TY  - THES
A1  - Gerner, Bettina
T1  - Improvement of oral antineoplastic therapy by means of pharmacometric approaches & therapeutic drug monitoring
T1  - Verbesserung der oralen antineoplastischen Therapie mit Hilfe von pharmakometrischen Ansätzen und therapeutischem drug monitoring
N2  - Oral antineoplastic drugs are an important component in the treatment of solid tumour diseases, haematological and immunological malignancies. Oral drug administration is associated with positive features (e.g., non-invasive drug administration, outpatient care with a high level of independence for the patient and reduced costs for the health care system). The systemic exposure after oral intake however is prone to high IIV as it strongly depends on gastrointestinal absorption processes, which are per se characterized by high inter-and intraindividual variability. Disease and patient-specific characteristics (e.g., disease state, concomitant diseases, concomitant medication, patient demographics) may additionally contribute to variability in plasma concentrations between individual patients. In addition, many oral antineoplastic drugs show complex PK, which has not yet been fully investigated and elucidated for all substances. All this may increase the risk of suboptimal plasma exposure (either subtherapeutic or toxic), which may ultimately jeopardise the success of therapy, either through a loss of efficacy or through increased, intolerable adverse drug reactions. TDM can be used to detect suboptimal plasma levels and prevent permanent under- or overexposure. It is essential in the treatment of ACC with mitotane, a substance with unfavourable PK and high IIV. In the current work a HPLC-UV method for the TDM of mitotane using VAMS was developed. A low sample volume (20 µl) of capillary blood was used in the developed method, which facilitates dense sampling e.g., at treatment initiation. However, no reference ranges for measurements from capillary blood are established so far and a simple conversion from capillary concentrations to plasma concentrations was not possible. To date the therapeutic range is established only for plasma concentrations and observed capillary concentrations could not be reliable interpretated.The multi-kinase inhibitor cabozantinib is also used for the treatment of ACC. However, not all PK properties, like the characteristic second peak in the cabozantinib concentration-time profile have been fully understood so far. To gain a mechanistic understanding of the compound, a PBPK model was developed and various theories for modelling the second peak were explored, revealing that EHC of the compound is most plausible. Cabozantinib is mainly metabolized via CYP3A4 and susceptible to DDI with e.g., CYP3A4 inducers. The DDI between cabozantinib and rifampin was investigated with the developed PBPK model and revealed a reduced cabozantinib exposure (AUC) by 77%. Hence, the combination of cabozantinib with strong CYP inducers should be avoided. If this is not possible, co administration should be monitored using TDM. The model was also used to simulate cabozantinib plasma concentrations at different stages of liver injury. This showed a 64% and 50% increase in total exposure for mild and moderate liver injury, respectively.Ruxolitinib is used, among others, for patients with acute and chronic GvHD. These patients often also receive posaconazole for invasive fungal prophylaxis leading to CYP3A4 mediated DDI between both substances. Different dosing recommendations from the FDA and EMA on the use of ruxolitinib in combination with posaconazole complicate clinical use. To simulate the effect of this relevant DDI, two separate PBPK models for ruxolitinib and posaconazole were developed and combined. Predicted ruxolitinib exposure was compared to observed plasma concentrations obtained in GvHD patients. The model simulations showed that the observed ruxolitinib concentrations in these patients were generally higher than the simulated concentrations in healthy individuals, with standard dosing present in both scenarios. According to the developed model, EMA recommended RUX dose reduction seems to be plausible as due to the complexity of the disease and intake of extensive co-medication, RUX plasma concentration can be higher than expected.
N2  - Orale antineoplastische Arzneimittel (OADs) sind ein wichtiger Bestandteil der Behandlung von soliden Tumorerkrankungen, hämatologischen und immunologischen Malignomen. Die orale Verabreichung von Arzneimitteln geht mit positiven Eigenschaften einher (z. B. nicht-invasive Anwendung, ambulante Versorgung mit einem hohen Maß an Unabhängigkeit für den Patienten und geringere Kosten für das Gesundheitssystem). Die systemische Exposition nach oraler Einnahme unterliegt jedoch einer hohen interindividuellen Variabilität, da sie stark von gastrointestinalen Absorptionsprozessen abhängt, die per se durch eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität gekennzeichnet sind. Krankheits- und patientenspezifische Merkmale (z. B. Krankheitszustand, Begleiterkrankungen, Begleitmedikation, Demographie der Patienten) können zusätzlich zu einer Variabilität in den Plasmakonzentrationen zwischen einzelnen Patienten beitragen. Darüber hinaus weisen viele OADs eine komplexe Pharmakokinetik (PK) auf, die noch nicht für alle Substanzen hinreichend untersucht und aufgeklärt wurde. All dies kann das Risiko einer suboptimalen Plasmaexposition (entweder subtherapeutisch oder toxisch) erhöhen, was letztendlich den Therapieerfolg gefährden kann, entweder durch einen Wirkungsverlust oder durch vermehrt auftretende, nicht tolerierbare unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) kann eingesetzt werden, um suboptimale Plasmaspiegel zu erkennen und eine dauerhafte Unter- oder Überexposition zu verhindern. TDM ist in der Behandlung des Nebennierenrindenkarzinoms (ACC) mit Mitotane, einer Substanz, die sich durch ungünstige PK-Eigenschaften und einer hohen IIV auszeichnet, unerlässlich. In der vorliegenden Arbeit wurde eine HPLC-UV Methode für das TDM von Mitotane aus Trockenblut unter Verwendung volumetrisch absorptiver Mikroprobenahme (VAMS) entwickelt. Bei der entwickelten Methode wurde ein geringes Probenvolumen (20 µl) aus Kapillarblut verwendet, was eine häufigere Probenahme, z. B. zu Beginn der Behandlung, erleichtert. Allerdings gibt es bisher keine Referenzbereiche für Messungen aus Kapillarblut, und eine einfache Umrechnung von Kapillarkonzentrationen in Plasmakonzentrationen erwies sich als schwierig. Bislang ist der therapeutische Bereich nur für Plasmakonzentrationen festgelegt, und beobachtete Kapillarkonzentrationen konnten nicht zuverlässig interpretiert werden. Der Multi-Kinase-Inhibitor Cabozantinib wird ebenfalls für die Behandlung des ACC eingesetzt. Allerdings sind noch nicht alle PK-Eigenschaften, wie der charakteristische zweite Peak im Konzentrations-Zeit-Profil von Cabozantinib, vollständig untersucht. Um ein mechanistisches Verständnis des Wirkstoffs zu erlangen, wurde ein physiologie basiertes pharmakokinetisches (PBPK) Model entwickelt und verschiedene Theorien zur Modellierung des zweiten Peaks untersucht, wobei sich herausstellte, dass eine enterohepatische Rezirkulation der Substanz am plausibelsten ist. Cabozantinib wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert und ist daher anfällig für Wechselwirkungen mit z. B. CYP3A4-Induktoren. Die DDI zwischen Cabozantinib und Rifampin wurde mit dem entwickelten PBPK-Modell untersucht und ergab eine um 77 % verringerte Cabozantinib-Exposition (AUC). Daher sollte die Kombination von Cabozantinib mit starken CYP-Induktoren vermieden werden. Wenn dies nicht möglich ist, sollte die gemeinsame Verabreichung mittels TDM überwacht werden. Das Modell wurde außerdem verwendet, um die Cabozantinib Plasmakonzentrationen bei unterschiedlicher Schwere einer Leberschädigung zu simulieren. Hier zeigte sich eine um 64 % bzw. 50 % erhöhte Gesamtexposition bei leichter beziehungsweise mittlerer Leberschädigung. Ruxolitinib wird unter anderem bei Patienten mit akuter (aGvHD) und chronischer (cGvHD) Graft-versus-Host-Erkrankung eingesetzt. Diese Patienten erhalten häufig auch Posaconazol zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen, was zu einer CYP3A4-vermittelten DDI zwischen beiden Substanzen führen kann. Unterschiedliche Dosierungsempfehlungen der FDA und der EMA für die Verwendung von Ruxolitinib in Kombination mit Posaconazol erschweren die klinische Anwendung. Um die Auswirkung dieser relevanten DDI zu simulieren, wurden zunächst zwei separate PBPK-Modelle für Ruxolitinib und Posaconazol entwickelt, welche anschließend miteinander kombiniert wurden. Die vorhergesagte Ruxolitinib Exposition wurde mit beobachteten Plasmakonzentrationen von GvHD-Patienten verglichen. Die Modellsimulationen zeigten, dass die beobachteten Ruxolitinib Konzentrationen bei diesen Patienten im Allgemeinen höher waren als die simulierten Konzentrationen bei gesunden Personen, wobei in beiden Szenarien eine Standarddosierung vorlag. Dem Modell zufolge schient die von der EMA empfohlene Reduzierung der RUX-Dosis um 50 % daher plausibler bzw. ausreichend zu sein.
KW  - pharmacometrics
KW  - kinase inhibitor
KW  - modelling
KW  - Pharmakometrie
KW  - Kinaseinhibitor
KW  - Arzneimittelüberwachung
KW  - Modellierung
KW  - TDM
KW  - Therapeutisches Drug Monitoring
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-321966
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Paxton, Naomi
A1  - Smolan, Willi
A1  - Böck, Thomas
A1  - Melchels, Ferry
A1  - Groll, Jürgen
A1  - Jungst, Tomasz
T1  - Proposal to assess printability of bioinks for extrusion-based bioprinting and evaluation of rheological properties governing bioprintability
JF  - Biofabrication
N2  - The development and formulation of printable inks for extrusion-based 3D bioprinting has been a major challenge in the field of biofabrication. Inks, often polymer solutions with the addition of crosslinking to form hydrogels, must not only display adequate mechanical properties for the chosen application but also show high biocompatibility as well as printability. Here we describe a reproducible two-step method for the assessment of the printability of inks for bioprinting, focussing firstly on screening ink formulations to assess fibre formation and the ability to form 3D constructs before presenting a method for the rheological evaluation of inks to characterise the yield point, shear thinning and recovery behaviour. In conjunction, a mathematical model was formulated to provide a theoretical understanding of the pressure-driven, shear thinning extrusion of inks through needles in a bioprinter. The assessment methods were trialled with a commercially available crème, poloxamer 407, alginate-based inks and an alginate-gelatine composite material. Yield stress was investigated by applying a stress ramp to a number of inks, which demonstrated the necessity of high yield for printable materials. The shear thinning behaviour of the inks was then characterised by quantifying the degree of shear thinning and using the mathematical model to predict the window of printer operating parameters in which the materials could be printed. Furthermore, the model predicted high shear conditions and high residence times for cells at the walls of the needle and effects on cytocompatibility at different printing conditions. Finally, the ability of the materials to recover to their original viscosity after extrusion was examined using rotational recovery rheological measurements. Taken together, these assessment techniques revealed significant insights into the requirements for printable inks and shear conditions present during the extrusion process and allow the rapid and reproducible characterisation of a wide variety of inks for bioprinting.
KW  - bioprinting
KW  - rheology
KW  - modelling
KW  - bioink
Y1  - 2017
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-254061
VL  - 9
IS  - 4
ER  - 
TY  - THES
A1  - Delporte, Marc
T1  - A phenomenological approach to the prediction of material behaviours during co-sintering
N2  - This work deals with the sintering of multi-material composites. It aims at the establishment of an alternative to the existing complex models for sintering. The development of the associated experimental procedure is also included in this work. The developed material model must be able to predict (i) the sintering kinetics and (ii) the viscous moduli of a material. An experimental approach with free sintering and hot-forging measurements is favoured in this work. The prediction of the sintering kinetics is addressed with the construction of a map of sintering kinetics data: the Master Sintering Diagram (MSD). The MSD is based on a generalized equation for solid-state diffusion, thus is suitable for any thermal activated diffusion. The MSD allows the prediction of sintering kinetics for a large range of temperatures and external loads. A novel approach to the determination of the viscous moduli is developed in this work: the cyclic unloading method. It is a hot-forging measurement (sintering under uniaxial compression) where the applied load is released for short periods. The measurements are carried out with continuous heating, so that the viscous moduli are determined over large ranges of temperatures and densities. The advantage of this method is the measurement of the viscous moduli in anisotropic microstructures. The material model is validated in two steps. Firstly, the predictions of sintering kinetics with the MSD are compared with experimental results: changes of thermal profile and changes of load are predicted with a maximum deviation of 10%. Secondly, the experimentally determined viscous moduli are used for the prediction of a bi-layer curvature using models for warpage from literature. The prediction is qualitatively good for a maximum deviation of 27%. The study of a sintering glass-ceramic tape on a rigid substrate is presented. It shows that this co-sintering problem can be qualitatively investigated with requirement of the material model. The formation of anisotropy intrinsic to the hot-forging experiments is also reported in this work. It appears to be a important point to address in the future for a better understanding of the cosintering.
N2  - Die vorliegende Arbeit behandelt das Thema Kosintern. Ziel ist, die bisher verwendeten komplexen Sintermodelle durch ein einfacheres Verfahren zu ersetzen. Zusätzlich wird ein Messverfahren entwickelt, um die zur Beschreibung des Kosinterns erforderlichen Messdaten zu erhalten. Der experimentelle Ansatz beinhaltet Sinterungen ohne Last sowie mit einachsiger Belastung. Das Verfahren ermöglicht die Vorhersage (i) der Sinterkinetik und (ii) der viskosen Moduli. Um den Sinterpfad von Grünkörpern vorhersagen zu können, wird ein Kennfeld verwendet: das Master Sintering Diagram (MSD). Das MSD wird durch eine allgemeine Gleichung für das Festphasensintern definiert und lässt sich damit für alle thermisch aktivierten Diffusionsmechanismen anwenden. Die Vorhersage gilt für breite Bereiche von Temperaturen und äußeren Lasten. Eine neuartige Messmethode für die Erfassung der viskosen Moduli wird in der Arbeit entwickelt: das cyclic unloading dilatometry. Sie besteht in Hot-forging Versuchen mit konstanter Last, bei denen die sinterenden Proben regelmäßig für kurz Zeit entlastet werden. Die Versuche werden mit konstanter Aufheizrampe durchgeführt, so dass die viskose Moduli für breite Bereiche von Temperaturen und Dichten erfasst werden. Ein Vorteil dieser Messmethode ist es, die viskosen Eigenschaften von anisotropen Materialien messen zu können. Das Vorhersageverfahren wird in zwei Schritten geprüft. Erstens werden Vorhersagen vom MSD mit experimentellen Daten verglichen: die maximale Abweichung bei Änderung der Temperaturrampe und der ¨außeren Last liegt bei 10%. Zweitens werden die viskose Moduli aus dem MSD zur Vorhersage der Krümmung eines Zweischicht-Systems verwendet. Dazu wird ein in der Literatur beschriebenes Modell verwendet. Die qualitative Vorhersage ist gut: die maximale Abweichung zur experimentellen Krümmung liegt bei 27%. Zusätzlich wird eine Studie über ein Zweischicht-System aus Glas und Keramik vorgestellt, bei dem die Keramik nicht sintert. Es wird gezeigt, dass dieser Fall ohne Hilfe des Sintermodells qualitativ verstanden werden kann. Die Entwicklung der Anisotropie in der Mikrostruktur der keramischen Grünkörper durch die anisotrope Last beim Sintern wird diskutiert. Das volle Verständnis der anisotropen Mikrostrukturentwicklung beim Sintern unter anisotropen Randbedingungen erfordert weitere Arbeiten.
KW  - Sintern
KW  - sintering
KW  - modelling
KW  - composites
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-44235
ER  - 
TY  - THES
A1  - Külls, Christoph
T1  - Groundwater of the North-Western Kalahari, Namibia
T1  - Das Grundwasser am Nord-Westrand der Kalahari, Namibia
N2  - A quantitative model of groundwater flows contributing to the Goblenz state water scheme at the north-western fringe of the Kalahari was developed within this study. The investigated area corresponds to the Upper Omatako basin and encompasses an outer mountainous rim and sediments of the Kalahari sand desert in the centre. This study revealed the eminent importance of the mountainous rim for the water balance of the Kalahari, both in terms of surface and ground water. A hydrochemical subdivision of groundwater types in the mountain rim around the Kalahari was derived from cluster analysis of hydrochemical groundwater data. The western and south-western secondary aquifers within rocks of the Damara Sequence, the Otavi Mountain karst aquifers of the Tsumeb and Abenab subgroups as well as the Waterberg Etjo sandstone aquifer represent the major hydrochemical groups. Ca/Mg and Sr/Ca ratios allowed to trace the groundwater flow from the Otavi Mountains towards the Kalahari near Goblenz. The Otavi Mountains and the Waterberg were identified as the main recharge areas showing almost no or only little isotopic enrichment by evaporation. Soil water balance modelling confirmed that direct groundwater recharge in hard-rock environments tends to be much higher than in areas covered with thick Kalahari sediments. According to the water balance model average recharge rates in hard-rock exposures with only thin sand cover are between 0.1 and 2.5 % of mean annual rainfall. Within the Kalahari itself very limited recharge was predicted (< 1 % of mean annual rainfall). In the Upper Omatako basin the highest recharge probability was found in February in the late rainfall season. The water balance model also indicated that surface runoff is produced sporadically, triggering indirect recharge events. Several sinkholes were discovered in the Otavi Foreland to the north of Goblenz forming short-cuts to the groundwater table and preferential recharge zones. Their relevance for the generation of indirect recharge could be demonstrated by stable isotope variations resulting from observed flood events. Within the Kalahari basin several troughs were identified in the pre-Kalahari surface by GIS-based analyses. A map of saturated thickness of Kalahari sediments revealed that these major troughs are partly saturated with groundwater. The main trough, extending from south-west to north-east, is probably connected to the Goblenz state water scheme and represents a major zone of groundwater confluence, receiving groundwater inflows from several recharge areas in the Upper Omatako basin. As a result of the dominance of mountain front recharge the groundwater of the Kalahari carries an isotopic composition of recharge at higher altitudes. The respective percentages of inflow into the Kalahari from different source areas were determined by a mixing-cell approach. According to the mixing model Goblenz receives most of its inflow (70 to 80 %) from a shallow Kalahari aquifer in the Otavi Foreland which is connected to the Otavi Mountains. Another 15 to 10 % of groundwater inflow to the Kalahari at Goblenz derive from the Etjo sandstone aquifer to the south and from inflow of a mixed component. In conclusion, groundwater abstraction at Goblenz will be affected by measures that heavily influence groundwater inflow from the Otavi Mountains, the Waterberg, and the fractured aquifer north of the Waterberg.
N2  - Ziel dieser Arbeit ist es, die Herkunft des Grundwassers zu untersuchen, das in der Nähe von Goblenz am Rand der Namibianischen Kalahari in den letzten Jahren erschlossen worden ist. Fragen zur Erneuerbarkeit dieser Grundwasserreserven aus direkter und indirekter Neubildung und zur Rolle lateraler, unterirdischer Zuflüsse von unterschiedlichen Herkunftsräumen waren hierfür zu beantworten. Dies erforderte eine kombinierte Anwendung hydro(geo)logischer, hydrochemischer und isotopenhydrologischer Methoden. Das Arbeitsgebiet in Namibia ist als semi-arid zu bezeichnen und durch ein subtropisches Klimaregime geprägt. Aufgrund der hohen Temperaturen während der Regenzeit verdunstet ein erheblicher Teil der Niederschläge direkt oder durch Transpiration. Daher ist die Kalahari trotz der zum Teil für semi-aride Gebiete vergleichbar hohen Niederschläge von 350 bis über 550 mm/Jahr relativ arm an Oberflächen- und verfügbarem Grundwasser. Ein wesentliches Merkmal des Arbeitsgebietes ist zudem die Dichotomie zwischen dem äußeren Festgesteinsbereich und dem überwiegend mit Sanden bedeckten Kalahari-Becken. Für das Grundwasserfließsystem der Kalahari ist der äußere Festgesteinsbereich bestimmend. Der erstellte regionale Grundwassergleichenplan zeigt ein annähernd zentripetales Fließmuster, das in der Nähe von Goblenz konvergiert, mit einer Hauptentwässerung zur Groß-Kalahari Richtung Osten. Die Neubildungsgebiete liegen in den unterschiedlichen zum Teil verkarsteten Festgesteinsbereichen der Damara Sequenz und des Etjo-Sandsteins (Waterberg). Allerdings konnte auch innerhalb der Kalahari südlich von Goblenz ein begrenztes Grundwasserneubildungsgebiet identifiziert werden. In diesem Bereich haben sich durch die Verkarstung anstehender Kalkkrusten gute Neubildungsbedingungen für das flache Grundwasser entwickelt. Durch die Kombination digitaler Rasterkarten der Geländehöhe, der Kalahari-Mächtigkeit und der Grundwasserstände konnte eine Karte der Bereiche erstellt werden, in denen die Kalahari mit Grundwasser gesättigt ist. Ein Vergleich mit digitalisierten Karten aus früheren geophysikalischen Untersuchungen zeigte eine gute Übereinstimmung. Daraus konnte ein verallgemeinertes Modell der Sättigungsmächtigkeit abgeleitet werden. Aus diesem Modell werden zwei mit Kalahari-Sedimenten verfüllte und gesättigte Rinnen erkennbar. Diese Rinnen sind bevorzugte Fließbahnen für die Grundwasserbewegung vom Festgesteinsrand zum Zentrum des Kalahari-Beckens und stellen zudem Erkundungs- und Erschließungsziele für Grundwasser dar. Die Wassererschließung von Goblenz grenzt an die größere nördliche Rinne. Eine Karte der Mächtigkeit der ungesättigten Zone wurde aus der Verschneidung des digitalen Geländemodells mit einem interpolierten Grundwassergleichenplan errechnet. Diese Karte deutet auf ausgedehnte Bereiche geringer Flurabstände im südlichen und nördlichen Teil des Einzugsgebietes Oberer Omatako hin. Diese Informationen wurden zudem als wesentliche Grundlagen für die regionale Interpretation der stabilen Isotope verwendet. Die Grundwasserneubildung im Oberen Omatako wurde mit mehreren Methoden vergleichend abgeschätzt. Eine klimatische Wasserbilanz aus Tageswerten des Niederschlages (Nt) und der gemessenen Pfannenverdunstung (Vt) zeigte, daß die Neubildung des Grundwassers im Februar am wahrscheinlichsten ist. Nur Niederschlagsereignisse mit hoher Jährlichkeit vermögen dabei auf Tagesbasis die erforderliche Neubildungsbedingung Nt > Vt zu erfüllen. Daraus ergibt sich, daß Grund-wasserneubildung in der Regel nur infolge zeitlicher oder räumlicher Konzentration von Niederschlägen und Abflüssen erfolgen kann und unter Umständen nicht jährlich stattfindet. Eine Erweiterung der klimatischen Wasserbilanz um die Modellierung des Bodenwasserhaushaltes wurde schließlich verwendet, um für den Bereich ‚Grootfontein‘ eine detaillierte Betrachtung der Grundwasserneubildung aufgrund von Tageswerten zu ermöglichen. Das Bodenwasserhaushaltsmodell wurde zunächst mit empirisch erhobenen bodenphysikalischen Kennwerten belegt und dann anhand von Grundwasserständen kalibriert. Dabei ergaben sich Neubildungsraten von 0.4 bis 9.6 mm/Jahr oder von 0.1 bis 2.5 % des jeweiligen jährlichen Niederschlages. Ein Zusammenhang zwischen dem Jahresmittel des Niederschlages und der Neubildungsrate war nicht ausgeprägt, die Häufung hoher Intensitäten täglicher Niederschläge erwies sich aber als ein wesentlicher Faktor für hohe direkte Neubildungsraten. Auch die Bodenwassermodellierung deutete auf eine höhere Wahrscheinlichkeit der Grundwasserneubildung im Februar hin. Die mit der Chloridmethode ermittelte Neubildungsrate lag mit 8.5 bis 14 mm/Jahr für dieses Gebiet höher. Der Unterschied kann sich aus den bei der Chloridmethode zusätzlich berücksichtigten Komponenten des Makroporenflusses, der indirekten Neubildung und aus anderen lateralen Zuflüssen ergeben. Geländebeobachtungen zeigten jedoch, daß solche Modellergebnisse nur begrenzt verallgemeinerbar oder übertragbar sind. Im Otavi Vorland nördlich von Goblenz wurde eine Reihe von Schlucklöchern entdeckt. Diese haben sich unter geringmächtiger Sandbedeckung in Kalkkrusten durch Verkarstung entwickelt und sind durch das Einbrechen der oberen Bodenschicht vereinzelt sichtbar geworden. Zum einen deuten diese Schlucklöcher auf eine Veränderung der Grundwasserstände hin. Die Kalkkrusten, die sich im Quellgebiet unterhalb der Otavi-Berge durch Calcitausfällung entwickelt hatten, sind durch das Absinken der Grundwasserstände und durch die Aufwehung von Kalahari-Sanden nun lokal verkarstet und wiederum zu Neubildungsgebieten geworden. Solche Schlucklöcher können bevorzugte Fließ- und Überbrückungsbahnen zum Grundwasser darstellen. Die hydrologische Funktion solcher Schlucklöcher läßt sich mit physikalischen Modellen im regionalen Maßstab quantitativ schwer erfassen. Es wurden hydrochemische und Isotopen-Methoden zur indirekten Abschätzung des Fließsystems herangezogen. Zunächst wurde eine generelle Charakterisierung der Grundwässer anhand der Hauptelementchemie und mittels der hierarchischen Cluster-Analyse vorgenommen. Hierbei ließen sich fünf wesentliche Hauptgruppen im Arbeitsgebiet erkennen: Ca-HCO3-Wässer finden sich in den Bereichen der Damara Sequenz, in denen Marmore anstehen und gute Neubildungsbedingungen bieten, Ca-Mg-HCO3-Wässer und Mg-Ca-HCO3-Wässer sind charakteristisch für den Otavi Karst und das ihm vorgelagerte Otavi Vorland. Das Grundwasser im Etjo-Sandstein des Waterberges zeichnet sich durch eine äußerst geringe Mineralisierung und ein ausgeglichenes Verhältnis von Erdalkalien und Alkalien bei hohen Hydrogenkarbonat-Gehalten aus. In der Kalahari und in tieferen Grundwasser-Stockwerken des Otavi-Vorlandes treten schließlich Grundwässer mit hohen Natrium und Chlorid-Gehalten auf. Das Ca/Mg-Verhältnis und das Sr/Ca Verhältnis erwiesen sich als ausgezeichnete hydrochemische Indikatoren für die Unterscheidung von Grundwasser aus dem Otavi Karst und aus den sekundären Aquiferen der Damara Sequenz. Anhand von äußerst geringen molaren Sr/Ca Verhältnissen konnte der Abstrom des Grundwassers aus dem Otavi Karst in die Kalahari genau abgegrenzt und verfolgt werden. Die Chloridkonzentrationen im Grundwasser wurden im Hinblick auf die Anreicherung im Vergleich zum Niederschlag untersucht. Dabei wurden in den Festgesteinsbereichen Konzentrationen zwischen 25 und 100 mg/l festgestellt, die auf Anreicherungsfaktoren von ca. 25 bis 200 bzw. hindeuten. Dies entspricht unter vereinfachten Annahmen Neubildungsraten in der Größenordnung von 2 bis 20 mm/Jahr. In der Kalahari liegen die Konzentrationen von Chlorid mit 250 bis 750 mg/l im Mittel wesentlich höher; diese können in einigen Bereichen 5000 mg/l übersteigen. Eine Umrechnung in Neubildungsraten kann wegen der Konvergenz der Fließbahnen und möglicher geogener Quellen nicht mehr direkt erfolgen, allerdings deuten die hohen Chloridkonzentrationen auf Bereiche mit Verdunstungsverlusten und auf deutlich geringere Neubildungsraten innerhalb der Kalahari hin. Dieses gilt nicht für zwei Bereiche, in denen die Kalahari gering mächtig ist: Im Abstrom dieser Gebiete liegen die Chloridkonzentrationen deutlich niedriger und zeigen lokal erhöhte Neubildung des Grundwassers an. Eine weitergehende Charakterisierung der Wasserchemie und der Isotopenzusammensetzung erfolgte anhand von Grundwasserproben im direkten Umfeld von Goblenz. Hydrochemische Profile durch das Arbeitsgebiet deuteten Mischungsprozesse zwischen Endgliedern der fünf hydrochemischen Gruppen an. So konnte entlang des Flusses Omambonde Richtung Goblenz der laterale Zustrom von Grundwasser aus dem Etjo Sandstein von Westen und der Zustrom von dolomitischem Grundwasser qualitativ nachgewiesen werden. Ebenso ließen sich hydrochemische Hinweise auf eine Neubildung im Otavi Vorland finden, eventuell verursacht durch Versickerung in den beobachteten Schlucklöchern. Eine Untersuchung der stabilen Isotope 18O und 2H bestätigte die qualitativen Aussagen aus den Untersuchungen zur klimatischen Wasserbilanz: Aufgrund der deutlichen Verschiebung zwischen der mittleren gewichteten Isotopen-Zusammensetzung des Niederschlages und des Grundwassers erfolgt die Neubildung wahrscheinlich durch wenige intensive (und an schweren Isotopen abgereicherte) Niederschläge. Die Grundwässer der Kalahari haben eine ursprüngliche Isotopen-zusammensetzung, die derjenigen von hochgelegenen Niederschlagsgebieten entspricht (> 1750 m ü. NN). Damit ergibt sich ein weiterer Hinweis darauf, daß das Grundwasser der Kalahari entweder durch Sturzfluten gebildet wird, die sich in den höher liegenden Festgesteinsbereichen entwickeln, oder direkt im Randbereich neugebildet wird und der Kalahari unterirdisch zuströmt. Die zeitliche Variabilität der Isotopenzusammensetzung begrenzt die Trennschärfe für regionale Analysen. Nördlich von Goblenz im Bereich der beobachteten Schlucklöcher konnte anhand einer Zeitreihe der Isotopenzusammensetzung die Bedeutung von Sturzfluten für die Grundwasserneubildung direkt nachgewiesen werden. Die 14C und 3H Daten bestätigten die Abgrenzung der Neubildungsbereiche. Die aus den hydrogeologischen, hydrologischen, hydrochemischen und isotopen-hydrologischen Teiluntersuchungen gewonnenen Erkenntnisse wurden in einem Konzeptmodell des Grundwasserfließsystems Goblenz zusammengetragen. Aufgrund dieses Konzeptmodells wurden mit einem inversen hydrochemischen Mischungsansatz die jeweiligen Anteile aus den einzelnen Neubildungsgebieten berechnet. Hierzu wurde zunächst über thermodynamische Gleichgewichts-betrachtungen sichergestellt, daß die Annahme konservativen Verhaltens der für die Berechnung verwendeten Wasserinhaltsstoffe für das nähere Arbeitsgebiet um Goblenz gewährleistet war. Kritische Bereiche wurden als ‚Reaktions-Zonen‘ von den ‚Mischungs-Zonen‘ abgegrenzt und nicht in die mathematische Berechnung einbezogen. Der Etjo-Sandstein als Mischungszelle für den Bereich nördlich von Goblenz stellte für die Verwendung dieses nicht-reaktiven Mischungsansatzes im Arbeitsgebiet nahezu ideale Voraussetzungen dar. Zur praktischen Umsetzung des mathematischen Ansatzes wurde ein Programm (MIG, „Mixing Input Generator“) zur interaktiven Erstellung von Mischungsmodellen geschrieben (Anhang 1). Über ein iteratives Verfahren wurden schließlich die Fließraten ermittelt, welche sowohl die Wasserbilanz und als auch die Massenbilanz aller betrachteten Hauptelemente und Isotopen im Arbeitsgebiet optimal erklären. Durch dieses Verfahren wurde errechnet, daß ca. 70 bis 80 Prozent des Wassers, das in Goblenz gefördert wird, aus den Otavi Bergen stammt. Weitere 15 bis 10 % stammen jeweils aus dem Etjo Sandstein bzw. aus einer Mischkomponente von Grundwässern nördlich des Waterbergs. Detailbetrachtungen der Mischungskomponenten im Otavi Vorland zeigten, daß hier in einigen Bereichen eine Zumischung von geringen Anteilen neugebildeten Grundwassers erfolgt, in anderen Bereichen höher mineralisiertes Tiefenwasser zutritt. Der konservative Mischungsansatz stellt unter günstigen Bedingungen ein geeignetes Mittel zur inversen Berechnung von Fließraten dar. Allerdings sind dazu wie in diesem Falle umfangreiche Voruntersuchungen notwendig. Goblenz liegt in einem Konvergenzgebiet von Grundwasserströmen aus unterschiedlichen Neubildungsgebieten im Festgesteinsbereich. Für Goblenz ist der laterale Zustrom von Grundwasser aus dem Otavi Karst und dem Waterberg die entscheidende Wasserhaus-haltskomponente. Die direkte Neubildung in der Kalahari ist dagegen relativ gering. Allerdings kann eine zusätzliche Neubildung in verkarsteten und kaum oder nur mit geringmächtigen Sanden bedeckten Kalkkrusten eine Rolle spielen.
KW  - Kalahari
KW  - Grundwasser
KW  - Kalahari <Nordwest>
KW  - Grundwasserbildung
KW  - Hydrogeologie
KW  - Namibia <Nordost>
KW  - Grundwasser
KW  - Kalahari
KW  - Isotope
KW  - Modellierung
KW  - Ground water
KW  - Kalahari
KW  - isotopes
KW  - modelling
Y1  - 2000
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-1180680
ER  -