TY - THES A1 - Fischer, Stefan Martin T1 - Regulation and functional consequences of MCP-1 expression in a model of Charcot-Marie-Tooth 1B disease T1 - Regulation und funktionelle Relevanz von MCP-1 in einem Model der Charcot-Marie-Tooth 1B Erkrankung N2 - Charcot-Marie-Tooth 1B (CMT1B) is a progressive inherited demyelinating disease of human peripheral nervous system leading to sensory and/or motor function disability and is caused by mutations in the P0 gene. Mice heterozygously deficient for P0 (P0+/-) are an adequate model of this human disorder showing myelin degeneration, formation of onion bulbs, remyelination and a reduced motor conduction velocity of around 30m/s similar to patients. Previously, it had been shown that T-lymphocytes and macrophages play a crucial role during pathogenesis in peripheral nerves of P0+/- mice. Both, T-lymphocytes and macrophages increase in number in the endoneurium and deletion of T-lymphocytes or deletion of a macrophage-directed cytokine ameliorates the disease. In this study the monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) was identified as an early regulated cytokine before onset of disease is visible at the age of six months. MCP-1 mRNA and protein expression could be detected in femoral quadriceps and sciatic nerves of P0+/- mice already at the age of one month but not in cutaneous saphenous nerves which are never affected by the disease. MCP-1 was shown to be expressed by Schwann cells and to mediate the immigration of immune cells into peripheral nerves. Deletion of MCP-1 in P0+/- mice accomplished by crossbreeding P0 and MCP-1 deficient mice revealed a substantial reduction of immune cells in peripheral nerves of P0+/-/MCP-1+/- and P0+/-/MCP-1-/- mice at the age of six months. In twelve months old mice reduction of immune cells in peripheral nerves is accompanied by amelioration of demyelinating disease in P0+/-/MCP-1+/- and aggravation of demyelinating disease in lumbar ventral roots of P0+/ /MCP-1-/- mice in comparison to P0+/ /MCP 1+/+ mice. Furthermore, activation of the MEK1/2-ERK1/2 signalling cascade could be demonstrated to take place in Schwann cells of affected peripheral nerves of P0+/- mice overlapping temporarily and spatially with MCP-1 expression. An animal experiment using a MEK1/2-inhibitor in vivo, CI-1040, revealed that upon reduction of ERK1/2 phosphorylation MCP-1 mRNA expression is diminished suggesting that the activation of the MEK1/2-ERK1/2 signalling cascade is necessary for MCP-1 expression. Additionally, peripheral nerves of P0+/- mice showing reduced ERK1/2 phosphorylation and MCP-1 mRNA expression also show reduced numbers of macrophages in the endoneurium. This study shows a molecular link between a Schwann cell based mutation and immune cell function. Inhibition of the identified signalling cascade might be a putative target for therapeutic approaches. N2 - Die humane Erkrankung Charcot-Marie-Tooth 1B (CMT1B) ist eine erbliche, chronisch fortschreitende Erkrankung des peripheren Nervensystems die durch Mutation des P0-Gens verursacht wird und zu motorischen und/oder sensorischen Defiziten führt. Sehr ähnlich der humanen Erkrankung weist das Mausmodell, eine für das Myelinprotein P0 heterozygot-defiziente Maus (P0+/-), Degeneration peripheren Myelins, aufeinanderfolgende Zyklen von De- und Remyelinisierung als auch reduzierte Nervenleitgeschwindigkeiten auf. Wissenschaftliche Untersuchungen am Mausmodell ergaben eine Beteiligung von T-Lymphozyten und Makrophagen an der Pathogenese. In dieser Studie wurde das Chemokin „Monocyte Chemoattractant Protein-1“ (MCP-1) als pathogen-relevant in P0+/- Mäusen identifiziert. MCP-1 mRNA und Protein wurden sowohl im Alter von sechs und zwölf Monaten nachgewiesen, Stadien, in denen morphologische Veränderungen peripherer Nerven von P0+/- Mäusen zu erkennen sind, aber auch im Alter von einen und drei Monaten, ein Alter bei dem pathologischen Veränderungen nicht zu finden sind. Mit Hilfe von MCP-1 defizienten Mäusen (MCP-1-/-) und Verpaarung mit P0-defizienten Mäusen konnten weiterführende Untersuchungen zur Rolle von MCP-1 im peripheren Nerv der Maus durchgeführt werden. So zeigte es sich mittels Transplantation von GFP-positivem Knochenmark, dass MCP 1 die Infiltration von Makrophagen aus dem Blut in periphere Nerven vermittelt. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass periphere Nerven von sechs Monate alten P0+/-/MCP-1+/- und P0+/-/MCP-1-/- Mäusen trotz signifikant niedrigerer Anzahl von Immunzellen keine Milderung der Demyelinisierung zeigen. Hingegen weisen periphere Nerven von zwölf Monate alten P0+/ /MCP-1+/- Mäusen sowohl weniger Makrophagen und T-Lymphozyten als auch wesentlich weniger pathologische Veränderungen auf. Periphere Nerven von P0+/-/MCP-1-/- Tieren dagegen zeigen nur eine nicht signifikante Reduktion von Immunzellen und sogar eine Verschlechterung des Phänotyps im Vergleich zu ventralen Spinalwurzeln von P0+/-/MCP-1+/+ Mäusen. Weiterführende Untersuchungen ergaben, dass eine Aktivierung der MEK1/2-ERK1/2 Signalkaskade sowohl in peripheren Nerven von drei und sechs Monate alten P0+/- Mäusen zu finden ist, allerdings, ähnlich der Expression von MCP-1, nur in peripheren Nerven, die von der Demyelinisierung betroffen sein können. Unter Verwendung eines Inhibitors der Kinasen MEK1 und 2 konnte in vivo gezeigt werden, dass Phosphorylierung von ERK1/2 für die erhöhte MCP-1 Expression in peripheren Nerven von P0+/- Mäusen notwendig ist. Darüber hinaus wurde durch Verminderung der ERK1/2-Phosphorylierung eine Reduktion von Makrophagen im Endoneurium von P0+/- Tieren erzielt. KW - Schwann-Zelle KW - Peripheres Nervensystem KW - Charcot-Marie-Syndrom KW - Makrophage KW - Entmarkung KW - Myelin KW - Chemokine KW - Schwann cell KW - Peripheral nervous system KW - Charcot-Marie-Tooth syndrom KW - Macrophage KW - Demyelination KW - Myelin KW - Chemokine Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-29189 ER - TY - JOUR A1 - Becker, T. A1 - Schmidtke, A. A1 - Stöber, Gerald A1 - Franzek, E. A1 - Teichmann, E. A1 - Hofmann, E. T1 - Hyperintense Marklagerläsionen bei psychiatrischen Patienten: räumliche Verteilung und psychopathologische Symptome T1 - Hyperintense white matter lesions in psychiatrie patients: spatial distribution and psychopathological symptoms N2 - In einem Kollektiv von 130 MR-tomographisch untersuchten psychiatrischen Patienten (axiale T2-SE-Sequenz) wurden Zahl und räumliche Verteilung von hyperintensen Marklagerläsionen ("white matter lesions"; WM L) erfaßt und die Ventricle-to-brain-Ratio (VBR) bestimmt. Eine Konfigurationsfrequenzanalyse auf der Grundlage der räumlichen WMLVerteilung erlaubte die Abgrenzung von vier Patientengruppen: 1. keine WML (n = 35), 2. WML rechts frontotemporal (n = 23), 3. WML bifrontal (n = 12), 4. WML ubiquitär (n = 16). Die während 3 Jahren beobachteten psychopathologischen Symptome dieser Patienten wurden retrospektiv nach dem AMDP-Systemdokumentiert. In der Gruppe mit ubiquitären WML überwogen organisch-psychopathologische Ttems, die VER war größer als in den anderen Gruppen (ANOVA;p < 0,001). Die räumliche W M L- Verteilung erklärte 10,24 % der Gesamtvarianz psychopathologischer M erkmalsverteilung in den Gruppen. Das Patientenalter (MANCOVA; p < 0,021), nicht aber die VER hattesignifikanten Einfluß auf das psychopathologische Symptomprofil. Nach Ausblendung der Patientengruppe mit ubiquitären WMLblieb der Einfluß der WML-Verteilung auf die psychopathologische Symptomatiksignifikantc (p <0,05). Bifrontale WML waren mit Denkstörung, rechts frontotemporale WML mit affektiven Symptomen assoziiert. Die Befunde sprechen für einen Einfluß der räumlichen Verteilung unspezifischer Marklagerläsionen auf die psychopathologische Symptomatik. N2 - In a sampie of 130 patients who had undergone MRI (transverse TIweighted SE sequenee) patchywhite matter lesions (WML) were documented according to number and spatial distribution in the brain. Ventricle-to-Brain Ratio (VBR) was determined. Configural frequency analysis led to delineation of four patient groups on the basis of WML 10-cation: 1. no WML (n = 35), 2. right frontal-temporal WML (n = 23), 3. bifrontal WML (n = 12),4. WML in all/all but one brain region (n = 16). Psychopathological symptoms reported in the course of a maximum of 3 years were documen ted by chart review. In the 'pervasive WML' group psychopathological items characteristic of organic brain syndromes prevailed, mean VER exceeded values in all other groups (ANOVA, p < 0.001). WML spatial distribution accounted for 10.2 % oftotal psychopathological variance. Patient age, but not VER, had a significant impact on symptom profile (MANCOVA). When the 'pervasive WML' group was excluded, the finding of a significant effect of WML location on psychopathological symptom profiles was robust. Bifrontal WML were associated with thought incoherence, right frontal-temporal WML with affective symptoms. Findings support an impact of spatial distribution of unspecific WML on psychopathological symptoms in psychiatrie patients. KW - Medizin KW - Psychopathologie KW - MRT KW - Demyelinisierung KW - Periventrikuläre Hyperintensitäten KW - Hyperintense Marklagerläsionen KW - MRI KW - Demyelination KW - Periventricular hyperintensities KW - Hyperintense white matter lesions KW - Psychopathology Y1 - 1994 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78288 ER -