TY  - THES
A1  - Sanning, Petra
T1  - Die Stressantwort der hormonellen Nebennierenrindenaktivität auf ACTH-Stimulation und in der Sepsis
T1  - The adrenal activity on ACTH-Stimulation and in sepsis
N2  - Das Steroidhormon Dehydroepiandrosteron (DHEA) und die sulfatierte Form Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEAS) werden hauptsächlich in der Nebennierenrinde produziert und sind quantitativ das Hauptprodukt der Steroidsynthese der menschlichen Nebennierenrinde. Nur DHEA kann weiter verstoffwechselt werden und ist ein wichtiger Ausgangstoff sowohl für die weibliche wie die männliche Geschlechtshormonsynthese. Bei Patienten mit Sepsis wurde ein Abfall der DHEAS-Serumkonzentration nachgewiesen. Da bisher eine kontinuierliche Interkonversion zwischen DHEA und DHEAS angenommen wurde, schloss man aus diesem Befund auch auf eine niedrige DHEA-Konzentration. Neuere Erkenntnisse – unter anderem begründet durch eine Studie von Hammer et al.(5) – widerlegen jedoch die Hypothese der kontinuierlichen Interkonversion. Um den Einfluss der Sepsis auf die DHEA-Konzentration zu bestimmen, wurden für die Studie ACTH-Tests bei drei verschiedenen Kohorten durchgeführt. Die Ergebnisse der Studie weichen ab von der früheren Annahme eines DHEA-Mangels bei Patienten mit Sepsis und zeigen eine Differenz zwischen DHEA- und DHEAS-Konzentration im Sinne einer signifikant erhöhten DHEA-Konzentration und einer erniedrigten DHEAS-Konzentration. Die erhöhte DHEA-Konzentration konnte nicht für Patienten mit akuter Hüftfraktur nachgewiesen werden, sodass die Hochregulation von DHEA wahrscheinlich eine entzündugsspezifische Reaktion ist. Da die Werte für DHEAS bei der Sepsiskohorte im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant niedriger sind, könnte eine verminderte Aktivität bzw. Produktion der DHEA-Sulphotransferase der Grund für die erhöhte DHEA-Konzentration sein. Daraus folgt, dass DHEAS keinen verlässlicher Marker für die adrenale Androgenproduktion – insbesondere in pathologischen Situationen wie der Sepsis – darstellt, da die vorliegende Arbeit kein kontinuierliches Gleichgewicht von DHEA- und DHEAS-Konzentration ergab. Möglicherweise ist die erhöhte Serumkonzentration von DHEA als gegenregulatorischer Mechanismus zu verstehen, um das Gleichgewicht zwischen Cortisol- und DHEA-vermittelten Wirkungen aufrecht zu erhalten. Jedoch kann sich dieser Mechanismus erschöpfen, wie es der Verlauf bei schwerst betroffenen Patienten vermuten lässt.
N2  - The hormon Dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) is the most abundant adrenal steroid in the human circulation, but only the desulfated Dehydroepiandrosterone (DHEA) can be converted downstream to sex steroids. Whereas serum cortisol increases in response to septic shock, circulating levels of DHEAS decrease. It has been recently shown that the conversion of DHEA sulfotransferase(SULT2A1) is the rate-limiting step regulation the equilibrium between DHEA and DEHAS. In accordance with previous reports, we found significantly lower serum DHEAS in both our septic shock and trauma cohorts than in healthy controls. This may represent a stress-induced down-regulation of adrenal DHEAS output. Despite low circulating DHEAS, the levels of DHEA were actually significantly increased in the septic patients, a finding that detracts from the previous concept of DHEA deficiency in septic shock. Both cortisol and DHEA appeared to be maximally stimulated in septic shock, with no significant further increase elicited by exogenous ACTH stimulation. By contrast, despite significantly increased ciculating cortisol in the acute trauma cohort, circulating DHEA was significantly lower than in healthy controls. This suggests that up-regulation of DHEA may be as epsis-specific phenomenon, possibly representing a previously unrecognized, coutnterregulatory mechanism in the endocrine response to inflammatory stress. An up-regulation of DHEA in septic shock may aim a maintaining the balance between glucocorticoid- and DHEA-mediated effects on the immune and vascular system. Circulating DHEAS levels may not appropriately reflect the biologically active, circulating DHEA pool and thus may not be reliable marker of adrenal androgen output. Further studies are required if DHEA supplement in sepsis can help for a better outcome.
KW  - Dehydroepiandrosteron
KW  - Sepsis
KW  - Nebennierenrinde
KW  - adrenal insufficiency
KW  - DHEA
KW  - cortisol
KW  - DHEAS
KW  - sepsis
Y1  - 2010
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-50193
ER  - 
TY  - THES
A1  - Günther, Susann Margot Louise
T1  - Bioverfügbarkeit verschiedener Darreichungsformen von clathriertem Dehydroepiandrosteron (DHEA) gegenüber nativem DHEA bei Frauen mit Nebennierenrindeninsuffizienz
T1  - Bioavailability of DHEA ter-clathrate in comparison to native DHEA in women with adrenal insufficiency
N2  - Bei Patientinnen mit chronischer Nebennierenrindeninsuffizienz liegt - neben dem Mangel an Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden - ein Defizit an adrenalen Androgenen, nämlich Dehydroepiandrosteron (DHEA) und seinem Sulfatester DHEA-S vor. Obwohl DHEA und DHEA-S mengenmäßig die bedeutendsten Hormone der menschlichen Nebennierenrinde sind, gehören sie noch nicht zur standardisierten Substitutionstherapie bei Ausfall der Nebennierenrinde. In Untersuchungen der letzten Jahre konnte jedoch wiederholt gezeigt werden, dass Frauen mit Nebennierenrindeninsuffizienz offensichtlich definitiv von einer Hormonersatztherapie mit DHEA profitieren. Damit DHEA künftig als Medikament für die Behandlung von Nebennierenrindeninsuffizienz zugelassen werden kann, wurden verschiedene patentierbare galenische Zubereitungen von DHEA – DHEA-Clathrate – entwickelt, die in „in vitro“-Studien eine verbesserte galenische Verfügbarkeit (Desintegration und Dissolution) gegenüber nativem DHEA zeigten. In unsere Studie wurde nun an 16 Frauen (Durchschnittsalter bei 41.7 ± 6.4 Jahre) mit primärer oder sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz die „in vivo“- Bioverfügbarkeit der verschiedenen Clathrate gegenüber nativem DHEA untersucht. Hierfür wurden an insgesamt fünf Untersuchungstagen jeweils über 24 Stunden Blutentnahmen durchgeführt, nachdem jeweils Placebo, 25 mg DHEA-nativ (Kapsel), 25 mg DHEA-clathrat (Kapsel), 25 mg DHEA-clathrat-25% (Tablette) oder 25 mg DHEA-clathrat-50% (Tablette) oral verabreicht worden waren. Die Serumkonzentrationen der Zielparameter DHEA und DHEA-S wurden durch kommerziell erhältliche etablierte Radioimmunoassays (RIAs) gemessen. Die „area under the curve“ (AUC), die Maximalkonzentration (cmax) und der Zeitpunkt, an dem die Maximalkonzentration erreicht wurde (tmax) wurden ermittelt. Nach Einnahme von Placebo wurden erwartungsgemäß DHEA- und DHEA-S-Konzentrationen unterhalb des Normbereiches ohne tageszeitliche Schwankungen gemessen. Die Bioverfügbarkeit der DHEA-Clathrate war gegenüber dem nativen DHEA deutlich höher, wobei nach Einnahme von 25 mg DHEA-clathrat-50% die höchste Bioverfügbarkeit erzielt wurde. Nach Einnahme der Clathrate in Tablettenform kam es gegenüber dem nativen DHEA und der Clathrate in Kapselform zu einer schnelleren Resorption von DHEA, was für eine bessere galenische Verfügbarkeit von den in Tablettenform gegebenen DHEA-Clathraten spricht. Die DHEA-Serumkonzentrationen lagen nach Einnahme von clathriertem DHEA als Tabletten fast über den ganzen Untersuchungstag hinweg im physiologischen Referenzbereich, wobei kurzfristig supraphysiologische Werte erreicht wurden. Folglich könnte man durch Gabe einer geringeren Dosis von DHEA-Clathrat in Tablettenform, z.B. 15-20 mg, die DHEA-Serumkonzentrationen ohne Überschreitung des Normbereiches immer noch lang genug im physiologischen Referenzbereich halten. Diese Dosiseinsparung hätte eine niedrigere Leberbelastung durch DHEA zur Folge. Ob DHEA-Clathrate auch zu einer Steigerung der klinischen Wirkung führen, muss in künftigen Wirksamkeitsstudien überprüft werden.
N2  - Dehydroepiandrosterone (DHEA) has been shown to improve well-being and sexuality, and to reduce fatigue in patients with adrenal insufficiency (AI). However, no oral DHEA preparation for treatment of AI is registered in the EU. The development of a suitable DHEA preparation is, therefore, urgently needed. Ter- clathration of steroids may improve bioavailability leading to favourable pharmacokinetics, which may also be affected by the grade of activation (% of amorphous status vs crystalline status). We studied the pharmacokinetics of different DHEA preparations in 16 women with AI (primary AI n=8, secondary AI n=8). Using a single dose cross-over design, participants were studied on five occasions receiving in random order placebo, 25 mg native DHEA in capsules, 25 mg DHEA ter-clathrate (DHEA-c) in capsules (100% amorphous status), 25 mg DHEA-c in tablets (25% activated) and 25 mg DHEA-c in tablets (50% activated), respectively. DHEA and placebo were given prior breakfast. Blood for DHEA and DHEAS was drawn in frequent intervals over a period of 24h. Serum DHEA and DHEAS was determined by RIA. Areas under the curve (AUCs), max. concentration (cmax) and time to cmax (Tmax) were analysed. As expected, during placebo DHEA and DHEAS exhibited very low concentrations without diurnal changes. Bioavailability of DHEA-c was clearly superior to native DHEA, with DHEA-c tablets superior to DHEA-c capsules. For DHEA-c tablets activation (% of amorphous status vs crystalline status) did not affect pharmacokinetics. Compared to native DHEA DHEA-c as tablet led to a doubling of 24h AUCs for DHEA as well as for DHEAS levels. Accordingly, DHEA-c tablets induced a higher cmax for serum DHEA. DHEA resorption was faster after oral DHEA-c tablets. Our results demonstrate a rapid and enhanced bioavailability of DHEA-c tablets compared to native DHEA.
KW  - DHEA
KW  - Clathrat
KW  - Nebennierenrindeninsuffizienz
KW  - dhea
KW  - clathrate
KW  - adrenal insufficiency
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-18430
ER  -