TY  - THES
A1  - Meinhardt, Julia
T1  - Asthmatherapie im Mausmodell : Allergen spezifische Immuntherapie in Kombination mit einer Immunmodulation durch einen IL-4/IL-13 Antagonisten
T1  - Inhibition of IL-4/IL-13 does not enhance efficacy of allergen immunotherapy in murine allergic airway inflammation
N2  - Die allergenspezifische Immuntherapie ist derzeit die einzige kausale Behandlungsmöglichkeit von Soforttypallergien. Trotzdem ist weiterhin unklar, welcher Parameter für den Behandlungserfolg einer spezifischen Immuntherapie (SIT) pathogenetisch bedeutsam ist. Zusammenfassend zeigte sich, dass für eine pulmonale Soforttypallergie in einem Asthmamodell in der Maus erfolgreich eine SIT etabliert werden konnte, die in einer Reihe von Parametern mit einer SIT im Menschen vergleichbar ist. Dies ist das erste Modell einer pulmonalen Soforttypallergie in der Maus, an dem neben den Wirkprinzipien der SIT auch neue Therapiestrategien untersucht werden können. Eine Behandlung mit SIT in Kombination mit einem immunmodulatorisch wirksamen IL-4/IL-13 Antagonisten zeigte jedoch keinen zusätzlichen therapeutischen Nutzen, welches die scheinbar untergeordnete Rolle der Zytokine IL-4 und IL-13 bei etablierten Allergien untermauert.
N2  - Successful allergen specific immunotherapy (SIT) is associated with a reduced Th2 cytokine produktion and the induction of IL-10 producing regulatory T-cells. In order to improve treatment efficacy we investigateed the impact of an IL-4/IL-13 inhibitor during SIT.. BALB/c mice were sensitized intranasally with Ovalbumin for 4 weeks. Subsequently, they were subjected to intranasal SIT, where Ovalbumin was supplied with increasing doses from 1µg - 1mg over 3 weeks together or without an IL-4/IL-13 inhibitor. Bronchoalveolar lavages (BAL) were performed and checked for airway eosinophilia. Cytokines were detected in BAL luids and in mediastinal lymphnodes suspensions. Furthermore OVA specific antibodies were measured. Intranasal OVA sensitization resulted in persisting IgE synthesis and an eosinophil rich airway inflammation. This was combined with increased IL-4 and IL-5 levels. Intranasal SIT could efficiently reverse the allergic phenotype by reducing OVA specific IgE synthesis and airway eosinophilia singnificantly in comparison to untreated OVA sensitized animals. This was associated with decreased IL-4 and IL-5 levels and an increased IFN-y and IL-10 production. Mice treated with the IL-4/IL-13 inhibitor during SIT, however, did not show any significant differences in all measured parameters, when compared to mice treated with SIT alone. The use of an IL-4/IL-13 inhibitor as adjuvant for SIT did not enhance anti allergic effects. Thus, the observed shift from Th2 to Th1 cytokines by allergen specific immunotherapy may not be the key event in successful SIT rather than other factors such as IL-10 producing regulatory T-cells.
KW  - Asthma
KW  - Allergie
KW  - Mausmodell
KW  - Immunmodulation
KW  - SIT
KW  - allergy
KW  - asthma
KW  - mouse model
KW  - cytokine inhibitor
KW  - SIT
Y1  - 2005
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-20789
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Bousquet, J.
A1  - Onorato, G. L.
A1  - Bachert, C.
A1  - Barbolini, M.
A1  - Bedbrook, A.
A1  - Bjermer, L.
A1  - Correia de Sousa, J.
A1  - Chavannes, N. H.
A1  - Cruz, A. A.
A1  - De Manuel Keenoy, E.
A1  - Devillier, P.
A1  - Fonseca, J.
A1  - Hun, S.
A1  - Kostka, T.
A1  - Hellings, P. W.
A1  - Illario, M.
A1  - Ivancevich, J. C.
A1  - Larenas-Linnemann, D.
A1  - Millot-Keurinck, J.
A1  - Ryan, D.
A1  - Samolinski, B.
A1  - Sheikh, A.
A1  - Yorgancioglu, A.
A1  - Agache, I.
A1  - Arnavielhe, S.
A1  - Bewick, M.
A1  - Annesi-Maesano, I.
A1  - Anto, J. M.
A1  - Bergmann, K. C.
A1  - Bindslev-Jensen, C.
A1  - Bosnic-Anticevich, S.
A1  - Bouchard, J.
A1  - Caimmi, D. P.
A1  - Camargos, P.
A1  - Canonica, G. W.
A1  - Cardona, V.
A1  - Carriazo, A. M.
A1  - Cingi, C.
A1  - Cogan, E.
A1  - Custovic, A.
A1  - Dahl, R.
A1  - Demoly, P.
A1  - De Vries, G.
A1  - Fokkens, W. J.
A1  - Fontaine, J. F.
A1  - Gemicioğlu, B.
A1  - Guldemond, N.
A1  - Gutter, Z.
A1  - Haahtela, T.
A1  - Hellqvist-Dahl, B.
A1  - Jares, E.
A1  - Joos, G.
A1  - Just, J.
A1  - Khaltaev, N.
A1  - Keil, T.
A1  - Klimek, L.
A1  - Kowalski, M. L.
A1  - Kull, I.
A1  - Kuna, P.
A1  - Kvedariene, V.
A1  - Laune, D.
A1  - Louis, R.
A1  - Magnan, A.
A1  - Malva, J.
A1  - Mathieu-Dupas, E.
A1  - Melén, E.
A1  - Menditto, E.
A1  - Morais-Almeida, M.
A1  - Mösges, R.
A1  - Mullol, J.
A1  - Murray, R.
A1  - Neffen, H.
A1  - O'Hehir, R.
A1  - Palkonen, S.
A1  - Papadopoulos, N. G.
A1  - Passalacqua, G.
A1  - Pépin, J. L.
A1  - Portejoie, F.
A1  - Price, D.
A1  - Pugin, B.
A1  - Raciborski, F.
A1  - Simons, F. E. R.
A1  - Sova, M.
A1  - Spranger, O.
A1  - Stellato, C.
A1  - Todo Bom, A.
A1  - Tomazic, P. V.
A1  - Triggiani, M.
A1  - Valero, A.
A1  - Valovirta, E.
A1  - VandenPlas, O.
A1  - Valiulis, A.
A1  - van Eerd, M.
A1  - Ventura, M. T.
A1  - Wickmann, M.
A1  - Young, I.
A1  - Zuberbier, T.
A1  - Zurkuhlen, A.
A1  - Senn, A.
T1  - CHRODIS criteria applied to the MASK (MACVIA-ARIA Sentinel NetworK) Good Practice in allergic rhinitis: a SUNFRAIL report
JF  - Clinical and Translational Allergy
N2  - A Good Practice is a practice that works well, produces good results, and is recommended as a model. MACVIA-ARIA Sentinel Network (MASK), the new Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) initiative, is an example of a Good Practice focusing on the implementation of multi-sectoral care pathways using emerging technologies with real life data in rhinitis and asthma multi-morbidity. The European Union Joint Action on Chronic Diseases and Promoting Healthy Ageing across the Life Cycle (JA-CHRODIS) has developed a checklist of 28 items for the evaluation of Good Practices. SUNFRAIL (Reference Sites Network for Prevention and Care of Frailty and Chronic Conditions in community dwelling persons of EU Countries), a European Union project, assessed whether MASK is in line with the 28 items of JA-CHRODIS. A short summary was proposed for each item and 18 experts, all members of ARIA and SUNFRAIL from 12 countries, assessed the 28 items using a Survey Monkey-based questionnaire. A visual analogue scale (VAS) from 0 (strongly disagree) to 100 (strongly agree) was used. Agreement equal or over 75% was observed for 14 items (50%). MASK is following the JA-CHRODIS recommendations for the evaluation of Good Practices.
KW  - Medicine
KW  - Rhinitis
KW  - Asthma
KW  - CHRODIS
KW  - ARIA
KW  - MASK
KW  - Sunfrail
KW  - Good Practices
Y1  - 2017
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-173527
VL  - 2017
IS  - 7
ER  - 
TY  - THES
A1  - Trujillo Vargas, Claudia Milena
T1  - Development of vaccines against allergic asthma using products derived from intracellular bacteria or helminths
T1  - Entwicklung von Impstoffen gegen allergisches Asthma mit Hilfe von Komponenten aus intrazellulären Mikroorganismen und Helminthen
N2  - Die „Hygiene Hypothese“ postuliert, dass der Kontakt mit Infektionserregern in der frühen Kindheit die Entwicklung von Th2-abhängigen allergischen Immunreaktionen verhindern kann, indem dadurch entweder eine vorrangig Th1-gerichtete Immunität etabliert wird oder alternativ die Bildung von regulatorischen T Zellen induziert wird. Basierend auf dieser Theorie zielte die vorliegende Arbeit darauf ab, Produkte von Mikroorganismen oder Würmern als mögliche Komponenten von Impfstoffen gegen Allergien zu testen. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden lebende BCG, Hitze abgetötete BCG (hk-BCG), CpG und PPD, die alle als Th1 Adjuvantien bekannt sind, auf ihre Effektivität getestet, allergisches Asthma in der Maus zu unterdrücken. Alle Adjuvantien konnten die durch Allergie induzierte Lungeneosinophilie, die Schleimproduktion in der Lunge und mit Ausnahme von PPD, die Lungenüberempfindlichkeit (AHR) unterdrücken, wenn sie zusammen mit OVA/alum verabreicht wurden. Die Lungeneosinophilie konnte jedoch nicht in IL-12 oder IFN-gamma defizienten Mäusen durch die Applikation von hk-BCG, CpG oder PPD verhindert werden. Interessanterweise waren jedoch lebende BCG in der Lage, die allergische Th2 Immunreaktion zu unterdrücken. Ebenso war die Wirkung von lebendem BCG unabhängig vom IL-10, TLR-2, TLR-4 oder MyD88 vermittelten Signalweg. Wurden Mäuse, die mit den verschiedenen Adjuvantien zusammen mit OVA/alum geimpft wurden, einer zweiten Runde OVA/alum Sensibilisierung unterzogen, so konnten nur lebende und hk-BCG die Entwicklung der Entzündung in der Lunge effektiv unterdrücken. Diese Wirkung konnte durch den adoptiven Transfer von CD4+ T Zellen auf naive Mäuse übertragen werden. Zusammenfassend zeigen diese Daten, daß lebende BCG am effektivsten, gefolgt von hk-BCG, CpG und schließlich PPD allergische Th2 Immunreaktionen unterdrücken konnten. Als nächstes wurde untersucht, ob eine Impfung mit dendritischen Zellen (DC) die Entwicklung von Th2 Zellen durch die Induktion von allergenspezifischen Th1 Zellen verhindern kann. Die Applikation von OVA-gepulsten aus dem Knochenmark stammenden-dendritischen Zellen (BM-DC), die mit CpG in vitro stimuliert wurden, konnten die Lungeneosinophilie und Entzündung in den Atemwegen in OVA-immunisierten Mäusen nicht reduzieren. OVA-spezifische IgG1 und IgE Antikörpermengen im Serum waren ebenfalls nicht vermindert. Versuche mit OVA-gepulsten Langerhans-zellen (LC) führten zu ähnlichen Ergebnissen wie mit BM-DC. Jedoch waren in Mäusen, die mit CpG/OVA gepulsten BM-DC behandelt wurden, deutlich erhöhte Werte an OVA-spezifischen IgG2a Antikörper im Serum nachzuweisen, was auf die Induktion einer allergenspezifischen Th1 Immunreaktion in vivo schließen läßt. Insgesamt zeigen die Ergebnisse aber, dass weder die Impfung mit OVA-gepulsten und CpG-stimulierten BM-DC noch mit OVA-gepulsten LC eine Verringerung der allergischen Th2 Immunreaktion in einem Mausmodell mit schwerem atopischem Asthma bewirkt. Im dritten Teil der Arbeit wurde NES, ein exkretorisches/sekretorisches Produkt des Helminthen Nippostrongylus brasiliensis, als ein neues mögliches Adjuvant zur Unterdrückung allergischer Reaktionen untersucht. Die Applikation von NES zusammen mit OVA/alum inhibierte deutlich die Entwicklung der Lungeneosinophilie, Becherzellmetaplasie und Schleimproduktion in der Lunge sowie die Entwicklung der AHR. Das verwendete NES enthielt geringe Mengen an LPS, die diese Wirkung erklären könnte. Allerdings war die Unterdrückung der Th2 Immunreaktion durch NES unabhängig von TLR-4 und konnte immer noch nachgewiesen werden, wenn LPS-depletiertes NES verwendet wurde. Schließlich konnte NES die OVA-induzierte Th2 Immunreaktion unabhängig von IL-10 und IFN-gamma reduzieren. Außerdem konnte der Verdau von NES mit Proteinase K oder eine Hitzebehandlung (kochen) den Th2-unterdrückenden Effekt nicht aufheben. Interessanterweise inhibierte NES in vivo eine OVA-spezifische Th2 Immunreaktion in Anwesenheit einer starken NES-spezifischen Th2 Reaktion. Zusammenfassend führen diese Ergebnisse zu dem Schluß, daß der Helminth N. brasiliensis Substanzen produziert, die die Entwicklung von allergischen Th2 Immunreaktionen beeinflussen. Diese Produkte und ihre Wirkmechanismen genauer zu charakterisieren, könnte zu sehr effektiven Adjuvantien führen, welche allergische Reaktionen unterdrücken könnten. Die Ergebnisse dieser Arbeit könnten zukünftig dazu beitragen, effiziente Impfungen zu entwickeln, die Menschen vor der Entwicklung von allergischen Immunreaktionen schützen.
N2  - According to the hygiene hypothesis, the exposure to infectious agents in early childhood prevents the development of allergen-specific Th2 immune responses because it establishes Th1-based immunity or alternatively, induces the generation of T regulatory cells. Based on this theory, the present study pretended to identify promising microorganism-derived vaccine candidates against allergic asthma in the murine model. In the first part of this work, the efficacy of four different known Th1-inducing adjuvants, i.e. live BCG, heat-killed BCG, CpG and PPD, as components of vaccines aimed at inhibiting allergic asthma was compared. All the adjuvants were effective in inhibiting the development of allergen-induced airway eosinophilia, mucus production, and with the exception of PPD also airway hyperreactivity (AHR), when they were applied together with OVA/alum. Suppression of airway eosinophilia was not observed in IFN-gamma- or IL-12-deficient mice (hk-BCG, CpG-ODN and PPD). Interestingly, live BCG was still able to suppress allergen-induced Th2 responses in the absence of either IFN-gamma or IL-12. The effect of live BCG was also independent on IL-10-, TLR-2-, TLR-4- or MyD88-mediated signaling. When mice vaccinated with the different adjuvants together with OVA/alum were subjected to a second period of OVA/alum immunization, only live and hk-BCG were able to efficiently suppress the development of airway inflammation. This effect could be adoptively transferred by CD4+ T cells. Taken together our data suggest that live BCG>>hk-BCG>CpG>PPD are effective in suppressing allergen-induced Th2 responses. Secondly, the evaluation of a dendritic cell-based vaccination strategy leading to the induction of allergen-specific Th1 cells to protect against the development of allergen-specific Th2 responses was performed. The application of OVA-pulsed BM-DC maturated with CpG was unable to reduce airway eosinophilia and inflammation in OVA-immunized mice. OVA-specific IgG1 or IgE serum levels were also not reduced. The experiments using LC pulsed with OVA yielded similar results. However, the mice vaccinated with CpG/OVA pulsed BM-DC had greatly enhanced levels of OVA-specific IgG2a in the serum, suggesting the induction of allergen-specific Th1 responses in vivo. Thus, these data suggest that the vaccination of mice with OVA-pulsed BM-DC matured with CpG or OVA-pulsed LC did not result in a reduction of allergen-specific Th2 responses in a murine model of severe atopic asthma. Lastly, NES, an excretory/secretory product derived from the helminth Nippostrongylus brasiliensis was evaluated as a new potential adjuvant to prevent the development of allergic responses. The application of NES together with OVA/alum greatly inhibited the development of airway eosinophilia, airway goblet cell metaplasia and mucus production and the development of airway hyperreactivity after metacholine challenge. Furthermore, OVA-specific IgG1 and IgE levels in the serum were also strongly reduced. NES preparations contained small amounts of endotoxin, which may explain these results. However, the suppressive effects of NES on the development of allergen-specific Th2 responses was independent upon IFN-gamma or TLR-4 and still observed in mice treated with LPS-depleted NES. NES reduced OVA-induced Th2 responses also in a IL-10-independent manner. In addition, the digestion with proteinase K or the heat-treatment of NES did not abolish its ability to inhibit allergen-induced Th2 responses. Interestingly, NES suppress OVA-specific Th2 responses in vivo in the presence of a strong NES-specific Th2 environment. Taken together our results suggest that the helminth N. brasiliensis secretes substances which interfere with the development of allergic Th2 responses. In summary, distinct substances derived from microorganisms or helminths which may be used as potential adjuvants to prevent the development of allergic Th2 responses were identified. These findings contribute to the design of efficient vaccines protecting humans from developing allergic asthma.
KW  - Bronchialasthma
KW  - Impfstoff
KW  - BCG
KW  - Eingeweidewürmer
KW  - Asthma
KW  - Impfungen
KW  - BCG
KW  - Helminthen
KW  - Mäuse
KW  - Asthma
KW  - Vaccines
KW  - BCG
KW  - Helminths
KW  - mice
Y1  - 2005
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-12992
ER  - 
TY  - THES
A1  - Hahn, Christian
T1  - Die Rolle von IL-4 und IL-13 in Maus-Modellen für allergische Erkrankungen
T1  - The role of IL-4 and IL-13 in mouse models for allergic diseases
N2  - IL-4 und IL-13 sind wichtige Faktoren bei der Entwicklung allergischer Erkrankungen. In dieser Arbeit wird die Rolle von IL-4 und IL-13 in einem Maus-Modell für allergisches Asthma während der allergischen Sensibilisierung und in einer etablierten asthmatischen Erkrankung untersucht. Weiterhin wird die Rolle von IL-4 und IL-13 in frühen Stadien der atopischen Dermatitis in einem Maus-Modell betrachtet. In einem Maus-Modell für allergisches Asthma mit anhaltender IgE-Synthese und einer persistierenden allergischen Atemwegspathologie konnte gezeigt werden, dass die Inhibition des IL-4/IL-13 Systems während der allergischen Sensibilisierung zu einer dosisabhängigen Reduktion der allergen-spezifischen IgE-Titer, zur Inhibition der Atemwegseosinophilie, zur Reduktion der IL-5-Spiegel in der BAL und zu einer gesenkten Anzahl von IL-4 sezernierenden CD4+ T-Zellen. Weiterhin konnte durch die Inhibition des IL-4/IL-13 Systems die Becherzellmetaplasie signifikant gesenkt werden. Die Inhibition des IL-4/IL-13 Systems nach der Entwicklung der allergischen Atemwegspathologie führte hingegen nicht zu einer signifikanten Reduktion der gemessenen Allergie-Parameter. Daraus lässt sich schließen, dass IL-4 und IL-13 nur eine untergeordnete Rolle in einer etablierten Allergie spielt. Diese Ergebnisse sind insbesondere wichtig, wenn man über das Verwendungspotential eines IL-4/IL-13-Inhibitors in der Allergie-Therapie bei asthmatischen Patienten spekuliert. Weiterhin konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die NC/Nga-Maus ein Modell für die humane atopische Dermatitis darstellt. NC/Nga Mäuse, die unter konventionellen Bedingungen gehalten wurden, entwickeln makroskopische und histologische Hautpathologien, die der humanen atopischen Dermatitis sehr ähneln. Weiterhin entwickeln unter konventionellen Bedingungen gehaltenen NC/Nga Mäuse hohe IgE-Titer im Serum, die mit einer erhöhten Produktion an Th2-Zytokinen verbunden war. Die Inhibition des IL-4/IL-13-Systems führte in diesem Modell jedoch nicht zu einer Reduktion von Symptomen und Pathologien der humanen atopischen Dermatitis. Deswegen kann man spekulieren, dass die Inhibition des IL-4/IL-13-Systems zu einem zu späten Zeitpunkt erfolgte. Des Weiteren kann eine nicht-standardisierte Sensibilisierung bei Mäusen, die in einer konventionellen Tierhaltung gehalten werden, zu einem sehr unterschiedlichen Ausbruch der Dermatitis führen. Deshalb werden weitere Tierversuche mit einer höheren Anzahl von Tieren, die zwischen den Würfen randomisiert werden, nötig sein, um die Rolle von IL-4 und IL-13 in der atopischen Dermatitis zu klären.
N2  - IL-4 and IL-13 are considered as key regulators for the development of atopic diseases. This study addresses the role of IL-4 and IL-13 in a murine asthma model during allergic sensitization and in established disease. In addition we describe the role of IL-4 and IL-13 in early stages of atopic dermatitis in a mouse model. In a murine asthma model with ongoing IgE synthesis and persistent allergic airway pathology we could show that the inhibition of the IL-4/IL-13 system during allergic sensitization resulted in a dose dependent reduction of OVA specific IgEs, inhibition of airway eosinophilia together with decreased IL-5 levels and decreased numbers of IL-4 secreting CD4+ T cells. Moreover, goblet cell metaplasia could be reduced significantly by the IL-4/IL-13 inhibitor. However, the inhibition of the IL-4/IL-13 system after the development of allergic airway pathology did not reveal any significant reduction of all measured allergic parameters. These findings are important to estimate the therapeutic potential of allergy therapy with IL-4/IL-13 inhibitors in asthmatic patients. In addition we demonstrated that the NC/Nga mouse represents a model for human atopic dermatitis. NC/Nga mice kept under conventional conditions, developed macroscopic and histological skin symptoms which resemble human AD. In addition NC/Nga mice kept under conventional conditions developed high serum IgE titers combined with an increased production of Th2 cytokines by in vitro stimulated splenic T- cells. However, the inhibition of the IL-4/IL-13 system did not lead in any significant reduction of symptoms and pathology which might be a problem of the time point of administration of the inhibitor. In addition non standardized sensitization conditions in mice kept in a conventional animal facility may result in different outcomes of the dermatitis. Therefore further animal experiments with a higher number of mice within the groups, which are randomized between the litters, would be necessary to clarify of IL-4 and IL-13 for the pathogenesis of AD.
KW  - Immunologie
KW  - Allergie
KW  - Asthma
KW  - Atopische Dermatitis
KW  - Maus-Modell
KW  - Immunology
KW  - Allergy
KW  - Asthma
KW  - Atopic Dermatitis
KW  - Mouse model
Y1  - 2003
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-8493
ER  - 
TY  - THES
A1  - Düchs, Matthias
T1  - Effects of Toll-like receptor agonists on the pathogenesis of atopic asthma in mice
T1  - Effekte von Toll-like Rezeptor Agonisten auf den Krankheitsverlauf von atopischen Asthma im Mausmodell
N2  - In the last decades, both the incidence and the severity of asthma have steadily increased. Furthermore, available therapies only treat the symptoms but do not cure the disease. Immune modulation induced by TLR agonists may be a promising novel approach to effectively treat asthma as it targets the underlying immunopathology directly rather than one mediator alone. The aim of this thesis was to investigate if the immunostimulatory properties of Toll-like receptor (TLR) agonists can be utilized to develop novel therapeutic intervention strategies for the treatment of asthma using murine models of allergic inflammation. For this purpose five different TLR agonists were tested in preclinical mouse models of acute and chronic asthma, both in preventive and therapeutic settings. Firstly, TLR-2, 3, 4, 7/8 and 9 agonists were delivered intratracheally at different doses before pulmonary allergen exposure in the asthma model of acute inflammation. TLR9 agonist CpG-containing oligodeoxynucleotides (CpG) > TLR7 agonist Resiquimod (R848) > TLR3 agonists poly(I:C) strongly reduced allergen induced airway eosinophilia and IL-4 levels in a dose-dependent manner. All TLR agonists increased neutrophil numbers, TLR4 agonist lipopolysaccharide (LPS) > TLR2 agonist lipoteichonic acid (LTA) > poly(I:C) > CpG > R848 and, with the exception of R848, the amount of pro-inflammatory cytokines in the airways. Suppressive effects were not dependent upon IFN-γ and IL-10 or associated with increased numbers of regulatory T cells in the airways. All TLR agonists, except LTA, similarly reduced airway eosinophilia and IL-4 levels when applied therapeutically after allergen challenge. These results show that the TLR agonists have different suppressive effects on TH2 responses in the airways which further depend on the dose and the experimental setup in which they were tested. Interestingly, all agonists induced airway neutrophilia, albeit to different degrees, raising the question if TLR ligands are safe for human use when applied directly into the lung. Different TLR agonists are also being developed for human use as adjuvants combined with allergen in specific immunotherapy. Recent clinical data suggest that this may be achieved by induction of allergen-specific TH1 responses. For this reason, the ability of different TLR agonists to induce allergen-specific TH1 and suppress allergen-specific TH2 responses in a preclinical setting was investigated in this thesis. Different doses of the TLR agonists were applied together with allergen, then mice were exposed to allergen aerosol. CpG > LPS >LTA dose-dependently strongly suppressed the development of airway eosinophilia with poly(I:C) and R848 having no effect. The decrease in eosinophilic numbers was associated withincreased neutrophils present in the airways. IL-4 and IL-5 levels in the bronchoalveolar lavage fluid were also decreased when poly(I:C), LPS, and CpG were used. All TLR agonists increased allergen-specific IgG2a, and with the exception of poly(I:C), reduced allergen-specific IgE levels in the serum. Cutaneous anaphylaxis to allergen was completely prevented when LPS or CpG were given as adjuvant. The strongest TH1 responses were induced by CpG and poly(I:C), characterized by the presence of IFN-γ in the bronchoalveolar lavage and the highest allergen-specific IgG2a levels in the serum. This data supports approaches to use TLR9 or TLR4 agonists for human therapy as adjuvant in combination with allergen in novel specific immunotherapy formulations. In the last part of the thesis, it was investigated if TLR activation can also affect the pathology of severe chronic asthma. Therapeutic administration of R848 or CpG reduced features of inflammation and remodeling. Both agonists showed superior effects to dexamethasone, with CpG being more efficient than R848. This result again supports a TLR9-based therapy as a viable option for the treatment of severe chronic asthma which may present a potential alternative for anti-inflammatory therapy with steroids. Taken together, the results of this thesis support the use of TLR agonists to treat asthma. The most favorable efficacy/safety ratio is to be expected from TLR-based therapies combining TLR4 or TLR9 agonists with allergen in specific immunotherapy. In regard to TLR agonist monotherapy, R848 and CpG showed the most promising profiles, CpG particularly in a model of severe chronic asthma. However, since all TLR agonists used in this study also showed pro-inflammatory potential, the safety aspect of such an approach needs to be taken into account.
N2  - In den letzten Jahrzehnten wurde für Asthma ein Anstieg der Neuerkrankungen und der schweren Krankheitsverläufe verzeichnet. Des Weitern kontrollieren angewandte Therapien zwar Symptome, bieten aber keine Heilung. Ein vielversprechender Ansatz, mit dem Ziel den ursächlichen Krankheitsmechanismus zu inhibieren, ist die TLR Agonisten induzierte Immunmodulation. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Eignung von immunstimulatorischen Toll-like Rezeptor (TLR) Agonisten für neue Therapieansätze in allergischen Entzündungsmodellen zu untersuchen. Hierfür wurden fünf verschiedene TLR Agonisten in murinen Modellen von akutem oder chronischem Asthma, sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch verabreicht. Als erstes wurden in einem Modell mit akuter Entzündungsreaktion verschiedene Konzentrationen der Agonisten für TLR 2, 3, 4, 7 und 9, vor der pulmonalen Allergenexposition intratracheal appliziert. Hier verminderten TLR9 Agonist CpG-Oligodesoxynukleotide (CpG) > TLR7 Agonist Resiquimod (R848) > TLR3 Agonist poly(I:C) konzentrationsabhängig die allergen-induzierte Eosinophilie in den Atemwegen. Alle TLR Agonisten erhöhten die Anzahl an Neutrophilen, am stärksten TLR4 Agonist Lipopolysaccharid (LPS) > TLR2 Agonist Lipoteichon Säure (LTA) > poly(I:C) > CpG > R848. Weiterhin erhöhten, bis auf R848, alle TLR Agonisten die Menge an pro-inflammatorischen Zytokinen in den Atemwegen. Die hierbei beobachteten suppressiven Effekte waren weder IFN-γ noch IL-10 abhängig und korrelierten auch nicht mit einer Erhöhung der pulmonalen regulatorischen T Zellen. Die therapeutische Gabe von TLR Agonisten nach Allergenexposition reduzierte ebenfalls die Eosinophilie sowie IL-4 in den Atemwegen. Diese Ergebnisse zeigen, dass sich die TLR Agonisten in ihrer suppressiven Wirkung stark unterscheiden, und dass ihre Wirkung zum einen von der verabreichten Konzentration und zum anderen von dem experimentellen Aufbau abhängig ist. Auffällig war, dass alle Agonisten, wenngleich in unterschiedlicher Ausprägung, eine Neutrophilie in den Atemwegen induzierten. Dies wirft die Frage auf, ob eine wiederholte pulmonale Gabe für den Menschen verträglich wäre. Ein anderer Ansatz verwendet TLR Agonisten als Adjuvanzien für die Kombination mit Allergenen in der spezifischen Immuntherapie. Aktuelle klinische Ergebnisse deuten darauf hin, dass die TLR vermittelte Erhöhung der allergen-spezifischen TH1Antwort die Effektivität der Therapie steigern kann. Deswegen wurden in der vorliegenden Arbeit die verschieden TLR Agonisten auf ihre Fähigkeit hin untersucht allergen-spezifische TH1 Antworten auszulösen und allergen-spezifische TH2 Antworten zu unterdrücken. Hierfür wurde Allergen zusammen mit verschiedenen Konzentrationen der TLR Agonisten appliziert und anschließend die Mäuse Allergen-Aerosol ausgesetzt. Hier konnte eine starke, konzentrationsabhängige Unterdrückung der Atemwegseosinophilie, begleitet von einer Neutrophilie, bei CpG > LPS >LTA beobachten werden. Poly(I:C) und R848 zeigten keine Effekte. Auch wurde die Menge von IL-4 und IL-5 in der bronchoalveolaren Lavage durch poly(I:C), LPS, und CpG erniedrigt. Weiterhin reduzierten alle TLR Agonisten, mit der Ausnahme von poly(I:C), die Menge an allergen-spezifischem IgE im Serum. Die kutane anaphylaktische Reaktion gegen das Allergen wurde durch CpG- oder LPS-Adjuvans komplett verhindert. Die stärkste TH1 Antwort, charakterisiert durch erhöhtes IFN-γ in der Lavage und die größte Menge an allergen-spezifischem IgG2a, wurde durch CpG und poly(I:C) ausgelöst. Diese Resultate unterstützen den klinischen Ansatz CpG als erfolgsversprechenden Adjuvants-Kandidaten für die Kombinationstherapie mit Allergen in der spezifischen Immuntherapie einzusetzen. Im letzten Teil der vorliegenden Arbeit wurde untersucht ob die Aktivierung von TLRs auch den Krankheitsverlauf von schwerem chronischem Asthma beeinflussen kann. Die beiden TLR Agonisten CpG und R848 reduzierten Faktoren des Atemwegumbaus und der Entzündung effektiver als das Steroid Dexamethasone, wobei CpG die höchste Effektivität aufwies. Dieses Ergebnis unterstützt ebenfalls eine auf TLR9 Agonisten basierende Therapie als einen vielverspechenden Ansatz für die Behandlung von schwerem chronischem Asthma auch als eine potentielle Alternative zur antiinflammatorischen Therapie mit Steroiden. Zusammenfassend unterstützen die Resultate die Verwendung von TLR Agonisten für die Behandlung von Asthma. Die höchste Effektivität und Verträglichkeit ist für eine TLR Allergen Kombinationstherapie mit TLR4 oder TLR9 Agonisten in der spezifischen Immuntherapie zu erwarten. Für eine mögliche TLR Monotherapie zeigten R848 und CpG die besten Wirkungsprofile, für schwereres chronisches Asthma bevorzugt CpG. Hierbei muss jedoch stets berücksichtigt werden, dass TLR Agonisten auch selbst entzündliche Reaktionen hervorrufen können.
KW  - Toll-like Rezeptor
KW  - Ligand <Biochemie>
KW  - Bronchialasthma
KW  - Hypersensibilität
KW  - Toll-like receptor
KW  - Asthma
KW  - allergy
KW  - mouse model
KW  - Maus
KW  - Allergie
KW  - Maus Modell
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-66369
ER  - 
TY  - THES
A1  - Hohaus, Andreas
T1  - Intranasale versus intraperitoneale Applikation eines IL-4/IL-13-Antagonisten am murinen Asthmamodell
T1  - Intranasal versus intraperitoneal application of an IL-4/IL-13-Antagonist in a mouse model for allergic asthma
N2  - Asthma bronchiale ist eine chronische, entzündliche Erkrankung der Atemwege, charakterisiert durch bronchiale Hyperreaktivität und variable Atemwegs-obstruktion. Die Interleukine 4 und 13 sind entscheidend an den pathophysiologischen Vor-gängen beim allergischen Asthma bronchiale beteiligt. IL-4 gilt als spezifisches Zytokin für die Differenzierung von nativen T-Helferzellen zu TH2-Zellen. Gemeinsam mit IL-13 führt es zum Immunglobulinklassenswitch der B-Zellen. Ziel dieser Arbeit war es, in einem etablierten Mausmodell für allergisches Asthma verschiedene Applikationsformen des IL-4/IL-13-Antagonisten QY in ihrer Wirkung während der allergischen Sensibilisierung zu vergleichen. Dazu wurden Balb/c-Mäuse über einen Zeitraum von 6 Wochen wöchentlich mit 50µg OVA sensibilisiert. In zwei Therapiegruppen wurden zu jeder Sensibilisierung jeweils 10µg QY intranasal bzw. intraperitoneal verabreicht. Wöchentlich wurde das Serum der Versuchstiere auf allergenspezifische Antikörper untersucht. Nach sechs Wochen wurde eine bronchoalveoläre Lavage durchgeführt, um den Zytokingehalt und die allergeninduzierte Eosinophilie zu bestimmen. Sowohl die intranasale als auch die intraperitoneale Gabe von QY resultierte in einer signifikanten Abnahme allergenspezifischer IgE-Antikörper im Serum der Versuchstiere. Ebenso konnten die Zahl der inflammativen eosinophilen Granu-lozyten und der IL-5-Spiegel in der BAL signifikant gesenkt werden. Zusammenfassend wurde gezeigt, dass die prophylaktische Behandlung mit dem IL-4/IL-13-Antagonisten QY zuverlässig eine allergische Sensibilisierung der Versuchstiere verhindert. Die intranasale und intraperitoneale Applikation unterscheiden sich hierbei praktisch nicht in ihrer Wirksamkeit.
N2  - IL-4 and IL-13 are considered as key regulators for the development of allergic asthma. This study compares intranasal versus intraperitoneal application of an IL-4/IL-13-Antagonist in a murine model for allergic asthma. In summary there is no significant difference between intranasal or intraperitoneal application.
KW  - Allergie
KW  - Asthma
KW  - Interleukin 4
KW  - Interleukin 13
KW  - Interleukinantagonist QY
KW  - allergy
KW  - asthma
KW  - interleukin 4
KW  - interleukin 13
KW  - interleukin antagonist
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-21533
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Garcia-Larsen, Vanessa
A1  - Arthur, Rhonda
A1  - Potts, James F.
A1  - Howarth, Peter H.
A1  - Ahlström, Matti
A1  - Haahtela, Tari
A1  - Loureiro, Carlos
A1  - Bom, Ana Todo
A1  - Brożek, Grzegorz
A1  - Makowska, Joanna
A1  - Kowalski, Marek L.
A1  - Thilsing, Trine
A1  - Keil, Thomas
A1  - Matricardi, Paolo M.
A1  - Torén, Kjell
A1  - van Zele, Thibaut
A1  - Bachert, Claus
A1  - Rymarczyk, Barbara
A1  - Janson, Christer
A1  - Forsberg, Bertil
A1  - Niżankowska-Mogilnicka, Ewa
A1  - Burney, Peter G. J.
T1  - Is fruit and vegetable intake associated with asthma or chronic rhino-sinusitis in European adults? Results from the Global Allergy and Asthma Network of Excellence (GA\(^2\)LEN) Survey
JF  - Clinical and Translational Allergy
N2  - Background: Fruits and vegetables are rich in compounds with proposed antioxidant, anti-allergic and anti-inflammatory properties, which could contribute to reduce the prevalence of asthma and allergic diseases.
Objective: We investigated the association between asthma, and chronic rhino-sinusitis (CRS) with intake of fruits and vegetables in European adults.
Methods: A stratified random sample was drawn from the Global Allergy and Asthma Network of Excellence (GA\(^2\)LEN) screening survey, in which 55,000 adults aged 15–75 answered a questionnaire on respiratory symptoms. Asthma score (derived from self-reported asthma symptoms) and CRS were the outcomes of interest. Dietary intake of 22 subgroups of fruits and vegetables was ascertained using the internationally validated GA\(^2\)LEN Food Frequency Questionnaire. Adjusted associations were examined with negative binomial and multiple regressions. Simes procedure was used to control for multiple testing.
Results: A total of 3206 individuals had valid data on asthma and dietary exposures of interest. 22.8% reported having at least 1 asthma symptom (asthma score ≥1), whilst 19.5% had CRS. After adjustment for potential confounders, asthma score was negatively associated with intake of dried fruits (β-coefficient −2.34; 95% confidence interval [CI] −4.09, −0.59), whilst CRS was statistically negatively associated with total intake of fruits (OR 0.73; 95% CI 0.55, 0.97). Conversely, a positive association was observed between asthma score and alliums vegetables (adjusted β-coefficient 0.23; 95% CI 0.06, 0.40). None of these associations remained statistically significant after controlling for multiple testing.
Conclusion and clinical relevance: There was no consistent evidence for an association of asthma or CRS with fruit and vegetable intake in this representative sample of European adults.
KW  - Fruits
KW  - Vegetables
KW  - Asthma
KW  - Chronic rhino‑sinusitis
KW  - Adults
KW  - Europe
KW  - Meta‑analysis
KW  - GA\(^2\)LEN
Y1  - 2017
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-180887
VL  - 7
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Fröhlich, M.
A1  - Pinart, M.
A1  - Keller, T.
A1  - Reich, A.
A1  - Cabieses, B.
A1  - Hohmann, C.
A1  - Postma, D. S.
A1  - Bousquet, J.
A1  - Antó, J. M.
A1  - Keil, T.
A1  - Roll, S.
T1  - Is there a sex-shift in prevalence of allergic rhinitis and comorbid asthma from childhood to adulthood? A meta-analysis
JF  - Clinical and Translational Allergy
N2  - Background: Allergic rhinitis and asthma as single entities affect more boys than girls in childhood but more females in adulthood. However, it is unclear if this prevalence sex-shift also occurs in allergic rhinitis and concurrent asthma. Thus, our aim was to compare sex-specifc differences in the prevalence of coexisting allergic rhinitis and asthma in childhood, adolescence and adulthood.

Methods: Post-hoc analysis of systematic review with meta-analysis concerning sex-specific prevalence of allergic rhinitis. Using random-effects meta-analysis, we assessed male–female ratios for coexisting allergic rhinitis and asthma in children (0–10 years), adolescents (11–17) and adults (> 17). Electronic searches were performed using MEDLINE and EMBASE for the time period 2000–2014. We included population-based observational studies, reporting coexisting allergic rhinitis and asthma as outcome stratifed by sex. We excluded non-original or non-population-based studies, studies with only male or female participants or selective patient collectives.

Results: From a total of 6539 citations, 10 studies with a total of 93,483 participants met the inclusion criteria. The male–female ratios (95% CI) for coexisting allergic rhinitis and asthma were 1.65 (1.52; 1.78) in children (N = 6 studies), 0.61 (0.51; 0.72) in adolescents (N = 2) and 1.03 (0.79; 1.35) in adults (N = 2). Male–female ratios for allergic rhinitis only were 1.25 (1.19; 1.32, N = 5) in children, 0.80 (0.71; 0.89, N = 2) in adolescents and 0.98 (0.74; 1.30, N = 2) in adults, respectively.

Conclusions: The prevalence of coexisting allergic rhinitis and asthma shows a clear male predominance in childhood and seems to switch to a female predominance in adolescents. This switch was less pronounced for allergic rhinitis only.
KW  - Medicine
KW  - Allergic rhinitis
KW  - Asthma
KW  - Multimorbidity
KW  - Prevalence
KW  - Systematic review
Y1  - 2017
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-172508
VL  - 7
ER  - 
TY  - THES
A1  - Valotis, Anagnostis
T1  - Pharmakokinetische und molekularpharmakodynamische Aspekte inhalativ angewandter Glucocorticoide
T1  - pharmacokinetic and molecular pharmacodynamic aspects of inhaled glucocorticoids
N2  - In der vorliegenden Arbeit wurden vielfältige pharmakokinetische bzw. molekularpharmakodynamische Aspekte topisch angewandter Glucocorticoide untersucht und deren klinische Relevanz diskutiert. Um die Potenz der Glucocorticoide vergleichen zu können, wurden deren relative Rezeptoraffinitäten zum humanen Glucocorticoidrezeptor mit Dexamethason als Referenzsubstanz bestimmt. Dabei zeigte sich, dass Glucocorticoide der neueren Generation wie Mometasonfuroat und Fluticasonpropionat sich in ihrer Assoziationskinetik unterschieden, während die Dissoziationskinetik vergleichbar war. Damit wurde erstmals für Mometasonfuroat eine relative Rezeptoraffinität berechnet, die einen unmittelbaren Vergleich mit weiteren in der Literatur publizierten Daten anderer Glucocorticoide erlaubte. Diese relative Rezeptoraffinität ist die höchste aller soweit bekannten inhalativen Glucocorticoide. In Kompetitionsversuchen wurde erstmals gezeigt, dass die in vitro nachgewiesenen Metabolite des Mometasonfuroats eine signifikante Rezeptoraffinität aufwiesen. Die Potenz dieser Metabolite ist dabei vergleichbar mit der von anderen inhalativ angewandten Corticosteroiden, wie Flunisolid und Triamcinolonacetonid. Mometasonfuroat konnte damit als das einzige inhalative Glucocorticoid charakterisiert werden, dessen Metabolite affiner als Dexamethason sind. Weiterführend zu den Erkenntnissen zur Rezeptorkinetik des Mometasonfuroats und Fluticasonpropionats wurde erstmals die vergleichende Kinetik der mRNA-Induktion auf zellul&auml;rer Ebene untersucht. Diese wurde am Beispiel des Glucocorticoid-regulierten CD163 in humanen Monocyten verfolgt. Es wurde eine Methode adaptiert, die schließlich eine Quantifizierung der CD163-mRNA mittels Real-time-PCR ermöglichte. Es zeigte sich, dass die Anzahl der neu gebildeten mRNA-Kopien direkt von der Rezeptoraffinität und der Konzentration des Mometasonfuroats und Fluticasonpropionats abhängig war. Die unterschiedliche Assoziationsgeschwindigkeit der beiden Glucocorticoide spiegelte sich jedoch nicht in einer schnelleren Induktion der CD163-mRNA wider. Neben der spezifischen Rezeptorbindung werden Glucocorticoide auch unspezifisch an Gewebe gebunden. Es wurden erstmals umfassende In-vitro-Versuche zur Bindung des Mometasonfuroats, Ciclesonids und seines aktiven Metaboliten an humanes Lungengewebe durchgeführt. Die Adsorption der Glucocorticoide an humanes Lungengewebe verlief schnell und war vergleichbar hoch. Die wesentlichen Unterschiede zwischen den Substanzen beruhten dabei auf den nach Equilibrierung mit Plasma im Gewebe verbleibenden Konzentrationen. Es stellte sich heraus, dass Mometasonfuroat im Vergleich zu Fluticasonpropionat, Ciclesonid und dessen aktivem Metabolit Desisobutyryl-Ciclesonid die niedrigste Gewebeaffinit&auml;t aufwies (Fluticasonpropionat > Ciclesonid > Desisobutyryl-Ciclesonid > Mometasonfuroat). Es konnte eine gute Übereinstimmung der in vitro Bindungsverhältnisse an Lungengewebe mit klinischen In-vivo-Daten aufgezeigt werden. Aus den zuvor in der Literatur beschriebenen Untersuchungen ließen sich zwar Hinweise auf die hepatische Metabolisierung des Mometasonfuroats entnehmen, doch Ergebnisse einer möglichen Metabolisierung bzw. der Stabilität in humanem Spezimen von therapeutischer Relevanz lagen soweit nicht vor. Somit wurde die Stabilität dieses Glucocorticoids im humanen Lungengewebe und Plasma systematisch untersucht. Dabei wurde eine unbekannte Substanz detektiert, die mittels HPLC-MS/MS, 1H- und 13C-NMR eindeutig als das 9,11-Epoxid des Mometasonfuroats identifiziert wurde. Kompetitionsversuche am humanen Glucocorticoidrezeptor zeigten, dass die relative Rezeptoraffinit&auml;t des 9,11-Epoxy-Mometasonfuroats hoch war und wiederum vergleichbar mit der Bindungsaffinität des Triamcinolonacetonid oder Flunisolid. Das Auflösungsverhalten inhalativ angewandter Glucocorticoide in Bronchialflüssigkeit spielt eine entscheidende Rolle für deren weitere Verteilungskinetik und Wirkungen. Es wurde erstmals eine Methode entwickelt, mit der neben Morphologie und Größe der Partikel aus kommerziell erhältlichen Arzneiformen auch das Auflösungsverhalten in Bronchialsekret untersucht werden konnte. Durch den Einsatz der Raster-Elektronen-Mikroskopie wurde eine maximale Sensitivität zur Beobachtung der Partikelveränderungen bis zu einer Größe von 0,5 &micro;m gewährleistet. Am Beispiel des Beclomethasondipropionats wurde gezeigt, dass die Arzneistoffpartikel aus verschiedenen Dosieraerosolen nach einer raschen Aufl&ouml;sung rekristallisieren. Erst diese Rekristallisation ist offenbar die Grundlage für eine nachfolgende langsame Auflösung und Umverteilung des Arzneistoffs ins Plasmakompartiment. Da diese neuartigen Beobachtungen in vollkommener Übereinstimmung mit pharmakokinetischen Daten nach Inhalation dieses Glucocorticoids stehen, darf angenommen werden, dass sich vergleichbare Vorgänge in vivo abspielen.
N2  - In the present thesis, various pharmacokinetic and molecularpharmacodynamic aspects of topical glucocorticoids were investigated and their clinical relevance was discussed. To be able to compare the potency of glucocorticoids, their relative receptor affinities to the human glucocorticoid receptor was determined with reference to dexamethasone. The assays revealed that newer glucocorticoids like mometasone furoate and fluticasone propionate differed in their association kinetics, while they displayed comparable dissociation kinetics. For the first time a relative receptor affinity of mometasone furoate was calculated that could be directly compared with published data of other glucocorticoids. This relative receptor affinity is the highest among all known glucocorticoids so far. Competition assays revealed the novel finding that metabolites of mometasone furoate that had been detected in vitro have a significant receptor affinity. The potency of these metabolites is comparable with inhaled glucocorticoids like flunisolide and triamcinolone acetonide. Thus, mometasone furoate was characterized as the only inhaled glucocorticoid with metabolites more potent than dexamethasone. In extension to insights into receptor kinetics of mometasone furoate and fluticasone propionate, comparative kinetics of mRNA-induction were investigated on cellular level for the first time. For this purpose CD163 served as an example of a glucocorticoid-regulated gene in human monocytes. A method was adapted that ultimately allowed the quanitification of CD163-mRNA via real-time-PCR. It was shown that the amount of newly formed mRNA-copies was directly related to receptor affinity and concentration of mometasone furoate and fluticasone propionate. The differences in association velocity did not result in diverse induction rate of CD163-mRNA. Besides specific receptor binding, glucocorticoids are bound nonspecifically to tissues as well. For the first time, extensive in-vitro experiments about binding of mometasone furoate, ciclesonide and its active metabolite to human lung tissue were conducted. The adsorption of glucocorticoids to human lung tissue proceeded quickly and was comparably high. Substantial differences amongst compounds were due to different concentrations remaining in tissue after equilibration with plasma. It emerged that mometasone furoate had the lowest tissue affinity in comparison to fluticasone proprionate, ciclesonide and its active metabolite desisobutyryl-ciclesonide (fluticasone proprionate > ciclesonide > desisobutyryl-ciclesonide > mometasone furoate). A good agreement of in vitro binding to lung tissue with in vivo clinical studies was shown. Though information on hepatic metabolism of mometasone furoate could be found in published literature data about possible metabolism or stability in human specimen of therapeutic relevance were lacking so far. Consequently, the stability of this glucocorticoid in human lung tissue and plasma was investigated systematically. Thereby, an unknown substance was detected that was unambiguously identified as 9,11-epoxide of mometasone furoate via HPLC-MS/MS, 1H- and 13C-NMR. Competition assays revealed a high relative receptor affinity of 9,11-epoxy-mometasone furoate that was again comparable to binding affinity of triamcinolone acetonide or flunisolide. The dissolution characteristics of glucocorticoids in bronchial fluid play a pivotal role for their distribution and effects. For the first time, a method was developed that allows assessing morphology and size of drug particles from commercially available devices as well as monitoring the particle dissolution in bronchial fluid. Utilizing scanning electron microscopy maximal sensitivity for following changes of particles down to a size of 0.5 ƒÝm was ensured. With beclomethoasone dipropionate as an example, it was shown that particles of different pressurized metered dose inhalers initially dissolve quickly and then recrystallize. This process seems to be the basis for the subsequent slow dissolution and redistribution of the compound into the plasma compartment. As these novel observations are in complete agreement with pharmacokinetic data after inhalation of this glucocorticoid, it can be assumed that comparable processes take place in vivo.
KW  - Glucocorticosteroide
KW  - Inhalationsmittel
KW  - Pharmakokinetik
KW  - Pharmakodynamik
KW  - Glucocorticoide
KW  - Asthma
KW  - Mometasonfuroat
KW  - Glucocorticoids
KW  - Asthma
KW  - Mometasone furoate
Y1  - 2005
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-12716
ER  - 
TY  - THES
A1  - Thern, Julia
T1  - Pharmazeutische Betreuung von Kindern mit Asthma bronchiale in ambulanter Therapie
T1  - Pharmaceutical care for children with asthma in ambulatory care
N2  - Bisherige Projekte zur Pharmazeutischen Betreuung haben sich auf Erwachsene konzentriert. Daraus ergab sich die Fragestellung, inwiefern Kinder und Jugendliche von einer Pharmazeutischen Betreuung profitieren. In der vorliegenden Arbeit wurde diese Frage an der Modellkrankheit Asthma bronchiale untersucht. Zur Pharmazeutischen Betreuung von erwachsenen Asthmatikern lagen bereits einige Studien vor. Kinder wurden jedoch noch in keiner der Untersuchungen, die in Europa durchgeführt wurden, eingeschlossen. Folglich eröffnete sich die Möglichkeit, erstmals einen Beitrag zur Pharmazeutischen Betreuung von asthmakranken Kindern und Jugendlichen im Rahmen von öffentlichen Apotheken in Deutschland zu liefern. Der Effekt der Pharmazeutischen Betreuung von Kindern und Jugendlichen mit Asthma bronchiale wurde im Rahmen einer Studie untersucht, die in Kooperation mit Offizinapothekern durchgeführt wurde. Hauptzielkriterium der Studie war die gesundheitsbezogene Lebensqualität der asthmakranken Kinder und Jugendlichen sowie deren Eltern. Des Weiteren wurden klinische, ökonomische und intermediäre Zielkriterien erfasst. Die Pharmazeutische Betreuung erfolgte gemäß eines für die Untersuchung erarbeiteten, modifizierten TOM-Schemas. Die Treffen zwischen Apotheker und Patient fanden alle sechs bis acht Wochen über einen Zeitraum von einem Jahr statt. Es konnte eine repräsentative Patientenpopulation von 28 Kindern und Jugendlichen mit Asthma bronchiale rekrutiert werden. Da keine Kontrollgruppe erhoben werden konnte, wurde die Untersuchung als Prä-Post Studie ausgewertet. Die angestrebte Patientenzahl von 35 Patienten wurde allerdings nicht erreicht, weshalb die Untersuchung als Pilotstudie angesehen werden muss. Dennoch konnte ein statistisch und klinisch signifikanter Effekt der Pharmazeutischen Betreuung auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Eltern gezeigt werden: Der Gesamtwert des PACQLQ verbesserte sich von einem Median (Interquartil) von 5,1 (3,9–6,3) an der Basislinie auf 6,2 (5,1-6,8) (p=0,016) nach einem Jahr Pharmazeutischer Betreuung. Der für diesen Fragebogen definierte Schwellenwert für eine klinisch signifikante Verbesserung wurde von acht der vierzehn Eltern erreicht oder überschritten. Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität der asthmakranken Kinder und Jugendlichen, die mit einem generischen Fragebogen erfasst wurde, wurde keine statistisch signifikante Entwicklung beobachtet. Die Asthmakontrolle befand sich mit einem medianen Wert von 0,7 Punkten per ACQ schon an der Basislinie auf einem für Kinder und Jugendliche mit Asthma bronchiale untypisch hohem Niveau. Entsprechend konnte für diesen Endpunkt kein statistisch signifikanter Effekt der Pharmazeutischen Betreuung festgestellt werden. Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um die erste Erhebung zur Pharmazeutischen Betreuung von Asthmatikern, in der die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Eltern der asthmakranken Kinder bzw. Jugendlichen erfasst wurde. Dagegen sollte für die Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität der asthmakranken Kinder und Jugendlichen auf einen krankheitsspezifischen Fragebogen zurückgegriffen werden, da diese veränderungssensitiver sind als generische Fragebögen. Für Studien zur Pharmazeutischen Betreuung von Asthmatikern ist aufgrund der Ergebnisse der vorliegenden Studie zu überlegen, ob anhand des seit kurzem vorliegenden Schwellenwertes für den ACQ schwerpunktmäßig Patienten mit nicht ausreichend kontrolliertem Asthma rekrutiert werden sollten. Ein weiteres Ziel der Arbeit bestand darin, den potentiellen Stellenwert des 8-iso Prostaglandin F2 alpha, das als Marker für die Bestimmung des Entzündungsgrades diskutiert wird, für die Therapieoptimierung im Rahmen von Studien zur Pharmazeutischen Betreuung von asthmakranken Kindern und Jugendlichen zu evaluieren. Voraussetzung für die Verwendung eines Markers im Rahmen von Studien bzw. von Routinediagnostik und –monitoring bei Kindern ist, ein möglichst nicht-invasiv zugängliches Spezimen zu finden, in dem der Marker zuverlässig bestimmt werden kann. Hierfür wurden im Rahmen einer Querschnittsstudie erstmals von gesunden Kindern sowie von Kindern mit Asthma bzw. Cystischer Fibrose Atemkondensat, Speichel, Serum und Urin gesammelt. Die Konzentrationen des 8-iso Prostaglandin F2 alpha, die bestimmt wurden, waren im Bereich des Detektionslimits des verwendeten ELISA und es stellte sich heraus, dass die Ergebnisse nicht reproduzierbar waren. Zudem war im Rahmen der Pilotstudie keine Korrelation zwischen den Konzentrationen in den verschiedenen Spezimen nachweisbar und es bestand kein offensichtlicher Unterschied zwischen den Konzentrationen bei gesunden und erkrankten Kindern. Folglich erscheint die Erfassung des 8-iso Prostaglandin F2 alpha für Studien zur Pharmazeutischen Betreuung von asthmakranken Kindern und Jugendlichen zum jetzigen Zeitpunkt weniger geeignet. Als Alternative ist die Messung des exhalierten NO in Erwägung zu ziehen.
N2  - Projects on Pharmaceutical Care have focused on adults. Thus, the impact of Pharmaceutical Care on children remains to be determined. In the present thesis, asthma was chosen as model illness, as it is the most prevalent chronic disease in childhood in Europe and North America. The effect of Pharmaceutical Care for adults with asthma has already been shown to be positive in several trials. Children, however, had not been included in any of the trials that had been carried out in Europe. Accordingly, there was a need for a contribution to Pharmaceutical Care of children and adolescents with asthma in outpatient care in Germany. The effect of Pharmaceutical Care for children and adolescents with asthma was studied in the scope of a trial that was carried out in cooperation with community pharmacists. Primary outcome of the trial was health-related quality of life of the children as well as of their parents. Besides, clinical, economic and intermediate outcomes were assessed. The Pharmaceutical Care was structured according to a modified therapeutic outcomes monitoring (TOM) model. Meetings of pharmacists and patients within the scope of Pharmaceutical Care took place every six to eight weeks over a period of one year. A representative patient population (n = 28) was recruited. As no control group could be enlisted, data were analyzed pre-post. The required number of 35 patients according to the power analysis for pre-post design was not met, so that the present trial has to be regarded as a pilot study. Despite that, a statistical and clinical significance of Pharmaceutical Care on quality of life of caregivers could be shown: The total score of PACQLQ improved from a median (interquartile range) of 5,1 (3,9 – 6,3) at baseline to 6,2 (5,1 – 6,8) after one year of Pharmaceutical Care (p = 0,016). Eight out of fourteen parents met or exceeded the threshold for minimal important improvement that had been established for that questionnaire. For health-related quality of life of children and adolescents, which was assessed with a generic questionnaire, no statistically significant difference was observed. With a median of 0.7 points on ACQ, the level of asthma control at baseline was atypically high for an asthma population. No further improvement of the level of asthma control could be achieved. The present study is the first trial on Pharmaceutical Care that assessed health-related quality of life of caregivers as an outcome. It is highly advisable that further studies on Pharmaceutical Care for children and adolescents stick to this outcome. Based on the results of this work, disease-specific questionnaires should be preferred to generic questionnaires for assessing quality of life of parents as well as of children and adolescents in studies on Pharmaceutical Care. Recently, a threshold for inadequately controlled asthma was established for the asthma control questionnaire that was utilized in the present trial. This threshold may help to focus on patients with inadequately controlled asthma in further trials on Pharmaceutical Care for asthma patients. An additional goal of the present work was to evaluate the utility of 8-iso prostaglandin F2 alpha, a potential marker of inflammation, for optimizing therapy in the scope of trials with Pharmaceutical Care for children and adolescents with asthma. In order to be able to employ a marker in the framework of a study or in the scope of routine diagnosis and monitoring, it is necessary to establish a valid measurement of the marker in a preferentially non-invasively obtained specimen. Accordingly, a cross-sectional pilot study was realized, in the scope of which the specimen breath condensate, saliva, serum and urine were collected from healthy children as well as from children with asthma or cystic fibrosis. Levels of 8-iso Prostaglandin F2 alpha, in breath condensate were close to the limit of detection of the EIA and turned out to be non-reproducible, and no correlation between 8-iso Prostaglandin F2 alpha levels in different specimen could be proven. Additionally, there was no obvious difference between levels measured in healthy children and children with inflammatory disease. At present, it is less advisable to employ 8-iso prostaglandin F2 alpha in long-term trials. Alternatively, exhaled NO may be considered as a guide to optimize therapy of asthma.
KW  - Gesundheitsberatung
KW  - Kind
KW  - Jugend
KW  - Bronchialasthma
KW  - Ambulante Behandlung
KW  - Pharmazeutische Betreuung
KW  - Kinder
KW  - Jugendliche
KW  - Asthma
KW  - pharmaceutical care
KW  - children
KW  - adolescents
KW  - asthma
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-21726
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Triphan, Simon M. F.
A1  - Jobst, Bertram J.
A1  - Anjorin, Angela
A1  - Sedlaczek, Oliver
A1  - Wolf, Ursula
A1  - Terekhov, Maxim
A1  - Hoffmann, Christian
A1  - Ley, Sebastian
A1  - Düber, Christoph
A1  - Biederer, Jürgen
A1  - Kauczor, Hans-Ulrich
A1  - Jakob, Peter M.
A1  - Wielpütz, Mark O.
T1  - Reproducibility and comparison of oxygen-enhanced T\(_1\) quantification in COPD and asthma patients
JF  - PLoS ONE
N2  - T\(_1\) maps have been shown to yield useful diagnostic information on lung function in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma, both for native T\(_1\) and ΔT\(_1\), the relative reduction while breathing pure oxygen. As parameter quantification is particularly interesting for longitudinal studies, the purpose of this work was both to examine the reproducibility of lung T\(_1\) mapping and to compare T\(_1\) found in COPD and asthma patients using IRSnapShotFLASH embedded in a full MRI protocol. 12 asthma and 12 COPD patients (site 1) and further 15 COPD patients (site 2) were examined on two consecutive days. In each patient, T\(_1\) maps were acquired in 8 single breath-hold slices, breathing first room air, then pure oxygen. Maps were partitioned into 12 regions each to calculate average values. In asthma patients, the average T\(_{1,RA}\) = 1206ms (room air) was reduced to T\(_{1,O2}\) = 1141ms under oxygen conditions (ΔT\(_1\) = 5.3%, p < 5⋅10\(^{−4})\), while in COPD patients both native T\(_{1,RA}\) = 1125ms was significantly shorter (p < 10\(^{−3})\) and the relative reduction to T\(_{1,O2}\) = 1081ms on average ΔT\(_1\) = 4.2%(p < 10\(^{−5}\)). On the second day, with T\(_{1,RA}\) = 1186ms in asthma and T\(_{1,RA}\) = 1097ms in COPD, observed values were slightly shorter on average in all patient groups. ΔT\(_1\) reduction was the least repeatable parameter and varied from day to day by up to 23% in individual asthma and 30% in COPD patients. While for both patient groups T\(_1\) was below the values reported for healthy subjects, the T\(_1\) and ΔT\(_1\) found in asthmatics lies between that of the COPD group and reported values for healthy subjects, suggesting a higher blood volume fraction and better ventilation. However, it could be demonstrated that lung T\(_1\) quantification is subject to notable inter-examination variability, which here can be attributed both to remaining contrast agent from the previous day and the increased dependency of lung T\(_1\) on perfusion and thus current lung state.
KW  - Medicine
KW  - Chronic obstrusive pulmonary disease
KW  - Asthma
KW  - Oxygen
KW  - Magnetic resonance imaging
KW  - Breathing
KW  - Pulmonary imaging
KW  - Protons
KW  - Diagnostic medicine
Y1  - 2017
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-171833
VL  - 12
IS  - 2
ER  - 
TY  - THES
A1  - Noskov, Andrey
T1  - Structural and functional studies  of the Interleukin-5 receptor system
T1  - Struktur und Funktionsanalyse des Interleukin-5 Rezeptor Systems
N2  - The aim of current work was contribution to the long-term ongoing project on developing human IL-5 agonists/antagonists that intervene with or inhibit IL-5 numerous functions in cell culture and/or in animal disease models. To facilitate design of an IL-5 antagonist variant or low-molecular weight mimetics only capable of binding to the specific receptor alpha chain, but would lack the ability to attract the receptor common &#946;-chain and thus initiate receptor complex activation it is necessary to gain the information on minimal structural and functional epitopes. Such a strategy was successfully adopted in our group on example of Interleukin 4. To precisely localize minimal structural epitope it is essential to have structure of the ligand in its bound form and especially informative would be structure of complex of the ligand and its specific receptor alpha chain. For this purpose large quantities (tens of milligrams), retaining full biological activity IL-5 and extracellular domain of IL-5 specific receptor &#945;-chain were expressed in a bacterial expression system (E.coli). After successful refolding proteins were purified to 95-99% Stable and soluble receptor:ligand complex was prepared. Each established purification and refolding procedures were subjected to optimization targeting maximal yields and purity. Produced receptor:ligand complex was applied to crystallization experiments. Microcrystals were initially obtained with a flexible sparse matrix screening methodology. Crystal quality was subsequently improved by fine-tuning of the crystallization conditions. At this stage crystals of about 800x150x30µm in size can be obtained. They possess desirable visible characteristics of crystals including optical clarity, smooth facecs and sharp edges. Crystals rotate plane polarized light reflecting their well internal organization. Unfortunately relative slimness and sometimes cluster nature of the produced crystals complicates acquisition of high-resolution dataset and resolution of the structure. With some of obtained crystals diffraction to a resolution up to 4Å was observed.
N2  - Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, einen Beitrag zum langfristigen Projekt der Entwicklung humaner IL-5 Agonisten/Antagonisten zu leisten, die im tierischen Krankheitsmodell oder in der Zellkultur in die verschiedenen Funktionen des IL-5 eingreifen oder sie inhibieren. Um das Design eines IL-5 Antagonisten oder einer Mimetika mit geringem Molekulargewicht zu vereinfachen, die nur an die spezifische &#945;-Rezeptorkette bindet, nicht jedoch an die gemeinsame &#946;-Kette und somit die Aktivierung des Rezeptorkomplexes initiieren, ist es notwendig, Informationen über minimale strukturelle und funktionelle Epitope zu erhalten. Diese Strategie wurde in unserer Arbeitsgruppe erfolgreich am Beispiel von Interleukin 4 angewandt. Um minimale strukturelle Epitope präzise zu lokalisieren, ist es es notwendig, die Struktur des Liganden in seiner gebundenen Form zu kennen. Besonders informativ wäre die Struktur des Komplexes aus Ligand und spezifischer Rezeptor &#945;-Kette. Zu diesem Zweck wurden große Mengen (einige 10 mg) IL-5 mit vollständiger biologischer Funktionaltät und der extrazellulären Domäne der IL-5 spezifischen Rezeptor &#945;-Kette in einem bakteriellen Expressionssystem (E. coli) exprimiert. Nach erfolgreicher Faltung wurden die Proteine zu einer Reinheit von 95-99% aufgereinigt und ein stabiler und löslicher Rezeptor:Ligandenkomplex erzeugt. Die erfolgreiche Aufreinigung und Faltungsprozedur wurde bezüglich maximaler Menge und Reinheit optimiert. Mit den produzierten Rezeptor:Ligandenkomplexen wurden Kristallisationsexperimente durchgeführt. Zunächst wurden mit einer flexiblen Sparse-Matrix Screening Methode Mikrokristalle erzeugt. Die Qualität der Kristalle wurde dann durch Feinabstimmung der Kristallisationsbedingungen verbessert. In diesem Stadium wurden Kristalle von etwa 800x150x30µm Größe erzeugt, die die gewünschten optischen Eigenschaften wie glatte Oberflächen und scharfe Kanten besaßen. Die Kristalle drehen die Polarisationsebene linear polarisierten Lichtes, was ihren gleichmäßigen Aufbau zeigt. Leider verkompliziert die geringe Dicke und das teilweise Auftreten von Clustern die Aufnahme hochauflösender Daten und damit Auflösung der Struktur. Mit einigen der erhaltenen Kristalle wurde eine Beugung bis zur Auflösung von 4 Å beobachtet.
KW  - Interleukin 5
KW  - Rezeptor
KW  - Struktur
KW  - Interleukin-5
KW  - Rezeptor
KW  - Asthma
KW  - X-ray
KW  - Protein-Kristallisierung
KW  - Interleukin-5
KW  - receptor
KW  - asthma
KW  - X-ray
KW  - protein crystallization
Y1  - 2003
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-8195
ER  - 
TY  - THES
A1  - Kneuer, Janine
T1  - Therapie der obstruktiven Atemwegserkrankungen nach Stufenplan: Empfehlung und Realität
T1  - Therapy of obstructive pulmonary disease according to the therapy plan: recommendation and reality
N2  - Die vorliegende Studie beruht auf Daten von 254 Patienten, die im Zeitraum von 1990 bis 1998 stationär in die MedizinischeKlinik des Klinikums der Ludwig- Maximilians- UniversitätWürzburg eingewiesen worden sind. Die Patientengruppe bestand aus 120 Patienten mit der Entlassungsdiagnose Asthma und aus 134 Patienten mit der Entlassungsdiagnose COPD. Mittels Fragebögen wurden die Krankengeschichte sowie das aktuelle Krankheitsgeschehen erfaßt und statistisch ausgewertet. Das Hauptaugenmerk galt hierbei den verordneten Medikamenten. Als Basis diente der 1993 in einem Konsenspapier veröffentlichte Stufenplan der deutschen Atemwegsliga sowie der 1998 überarbeitete und auf die COPD Therapie erweiterte Stufenplan. In Bezug auf die Asthmatherapie stellte sich heraus, daß 55 % der Asthmapatienten zum Zeitpunkt ihrer stationären Aufnahme entsprechend des seit 1993 gültigen Stufenplanes behandelt worden sind. 32 % erhielten eine unzureichende und 10 % eine unsinnige bzw. unnötige Wirkstoffkombination. Mittels statistischer Methoden konnte eindeutig nachgewiesen werden, daß Patienten, die entsprechend des Stufenplanes behandelt worden sind, ein signifikant geringeres Risiko haben einen Status asthmaticus zu bekommen als Patienten ohne diese Therapie. Darüber hinaus hatten diese Patienten ein signifikant geringeres Rückfallrisiko.
N2  - This study based on 254 in-patients, who were admitted between 1990 and 1998 into the Ludwig-Maximilian-University Hospital of Wuerzburg. This group was composed of 120 patients with the discharged diagnosis: asthma and 134 patients with the discharged diagnosis COPD. It was made an audit about the medical history and about the acute disease itself. This has been evaluated statistically. The main interest was aimed at the prescribed remedies compared with the therapy plan published in 1993 and revised in 1998 corresponding to the respective asthma stage. The result of this study was that 55% of the asthma patients were treated as demanded by the therapy plan of 1993. And 32% received an insufficient and 10% a useless medication. By means of statistical methods it was clearly proved that patients who were treate according to the therapy plan have a lower risk of being hit by a status asthmaticus than patients who were treated without this medication. And above all they have a lower recurrence risk.
KW  - Asthma
KW  - COPD
KW  - Stufenplan
KW  - Medikamente
KW  - asthma
KW  - COPD
KW  - therapy plan
KW  - drugs
Y1  - 2002
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-5882
ER  -