Leitungsblock und Kammerflimmern resultierte. N2 - The Study describes the mechanism of the development of ventricular fibrillation. The Study shows that Alternans of Action Potential Duration (APD) is related to the breaking up of Spiral Waves. KW - Kammerflimmern KW - Sekundenherztod KW - Aktionspotenzial KW - Alternans KW - sudden cardiac death KW - ventricular fibrillation Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-51263 ER - TY - THES A1 - Klett, Luise T1 - Die Behandlung internistischer Patienten mit septischem Schock durch die intravenöse Gabe von aktiviertem Protein C (Drotrecogin alpha) — eine retrospektive Fallstudie T1 - The treatment of patients with septic shock by intravenous application of activated protein C (Drotrecogin alpha) — a retrospective case series N2 - Vor dem Hintergrund der steigenden Inzidenz und der nahezu unverändert hohen Letalität der schweren Sepsis wurden in den letzten Jahren beeindruckende Fortschritte auf dem Gebiet der Diagnostik und v.a. der Therapie der Sepsis erlangt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss des neuen Medikaments Drotrecogin alpha (aktiviert) auf Patienten mit septischem Schock bzgl. Mortalität zu prüfen und Kriterien, die auf eventuellen Erfolg bzw. Misserfolg hinweisen, zu identifizieren. Hierzu wurden die Akten von 63 Patienten mit septischem Schock, die zwischen Oktober 2002 und September 2006 auf der internistischen Intensivstation der Medizinischen Klinik und Poliklinik I des Universitätsklinikums Würzburg betreut wurden, ausgewertet. Die ermittelten Daten wurden in Bezug auf neuere Literatur analysiert. Alle Patienten (44 Männer, 19 Frauen, Durchschnittsalter 53,4 ± 13,7 Jahre) wurden zusätzlich zur Standardsepsistherapie mit DrotAA (24 µg/kg KG/h) für eine Gesamtzeit von max. 96 h behandelt. Jedem Patienten mussten zur Kreislaufstabilisierung Katecholamine verabreicht werden, folglich befanden sich per definitionem alle Studienteilnehmer im septischen Schock. Der durchschnittliche Apache II-Score lag bei 36 und die mittlere Anzahl an Organversagen war 4,4 (100 % der Patienten erlitten ein Kreislaufversagen, 94 % hatten ein Lungenversagen, 78 % ein Nierenversagen, 68 % eine metabolische Azidose, 64 % eine DIC, 35 % ein Leberversagen). Insgesamt verstarben 30 der 63 Patienten (47,6 %) innerhalb von 30 d nach Beginn der Applikation von DrotAA. 46 % unserer Patienten sind innerhalb von 24 h nach Aufnahme auf die ITS mit DrotAA behandelt wurden. In der statistischen Analyse zeigte sich der Beginn der Therapie mit DrotAA innerhalb von 24 h jedoch nicht als signifikanter Prädiktor für die 30 d-Mortalität (HR: 0,87; 95 % CI: 0,422 – 1,791; p = 0,705). Die unabhängigen Prädiktoren des 30 d-Mortalitätsrisikos waren die Anzahl an Organversagen (HR je Organ: 1,51; 95 % CI: 1,14 – 1,99; p = 0,004), die Anzahl an verabreichten Antibiotika (HR je Medikament: 0,57; 95 % CI: 0,42 – 0,79; p = 0,001), das Ansteigen des Noradrenalinbedarfs (HR: 2,884; 95 % CI: 1,156 – 7,195; p = 0,023), das Ansteigen des CRP-Wertes (HR: 1,453; 95 % CI: 0,970 – 2,177; p = 0,070), sowie das Abfallen des Quick- (HR: 0,520; 95 % CI: 0,283 – 0,953; p = 0,034) bzw. des pH-Wertes (HR:0,428; 95 % CI: 0,188 – 0,973; p = 0,043). Verglichen mit der Literatur [45], war eine Behandlung mit DrotAA bei Patienten mit einem Apache II-Score ≥ 25 mit einem reduzierten Mortalitätsrisiko assoziiert. Signifikant war diese Differenz bei Patienten mit einem Apache II-Score von 35 – 44. Bei keinem der 63 Patienten traten während der Gabe von DrotAA intrakranielle Blutungen oder Blutungen, die die Gabe von mehr als drei Blutkonserven notwendig machten, auf. Mit den Daten dieser hier vorliegenden Untersuchung konnte gezeigt werden, dass eine DrotAA-Behandlung bei Patienten mit septischen Schock und höchsten Mortalitätsrisiken mit einem besseren Outcome assoziiert ist, als es entsprechend des Apache II-Scores zu erwarten wäre. N2 - Introduction: Against the background of increasing incidence and high lethality of severe sepsis, substantial progress in diagnostic and therapy was achieved in the last years. Activated drotrecogin alpha (DrotAA) is a new medication for severe sepsis. As a recombinant form of human activated protein C it has anti-thrombotic, anti-inflammatory and profibrinolytic properties. According to large trials the use of DrotAA should be restricted to patients with severe sepsis and highest risk of death. While these studies suffered from major exclusion criteria, this case-series presents the experience with DrotAA in “real world“ patients with septic shock and multi-organ failure. Methods: Between October 2002 and September 2006 63 patients with septic shock were treated with DrotAA (24 µg/kg/hr for up to 96 hours) in addition to standard care at the intensive care unit of the University Hospital Würzburg. The patient files were analysed retrospectively with regard to mortality in order to find criteria indicating a potential success or failure of the therapy. Results: All patients (44 men, 19 women, mean age 53.4±13.7 years) were treated with DrotAA (24 µg/kg/hr) in addition to standard sepsis therapy. 100% of the patients were in septic shock determined by the requirement of vasopressor therapy. The average APACHE II score was 36 and the average number of failed organs was 4.4 (100% cardiovascular failure, 94% lung failure, 78% kidney failure, 68% metabolic acidosis, 64% DIC, 35% liver failure). 30 of 63 patients (47.6%) died within 30 days after the start of the DrotAA-therapy. 46% of the patients were treated with DrotAA within 24 hours after arrival to the ICU. However, the start of the DrotAA therapy within 24 hours was no significant predictor of 30-day mortality risk (HR: 0.87; 95% CI: 0.422-1.791; p=0.705). Independent predictors of 30-day mortality risk were the number of failing organs (HR per organ: 1.51; 95% CI: 1.14-1.99; p=0.004), the number of applied antibiotics (HR per drug: 0.57; 95% CI: 0.42-0.79; p=0.001), the increasing requirement of norepinephrine (HR: 2.884; 95% CI: 1.156-7.195; p=0.023), the increase of CRP (HR: 1.453; 95% CI: 0.970-2.177; p=0.070), the decrease of thromboplastin time (HR: 0.520; 95% CI: 0.283-0.953; p=0.034) and pH value (HR 0.428; 95% CI: 0.188-0.973; p=0.043). In patients with APACHE II score ≥ 25 treatment with DrotAA was associated with a reduced mortality risk. This difference was significant in patients with an APACHE II score of 35-44. During the treatment with DrotAA no patient suffered from intracranial hemorrhage or bleedings requiring the application of three or more erythrocyte concentrates. Conclusion: Targeting treatment with DrotAA to patients with septic shock, multi-organ failure and high risk of death is associated with better survival than anticipated from baseline APACHE II scores although mortality risk remains still very high. KW - Sepsis KW - Protein C KW - Septischer Schock KW - APACHE KW - Organversagen KW - Drotrecogin alpha KW - severe sepsis KW - septic shock KW - activated protein C KW - Drotrecogin alpha Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-51300 ER - TY - THES A1 - Fischer, Martina T1 - Erythropoietin-Resistenz bei Dialysepatienten T1 - Erythropoietin resistance in dialysis patients N2 - Hintergrund Sowohl die Anzahl der Patienten, die an Diabetes mellitus Typ II erkrankten als auch die Zahl der Patienten, die sich einer Dialysetherapie unterziehen mussten, stiegen in den letzten Jahren stetig an. Im Vergleich zur Normalbe-völkerung ist die Mortalität bei Dialysepatienten um ein Vielfaches erhöht. Da mit dem Verlust der Nierenfunktion nicht nur die exkretorischen sondern auch die inkretorischen Aufgaben der Nieren, wie beispielsweise die Ausschüttung des Hormons Erythropoie-tin, nicht mehr geleistet werden können, sind diese Patienten auf eine Substitution angewiesen. Einige Dialyse-Patienten benötigen allerdings überdurchschnittlich viel Erythropoietin um den Ziel Hb-Wert zu erreichen und zu halten. Man spricht hier von EPO-Resistenz. Zwei kleine observationelle Studien haben im letzten Jahr suggeriert, dass die Gabe von Atorvastatin eine Verbesserung der EPO Resistenz bewirken könnte. Auch ein Zusam-menhang des erreichten Hämoglobinwertes und Inflammation mit einer EPO Resistenz wurde diskutiert10,11 Diese Studien waren allerdings weder verblindet noch an einem ausreichend großen Patienten-Klientel getestet. Das Ziel der vorliegenden Untersuchung lag daher darin, den Einfluss von Statinen auf die EPO-Resistenz in einer großen ran-domisierten Studie zu untersuchen. Des Weiteren wurden Zusammenhänge von EPO-Resistenz mit klinischen Parametern und Endpunkten evaluiert. Methoden Den Untersuchungen lagen die Daten der 4D-Studie („Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie“), einer multizentrischen, randomisierten, prospektiven Doppelblind-Studie mit 1255 an Diabetes mellitus erkrankten Dialysepatienten zu Grunde. Die Patienten wur-den in dieser Studie randomisiert, entweder 20 mg Atorvastatin pro Tag oder das ent-sprechende Placebo über einen mittleren Beobachtungszeitraum von 4 Jahren zu erhalten. 10 Alle Patienten wurden weniger als 2 Jahre dialysiert und waren im Alter zwischen 18 und 80 Jahren alt. Nach einer Anlaufperiode von 4 Wochen erfolgte die Randomisierung: 619 Studienteilnehmer wurden auf Atorvastatin- und 636 auf Placebo randomisiert. Der primäre Endpunkt der 4D-Studie bestand aus Tod aufgrund kardialer Ursa-chen, tödlichem oder nicht tödlichem Schlaganfall und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Die sekundären Endpunkte waren definiert als Tod durch spezifische kardiale und zerebrovaskuläre Ereignisse, sowie Tod infolge anderer Ursachen. In regelmäßigen Abständen wurden die Teilnehmer unter Anderem auf Komedikation, Körpergewicht, Blutdruck, Puls und diverse hämatologische und biochemische Laborparameter untersucht. Im Speziellen wurde getestet, ob eine Wirkung von Atorvastatin 20 mg auf die EPO Resistenz bei Dialysepatienten mit Diabetes mellitus besteht. Dafür wurden die durch-schnittlichen Hämoglobinwerte, die mittlere EPO-Dosis und der mittlere EPO Resistenz Index für beide Patienten Gruppen über den gesamten Beobachtungszeitraum der Studie dokumentiert und miteinander verglichen. Weiterhin waren die Zusammenhänge zwischen EPO Dosis in Kombination mit Hb-Wert bezogen auf die Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Ereignisse, plötzlichem Herztod, Schlaganfall und Myokardinfarkt ein Hauptpunkt der Analyse. Des Weiteren wurde die Assoziation von Hb-Variabilität zu den klinischen Endpunkten und die Beziehung zwischen Inflammation und EPO- Resis-tenz in der 4D-Studie evaluiert. Ergebnisse Obwohl eine deutliche Senkung der Lipidparameter durch Atorvastatin auch in dieser Studie nachgewiesen werden konnte (Atorvastatin-Gruppe von 121 mg/dl auf 72 mg/dl in vier Wochen, Placebo-Gruppe weitgehend unverändert), zeigte sich in der Primärstu-die keine signifikante Reduktion des primären Endpunktes. In den speziellen Analysen zur EPO Resistenz in der vorliegenden Arbeit konnte im Rahmen einer Post-hoc Auswertung der 4D Studiendaten gezeigt werden, dass Statine die EPO Resistenz, sowie EPO-Dosis und Hb-Wert von Dialysepatienten nicht signifikant beeinflussen. In der Atorvastatin-Behandlungsgruppe war gegenüber der Placebo-Gruppe keine Verbesserung dieser 3 Parameter während der 4 jährigen Beobachtungszeit zu verzeichnen. Hohe EPO Dosierungen, insbesondere in Zusammenhang mit nied-rigem Hb waren mit erhöhter Mortalität, kardiovaskulären Endpunkten und plötzlichem Herztod assoziiert. Die EPO-Resistenz, repräsentiert durch den EPO-Resistenz-Index ging mit erhöhten Inflammationswerten einher. Die Hämoglobin-Variabilität über ein Jahr zeigte in unserer Studie allerdings keinen Einfluss auf klinische Endpunkte. Schlussfolgerung Es gilt wissenschaftliche Arbeiten mit kleinen Fallzahlen und observationellem Charak-ter durch randomisierte große Studien kritisch zu beurteilen. Die erhöhte Mortalität und die gesteigerte Rate kardialer Ereignisse und Schlaganfälle bei EPO resistenten Patienten geben Anlass zu erhöhter Vorsicht bei der Gabe hoher EPO-Dosen an Dialysepatienten. Statine üben keinen beweisbaren klinisch bedeutsa-men günstigen Effekt auf die EPO-Resistenz bei diesen Patienten aus. Angesichts des Zusammenhanges zwischen EPO-Resistenz und Inflammation ist der antiinflammatorische Beitrag von Statinen -gemessen an anderen EPO-Resistenz bedingenden Faktoren- möglicherweise relativ zu klein, um sich klinisch bemerkbar zu machen. Weitere Studien zur Erforschung von Risikofaktoren für eine EPO-Resistenz sind daher zwingend notwendig, um weitere Zusammenhänge beleuchten und neue Therapiestrategien etablieren zu können. N2 - Atorvastatin does not improve erythropoietin resistance in hemodialysis patients: results from the 4D study ABSTRACT Background: Statins have been suggested to improve erythropoietin resistance in dialysis patients, but data from randomized clinical studies are missing. Furthermore, little is known about the impact of erythropoietin resistance status on specific cardiovascular outcomes in dialysis patients. Methods: We conducted a post-hoc analysis of the German Diabetes and Dialysis Study (4D Study), a multicenter, randomized, double blind prospective study of 1255 patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. Patients were randomly assigned to receive 20mg atorvastatin per day or matching placebo. Erythropoietin resistance status was evaluated every 6 months during a median follow-up of 4 years. By Cox regression analyses, we furthermore determined hazard ratios (HR) for pre-specified, adjudicated endpoints according to baseline erythropoietin resistance status and hemoglobin variability: sudden death (n=160), myocardial infarction (MI, n=200), stroke (n=103), cardiovascular events (CVE; n=469), and all-cause mortality (n=617). Results: Patients had a mean age of 66±8 years (54% male). No differences in hemoglobin, erythropoietin dose requirements, or erythropoietin resistance index were found between the atorvastatin- and the placebo-treated groups for any of the time points analysed during follow-up. Erythropoietin resistance was associated with inflammation, and meaningfully affected adverse outcomes: Patients with Epo doses > 100 IU/week/kg necessary for a sufficient hemoglobin level of 11 g/dl had an adjusted 2.5 fold increased risk of stroke. Similarly, these patients experienced significant, ≥70% higher rates of sudden death, combined cardiovascular events and mortality, while the risk of myocardial infarction was not affected. Higher hemoglobin variability did not increase adverse outcomes in the present analysis. Conclusions: This study in the 4D randomised controlled trial did not suggest any effect of atorvastatin in improving responsiveness to EPO therapy in maintenance hemodialysis patients. Resistance to erythropoietin was strongly associated with stroke, sudden death, combined cardiovascular events and mortality. Further studies are needed to reduce erythropoietin resistance in hemodialysis patients. INTRODUCTION Despite an increase in the use of erythropoietin over the last decade, a substantial proportion of patients with chronic kidney disease (CKD) fail to achieve hemoglobin targets as recommended by the international guidelines (1,2). In this setting, the term epo-resistance is used to define the patients who fail to attain the target Hb despite a higher than usual dose of erythropoietin, or who continuously need a higher dose to maintain it. Approximately 10% of patients with CKD would fulfil this definition, but the true incidence of Epo hyporesponsiveness is not precisely known. The excessive administration of Epo in hyporensponsive patients poses an enormous burden on the social communities. It is accompanied by very high costs requiring large budgets, and competing with other patients needs. Most importantly, Epo resistance has been shown to be associated with an increased mortality (3). Therefore, it is important to reduce Epo resistance, with the potential to improve patient outcomes and support social healthcare systems. Chronic kidney disease, and in particular end-stage renal disease (ESRD) has been recognized as an inflammatory state with increased levels of CRP, IL-6 and TNF alfa. Evidence suggests that the inflammatory state increases the resistance to erythropoietin. Important mechanisms involved may be that cytokines could directly inhibit erythropoiesis and promote apoptosis of erythroid precursors (4-7), decrease iron availability for erythropoiesis and upregulate hepcidine. Likewise, statins have been suggested to decrease or attenuate inflammation in ESRD patients, and potentially reduce Epo resistance (8,9). However, the latter studies were small and uncontrolled, and the anti-inflammatory effect of statins did not translate into an improvement of survival in randomized trials (10,11). In this context, there has furthermore been much discussion and controversy about the impact of target haemoglobin and Epo responsiveness on cardiovascular events and survival in dialysis patients. The effect of statins on Epo resistance remains largely unclear, as the role of Epo resistance and target hemoglobin for the different components of cardiovascular events and survival in these patients. Hence, we conducted a post-hoc analysis of the 4D study, a randomized controlled trial to evaluate the effect of cholesterol lowering therapy in 1255 dialysis patients with type 2 diabetes mellitus. Our primary aim was to investigate the effect of atorvastatin 20mg od on ESA responsiveness in the patients receiving ESA therapy. Second, we hypothesized an association between ESA responsiveness and inflammation in dialysis patients. Finally, we assessed the effect of ESA responsiveness on sudden cardiac death, stroke, myocardial infarction, combined cardiovascular events and mortality, as the effect of haemoglobin variability on these endpoints. Statistical Analysis Patient characteristics are presented according to categories of Erythropoietin resistance status. Patients were divided into the following four groups: 1) Hb 8804; 11g/dl, EPO use 8804; 100 IU/kg/week 2) Hb 8804; 11g/dl, EPO use > 100 IU/kg/week, 3) Hb > 11g/dl, EPO use 8804; 100 IU/kg/week, 4) Hb > 11g/dl, EPO use > 100 IU/kg/week. Continuous variables were expressed as mean with standard deviation or median with interquartile range (IQR) as appropriate, and categorical variables were expressed as percentages. In order to investigate the impact of statins on erythropoietin resistance, the mean haemoglobin,the mean EPO dose,and the mean ESA index per patient for the 5 years of study were determined. The darbepoetin dose (ug/kg/wk) was converted to the equivalent EPO dose by multiplying x 200.The ESA index was computed from the EPO dose (U/kg/wk) divided by the Hb (g/dL). A comparison was made of the values for each of these three measurements between the atorvastatin- and placebo-treated groups. Furthermore, haemoglobin, Epo dose, and Esa index values were investigated longitudinally across the 5 years of study including differences from baseline by treatment. Second, the values of Epo dose and ESA index at baseline were compared between patients with different levels of CRP in order to assess the association of Epo resistance with inflammation. Patients were thereby grouped according to a CRP level of < or 8805;5mg/dl, and a level of < or 8805;10mg/dl in a second step. Third, the effect of erythropoietin resistance on clinical outcomes was assessed by Kaplan-Meier estimates for incidences of the pre-specified endpoints grouped by the categories of Erythropoietin resistance status (see above). Furthermore, relative risks were derived from Cox regression analyses, i.e. hazard ratios (HR) and corresponding 95% confidence intervals. The analyses were adjusted for the potential confounders age, gender, duration of diabetes, duration of haemodialysis, time on EPO therapy, co-morbidity, cholesterol level, CRP level, and ferritin. Similarly, in order to assess the impact of hemoglobin variability on clinical outcomes, Kaplan-Meier and Cox regression analyses were performed. The standard deviation for the first 4 hemoglobin values (baseline, 1, 6, and 12 months) was determined and patients grouped according to quartiles of this parameter. Kaplan-Meier plots were constructed for each of the four groups, as were adjusted hazard ratios and 95% confidence intervals calculated. All p-values are reported two-sided. Analyses were performed using SAS version 9.1.3. RESULTS Patient characteristics Between March 1998 and October 2002, a total of 1255 patients were included into the 4D study. The mean follow-up period was 3.96 years (median 4.0 years) on atorvastatin and 3.91 years (median 4.08 years) on placebo. During follow-up, 617 patients died, of whom 160 patients died of sudden cardiac death. Furthermore, a total of 200 patients experienced a fatal or non-fatal myocardial infarction. In the study population (n=1255), the mean (SD) age was 65.7 (8.3) years, and 54% of the patients were male. A total of 81% of the patients received erythropoietin. The mean (SD) baseline hemoglobin level was 10.9 (1.4) g/dl; with no significant difference between the atorvastatin and placebo groups. The baseline patient characteristics are shown in Table 1. Effect of atorvastatin on erythropoietin resistance There was no difference between the atorvastatin and placebo groups in mean haemoglobin, mean Epo dose, and mean ESA index, when the mean values over 5 years were calculated per patient. The respective values were 11.2 (1.0) vs 11.2 (1.1) g/dl for haemoglobin (p=0.99), 83.6 (48.5) vs 86.6 (49.8) IU/kg/week for Epo dose (p=0.33) and 7.6 (4.9) vs 7.9 (5.0) IU/kg/week/Hb for the ESA index (p=0.32). The results of the longitudinal analyses investigating the single timepoints separately across the 5 years of study including differences from baseline by treatment are shown in Figures 1A-C. Overall, the differences were very small and not statistically significant. Association of inflammation with erythropoietin resistance Patients with a CRP level above 5mg/L had higher doses of erythropoietin and a higher ESA index as compared to the patients with a CRP below 5mg/L. The median level of epo dose was 69 IU/kg/week (IQR 45 - 101) in the patients without, and 76 IU/kg/week (IQR 47 - 108) in the patients with inflammation, as defined by the cutoff of the CRP at 5mg/L. Accordingly, the values for the ESA index were 6,4 (IQR 4,1 - 9,5) and 7,1 (IQR 4,4 -10,8), respectingly, the comparison of which indicated a trend for a difference, as reflected by a p-value of 0.09. Further analyses were performed, using a higher cutoff for the presence of inflammation with a CRP level of 10mg/L. The association of epo resistance with inflammation was more pronounced, as reflected by significantly different levels of the ESA index in patients with and without inflammation. The ESA index was 6,4 (IQR 4,1 - 9,6) in patients with a CRP ≤ 10 mg/L, and 7,2 (IQR 4,5 - 11,1) in patients with a CRP > 10 mg/L (p = 0,034). The doses of erythropoietin were 70 (IQR 45 - 101,5) and 77 (IQR 48-113) IU/kg/week, respectively. Erythropoietin resistance status and risk of adverse clinical outcomes In Kaplan-Meier analyses, the group of patients with a sufficient haemoglobin >11 g/dL and low Epo dose ≤100 IU/week/kg showed the best survival and lowest rates of adverse cardiovascular outcomes (Figures 2A-D). When investigating relative risks by Cox regression analyses, these patients were used as the reference group. Compared to those, patients with sufficient hemoglobin >11 g/dl, but higher Epo use > 100 IU/week/kg had an adjusted 2.5 fold higher risk of stroke. Furthermore, the risk of sudden death was increased by 79%, and the risk of combined cardiovascular events by 73%, respectively. Similarly, these patients experiened a 70% higher mortality as compared to the reference group. Of note, low hemoglobin levels also affected outcomes, both with the use of low or high Epo doses. These patients with low hemoglobin levels < 11g/dl showed higher risks of sudden death, combined cardiovascular events and mortality as compared to the reference group. In contrast, myocardial infarction was not affected by neither combination of hemoglobin and Epo use (Table 2). Hemoglobin variability and risk of adverse clinical outcomes Overall, the risks of sudden death, stroke and myocardial infarction did not meaningfully differ between the quartiles of hemoglobin variability. Surprisingly, there was a lower incidence of cardiovascular events in the highest as compared to the lowest hemoglobin variability group, when cardiovascular events were analyzed in the combined endpoint. However, the risk of all-cause mortality did not differ across the quartiles of hemoglobin variability. DISCUSSION This study investigated the effect of statin use on erythropoietin resistance in hemodialysis patients, using data from the randomized controlled German Diabetes and Dialysis Study (4D Study). We have shown in a large group of 1255 patients that atorvastatin did not meaningfully affect erythropoietin resistance, the dose of erythropoietin, and the level of hemoglobin during a median of 4 years follow-up. There was an association between erythropoietin resistance and inflammation, as patients with a higher ESA index had higher levels of C-reactive protein. Furthermore, patients with higher Epo doses necessary for a sufficient hemoglobin level of 11 g/dl had an adjusted 2.5 fold increased risk of stroke. Similarly, these patients experienced significantly higher rates of sudden death, combined cardiovascular events and mortality. Hemoglobin variability did not meaningfully impact on adverse outcomes in the present analysis. - comparison with literature - mechanisms This study had certain limitations. It was a post-hoc analysis within a selected cohort of German patients with type 2 diabetes mellitus on hemodialysis. Therefore, the associations found may not be generalisable to other patient populations. The double-blind treatment and setting of a randomized clinical trial was the major strength of this study. Further important strengths include the specific clinical outcomes to be analyzed. In this context, the long-term follow-up, adequate sample size and high incidence of pre-specified and centrally adjudicated endpoints are further to be mentioned. In conclusion, this post hoc analysis of 1255 patients in the 4D randomised controlled trial did not suggest any effect of atorvastatin in improving responsiveness to EPO therapy in maintenance HD patients. Resistance to erythropoietin was a strong risk factor for stroke, and furthermore increased the risks of sudden death, combined cardiovascular events and mortality. Further studies with novel treatments are needed in order to address the problem of erythropoietin resistance in hemodialysis patients. KW - Diabetes mellitus KW - Dialyse KW - Extrakorporale Dialyse KW - Erythropoietin KW - Atorvastatin KW - Statine KW - ERI KW - 4D-Studie KW - Niereninsuffizienz KW - Diabetes mellitus KW - dialysis KW - erythropoietin resistance KW - ERI KW - Atorvastatins KW - kidney Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-50866 ER - TY - THES A1 - Rützel, Sebastian T1 - Ezetimib reduziert Arteriosklerose in eNOS defizienten Apolipoprotein-E-Knockout Mäusen T1 - Ezetimibe reduces arteriosclerosis in eNOS deficient apolipoprotein-E-knockout mice N2 - Hypercholesterinämie ist ein wichtiger Risikofaktor für die Arteriosklerose und ihre Folgeerkrankungen. Zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen zählt eine cholesterinsenkende Therapie heute zum üblichen Standard. Die bislang am häufigsten eingesetzte Präparate, die Statine verfügen neben der primären cholesterinsenkenden Wirkung auch über sogenannte pleiotrope Effekte: andere, den Krankheitsverlauf günstig beeinflussende Wirkungen, die unter Anderem über eine verbesserte endotheliale NO-Verfügbarkeit vermittelt werden. Ezetimib ist ein neuartiges Medikament, welches die Cholesterinresorption im Darm hemmt, das ebenfalls die Arterioskleroseentwicklung bremst und von dem wenig über zusätzliche, von der Cholesterinsenkung unabhängige Effekte bekannt ist. Um die Rolle der endothelialen NO-Synthase für die arterioprotektive Wirkung von Ezetimib näher beleuchten zu können wurde apoE-Ko und apoE/eNOS-Doppelknockoutmäusen eine fetthaltige Diät mit oder ohne 0,05 % Ezetimib verabreicht. Sowohl in apoE-Ko, als auch in apoE/eNOS-Dko Tieren bewirkte Ezetimib eine deutliche Senkung der Konzentration des Gesamtcholesterins und der atherogenen Lipoproteine. Aorten von apoE-Ko Mäusen, die mit Ezetimib gefüttert wurden, enthielten die gleiche Menge eNOS wie die von Tieren, denen Ezetimib vorenthalten wurde. In allen Gruppen konnte die Krankheitsprogression, gemessen an der Gesamtfläche der arteriosklerotischen Läsionen in den Aorten, durch Ezetimib signifikant günstig beeinflusst werden. Im Vergleich des Ausmaßes der Plaquereduktion zwischen apoE-Ko und apoE/eNOS-Dko Tieren fiel eine deutlich verstärkte Wirkung von Ezetimib in den männlichen apoE-Ko Mäusen auf. Obwohl in weiterführenden Untersuchungen weder eine Hochregulierung der Expression noch der Aktivität von eNOS durch Ezetimib nachzuweisen war, könnte dieses Phänomen durch eine Verbesserung der Bioverfügbarkeit von NO in direkter Plaquenähe zu erklären sein. N2 - Hypercholesterolemia is an important risk factor for atherosclerosis and its complications. For prevention of cardiovascular disease, a cholesterol-lowering therapy is standard practice. The hitherto most widely used drugs, the statins have additional so-called pleiotropic effects beside the primary cholesterol-lowering effect: other effects which favourable influence the disease and which are among others mediated, through an enhanced endothelial NO availability. Ezetimibe is a novel drug that inhibits the absorption of cholesterol in the intestine, which also slows the development of atherosclerosis. Of this drug, little is known about additional effects which are independent of the cholesterol lowering effect. To investigate the role of endothelial NO synthase for the arterioprotektive effect of ezetimibe, a fatty diet with or without 0.05% ezetimibe was administered to apoE-ko and apoE / eNOS-doubleknockoutmice. Both in apoE-ko, as well as in apoE / eNOS-dko animals ezetimibe caused a significant reduction in the concentration of total cholesterol and atherogenic lipoproteins. Aortas of apoE-ko mice that were fed with ezetimibe contained the same amount of eNOS as the animals, which ezetimibe was withheld. In all groups the disease progression as measured by the total area of atherosclerotic lesions in the aorta, is affected significantly favorable by ezetimibe. When comparing the extent of plaque reduction between apoE-ko and apoE / eNOS-dko animals, the effect of ezetimibe was significantly enhanced in male apoE-Ko mice. Although further studies proved neither an upregulation of the expression nor of the activity of eNOS by ezetimibe, this phenomenon could be explained by an improved the bioavailability of NO in the immediate surroundings of the plaque by ezetimibe. KW - Arteriosklerose KW - Ezetimib KW - NO KW - eNOS KW - apoE-Knockout Maus KW - arteriosclerosis KW - ezetimibe KW - apoE-knockout mouse KW - NO KW - eNOS Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-50809 ER - TY - THES A1 - Sanning, Petra T1 - Die Stressantwort der hormonellen Nebennierenrindenaktivität auf ACTH-Stimulation und in der Sepsis T1 - The adrenal activity on ACTH-Stimulation and in sepsis N2 - Das Steroidhormon Dehydroepiandrosteron (DHEA) und die sulfatierte Form Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEAS) werden hauptsächlich in der Nebennierenrinde produziert und sind quantitativ das Hauptprodukt der Steroidsynthese der menschlichen Nebennierenrinde. Nur DHEA kann weiter verstoffwechselt werden und ist ein wichtiger Ausgangstoff sowohl für die weibliche wie die männliche Geschlechtshormonsynthese. Bei Patienten mit Sepsis wurde ein Abfall der DHEAS-Serumkonzentration nachgewiesen. Da bisher eine kontinuierliche Interkonversion zwischen DHEA und DHEAS angenommen wurde, schloss man aus diesem Befund auch auf eine niedrige DHEA-Konzentration. Neuere Erkenntnisse – unter anderem begründet durch eine Studie von Hammer et al.(5) – widerlegen jedoch die Hypothese der kontinuierlichen Interkonversion. Um den Einfluss der Sepsis auf die DHEA-Konzentration zu bestimmen, wurden für die Studie ACTH-Tests bei drei verschiedenen Kohorten durchgeführt. Die Ergebnisse der Studie weichen ab von der früheren Annahme eines DHEA-Mangels bei Patienten mit Sepsis und zeigen eine Differenz zwischen DHEA- und DHEAS-Konzentration im Sinne einer signifikant erhöhten DHEA-Konzentration und einer erniedrigten DHEAS-Konzentration. Die erhöhte DHEA-Konzentration konnte nicht für Patienten mit akuter Hüftfraktur nachgewiesen werden, sodass die Hochregulation von DHEA wahrscheinlich eine entzündugsspezifische Reaktion ist. Da die Werte für DHEAS bei der Sepsiskohorte im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant niedriger sind, könnte eine verminderte Aktivität bzw. Produktion der DHEA-Sulphotransferase der Grund für die erhöhte DHEA-Konzentration sein. Daraus folgt, dass DHEAS keinen verlässlicher Marker für die adrenale Androgenproduktion – insbesondere in pathologischen Situationen wie der Sepsis – darstellt, da die vorliegende Arbeit kein kontinuierliches Gleichgewicht von DHEA- und DHEAS-Konzentration ergab. Möglicherweise ist die erhöhte Serumkonzentration von DHEA als gegenregulatorischer Mechanismus zu verstehen, um das Gleichgewicht zwischen Cortisol- und DHEA-vermittelten Wirkungen aufrecht zu erhalten. Jedoch kann sich dieser Mechanismus erschöpfen, wie es der Verlauf bei schwerst betroffenen Patienten vermuten lässt. N2 - The hormon Dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) is the most abundant adrenal steroid in the human circulation, but only the desulfated Dehydroepiandrosterone (DHEA) can be converted downstream to sex steroids. Whereas serum cortisol increases in response to septic shock, circulating levels of DHEAS decrease. It has been recently shown that the conversion of DHEA sulfotransferase(SULT2A1) is the rate-limiting step regulation the equilibrium between DHEA and DEHAS. In accordance with previous reports, we found significantly lower serum DHEAS in both our septic shock and trauma cohorts than in healthy controls. This may represent a stress-induced down-regulation of adrenal DHEAS output. Despite low circulating DHEAS, the levels of DHEA were actually significantly increased in the septic patients, a finding that detracts from the previous concept of DHEA deficiency in septic shock. Both cortisol and DHEA appeared to be maximally stimulated in septic shock, with no significant further increase elicited by exogenous ACTH stimulation. By contrast, despite significantly increased ciculating cortisol in the acute trauma cohort, circulating DHEA was significantly lower than in healthy controls. This suggests that up-regulation of DHEA may be as epsis-specific phenomenon, possibly representing a previously unrecognized, coutnterregulatory mechanism in the endocrine response to inflammatory stress. An up-regulation of DHEA in septic shock may aim a maintaining the balance between glucocorticoid- and DHEA-mediated effects on the immune and vascular system. Circulating DHEAS levels may not appropriately reflect the biologically active, circulating DHEA pool and thus may not be reliable marker of adrenal androgen output. Further studies are required if DHEA supplement in sepsis can help for a better outcome. KW - Dehydroepiandrosteron KW - Sepsis KW - Nebennierenrinde KW - adrenal insufficiency KW - DHEA KW - cortisol KW - DHEAS KW - sepsis Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-50193 ER - TY - THES A1 - Filko, Diana Andrea T1 - Untersuchungen zur Rolle von Dehydroepiandrosteron und seinem Sulfatester Dehydroepiandrosteronsulfat in der Pathogenese des Androgenexzesses beim Syndrom der polyzystischen Ovarien T1 - The role of dehydroepiandrosterone and its sulfate ester dehydroepiandrosterone sulfate in the pathogenesis of the androgen excess in polycystic ovary syndrome N2 - Das Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCO-Syndrom) gehört zu den häufigsten endokrinen Erkrankungen junger erwachsener Frauen. Es ist in erster Linie durch eine Hyperandrogenämie charakterisiert. Eine der wichtigsten Quellen für die weibliche Androgenproduktion ist das Nebennierenrindensteroid Dehydroepiandrosteron (DHEA). DHEA kann durch das Enzym Hydroxysteroid-Sulfotransferase (SULT2A1) insbesondere in der Leber rasch zu Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) inaktiviert werden, jedoch findet die Rückaktivierung von DHEAS zu biologisch aktivem DHEA in den meisten Geweben nur in einem vernachlässigbaren Umfang statt. Somit spielt das Enzym SULT2A1 die entscheidende Rolle in der Regulation des Verhältnisses von biologisch aktivem DHEA und inaktivem DHEAS. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob das Verhältnis von DHEA zu DHEAS bei Patientinnen mit PCO-Syndrom gestört ist. Hierzu wurden Patientinnen mit PCO-Syndrom (n=89) und ein korrespondierendes gesundes Kollektiv untersucht. Die Serumkonzentrationen von DHEA, DHEAS und der periphere Androgenmetabolit Androstandiolglukuronid (ADG) wurden untersucht. Die mittleren Serumkonzentrationen von DHEAS und ADG unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Patientinnen mit PCO-Syndrom und dem Kontrollkollektiv. Dagegen war die mittlere Serumkonzentration des aktiven DHEA und somit auch der DHEA/DHEAS-Quotient bei PCOS-Patientinnen gegenüber dem Kontrollkollektiv signifikant erhöht. Es konnte eine Subkohorte an PCOS-Patientinnen identifiziert werden, die knapp ein Drittel des PCOS-Gesamtkollektives ausmachte, bei denen der DHEA/DHEAS-Quotient über der 90. Perzentile des Kontrollkollektivs lag. Auch die mittlere ADG Serumkonzentration war in dieser Subkohorte gegenüber dem Kontrollkollektiv signifikant erhöht. Klinisch (BMI, Taillenumfang, Serumlipide, Blutzucker) unterschieden sich die Patientinnen der neu identifizierten Kohorte nicht von den übrigen Patientinnen. Aus den Analysen kann geschlussfolgert werden, dass eine reduzierte Aktivität des Enzyms SULT2A1 ein bedeutsamer Mechanismus in der Pathogenese des Androgenexzesses bei einem Teil der PCOS-Patientinnen sein könnte. Es bleibt zu klären, worauf die verminderte Aktivität der SULT2A1 zurückzuführen ist. N2 - Polycystic ovary syndrome is one of the most common endocrine disorders of women in reproductive age. It is predominantly characterized by hyperandrogenemia. One of the most important sources for female androgen production is the adrenal steroid dehydroepiandrosterone (DHEA). DHEA can be rapidly inactivated to dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) particularly in the liver by the enzyme hydroxysteroid-sulfotransferase (SULT2A1). Conversion from inactive DHEAS to active DHEA occurs in the most tissues to a negligible degree. The enzyme SULT2A1 plays the crucial role in the regulation of the ratio of active DHEA and inactive DHEAS. In this study we examined, if the ratio between DHEA and DHEAS is disturbed in patients with polycystic ovary syndrome. We examined patients with polycystic ovary syndrome (n=89) and a correspondent healthy cohort. We measured the serum concentrations of DHEA, DHEAS and of androstanediolglucoronide (ADG). There was no significant difference in the serum concentrations of DHEAS and ADG between both cohorts. The serum concentration of DHEA and the DHEA/DHEAS ratio was significant elevated in patients with polycystic ovary syndrome. We identified a subcohort of patients with polycystic ovary syndrome, where the DHEA/DHEAS ratio was over the 90. percentile of the control cohort. In this subcohort, the serum concentration of ADG was significant elevated. There were no clinical differences in both groups. We suggest, that a reduced activity of the enzyme SULT2A1 is responsible for the androgen excess in some of the patients with polycystic ovary syndrome. Further studies have to show, what is the cause for the reduced activity of the enzyme SULT2A1. KW - Dehydroepiandrosteron KW - Hyperandrogenämie KW - Stein-Leventhal-Syndrom KW - SULT2A1 KW - Hydroxysteroid-Sulfotransferase KW - Interkonversion KW - DHEAS KW - DHEA KW - interconversion KW - hyperandrogenemia KW - polycystic ovary syndrome Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49947 ER - TY - THES A1 - Keiner, Patricia T1 - Umstellung der ESF-Therapie von Darbepoetin alfa auf Epoetin beta in einem unselektierten Dialysekollektiv : Eine monozentrische Analyse der Auswirkung auf Hämoglobinwerte und ESF-Dosisbedarf N2 - No abstract available KW - Exchange Stabilization Fund KW - Epoetin beta Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-48853 ER - TY - THES A1 - Reichert, Matthias Christian T1 - Monomeres C-reaktives Protein erniedrigt die Aufnahme von acetyliertem LDL in humane Endothelzellen T1 - Modified C-reactive protein decreases acetylated LDL uptake in human endothelial cells N2 - Arteriosklerose mit ihren Folgeerkrankungen ist weltweit die Erkrankung mit der höchsten Mortalität und einer hohen Morbidität. Chronische Inflammationsprozesse spielen eine zentrale Rolle in der Atherogenese. Akutphaseproteinen, insbesondere dem C-reaktiven Protein (CRP) kommen als Marker chronischer Inflammationsprozesse in der Prädiktion kardiovaskulärer Ereignisse eine besondere Bedeutung zu. Erhöhte CRP-Spiegel wurden in zahlreichen Studien als Risikofaktor für Arteriosklerose und ihre Folgeerkrankungen identifiziert. Inzwischen gibt es auch einige Hinweise, die eine Rolle von CRP über die Rolle als passiver Indikator hinaus als aktiven Teilnehmer in der Arteriosklerose aufzeigen. Oxidiertes LDL ist ebenso als Risikofaktor anerkannt, die Aufnahme in Endothelzellen ist ein wichtiger Teilschritt in der Pathogenese der Arteriosklerose. Acetyliertes LDL (acLDL) wurde als Modell für oxLDL gewählt. Wir konnten nun in der FACS-Analyse zeigen dass, sich die verschiedenen Konfigurationen von CRP, monomeres CRP (mCRP) und pentameres CRP(nCRP) in der Beeinflussung der Aufnahme von acLDL in Endothelzellen unterscheiden. M-CRP führt zur Erniedrigung der Aufnahme, nCRP nicht. Dies bestätigte sich auch in der Immunfluoreszenzfärbung, die auch eine deutlichen Abnahme der acLDLAufnahme unter Einfluss von mCRP in den Endothelzellen zeigte, nCRP bewirkte dies nach 1 und 8 Stunden Inkubation nicht. Es konnte hier also gezeigt werden, dass sich die beiden CRP-Konfigurationen in der Beeinflussung des oxLDL-Metabolismus unterscheiden. Um diesen Effekt näher zu charakterisieren, untersuchten wir die Rolle der mutmaßlichen CRP-Rezeptoren auf Endothelzellen, CD16 und CD32. Sie konnten in Endothelzellen nicht nachgewiesen werden und Antikörper gegen CD16 und CD32 hatten keinen Einfluss auf die LDL-Aufnahme in Endothelzellen. Wir konnten so zeigen, dass CD16 und CD32 (mit den Isoformen a,b und c), die als Rezeptoren für mCRP und nCRP gesehen werden, nicht exprimiert wurden und so nicht an den inhibitorischen Effekten von mCRP auf die acLDLAufnahme beteiligt sind. Wir schlagen daher vor, dass andere Rezeptoren und/oder nichtrezeptorvermittelte Signalwege, wie eine Interaktion mit der Zellmembran (wie beispielsweise mit Lipid rafts), an der Entstehung des mCRP-Effektes in Endothelzellen beteiligt sind. Weitere Untersuchungen sind noch nötig, um den Effekt und seine Bedeutung in der Pathogenese der Arteriosklerose besser zu verstehen. Ansatzpunkte für zukünftige Forschungen sind beispielsweise die Signalkaskade von CRP mit seinen Konfigurationen, die Rezeptoren von CRP und die Herkunft von mCRP in vivo. N2 - Arteriosclerosis and its associated diseases is the disease with the highest mortality worldwide and a high morbidity. Chronic Inflammation has a crucial role in Atherogenesis. Acute-phase proteins, especially C-reactive Protein (CRP) are important predictors for cardiovascular endpoints. Elevated CRP-Levels have been identified by various studies as independent risk factor for cardiovascular endpoints. There is emerging evidence for an active Role of CRP in Atherogenesis surpassing its role as a marker. Oxidized LDL (oxLDL) is well known as risk factor for arteriosclerosis, its uptake into endothelial cells is an important step in Atherogenesis. Acetylated LDL (acLDL) was chosen as model for oxLDL. We could show in FACS-Analysis, that the distinct configurations of CRP, monomeric CRP (mCRP) and pentameric CRP (nCRP) have different effects on the uptake of acLDL in endothelial cells. M-CRP decreases the uptake significantly, nCRP has no effect. This was confirmed in Immunofluorescence, where also a significant decrease in the uptake of acLDL under the influence of mCRP was seen. To further investigate this effect, we examined the role of the putative CRP-Receptors on endothelial cells, CD16 and CD32. In RT-PCR there was no mRNA expressed in the endothial cells, and function-blocking antibodies directed against CD16 and CD32 had no influence on the uptake of acLDL. We conclude, that CD16 and CD32 (with its isoforms a,b and c) are not expressed in endothelial cells and do not take part in the inhibitory effects of mCRP on the uptake of acLDL. We suggest that other receptors and/or non-receptormediated signalpathways, like an interaction with the cell membrane (e.g. lipid rafts) mediate this effect. Further investigations are needed to better understand this effect and its role in Atherogenesis, the signaling cascade of CRP and its configurations, the receptors for CRP and the origin of mCRP in vivo. KW - Arteriosklerose KW - CRP KW - nCRP KW - mCRP KW - LDL KW - oxLDL KW - Endothel KW - CD16 KW - CD32 KW - Arteriosclerosis KW - CRP KW - nCRP KW - mCRP KW - LDL KW - oxLDL KW - endothelial cells KW - CD16 KW - CD32 Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-48501 ER - TY - THES A1 - Bös, Lena T1 - Reduktion der Mortalität im 4-Jahres-Follow-up nach Anwendung von Tirofiban bei elektiven perkutanen Koronarinterventionen (TOPSTAR-Studie) T1 - Long-term reduction of mortality in the 4-year follow-up of tirofiban therapy in elective percutaneous coronary interventions (TOPSTAR trial) N2 - Wie im Rahmen von groß angelegten, klinischen Studien gezeigt wurde, führt die Anwendung der intravenösen Glykoprotein IIb/IIIa – Rezeptorantagonisten wie Abciximab, Eptifibatid und Tirofiban sowohl nach Anwendung in akuten als auch in elektiven perkutanen Koronarinterventionen zu einer deutlichen Reduktion der postinterventionellen Komplikationsrate. Bezüglich der periinterventionellen Gabe von Tirofiban bei Patienten, welche sich auf Grund einer stabilen Angina pectoris-Symptomatik einer elektiven PCI unterziehen, existieren bisher keine Daten über einen möglichen Langzeiteffekt. Die 2000/01 durchgeführte TOPSTAR-Studie war eine monozentrische, doppelblind-randomisierte, prospektive Studie, in deren Rahmen bei 96 Patienten mit stabiler Angina pectoris eine elektive perkutane Koronarintervention durchgeführt wurde. Nach Vorbehandlung mit Aspirin und Clopidogrel erfolgte die Gabe eines Bolus und einer sich darauf anschließenden 18-stündigen Infusion von Tirofiban bzw. einem Placebo (0,9%ige NaCl-Lösung). Über einen Zeitraum von neun Monaten nach stattgehabter Intervention zeigte sich eine statistisch signifikante Senkung der Inzidenz von Tod, Myokardinfarkt und operativer Revaskularisierung des Zielgefäßes in der Tirofiban-Gruppe (2,0%) gegenüber der Placebo-Gruppe (13,04%; p<0,05). Ziel des vorliegenden 4-Jahres-Follow-up der TOPSTAR-Studie war es, den möglichen Langzeiteffekt einer periinterventionellen Tirofiban-Gabe in elektiven perkutanen Koronarinterventionen über einen Zeitraum von mehreren Jahren hinweg zu untersuchen. Von den in die TOPSTAR-Studie eingeschlossenen Patienten wurde daher frühestens 4,0 Jahre und spätestens 4,67 Jahre nach Randomisierung (Median 4,33 Jahre) der Follow-up-Status erhoben. Als primärer Endpunkt der Follow-up-Studie wurde die Gesamtmortalität definiert, bei dem sekundären, kombinierten Endpunkt handelte es sich um das Auftreten von Tod, Myokardinfarkt oder der Notwendigkeit zu einer operativen Revaskularisierung des Zielgefäßes. In 98,96% der Fälle (95/96 Patienten) wurden die benötigten Informationen über die Studienteilnehmer erhalten. Während in Hinblick auf Kriterien wie die regelmäßige Medikamenteneinnahme, die NYHA- oder CCS-Stadien, das Auftreten von Thrombosen oder Herzrhythmusstörungen, erneute Rehospitalisierungen auf Grund kardialer Ursachen, oder hinsichtlich notwendiger nicht-operativer Revaskularisierungen des Zielgefäßes keine Unterschiede zwischen der Tirofiban- und der Placebo-Gruppe nachgewiesen werden konnten, so zeigte sich jedoch im 4-Jahres-Follow-up eine eindeutige Reduktion des primären und des sekundären, kombinierten Endpunktes in der Studiengruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. Über den gewählten Beobachtungszeitraum von mindestens vier Jahren nach stattgehabter PCI betrug die Gesamtmortalität 10,87% (5/46 Patienten) in der Placebo-Gruppe gegenüber 0,0% (0/50 Patienten) in der Tirofiban-Gruppe (p = 0,0171). Der sekundäre, kombinierte Endpunkt trat in 26,08% (12/46) in der Placebo-Gruppe verglichen mit 8,0% (4/50) in der Studiengruppe auf (Hazard ratio [HR] = 3,626; 95% confidence interval [Cl]: 1,246 to 8,983; p = 0,016). Wie die Analyse der Mortalität und des kombinierten Endpunktes mit Hilfe der Kaplan-Meier-Methode ergab, war die Wirksamkeit von Tirofiban über den gesamten Follow-up-Zeitraum hinweg ohne Abschwächung nachzuweisen. In der 4-Jahres-Follow-up-Erhebung wurde somit gezeigt, dass die Gabe des GP IIb/IIIa – Rezeptorantagonisten Tirofiban während elektiver perkutaner Koronarinterventionen die postinterventionelle Mortalitätsrate sowie den sekundären kombinierten Endpunkt aus Tod, Myokardinfarkt und operativer Revaskularisierung des Zielgefäßes über einen Zeitraum von vier Jahren signifikant senkt. N2 - The use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors like abciximab, eptifibatide and tirofiban reduces ischemic complications of elective and acute percutaneous coronary revascularisations. Regarding the use of GP IIb/IIIa inhibitors in patients with stable angina undergoing elective PCI, long term follow up has been limited and no data are available regarding the long term effect of tirofiban treatment in those patients. The TOPSTAR trial was a prospective, double blinded, single centre clinical trial that tested the effect of an additional treatment with tirofiban/placebo in 96 patients undergoing elective PCI. After pretreatment with aspirin and clopidogrel, a bolus of the study medication (10 µg/kg KG of either placebo or tirofiban) was administered followed by a continuous infusion for another 18 hours in a dosage of 0,15 µg/kg KG/min. Nine months after succesful PCI a significant reduction of the combined endpoint of death, myocardial infarction and target vessel revascularisation was shown in the tirofiban group (2,0 %) compared to the placebo group (13,04%, p<0,05). The aim of the four-year follow-up of the TOPSTAR trial was to examine the long term benefit of an additional treatment with tirofiban during elective PCI over several years. A total of 96 patients had their long-term follow-up status raised at a minimum of 4,0 years after randomisation (median 4,33 years). The pre-specified endpoint was 1) the all-cause mortality and 2) the combined endpoint of death, myocardial infarction and target vessel revascularisation by intention-to-treat-analysis. The four-year completeness rate was 98,95% (95/96 patients). After four years of follow-up a significant reduction of the primary endpoint and the secondary, combined endpoint was shown in the study group compared to the control group. After a minimum of four years, all cause mortality was 10,87% (5/46 patients) in the placebo group compared to 0% (0/50 patients) in the tirofiban group (p = 0,0171). The combined endpoint was 26,08% (12/46) in the placebo group compared to 8,0% (4/50) in the tirofiban group (hazard ratio [HR] = 3,626; 95% confidence interval [Cl]: 1,246 to 8,983; p = 0,016). The weight-adjusted Kaplan-Meier methodology, used to estimate the probability of death and of the combined endpoint demonstrated an effect of tirofiban during the maximum duration of follow-up. The 4-year follow-up of the TOPSTAR trial showed that an additional treatment with the GP IIb/IIIa inhibitor tirofiban during elective percutaneous coronary interventions could significantly reduce all-cause mortality and the combined endpoint of death, myocardial infarction and target vessel revascularisation over a follow-up period of four years. KW - Tirofiban KW - perkutane transluminale koronare Angioplastie KW - elektive perkutane Koronarintervention KW - GP IIb/IIIa Rezeptor-Antagonist KW - Langzeit-Follow-up KW - Reduktion der Mortalität KW - Koronarangiographie KW - elective PCI KW - GP IIb/IIIa inhibitor KW - long-term follow-up KW - mortality reduction KW - coronary angiography Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-48404 ER - TY - THES A1 - Blümm, Annabelle T1 - Die klinische Wertigkeit von "High-Molecular-Weight" Adiponektin bei der Koronaren Herzkrankheit - Untersuchungen zur Rolle eines neuen kardiovaskulären Risikoprädiktors und dessen pharmakologischer Beeinflussung durch Atorvastatin T1 - Clinical value of high-molecular weight (HMW) adiponectin in coronary artery disease N2 - Adiponektin, ein Hormon des Fettgewebes, besitzt antiatherosklerotische Effekte und niedrige zirkulierende Adiponektin-Spiegel sind mit Koronarer Herzkrankheit (KHK) assoziiert. Der High-molecular weight (HMW)-Adiponektin Komplex wird als die bioaktive Komponente von Adiponektin vermutet. Frage dieser Studie war, ob HMW-Adiponektin mit dem Ausmaß einer KHK korreliert und ob HMW eher als Prädiktor für das Ausmaß einer KHK verwendet werden kann als Gesamtadiponektin. Eine weitere Studie zielte auf die mögliche therapeutische Beeinflussung der multimeren Zusammensetzung von Adiponektin mittels Atorvastatin. N2 - Adiponectin has anti-atherogenic properties and low circulating adiponectin has been linked to coronary atherosclerosis. There is considerable evidence that the high-molecular weight (HMW) complex of adiponectin is the major active form of this adipokine. We therefore investigated whether HMW adiponectin is associated with the extent of coronary disease (CAD) in men. In another study potential influences of atorvastatin therapy on adiponectin multimer distribution were studied in patient with type 2 diabetes. KW - Koronare Herzkrankheit KW - Atorvastatin KW - Hormon KW - Adiponektin KW - HMW-Adiponektin KW - Typ 2-Diabetes KW - coronary artery disease KW - diabetes KW - adiponectin KW - high molecular weight adiponectin Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-48143 ER - TY - THES A1 - Kehlenbrink, Sylvia T1 - Inhibiting Gluconeogenesis (GNG) Prevents the Effects of Free Fatty Acids (FFA) on Hepatic Glucose Effectiveness (GE) T1 - Die Inhibierung der Glukoneogenese verhindert die Beeinträchtigung freier Fettsäuren auf die hepatische Glukoseeffektivität N2 - Free fatty acids (FFA) modulate the effectiveness of glucose to suppress endogenous glucose production (EGP), and increased FFA levels contribute importantly to the loss of glucose effectiveness in type 2 diabetes mellitus (T2DM). Elevating FFA levels in nondiabetic (ND) subjects for at least 6h both increases gluconeogenesis (GNG) and impairs glucose effectiveness. Therefore, we wished to define the extent to which an increase in GNG is responsible for the loss of glucose effectiveness and whether EGP can be inhibited in the presence of elevated plasma FFA by inhibiting GNG with ethanol. To determine the effect of inhibiting GNG on glucose effectiveness, EGP ([3-3H]-glucose) was measured during three separate 7h normoglycemic/hyperglycemic pancreatic clamp studies (somatostatin; basal glucagon/GH/insulin replacement) in n=7 ND subjects (1F/6M; age=45±5 yr; BMI=27.6±3.0 kg/m2). Following an initial 210 min interval of euglycemia (5 mmol/l), blood glucose levels were raised to hyperglycemic levels (10 mmol/l) from t=210-420 min. The first pancreatic clamp study was a baseline study with saline infusions (Lip-/Et-). Lipid emulsion (Liposyn 20%) was infused throughout the second and third study types (Lip+ and Lip+/Et+) to increase FFA to T2DM levels (~ 500 mmol/l). In addition to Liposyn, ethanol (Et) was infused during hyperglycemia in the third study type (Lip+/Et+), using a pharmacokinetic algorithm to attain GNG-inhibiting ethanol levels of 80 mg/dl within 20 min. Under baseline conditions, hyperglycemia suppressed EGP by 61%. After raising plasma FFA to T2DM levels, suppression of EGP by hyperglycemia was impaired in Lip+ (34% decrease). During the Lip+/Et+ co-infusion studies the infusion of ethanol enhanced suppression of EGP by hyperglycemia (65.8% decrease, P=0.004 vs. Lip+) and thus restored glucose effectiveness (P=0.6 vs. Lip-/Et-). Thus, our results confirm the striking effects of elevated plasma FFA to impair glucose effectiveness and suggest that increased GNG contributes importantly to this loss of regulation. Inhibiting GNG could be an effective means of lowering EGP and improving glucose effectiveness in T2DM. N2 - Freie Fettsäuren (FFA) modulieren die Fähigkeit von Glukose die endogene Glukoseproduktion (EGP) zu unterdrücken und spielen eine wichtige Rolle bei dem Verlust der Glukoseeffektivität bei Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM). Die Erhöhung freier Fettsäuren in Nicht-Diabetikern (ND) für mindestens 6 Stunden steigert die Glukoneogenese (GNG) und beeinträchtigt die Glukoseeffektivität. Ziel dieser Studien war es daher zu erkennen inwiefern die GNG für den Verlust der Glukoseeffektivität verantwortlich ist und ob die EGP in der Gegenwart von erhöhten FFA, durch die Inhibierung der GNG mit Ethanol, gehemmt werden kann. Um die Auswirkung der Hemmung der GNG auf die Glukoseeffektivität zu bestimmen haben wir die EGP ([3-3H]-glucose) während drei verschiedener normoglykämischen/ hyperglykämischen ‘Pancreatic Clamp’ Studien (Infusion von Somatostatin; Ersetzung basaler Konzentrationen von Glukagon, GH, und Insulin) von jeweils 7 Stunden Dauer in n=7 ND Probanden (1W/6M; Alter=45±5 Jahre; BMI=27.6±3.0 kg/m2) gemessen. Nach einer initialen Phase der Euglykämie (Blutglukosekonzentration bei 5 mmol/l; t=0-210 Minuten) wurde für den Zeitintervall t=210-420 Minuten die Blutglukosekonzentration auf 10 mmol/l erhöht. Die erste ‘Pancreatic Clamp’ Studie war eine Kontrollstudie mit Infusion einer NaCl-Lösung (Lip-/Et-). Eine Lipidemulsion (Liposyn 20%) wurde während der zweiten und dritten Studie (Lip+ und Lip+/Et-) infundiert, um die FFA Plasmaspiegel auf Konzentrationen zu erhöhen, die charakteristisch für den T2DM sind (~ 500 mmol/l). In Ergänzung zu Liposyn wurde Ethanol (Et) während der hyperglykämischen Phase der dritten Studie (Lip+/Et+) zugeführt. Mittels eines pharmakokinetischen Algorithmus wurden innerhalb von 20 Minuten Ethanolwerte erreicht die die GNG hemmen (~80 mg/dl). In den Kontrollstudien verminderte sich die EGP um 61% mit Einsetzen der Hyperglykämie. Nach Infusion von Liposyn in den Lip+ Studien verminderte sich die EGP in Folge der Hyperglykämie jedoch nur um 34%. Die GNG wurde rasch durch die Infusion von Ethanol in den Lip+/Et+ Studien gehemmt und verbesserte signifikant die hyperglykämie-induzierte Suppression der EGP (65% Verminderung der EGP, P=0.004 vs. Lip+). Dadurch wurde die normale Glukoseeffektivität wiederhergestellt (P=0.6 vs. Lip-/Et-). Diese Ergebnisse bestätigen die markante Rolle erhöhter Plasma FFA-Spiegel für die Beeinträchtigung der Glukoseeffektivität und deuten auf die Zentrale Rolle der GNG für den Verlust dieser Regulierung hin. Die Inhibierung der GNG könnte eine effektive Maßnahme sein, die EGP bei T2DM zu vermindern und die Glukoseeffektivität wiederherzustellen. KW - Gluconeogenese KW - Freie Fettsäuren KW - Diabetes mellitus KW - Glukoseeffektivität KW - Gluconeogenesis KW - free fatty acids KW - type 2 diabetes mellitus KW - glucose effectiveness Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-48389 ER - TY - THES A1 - Pförtsch, Stephanie Anni T1 - Verbesserung der endothelabhängigen und -unabhängigen Gefäßrelaxation durch Behandlung mit dem Phosphodiesterase 5-Inhibitor Sildenafil im experimentellen Diabetesmodell T1 - Improvement of endothelium-dependent and -independent relaxation by treatment with the phosphodiesterase 5-inhibitor Sildenafil in experimental diabetes mellitus N2 - In der vorliegenden Arbeit werden die positiven Effekte des Phosphodiesterase-5-Inhibitors Sildenafil auf die Gefäßfunktion in einem experimentellen Diabetes-Modell (Streptozotocin-induziert) beschrieben. Diabetes und seine kardiovaskulären Folgeerkrankungen, welche bis zu 80 % der Todesfälle bei diabetischen Patienten verursachen, gehen mit einer Endotheldysfunktion einher, bei der eine verminderte NO-Bioverfügbarkeit sowie eine verstärkte Sauerstoffradikalbildung eine Schlüsselrolle spielen. Endotheliales NO aktiviert die lösliche Guanylatzyklase in glatten Gefäßmuskelzellen, welche über erhöhte zyklische Guanosinmonophosphat-Konzentrationen eine Gefäßrelaxation bewirkt. Sildenafil reduziert als potenter und selektiver PDE 5-Inhibitor den Abbau von cGMP. Bei diabetischen und nicht-diabetischen Ratten führte Sildenafil in-vitro zu einer direkten dosisabhängigen Gefäßrelaxation an vorkontrahierten Aortenringen und zu einer Verbesserung der endothelabhängigen und –unabhängigen Gefäßrelaxation. Auch nach akuter und chronischer Behandlung zeigte sich eine verbesserte endothelabhängige und -unabhängige Gefäßrelaxation. Ferner zeigte sich nach chronischer Behandlung mit Sildenafil eine signifikante Reduktion des bei diabetischen Tieren erhöhten oxidativen Stresses. Die signifikant höhere Expression der NAD(P)H-Oxidase Untereinheit gp91phox und der Rac-Untereinheit Rac-1 in den Aortenringen diabetischer Ratten - welche für erhöhten oxidativen Stress bei Diabetes spricht -, sowie die zum anderen bei diabetischen Ratten verstärkte Superoxid(O2-)-Produktion konnten durch eine chronische Behandlung mit Sildenafil signifikant reduziert werden. Desweiteren konnte Sildenafil das im diabetischen Tiermodell verminderte eNOS-Dimer/Monomer-Verhältnis zurück auf ein Niveau ähnlich dem von Kontrolltieren erhöhen. Eine chronische Behandlung mit Sildenafil könnte demnach die vaskuläre Hämostase im Hinblick auf die Sauerstoffradikalbildung und die Gefäßfunktion verbessern. Jedoch bleibt der klinische Einsatz aufgrund der kurzen Wirkdauer der Substanz limitiert; aktuell wird Sildenafil in der Therapie der erektilen Dysfunktion beim Diabetiker und der pulmonalen arteriellen Hypertonie verwendet. N2 - Diabetes-associated vascular dysfunction contributes to increased cardiovascular risk. Reduced nitric oxide-bioavailability and abundant formation of reactive oxygen species (ROS) within the vascular wall are the key determinants in endothelial dysfunction resulting in an imbalance between NO and ROS. Endothelium-derived NO activates soluble guanylyl cyclase in vascular smooth muscle cells resulting in enhanced cGMP concentrations and vasorelaxation. Sildenafil is a potent and selective inhibitor of phosphodiesterase (PDE)-5, and thus decreases hydrolysis of cGMP. This study investigated whether the phosphodiesterase-5 inhibitor sildenafil would improve vascular function in diabetic rats. In vitro Sildenafil induced a concentration-dependent vasorelaxation which was attenuated by the nitric oxide (NO) synthase inhibitor, NG-nitro-L-arginine. Acetylcholine-induced endothelium-dependent as well as endothelium-independent relaxation induced by the NO donor, DEA-NONOate, was significantly reduced in aortae from diabetic rats after in-vitro-incubation with sildenafil. Acute as well as chronic in vivo treatment with sildenafil resulted in enhanced endothelium-dependent and –independent vasorelaxation. Superoxide formation was increased in diabetes, associated with enhanced membrane expression of the NAD(P)H oxidase subunit gp91phox and Rac, which were both reduced by chronic treatment with Sildenafil. Actually Sildenafil is used for treatment of patients with erectile dysfunction and pulmonary hypertension, but could also be an interesting target for patients with diabetes and cardiovascular diseases. KW - Diabetes mellitus KW - Stickstoffmonoxid KW - Sildenafil KW - Oxidativer Stress KW - Endothel KW - Endotheldysfunktion KW - NO/cGMP-Signalkaskade KW - Phosphodiesterasehemmer KW - endothelial dysfunction KW - NO/cGMP pathway KW - phosphodiesterase inhibitor Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-48024 ER - TY - THES A1 - Grünig, Sebastian T1 - Vergleich zwischen physiologisch vs. pathologischer linksventrikulärer Hypertrophie - Eine Studie an drei Mausmodellen T1 - Relation between physiological vs. pathological left ventricular hypertrophy - A study on three mouse models N2 - Herzerkrankungen sind die Haupttodesursache in den westlichen Nationen. Unter den Herzerkrankungen spielt die linksventrikuläre Hypertrophie mit Entwicklung einer Herzinsuffizienz eine tragende Rolle. In der gängigen Praxis ist es schwierig ein durch körperliches Training physiologisch hypertrophiertes Herz von einem pathologisch hypertrophierten Herz zu unterscheiden. Da sich immer mehr Menschen einem intensiven körperlichen Training unterziehen, hat die Differentialdiagnose im klinischen Alltag erhebliche therapeutische Konsequenzen. Noch herrscht Unklarheit darüber, ob eine physiologische Herzhypertrophie per se nicht auch pathologisch ist. In der vorliegenden Arbeit wurden drei experimentelle Mausmodelle der linksventrikulären Hypertrophie miteinander verglichen: 1. Pathologische Herzhypertrophie durch chronisch adrenergen Streß, bedingt durch 15 fache Überexpression des kardialen ß1- Adrenorezeptor 2. Pathologische Herzhypertrophie durch chronische Druckbelastung mittels Aortenkonstriktion (Aortenbanding) 3. Physiologische Herzhypertrophie durch Lauftraining in einem Käfiginternen Laufrad. Wir konnten zeigen, dass es bei beiden Formen der linksventrikulären Hypertrophie einerseits zu einer signifikanten Kardiomyozytenhypertrophie kommt, sich beim Vergleich mit den pathologischen Formen der Herzhypertrophie bei der physiologischen Form aber andererseits keine signifikanten Veränderungen der volumetrischen Parameter zeigen. Bei den pathologischen Formen der Herzhypertrophie kommt es zu einer interstitiellen Fibrose, die durch Erhöhung der Wandsteifigkeit zu einer Einschränkung der diastolischen Relaxation (dp/dtmin) und systolischen Kontraktion (dp/dtmax) des linken Ventrikels führt. Unsere Studie unterstreicht zudem die Hypothese, dass die Hypertrophie des Sportlers einen physiologischen Anpassungsmechanismus an eine chronische oder intermittierende Druckbelastung darstellt, wenn auch die linksventrikuläre Hypertrophie für sich alleine ein wichtiger Prädiktor für kardiale Ereignisse ist. N2 - The aim of this study was to show the relation between physiological and pathological left ventricular hypertrophy. Therefore we used three mouse models of left ventricular hypertrophy. We could show, that physiological left ventricular hypertrophy illustrates an adjustment to the chronical or intermittent exposure, whether left ventricular hypertrophy illustrates an independent predictor on cardiovascular events. KW - Herzhypertrophie KW - Maus KW - NMR-Tomographie KW - Left ventricular hypertrophy KW - NMR-tomography KW - mice Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-48103 ER - TY - THES A1 - Weinberger, Sarah T1 - Die konventionelle Plättchenaggregometrie unterschätzt das unzureichende Ansprechen auf Clopidogrel bei KHK-Patienten im Vergleich zu einem P2Y12-spezifischen Test T1 - ADP-induced platelet aggregation frequently fails to detect impaired clopidogrel-responsiveness in patients with coronary artery disease compared to a P2Y12-specific assay N2 - Die koronare Herzkrankheit ist die häufigste Todesursache in Industrienationen und wird mit Zunahme ihrer Risikofaktoren in Zukunft weiter an Bedeutung gewinnen. Seitdem große Studien zeigen konnten, dass KHK-Patienten von der Behandlung mit dem Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel profitieren, ist das Thienopyridin Bestandteil der leitliniengerechten Therapie der akuten und chronischen KHK. In den letzten Jahren fanden Forscher jedoch heraus, dass individuelle Unterschiede in der Wirksamkeit von Clopidogrel existieren, die bei Nonrespondern mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergehen. Zur Beurteilung der Relevanz eines verminderten Ansprechens auf Clopidogrel in einem alltäglichen Patientenkollektiv wurde aktuell die Thrombozytenaktivität von 100 konsekutiven Patienten mit stabiler KHK untersucht, die mit mindestens 75 mg Clopidogrel täglich behandelt wurden. Neben dem P2Y12-spezifischen PRI kam dazu auch die Messung der Verschlusszeit im PFA-100®, die ADP-induzierte P-Selektin-Expression und der aktuelle Goldstandard der Thrombozytenaktivitätsmessung, die ADP-induzierte Plättchenaggregometrie, zum Einsatz. Trotz guter Korrelation der Ergebnisse von PRI und Aggregometrie, war die Rate der Nonresponder mit einem PRI > 50% deutlich höher als in der Aggregometrie. Insgesamt fand sich bei 69% der Patienten ein unzureichendes Ansprechen auf Clopidogrel. 39% der Clopidogrel-Nonresponder konnten in der Aggregometrie nicht als solche detektiert werden. In der statistischen Analyse zeigten sich niedrige HDL-Spiegel und eine Hypercholesterinämie in der Vorgeschichte als Einflussfaktoren der Clopidogrel-Nonresponsiveness. Andere kardiovaskuläre Risikofaktoren, Komorbiditäten und Medikamente hatten keine Auswirkung auf die Clopidogrel-Responsiveness. Die Problematik der Clopidogrel-Nonresponsiveness bedarf vor allem wegen der Korrelation mit klinischen Ereignissen und der erhöhten Mortalität einer baldigen Lösung. In Frage kommen dazu der Einsatz neuer Substanzen und eine generelle oder individuelle Dosisanpassung. Unklar ist allerdings noch, welches Konzept am sichersten und ökonomischsten ist. Aktuell ist besonders bei Hochrisikopatienten eine Testung der Clopidogrel-Responsiveness mit individueller Dosisanpassung sinnvoll. Aufgrund der höheren Sensitivität im Vergleich zur Plättchenaggregometrie wäre ein P2Y12-spezifischer Test ähnlich dem PRI dazu am ehesten geeignet. N2 - Incomplete P2Y(12)-inhibition during clopidogrel treatment is associated with increased cardiovascular events and mortality after coronary intervention. We investigated the incidence of impaired individual clopidogrel-responsiveness using a P2Y(12)-specific and pre-treatment-independent assay in a real world situation. One hundred consecutive patients with coronary artery disease (CAD) on combined acetylsalicylic acid and clopidogrel treatment (75 mg/d) and 33 patients on aspirin only were screened for platelet ADP-induced signalling by conventional aggregometry, platelet P-selectin expression and the platelet reactivity index (PRI). Impaired P2Y(12)-specific inhibition by clopidogrel was defined as a PRI>50%. Functional platelet reactivity was significantly lower in clopidogrel-treated patients compared to controls. Impaired individual response to treatment was diagnosed in 69% of clopidogrel-treated patients. Conventional assessment of maximum ADP-induced platelet aggregation failed to detect impaired P2Y(12) inhibition in 36% of patients identified by PRI to have an impaired clopidogrel response. Impaired clopidogrel response was associated with lower HDL levels and a history of hyperlipidaemia. In conclusion, PRI as a P2Y(12)-specific assay to evaluate the treatment effect of clopidogrel in patients with CAD revealed insufficient P2Y(12)-inhibition in two thirds of patients in a real-world scenario indicating a markedly higher incidence than previously assumed. PRI detected significantly more patients with impaired response than conventional platelet aggregation. KW - Clopidogrel KW - Koronare Herzkrankheit KW - Stent KW - Clopidogrel KW - coronary artery disease KW - coronary stent Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-47824 ER -