TY  - THES
A1  - Zur Mühlen, Constantin von
T1  - Einfluss von supraphysiologisch dosiertem Testosteron auf das Remodeling nach Myokardinfarkt bei der Ratte
T1  - Effect of Testosterone on post-myocardial infarction remodeling and function
N2  - In den letzten Jahren wurden verstärkt die Auswirkungen von Androgenen auf das kardiovaskuläre System des Menschen untersucht, wobei das mögliche Wirkspektrum sowohl positive als auch negative Aspekte umfasst. Anzumerken ist jedoch, dass gerade negative Beobachtungen, wie der plötzliche Herztod von Bodybuildern nach Androgenmissbrauch, jeweils Einzelfalldarstellungen sind und klinische Studien hierzu fehlen. Epidemiologische Daten zeigen wiederum eine höhere Lebenserwartung von Männern nach Herzinfarkt im Vergleich zu Frauen. Es existieren jedoch keinerlei Angaben darüber, welchen Einfluss Androgene auf das kardiovaskuläre Remodeling nach einem Herzinfarkt haben. Dazu wurden von uns männliche Wistar-Ratten entweder orchiektomiert (ORCH), nicht orchiektomiert (PLAC) oder aber mit supraphysiologischen Dosierungen von Testosteronundecanoat (TUD) intramuskulär behandelt. Vierzehn Tage später erfolgte entweder eine Infarzierung (MI) oder Scheininfarzierung (SHAM) dieser Tiere, acht Wochen danach die kernspintomographische, echokardiographische und hämodynamische Evaluierung der linksventrikulären Funktion. Ferner wurden molekularbiologische Marker wie ANP, MHC und IGF-1 untersucht, um so das kardiale Remodeling näher zu charakterisieren. Bei den scheininfarzierten Tieren führte die Testosteronapplikation zu einer kardialen Hypertrophie (SHAM/TUD vs. SHAM/PLAC und SHAM/ORCH, p<0,02) ohne Erhöhung von ANP-mRNA. Der Quotient aus a/b-MHC war nach Testosteronbehandlung durch verstärkte Expression von a-MHC signifikant höher (SHAM/ORCH vs. SHAM/TUD, p<0,05). Als potentieller Mechanismus dieser Hypertrophieform war die Expression von IGF-1-mRNA fünffach erhöht (SHAM/PLAC und SHAM/ORCH vs. SHAM/TUD, p<0,05). Nach Infarzierung war die Infarktgrösse mit durchschnittlich 38 % und auch die infarktassoziierte Mortalität mit ca. 60% zwischen den Gruppen vergleichbar. Bei der auf das Körpergewicht bezogenen linksventrikulären Masse führte Testosteron zu einer signifikant verstärkten Hypertrophie (MI/TUD vs. MI/PLAC und MI/ORCH p<0,01), der linksventrikuläre enddiastolische Druck war unter Testosteronbehandlung niedriger (MI/TUD vs. MI/PLAC, 14±3 vs. 26±2 mmHg, p<0.02). Durch die Infarzierung erhöhte sich in allen Gruppen die Expression von ANP im Vergleich zu scheininfarzierten Tieren (SHAM vs. PLAC p<0,05), der Quotient aus a/b-MHC unterschied sich trotz testosteroninduzierter Hypertrophie innerhalb der infarzierten Gruppen nicht. Keine Unterschiede zeigten sich auch im myokardialen Kollagengehalt (MI/PLAC vs. MI/TUD vs. MI/ORCH 16.8±8% vs. 16.6±5% vs. 19.0±11%, p=ns). Chronische Testosteronbehandlung führte zu einer spezifischen kardialen Hypertrophie mit signifikanter Erhöhung des linksventrikulären Gewichtes, die nicht durch einen Anstieg von ANP als einem Marker der remodelinginduzierten Hypertrophie charakterisiert war. Ferner führte Testosteron zu einer verstärkten Expression der „schnellen“ a-MHC-Isoform, so dass der beim kardialen Remodeling sonst sinkende Quotient aus a/b-MHC unter Testosteronbehandlung nicht beobachtet wurde. Möglicherweise sind diese Effekte auf eine erhöhte Expression von IGF-1-mRNA zurückzuführen. Bei gleichzeitig erniedrigtem LVEDP als einem wichtigen Prognosefaktor der Herzinsuffizienz kann eine physiologische Form der Hypertrophie hypothetisiert werden. Testosteron scheint also am Herz ein spezifisches „physiologisches“ Hypertrophieprogramm zu induzieren, das die kardiale Funktion nach Myokardinfarkt möglicherweise langfristig positiv beeinflusst.
N2  - Effect of Testosterone on post-myocardial infarction remodeling and function Background: Men and women are differently affected by coronary artery disease, suggesting an important role of sex steroids. Moreover, testosterone (T) treatment is increasingly used in elderly males. Therefore, we examined effects of chronic anabolic T administration on left ventricular (LV) remodeling after myocardial infarction (MI). Methods: Adult male rats were treated with intramuscularly placebo, testosterone undecanoate (T), or were orchiectomized. After two weeks, animals underwent sham-operation (sham) or left coronary artery ligation. Left ventricular remodeling and function was assessed by serial magnetic resonance imaging (MRI) at weeks 2 and 8 and hemodynamic investigation at week 8. Results: In sham operated animals T administration increased serum T levels and led to cardiac hypertrophy, but not to an upregulation of ANP mRNA. The a/b-MHC-ratio was significantly higher after T treatment due to an increase in a-MHC. As a potential mechanism for this “physiologic” form of hypertrophy, IGF-1 mRNA expression was significantly increased in T treated animals. After coronary artery ligation, infarct size and mortality were similar among the groups. Left ventricular hypertrophy was enhanced by T treatment. However, in vivo LV end-diastolic pressure and wall stress were decreased by T, whereas other hemodynamic parameters (mean arterial pressure, cardiac output, etc) remained unchanged. Conclusion: Chronic anabolic T treatment led to a specific “physiologic” pattern of myocardial hypertrophy with a significant increase in LV weight, but without differences in ANP and with an upregulation in a/b-MHC, possibly mediated by IGF-1. Testosterone treatment had no detrimental effects following MI. Reduced wall stress and LVEDP may even improve long-term outcome.
KW  - Herzinfarkt
KW  - Hypertrophie
KW  - Remodeling
KW  - Androgene
KW  - myocardial infarction
KW  - hypertrophy
KW  - remodeling
KW  - androgens
Y1  - 2004
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-8111
ER  - 
TY  - THES
A1  - Henke, Christoph
T1  - Untersuchung zur Wirkung von Tibolon und seinen Hauptmetaboliten auf die zentralen Enzyme der Androgenbiosynthese
T1  - The effect of tibolone and its metabolites on the key enzymes of the androgen steroidsynthesis
N2  - Tibolon ist seit 1999 in Deutschland zur Therapie klimakterischer Beschwerden bei Frauen in der Postmenopause zugelassen. Einzigartig im Vergleich mit anderen Hormonersatztherapien ist, das neben der östrogenen und gestagenen Wirkung auch eine androgene Aktivität besteht. Die unterschiedlichen Wirkmechanismen sind auf die rasche Konversion von Tibolon in seine drei Hauptmetaboliten 3a-Hydroxy-, 3b-Hydroxy-Tibolon und das d4-Isomer zurückzuführen. In einer klinischen Studie, in der Frauen in der Postmenopause ein Jahr mit Tibolon behandelt wurden, konnte gezeigt werden, dass es zu einer Veränderung des totalen und des freien Testosterons, des Androstendions, des DHEAS und des SHBG im Serum der Patientinnen kommt. Dabei ist bisher unklar gewesen, weshalb diese Verschiebungen entstehen, da sie nicht mit einer direkten Aktivierung des Androgenrezeptors zu erklären sind. Eine mögliche Ursache ist die Inhibition oder Induktion von Enzymen der Androgenbiosynthese durch Tibolon. Diese Arbeit hat deshalb den Fokus auf die zwei Schlüsselenzyme CYP17A1 und 3b-HSD II gelegt. Untersucht wurde mit Hilfe eines in vitro Hefeexpressionsversuchs, ob Tibolon und seine drei Hauptmetaboliten die Enzyme CYP17A1 und 3b-HSD der Androgenbiosynthese inhibieren. Dazu wurden die Vektoren V10 mit der humanen cDNA-Sequenz für CYP17A1 bzw. 3b-HSD II in Hefen vom Wildtyp W303B transformiert. Für CYP17A1 wurde zusätzlich der Vektor pYcDE2 mit der P450-Oxidoreduktase als Ko-Enzym benötigt. Nach Präparation der mikrosomal gebundenen Enzyme erfolgte die Inkubation der Enzyme mit den radioaktivmarkierten Steroiden auf Pregnenolon für 3b-HSD II und mit 17OHProgesteron für CYP17A1 sowie die Exposition mit Tibolon bzw. eines Metaboliten. Die Versuche zeigten eine signifikante Inhibition des Enzyms CYP17A1 durch das d4-Isomer des Tibolons. Das Enzym 3b-HSD II wurde sowohl durch Tibolon als auch durch die drei Metaboliten statistisch signifikant gehemmt. Eine Reduktion der Syntheseleistung der Enzyme war jedoch erst ab einer Konzentration von 1 bis 10 µM nachweisbar und übersteigt damit den bei 50 nM liegenden physiologischen Plasmaspiegel von Tibolon bzw. seiner Metaboliten. Da Tibolon jedoch zu 75 Prozent in sulfatierter Form im Serum zirkuliert und in verschiedenen Geweben in mehr als der zehnfach höheren Konzentration als im Plasma nachweisbar ist, ist eine in vivo Inhibition von 3b-HSD II durch Tibolon durchaus möglich. Die Veränderungen der Steroide im Plasma nach einjähriger Tibolontherapie können somit durch eine Inhibition der Steroidsynthese bedingt sein.
N2  - Tibolone is a synthesized steroid that is used for the treatment of climacteric symptoms among menopausal women. What is unique about tibolone in comparison with other hormone replacement therapies is that apart from the estrogen and progesterone effects it also has an androgenic activity. These different mechanisms of action are due to the rapid conversion of tibolone into its three main metabolites 3a-hydroxy-, 3b-hydroxy-tibolone and the d4-isomer. In a clinical study in which postmenopausal women had been treated with tibolone for one year, differential changes in plasma androgens could be found in the serum of the patients. These changes could not be explained by a direct activation of the androgen receptor. Possible causes could either be an inhibition or an induction of enzymes of the androgen biosynthesis by tibolone. In this paper we focused on two key enzymes of the androgen biosynthesis: CYP17A1 and 3b-HSD II. To investigate potential actions of tibolone and its metabolites on CYP17A1 and 3b-HSD II, we used “humanized yeast” that express these steroidogenic enzymes in microsomal environments. The experiments showed a significant inhibition of the enzyme CYP17A1 by the d4-isomer of tibolone. The enzyme 3b-HSD II was significantly inhibited by tibolone as well as by its three metabolites. Whereas the physiological plasma levels of tibolone and its metabolites are below 50 nM, the experiments showed that an inhibition of the enzymes could be verified at concentrations of 1-10 µM and above. Thus, an in vivo inhibition seemed to be unlikely. But as 75 percent of tibolone is sulphated in the serum and as the concentration of tibolone in various tissues is ten times higher than in the plasma, we can therefore conclude that an in vivo inhibition of 3b-HSD II by tibolone is possible. The changes between the androgen steroids in the plasma after one year of tibolone therapy can therefore be explained by an inhibition of the androgen biosynthesis.
KW  - Tibolon
KW  - Androgene
KW  - Tibolon
KW  - Androgenbioynthese
KW  - CYP17A1
KW  - 3ß-HSD II
KW  - tibolone
KW  - androgen steroidsynthesis
KW  - CYP17A1
KW  - 3ß-HSD II
Y1  - 2008
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35632
ER  -