TY - THES A1 - Zech, Linda T1 - Vitamin-D-Status und depressive Symptome bei gerontopsychiatrischen Patienten T1 - Vitamin d level and depressive symptoms in psychogeriatric patients N2 - In der vorliegenden Studie wurde der Zusammenhang des depressiven Syndroms mit dem Vitamin D-Spiegel an einer Stichprobe gerontopsychiatrischer Patienten (n = 140) der Neurogerontopsychiatrischen Tagesklinik Würzburg untersucht. Die Depressivität der Patienten zu Beginn und im Verlauf der Behandlung wurde zum einen mittels der ICD-10-Klassifikation, zum anderen mittels des Scores auf der GDS- und Hamilton-Skala zu Beginn und Ende des Aufenthalts in der Tagesklinik sowie bei einer poststationären Kontrolle bestimmt. Der Vitamin D-Spiegel wurde bei Behandlungsbeginn bestimmt und im Falle eines Mangels 1000 IU Vitamin D am Tag oral substituiert. Hierbei zeigte sich kein Zusammenhang zwischen der Ausprägung des depressiven Syndroms und dem Vitamin D-Spiegel zu Beginn der Behandlung. Dagegen stellte sich heraus, dass Patienten mit einem höheren Spiegel eine deutlichere Verbesserung der depressiven Symptome auf der GDS im Verlauf der Behandlung erfuhren. Außerdem bestand eine signifikante negative Korrelation zwischen BMI und Vitamin D-Spiegel sowie eine Abhängigkeit der Spiegelhöhe von der Jahreszeit. Vitamin D könnte nach den Ergebnissen dieser Studie möglicherweise eine wirkungssteigernde und nebenwirkungsarme Komedikation in der antidepressiven Therapie von älteren psychisch erkrankten Menschen darstellen. Es bedarf weiterer ausführlicher Forschung über den neurophysiologischen Zusammenhang zwischen Vitamin D und der Schwere einer depressiven Erkrankung. Besonders hinsichtlich der Verwendung von Vitamin D als Komedikation gilt es, weitere intensive Forschung in Form von gut designten, randomisierten Fall-Kontroll-Studien und prospektiven Interventionsstudien zu betreiben, um die Therapie von depressiven Patienten im höheren Lebensalter weiter zu verbessern. N2 - Depression is a common psychiatric disorder among geriatric patients that decreases the quality of life and increases morbidity and mortality. Vitamin D as a neurosteroid hormone might play a role in the onset and treatment of depression. In the present study the association between depressive symptoms and vitamin D concentration in serum was evaluated. 140 patients of a psychogeriatric day-care unit were included. The geriatric depression score (GDS) and the Hamilton depression rating scale (HDRS) were assessed at the beginning and end of treatment, GDS-scores additionally 6 weeks after discharge from the day-care unit. Vitamin D levels were measured at the beginning of the treatment. Patients with levels below 30 mg/l were treated with 1000 IU Vitamin D per day. There was no association between the severity of depression symptoms and the concentration of vitamin D at the beginning of the treatment. Patients with higher vitamin D levels showed a stronger decline of depressive symptoms measured by the GDS during their stay in the day-care unit. Although no association between vitamin D concentration and severity of depression symptoms was found, vitamin D substitution could improve the effectiveness of an antidepressive treatment in geriatric patients. Further investigation is needed to evaluate the neurophysiological association between the serum concentration of vitamin D and symptoms of depression. KW - Altersdepression KW - Depression KW - Vitamin-D-Mangel KW - Geriatrie KW - Alterspsychiatrie KW - depressive Symptome KW - Gerontopsychiatrie KW - Vitamin D KW - Altersmedizin KW - antidepressive Therapie KW - psychogeriatrics KW - old age depression KW - depression KW - depressive symptoms KW - vitamin d Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-250745 ER - TY - THES A1 - Stürmer, Michael T1 - Vitamin D und Advanced Glycation Endproducts bei Gesunden, Hypertonikern und Patienten mit Diabetes Mellitus - Gibt es Zusammenhänge zwischen Vitamin D-Mangel und einer Akkumulation von Advanced Glycation Endproducts sowie Sero-Markern für Inflammation und oxidativen Stress? T1 - Vitamin D and Advanced Glycation Endproducts in Healthy, Hypertensive and Diabetic Subjects – Are there Interactions between Vitamin D Deficiency and Accumulation of Advanced Glycation Endproducts, Markers of Inflammation und Oxidative Stress? N2 - Advanced Glycation Endproducts (AGEs) akkumulieren bei zunehmendem Alter. Die Haut ist das einzige Organ der durch ultraviolettes Licht ausgelösten Vitamin D Synthese. Die Akkumulation von AGEs in der Haut könnte die Synthese von Vitamin D stören, während Mikroinflammation und oxidativer Stress (beides mit Vitamin D-Mangel assoziiert), sowohl die toxischen Effekte der AGEs, als auch deren Bildung selbst verstärken könnten. Wir untersuchten zunächst potentielle Zusammenhänge zwischen zirkulierendem Vitamin D3, AGEs im Blut und AGEs in der Haut mit Markern für Inflammation und oxidativem Stress bei Nichtdiabetikern. In der vorliegenden Studie untersuchten wir 146 Probanden (119 gesunde Probanden und 27 Patienten mit arterieller Hypertonie; 73 Männer und 73 Frauen; durchschnittliches Alter 57.0 ± 15.5 Jahre). Mit Hilfe des AGE-Readers wurden die Advanced Glycation Endproducts in der Haut (SAF) gemessen. Außerdem wurde Vitamin D3, AGE-assoziierte Fluoreszenz (AGE-Fl) im Plasma, hoch-sensitives C-reaktives Protein (hs-CRP), Advanced Oxidation Protein Products (AOPPs) und die Nierenfunktion bestimmt. Außerdem wurden in einer Untergruppe von 61 Probanden N-Carboxymethyllysin (CML), der lösliche Rezeptor für AGEs (soluble RAGE) und das lösliche Vascular Adhesion Protein-1 (sVAP-1) bestimmt. Der durchschnittlich gemessene Vitamin D-Spiegel betrug 22.5 ± 8.9 ng/ml. Eine Vitamin D-Insuffizienz (20 – 29 ng/ml) lag bei 43% und ein manifester Vitamin D-Mangel bei 37% vor. Der altersabhängige Anstieg der Haut-AGEs war bei Rauchern und Patienten mit arterieller Hypertonie stärker ausgeprägt. Einen Zusammenhang zwischen der Hautfluoreszenz (SAF) und Vitamin D-Mangel fand sich nicht. Bei Rauchern konnte eine inverse Beziehung zwischen Vitamin D3 und Plasma AGE assoziierter Fluoreszenz sowie dem Soluble Vascular Adhesion Protein-1 nachgewiesen werden. Unsere Ergebnisse lassen vermuten, dass bei Probanden mit nichtdiabetischer Stoffwechsellage ein Vitamin D-Mangel nicht zu einer vermehrten Toxizität und Akkumulation der Advanced Glycation Endproducts führt. Nur bei Rauchern wäre solch eine Wechselwirkung denkbar. Weil bei Diabetes mellitus die Akkumulation von Advanced Glycation Endproducts mit vermehrter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität in Zusammenhang steht, fragten wir uns außerdem ob ein Vitamin D-Mangel mit vermehrter AGE-Bildung und Toxizität bei Diabetikern einhergeht. Hierzu untersuchten wir 276 Diabetiker (160 Männer und 116 Frauen; Alter 65 ± 13.4 Jahre; 43 Typ 1-Diabetiker, 233 Typ 2-Diabetiker) und 121 Nichtdiabetiker (60 Männer und 61 Frauen; Alter 58.6 ± 15.5 Jahre). Die gleichen Parameter wie zuvor wurden bestimmt. Diabetiker zeigten höhere Werte an SAF und AGE-Fl als die Kontrollen. SAF und AGE-Fl korrelierte mit Alter, Diabetesdauer und Einschränkung der Nierenfunktion. Bei den Typ 2-Diabetikern korrelierte der altersabhängige AGE-Anstieg direkt mit hs-CRP und sVAP-1. Die Vitamin D-Spiegel der Diabetiker und Nichtdiabetiker waren beide gleich erniedrigt und lagen im Durchschnitt bei 22.5 ng/ml. Eine Beziehung zwischen Vitamin D und den erhobenen Parametern fand sich außer mit sVAP-1 (bei den Diabetikern) nicht. Zusammenfassend scheint ein Vitamin D-Mangel bei Diabetikern nicht mit vermehrter AGE-Akkumulation und einem Anstieg der Marker für Mikroinflammation und oxidativem Stress, mit Ausnahme von sVAP-1, einherzugehen. N2 - Advanced glycation endproducts (AGEs) accumulate during aging. Skin is the single organ of vitamin D synthesis, induced by ultraviolet B light. Accumulation of AGEs in the skin could interfere with synthesis of the vitamin, whereas the microinflammation and oxidative stress (associated with hypovitaminosis D) could amplify both the toxic effects of AGEs and their production. Clinical data on potential interactions between vitamin D3 deficiency and AGE accumulation are rare. Here we investigated potential associations between levels of circulating vitamin D3 and those of AGEs in blood and skin with regard to markers of inflammation and oxidative stress in nondiabetic subjects. In a cross-sectional study, 146 subjects (119 healthy persons and 27 hypertensive patients; 73 male and 73 female; mean age 57.0 ± 15.5 years) were included. Skin autofluorescence (SAF) and plasma levels of vitamin D3, AGE-associated fluorescence, high-sensitivity C-reactive protein level, and advanced oxidation protein products as well as renal function (estimated glomerular filtration rate) were determined. In a subgroup of 61 patients, N-carboxymethyllysine, soluble receptor of AGEs, and soluble vascular adhesion protein-1 were additionally analyzed. Vitamin D3 level averaged 22.5 ± 8.9 ng/mL. Prevalence of vitamin D insufficiency (20-29 ng/mL) was 43%, and that of deficiency (<20 ng/mL) 37%. The age-dependent rise in SAF was steeper in smokers and in subjects presenting arterial hypertension. No association between SAF and hypovitaminosis D was revealed. Among smokers, an inverse relationship manifested between vitamin D3 and plasma AGE-associated fluorescence as well as soluble vascular adhesion protein-1. Our data suggest that in nondiabetic adults, hypovitaminosis D does not enhance toxicity and accumulation of AGEs. Only in smokers interactions are conceivable. Because in diabetes accumulated advanced glycation end products (AGEs) are involved in the striking cardiovascular morbidity/mortality we also asked whether a hypovitaminosis D associates with an increased formation and toxicity of AGEs in diabetes. Methods. In 276 diabetics (160 M/116 F, mean age 65.0 ± 13.4; 43 type 1-DM and 233 type 2-DM) and 121 nondiabetic controls (60 M/61 F; mean age 58.6 ± 15.5 years) routine biochemistry, levels of 25-hydroxyvitamin D3 (25-(OH)D), skin autofluorescence (SAF), plasma AGE-associated fluorescence (AGE-FL), N-carboxymethyl)lysine (CML), soluble receptor for AGEs (sRAGE), soluble vascular adhesion protein-1 (sVAP-1), high sensitive C-reactive protein (hs-CRP), and renal function (eGFR) were determined. Results. In the diabetics SAF and AGE-Fl were higher than those of the controls and correlated with age, duration of diabetes, and degree of renal impairment. In T2DM patients but not in T1DM the age-dependent rise of SAF directly correlated with hs-CRP and sVAP-1. 25-(OH)D levels in diabetics and nondiabetics were lowered to a similar degree averaging 22.5 ng/mL. No relationship between 25-(OH)D and studied markers except for sVAP-1 was observed in the diabetics. Conclusion. In diabetics hypovitaminosis D does not augment accumulation of AGEs and studied markers of microinflammation and oxidative stress except for sVAP-1. KW - Advanced glycosylation end products KW - Diabetes mellitus KW - Entzündung KW - Vitamin-D-Mangel KW - Oxidativer Stress KW - Advanced Glycation Endproducts KW - Vitamin D KW - Inflammation KW - Oxidative Stress KW - Diabetes Mellitus KW - Hypertonie KW - Raucher KW - Oxidativer Stress KW - Vitamin D Mangel Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-240032 ER - TY - THES A1 - Schmiedeke, Benjamin T1 - Die Rolle des Vitamin D Status für die Ausprägung von Kardiomyopathie und Nephropathie bei Patienten mit Morbus Fabry T1 - Potential role of vitamin D deficiency on Fabry cardiomyopathy and nephropathy N2 - Morbus Fabry ist eine multisystemische Erkrankung, die zahlreiche Komplikationen mit sich bringt. Eine verminderte Aktivität des Enzyms α-Galactosidase führt zu einer Anreicherung von Globotriaosylceramiden in verschiedenen Organen und Geweben. Betroffene Patienten entwickeln häufig eine linksventrikuläre Hypertrophie und eine renale Fibrose. Wegen Hitzeintoleranz und Hypohidrosis vermeiden Patienten häufig eine Sonnenexposition. Wir stellten die Hypothese auf, dass ein Vitamin D-Mangel an der Ausprägung einer Fabry-kardiomyopathie beteiligt ist. In dieser Querschnittstudie wurde der Einfluss des Vitamin D-Status auf die typischerweise auftretenden Komplikationen der Erkrankung an 111 Patienten mit gesichertem Morbus Fabry vor Beginn einer Enzymersatztherapie untersucht. Dafür bestimmten wir das 25(OH)D und teilten die Patienten anhand dieser Werte in drei Gruppen ein: Vitamin D-defizient (25(OH)D<15 ng/ml), Vitamin D-insuffizient (25(OH)D 15-30 ng/ml und Vitamin Dsuffizient (25(OH)D >30 ng/ml). Es erfolgten Magnetresonanztomographie- und echokardiographische Untersuchungen zur Bestimmung der linksventrikulären Masse und einer möglichen Kardiomyopathie. In Querschnittsanalysen wurden Assoziationen zwischen auftretenden klinischen Symptomen und dem Vitamin D-Status durch lineare bzw. binäre logistische Regressionsanalysen bestimmt und nach Alter, Geschlecht, BMI und Jahreszeit der Messung adjustiert. Die Patienten waren im Durchschnitt 40,1±12,5 Jahre alt (42% männlich) und hatten einen durchschnittlichen 25(OH)D-Wert von 23,5±11,4 ng/ml. Patienten der defizienten 25(OH)D-Gruppe hatten ein adjustiertes 6-fach erhöhtes Risiko für eine hypertrophe Kardiomyopathie verglichen mit der suffizienten Kontrollgruppe (p=0,04). Die durchschnittliche linksventrikuläre Masse unterschied sich signifikant: 170±75 g in der defizienten, 154±60 g in der insuffizienten und 128±58 g in der suffizienten Gruppe (p=0,01). Mit dem Schweregrad der Vitamin D-Defizienz stieg der Median einer vorhandenen Proteinurie sowie die Prävalenz von Hitzeintoleranz, Ödemen, Cornea verticillata, Diarrhoen und dem Bedarf einer Schmerzmedikation. Unsere Studie hat gezeigt, dass Patienten mit niedrigen Vitamin D-Werten gehäuft an Komplikationen leiden.75 Dazu gehören die progressive Fabry-Nephropathie, hypertrophe Kardiomyopathie und die Krankheit typischerweise begleitende klinische Symptome. Zum jetzigen Zeitpunkt können wir allerdings eine Vitamin D-Therapie, basierend auf unseren Daten noch nicht grundsätzlich empfehlen obwohl eine Vitamin D-Supplementierung über Vitamin D angereicherte Nahrungsmittel im Allgemeinen empfohlen wird. Unsere Ergebnisse sind bisher nur Beobachtungen und können einen kausalen Zusammenhang nicht beweisen. N2 - Patients with Fabry disease frequently develop left ventricular (LV) hypertrophy and renal fibrosis. Due to heat intolerance and an inability to sweat, patients tend to avoid exposure to sunlight. We hypothesized that subsequent vitamin D deficiency may contribute to Fabry cardiomyopathy. This study investigated the vitamin D status and its association with LV mass and adverse clinical symptoms in patients with Fabry disease. 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D) was measured in 111 patients who were genetically proven to have Fabry disease. LV mass and cardiomyopathy were assessed by magnetic resonance imaging and echocardiography. In cross-sectional analyses, associations with adverse clinical outcomes were determined by linear and binary logistic regression analyses, respectively, and were adjusted for age, sex, BMI and season. Patients had a mean age of 40 ± 13 years (42 % males), and a mean 25(OH)D of 23.5 ± 11.4 ng/ml. Those with overt vitamin D deficiency (25[OH]D ≤ 15 ng/ml) had an adjusted six fold higher risk of cardiomyopathy, compared to those with sufficient 25(OH)D levels >30 ng/ml (p = 0.04). The mean LV mass was distinctively different with 170 ± 75 g in deficient, 154 ± 60 g in moderately deficient and 128 ± 58 g in vitamin D sufficient patients (p = 0.01). With increasing severity of vitamin D deficiency, the median levels of proteinuria increased, as well as the prevalences of depression, edema, cornea verticillata and the need for medical pain therapy. In conclusion, vitamin D deficiency was strongly associated with cardiomyopathy and adverse clinical symptoms in patients with Fabry disease. Whether vitamin D supplementation improves complications of Fabry disease, requires a randomized controlled trial. KW - Fabry-Krankheit KW - Vitamin-D-Mangel KW - Fabry KW - Vitamin D KW - Vitamin-D-Mangel KW - Nephropathie KW - Kardiomyopathie Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-185186 ER - TY - THES A1 - Pöppelmeier, Olaf T1 - Funktionelle Analyse des Polymorphismus im Promotor des 24-Hydroxylase-Gens T1 - Functional analysis of the polymorphism in the promotor of the 24-Hydroxylase gene N2 - Funktionelle Analyse des Polymorphismus im Promotor des 24-Hydroxylase-Gens Ziel dieser Arbeit war es, in der Arbeitsgruppe eindeutig nachgewiesene Polymorphismen im Promotor des 24Hydroxylasegens, auf eine funktionelle Relevanz zu untersuchen. Die Substrate des Enzyms CYP24 sind 1,25(OH)2D3 und 25(OH)D3. Die entsprechenden Produkte der Katalyse sind 1,24,25(OH)3D3 und 24,25(OH)2D3. Über das erste Produkt wird das hochpotente 1,25(OH)2D3 im Sinne einer negativen Rückkopplung abgebaut. Dem zweiten Produkt 24,25(OH)2D3, konnte die Funktion als Botenstoff in der Knochenheilung und -entstehung nachgewiesen werden. Detailliertere Ergebnisse gibt es insbesondere für Chondrozyten in der Ruhezone der Epiphysefuge. Der Promotor des CYP24-Gens ist mit zwei Vitamin D-responsiven Elementen (VDREs) ausgestattet, welche die Transkriptionsrate des Gens in Anwesenheit von 1,25(OH)2D3 schnell und deutlich steigern. In einer poly-A-Strecke, die 488bp upstream des Transkriptionsstarts auffiel, konnte ein Polymorphismus nachgewiesen werden, die häufigsten Allele wurden als +A, +2A, und +C5AC bezeichnet. Mittels PCR wurden aus humaner, genomischer DNA, 672-680bp lange Promotorfragmente mit TATA-box, den beiden bekannten VDREs und dem polymorphen Bereich hergestellt. Diese Promotorfragmente wurden in den pGL3 Basic Vektor (ein für Luziferase kodierendes Plasmid ohne Promotor) kloniert und die Sequenz dieser Vektor-Promotorkonstrukte durch Fragmentanalyse und Sequenzierung kontrolliert. Die Vektor-Promotorkonstrukte wurden dann mittels Elektroporation in hFOB und T/C28 Zellen transfiziert. Es wurden Versuchsreihen unter basalen Bedingungen und unter Stimulation mit1,25(OH)2D3 durchgeführt. Anhand von Kontrollkonstrukten konnte die Spezifität der Promotoraktivität gezeigt werden. Für die Promotoren, die das Allel +A enthielten, konnte eine Verdoppelung und für die mit dem Allel +2A eine Verdreifachung der Luziferaseaktivität gezeigt werden. Das Allel +C5AC wies ähnliche Promotoraktivitäten wie der Wildtyp auf. Unter Stimulation mit 1,25(OH)2D3 war in allen Konstrukten mit einem Promotor in korrekter Orientierung eine mindestens dreifache Steigerung der Luziferaseaktivität zu messen. Sowohl Abwesenheit als auch in Anwesenheit von 1,25(OH)2D3 wird die Aktivität des Promotors des CYP24-Gens durch die Allele +A und +2A signifikant (p<0,001) gesteigert. Demzufolge könnte der Polymorphismus auch unter physiologischen Bedingungen Einfluss auf die Transkriptionsrate des CYP24-Gens haben. Da die CYP24-Aktivität vor allem über die Transkription reguliert wird, müsste durch den beschriebenen Polymorphismus die Aktivität des Enzyms in vivo gesteigert werden. In Folge könnte es lokal oder systemisch zu niedrigeren 1,25(OH)2D3- oder erhöhten 24,25(OH)2D3-Spiegeln kommen. Potentielle Bedeutung hat dieser Befund in der Pathogenese von Osteoporose, dem Prostatakarzinom oder anderen Erkrankungen die mit veränderten 1,25(OH)2D3 Aktivitäten einhergehen. Gegenwärtig wird bereits nach SNPs gefahndet die mit dem beschriebenen Polymorphismus assoziiert sind, um Untersuchungen von größeren Kollektiven auf diesen Polymorphismus hin zu erleichtern. Bell et al. konnten Veränderungen von CYP24-aktivitäten in Fibroblastenkulturen in Abhängigkeit von ethnischer Herkunft zeigen. Möglicherweise könnte das CYP24-Gen eines von zahlreichen Kandidatengenen sein, die bei der Entstehung von Osteoporose von Relevanz sind, und in ein System zur Risikoanalyse mit einfließen. Es könnten zum Beispiel über den Einsatz von zu entwickelnden „Single Nucleotid Polymorphims Gen-Chips“ solche Risikoprofile relativ einfach erstellt werden. In Folge könnten sowohl in der Prophylaxe als auch in der Therapie von Osteoporose neue Möglichkeiten geschaffen und neue Perspektiven eröffnen werden. N2 - Functional analysis of the polymorphism in the promotor of the 24-Hydroxylase gene Aim: A functional characterisation of the Polymorphism in the promotor of the 24-hydroxylase (CYP24) gene. The enzyme CYP24 initiates the degradation of the active vitamin D metabolite 1,25(OH)D3 as well as catalysing the production of 24,25(OH)D3, an active metabolite bone metabolism. If the polymorphism influenced the activity of CYP24, local or systemic levels of vitamin D could be altered or bone metabolism disturbed by varying 24,25(OH)D3 levels. The polymorphism could a factor in the pathogenesis of osteoporosis or other diseases of the skeletal system. Methods: Four different alleles of the polymorphism in the promotor of the CYP24 gene (WT, +A, +2A and +C5AC) as well as controls were amplified using PCR and cloned into a luciferase assay vector (pgl3-basic). Using electroporation the vector was transfected into two different cell systems, h-fob cells (human Osteoblasts) and T/C28a2 cells (human Chondrocytes). The cells were cultivated with and without the influence of vitamin D. The promotor activity was quantified using the luciferase assay. Results: By comparison with the controls a specific promotor activity could be demonstrated. For the allele +A a two fold increase and for the allele +2A a three fold increase in promotor activity compared to the wild type promotor was measured (p<0,001). The allele +C5AC showed no significant influence on the promotor activity. Under influence of vitamin D promotor activity was increase at least three times as high as in the basic setting. Discussion: Since the activity of the enzyme CYP24 is controlled mainly by the rate of transcription, the polymorphism in the promotor of the gene could influence CYP24 activity in vivo. The result could be a local or systemic decrease of 1,25(OH)D3 levels or increase of 24,25(OH)D3 levels. The polymorphism might therefore be relevant in the pathogenesis of osteoporosis, prostate cancer or other diseases associated with decreased levels of vitamin D. KW - Osteoporose KW - Polymorphismus KW - Vitamin-D-Mangel KW - CYP24 KW - 24-Hydroxylase Promotoranalyse KW - Vitamin D metabolismus KW - CYP24 KW - unctionals analysis of 24-Hydroxylase promotor KW - Vitamin D metabolism Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23977 ER -