TY - THES A1 - Höfelmayr, Andreas T1 - Charakterisierung der Histamin-1-Rezeptorexpression bei der Kanzerogenese des Adenokarzinoms des Ösophagus T1 - Characterization of histamine-1 receptor expression in the carcinogenesis of adenocarcinoma of the esophagus N2 - Das Adenokarzinom des distalen Ösophagus war ein Tumor von wachsender klinischer Bedeutung, aufgrund eines weitestgehend unerklärten Inzidenzanstiegs bei weißen Männern in der westlichen Welt. Die Karzinogenese folgte einer gut charakterisierten Sequenz histopathologischer Veränderungen, ausgehend von der als Präkanzerose angenommenen Barrett-Metaplasie. Hauptrisikofaktor war der chronisch schädigende Effekt von gastroösophagealem Reflux, der den zur Karzinogenese führenden Inflammationsprozess unterhielt, weshalb das Adenokarzinom des distalen Ösophagus auch als weiteres Modell für „Inflammation & Kanzerogenese“ dienen könnte. In der vorliegenden Arbeit wurde die mögliche Bedeutung des in der Inflammation bedeutenden Histaminstoffwechsels untersucht. Es wurden 88 Patientenproben des Ösophagus, davon 60 Patienten mit operiertem Adenokarzinom des Ösophagus immunhistochemisch untersucht und mit einem Histamin-1 Rezeptor Antikörper gefärbt. Die operierten Patienten wurden nachbeobachtet und so die Überlebenskurven in Abhängigkeit der Histaminrezeptorexpression angefertigt. Ein Stimulationsexperiment unter zeitabhängiger Histamineinwirkung mit einer Adenokarzinomzelllinie des Ösophagus untersuchte den quantitativen Nachweis von Histamin-1 Rezeptor-RNA. Mittels immunhistochemischen Färbungen an Adenokarzinomen mit adhärenter Barrett-Metaplasie vergleichend mit Barrett-Metaplasie aus Probeexzisionen und Plattenepithelkarzinomen zeigte diese Arbeit signifikant eine hohe HRH1-Expression bei adhärentem Barrett-Ösophagus im Vergleich zu allen anderen Gruppen. HRH1 war nicht in gesunder Schleimhaut, im Barrettösophagus ohne Dysplasie und auch nicht im Plattenepithelkarzinom des Ösophagus nachweisbar. Auch zeigte sich eine Koexpression von HRH1 mit dem etablierten Proliferationsmarker Ki-67 bei Barrett-Ösophagi mit Dysplasie. Eine hohe HRH1-Expression fand sich bevorzugt und statistisch signifikant bei lokal 49 fortgeschrittenen Tumoren (T3, T4), dem Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen (N1-3) und einer schlechten Differenzierung des Tumors (G3/G4). Dies zeigte sich in der Prognose der Patienten: eine hohe HRH1-Expression war mit einer erhöhten statistisch signifikanten 5-Jahres-Mortalität verbunden. In einem zellkulturellen Stimulationsexperiment ergaben sich erste Hinweise auf eine Suppression der HRH1-Genaktivität unter Histamineinwirkung. Die HRH1-Expression könnte aufgrund der Ergebnisse der Studie durchaus einen klinischen Prognosefaktor für das Überleben der Patienten darstellen, wobei dies allerdings in der multivariaten Analyse nicht die gesetzte Signifikanzschwelle erreichte. N2 - Adenocarcinoma of the distal esophagus was a tumor of growing clinical significance due to a largely undeclared increase in incidence in white men in the Western world. Carcinogenesis followed a well-characterized sequence of histopathological changes based on Barrett's metaplasia, which was assumed to be precancerous. The main risk factor was the chronically damaging effect of gastroesophageal reflux, which led to the inflammatory process leading to carcinogenesis, which is why adenocarcinoma of the distal esophagus could also serve as a further model for "inflammation and carcinogenesis". In the present work, the possible significance of histamine metabolism, which is important in inflammation, was investigated. There were 88 patient samples of the esophagus, of which 60 patients with operated esophageal adenocarcinoma examined by immunohistochemistry and stained with a histamine-1 receptor antibody. The operated patients were followed up and thus the survival curves were made as a function of the histamine receptor expression. A time-dependent histamine-inducing stimulation experiment with an adenocarcinoma cell line of the esophagus investigated the quantitative detection of histamine-1 receptor RNA. Using immunohistochemical staining of adenocarcinomas with Barrett's Barrett's metaplasia and Barrett's metaplasia derived from specimen excisions and squamous cell carcinoma, this work shows significantly increased HRH1 expression in adherent Barrett's esophagus compared to all other groups. HRH1 was not found in healthy mucosa, in Barrett's esophagus without dysplasia and also not in squamous cell carcinoma of the esophagus. Also, co-expression of HRH1 with the established proliferation marker Ki-67 was found in Barrett's esophagus with dysplasia. High HRH1 expression was found to be preferred and statistically significant in the case of local advanced tumors (T3, T4), the presence of lymph node metastases (N1-3), and poor tumor differentiation (G3 / G4). This was reflected in the prognosis of the patients: a high HRH1 expression was associated with an increased statistically significant 5-year mortality. In a cell-culture stimulation experiment, initial indications for a suppression of HRH1 gene activity under histamine exposure were found. HRH1 expression could well be a clinical prognostic factor for patient survival based on the results of the study, although this did not reach the threshold value set in the multivariate analysis. KW - Kanzerogenese KW - Endobrachyösophagus KW - Adenokarzinom KW - Histamin H1 Rezeptor KW - Barrett-Ösophagus KW - Histamine H1 receptor KW - adenocarcinoma KW - barrett-esophagus Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-159599 ER - TY - JOUR A1 - von Rahden, Burkhard H.A. A1 - Kircher, Stefan A1 - Lazariotou, Maria A1 - Reiber, Christoph A1 - Stuermer, Luisa A1 - Otto, Christoph A1 - Germer, Christoph T. A1 - Grimm, Martin T1 - LgR5 expression and cancer stem cell hypothesis: clue to define the true origin of esophageal adenocarcinomas with and without Barrett's Esophagus? JF - Journal of Experimental & Clinical Cancer Research N2 - Background Investigation of the expression of an intestinal stem cell marker in esophageal adenocarcinomas (EAC) with and without Barrett's Esophagus (BE), with respect to a cancer stem cell (CSC) hypothesis. Materials and methods Expression of a putative intestinal stem cell marker LgR5 was analyzed in esophageal cancer specimen (n = 70: 41 EAC with BE, 19 EAC without BE, and n = 10 esophageal squamous-cell carcinomas, ESCC) and in the adenocarcinoma cell line OE-33. Ki-67 and Cdx-2 were co-labelled with LgR5 in double staining experiments. Immunhistochemical expression results were confirmed by RT-PCR and correlated with tumor stage and five-year survival rates. Results LgR5was found expressed in 35 of 41 (85%) EAC with BE and in 16 of 19 (81%) EAC without BE. By contrast, LgR5 was not found to be expressed in ESCC. Quantification of immunolabeling showed 15% LgR5+ cells in EAC with BE, 32% LgR5+ cells in adjacent BE and 13% in EAC without BE. Immunofluorescence double staining experiments with LgR5 and Ki-67 revealed a subpopulation (~5%) of proliferating LgR+/Ki-67+ cells. On mRNA-level, expression of LgR5 was higher in BE in comparison to EAC (p = 0.0159). High levels of LgR5 expression in BE associated EAC were associated with poorer survival in univariate analysis. Conclusion The stem cell marker LgR5 is expressed in EAC, irrespective of association with BE, and appears to have negative impact on survival. The subset of proliferating LgR5+ cells (<5%) might resemble rapidly cycling CSCs, which needs to be substantiated in further investigations. KW - Barrett-Ösophagus KW - Krebs Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137783 VL - 30 IS - 23 ER -