TY - THES A1 - Bauer, Nikolaus Johannes T1 - Drug Monitoring von Lopinavir, Efavirenz und Nevirapin im Rahmen der antiretroviralen Kombinationstherapie bei Kindern und Jugendlichen mit HIV-Infektion in Kapstadt, Südafrika T1 - Drug Monitoring of Lopinavir, Efavirenz and Nevirapine in antiretroviral combination therapy of HIV-positive children and adolescents in Cape Town, South Africa N2 - Der Nutzen von Therapeutischem Drug Monitoring (TDM) bei der Behandlung von HIV-infizierten Kindern in Ländern mit geringen finanziellen Ressourcen ist bisher nicht gründlich erforscht worden. Pharmakokinetische Studien antiretroviraler Medikamente haben bei Kindern eine hohe intra- und interpersonale Varianz gezeigt. Dies könnte den kontinuierlichen Prozessen von Reifung, Wachstum und Körperzusammensetzung geschuldet sein. Deswegen könnte TDM zu einer sichereren und erfolgreicheren Behandlung von HIV bei Kindern in Südafrika beitragen. Diese Untersuchung einer pädiatrischen HIV-Kohorte zeigte, dass 73,5 % der Patienten innerhalb des empfohlenen therapeutischen Bereichs ihrer Medikamentenkonzentration waren. Aufgrund einer hohen interpersonalen Varianz antiretroviraler Medikamentenkonzentrationen, eine großen Zahl an Komedikationen mit Interaktionspotential, das Risiko für Non-Adhärenz und Zeichen möglicher Arzneimittelnebenwirkungen, kann TDM die Effizienz und Sicherheit der antiretroviralen Kombinationstherapie von Kindern und Jugendlichen mit HIV verbessern. N2 - The utility of therapeutic drug monitoring (TDM) in HIV-infected children in low resource settings is not thoroughly investigated. Pharmacokinetic studies of antiretroviral drugs (ARVs) in children have shown a wide intra- and interpersonal range. This could be due to continuous processes of maturation, growth and changes in body composition. Therefore, TDM could contribute to a safe and efficient treatment of paediatric HIV in South Africa. This investigation of a paediatric HIV cohort in routine clinical care illustrated 73,5 % of the patients within the recommended therapeutic range of their drug serum concentration. Due to high interpatient variability of antiretroviral drug concentrations, a large number of concomitant medication with potential drug-drug interactions, the risk for non-adherence as well as the presence of possible ART specific adverse events, Therapeutic Drug Monitoring can improve the efficacy and safety of cART of children and adolescents. KW - HIV KW - Südafrika KW - Arzneimittelüberwachung KW - Kinderheilkunde KW - Infektiologie KW - Therapeutisches Drug Monitoring KW - Therapeutic Drug Monitoring KW - Lopinavir KW - Efavirenz KW - Nevirapin Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-214647 ER - TY - THES A1 - Schultheiß, Michael T1 - Die Rolle des Therapeutischen Drug Monitoring bei der antiretroviralen Therapie kritisch kranker Säuglinge mit HIV-Infektion – eine pharmakokinetische Untersuchung in Südafrika T1 - The impact of therapeutic drug monitoring on antiretroviral therapy in critically ill infants - a pharmacokinetik investigation in South Africa N2 - The role of therapeutic drug monitoring in pediatric antiretroviral therapy is unclear. A little pharmacokinetic datum from clinical practice exists beyond controlled approval studies including clinically stable children. The aim of this study is to quantify LPV exposure of critically ill infants in an ICU and-by identifying risk factors for inadequate exposure-to define sensible indications for TDM in pediatric HIV care; in addition, assume total drug adherence in ICU to compare LPV exposure with a setting of unknown adherence. In this prospective investigation, 15 blood samples from critically ill infants in the pediatric ICU at Tygerberg Hospital were analyzed for LPV-serum concentrations. They were then compared to those of 22 blood samples from out-patient children. Serum-level measurements were performed with an established high-performance liquid chromatography method. All LPV-serum levels of ICU patients were higher than a recommended Ctrough (= 1.000 ng/ml), 60% of levels were higher than Cmax (8.200 ng/ml). Partly, serum levels reached were extremely high (Maximum: 28.778 ng/ml). Low bodyweight and age correlated significantly with high LPV concentrations and were risk factors for serum levels higher than Cmax. Significantly fewer serum levels from infants in ICU care (mean: 11.552 ng/ml ± SD 7760 ng/ml) than from out-patient children (mean: 6.756 ng/ml ± SD 6.003 ng/ml) were subtherapeutic (0 vs. 28%, p = 0.008). Under total adherence in the ICU group, there were no subtherapeutic serum levels, while, in out-patient, children with unknown adherence 28% of serum levels were found subtherapeutic. Low bodyweight and age are risk factors for reaching potentially toxic LPV levels in this extremely fragile population. TDM can be a reasonable tool to secure sufficient and safe drug exposure in pediatric cART. N2 - Die Rolle des Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) in der antiretroviralen Therapie bei Kindern ist unklar. Es existieren nur wenige pharmakokinetische Daten - insbesondere von kleinen Kindern – abseits der kontrollierter Zulassungsstudien an klinisch stabilen Patienten. Es ist das Ziel dieser Untersuchung, die Lopinavir-Exposition kritisch kranker Säuglinge auf einer pädiatrischen Intensivstation zu quantifizieren und durch die Identifikation von Risikofaktoren für inadäquate Exposition sinnvolle Indikation für einen Einsatz von TDM in der pädiatrischen HIV-Versorgung zu definieren. Des Weiteren verglichen wir unter Annahme totaler Adhärenz auf die Lopinavir-Exposition auf einer Intensivstation mit der einer ambulanten Versorgungsstruktur. In dieser prospektiven Studie untersuchten wir 15 Serum Proben kritisch kranker Säuglinge auf der pädiatrischen Intensivstation des Tygerberg Hospitals im Hinblick auf LPV-Serumkonzentrationen. Sie wurden verglichen mit 22 Konzentrationen von ambulant betreuten Kindern. Die Messungen wurden mit einer etablierten HPLC-Methode durchgeführt. Alle LPV-Konzentrationen der Intensiv-Patienten waren höher als die empfohlene Talspiegel (Ctrough = 1.000 ng/ml), 60% waren höher als Cmax (8.200 ng/ml). Es wurden zum Teil extrem hohe Konzentrationen erreicht (Max. 28.778 ng/ml). Ein geringes Körpergewicht und Alter korrelierten signifikant mit hohen LPV-Konzentrationen und waren Risikofaktoren für Spiegel, die über Cmax lagen. Signifikant weniger Konzentrationen von Intensivpatienten (MW: 11.552 ng/ml ± SD 7760 ng/ml) waren subtherapeutisch als von ambulant betreuten Kindern (mean: 6.756 ng/ml ± SD 6.003 ng/ml) (0 vs. 28%, p = 0.008). Unter totaler Adhärenz in der Intensiv-Gruppe waren keine subtherapeutischen Konzentrationen festzustellen, während 28% der ambulant betreuten Kinder subtherapeutischen Spiegel aufwiesen. Ein geringes Körpergewicht und Alter sind Risikofaktoren für das Erreichen potenziell toxischer Konzentrationen von Lopinavir in dieser extrem fragilen Population. TDM kann helfen LPV-Toxizität von anderen klinischen Erscheinungen zu differenzieren. TDM kann ein sinnvolles Hilfsmittel sein, um eine sichere und effektive antiretrovirale Therapie bei Kindern zu garantieren. KW - HIV KW - Therapeutisches Drug Monitoring KW - Kinder KW - Lopinavir KW - c-ART KW - c-ART Kinder KW - Säuglinge Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-203106 ER - TY - THES A1 - von Bibra, Mirjam T1 - Lopinavir- und Efavirenz-Serumkonzentrationen bei antiretroviral behandelten HIV-infizierten Kindern in Südafrika T1 - Serum levels of lopinavir and efavirenz in antiretroviral treated HIV-infected children in South Africa N2 - In der antiretroviralen Therapie bei Kindern bleibt die Rolle von Therapeutischem Drug Monitoring bisher unklar. Es war Ziel vorliegender Arbeit, bei Kindern unter antiretroviraler Therapie (ART) in Südafrika die Lopinavir (LPV) und Efavirenz (EFV) Serumkonzentrationen in der klinischen Routine zu messen und Risikofaktoren für unzureichende Medikamentenexposition zu identifizieren. Zu diesem Zweck wurde eine prospektive Erhebung im Tygerberg Hospital, Stellenbosch durchgeführt. Siebenundfünfzig Serumkonzentrationen von 53 Patienten wurden mit einer etablierten High-performance liquid Chromatography (HPLC) Methode im Universitätsklinikum Würzburg gemessen. Für Efavirenz wird in der Literatur ein therapeutischer Bereich von 1.000-4.000 ng/ml empfohlen. Bei Lopinavir wurden die Serumkonzentrationen vorliegender Arbeit ins Verhältnis zu der pharmakokinetischen Größe Cmin von 5.500 ng/ml gesetzt. Es wurde das Serum von 53 HIV-infizierten Kindern im Alter von 0,2-15,8 Jahren untersucht. Insgesamt zeigten 12 Kinder Serumkonzentrationen außerhalb des therapeutischen Bereichs bei EFV oder kleiner Cmin bei LPV. Eine LPV-haltige ART nahmen 29 der Kinder ein (Medianalter 1,83 Jahre). Eine Messung der Konzentration von Lopinavir zeigte eine mittlere Serumkonzentration von 8.618±6018 (nicht nachweisbar-24.629) ng/ml. 17% der LPV-Serumkonzentrationen waren kleiner Cmin. Bei der Untersuchung folgender Faktoren zeigten sich keine signifikanten Unterschiede der mittleren Serumkonzentrationen und keine Assoziation mit Serumkonzentrationen 12 Monate, HI-Viruslast, Komorbiditäten, Untergewicht und angegebene Therapieadhärenz. Kinder mit CD4-Lymphozyten <350 Zellen/µl Blut zeigten signifikant häufiger Serumkonzentrationen außerhalb des therapeutischen Bereichs als Kinder mit >350 CD4-Lymphozyten/µl Blut. (p=0,016) Bei dem Vergleich des Anteils der EFV-Serumkonzentrationen im therapeutischen Bereich zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen ambulant vorgestellten versus hospitalisierten Patienten (p=0.009). Es ließ sich eine Assoziation zwischen hospitalisierten Patienten und nicht-therapeutischen Serumkonzentrationen finden. Es zeigte sich außerdem bei Kindern, die eine Rifampicin-haltige tuberkulostatische Therapie gleichzeitig zur ART einnahmen, ein Trend zu nicht therapeutischen EFV-Serumkonzentrationen (p=0,076) bei sehr kleiner Fallzahl. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, zusammen mit den Ergebnissen anderer Studien, dass mithilfe von Therapeutischem Drug Monitoring von Efavirenz und Lopinavir Risikosituationen für Therapieversagen oder Medikamententoxizität frühzeitig erkannt werden können. N2 - In antiretroviral treatment the role of therapeutic drug monitoring via measurement of serum levels remains unclear, especially in children. Of 53 HIV-infected children in South Africa treated with lopinavir or efavirenz, 12 showed serum levels for either antiretroviral drug outside the expected therapeutic range. Low body weight, advanced WHO-stage, low CD4 count, significant comorbidites and rifampicin-co-treatment were associated with inadequate serum levels. Our findings, together with previous studies, indicate that therapeutic drug monitoring can improve antiretroviral therapy in children at risk. KW - HIV KW - Therapeutisches Drug Monitoring KW - Südafrika KW - Lopinavir KW - Efavirenz KW - Serumkonzentrationen KW - Kinder Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-184635 ER - TY - THES A1 - Clemens, Simon Daniel T1 - Nevirapin- und Efavirenz-Serumkonzentrationen im Rahmen der antiretroviralen Therapie bei HIV-infizierten schwangeren Frauen in Südafrika T1 - Nevirapin- and Efavirenz serum concentrations as part of the antiretroviral therapy in pregnant women with HIV/AIDS in South Africa N2 - Hintergrund In Südafrika sind ca. 30 % aller schwangeren Frauen mit HIV infiziert. Physiologische Veränderungen in der Schwangerschaft alterieren die Metabolisierung der antiretroviralen Medikamente, was subtherapeutische oder toxische Serumspiegel zur Folge haben kann. Konsequenzen ergeben sich in Form einer Risikoerhöhung einer Mutter-Kind-Übertragung und Resistenzentwicklung einerseits sowie toxischer Wirkungen andererseits. Über die Pharmakokinetik antiretroviraler Substanzen bei Schwangeren ist bislang wenig bekannt. In der vorliegenden Untersuchung wurden deshalb im Setting der routinemäßigen Patientenversorgung Nevirapin (NVP)- und Efavirenz (EFV)-Serumkonzentrationen bei antiretroviral behandelten Schwangeren gemessen. Methoden Die Untersuchungen erfolgten im Rahmen des DFG-geförderten Internationalen Graduiertenkollegs IRTG1522, einem Partnerprojekt der Universitäten Stellenbosch und Kapstadt/Südafrika und Würzburg, prospektiv im Tygerberg Academic Hospital in Kapstadt. Bei 108 HIV-infizierten Schwangeren, die mindestens seit 4 Wochen eine NVP- (n=52) oder EFV-Medikation (n=56) erhielten, wurden Serumproben entnommen. Die Messung der NVP- und EFV-Serumkonzentrationen erfolgte im TDM-Labor der Infektiologie am Universitätsklinikum Würzburg mittels einer etablierten Gaschromatographie bzw. Hochflüssigkeitschromatographie-Methode. Ergebnisse Nur 28 Proben (54%) der NVP-Konzentrationen lagen im therapeutischen Bereich (3.000 - 8.000 ng/ml) 36 Proben (64%) der EFV-Konzentrationen lagen im therapeutischen Bereich (1.000 - 4.000 ng/ml). Es zeigte sich ein signifikanter negativer Zusammenhang zwischen EFV-Konzentrationen und einem BMI >25. In den univariaten Regressionen der einzelnen Variablen gab es einen signifikanten negativen Zusammenhang zwischen NVP-Konzentrationen und der Anzahl an Schwangerschaftswochen sowie einen signifikant positiven Zusammenhang zwischen NVP-Konzentrationen bei einer Begleitmedikation mit Valproat. Es konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen NVP-Konzentrationen <3.000 ng/ml und einem virologischen Versagen nachgewiesen werden. Bei EFV konnte dieser signifikante Zusammenhang zu Konzentrationen <1.000 ng/ml gefunden werden. Mittels Therapeutischem Drug Monitoring konnten 6 NVP- und 4 EFV-Serumspiegel detektiert werden, die eine unzureichende Medikamenteneinnahme der Patientinnen widerspiegelten. Bei einer Patientin fand eine vertikale Transmission statt. Mit dieser Untersuchung konnte gezeigt werden, dass eine große Anzahl an schwangeren Frauen Serumspiegel außerhalb des therapeutischen Bereiches aufwiesen. Die pharmakokinetischen Veränderungen im Laufe der Schwangerschaft waren am ehesten Ursache für subtherapeutische Serumspiegel. Weiterhin zeigten sich subtherapeutische Konzentrationen als Auslöser von virologischem Versagen. Schlussfolgerungen Die Ergebnisse dieser Untersuchung legen nahe, dass ein Therapeutisches Drug Monitoring integraler Bestandteil der antiretroviralen Therapie von schwangeren Frauen im dritten Trimenon in Südafrika sein sollte. N2 - BACKGROUND: In South Africa 30% of all pregnant women are infected with HIV. Physiological changes during pregnancy alter the metabolism of antiretroviral drugs, which can lead to subtherapeutic serum levels. Consequences result in the form of a higher risk for a mother-child transmission. There is little known about the pharmacokinetics of antiretroviral substances in pregnant women. In the present study, nevirapine (NVP) and efavirenz (EFV) serum concentrations in antiretroviral treated pregnant women were measured in a routine clinical setting. METHOD: A prospective study was conducted in a routine clinical setting in Tygerberg Hospital, South Africa. A total of 108 random serum levels were analyzed. Serum concentrations were determined by an established gas and high-performance liquid chromatography method. RESULTS: Of 108 HIV-infected pregnant women treated with NVP (n = 52) or EFV (n = 56), 44 (41%) showed serum levels outside the therapeutic range. High bodyweight, valproat co-treatment, and a higher number of gestational weeks were potential risk factors for inadequate drug exposure. Significant correlation between NVP concentrations <3,000 ng / ml and virological failure could be demonstrated. In the case of EFV, this significant relationship to concentrations <1,000 ng / ml could be found. CONCLUSION: The results of this study suggest that therapeutic drug monitoring should be an integral part of the antiretroviral therapy of pregnant women in the third trimester in South Africa. KW - HIV KW - Schwangerschaft KW - TDM KW - Therapeutisches Drug Monitoring KW - Südafrika Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-148755 ER - TY - THES A1 - Ulrich, Anne-Kathrin T1 - Longitudinale monozentrische klinische Evaluation zum therapeutischen Drug Monitoring von Posaconazol unter besonderer Berücksichtigung spezifischer Interaktionen T1 - Longitudinal monocentric clinical evaluation for the therapeutic drug monitoring of posaconazole with special consideration of specific interactions N2 - Die Prognose von hämatologischen und onkologischen Systemerkrankungen wird dank immer komplexerer und intensiverer Therapien zunehmend besser. Im Zuge dessen spielen Infektionskomplikationen und insbesondere systemische Mykosen, eine immer größere Rolle. Die Zahl der antimykotischen Wirkstoffe ist begrenzt. Die zunehmenden Resistenzen verschlechtern die Situation zusätzlich. Mit der Einführung von Posaconazol, einem Wirkstoff aus der Gruppe der Triazole, steht ein Präparat mit sehr breitem antimykotischem Wirkspektrum zur Verfügung. Entsprechend der Daten aus einer therapeutischen Studie sind ausreichend hohe Medikamentenspiegel zur Erzielung einer klinischen Effektivität erforderlich. Dieses Triazol wird im Gegensatz zu anderen und insbesondere zu Voriconazol nicht über Cytochrom P450 metabolisiert. Es ist jedoch ein Substrat für die Uridindiphosphatglucuronosyltransferase und unterliegt hier ebenso relevanten Interaktionen mit anderen Medikamenten. Diese bestehen zumeist in Veränderungen der Aktivität der abbauenden Enzyme sowohl durch Induktion wie auch durch Inhibition. Zudem zeichnet sich dieses Triazol besonders als orale Suspension durch eine eingeschränkte Resorption aus. Diese ist unter anderem abhängig von der Magensäure, einer begleitenden Nahrungsaufnahme der Dosisintervalle und ist limitiert. So konnten durch eine Dosissteigerung über 800 mg am Tag keine höheren Serumkonzentrationen erzielt werden. Daher erscheint die therapeutische Spiegelbestimmung von Posaconazol zumindest bei Verwendung der Suspension sehr sinnvoll. In dieser Arbeit wurden für Posaconazol patientenbezogene Einflussfaktoren und spezifische Veränderungen des Serumspiegels durch verschiedene Komedikationen untersucht. Die Daten stammen aus einer Würzburger Patientenkohorte, bestehend aus überwiegend hämatologischen Patienten, die eine antimykotische Therapie oder Prophylaxe von Januar 2006 bis März 2008 in stationärer oder ambulanter Behandlung in der Medizinischen Klinik und Poliklinik II der Universitätsklinik Würzburg erhalten haben. Es konnte gezeigt werden, dass die Posaconzolspiegel unabhängig von Alter und Geschlecht der Patienten sind. Im Gegensatz zu anderen Arbeiten konnten wir einen kontinuierlichen Anstieg der Serumspiegel bei langer Posaconazoleinnahme nachweisen. Zudem konnte in dieser Arbeit erstmals ein Anstieg der Posaconazolkonzentrationen bei Patienten mit höherem BMI gezeigt werden. Von unseren untersuchten Laborparametern zeigte sich bei erhöhten Posaconazolspiegeln eine signifikante Erhöhung der GPT. Die anderen Transaminasen und Cholestaseparameter zeigten in der Korrelation mit dem Posaconazolspiegel keine signifikanten Änderungen. Bezüglich der Nierenretentionsparameter zeigte sich eine signifikante Erniedrigung der GFR bei höheren Posaconazolspiegeln. Dies gilt entsprechend gegenläufig für die Kreatininwerte. Auf Grund der Plasmaeiweißbindung von Posaconazol stiegen die Spiegel mit höherem Albumin und Gesamteiweiß signifikant an. Von unseren beobachteten Komedikationen zeigte sich eine signifikante Erniedrigung des Posaconazolserumspiegels bei gleichzeitiger Gabe von Pantoprazol. Ciclosporin und Mycophenolat-Mofetil erhöhten den Posaconazolspiegel signifikant. Bei den Patienten, die Lorazepam erhielten, zeigte sich ein Trend zu erniedrigten Posaconazolspiegeln. Für Temazepam zeigten sich einmalig signifikant erhöhte Posaconazolspiegel. Es ist davon auszugehen, dass die Posaconazolserumspiegel in jedem Fall durch die gleichzeitige Gabe dieser Benzodiazepine verändert werden können. Weitere Untersuchungen hierzu erfolgten bereits und sind erforderlich. Bedingt durch diese Ergebnisse ist ein Therapeutisches Drug Monitoring besonders bei Patienten mit zahlreicher Komedikation dringend zu empfehlen, da potentielle Interaktionen die Bioverfügbarkeit von Posaconazol nicht nur signifikant, sondern auch in einem relevanten Bereich verändern können. N2 - The prognosis of hematology and oncology systemic diseases is increasingly better thanks to more complex and intensive therapies. Due to this fact infectious complications and especially systemic mycosis are becoming more and more important. The number of antifungal agents is limited. The increasing resistance worsens this situation. With the introduction of posaconazole, a triazole, a drug with a very broad antimycotic spectrum is now available. According to published data high drug levels are needed to achieve sufficient clinical effectiveness. Posaconazole is metabolised in contrast to other azoles and more particularly to voriconazole not by cytochrome P450. However, it is a substrate for the UDP-glucuronosyltransferase and it is also subject to relevant interactions with other drugs. Reasons for that are changes in the activity of the enzymes both by induction as well as by inhibition. In addition, the oral suspension of posaconazole has a limited absorption. This is dependent, for example, on the gastric acid, concomitant ingestion or dosing intervals. By increasing the dose above 800 mg daily no higher serum concentrations could be achieved. Therefore, a therapeutic drug monitoring of posaconazole appears to be very useful, at least when using the oral suspension. In this study, patient-related factors and specific changes in the serum levels for posaconazole were examined during the intake of various co-medications. The data comes from a Würzburg patient cohort, consisting primarily of hematology patients who received antifungal therapy or prophylaxis January 2006 to March 2008 in an inpatient or outpatient treatment in the Department of Internal Medicine II at the University Hospital Würzburg. We showed that the posaconzole serum concentrations are not dependent on age and sex of the patient. Unlike other investigations we were able to show a steady rise in serum levels during long-intake of posaconazole. In addition, it was shown in this work for the first time an increase of the posaconazole serum concentrations in patients with a higher body mass index. We monitored a significant increase in GPT. The other transaminases and cholestatic parameters showed no significant changes in correlation with the posaconazole serum concentrations. Concerning renal function parameters we noticed a significant decrease in the GFR with higher posaconazole serum concentrations. This applies in the opposite direction for creatinine. Due to the plasma protein binding of posaconazole we monitored significantly increased albumin and total protein levels. Concerning co-medications, we observed a significant decrease in the posaconazole serum concentrations with concomitant intake of pantoprazole. Cyclosporine and mycophenolate-mofetil increased the posaconazole serum concentrations significantly. Among patients who received lorazepam, a trend towards decreased posaconazole serum concentrations was showed. For temazepam, we showed once a significantly increased posaconazole serum concentration. It is assumed that the posaconazole serum concentrations can be changed in any case by use of concomitant intake of benzodiazepines. Further investigations were carried out already and are required in the future. Due to these results, we recommend a therapeutic drug monitoring particularly with patients who have an intake of multiple co-medications during therapy with posaconazole oral suspension, since potential interactions may alter relevant the bioavailability of posaconazole. KW - Antimykotikum KW - Arzneimittelsicherheit KW - Stickstoffheterocyclen KW - Posaconazol KW - posaconazole KW - Therapeutisches Drug Monitoring KW - Wechselwirkungen KW - Serumspiegelbestimmung KW - Benzodiazepine KW - therapeutic drug monitoring KW - serum concentrations KW - benzodiazepines Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-118763 ER - TY - THES A1 - Oberhagemann, Annika T1 - Untersuchungen zum Therapeutischen Drug Monitoring von Nevirapin, Efavirenz und Lopinavir im Rahmen der antiretroviralen Kombinationstherapie bei Patienten mit HIV-Infektion in Mwanza/Tansania T1 - Study of therapeutic drug monitoring of Nevirapin, Efavirenz and Lopinavir within an antiviral drug therapy on hiv infected patients in Mwanza, Tanzania N2 - In der vorliegenden Untersuchung wurden die Serumspiegel der antiretroviralen Medikamente Nevirapin, Efavirenz und Lopinavir bei 124 ambulanten HIV-Patienten der HIV-Ambulanz des Bugando Hospitals in Mwanza (Tansania) bestimmt. Sechs Patienten mussten ausgeschlossen werden, so dass letztlich bei 118 Patienten überprüft wurde, welche Serumspiegel sich zu zufällig gewählten Zeitpunkten während einer Routineuntersuchung einstellten und welche Einflussfaktoren sich auf die Serumspiegel auswirkten. Insgesamt 11 % der Patienten, die NVP und EFV eingenommen hatten, wiesen Serumspiegel auf, die im subtherapeutischen Bereich lagen. 11 % der Patienten, die EFV eingenommen hatten, wiesen Spiegel auf, die oberhalb des therapeutischen Bereiches lagen. 26 % der Patienten wiesen hohe NVP-Spiegel > 6.000 ng/ml auf, die jedoch aufgrund fehlender Daten für einen oberen cut-off-Wert nicht eindeutig einzuordnen sind. Die Patienten, die LPV eingenommen hatten, wiesen suffiziente Serumspiegel auf. Der Großteil der Patienten lag somit in dem anzustrebenden Bereich der Serumspiegel. Die häufigsten Gründe für Spiegel außerhalb des therapeutischen Bereiches waren eine eingeschränkte Adhärenz und wahrscheinlich Medikamenteninteraktionen mit Tuberkulostatika. Die Serumspiegel von NVP waren bei subjektiv angegebener eingeschränkter Adhärenz signifikant niedriger (p=0,026) und auch signifikant häufiger subtherapeutisch (p=0,005) womit gezeigt werden konnte, dass schon eine einmalig vergessene Einnahme zu niedrigeren und sogar subtherapeutischen Spiegeln führen kann. Dieser Zusammenhang unterstreicht die ausgesprochene Wichtigkeit einer guten Adhärenz. 11 % der Patienten wiesen Medikamentenspiegel auf, die oberhalb des therapeutischen Bereiches lagen, welche aber nur selten mit Nebenwirkungen einhergingen. Im Falle von NVP konnte ein marginal signifikanter Zusammenhang zwischen hohen NVP-Spiegeln und erhöhten GPT-Werten gezeigt werden. Diese Ergebnisse verdeutlichen die Schwierigkeit, einen klaren therapeutischen Bereich zu definieren, und zeigen, dass weitere Untersuchungen notwendig sind, um den Nutzen von TDM zur Vermeidung von Nebenwirkungen zu klären. Zwischen höherem Körpergewicht und niedrigeren EFV-Serumspiegeln konnte eine marginal signifikante negative Korrelation gezeigt werden, so dass bei Patienten mit sehr hohem oder sehr niedrigem Körpergewicht TDM sinnvoll erscheint. Zusammenfassend scheint der routinemäßige Einsatz von TDM auch bei tansanischen Patienten nicht notwendig zu sein. Bei gewissen Patienten kann TDM aber sinnvoll sein, vor allem um subtherapeutische oder toxische Spiegel zu vermeiden. Hilfreich scheint der Einsatz von TDM bei Patienten mit Adhärenzproblemen, einer Komedikation mit Rifampicin und Isoniazid und eventuell bei über- oder unterdurchschnittlichem Körperwicht und EFV-Therapie sowie erhöhten Transaminasen unter NVP-Therapie. Höheres Alter, Krankheitsprogression, auffällige CD4-Zellzahlen oder eine schon lange andauernde ART scheinen keine eigenständige Indikationen für ein TDM darzustellen, da die meisten Patienten mit diesen Kriterien suffiziente Serumspiegel aufwiesen. Die signifikant niedrigeren Serumspiegel der eingeschränkt adhärenten Patienten in dieser Untersuchung im Vergleich zu Patienten, die gute Adhärenz angegeben hatten, unterstreichen die Wichtigkeit einer gründlichen Aufklärung der Patienten über die Notwendigkeit einer guten Adhärenz. N2 - Study of therapeutic drug monitoring of Nevirapin, Efavirenz and Lopinavir within an antiviral drug therapy on hiv infected patients in Mwanza, Tanzania KW - HIV KW - TDM KW - Therapeutisches Drug Monitoring KW - Tansania Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-113168 ER - TY - THES A1 - Drechsel, F. Philipp T1 - Vergleichende Beobachtung zweier NRTI-haltiger Kollektive mit einem NRTI-freien Kollektiv in der HIV-Primärtherapie unter kontinuierlichem Therapeutischen Drug Monitoring über 96 Wochen T1 - Comparison of long-term treatment with one of two NRTI-containing regimens versus an NRTI-sparing regimen for first-line HIV therapy as measured by continuous therapeutic drug monitoring over a 96 week period N2 - Eine klassische HIV-Primärtherapie setzt sich aus einer Kombination von zwei Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) mit Protease-Inhibitoren (PI) oder Nicht-Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) zusammen. Vor allem aufgrund NRTI-assoziierter Nebenwirkungen durch mitochondriale Toxizität wird die Option eines Verzichts auf NRTI (NRTI-Sparing) untersucht. In der vorliegenden Langzeituntersuchung wurden drei therapienaive Patientenkollektive - (1) NRTI+PI [n=23], (2) NRTI+NNRTI [n=18] und (3) NNRTI+PI [n=19] - über 96 Wochen teilweise retrospektiv, teilweise prospektiv beobachtet. Die drei Kollektive wurden bezüglich Effektivität, Veränderungen von metabolischen und hämatologischen Laborparametern und kontinuierlichem Therapeutischen Drug Monitoring (TDM) anhand statistischer Auswertung verglichen. Dabei zeigten sich unter den NNRTI Efavirenz (EFV) und Nevirapin (NVP) geringere Plasmaspiegelschwankungen als unter PI. Im Vergleich der Therapiegruppen wurden für absolute und relative Plasmaspiegel keine signifikanten Unterschiede zwischen EFV, NVP und LPV (Lopinavir) beobachtet. Unabhängig des Krankheitsstadiums (CDC-Klassifikation) konnte in allen Gruppen eine maximale Suppression der Viruslast unter die Nachweisgrenze von <50 HIV-RNA-Kopien/ml und ein Anstieg der CD4-Zellzahlen beobachtet werden. Bezüglich virologischem und immunologischem Therapieerfolg gab es im Verlauf über 96 Wochen keinen signifikanten Unterschied zwischen den Therapiekollektiven. Im Vergleich der Laborparameter von Fett- und Leberstoffwechsel kam es zwischen den Gruppen zu signifikanten Unterschieden, wobei deutliche Anstiege und höchste Werte im NRTI-freien Kollektiv gemessen wurden. Für Hämoglobin wurde dies nicht beobachtet. NRTI-Sparing kann bei HIV-therapienaiven Patienten eine Option für eine effektive Langzeittherapie mit maximaler Virussuppression und ansteigender CD4-Zellzahl darstellen, scheint aber mit einem erhöhten Risiko für ansteigende Fettstoff- und Leberparameter assoziiert zu sein. N2 - A standard first line HIV therapy often consists of a combination of two nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) with either a protease inhibitor (PI) or a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI). Because NRTIs are associated with an occasionally intolerable side effect profile caused by mitochondrial toxicity, NRTI-sparing regimes are important to research further. In this long-term study, therapy-naive adult patients were started on one of three antiretroviral drug regimens: (1) NRTI+PI [n=23], (2) NRTI+NNRTI [n=18] and (3) NNRTI+PI [n=19], and were observed over a duration of 96 weeks. Part of the data was collected retrospectively while the remainder of the data was collected prospectively. Using statistical analysis, the three groups were compared in terms of treatment efficacy, changes in metabolic and hematologic lab parameters and plasma drug levels as measured by continuous therapeutic drug monitoring (TDM). The NNRTIs Efavirenz (EFV) and Nevirapine (NVP demonstrated less variation in plasma concentrations than did the PIs. When comparing absolute and relative plasma concentrations in the three groups, no significant differences were shown between EFV, NVP and LPV (Lopinavir). Despite inclusion of patients with differing CDC classifications within the three groups, all members obtained maximum virologic suppression with HIV-RNA levels <50 copies/ml and an increase in CD4+ cell count by the trial end. No significant differences were shown among the three groups when the virologic and immunologic responses at each time point were examined. The NRTI-sparing group was found to have the steepest rise in and highest overall levels of lipids. Similar trends were seen with transaminases, with the highest levels and most rapid rise seen within the NRTI-sparing group. These results were statistically significant. These trends were not observed for hemoglobin. NRTI-sparing regimes can be used in therapy-naive HIV patients as an option for an effective long-term therapy with maximal viral load suppression and CD4+ cell count recovery but is most likely associated with an increased risk of dyslipidemia and transaminitis. KW - HIV KW - HIV-Infektion KW - Therapie KW - Therapieabbruch KW - Therapieerfolg KW - Arzneimittelnebenwirkung KW - Nebenwirkung KW - Blutspiegel KW - Primärtherapie KW - NRTI-Sparing KW - Therapeutisches Drug Monitoring KW - Mitochondriale Toxizität KW - Plasmaspiegel KW - HIV therapy KW - NRTI-Sparing KW - therapeutic drug monitoring KW - mitochondrial toxicity KW - side effects Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-51388 ER -