TY  - THES
A1  - Waider, Jonas
T1  - The effects of serotonin deficiency in mice: Focus on the GABAergic system
T1  - Die Effekte einer Serotonindefizienz in der Maus: Das GABAerge System im Blickpunkt
N2  - Based on genetic association and functional imaging studies, reduced function of tryptophan hydroxylase-2 (TPH2) has been shown to be critically involved in the pathophysiology of anxiety-disorders and depression. In order to elucidate the impact of a complete neuronal 5-HT deficiency, mice with a targeted inactivation of the gene encoding Tph2 were generated. Interestingly, survival of Tph2-/- mice, the formation of serotonergic neurons and the pathfinding of their projections was not impaired. Within this thesis, I investigated the influence of 5-HT deficiency on the γ-amino butyric acid (GABA) system. The GABAergic system is implicated in the pathophysiology of anxiety disorders. Therefore, measurement of GABA concentrations in different limbic brain regions was carried out. These measurements were combined with immunohistochemical estimation of GABAergic cell subpopulations in the dorsal hippocampus and amygdala. In Tph2-/- mice GABA concentrations were increased exclusively in the dorsal hippocampus. In heterozygous Tph2+/- mice concentrations of GABA were increased in the amygdala compared to Tph2-/- and wt control mice, while the reverse was found in the prefrontal cortex. The changes in GABA concentrations were accompanied by altered cell density of GABAergic neurons within the basolateral complex of the amygdala and parvalbumin (PV) neurons of the dorsal hippocampus and by adaptational changes of 5-HT receptors. Thus, adaptive changes during the development on the GABA system may reflect altered anxiety-like and depressive-like behavior in adulthood. Moreover, chronic mild stress (CMS) rescues the depressive-like effects induced by 5-HT deficiency. In contrast, 5-HT is important in mediating an increased innate anxiety-like behavior under CMS conditions. This is in line with a proposed dual role of 5-HT acting through different mechanisms on anxiety and depressive-like behavior, which is influenced by gene-environment interaction effects. Further research is needed to disentangle these complex networks in the future.
N2  - Genomweite Assoziationsstudien in Kombination mit bildgebenden Studien zeigten, dass eine verringerte Funktion der Tryptophanhydroxylase-2 (Tph2) eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie von Angststörungen und Depression spielt. Jedoch sind die einer Angststörung oder Depression zugrundeliegenden genauen Mechanismen noch nicht verstanden. Um den Einfluss einer 5-HT Defizienz zu untersuchen, wurden Tph2 ablatierte (Tph2-/-) Mäuse mittels zielgerichteter Mutagenese generiert. Der Verlust des Tph2 Gens hatte interessanterweise keinen Einfluss auf die Entwicklung vormals serotonerger Neurone und das Überleben der Tiere. In vorherigen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass 5-HT das GABAerge System, welches in der Pathophysiologie von Angststörungen eine zentrale Rolle spielt, in seiner Entwicklung beeinflusst. Daher wurden im Rahmen dieser Arbeit in verschiedenen Gehirnregionen des limbischen Systems Konzentrationen von GABA gemessen. Außerdem wurden mittels immunhistologischer Untersuchungen die Auswirkungen einer 5-HT Defizienz auf GABAerge Neuronenpopulationen hin untersucht. In Tph2-/- Mäusen wurden erhöhte Konzentrationen im Vergleich zu Tph2+/- und wt Kontrollen von GABA im Hippocampus festgestellt. In der Amygdala zeigten die Tph2+/- Mäuse dagegen eine erhöhte Konzentration von GABA. Dieser Effekt auf Tph2+/- Mäuse war umgekehrt im PFC Kortex zu finden, der erniedrigte GABA Konzentrationen in Tph2+/- aufwies. Die Veränderungen auf der neurochemischen Ebene wurden begleitet von veränderten GABAergen Zelldichten im basolateralen Komplex der Amygdala und parvalbuminergen GABAergen Neuronen in der CA3 Region des dorsalen hippocampus. Zudem waren 5-HT1A Rezeptoren und ihre Signalwege hochreguliert. Es scheint, dass der Verlust von 5-HT adaptive Veränderungen in der Entwicklung auf das GABAerge System zur Folge hat und die Basis für verändertes angstähnliches und depressionsähnliches Verhalten im Erwachsenenalter darstellt. Zusätzlich scheint eine 5-HT Defizienz den depressiven Phänotyp im Porsolt Test auszugleichen. Demgegenüber scheint 5-HT wichtig für ein erhöhtes angstähnliches Verhalten unter CMS Bedingungen zu sein. Dies unterstützt die Hypothese einer Doppelrolle von 5-HT innerhalb von Signalwegen und Mechanismen des angst- und depressionsähnlichem Verhalten, die durch Umweltfaktoren wie Stress stark beeinflusst werden. Um den Patienten noch besser helfen zu können erfordert dies in der Zukunft weiterhin eine fundierte Entschlüsselung der dahinter verborgenen Mechanismen.
KW  - Knockout <Molekulargenetik>
KW  - Serotonin
KW  - Maus
KW  - Knockout-Maus
KW  - GABA
KW  - serotonin deficiency
KW  - GABA
KW  - knockout-mice
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74565
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Lechermeier, Carina G.
A1  - Zimmer, Frederic
A1  - Lüffe, Teresa M.
A1  - Lesch, Klaus-Peter
A1  - Romanos, Marcel
A1  - Lillesaar, Christina
A1  - Drepper, Carsten
T1  - Transcript analysis of zebrafish GLUT3 genes, slc2a3a and slc2a3b, define overlapping as well as distinct expression domains in the zebrafish (Danio rerio) central nervous system
JF  - Frontiers in Molecular Neuroscience
N2  - The transport of glucose across the cell plasma membrane is vital to most mammalian cells. The glucose transporter (GLUT; also called SLC2A) family of transmembrane solute carriers is responsible for this function in vivo. GLUT proteins encompass 14 different isoforms in humans with different cell type-specific expression patterns and activities. Central to glucose utilization and delivery in the brain is the neuronally expressed GLUT3. Recent research has shown an involvement of GLUT3 genetic variation or altered expression in several different brain disorders, including Huntington’s and Alzheimer’s diseases. Furthermore, GLUT3 was identified as a potential risk gene for multiple psychiatric disorders. To study the role of GLUT3 in brain function and disease a more detailed knowledge of its expression in model organisms is needed. Zebrafish (Danio rerio) has in recent years gained popularity as a model organism for brain research and is now well-established for modeling psychiatric disorders. Here, we have analyzed the sequence of GLUT3 orthologs and identified two paralogous genes in the zebrafish, slc2a3a and slc2a3b. Interestingly, the Glut3b protein sequence contains a unique stretch of amino acids, which may be important for functional regulation. The slc2a3a transcript is detectable in the central nervous system including distinct cellular populations in telencephalon, diencephalon, mesencephalon and rhombencephalon at embryonic and larval stages. Conversely, the slc2a3b transcript shows a rather diffuse expression pattern at different embryonic stages and brain regions. Expression of slc2a3a is maintained in the adult brain and is found in the telencephalon, diencephalon, mesencephalon, cerebellum and medulla oblongata. The slc2a3b transcripts are present in overlapping as well as distinct regions compared to slc2a3a. Double in situ hybridizations were used to demonstrate that slc2a3a is expressed by some GABAergic neurons at embryonic stages. This detailed description of zebrafish slc2a3a and slc2a3b expression at developmental and adult stages paves the way for further investigations of normal GLUT3 function and its role in brain disorders.
KW  - glucose transporter
KW  - nervous system
KW  - brain disorders
KW  - psychiatric disorders
KW  - brain development
KW  - GABA
KW  - GAD1
Y1  - 2019
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-201797
VL  - 12
IS  - 199
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Kasaragod, Vikram Babu
A1  - Schindelin, Hermann
T1  - Structure of Heteropentameric GABAA Receptors and Receptor-Anchoring Properties of Gephyrin
JF  - Frontiers in Molecular Neuroscience
N2  - γ-Aminobutyric acid type A receptors (GABAARs) mediate the majority of fast synaptic inhibition in the central nervous system (CNS). GABAARs belong to the Cys-loop superfamily of pentameric ligand-gated ion channels (pLGIC) and are assembled from 19 different subunits. As dysfunctional GABAergic neurotransmission manifests itself in neurodevelopmental disorders including epilepsy and anxiety, GABAARs are key drug targets. The majority of synaptic GABAARs are anchored at the inhibitory postsynaptic membrane by the principal scaffolding protein gephyrin, which acts as the central organizer in maintaining the architecture of the inhibitory postsynaptic density (iPSD). This interaction is mediated by the long intracellular loop located in between transmembrane helices 3 and 4 (M3–M4 loop) of the receptors and a universal receptor-binding pocket residing in the C-terminal domain of gephyrin. In 2014, the crystal structure of the β3-homopentameric GABAAR provided crucial information regarding the architecture of the receptor; however, an understanding of the structure and assembly of heteropentameric receptors at the atomic level was lacking. This review article will highlight recent advances in understanding the structure of heteropentameric synaptic GABAARs and how these structures have provided fundamental insights into the assembly of these multi-subunit receptors as well as their modulation by diverse ligands including the physiological agonist GABA. We will further discuss the role of gephyrin in the anchoring of synaptic GABAARs and glycine receptors (GlyRs), which are crucial for maintaining the architecture of the iPSD. Finally, we will also summarize how anti-malarial artemisinin drugs modulate gephyrin-mediated inhibitory neurotransmission.
KW  - GABAA
KW  - gephyrin
KW  - diazepam
KW  - GABA
KW  - PIP2
KW  - artemisinin
KW  - Cryo-EM
KW  - inhibitory neurotransmission
Y1  - 2019
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-189308
SN  - 1662-5099
VL  - 12
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Kasaragod, Vikram Babu
A1  - Schindelin, Hermann
T1  - Structure of heteropentameric GABA\(_A\) receptors and receptor-anchoring properties of gephyrin
JF  - Frontiers in Molecular Neuroscience
N2  - γ-Aminobutyric acid type A receptors (GABA\(_A\)Rs) mediate the majority of fast synaptic inhibition in the central nervous system (CNS). GABA\(_A\)Rs belong to the Cys-loop superfamily of pentameric ligand-gated ion channels (pLGIC) and are assembled from 19 different subunits. As dysfunctional GABAergic neurotransmission manifests itself in neurodevelopmental disorders including epilepsy and anxiety, GABA\(_A\)Rs are key drug targets. The majority of synaptic GABA\(_A\)Rs are anchored at the inhibitory postsynaptic membrane by the principal scaffolding protein gephyrin, which acts as the central organizer in maintaining the architecture of the inhibitory postsynaptic density (iPSD). This interaction is mediated by the long intracellular loop located in between transmembrane helices 3 and 4 (M3–M4 loop) of the receptors and a universal receptor-binding pocket residing in the C-terminal domain of gephyrin. In 2014, the crystal structure of the β3-homopentameric GABA\(_A\)R provided crucial information regarding the architecture of the receptor; however, an understanding of the structure and assembly of heteropentameric receptors at the atomic level was lacking. This review article will highlight recent advances in understanding the structure of heteropentameric synaptic GABA\(_A\)Rs and how these structures have provided fundamental insights into the assembly of these multi-subunit receptors as well as their modulation by diverse ligands including the physiological agonist GABA. We will further discuss the role of gephyrin in the anchoring of synaptic GABA\(_A\)Rs and glycine receptors (GlyRs), which are crucial for maintaining the architecture of the iPSD. Finally, we will also summarize how anti-malarial artemisinin drugs modulate gephyrin-mediated inhibitory neurotransmission.
KW  - GABAA receptors
KW  - gephyrin
KW  - diazepam
KW  - GABA
KW  - PIP2
KW  - artemisinin
KW  - Cryo-EM
KW  - inhibitory neurotransmission
Y1  - 2019
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-201886
VL  - 12
IS  - 191
ER  - 
TY  - THES
A1  - Gmeiner, Florian
T1  - Der Einfluss der Neurotransmitter Dopamin, Serotonin und GABA sowie ihrer Transporter auf das Schlafverhalten von Drosophila melanogaster
T1  - The influence of the neurotransmitters dopamine, serotonin and GABA as well as its transporters on the sleep behaviour of drosophila melanogaster
N2  - In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Dopamin, Serotonin und GABA auf das Schlafverhalten von Drosophila melanogaster genauer untersucht. Mit Hilfe von Mutanten in Wiederaufnahmetransportern für Dopamin und Serotonin konnte gezeigt werden, dass Dopamin und Serotonin entgegengesetzte Wirkungen auf die Schlafmenge der Fliegen haben. Dopamin hat eine schlafhemmende, Serotonin eine schlaffördernde Wirkung. Die Nutzung eines neuronal dopamindefizienten Fliegenstammes erweitert diese Erkenntnisse. Die Nutzung von RNAi zur Hinunterregulierung der Rezeptoren für Dopamin brachte keine weiteren Erkenntnisse, da sie zu keinem messbaren Effekt führen. Jedoch ergab eine parallel dazu durchgeführte Hinunterregulierung des GABABR2 Rezeptors, dass dieser maßgeblich für die Aufrechterhaltung des Schlafes in der zweiten Hälfte der Nacht verantwortlich ist. Es konnte gezeigt werden, dass für diese Aufgabe vor allem ihre Expression in den l-LNv Neuronen relevant ist. Dabei ist für die GABABR2 Rezeptoren kein Effekt, für Dopamin und Serotonin nur in geringen Ausmaß ein Effekt auf die Innere Uhr in Form von gering veränderter Periode zu beobachten. 
Durch eine Kombination der Transportermutanten für Dopamin und Serotonin mit dem intakten, als auch mutierten WHITE Transporter zeigte sich eine interessante Interaktion dieser drei Transporter bei der Regulation der Gesamtschlafmenge, wobei die white Mutation zu einer Reduzierung der Gesamtschlafmenge führt. UPLC Messungen der Stämme ergaben, dass der Effekt von white vermutlich auf dessen Einfluss auf den beta-Alanyldopamingehalt der Fliegen basiert. beta-Alanyldopamin wird bei dem Transport von Dopamin über die Gliazellen durch das Enzym EBONY gebildet, dessen Mutation in der Kombination mit intaktem WHITE und mutiertem Dopamintransporter zu einer drastischen Reduktion des Schlafes während der Nacht führt. Im Rahmen der Untersuchung konnte zudem gezeigt werden, dass entgegen des bisherigen Wissens aus Zellkulturstudien in Drosophila melanogaster kein beta-Alanylserotonin gebildet wird. Möglicherweise wird nur Dopamin, nicht jedoch Serotonin über die Gliazellen recycelt. Dies ist ein interessanter Unterschied, der sowohl eine zeitliche, als auch lokale Feinregulation der Gegenspieler Dopamin und Serotonin ermöglicht. 
Die Untersuchung der Dimerpartner BROWN und SCARLET zeigte, dass lediglich BROWN zu einer Reduktion des Schlafes führt. Ein Effekt, der auch in einer Fliegenlinie mit spontaner white Mutation beobachtet werden konnte. Die genaue Funktion dieses Heterodimertransporters und seine neuronale Lokalisation wurden im Rahmen dieser Arbeit noch nicht geklärt. Dennoch liegt eine Funktion als Dopamin- oder beta-Alanyldopamintransporter in Gliazellen auf Grund der ermittelten Ergebnisse nahe. 
Zusätzlich konnte zum ersten Mal in Drosophila melanogaster eine Funktion der Amintransporter bei der Anpassung der Inneren Uhr an extreme kurze bzw. lange Photoperioden gezeigt werden. 
Eine anatomische Lokalisierung des WHITE Transporters im Gehirn von Drosophila melanogaster, die weitere Charakterisierung der Rolle des WHITE/BROWN Dimers und die Zuordnung bestimmter dopaminerger und serotonerger Neurone bei der Modulation der Aktivitätsmaxima stellen spannende Fragen für zukünftige Arbeiten dar.
N2  - The main focus in the present work, was the observation of the influence of dopamine, serotonin and GABA on the sleep behaviour of Drosophila melanogaster. By utilizing mutants for the dopamine transporter as well as the serotonin transporter, it was possible to show, that dopamine and serotonin have opposing effects on the total sleep amount of flies. Dopamine has a sleep inhibiting, serotonin a sleep promoting function. A neuronal dopamine deficient stock complemented those findings. Usage of RNAi to downregulate dopamine receptors did not enhance the information, since no measurable effect could be detected. But in parallel performed experiments with RNAi mediated knockdown of GABABR2 receptors could show its role in the maintenance of sleep during the second half of the night. I could show that especially the expression in the l-LNv is needed for that. In case of the GABABR2 receptors no effect on the period was observed, for dopamine and serotonin only a minor effect on the clock in form of a mild period change accompanied those drastic sleep phenotypes.
Combining the amine transporter mutants with functional as well as mutated white led to some interesting observations regarding the interaction of those transporters in regulating total sleep, in which white reduces the total sleep amount. Following up those experiments with UPLC measurements, it was shown that presumably WHITE causes its effect due to its relevance for the amount of beta-alanyldopamine in adult flies. When dopamine is transported into the glia cells, beta-alanyldopamine is synthesized by the enzyme EBONY. The ebony mutant revealed a drastic sleep phenotype when combined with an intact WHITE transporter and a mutated dopamine transporter. This leads to a dramatic decrease of sleep during the night phase. When doing the UPLC measurements it was furthermore revealed, that unexpectedly regarding the knowledge from cell culture experiments, beta-alanylserotonin cannot be detected. Presumably, only dopamine, but not serotonin is recycled by the glia cells. This interesting difference gives space for a temporal as well as for a local fine regulation of the dopamine and serotonin signals.
Investigating the dimer partners of WHITE, BROWN and SCARLET, I found that BROWN just as a spontaneous white mutation that I observed, led to a decrease of total sleep. The function of this heterodimer and its neuronal localisation in the brain remains unknown. Regarding the data presented in this work, it is likely that this dimer transports either dopamine or beta-alanyldopamine in glia cells. Furthermore, I could observe that dopamine and serotonin change the ability of the circadian clock to adapt to different photoperiods, a so far unstudied phenotype.
96
An anatomical approach to localize the WHITE transporter in the brain of Drosophila melanogaster and a further characterization of the function of the WHITE/BROWN dimer, with regard to sleep and eventually the mapping of serotonergic and dopaminergic neurons, which modulate the activity peak responses, are questions for future work.
KW  - Taufliege
KW  - Drosophila melanogaster
KW  - Schlaf
KW  - Dopamin
KW  - Serotonin
KW  - GABA
KW  - Drosophila melanogaster
KW  - sleep
KW  - dopamine
KW  - serotonin
KW  - GABA
KW  - Schlaf
KW  - Dopamin
KW  - Serotonin
KW  - Aminobuttersäure <gamma->
Y1  - 2014
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-99152
ER  - 
TY  - THES
A1  - Berg-Johnson, Wiebke Irlis Maria
T1  - Propofol und Methohexital hemmen die Dünndarmperistaltik : Untersuchungen des Wirkmechanismus am Meerschweinchendünndarm in vitro
T1  - Propofol and Methohexital Inhibit Peristalsis in the Guinea-Pig Ileum In Vitro
N2  - Propofol und Methohexital hemmen die Dünndarmperistaltik. Untersuchungen des Wirkmechanismus am Meerschweinchendünndarm in vitro Fragestellung: Die Hemmung der Darmmotilität durch Anästhetika und Pharmaka zur Analgosedierung von Patienten in der Intensivmedizin kann Ursache weiterer Komplikationen sein. Diese Arbeit untersucht, ob die Hypnotica Propofol und Methohexital einen Einfluss auf die intestinale Peristaltik haben. Methodik: Dünndarmsegmente des Meerschweinchens wurden in vitro in einer Vorrichtung perfundiert, die propulsive Peristaltik ermöglicht. Durch Registrierung des intraluminalen Drucks kann die Schwelle (peristaltic pressure threshold, PPT), ab der peristaltische Kontraktionen ausgelöst werden, bestimmt werden. Propofol, Methohexital, sowie mögliche Antagonisten, wurden den Dünndarmsegmenten extraserosal zupipettiert und die Änderungen der PPT registriert. Ergebnisse: Propofol und Methohexital beeinflussten die Dünndarmperistaltik auf unterschiedliche Art und Weise. Methohexital führte konzentrationsabhängig zu einem Anstieg der PPT, z.T. bis zur kompletten Hemmung der Peristaltik. Im Gegensatz dazu führte die Gabe von Propofol in keinem Fall zur kompletten Hemmung, es zeigte sich lediglich ein Anstieg der PPT. Die Hemmung durch Methohexital trat nach Naloxon und z.T. nach Bicucullin vermindert auf. Die Hemmung der Peristaltik durch Propofol war zumeist unbeeinflusst durch die verwendeten Antagonisten. Schlussfolgerung: Propofol und Methoxital hemmen konzentrationsabhängig die Dünndarmperistaltik des Meerschweinchens. Der hemmende Effekt von Methohexital scheint durch endogene Einflüsse und durch Bindung an vermittelt GABAA- Rezeptoren vermittelt zu werden. Die vorliegenden Daten weisen darauf hin, dass Hypnotika wie Propofol und Methohexital auch auf die menschliche Peristaltik einen hemmenden Einfluss haben und bei Intensivpatienten einen Ileus induzieren oder verschlimmern können. GABA- Rezeptoren scheinen hierbei eine untergeordnete Rolle zu spielen.
N2  - Propofol and Methohexital Inhibit Peristalsis in the Guinea-Pig Ileum In Vitro Introduction: Inhibition of gastrointestinal motility by drugs used for anaesthesia or sedation in critically ill patients in the ICU is a major problem leading to various complications. Thus this work examines whether the hypnotics Propofol and Methohexital exert an inhibitory effect on intestinal peristalsis. Methods: Peristalsis in isolated segments of the guinea-pig small intestine was elicited by distension of the gut wall through a rise of intraluminal pressure and recorded via the intraluminal pressure changes associated with the aborally moving peristaltic contractions. By Propofol, Methohexital and potential antagonists induced change of peristalsis was reflected by an increase/ decrease of the peristaltic pressure threshold (PPT). Results: Propofol and Methohexital impaired the peristalsis of the guinea-pig ileum in vitro in a different manner. Mehohexital concentration-dependently increased PPT, partly the peristaltic reflex was totally abolished. In contrast, propofol never caused complete inhibition of peristalsis. PPT was slightly elevated concentration-dependently with propofol. Inhibition by Methohexital was decreasesed by Naloxon and partly by Bicucullin. Inhibition by Propofol was mostly uninfluenced by the used antagonists. Conclusion: Propofol and Methohexital concentration-dependently impair intestinal peristalsis in the guinea-pig ileum. The inhibitory effect of methohexital seems to be mediated through activation of endogenous opioidergic pathways and through binding to GABAA- receptors. The data suggest that hypnotics such as propofol and methohexital also have an inhibitory effect on intestinal motility in humans and may induce or worsen intestinal atonia in ICU patients. At this GABA- receptors seem to play a tangential role.
KW  - Methohexital
KW  - Propofol
KW  - GABA
KW  - gastrointestinale Motilität
KW  - Ileus
KW  - Methohexital
KW  - Propofol
KW  - GABA
KW  - gastrointestinal motility
KW  - atonia
Y1  - 2004
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-12838
N1  - Aus datenschutzrechtlichen Gründen wurde der Zugriff auf den Volltext zu diesem Dokument gesperrt. Eine inhaltlich identische neue Version ist erhältlich unter:
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-102006
ER  - 
TY  - THES
A1  - Berg-Johnson, Wiebke Irlis Maria
T1  - Propofol und Methohexital hemmen die Dünndarmperistaltik : Untersuchungen des Wirkmechanismus am Meerschweinchendünndarm in vitro
T1  - Propofol and Methohexital Inhibit Peristalsis in the Guinea-Pig Ileum In Vitro
N2  - Propofol und Methohexital hemmen die Dünndarmperistaltik. Untersuchungen des Wirkmechanismus am Meerschweinchendünndarm in vitro Fragestellung: Die Hemmung der Darmmotilität durch Anästhetika und Pharmaka zur Analgosedierung von Patienten in der Intensivmedizin kann Ursache weiterer Komplikationen sein. Diese Arbeit untersucht, ob die Hypnotica Propofol und Methohexital einen Einfluss auf die intestinale Peristaltik haben. Methodik: Dünndarmsegmente des Meerschweinchens wurden in vitro in einer Vorrichtung perfundiert, die propulsive Peristaltik ermöglicht. Durch Registrierung des intraluminalen Drucks kann die Schwelle (peristaltic pressure threshold, PPT), ab der peristaltische Kontraktionen ausgelöst werden, bestimmt werden. Propofol, Methohexital, sowie mögliche Antagonisten, wurden den Dünndarmsegmenten extraserosal zupipettiert und die Änderungen der PPT registriert. Ergebnisse: Propofol und Methohexital beeinflussten die Dünndarmperistaltik auf unterschiedliche Art und Weise. Methohexital führte konzentrationsabhängig zu einem Anstieg der PPT, z.T. bis zur kompletten Hemmung der Peristaltik. Im Gegensatz dazu führte die Gabe von Propofol in keinem Fall zur kompletten Hemmung, es zeigte sich lediglich ein Anstieg der PPT. Die Hemmung durch Methohexital trat nach Naloxon und z.T. nach Bicucullin vermindert auf. Die Hemmung der Peristaltik durch Propofol war zumeist unbeeinflusst durch die verwendeten Antagonisten. Schlussfolgerung: Propofol und Methoxital hemmen konzentrationsabhängig die Dünndarmperistaltik des Meerschweinchens. Der hemmende Effekt von Methohexital scheint durch endogene Einflüsse und durch Bindung an vermittelt GABAA- Rezeptoren vermittelt zu werden. Die vorliegenden Daten weisen darauf hin, dass Hypnotika wie Propofol und Methohexital auch auf die menschliche Peristaltik einen hemmenden Einfluss haben und bei Intensivpatienten einen Ileus induzieren oder verschlimmern können. GABA- Rezeptoren scheinen hierbei eine untergeordnete Rolle zu spielen.
N2  - Propofol and Methohexital Inhibit Peristalsis in the Guinea-Pig Ileum In Vitro Introduction: Inhibition of gastrointestinal motility by drugs used for anaesthesia or sedation in critically ill patients in the ICU is a major problem leading to various complications. Thus this work examines whether the hypnotics Propofol and Methohexital exert an inhibitory effect on intestinal peristalsis. Methods: Peristalsis in isolated segments of the guinea-pig small intestine was elicited by distension of the gut wall through a rise of intraluminal pressure and recorded via the intraluminal pressure changes associated with the aborally moving peristaltic contractions. By Propofol, Methohexital and potential antagonists induced change of peristalsis was reflected by an increase/ decrease of the peristaltic pressure threshold (PPT). Results: Propofol and Methohexital impaired the peristalsis of the guinea-pig ileum in vitro in a different manner. Mehohexital concentration-dependently increased PPT, partly the peristaltic reflex was totally abolished. In contrast, propofol never caused complete inhibition of peristalsis. PPT was slightly elevated concentration-dependently with propofol. Inhibition by Methohexital was decreasesed by Naloxon and partly by Bicucullin. Inhibition by Propofol was mostly uninfluenced by the used antagonists. Conclusion: Propofol and Methohexital concentration-dependently impair intestinal peristalsis in the guinea-pig ileum. The inhibitory effect of methohexital seems to be mediated through activation of endogenous opioidergic pathways and through binding to GABAA- receptors. The data suggest that hypnotics such as propofol and methohexital also have an inhibitory effect on intestinal motility in humans and may induce or worsen intestinal atonia in ICU patients. At this GABA- receptors seem to play a tangential role.
KW  - Methohexital
KW  - Propofol
KW  - GABA
KW  - gastrointestinale Motilität
KW  - Ileus
KW  - gastrointestinal motility
KW  - atonia
Y1  - 2004
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-102006
N1  - Dieses Dokument wurde aus Datenschutzgründen - ohne inhaltliche Änderungen - erneut veröffentlicht.
Die ursprüngliche Veröffentlichung war am: 19.05.2005
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Attia, Mohamed I.
A1  - Herdeis, Claus
A1  - Bräuner-Osborne, Hans
T1  - GABA(B)-Agonistic Activity of Certain Baclofen Homologues
JF  - Molecules
N2  - Baclofen (1) is a potent and selective agonist for bicuculline-insensitive GABAB receptors and is used clinically as an antispastic and muscle relaxant agent. In the search for new bioactive chemical entities that bind specifically to GABAB receptors, we report here the synthesis of certain baclofen homologues, namely (R,S)-5-amino-3-arylpentanoic acid hydrochlorides (R,S)-1a–h as well as (R,S)-5-amino-3-methylpentanoic acid [(RS)-1i] to be evaluated as GABABR agonists. Compound 1a is an agonist to GABAB receptors with an EC50 value of 46 μM on tsA201 cells transfected with GABAB1b/GABAB2/Gqz5, being the most active congener among all the synthesized compounds.
KW  - pharmacological evaluation
KW  - synthesis
KW  - GABA
KW  - baclofen homologues
KW  - GABAB receptor agonists
Y1  - 2013
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-129690
VL  - 18
IS  - 9
ER  -