TY - JOUR A1 - Dühring, Sybille A1 - Germerodt, Sebastian A1 - Skerka, Christine A1 - Zipfel, Peter F. A1 - Dandekar, Thomas A1 - Schuster, Stefan T1 - Host-pathogen interactions between the human innate immune system and Candida albicans - understanding and modeling defense and evasion strategies JF - Frontiers in Microbiology N2 - The diploid, polymorphic yeast Candida albicans is one of the most important human pathogenic fungi. C. albicans can grow, proliferate and coexist as a commensal on or within the human host for a long time. However, alterations in the host environment can render C. albicans virulent. In this review, we describe the immunological cross-talk between C. albicans and the human innate immune system. We give an overview in form of pairs of human defense strategies including immunological mechanisms as well as general stressors such as nutrient limitation, pH, fever etc. and the corresponding fungal response and evasion mechanisms. Furthermore, Computational Systems Biology approaches to model and investigate these complex interactions are highlighted with a special focus on game-theoretical methods and agent-based models. An outlook on interesting questions to be tackled by Systems Biology regarding entangled defense and evasion mechanisms is given. KW - agent-based model KW - antimicrobial peptides KW - fungal pathogens KW - Candida albicans KW - immunological cross-talk KW - beta-lactamase inhibition KW - in vitro KW - biomaterial surfaces KW - biofilm formation KW - dendritic cells KW - infection KW - resistance KW - human immune system KW - host-pathogen interaction KW - computational systems biology KW - defense and evasion strategies Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151621 VL - 6 IS - 625 ER - TY - THES A1 - Bruttel, Valentin Stefan T1 - Soluble HLA-G binds to dendritic cells which likely suppresses anti-tumour immune responses in regional lymph nodes in ovarian carcinoma T1 - Lösliches HLA-G wird von dendritischen Zellen gebunden, was beim Ovarialkarzinom zur Hemmung von Immunraktionen in regionalen Lymphknoten führen kann N2 - Zusammenfassung Einleitung HLA-G, ein nicht-klassisches HLA bzw. MHC Klasse Ib Molekül, kann sowohl als membrangebundenes als auch als lösliches Molekül verschiedenste Immunzellpopulationen effektiv inhibieren. Unter physiologischen Bedingungen wird HLA-G vor allem in der Plazenta exprimiert, wo es dazu beiträgt den semiallogenen Embryo vor einer Abstoßung durch das mütterliche Immunsystem zu beschützen. Außerdem wird HLA-G in einer Vielzahl von Tumoren wie zum Beispiel in Ovarialkarzinomen überexprimiert. Ziel dieser Arbeit war es besonders die Rolle von löslichem HLA-G im Ovarialkarzinom und die Expression von HLA-G in verschiedenen Subtypen des Ovarialkarzinoms genauer zu untersuchen. Ergebnisse Anhand eines Tissue Microarrays wurde bestätigt dass HLA-G unter physiologischen Bedingungen nur in sehr wenigen Geweben wie Plazenta oder Testes exprimiert wird. Außerdem wurden erstmals auch im Nebennierenmark hohe Expressionslevel detektiert. Im Gegensatz zur physiologischen Expression wurde HLA-G in serösen, muzinösen, endometrioiden und Klarzellkarzinomen und somit in Tumoren aller untersuchten Subtypen des Ovarialkarzinoms detektiert. Am häufigsten war HLA-G in hochgradigen serösen Karzinomen überexprimiert. Hier konnte gezeigt werden dass auf Genexpressionslevel in Ovarialkarzinomen die Expression des immunsuppressiven HLA-G mit der Expression von klassischen MHC Molekülen wie HLA-A, -B oder -C hochsignifikant korreliert. Außerdem konnte in Aszitesproben von Patientinnen mit Ovarialkarzinomen hohe Konzentrationen von löslichem HLA-G nachgewiesen werden. Auch auf metastasierten Tumorzellen in regionalen Lymphknoten war HLA-G nachweisbar. Überraschenderweise wurde aber besonders viel HLA-G auf Dendritischen Zellen in Lymphknoten detektiert. Da in Monozyten und Dendritischen Zellen von gesunden Spendern durch IL-4 oder IL-10 im Gegensatz zu Literatur keine Expression von HLA-G induzierbar war, untersuchten wir ob Dendritische Zellen lösliches HLA-G binden. Es konnte gezeigt werden, dass besonders Dendritische Zellen die in Gegenwart von IL-4, IL-10 und GM-CSF aus Monozyten generiert wurden (DC-10) effektiv lösliches HLA-G über ILT Rezeptoren binden. In Abhängigkeit von ihrer Beladung mit HLA-G hemmen auch fixierte DC-10 Zellen noch die Proliferation von zytotoxischen CD8+ T Zellen. Zudem wurden regulatorische T Zellen induziert. Schlussfolgerungen Besonders in den am häufigsten diagnostizierten hochgradigen serösen Ovarialkarzinomen ist HLA-G in den meisten Fällen überexprimiert. Durch die Expression immunsuppressiver MHC Klasse Ib Moleküle wie HLA-G können wahrscheinlich auch Tumore wachsen, die noch klassische MHC Moleküle exprimieren und aufgrund ihrer Mutationslast eigentlich vom Immunsystem erkannt und eliminiert werden müssten. Lösliches HLA-G könnte zudem lokal Immunantworten gegen Tumorantigene unterdrücken indem es an Dendritische Zellen in regionalen Lymphknoten bindet. Diese Zellen präsentieren nomalerweise zytotoxischen T Zellen Tumorantigene und spielen daher eine entscheidende Rolle in der Entstehung von protektiven Immunantworten. Mit löslichem HLA-G beladene Dendritische Zellen hemmen jedoch die Proliferation von CD8+ T Zellen und induzieren regulatorische T Zellen. Dadurch könnten Ovarialkarzinome “aus der Ferne” auch in metastasenfreien Lymphknoten die Entstehung von gegen den Tumor gerichteten Immunantworten unterdrücken. Dieser erstmals beschriebene Mechanismus könnte auch in anderen malignen Erkrankungen eine Rolle spielen, da lösliches HLA-G in einer Vielzahl von Tumorindikationen nachgewiesen wurde. N2 - Abstract Background HLA-G is a non-classical MHC class I molecule which exerts strong immunosuppressive effects on various immune cells. Several membrane-bound and soluble isoforms are known. Physiologically, HLA-G is predominantly expressed in the placenta, where it contributes to protecting the semi-allogeneic embryo from rejection by the maternal immune system. However, HLA-G is also often upregulated during tumourigenesis, such as in ovarian cancer. The aim of this thesis is to investigate how soluble HLA-G may contribute to local immunosuppression in ovarian carcinomas, and to characterize HLA-G expression in different ovarian carcinoma subtypes and metastases. Results As reported by others, physiological HLA-G expression is restricted to few tissues, such as placenta and testes. Here, HLA-G was also detected in the medulla of the adrenal gland. In contrast, HLA-G expression was frequently detected in tumours of all assessed subtypes of ovarian carcinomas (serous, mucinous, endometrioid and clear cell). Highest expression levels were detected in high-grade serous carcinomas. In primary tumours, expression of HLA-G correlated with expression of classical MHC class I molecules HLA-A, -B and -C. Surprisingly, high levels of HLA-G were also detected on dendritic cells in local lymph nodes. As no expression of HLA-G was inducible in monocytes or dendritic cells from healthy donors in response to IL-10 or IL-4, we speculated that tumour-derived soluble HLA-G might be transferred to dendritic cells via the lymphatic system. Accordingly, high levels of tumour-derived soluble HLA-G were detected in ovarian cancer ascites samples. In vitro, dendritic cells expanded in the presence of IL-4, IL-10 and GM-CSF (DC-10) were particularly prone to binding high amounts of soluble HLA-G via ILT receptors. Furthermore, HLA-G loaded DC-10 cells inhibited the proliferation of CD8 effector cells and induced regulatory T cells, even when the DC-10 cells had been fixed with paraformaldehyde. Conclusion The immunosuppressive molecule HLA-G is overexpressed in high-grade serous ovarian carcinomas, which account for the majority of ovarian cancers. In particular tumours with a high mutational burden and intact expression of classical, immunogenic MHC class Ia molecules may use HLA-G to escape from immunosurveillance. Additionally, tumour-derived soluble HLA-G may inhibit adaptive immune responses by binding to dendritic cells in local lymph nodes. Dendritic cells usually play a decisive role in the initiation of adaptive anti-tumour immune responses by presenting tumour antigens to cytotoxic T cells. In contrast, dendritic cells loaded with soluble HLA-G inhibit the proliferation of effector T cells and promote the induction of regulatory T cells. Thus, soluble HLA-G that is transferred to dendritic cells via lymphatic vessels may enable ovarian carcinomas to remotely suppress anti-tumour immune responses in local lymph nodes. This novel immune-escape mechanism may also exist in other solid tumours that express HLA-G. KW - HLA-G KW - HLA-G KW - Dendritische Zelle KW - Eierstocktumor KW - ovarian cancer KW - ovarian carcinoma KW - transfer KW - dendritic cells KW - immune escape Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-127252 ER -