TY - JOUR A1 - Brandl, Carolin A1 - Ortler, Sonja A1 - Herrmann, Thomas A1 - Cardell, Susanna A1 - Lutz, Manfred B. A1 - Wiendl, Heinz T1 - B7-H1-Deficiency Enhances the Potential of Tolerogenic Dendritic Cells by Activating CD1d-Restricted Type II NKT Cells N2 - Background: Dendritic cells (DC) can act tolerogenic at a semi-mature stage by induction of protective CD4+ T cell and NKT cell responses. Methodology/Principal Findings: Here we studied the role of the co-inhibitory molecule B7-H1 (PD-L1, CD274) on semimature DC that were generated from bone marrow (BM) cells of B7-H12/2 mice and applied to the model of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE). Injections of B7-H1-deficient DC showed increased EAE protection as compared to wild type (WT)-DC. Injections of B7-H12/2 TNF-DC induced higher release of peptide-specific IL-10 and IL-13 after restimulation in vitro together with elevated serum cytokines IL-4 and IL-13 produced by NKT cells, and reduced IL-17 and IFN-c production in the CNS. Experiments in CD1d2/2 and Ja2812/2 mice as well as with type I and II NKT cell lines indicated that only type II NKT cells but not type I NKT cells (invariant NKT cells) could be stimulated by an endogenous CD1d-ligand on DC and were responsible for the increased serum cytokine production in the absence of B7-H1. Conclusions/Significance: Together, our data indicate that BM-DC express an endogenous CD1d ligand and B7-H1 to ihibit type II but not type I NKT cells. In the absence of B7-H1 on these DC their tolerogenic potential to stimulate tolerogenic CD4+ and NKT cell responses is enhanced. KW - Dendritische Zelle Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-68457 ER - TY - THES A1 - Brandl, Carolin T1 - Molekulare Mechanismen und zelluläre Kooperationen tolerogener Dendritischer Zellen bei der Experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis T1 - Molecular mechanism and cellular cooperations of tolerogenic dendritic cells in the experimental autoimmune enzephalomyelitis N2 - Aus Vorarbeiten in der Arbeitsgruppe war bekannt, dass Mäuse durch Injektion von tolerogenen, TNF-gereiften und MOG-beladenen DZ vor EAE geschützt werden können. Eines der Ziele dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob das koinhibitorische Molekül B7-H1 auf der Oberfläche der DZ einen Einfluss auf das tolerogene Potential der DZ hat. Dazu wurden B7-H1-defiziente DZ generiert, mit TNF gereift, mit MOG-Peptid beladen und intravenös in Mäuse injiziert, bevor die EAE induziert wurde. Es zeigte sich, dass diese DZ die Tiere sogar noch besser vor der Krankheit schützen konnten als die WT DZ. Die Injektion der B7-H1-/- DZ bewirkte eine verstärkte Produktion von IL-10 and IL-13 nach Restimulation der Milz-Zellen in vitro und eine erhöhte Menge von protektiven Serum-Zytokinen (IL-4 und IL-13), welche von NKT-Zellen produziert wurden. Versuche mit CD1d-/- und Jα281-/- Mäusen haben ergeben, dass diese Zytokine von Typ II NKT-Zellen produziert wurden. Weitere Versuche mit Typ I und II NKT-Zell-Linien haben bestätigt, dass nur die Typ II NKT-Zellen von einem endogenen CD1d-Ligand der DZ stimuliert werden können. Außerdem wird dies über B7-H1 reguliert, da die NKT-Zell-Reaktion in Abwesenheit von B7-H1 stärker ist. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass neben den NKT-Zellen MZ B-Zellen nötig sind, um die Mäuse vor der EAE-Entwicklung zu schützen. Versuche mit CD22-/- Mäusen, welche eine Reduktion in der MZ B-Zell-Population zeigen, haben ergeben, dass in Abwesenheit von MZ B-Zellen keine EAE-Protektion mehr möglich ist. In dieser Arbeit wurde auch der Effekt von Glykolipid-Antigenen, welche einen Großteil der Myelinscheide des ZNS ausmachen, auf DZ untersucht. Ausgewählte Lipide führen zu einer Reifung der DZ, welche sich in der verstärkten MHC II- und CD86-Expression, jedoch nicht in der Produktion von Zytokinen äußert. Außerdem sind diese Lipid-gereiften DZ in der Lage T-Zellen zu stimulieren. Als letzter Punkt wurde in dieser Arbeit der Zusammenhang zwischen Masern-Virus-Infektionen und EAE untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass eine cerebrale Masern-Infektion zusammen mit einer EAE-Induktion einen dramatischen Effekt auf die Tiere hat. Für diese Versuche wurde ein Maus-Modell einer persistierenden Masern-Infektion im Gehirn verwendet. Diese Tiere leben nach der Virus-Behandlung ohne Symptome. Nach der EAE-Induktion starben diese Tiere jedoch bereits wenige Tage später aufgrund einer MOG-Peptid-spezifischen Reaktion. N2 - From previous studies in our group it was known that tolerogenic, TNF-matured and MOG-loaded DC could protect mice from developing EAE. One issue of this thesis was to investigate the effect of the co-inhibitory molecule B7-H1 on the tolerogenic potential of the DC. Therefore B7-H1-deficient DC were generated, matured with TNF, loaded with MOG peptide and injected intravenously before inducing EAE. It could be shown that the B7-H1-/- DC were even better in protecting mice from EAE. The injection of B7-H1-/- DC induced an increased production of IL-10 and IL-13 after restimulation of splenic cells in vitro and an increased amount of the protective serum-cytokines (IL-4 and IL-13) which were produced by NKT cells. Experiments with CD1d-/- and Jα281-/- mice showed that these cytokines were produced by Type II NKT cells. Futher experiments with Type I and II NKT cell lines confirmed that only Type II NKT cells could be stimulated by an endogenous CD1d-Ligand on the DC. Futhermore this mechanism is regulated by B7-H1 because the NKT cell reaction is stronger in the absence of B7-H1. This study also showed that besides the NKT cells the MZ B cells are necessary to protect mice from EAE. Experiments with CD22-/- mice which have a reduction in MZ B cells showed that EAE protection in the absence of MZ B cells is not possible. Another issue of this work was to study the effect of glycolipid antigens on DC. These lipids are a major part of the myelin sheath of the CNS. Some lipids induce DC maturation which is indicated by an increased MHC II and CD86 expression but not by cytokine production. Futhermore these lipid-matured DC are able to stimulate T cells. The last point of this study was to investigate the connection between measles virus infections and EAE. It could be shown that a cerebral measles infection together with EAE has an dramatic effect on the mice. For these experiments the mouse model of an persistant measles infection in the brain was used. These animals live without symptoms after treatment with the virus alone but after EAE induction these mice died rapidly because of an MOG specific reaction. KW - Encephalomyelitis KW - Dendritische Zelle KW - Immuntoleranz KW - Autoimmunität KW - dendritic cell KW - tolerance KW - autoimmunity Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49380 ER -