TY  - THES
A1  - Zimmerer, Daniel Johannes
T1  - "Plasmodium falciparum - changes under treatment" : Eine lichtmikroskopische Studie morphologischer Änderungen von Plasmodium falciparum unter Therapie
T1  - "Plasmodium falciparum - changes under treatment" : A light microscopic study of morphological changes from Plasmodium falciparum under treatment
N2  - Die Hälfte der Weltbevölkerung lebt mit dem Risiko, an einer schweren Malaria tropica zu erkranken. Zunehmende Resistenzen von Plasmodium falciparum gegen gängige Therapeutika erschweren eine Behandlung, und es existiert keine Möglichkeit frühzeitig die Wirksamkeit der angewandten Medikation festzustellen. Die Bestimmung der Parasitämie als einzig verfügbarer Parameter kann auch bei erfolgreicher Therapie noch über den ersten Tag ansteigen. Das Ziel dieser Studie war, lichtmikroskopische Parameter zu finden, mit denen der Erfolg einer Therapie frühzeitig festgestellt werden kann. So wurden im Rahmen einer Fallstudie die Plasmodien eines an einer schweren Malaria tropica erkrankten Patienten auf morphologische Veränderungen im Verlauf der Chinin-Therapie untersucht. Die Beurteilung der Plasmodien erfolgte durch eine Einteilung nach ihrer Lage im Erythrozyten und der Kern-Plasma-Relation der Ringformen, anschliessend wurden die Ergebnisse durch eine Vermessung der Plasmodien am Computer verifiziert. Es zeigte sich, dass ein Therapieerfolg anhand der Veränderung in der Morphologie der Ringformen bereits in den ersten Stunden nach Therapiebeginn festgestellt werden kann. So lässt sich innerhalb der ersten drei Stunden ein Wechsel von kleinen Ringformen mit dünnem, homogenem Zytoplasmaband zu vergrösserten Ringformen mit einem verbreiterten und inhomogenen Zytoplasma finden. Im weiteren konnten ab der 7. Therapiestunde eine zunehmende Lageveränderungen der Plasmodien im Erythrozyten aufgezeigt werden. So waren ab diesem Zeitpunkt zunehmend Plasmodien, die die Erythrozyten-Membran hervorwölben (Arbeitstitel „Accentué“-Formen), im peripheren Blutausstrich des Patienten zu sehen. Dass die Änderung der Kern-Plasma-Relation der Ringformen ursächlich einer direkten Medikamentenwirkung zuzuschreiben sind, konnte in einem abschliessenden „in vitro“-Studienteil gezeigt werden, in welchem Plasmodien-Kulturen unter Chinin-Einfluss mit Kontrollkulturen ohne Medikamenteneinfluss verglichen wurden.
N2  - This case study examines early morphological changes of Plasmodium falciparum under treatment, visible by light microscopy. A transition from small thin ring shapes to thick rings during the early hours of treatment could be demonstrated, as well as an increase in erythrocyte surface distorsion by the plasmodia, beginning after 7 hours of treatment. These findings could help to recognise resistances to medication within hours of beginning treatment and may save crucial time for patients.
KW  - Malaria tropica
KW  - Plasmodium falciparum
KW  - Morphologie
KW  - Therapie
KW  - Änderung
KW  - plasmodium falciparum
KW  - treatment
KW  - morphology
KW  - changes
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76597
ER  - 
TY  - THES
A1  - Feldheim, Jonas Alexander
T1  - ATF5-Expression und MGMT-Promotormethylierungsänderungen in glialen Tumoren
T1  - ATF5-expression and alterations of the MGMT promoter methylation status in glial tumors
N2  - Die WHO-Klassifikation der Hirntumoren von 2016 ebnete den Weg für molekulare Marker und Therapie-Angriffspunkte. Der Transkriptionsfaktor ATF5 könnte ein solcher sein. Er unterdrückt die Differenzierung von neuronalen Vorläuferzellen und wird in Glioblastomen (GBM) überexprimiert. Daten zur ATF5-Expression in WHO Grad II Gliomen (LGG) und GBM-Rezidiven sind nur spärlich vorhanden. Daher untersuchten wir 79 GBM, 40 LGG und 10 Normalhirnproben auf ihre ATF5-mRNA- und Proteinexpression mit quantitativer Echtzeit-PCR bzw. Immunhistochemie und verglichen sie mit multiplen, retrospektiv erhobenen klinischen Charakteristika der Patienten. ATF5 war in LGG und GBM verglichen zum Normalhirn sowohl auf mRNA-, als auch Proteinebene überexprimiert. Obwohl die ATF5-mRNA-Expression im GBM eine erhebliche Fluktuationsrate zeigte, gab es keine signifikanten Expressionsunterschiede zwischen GBM-Gruppen unterschiedlicher biologischer Wachstumsmuster. ATF5-mRNA korrelierte mit dem Alter der Patienten und invers mit der Ki67-Färbung. Kaplan Meier- und Cox-Regressionsanalysen zeigten eine signifikante Korrelation der ATF5-mRNA-Expression mit dem Überleben nach 12 Monaten sowie dem progressionsfreien Überleben. Die Methylierung des Promotors der O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) ist ein etablierter Marker in der Therapie des GBMs. Sie ist mit dem therapeutischen Ansprechen auf Temozolomid und dem Überleben assoziiert. Uns fielen inzidentell Veränderungen der MGMT-Promotormethylierung auf, woraufhin wir den aktuellen Wissensstand mittels einer ausführlichen Literatur-Metaanalyse zusammenfassten. Dabei fanden wir Veränderungen der MGMT-Promotormethylierung bei 115 der 476 Patienten. Wir schlussfolgern, dass die ATF5-mRNA-Expression als prognostischer Faktor für das Überleben der Patienten dienen könnte. Da seine in vitro-Inhibition zu einem selektiven Zelltod von Gliomzellen führte und wir eine Überexpression in glialen Tumoren nachweisen konnten, zeigt ATF5 Potential als ubiquitäres Therapieziel in Gliomen. Zum aktuellen Zeitpunkt ergibt sich keine klare Indikation, den klinischen Standard der MGMT-Teststrategie zu verändern. Trotzdem könnte eine erneute Testung der MGMT-Promotormethylierung für zukünftige Therapieentscheidungen sinnvoll sein und wir regen an, dass dieses Thema in klinischen Studien weiter untersucht wird.
N2  - The 2016 WHO classification for brain tumors signaled a major paradigm shift and paves the way for molecular markers and molecular targets. One such target could be the transcription factor ATF5. It suppresses differentiation of neuroprogenitor cells and is overexpressed in glioblastoma (GBM). Data on ATF5 expression in glioma of WHO grade II (LGG) are scarce and lacking on recurrent GBM. Therefore, we examined 79 GBM, 40 LGG and 10 normal brain (NB) specimens for their ATF5-mRNA and protein expression by quantitative real-time PCR and immunohistochemistry, respectively, and compared it to multiple retrospectively obtained clinical characteristics of the patients. ATF5-mRNA was overexpressed in LGG and GBM compared to NB on mRNA and protein level. Although ATF5-mRNA expression in GBM showed a considerable fluctuation range, GBM groups of varying biological behavior were not significantly different. ATF5-mRNA correlated with the patients' age and inversely with Ki67-staining. Kaplan-Meier analysis and Cox regression indicated that ATF5-mRNA expression was significantly associated with survival after 12 months and progression-free survival. Methylation of the O6-Methylguanin DNA methyltransferase (MGMT) promoter is a well-established strong prognostic factor in the therapy of GBM. It is associated with an improved response to chemotherapy with temozolomide and longer overall survival. We made the incidental finding of patients with changing MGMT promoter methylation during the clinical course, which prompted us to further investigate this topic. Indeed, a meta-analysis of the literature revealed changes in MGMT promoter methylation in 115 of 476 patients. To conclude, ATF5-mRNA expression could be identified as an additional, though not independent factor correlating with patients‘ survival. Since its inhibition might lead to the selective death of glioma cells, it might serve as a potential ubiquitous therapeutic target in astrocytic tumors. Clinical implications of the observed changes in MGMT promoter methylation are still ambiguous and do not yet support a change in clinical practice. However, retesting MGMT methylation might be useful for future treatment decisions and we encourage clinical studies to address this topic. 
KW  - Glioblastom
KW  - Gliom
KW  - Biomarker
KW  - Methylierung
KW  - O(6)-Methylguanine-DNA Methyltransferase
KW  - MGMT
KW  - ATF5
KW  - Therapie
Y1  - 2021
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-243208
ER  - 
TY  - THES
A1  - Eujen, Heike Carola
T1  - Blockade der Antigenerkennung als therapeutische Strategie in einem CD8+ T-Zell vermittelten Mausmodell der Multiplen Sklerose
T1  - Interference with Recognition of a Neo-Autoantigen as Therapeutic Strategy in a CD8+ T Cell Mediated Mouse Model of Multiple Sclerosis
N2  - Die Multiple Sklerose (MS) ist eine schwere, momentan noch unheilbare Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems, die weltweit ca. 1 Mio. Menschen betrifft. Da die zur Zeit verfügbaren, anti-inflammatorischen und immunsuppressiven Therapieformen lediglich krankheitsverzögernd wirken, ist es Gegenstand intensiver Forschungsbemühungen, Möglichkeiten zur spezifischen Interferenz mit bei der MS ablaufenden Pathomechanismen zu ergründen und im Tiermodell zu testen. Das von uns für diese Arbeit verwendete Mausmodell einer CD8+ T-Zell vermittelten Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) trägt dabei neuen Erkenntnissen Rechnung, die zeigen, dass zytotoxische T-Lymphozyten bei der Pathogenese der humanen MS von entscheidender Bedeutung sind. Es handelt sich um doppelt transgene Nachkommen von Mäusen, die das Modell-Antigen Ovalbumin (OVA) unter der Kontrolle eines Oligodendrozyten (ODC-)-spezifischen MBP-Promotors im ZNS exprimieren, und Mäusen, die Ovalbumin-spezifische CD8+ T-Zellen besitzen (OT-I Zellen). Es kommt in diesem Modell zur Autoantigenerkennung durch die CD8+ T-Zellen mit konsekutiver Ausbildung einer fulminanten, letal verlaufenden EAE. Ziel der vorliegenden Arbeit war es nun, die therapeutische Potenz des monoklonalen Antikörpers 25-D1.16 zu evaluieren, der gegen das Autoantigen Ovalbumin in Kombination mit einem MHC-I-Molekül gerichtet ist. Mit Hilfe von FACS-Analysen und Fluoreszenz-Mikroskopie konnten wir zunächst bestätigen, dass 25-D1.16 spezifisch den Komplex aus dem Peptid SIINFEKL (antigenes Epitop von Ovalbumin) gebunden an ein MHC-I-Molekül (H-2Kb) erkennt. In nachfolgenden in vitro Versuchen wurde der Einfluss des Antikörpers auf Aktivierung und Proliferation von durch SIINFEKL:MHC-I-Komplex stimulierten OT-I Zellen untersucht. Es wurden hierfür Zellproliferation (Proliferations-Assays), Expression des Oberflächenmoleküls CD69 (FACS-Analysen) sowie IFN-γ-Sekretion (ELISA) gemessen. In Gegenwart von 25-D1.16 zeigte sich durchweg eine hochsignifikante Reduktion der jeweiligen Proliferations-/Aktivierungsmarker. Wir konnten somit in vitro zeigen, dass der gegen das Autoantigen Ovalbumin/H-2Kb gerichtete, monoklonale Antikörper 25-D1.16 kompetitiv die Aktivierung und Proliferation entsprechender T-Lymphozyten inhibieren kann. Um diese Daten in vivo zu validieren und die pathogenetische Relevanz zu überprüfen, haben wir ODC-OVA/OT-I doppelt transgenen Mäusen verschiedene Dosen von 25-D1.16 vor Auftreten erster EAE-Symptome einmalig intraperitoneal verabreicht. Anschließend wurde der Krankheitsverlauf klinisch beurteilt. Im EAE-Stadium 4 ohne Besserungstendenz oder bei Versuchsende wurden außerdem histologische Schnitte des Zentralnervensystems angefertigt, gefärbt (H.E., CD3, Mac-3, Luxol Fast Blue/PAS) und mit unbehandelten Tieren verglichen. Ein Teil der ODC-OVA/OT-I doppelt transgenen Tiere blieb nach Applikation des Antikörpers völlig gesund, während bei einem anderen Teil der Ausbruch der EAE zwar nicht vollständig verhindert, ihr Schweregrad aber deutlich gemildert wurde. Der Effekt der Antikörpertherapie war jedoch nicht nur klinisch, sondern auch histopathologisch überzeugend. So zeigte das Zentralnervensystem erfolgreich therapierter Mäuse eine weitgehend bis vollständig intakte Gewebsarchitektur (H.E.-Färbung) mit im Vergleich zu unbehandelten Mäusen drastisch reduzierter OT-I Zell- und Makrophagen/Mikroglia-Infiltration (Immunhistochemie CD3 und Mac-3). In der Luxol Fast Blue/PAS-Färbung fanden sich keinerlei Entmarkungsherde sondern durchgängig myelinisierte Axone. Es gelang uns somit durch hohe Antikörperdosen (500 μg pro ODC-OVA/OT-I doppelt transgener Maus) bei 83 % der behandelten Versuchstiere den Ausbruch der EAE ganz zu verhindern bzw. deren Verlauf deutlich abzumildern. Zusammenfassend beschreiben wir hier erstmals die antigen-spezifische Therapie einer CD8+ T-Zell mediierten EAE mittels eines gegen Peptid:MHC-I-Komplex gerichteten, monoklonalen Antikörpers. Durch Interferenz mit der Erkennung des Autoantigens durch die CD8+ T-Zellen waren wir in vivo in der Lage, den Pathomechanismus der EAE zu inhibieren. Hieraus ergibt sich ein vielversprechendes Behandlungskonzept für die Therapie der Multiplen Sklerose am Menschen.
N2  - Multiple sclerosis is an inflammatory demyelinating disease of the central nervous system (CNS) of presumed autoimmune origin, which affects around 1 million people worldwide. To date, anti-inflammatory and immunomodulatory therapies in clinical use can slow disease progression but are not curative and have considerable adverse effects. For this reason, researchers have begun to focus on developing antigen-specific treatment options, thereby avoiding generalized immunosuppression. Recently, the importance of CD8+ T cells in the pathogenesis of multiple sclerosis has begun to emerge. Here we employ a mouse model of CD8+ T cell mediated experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), in which the neo-self antigen ovalbumin (OVA) expressed by oligodendrocytes (ODC) is targeted by CD8+ T cells with transgenic T cell receptors (OT-I cells). In this animal model of ODC-OVA/OT-I double transgenic mice, recognition of the autoantigen by CD8+ T cells leads to fulminant, lethal EAE. A possible strategy to block organ-specific CD8+ T cell mediated inflammation is the interference with antigen recognition by a monoclonal antibody (mAb) specific for the complex composed of the immunodominant peptide and an MHC class I molecule. We therefore tested the therapeutic potency of the mAb 25-D1.16 which binds to the the OVA-8/MHC I complex, in our ODC-OVA/OT-I mouse model. Using flow cytometry and fluorescence microscopy, we confirmed that 25-D1.16 specifically recognizes the peptide SIINFEKL (antigenic epitope of ovalbumin) presented by H-2Kb, the murine homologue of the human MHC class I molecule. With in vitro experiments we addressed the ability of 25-D1.16 to inhibit activation and proliferation of OT-I cells stimulated by SIINFEKL:MHC I complexes. Cell proliferation (radioactive proliferation assays), expression of the early activation marker CD69 on the cell surface (flow cytometry) and IFN-γ secretion (ELISA) were measured. In the presence of 25-D1.16 we saw a highly significant reduction of the respective markers of activation/proliferation. We were thus able to show that the mAb 25-D1.16 recognizing OVA-8/H-2Kb is able to competitively inhibit the response of CD8+ T cells specific for the same peptide/MHC class I complex. To validate these findings in vivo and to study their pathogenic relevance, ODC-OVA/OT-I double transgenic mice were treated with different doses of 25-D1.16. For each mouse, a single dose was injected into the peritoneum prior to EAE onset. On a daily basis, mice were then scored for clinical symptoms of disease (scale 0 – 5). At the end of the experiment, histological and immunohistochemical analysis was performed on sections of brain and spinal cord and was compared to untreated animals. We observed a dose-dependent reduction of EAE severity after injection of 25-D1.16. At low doses (100 μg per mouse), the disease course was indistinguishable from that of untreated ODC-OVA/OT-1 double transgenic mice, whereas at 500 μg 10/12 animals survived. About half of them either showed no or only mild symptoms, while the others experienced full recovery after transient exacerbation. An intermediate phenotype was observed at 200 μg per mouse. Corresponding to the clinical results, the antibody’s effect on the extent of CNS damage was also convincing. Histopathological comparison of mice that recovered under 25-D1.16 therapy showed a virtually intact tissue architecture with only mild residual vacuolization (HE staining), less influx of T cells, as well as reduced microglia/macrophage activation (CD3 and Mac-3 immune histology). Luxol Fast Blue/PAS stained CNS sections showed remyelinated axons while extensive inflammation and myelin destruction is seen in double transgenic mice without 25-D1.16 therapy. In summary, treatment with high doses of 25-D1.16 (500 μg per mouse) saved 83% of the tested animals from lethal EAE, either preventing the development of or attenuating disease symptoms. For the first time, we here describe an antigen specific therapy of CD8+ T cell mediated EAE using a monoclonal antibody binding to peptide/MHC I complexes. By interference with recognition of the autoantigen by CD8+ T cells we were able to inhibit the onset of disease in vivo. Although there are anticipated problems in translating the present results into treatment of MS patients, they might offer a promising concept for future selective immunotherapy in human multiple sclerosis.
KW  - Multiple Sklerose
KW  - Antigen
KW  - Blockade
KW  - Tiermodell
KW  - Therapie
KW  - Autoimmunität
KW  - EAE
KW  - CD8 T-Zellen
KW  - spezifisch
KW  - zytotoxisch
KW  - Antigenerkennung
KW  - multiple sclerosis
KW  - EAE
KW  - CD8 T cell
KW  - antigen-specific
KW  - autoimmunity
KW  - therapy
Y1  - 2010
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-52052
ER  - 
TY  - THES
A1  - Katzorke, Andrea
T1  - Der Einfluss von APOE4, MCI und tDCS-augmentiertem kognitiven Training auf die Leistung und hämodynamische Reaktion während Wortflüssigkeitsaufgaben
T1  - The impact of APOE4, MCI and tDCS-augmented cognitive training on performance and hemodynamic response during verbal fluency tasks
N2  - Jeder Zwanzigste im Alter von über 60 Jahren ist von einer Demenzerkrankung betroffen. Mit zunehmendem Alter steigt der Anteil Betroffener drastisch. Hierbei ist die Alzheimer-Demenz (AD) der häufigste Subtyp der Demenzerkrankungen. Symptomatisch ist diese Erkrankung vorwiegend charakterisiert durch ein Nachlassen der Gedächtnisfunktionen; neuropathologisch weisen Patienten mit AD neurofibrilläre Bündel von Tau-Protein-Ablagerungen, Amyloid-β (Aβ) Plaques sowie einen verringerten zerebralen Blutfluss auf.
Aktuell gibt es noch keine Behandlungsmöglichkeit, um die Erkrankung deutlich zu verlangsamen oder zu stoppen. Bereits Jahrzehnte vor Diagnosestellung der AD beginnen die pathologischen Mechanismen. Aktuelle Behandlungsmethoden setzen jedoch häufig erst nach Diagnosestellung einer AD an, also zu einem Zeitpunkt, an dem das Gehirn schon eine deutliche Neurodegeneration aufweist. Die Untersuchung von Risikogruppen zur Identifikation von frühen Biomarkern und nebenwirkungsarmen Behandlungsmethoden bietet ein großes Potential, um die Erkrankung möglichst früh entdecken und verlangsamen oder vielleicht sogar stoppen zu können. Risikogruppen im späteren Lebensabschnitt sind beispielsweise Träger des genetischen Hauptrisikofaktors Apolipoprotein-E4 (APOE4), Patienten mit einer subjektiven kognitiven Beeinträchtigung sowie Patienten mit einer objektiven leichten kognitiven Beeinträchtigung (engl. mild cognitive impairment; MCI).
Die Untersuchung der hämodynamischen Reaktion mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) ist aufgrund der einfachen und kostengünstigen Einsetzbarkeit dieser Methodik besonders praktikabel. Auch der wiederholte Befund einer reduzierten hämodynamischen Reaktion bei Patienten mit AD scheint vielversprechend. Untersuchungen mit AD-Risikogruppen gibt es bisher jedoch nur wenige; zudem weisen diese uneindeutige Befunde auf.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist daher die Untersuchung der hämodynamischen Reaktion bei den Risikogruppen ‚APOE4‘ und ‚MCI‘ im Vergleich zu gesunden Kontrollen während Wortflüssigkeitsaufgaben, die mittels fNIRS bereits gut etablierte Aufgaben darstellen. Des Weiteren wird in der vorliegenden Arbeit die Wirkung einer nebenwirkungsarmen Behandlungsmethode im Vergleich zu einer sham-Behandlung bei der Risikogruppe ‚subjektive kognitive Beeinträchtigung‘ untersucht. Bei dieser Behandlungsmethode handelt es sich um ein mittels transkranieller Gleichstromstimulation (engl. transcranial direct current stimulation; tDCS) augmentiertes kognitives Training.
Es zeigt sich für die Risikogruppe APOE4 bei gleicher Leistung im Vergleich zu Trägern anderer Allelvarianten eine verminderte hämodynamische Reaktion im typischerweise aufgabenspezifisch genutzten inferioren frontalen Gyrus. Parallel dazu weist der mediale frontale Gyrus, ein Teil des frontoparietalen Kontrollsystems, eine verstärkte hämodynamische Reaktion auf. Bei der Risikogruppe MCI zeigt sich neben einer schlechteren Testleistung eine verminderte hämodynamische Reaktion des infe-rioren frontotemporalen Kortex, welcher den inferioren frontalen Gyrus umfasst. Das tDCS-augmentierte kognitive Training bewirkt nicht nur einen gruppenunspezifischen Anstieg der hämodynamischen Reaktion im inferioren frontotemporalen Kortex, die tDCS verstärkt diesen Effekt im Vergleich zur sham-Stimulation noch zusätzlich. Dies geht jedoch nicht mit einer Veränderung der Testleistung einher.
Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass eine reduzierte hämodyna-mische Reaktion bereits in frühen Krankheitsstadien der AD detektierbar ist und dies möglicherweise als Biomarker für eine frühzeitige Detektion und Behandlung genutzt werden könnte. Des Weiteren bietet die tDCS für frühe Krankheitsstadien der AD das Potential einer nebenwirkungsarmen Behandlungsmethode.
N2  - At least one in 20 people aged 60 or older are affected by dementia; the proportion affected increases dramatically with age. Alzheimer´s disease (AD) is the most common subtype of dementia disorders and is symptomatically mainly characterized by a deteriorating memory. Neuropathologically, AD patients exhibit neurofibrillary tangles consisting of tau proteins, amyloid plaques and a decreased cerebral blood flow. To date, there is no treatment option to slow down or stop the disease considerably. The pathological mechanisms already begins 10 to 25 years before patients are diagnosed. However, current treatment methods are not implemented until after diagnosis, at which point the brain is already considerably damaged. Hence, the investigation of risk groups has great potential to identify early biomarkers and treatment methods in order to detect the disease as early as possible and slow down or stop it. Risk factors for the development of AD include the presence of the genetic major risk factor Apolipoprotein-E4 (APOE4), the presence of a subjective cognitive impairment and the presence of an objective mild cognitive impairment (MCI).
Investigating the hemodynamic response by using functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) is easy and cost-effective. The repeated result of a decreased hemodynamic response in patients with AD by using fNIRS is promising. However, investigations using fNIRS in risk groups of AD are few and inconclusive.
The present dissertation aims to investigate the hemodynamic response of the risk groups “APOE” and “MCI” in comparison to healthy controls during verbal fluency tasks, which are well-established tasks for fNIRS. Furthermore, the effect of a treatment option compared to a sham-treatment was investigated in the risk group “subjec-tive cognitive impairment.” The treatment option of choice was transcranial direct current stimulation (tDCS) augmented cognitive training, which is poor in side-effects.
The data analysis reveals a decreased hemodynamic response in the inferior frontal gyrus and an increased hemodynamic response in the medial frontal gyrus for the risk group APOE4 in comparison with carriers of other allelic variants. The groups did not differ regarding test performance. While having a decreased test performance, the MCI-group had a similarly decreased hemodynamic response in the inferior frontotemporal cortex compared to the healthy controls. The tDCS-augmented cognitive training led to an increase of the hemodynamic response of the inferior frontotemporal cortex for the verum- as well as sham-group. Verum-tDCS further enhanced this effect.
All in all, our results suggest that a decreased hemodynamic response is detectable in early phases of AD and could be useful as a biomarker for early detection and treatment. Furthermore, transcranial direct current stimulation has potential as a treatment method for AD.
KW  - Alzheimerkrankheit
KW  - Frühdiagnostik
KW  - Therapie
Y1  - 2019
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-169672
ER  - 
TY  - THES
A1  - Heimberger, Tanja
T1  - Der Hitzeschock-Transkriptionsfaktor 1 (HSF1) als neues potenzielles Ziel im Multiplen Myelom
T1  - The heat shock transcription factor 1 (HSF1) as a new potential therapeutic target in multiple myeloma
N2  - Die evolutionär hoch konservierte Hitzeschock-Antwort (heat shock stress response, HSR) ermöglicht Zellen sich an Stresssituationen anzupassen und so dem programmierten Zelltod zu entgehen. Die Regulation der HSR unterliegt dem Hitzeschock-Transkriptionsfaktor 1 (HSF1), der nach einem Stress-Impuls umgehend die Synthese der Hitzeschock-Proteine (HSP) initiiert. Als molekulare Chaperone assistieren die HSP bei der Faltung und den intrazellulären Transport ihrer Klientenproteine und erhalten so die lebensnotwendigen zellulären Funktionen aufrecht. Während das HSF1/HSP-System vorteilhaft für normale Zellen ist, kann es aber auch den Prozess der malignen Transformation unterstützen. In verschiedenen Tumorentitäten wurde eine Abhängigkeit der malignen Zellen von HSP, vereinzelt auch von HSF1, beschrieben. Im multiplen Myelom (MM) stabilisieren HSP u.a. Klientenproteine in einem komplexen onkogenen Signalnetzwerk und erhalten so eine aberrante Signalweiterleitung aufrecht. Wegen dieser wichtigen Funktion ist die Inhibition der HSP (insbesondere HSP90) bereits ein therapeutischer Ansatzpunkt, der jedoch im MM noch nicht zu dem erhofften Erfolg führte. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass es zu einer Induktion der HSP nach einer Behandlung mit neuen, antitumoralen Medikamenten (Proteasom-, HDAC- und HSP90-Inhibitoren) kommt. Diese kompensatorische Hochregulation der HSP ist assoziiert mit einem Resistenzverhalten gegenüber der Therapie und ist somit unerwünscht. Die bisherigen Untersuchungen legen aber auch nahe, dass HSF1 selbst eine wichtige Funktion bei der malignen Transformation einnimmt. So wurde gezeigt, dass der funktionelle Verlust von HSF1 vor der onkogenen Ras oder mutierten Trp53 getriebenen Tumorigenese schützt. In der vorliegenden Arbeit wurden daher die Expression von HSF1, seine Rolle in der HSP-Regulierung und den Beitrag zum Überleben und Resistenzen in MM-Zellen analysiert. Untersuchungen der HSF1-Expression in Knochenmarkbiopsien von Myelompatienten und in Myelomzelllinien zeigten, dass in ca. 50 % der untersuchten Biopsien und Zelllinien eine hohe HSF1-Expression vorhanden ist. Sowohl der shRNA-vermitteltem Knockdown von HSF1 als auch die pharmakologische Inhibition mit Triptolid induzierten Apoptose in MM-Zellen. Durch Microarrayanalysen nach shRNA-vermitteltem Knockdown und der anschließenden Verifikation über Western Blot konnte gezeigt werden, dass nach der HSF1-Depletion zahlreiche HSP (HSP90, HSP70, HSP40 and HSP27) vermindert exprimiert wurden. Einzelne Knockdown Experimente der HSP40 und HSP27 führten zu moderaten Zellsterben, so dass geschlussfolgert werden kann, dass die gleichzeitige Minderung multipler HSP, durch die Depletion von HSF1, zu einem summierten starken apoptotischen Effekt führt. In weiteren Studien stellte sich heraus, dass in MM-Zellen, trotz des deregulierten Systems und der aberrant hohen Expression der HSP, eine Stressantwort ausgelöst werden kann. Dies konnte durch den „klassischen“ Hitzschock und durch die Behandlung mit pharmakologischen Inhibitoren von HSP90 und des Proteasoms erreicht werden. Diese unerwünschte Reaktion auf Therapeutika wird vermutlich durch einen kompensatorischen Zellrettungsmechanismus ausgelöst, der zu Resistenzen gegenüber der Behandlung führen kann. Durch die Inhibition von HSF1 mit Triptolid und durch shRNA-vermitteltem Knockdown, konnte diese zelluläre Antwort unterbunden werden. Darüber hinaus führte die pharmakologische Inhibition von HSF1 in Kombination mit HSP90 (mit NVP-AUY922) oder Proteasom-Inhibition (mit Bortezomib) zu einem verstärkten apoptotischen Effekt in MM-Zellen. Zusammenfassend deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass HSF1 essenziell für die Regulation der HSP im MM ist. Darüber hinaus kann die Inhibition von HSF1, besonders in Kombination mit HSP90- oder Proteasom-Inhibition, eine neue hoffnungsvolle Therapieoption für Myelompatienten darstellen.
N2  - The heat shock stress response (HSR) represents an evolutionarily highly conserved salvage mechanism, which helps cells to cope with situations of stress and thus mediates protection from cell death. This stress response program is regulated by the heat shock transcription factor 1 (HSF1), which regulates expression and activity of heat shock proteins (HSPs). HSPs act as molecular chaperones to restore and maintain normal folding and intracellular trafficking of their cognate client proteins. The HSF1/HSP-controlled stress response can be beneficial in normal cells. However, its activation may also protect malignant cells from cell death induced by oncogene activation during malignant transformation or by drug-induced stress under therapeutic intervention. Various HSPs, as well as HSF1, have already been implicated in the pathogenesis of human cancer. In multiple myeloma (MM) HSPs stabilize components of a complex oncogenic signaling network, sustaining an aberrant signaling. In addition, an up-regulation of HSPs was reported after treatment with some new anti-MM agents, e.g. proteasome-, HDAC- and HSP90-inhibitors, suggesting that HSPs may contribute to drug resistance. For this reason, inhibition of HSPs (especially HSP90) is used as therapeutic approach. However, a clinical Phase I/II trial study showed that treatment with an HSP90 inhibitor as single agent had only limited anti-MM effects. Consequently, research effort is shifted towards blocking the induction of the heat shock stress response. For this purpose, HSF1 is regarded to be a promising target. Recently, it has been demonstrated that HSF1 contributes to malignant transformation in mouse models of tumorigenesis driven by oncogenic Ras or by functional loss of the Trp53 tumor suppressor. In the present study we therefore investigated the expression of HSF1, analyzed its role in the regulation of HSPs and its contribution to the survival and drug resistance in MM cells. We found that HSF1 protein was overexpressed in about half of the analyzed MM patient samples as well as in a majority of MM cell lines, whereas normal and premalignant MGUS plasma cells exhibited no or only weak HSF1 expression in situ. Both shRNA-mediated knockdown and pharmacological inhibition of HSF1 led to induction of apoptosis in MM cell lines and in primary MM cells. These results were affirmed by microarray analysis after shRNA-mediated knockdown and further verified by western blots, which revealed a decrease in numerous HSP (HSP90, HSP70, HSP40 and HSP27) after HSF1 depletion. Furthermore, individual knockdown experiments of HSP40 and HSP27 resulted in moderate cell death, leading to the conclusion that the simultaneous reduction of multiple HSP, by the inhibition of HSF1, achieves an additive strong apoptotic effect in MM cells. To study the stress response system in MM cells, we performed heat shock experiments and applied pharmacological HSP90- and proteasome-inhibitors. Despite the aberrant high expression of HSP in MM cells, both treatments showed an induction of the HSR and a stimulation of the synthesis of HSP. This adverse response to therapeutic agents is probably due to an onset of a compensatory cell rescue mechanism that leads to drug resistance. However, we were able to suppress this cellular response by the inhibition of HSF1 with triptolide and shRNA-mediated knockdown. Moreover, the combination of pharmacological HSF1-inhibition and HSP90 (with NVP AUY922) or HSF1 and proteasome inhibition (with bortezomib) resulted in an increased apoptotic effect in MM cells. In summary, these results suggest an important role for HSF1 in the regulation of major HSPs. Furthermore, the inhibition of HSF1 represents a promising new treatment strategy for MM patients, particularly in combination with HSP90 or proteasome inhibitors.
KW  - Plasmozytom
KW  - Therapie
KW  - Multiples Myelom
KW  - Hitzeschock Proteine
KW  - HSF1
KW  - onkogenes Signalnetzwerk
KW  - therapeutisches Target
KW  - Multiple Myeloma
KW  - heat shock proteins
KW  - HST1
KW  - therapeutic strategy
KW  - oncogenic signalling network
KW  - Hitzeschocktranskriptionsfaktor
KW  - Myelom
Y1  - 2013
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-83390
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Kraemer, Markus
A1  - Becker, Jana
A1  - Bley, Thorsten Alexander
A1  - Steinbrecher, Andreas
A1  - Minnerup, Jens
A1  - Hellmich, Bernhard
T1  - Diagnostik und Therapie der Riesenzellarteriitis
T1  - Diagnostics and treatment of giant cell arteritis
JF  - Der Nervenarzt
N2  - Die Riesenzellarteriitis (RZA) ist in der Altersgruppe der über 50-Jährigen die häufigste idiopathische systemische Vaskulitis. Die Erkrankung bedarf einer zeitnahen Diagnostik und Therapie, um schwere Komplikationen wie eine Erblindung oder einen Schlaganfall zu vermeiden. Die Rezidivneigung erfordert eine mehrjährige, zum Teil lebenslange Glukokortikoid(GC)-Therapie, was das Risiko GC-induzierter Langzeitnebenwirkungen erhöht. Daher wird bei der Mehrzahl der Patienten eine additive GC-einsparende Therapie empfohlen. Hierzu steht der Anti-IL-6-Rezeptor-Antikörper Tocilizumab in subkutaner Applikation als zugelassene Substanz zur Verfügung, alternativ kann Methotrexat (MTX) eingesetzt werden (off-label).
N2  - Giant cell arteritis (GCA) is the most common idiopathic systemic vasculitis in the age group over 50 years. It requires prompt diagnostics and treatment to avoid severe complications, such as visual loss or stroke. The tendency to relapse makes a glucocorticoid (GC) treatment necessary for several years and sometimes lifelong, which increases the risk of GC-induced long-term side effects. Therefore, additive GC-sparing treatment is recommended in the majority of patients. For this purpose, the anti-IL‑6 receptor antibody tocilizumab is available as an approved substance for subcutaneous application; alternatively, methotrexate (MTX) can be used (off-label).
KW  - Riesenzellarteriitis
KW  - Diagnose
KW  - Therapie
KW  - Glukokortikoide
KW  - Glukokortikoideinsparende Therapie
KW  - Tocilizumab
KW  - Methotrexat
KW  - giant cell arteritis
KW  - diagnosis
KW  - therapy
KW  - glucocorticoids
KW  - glucocorticoid-sparing agents
KW  - Tocilizumab
KW  - Methotrexate
Y1  - 2022
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-307771
SN  - 0028-2804
SN  - 1433-0407
VL  - 93
IS  - 8
ER  - 
TY  - THES
A1  - Thorwarth, Christian
T1  - Diagnostische und therapeutische chirurgische Konzepte bei intestinaler Ischämie
T1  - Diagnostic and therapeutic surgical concepts for intestinal ischemia
N2  - Im Rahmen der vorliegenden Arbeit erfolgte eine retrospektive Analyse von 86 Patienten der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg die von 02/1995 bis 07/2002 aufgrund mesenterialer Ischämien therapiert werden mussten. Ziel der Untersuchung war eine Bewertung aktueller diagnostischer und therapeutischer Möglichkeiten und deren Einfluss auf die Erfolgsprognose der Erkrankung. Das klinische Erscheinungsbild der akuten Verschlussformen war gerade in der entscheidenden Frühphase sehr uncharakteristisch. Daher kommt der sorgfältigen Anamneseerhebung eine große Bedeutung zu. Bei der chronischen mesenterialen Ischämie kommt es zu postprandialen Schmerzen und Gewichtsverlust, meist als akute Verschlimmerung eines Dauerschmerzes etwa 10 - 30 Minuten nach einer Mahlzeit mit Regredienz innerhalb der nächsten Stunden. Als diagnostische Verfahren kamen Sonografie, Nativaufnahme, Duplex-, Farbduplexsonografie und Computertomografie zum Einsatz. Alleine mit Hilfe der intraarteriellen Subtraktionsangiografie gelang ein zuverlässiger Nachweis akuter oder chronischer viszeraler Ischämien. Ist die angiografische Abklärung aufgrund mangelnder apparativer Ausstattung nicht möglich, muss zügig eine diagnostische Laparoskopie durchgeführt werden. Eine typische Konstellation von Laborparametern konnte zu diesem Zeitpunkt nicht erhoben werden. Lediglich dem Serumlaktat kam eine Bedeutung zu, jedoch ließ die Höhe keine Rückschlüsse auf die Ausdehnung der ischämischen Bezirke zu. Operative Therapieverfahren haben die möglichst schnelle Strombahnwiederherstellung und Revaskularisiation der infarktbedrohten Darmabschnitte zum Ziel. Die alleinige Darmresektion ist angezeigt, wenn eine Gefäßrekonstruktion technisch nicht möglich erscheint. Arterielle Rekonstruktionsverfahren wie Embolektomie oder Methoden mit Gefäßersatz- bzw. Transplantatmaterial sind indiziert, wenn die Möglichkeit einer Restitutio nach Perfusionswiederherstellung besteht. Eine prophylaktische Rekonstruktion bei asymptomatischen Viszeralarterienverschluss scheint bei der chronischen Verlaufsform nicht sinnvoll. Die Indikation für eine second - look Operation sollte großzügig gestellt werden! Bei kurzstreckiger Verschlussmorphologie erscheinen Stenosen der Viszeralarterien auch für perkutane transluminale Angioplastie geeignet. Bei der nicht okklusiven Form der Mesenterialischämie haben kardiologisch - intensivmedizinische Maßnahmen als alleinige Therapie Vorrang. Der wichtigste prognostische Faktor für die erfolgreiche Behandlung und damit auch für die Gesamtprognose der akuten Verlaufsform ist die frühzeitige Diagnosestellung und Behandlung.
N2  - This retrospective study analyzed 86 patients suffering from mesenteric ischemia treated in the Department of Surgery of the University of Wuerzburg between 02/1995 and 07/2002. Aim of the investigation was to evaluate the development of the various diagnostic and therapeutic measures with respect to long term survival. Correct diagnosis of acute occlusion was troubled during the early stages by uncharac-teristic clinical findings. Thus, the patients past medical history is of utmost importance. Chronic visceral ischemia was typically characterized by postprandial abdominal pain, usually worsening approximately 10 – 30 min after food intake, and weight loss. Abdominal ultrasound, conventional x-ray, colour coded duplex and computertomogra-phy were applied as diagnostic measures. However, only angiography was a reliable method capable to distinguish precisely between acute and chronic visceral ischemia. Consequently, laparoscopy must be performed at the early stages to ensure the correct diagnosis if angiography is not available. Routine blood tests did not deliver beneficial information in the diagnosis of the dis-ease. Whereas the presence of increased serum lactate levels may contribute to the identification of patients with extended bowel infarction, the detected levels did not cor-relate with the degree of the ischemia. Surgical treatment must aims to early embolectomy with revascularization of the infarcted areas. If revascularization is impossible, resection of the infarcted bowel is the treatment of choice. Embolectomie or surgical bypass procedure are used if tissue sur-vival can be expected in the post surgical course. Precautional surgical treatment of asymptomatic patients with the chronic disease seems unreasonable. In case of unex-pected clinical development, second look operations should be performed generously. Percutaneous transluminal angioplasty (PTA) is suitable with localized and short dis-tance acute mesenteric disease. Patients with nonocclusice mesenteric ischemia may benefit from cardiologic therapy and intensive care only. Early diagnosis and treatment remain the most important prognostic factors for an suc-cessful long term survival of patients suffering of acute mesenteric ischemia.
KW  - akute und chronische mesenteriale Ischämie
KW  - Diagnostik
KW  - Prognosefaktoren
KW  - Therapie
KW  - klinische Ergebnisse
KW  - acute and chronic mesenteric ischemia
KW  - diagnosis
KW  - prognostic factors
KW  - therapy
KW  - clinical outcome
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-18191
ER  - 
TY  - THES
A1  - Lange, Martin
T1  - Die aktuelle Therapie des akuten Koronarsyndroms
T1  - The current treatment of acute coronary syndroms - one year at the medical clinic of Julius-Maximilians-University Wuerzburg
N2  - Zur Behandlung akuter koronarer Syndrome sind eine Fülle von Therapiekonzepten verfügbar. Ziel dieser prospektiven Studie war es Vor- und Nachteile einzelner Optionen herauszufinden und sie mit Daten der anerkannten Literatur zu vergleichen. Hierzu wurden im Zeitraum eines Jahres 412 Patienten, die mit dem Verdacht auf ein akutes Koronarsyndrom in die Universitätsklinik Würzburg kamen in die Studie eingeschlossen. 165 Patienten hatten einen Myokardinfarkt, 44 eine instabile Angina pectoris. Die Patienten erhielten als primäre Therapie entweder eine Thrombolyse (22 rt-PA, 7 Streptokinase), oder eine Akut-PTCA (54) oder wurden medikamnetös konservativ behandelt. 6 Monate nach Lyse bzw. Akut-PTCA fand eine Verlaufsbeobachtung statt. Es wurden die Verlaufsendpunkte Tod, nicht-tödlicher Reinfarkt, Reintervention oder keine erneute Intervention unterschieden. Die mediane präklinische Verzögerungszeit vom Symptombeginn bis zur Ankunft in der Klinik betrug bei den Infarktpatienten 3h 18min. Die mediane door-to-needle Zeit lag bei 20min, die mediane door-to-balloon Zeit bei 90min. Ein halbes Jahr nach der Lyse waren 5 Patienten (17%) verstorben, 2 (7%) erhielten eine Bypass-OP, 10 (34%) eine PTCA und 12 (42%) waren ohne Reintervention. Im Vergleich dazu ergiebt der Verlauf nach Akut-PTCA, dass 1 Patient (2%) verstarb (p=0,014), 2 (4%) einen Reinfarkt erlitten, 2 (4%) eine Bypass-OP, 7 (14%) eine erneute PTCA hatten und 38 (76%) ohne Reintervention (p=0,002) blieben. Die Verweildauer auf der medizinischen Intensivstation betrug nach Akut-PTCA 40h, nach Lyse 92h (p<0,001) und bei konservativer Therapie 60h. Die Gesamtverweildauer lag nach Akut-PTCA bei 9d, nach Lyse bei 15d (p=0,024) und bei konservativer Therapie bei 11d. Trotz der geringen Fallzahl stellte sich die Akut-PTCA der Thrombolyse als signifikant überlegene Myokardinfarkttherapie in puncto Krankenhausverweildauer, Reinterventionshäufigkeit und Letalität dar.
N2  - The aim of this prospective study was to find out the advantage and disadvantage of the different therapy options for acute coronary syndroms. In the period of one year 412 patients were included, who came with suspicious acute coronary syndrom to Wuerzburg University Hospital. 165 patients had a myocardial infarction, 44 unstable angina pectoris. The patients received as primary therapy either thrombolysis (22 rt-PA, 7 Streptokinase), or primary-PTCA or conservative drug treatment. There was a follow up 6 months after thrombolysis or primary-PTCA. The endpoints death, non-fatal reinfarction, reintervention or no reintervention were distinguished. The median preclinical delay from symptom onset to hospital arrival of the myocardial infarction patients was 3h 18min. The median door to needle time was 20min, the median door to balloon time 90min. Half a year after thrombolysis 5 patients (17%) had died, 2 (7%) had ACBG, 10 (34%) a PTCA and 12 (42%) were without reintervention. Compared with this, after primary-PTCA 1 patient (2%) had died (p=0.014), 2 (4%) had a non-fatal reinfartion, 2 (4%) an ACBG, 7 (14%) a Re-PTCA and 38 (76%) were without reintervention (p=0.002). The length of stay on intensive-care unit was 40h after primary-PTCA, 92h after thrombolysis (p<0.001) and 60h after conservative drug treatment. The complete hospital stay after primary-PTCA was 9d, after thrombolysis 15d (p=0.024) and 11d after conservative drug treatment. In these small study primary-PTCA was the significant superior treatment of myocardial infarction with regard to hospital stay, reintervention and mortality.
KW  - Würzburg
KW  - Medizinische Klinik
KW  - Koronare Herzkrankheit
KW  - Therapie
KW  - akutes Koronarsyndrom
KW  - Myokardinfarkt
KW  - Angina pectoris
KW  - PTCA
KW  - Thrombolyse
KW  - acute coronary syndrom
KW  - myocardial infarction
KW  - angina pectoris
KW  - PTCA
KW  - thrombolysis
Y1  - 2002
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-4111
ER  - 
TY  - THES
A1  - Lorenzen, Axel
T1  - Die Arthroskopie bei Erkrankungen des Handgelenks
T1  - Arthroscopy in the management of wrist disorders
N2  - Von Oktober 1992 bis Januar 1998 wurden in der Handchirurgie der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg 137 Patienten mit akuten und chronischen Handgelenksschmerzen arthroskopiert. Von diesen konnten 55 nachuntersucht werden, davon waren 45 Männer und 10 Frauen. Der Altersdurchschnitt lag bei 40 Jahren. Entsprechend dem arthroskopischen Befund wurden die Patienten retrospektiv in sechs Gruppen eingeteilt. Das Ergebnis wurde mit dem Mayo Modified Wrist Score und mit dem Krimmer-Score evaluiert. Bei der Gruppe mit Ulnar Impaction Syndrome infolge primärer oder sekundärer Ulnaplusvariante (n=10) konnten mit Wafer-Resections und Ulnaverkürzungen sehr gute Ergebnisse erreicht werden. Durch diese Behandlungsmethoden bleibt der TFCC in Form und Funktion erhalten und wird optimal entlastet. Die Handgelenksbeweglichkeit betrug postoperativ 76 % im Vergleich zur Gegenseite, die Kraft 63 %. Bei 60 % der Patienten kam es zu einer Schmerzlinderung. Bei skapholunären Dissoziationen ist die Behandlung vom Grad der Verletzung abhängig. Bei den Patienten mit erstgradiger skapholunärer Dissoziation (n=12) konnten gute Ergebnisse mit konservativer Behandlung, Débridement und Denervationen erzielt werden. Hier betrug die Handgelenksbeweglichkeit postoperativ 91 % im Vergleich zur Gegenseite, die Kraft 73 %. 75 % der Patienten gaben eine Schmerzlinderung an. Die Patienten mit zweitgradiger skapholunärer Dissoziation (n=5) wurden entweder konservativ oder operativ mit Bandnaht, Débridement oder Denervation behandelt. Postoperativ betrug die Handgelenksbeweglichkeit 83 % im Vergleich zur Gegenseite, die Kraft 63 %. Ein Patient hatte bei der Nachuntersuchung keine Schmerzen mehr, einer gab eine deutliche Besserung an, drei gaben eine Zunahme der Schmerzen an. Drei beurteilten das Ergebnis als sehr gut und 2 als mangelhaft. Bei zweitgradigen skapholunären Dissoziationen waren konservatives Vorgehen und Débridement auf lange Sicht nicht ausreichend, die Entwicklung zum schmerzhaften SLAC-Wrist zu verhindern. Die Patienten mit drittgradiger skapholunärer Dissoziation (n=4) erreichten nach einer mediokarpalen Teilarthrodese eine Handgelenksbeweglichkeit von 61 % und eine Kraft von 35 % im Vergleich zur Gegenseite. Drei der vier Patienten gaben eine Schmerzlinderung an. Bei den Patienten mit erst- bis zweitgradiger Arthrose des Radiokarpalgelenks ohne skapholunäre Dissoziation und Ulnar Impaction Syndrome (n=14) konnte sowohl mit konservativer Behandlung als auch mit einem arthroskopischen Débridement der Bänder und der Knorpelflächen eine zuverlässige Beschwerdebesserung erreicht werden. Postoperativ betrug die Handgelenksbeweglichkeit durchschnittlich 89 % und die Kraft 85 % im Vergleich zur Gegenseite. 86 % der Patienten gaben eine Schmerzlinderung an. In der Gruppe mit dritt- bis viertgradiger Arthrose im Radiokarpalgelenk ohne skapholunäre Dissoziation und Ulnar Impaction Syndrome (n=10) wurden zur Behandlung das Débridement, die Denervation und die Arthrodese eingesetzt. Dabei konnte nur mit der Denervation eine Schmerzlinderung erreicht werden (einer schmerzfrei, 4 deutlich verringert, einer unverändert). Nach Débridement und Arthrodese blieb der Schmerz unverändert oder verschlechterte sich. Nach der Denervation waren die Handgelenksbeweglichkeit mit 87 % der Gegenseite und die Kraft mit 75 % etwa doppelt so groß wie nach Débridement oder Arthrodese. Mit Hilfe der Handgelenksarthroskopie konnte in allen Fällen die richtige Diagnose gestellt werden. Nach den Kriterien von Jackson und Abe (modifiziert von Morrey) konnte mit den Informationen aus der Gelenkspiegelung in 65 % der Fälle die präoperative Diagnose korrigiert werden beziehungsweise erstmals eine Erklärung für die Beschwerden gefunden werden. In 35 % wurde die präoperative Diagnose bestätigt.
N2  - From October 1992 to January 1998, 137 patients with acute and chronic wrist pain were treated in the department of wrist surgery of the Julius-Maximilians-University Würzburg and underwent an arthroscopy of the wrist. 55 could be followed-up, 45 men and 10 women. The mean age was 40 years. According to the arthroscopic findings, the patients were classified in six groups. The results were evaluated with the Mayo Modified Wrist Score and the Krimmer Wrist Score. In the group with ulnar impaction syndrome (n=10), excellent results could be achieved with wafer resections and ulna shortening osteotomies. At follow-up wrist motion and strength were 76% and 63% respectively in comparison to the opposite wrist. In 60% of the patients wrist pain was improved. The treatment modality for scapholunate dissociations (SLD) depends on the stage of the disease. Patients with I° SLD (n=12) had either non surgical treatment, or were treated with debridement or denervation. Wrist motion and strength were 91% and 73% respectively. At follow-up 75% of the patients had less pain. Patients with 2° SLD (n=5) had either conservative treatment or underwent ligamental suture, debridement of denervation. At follow-up wrist motion and strength were 83% and 63% respectively. Conservative treatment and debridement were not able to prevent the appearance of a painful SLAC wrist. All patients with 3° SLD (n=4) were treated with a four-corner arthrodesis. At follow-up wrist motion and strength were 61% and 35% respectively. In 3 of 4 patients wrist pain was improved. Patients with 1-2° radiocarpal arthrosis (n=14) had either non surgical treatment or underwent arthroscopic debridement of intracarpal ligaments and chondral surfaces. At follow-up wrist motion and strength were 89% and 85% respectively. 86% of the patients had less pain. Patients with 3-4° radiocarpal arthrosis (n=10) were treated with debridement, denervation or arthrodesis. Denervation was the only treatment modality that could improve wrist pain in this group (1 no pain, 4 better, 1 unchanged). After debridement and arthrodesis the wrist pain was not changed or got worse. After denervation wrist motion and strength were 87% and 75% of the opposite wrist respectively in contrast to 49% and 26% after debridement and 36% and 37% after arthrodesis. With wrist arthroscopy the correct diagnosis was found in 100% of the patients. According to the criteria of Jackson and Abe modified by Morrey, the preoperative diagnosis was changed or a diagnosis was found for the first time in 65% of the patients. In 35% the preoperative diagnosis was confirmed.
KW  - Arthroskopie
KW  - Handgelenk
KW  - Schmerz
KW  - Therapie
KW  - Ergebnis
KW  - arthroscopy
KW  - wrist
KW  - pain
KW  - therapy
KW  - results
Y1  - 2004
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-9903
ER  - 
TY  - THES
A1  - Caspari, Almut
T1  - Effektivität von APD421 (Amisulprid zur i.v.-Injektion) zur PONV-Therapie nach fehlgeschlagener PONV-Prophylaxe. Eine prospektive, randomisierte, Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie.
T1  - Efficacy of APD421 (Amisulpride for i.v. application) for the therapy of PONV after failed PONV prophylaxis. A prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind study
N2  - Postoperative Übelkeit und postoperatives Erbrechen (PONV) sind eine der häufigsten und für Patient*innen unangenehmsten Nebenwirkungen einer Allgemeinanästhesie. Trotz jahrzehntelanger Forschung und der Vielfalt an mittlerweile bekannten Maßnahmen und Substanzen zur PONV-Prophylaxe und -Therapie gibt es noch keine Strategie, die eine sichere Vermeidung oder stets wirksame Therapie von PONV garantieren kann. In vorangegangenen Studien zeigte Amisulprid als Dopaminantagonist an den Rezeptortypen D2 und D3 vielversprechende Ergebnisse zur PONV-Prophylaxe und -Therapie. 
Die dieser Arbeit zugrunde liegende prospektive, randomisierte, Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie untersuchte die Wirksamkeit einer Einzeldosis APD421 5 mg bzw. 10 mg zur Therapie von manifestem PONV nach fehlgeschlagener PONV-Prophylaxe. „Complete Response“ (CR) wurde definiert als das Ausbleiben jeglicher weiterer emetischer Episoden im Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden nach Applikation des Studienmedikaments sowie keine Gabe von antiemetischer Rescue-Medikation im gesamten Zeitraum bis 24 Stunden nach Applikation des Studienmedikaments. Die CR-Raten lagen bei 41,7% für APD421 10 mg, 33,8% für APD421 5 mg und 28,5% für Placebo, wobei die Studienarme jeweils 230, 237 bzw. 235 Patient*innen umfassten. Eine Dosis APD421 10 mg zeigte somit statistisch signifikante Überlegenheit in der PONV-Therapie gegenüber Placebo. Auch hinsichtlich sekundärer Studienendpunkte wie Auftreten bzw. Stärke von Übelkeit, Würgen oder Erbrechen und Bedarf an Rescue-Medikation war APD421 10 mg gegenüber Placebo überlegen. Eine Dosis von 5 mg APD421 zeigte für die meisten Endpunkte hingegen keine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo.
Limitationen der Studie liegen im Ausschluss von Patientengruppen wie beispielsweise Kindern oder bestimmten Vorerkrankungen und dem mit über 90% sehr hohen Anteil weiblicher Patient*innen. Es bleiben weitere Studien abzuwarten, die APD421 einem direkten Vergleich mit bislang etablierten Substanzen zur PONV-Therapie unterziehen, um den künftigen Stellenwert der Substanz im klinischen Alltag einschätzen zu können.
N2  - Postoperative nausea and vomiting (PONV) are one of the most frequent and discomforting side effects of a general anesthesia for patients. Despite decades of research and the variety of known measures and substances to prevent and treat PONV there is still no strategy for a complete prevention or always effective therapy of PONV. In previous studies, Amisulpride as a dopamine receptor antagonist at the subtypes D2 and D3 showed promising results for the prevention and treatment of PONV.
The prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind study this thesis is based on investigated the efficacy of a single dose of APD421 5 mg or 10 mg for the therapy of established PONV after failed PONV prophylaxis. “Complete Response” (CR) was defined as no further emetic episodes from 30 minutes to 24 hours after application of the study medication and no need for antiemetic rescue medication in the complete 24-hour-period after application of the study medication. The CR-rates were 41,7% for APD421 10 mg, 33,8% for APD421 5 mg and 28,5% for placebo, whereby the study arms included 230, 237 and 235 patients respectively. A dose of 10 mg of Amisulpride therefore showed statistically significant superiority over placebo in the therapy of PONV. For secondary endpoints such as the occurrence and intensity of nausea, retching or vomiting and the need for antiemetic rescue medication APD421 10 mg showed superiority over placebo as well. A dose of 5 mg of Amisulpride did not reach statistically significant superiority over placebo for most of the analyzed endpoints.
Limitations of the study are the exclusion of groups of patients such as children or specified pre-existing conditions and the large proportion of female patients (over 90%). There is a need for further studies in direct comparison with established substances for PONV therapy to evaluate the future significance of APD421 in daily clinical practice.
KW  - Amisulprid
KW  - Therapie
KW  - Nausea
KW  - PONV
KW  - postoperative nausea and vomiting
KW  - APD421
KW  - Erbrechen
KW  - therapy
KW  - vomiting
KW  - postoperative
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-347331
ER  - 
TY  - THES
A1  - Weiß, Claire Rachel
T1  - Einfluss adjuvanter Therapien des initial hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms auf die Entwicklung einer Rezeptorkonversion im Rezidiv
T1  - Influences of adjuvant treatments in hormone receptor positive breast cancer on receptor conversion in recurrent breast cancer
N2  - In der vorliegenden Arbeit erfolgte eine retrospektive Auswertung der Daten von 2078 Patienten mit Erstdiagnose eines primär hormonrezeptorpositivem Mammakarzinoms, bezüglich der Entwicklung einer Rezeptorkonversion im Rezidiv. 196 Frauen entwickelten ein Rezidiv, wovon 29,1% eine Rezeptorveränderung im Östrogen-, Progesteron-, oder HER2-neu-Rezeptor zeigten. Ein niedriger Tumordifferenzierungsgrad und eine axilläre Lymphknotenbeteiligung zeigten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Rezeptorkonversion. Eine prämenopausale Tamoxifentherapie oder die Applikation einer Chemotherapie war mit einem geringerem Risiko für die Entwicklung eines östrogenrezeptornegativen Rezidivs assoziiert. Der Verlust der Rezeptorpositivität zeigte einen Trend zu einem geringeren Gesamtüberleben.
N2  - In the following thesis the data of 2078 patients with primary hormone receptor positive breast cancer and their risks of developing discordance in receptor status in recurrent disease were analysed. 196 patients developed recurrent disease of which 29,1% showed a discordance in receptor status either in estrogen, progesterone or HER2-neu receptor. Low grading or axillary lymphnode involvement were associated with a higher risk of receptor discordance. Premenopausal patients with adjuvant tamoxifen therapy or application of chemotherapy had a lower risk for estrogen receptor discordance. The loss of receptor positivity showed a trend to worse overall survival.
KW  - Adjuvante Therapie
KW  - Hormonrezeptor
KW  - Mammakarzinom
KW  - Therapie
KW  - Rezeptorkonversion
KW  - Rezidiv
KW  - Breast cancer
KW  - therapy
KW  - recurrent
KW  - receptor conversion
Y1  - 2021
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-221814
N1  - Ergebnisse wurden als Paper in "Achives of Gynecology and Obstetrics" veröffentlicht
ER  - 
TY  - THES
A1  - Bär, Isabel
T1  - Einsatz biokompatibler Polymermembranen zur Therapie  kongenitaler Bauchwanddefekte im Rattenmodell
T1  - Macrostructured biocompatible scaffolds for the therapy of congenital abdominal wall defects: Collagen-Mesh versus PEG-Polymers – a rat model
N2  - Kongenitale Bauchwanddefekte sind dramatische Fehlbildungen der vorderen Bauchwand. Zu den Defekten gehören neben der Nabelhernie und dem Blasenextrophie-Komplex im engeren Sinne die Gastroschisis und die Omphalozele. Die Therapie stellt die behandelnden Kinderchirurgen und Neonatologen vor eine große Herausforderung. Methode der Wahl ist der primär operative Bauchdeckenverschluss. Falls aufgrund der Größe des abdominellen Defekts oder der viszeroabdominellen Diskrepanz ein primärer Verschluss nicht möglich ist, wird eine Schusterplastik angelegt oder ein Patch implantiert. Bei den Implantaten unterscheidet man nicht-resorbierbare Materialien wie Polypropylen und Polytetrafluorethylene (GoreTex®) von resorbierbaren Patchs wie zum Beispiel humane Dura, porkine Dünndarmsubmukosa, oder azellularisiertes Rinderperikard (Lyoplant®). Die Ansprüche an ein solches Implantat sind hoch und das perfekte Material wurde bis heute noch nicht gefunden. Ideale Eigenschaften sind eine gute Handhabung und Nähbarkeit, Resorbierbarkeit, Anti-Adhäsivität zum Intestinum, Stabilität und Elastizität sowie die Transplantatakzeptanz. 
Ziel dieser Arbeit war die Etablierung bipolarer Polymermembranen zur sicheren und effektiven Therapie kongenitaler Bauchwanddfekten im Rattenmodell. Bei den Polymermembranen handelt es sich um zweischichtige Implantate, welche aus einem Film und einem aufgesponnen Vlies bestehen. Der Film besteht aus dem Resomer LR708, dem linearen PEG-PLA und dem Polyurethan CW1681. Der mittels Electrospinning auf den Film aufgebrachte Vlies ist aus reinem PLA. Die Implantate sind zwischen 20 und 67 µm dick. Als Vergleich diente das bereits im Klein- und Großtiermodell von Meyer et al. etablierte Kollagen-Mesh Lyoplant®. 
Als Versuchstiere des Experiments dienten n=34 männliche Wistar Furth Ratten, denen intraoperativ ein 2 x 2 cm großer Bauchwanddefekt zugeführt wurde, der anschließend mit einem gleich großen Patch verschlossen wurde. N=25 Tiere erhielten eine bipolare Polymermebran, n=2 Tiere Lyoplant und n=7 Ratten dienten zur Kontrolle. Nach 21 Tagen fand ein erneuter Eingriff statt. Hierbei wurde das Implantat samt umliegendem Gewebe explantiert und histologisch ausgewertet. Neben der Gewichtszunahme wurden die Ratten auf die Bildung von Hernien und intraabdominellen Adhäsionen sowie auf histologische Veränderungen untersucht. Von n=34 Ratten verstarben n=9 aus unterschiedlichen Gründen. Alle explantierten Wistar Furth Ratten (n=25) zeigten im dreiwöchigen postoperativen Verlauf (Δt=3 Wochen) physiologische Gewichtskurven. Alle Ratten mit Polymer-Implantat entwickelten im dreiwöchigen Verlauf eine abdominelle Hernie sowie Adhäsionen. Eine Zellinfiltration und Gefäßeinsprossung im Sinne einer Neovaskularisation konnte nicht nachgewiesen werden. Die histologische Auswertung ergab eine bindegewebige Veränderung im angren-zenden Gewebe, die zusammen mit der immunhistochemisch gesicherten hohen Anzahl an CD68 positiven Zellen (Makrophagen) einer Immunreaktion über den TH1-Pathway entspricht. Bei fehlender Integration in das Gewebe, kommt dies einer Implantatabstoßung gleich. In den Tieren mit Lyoplant® konnten wir die Ergebnisse von Meyer et al. bestätigen. 
Zusammenfassend ist zu sagen, dass die bipolaren Polymermembranen viele Eigenschaften eines idealen biokompatiblen Materials erfüllen, jedoch aufgrund der fehlenden mechanischen Stabilität nicht zur Therapie von kongenitalen Bauchwanddefekten geeignet sind. Lyoplant® hingegen erwies sich in Bezug auf fehlende Hernienbildung und Adhäsionen, Gefäßeinsprossung und Trans-plantatakzeptanz im Vergleich zu den Polymeren als äußerst gut geeignetes Material. Um das operative Ergebnis weiter zu perfektionieren, könnte die Besiedelung des Kollagen-Meshs mit Stammzellen experimentell getestet werden. Inwieweit Lyoplant® dann für die Therapie der kongenitalen Bauchwanddefekte geeignet ist, müssen weitere klinische Studien zeigen.
N2  - Background: Congenital defects of the abdominal wall propose a challenging problem for pediatric surgeons. Today because of improved clinical know-how and the possibility of early operative intervention, the survival rates are about 90-100%. However, the long-range outcome is limited by an intense cicatrization and a loss of function in the replaced tissue. One of the key reasons is the lack of appropriate material for wound closure, which guarantees a high mechanical stability and is accepted by the children’s immune system. Furthermore, it should be absorbable to prevent other operations. 
Methods: In cooperation with the Department of FMZ we fabricated different kinds of PEG-PLA-copolymers and implantated these in an abdominal wall defect rat model, in comparison a biocompatible collagen-mesh was used. After 3 weeks, the abdomen was reopened and checked for adhesions. Afterwards the initial implant and the neighboring host tissue were resected for histological and immunohistochemical examination.
Results: There were no technical difficulties in implanting all the different materials. Neither the rats with the collagen-mesh nor the control group’s animals developed a hernia. Adhesions were found in the animals with PEG-PLA copolymers. There were no adhesions in rats with collagen-mesh. The PLA-copolymers did not show any signs of cell infiltration or neovascularization, whereas the collagen-mesh did.
The light microscopic analysis of the PEG-PLA copolymers didn’t show any cell infiltration in H&E or Goldner’s stain. However, the collagen-mesh presented cell infiltration and neovascularization.
Conclusion: In summary, PEG-Polymers have many properties of an ideal biocompatible material but do not possess the most important property, namely, sufficient mechanical stability. Again, the collagen-mesh successfully proved its suitability. In comparison to the PEG-Polymers, it convinced in the endpoints adhesion, abdominal hernia, transplant acceptance with neovascularization and cell infiltration.
KW  - Bauchwand
KW  - Therapie
KW  - biokompatibel
KW  - kongenital
KW  - Bauchwanddefekt
KW  - biokompatibel
KW  - Polymermembran
Y1  - 2017
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154161
ER  - 
TY  - THES
A1  - Bergfeld, Simone
T1  - Ellenbogenfrakturen im Kindesalter mit Ausnahme der suprakondylären Humerusfraktur
T1  - Elbow fractures in children, except of the supracondylar humeral fractures
N2  - Ziel: Darstellung der verschiedenen Ellenbogenfrakturen im Kindesalter mit Ausnahme der suprakondylären Humerusfraktur bezüglich ihrer Häufigkeit, Therapiemöglichkeiten und typischen Komplikationen. Weiterhin Beurteilung der verschiedenen Therapiestrategien der einzelnen Frakturtypen unter Berücksichtigung der Schwere des Primärtraumas und der vorhandenen Begleitver-letzungen. Material und Methoden: Erfassung aller 73 kindlichen Patienten, die von 1984-1993 an der Chirurgischen Universitätsklinik mit Ellenbogenfrakturen ausgenommen der suprakondylären Humerusfraktur behandelt worden sind anhand der Krankenunterlagen und Bewertung der Ergebnisse der Nachuntersuchung von 48 Patienten 3-14 Jahre nach dem Unfall anhand der Klassifikation nach MORGER, welche auf dem Ausmaß von Bewegungseinschränkungen nach der Neutral-Null-Methode und Achsabweichungen der Ellenbogenachse in Grad basiert. Ergebnis: Insgesamt fand sich 21 mal ein ideales, 22 mal ein gutes, 1 mal ein befriedigendes und 4 mal ein schlechtes Ergebnis bei der Nachuntersuchung. Die häufigste Fraktur war die des Condylus radialis, gefolgt von der Epicondylus ulnaris Fraktur und der Fraktur des proximalen Radiusendes. Die übrigen Frakturen kamen nur selten vor. Bei den Condylus radialis Frakturen stellten sich Kompressionsosteosythesetechniken im Hinblick auf zu vermeidende Wachstumsstörungen als vorteilhaft gegenüber reinen Spickdrahtosteosynthesen dar. Bei den übrigen Frakturen konnte kein Osteosyntheseverfahren als eindeutig geeigneter beurteilt werden. Wichtig erscheint, dass bei Condylus radialis Frakturen und Epicondylus ulnaris Frakturen beim Vorliegen einer Fragmentdislokation und bei Frakturen des proximalen Radiusendes ab einem bestimmten Dislokationsgrad operative Therapieverfahren zur Anwendung kommen sollten. Insgesamt korreliert das Ergebnis der Nachuntersuchungen in erster Linie in entscheidendem Ausmaß mit der Schwere der Primärverletzung. Die Folgen starker Traumatisierungen des Kapsel-Band-Apparates stellten sich hierbei als besonders ungünstig und therapeutisch schwierig zu beeinflussend dar.
N2  - Purpose: To show the different types of children`s elbow fractures except of the supracondylar humeral fractures, related to their frequency of occurrence, their possibilities of treatment and typical complications. Further to evaluate the different kinds of treatment of the different types of fractures related to the severity of the primary injury and concomitant injuries. Materials and methods: All 73 infant patients treated in the Department of Surgery of the University Hospital in Würzburg between 1983-1994 were studied, 48 patients were reviewed 3-14 years after the injury using the MORGER score, based on the degree of elbow motion and cubitus varus or valgus deformity. Results and conclusion: 21 excellent, 22 good, 1 fair and 4 poor results were fond. Lateral humeral condyle fractures were found most frequently, followed by the medial epicondyle fractures and fractures of the radial head and neck. The other types of elbow fractures were only rarely found. In lateral condyle fractures open reduction and compression ostheosynthesis methods showed better results than K-wire fixation. For the other fracture types there was no ostesynthesis method that showed significant better results. Recording to our results lateral humeral condyle fractures and medial epicondylare fractures with fracture dislocations and fractures of the radial head and neck with a severe fracture dislocation recommend operative fixation. Finally the outcome is first of all correlated to the severity of the primary trauma. The consequences of a severe trauma of the capsule and ligaments are especially unfortunate and difficult to influence positively by any kind of treatment.
KW  - Fraktur
KW  - Ellenbogen
KW  - Kinder
KW  - Therapie
KW  - Nachuntersuchung
KW  - fracture
KW  - elbow
KW  - children
KW  - therapy
KW  - follow-up examination
Y1  - 2001
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-1181052
ER  - 
TY  - THES
A1  - Fiebeck [geb. Apfel], Johanna Natalie
T1  - Etablierung eines fluoreszenzbasierten Zellassays zum Screening potentieller Krebstherapeutika des Wnt-Signalwegs
T1  - Establishing a fluorescence-based cell assay to screen for cancer drugs modulating the wnt pathway
N2  - Der Wnt Signalweg spielt eine entscheidende Rolle in der Embryogenese durch Steuerung der Proliferation, Apoptose, Differenzierung und der Festlegung der Körperachsen im frühen Embryo. Eine Fehlregulation des Signalwegs durch Mutationen in einem der Proteine und Gene dieser hochkomplexen Signalkaskade kann fatale Folgen haben, und ist ein erster Schritt auf dem Weg der Krebsentstehung. Dabei spielt das Protein β-Catenin eine Schlüsselrolle im kanonischen Zweig des Wnt Signalwegs. Durch Steuerung seiner Konzentration im Zytoplasma wird die Expression seiner direkten Zielgene reguliert, da β-Catenin im aktiven Signalweg als Co-Transkriptionsfaktor agiert. Durch Sichtbarmachung dieses Proteins durch fluoreszierende Reportergenkonstrukte kann der Aktivitätsstatus des Wnt Signalwegs in der Zelle beobachtet werden. Das ermöglicht zum einen genaue Analysen des Signalwegs, wie zum Beispiel das Studium des Zusammenspiels mit anderen Signalwegen. Vor allem aber erlaubt es die gezielte Suche nach Wnt-Signalwegs-modulierenden Substanzen als potentielle Wirkstoffe in der Krebsmedikamentenentwicklung. In der vorliegenden Arbeit wurden mehrere Reportergenkonstrukte für die stabile Transfektion von Zelllinien entwickelt und hinsichtlich eines möglichen Einsatzes sowohl in der Forschung, als auch in Wirkstoffscreenings validiert. Dies umfasst sowohl mehrere Reporter mit β-Catenin als Fusionsprotein, als auch Wnt-Promoter-regulierte eGFP-Reporter, die den Akitvitätsstatus des Wnt-Signalwegs anzeigen. Mit Hilfe dieser Reporter konnten Untersuchungen zur Wirkung des Wnt-Signalwegs auf die Morphologie von transfizierten und nicht-transfizierten MDCK-Zellen durchgeführt werden. Überdies wurde ein promotorregulierter eGFP-Reporter konstruiert, mit welchem transfizierte Zellen mit aktiviertem Wnt-Signalweg aus einem Zellpool gefischt werden können. Diese Methode ist sowohl für den Einsatz in kultivierten Zelllinien, als auch in der Diagnostik nach der Transfektion primärer Zellen geeignet. Auf Grundlage der neuen Zelllinien wurde weiterhin ein neuer Screeningansatz für potentielle Wnt-Signalwegsinhibitoren entwickelt, der auf dem Ausbleichen der Fluoreszenz in einem Well einer Multiwell-Kulturplatte beruht.
N2  - The Wnt signaling pathway plays a crucial role in embryogenesis because of its controlling of proliferation, apoptosis, differentiation and defining of the body axes. Mutations in one of the players of this complex pathway are leading to a deregulation, which have fatal consequences in the mentioned fields and are the first steps of a normal cell towards a cancer cell. β-catenin plays a key role in the canonical part of the pathway. Its concentration changes in the cytoplasm regulate the expression of the target genes: when its high concentration leads to a translocation into the nucleus, β-catenin acts as an activator of the transcription complex. By the use fluorescent reporters fused to this protein the activity state of the Wnt signaling pathway can be visualized. This allows the analysis of the pathway and its interaction with others or a specific screen for Wnt modulating substances as potential drugs in the drug development for cancer treatment.
In the present doctoral thesis, several reporter constructs were established for transient and stable transfection of cell lines. They were validated regarding to a possible application in drug screening assays and their use for research. In detail this comprises constructs for tracking β-catenin within a living cell as a fusion protein as well as eGFP reporters which are promoter regulated for monitoring the Wnt signaling state. With the help of these reporters several studies were performed: An analysis of the involvement of the Wnt signaling pathway in morphologic changes in MDCK cells, transfected as well as wild-type, was carried out. Further, an eGFP reporter was shown to be able to fish Wnt active cells out of a pool of different cells after transfection. This approach may be applicable as well in cell research as in diagnostics. Based on the newly generated cell lines a novel careening assay approach was established: While bleaching transfected cells, potential Wnt inhibitors may be found and characterized in a screening assay.
KW  - Wnt-Proteine
KW  - Krebs <Medizin>
KW  - Therapie
KW  - Catenine
KW  - Zellassay
KW  - screening
KW  - assay
KW  - fluoreszenz
Y1  - 2014
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-93101
ER  - 
TY  - THES
A1  - Stanescu, Angela
T1  - Fieber und Neutropenie bei krebskranken Kindern - prognostische Faktoren und Therapie
T1  - Fever and neutropenia in children with cancer - prognostic parameters and therapy
N2  - Onkologische Patienten sind während der Phase der Chemotherapie-bedingten Knochenmarkdepression besonders durch Infektionen bedroht. Da bisher keine Parameter bekannt sind, die eine schwerwiegende bakterielle Infektion zu Beginn einer Fieberepisode von anderen Fieberursachen sicher differenziert, werden diese Patienten bei Fieber und Neutropenie trotz der damit verbundenen Nachteile und Risiken, wie z.B. mögliche Resistenzbildung, Toxizität der Antibiotika, Risiko nosokomialer Infektionen, psychische Belastung der kleinen Patienten und deren Eltern, sofort stationär aufgenommen und intravenös mit Antibiotika behandelt. In der vorliegenden Studie wurde der diagnostische Wert der Interleukine 6 und –8 für die Früherkennung schwerer Infektionen bei pädiatrischen Patienten mit Fieber und Chemotherapie-bedingter Neutropenie untersucht und mit dem diagnostischen Wert des CrP verglichen. In einem Beobachtungszeitraum von 15 Monaten wurden in 128 Fieberepisoden bei 55 Patienten mit einem breiten Spektrum onkologischer Grunderkrankungen die Konzentrationen der Parameter an den ersten Fiebertagen bestimmt. Neben 95 FUO-Episoden wurden sechs bakterielle Infektionen mit gram-negativem Erreger, 19 bakterielle Infektionen mit gram-positivem Erreger, drei Pilzinfektionen und fünf klinisch dokumentierte Infektionen behandelt. Es zeigten sich signifikant höhere IL-6 und IL-8 Konzentrationen am ersten Fiebertag bei Infektionen mit gram-negativen Bakterien, S.aureus und Pilzen, also bei potentiell schwerer verlaufenden Infektionen als bei FUO, S.epidermidis- und klinisch dokumentierten Infektionen. Schwere Infektionen konnten mit einer deutlich höheren Sensitivität und Spezifität von anderen Fieberursachen durch die Interleukine als durch das CrP unterschieden werden. Die Interleukine-6 und –8 könnten im Gegensatz zum CrP eine wertvolle Hilfe in der Frühdiagnostik von schwerwiegenden Infektionen bei pädiatrischen Patienten mit chemotherapiebedingter Neutropenie und Fieber sein. Die in dieser Arbeit dargestellten Ergebnisse müssen jedoch vor einem routinemäßigen Einsatz im Klinikalltag in großen, prospektiven Studien validiert werden. Ein weiteres Ziel dieser Studie war, den Therapieerfolg einer initialen Monotherapie mit Imipenem/Cilastat zur Behandlung von Kindern mit Fieber und Chemotherapie-bedingter Neutropenie zu untersuchen und mit dem Therapieerfolg einer initialen Therapie mit einer Ceftazidim/Teicoplanin Kombination zu vergleichen. In insgesamt 106 auswertbaren Fieberepisoden wurde 54 mal initial mit der Monotherapie und 52 mal initial mit der Kombinationstherapie behandelt. Die antibiotische Therapie wurde nach einer Mindestdauer von 72 Stunden beendet, wenn der Patient 24 Stunden fieberfrei war und die Kriterien für FUO erfüllt waren, d.h., kein Erreger nachgewiesen werden konnte und keine weiteren klinischen Zeichen einer Infektion bestanden. Keiner der Patienten verstarb infolge einer Infektion. Rund die Hälfte der Patienten entfieberten in beiden Therapiegruppen innerhalb von drei Tagen unter der Initialtherapie. Beide Therapiegruppen unterschieden sich nicht signifikant hinsichtlich der Therapiedauer, der Fieberdauer und hinsichtlich der Rezidivhäufigkeit und waren damit gleich effektiv. Lediglich bei den Infektionen mit gram-positiven Eregern zeigte sich erwartungsgemäß, dass die initiale Kombinationstherapie aufgrund des Teicoplaninanteils zu einer rascheren Entfieberung führte. Alle Patienten, die initial mit der Imipenemmonotherapie behandelt wurden, konnten nach Eintreffen des Antibiogramms erfolgreich behandelt werden. Glykopeptide sind Reserveantibiotika, die möglichst gezielt und sparsam eingesetzt werden sollten, um einer Resistenzbildung vorzubeugen. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass auch der verzögerte Einsatz von Teicoplanin in der Folgetherapie bzw. in Kenntnis des Antibiogramms den Therapieerfolg nicht signifikant vermindert und dadurch keine bedrohliche Situation für einen Patienten entstand. Vorteile einer Monotherapie sind außerdem eine potentiell geringere Toxizitiät, und ein potentiell geringerer Kosten- und Personalaufwand. Wir ziehen aus den genannten Gründen eine initiale Monotherapie mit Imipenem einer initialen Therapie mit einer Ceftazidim/Teicoplanin Kombination vor. Nach frühzeitiger Beendigung der antibiotischen Therapie bei Patienten mit FUO unabhängig von der Granulozytenzahl im Blutbild kam es zu keiner Häufung von Rezidiven. Mit dieser Praxis könnte sich nicht nur das Risiko einer Resistenzbildung senken lassen. Ein verkürzter stationärer Aufenthalt verbessert die Lebensqualität der Patienten, nicht zuletzt bedeutet dies auch einen geringeren Kosten- und Personalaufwand.
N2  - Febrile Neutropenia in Pediatric Cancer Patients - Prognostic Factors and Therapeutic Interventions Infectious complications represent a significant cause of morbidity and mortality in children with cancer undergoing chemotherapy. In most cases, fever is an important, early indication of serious infection. Discrimination between serious and inconsequential infection in febrile neutropenic patients at the time of presentation is difficult. It is the standard of care that all febrile patients with neutropenia receive systemic antibacterial therapy, primarily because of the deleterious effects of withholding therapy until confirming a diagnosis. Although the paradigm of treating all patients with neutropenia with broad-spectrum antibiotics at the first sign of fever has drastically reduced morbidity and nearly eliminated mortality, currently nearly two-thirds of children are treated without having a source of the fever identified. Neutropenic children with fever are hospitalized, which results in disruption of family life and in high costs. In addition, extended time in the hospital also subjects children to a higher risk of nosocomial infections with resistant organisms. Recently, attention has focused on identifying serum markers of the immunologic response that may be useful for therapeutic interventions. For example, increases in circulating levels of the cytokines IL-6 and IL-8 are apparent early in the course of infection, whereas the increase of the widely used C-reactive protein (CrP) is delayed. In this study, the diagnostic usefulness of IL-6 and IL-8 as an early marker for serious infection in febrile neutropenic children was investigated and the results were compared with the diagnostic value of CrP. Circulating levels of IL-6, IL-8 and CrP were measured in 128 episodes of fever and neutropenia among 55 patients at the time of admission and 24 hours later. Based on micobiological and clinical data, each episode of fever was retrospectively assigned to either fever of unknow orign (FUO) (n=95), documented infection with gram-negative organism (n=6), documented infection with gram-positive organism (n=19), fungal infection (n=3), or clinical documented infection (n=5). The highest levels of IL-6 and IL-8 were measured in children who were diagnosed with bacteremia due to gram-negative organisms. These levels were significantly higher than those measured in patients with neutropenia who had bacteremia due to gram-positive pathogens, FUO or clinically documented infection. In contrast, measured levels of CrP displayed a broad overlap among the different groups. Levels of IL-6 and IL-8, measured at the time of admission, predicted serious infections with high sensitivity and specificity. The results, however, require confirmation in large, prospective studies before use for stratification of antibiotic therapy. As a second part of the study, efficacy and safety of two different antibiotic regimens (imipenem monotherapy and combination therapy with ceftazidime/teicoplanin) were assessed as initial therapy for febrile neutropenic children. In episodes of FUO, treatment regiment allowed discontinuation of antibiotics regardless of absolute neutrophil count or evidence of bone marrow recovery as long as patients were afebrile for at least 24 hours and had been treated for a minimum of 72 hours. Hundred-and-six episodes of febrile neutropenia occurred in 56 patients. In 54 episodes, children received imipenem monotherapy, whereas the combination therapy was given in 52 febrile episodes. No death or major complication occurred. None of the patients had to be rehospitalized for recurrent fever or infection. Duration of fever and duration of therapy did not differ significantly between both treatment regimens. In children with FUO, short-term antibiotic therapy with discontinuation of intravenous antibiotics regardless of the neutrophil count or evidence of bone marrow recovery seems safe and effective, and may improve the quality of life for patients. However, for each antibiotic regimen for febrile neutropenic patients, the local pattern of resistance of pathogens has to be evaluated.
KW  - Fieber
KW  - Neutropenie
KW  - IL-6
KW  - IL-8
KW  - CrP
KW  - Therapie
KW  - fever
KW  - neutropenia
KW  - IL-6
KW  - IL-8
KW  - CrP
KW  - therapy
Y1  - 2005
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-12150
ER  - 
TY  - THES
A1  - Krinner, Eva-Maria
T1  - Generierung humaner Antikörper-Spezifitäten zur Therapie entzündlicher Erkrankungen
T1  - Generation of Human Antibody Specificities for Treatment of Inflammatory Diseases
N2  - Der Granulozyten-Makrophagen Kolonie-stimulierende Faktor (GM-CSF) spielt eine zentrale Rolle in entzündlichen Prozessen. Die Behandlung mit Antikörpern, die murines GM-CSF neutralisieren, zeigte signifikante Behandlungseffekte in Maus-Modellen für Rheumatoide Arthritis, Autoimmune Enzephalomyelitis, entzündliche Erkrankungen der Lunge und Psoriasis. Diese Arbeit beschreibt die Generierung des ersten vollständig humanen Einzelketten (scFv)-Antikörpers, der effektiv humanes GM-CSF (hGM-CSF) neutralisiert. Dieser humane scFv-Antikörper wurde mit Hilfe der Phage-Display-Technologie, ausgehend von einem monoklonalen Ratten-Antikörper mit hGM-CSF-neutralisierender Aktivität, konstruiert. In einem ersten Schritt wurde die VH-Domäne des parentalen Ratten-Antikörpers mit einem humanen leichte Ketten V-Repertoire kombiniert. Nach Phage-Display-Selektion wurde ein dominanter Klon identifiziert, der für ein chimäres Ratte/Human scFv-Fragment kodiert. Dieser scFv-Antikörper neutralisiert hGM-CSF mit einer halbmaximalen inhibitorischen Konzentration (IC50) im nanomolaren Bereich. Die humane leichte Kette dieses Klons wurde dann mit einem humanen schwere Ketten V-Repertoire kombiniert. Um die Bindungsspezifität des Ursprungsantikörpers für den neutralisierenden Bereich auf dem Antigen zu erhalten, enthielt dieses Repertoire die Komplementaritäts-bestimmende Region 3 (CDR3) der parentalen VH-Domäne. Nach Phage-Display-Selektion wurden mehrere scFv-Antikörper identifiziert, die hGM-CSF im niedrig nanomolaren Konzentrationsbereich neutralisierten. Das scFv-Fragment mit der höchsten hGM-CSF-neutralisierenden Aktivität (3077) wurde in verschiedene therapeutisch relevante Antikörperformate überführt. Zum einen wurde das scFv-Fragment über einen zusätzlichen C-terminalen Cystein-Rest an ein verzweigtes, 40 kD-grosses Polyethylenglycol (PEG) –Polymer konjugiert. Zum anderen wurde das scFv-Fragment durch Fusion mit humanen konstanten Immunglobulin-Domänen zu einem ganzen IgG1/kappa-Antikörper vervollständigt. Die so generierten Konstrukte mit identischer Spezifität wurden dann in vitro im Hinblick auf Bindungsaffinität, Neutralisierungsaktivität und Stabilität untersucht. Die Konjugation des PEG-Polymers hatte einen vernachlässigbaren Effekt auf das Neutralisierungspotential des scFv-Fragments in vitro, obwohl sie aufgrund einer verlangsamten Assoziationsrate eine reduzierte Bindungsaffinität verursachte. Der humane IgG1-Antikörper zeigte sowohl eine verbesserte Bindungsaffinität als auch eine erhöhte Neutralisierungsaktivität im Vergleich zum nicht-PEGylierten wie auch zum PEGylierten scFv-Fragment. Wir konnten außerdem zeigen, dass die PEGylierung in der thermischen Stabilität des scFv-Antikörpers einen deutlichen Anstieg um 10°C vermittelte. Aufgrund der hohen Neutralisierungsaktivität und Stabilität des IgG1-Antikörpers 3077 wie auch des PEGylierten scFv-Fragments 3077 sind beide Moleküle - in unterschiedlichen klinischen Anwendungsbereichen - potentielle Kandidaten für eine Behandlung humaner entzündlicher Erkrankungen.
N2  - Granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) plays a central role in inflammatory processes. Treatment with antibodies neutralizing murine GM-CSF showed significant effects in mouse models of rheumatoid arthritis, lung inflammation, autoimmune encephalomyelitis and psoriasis. This work describes the generation of the first human single-chain antibody (scFv) potently neutralizing human GM-CSF (hGM-CSF). This human scFv fragment was constructed by phage display technology starting from a rat monoclonal antibody with hGM-CSF neutralizing activity. In a first step the VH domain of the parental rat antibody was combined with a human light chain variable (V) repertoire. After phage display selection one dominant clone was identified which encoded a chimeric rat/human scFv antibody neutralizing hGM CSF with a low nanomolar half-maximal inhibitory concentration (IC50). The human light chain of this clone was then combined with a human heavy chain V repertoire. The latter preserved the complementary determining region (CDR) 3 of the parental rat VH domain to retain binding specificity to the neutralizing binding area on the antigen. After phage display selection, several human single-chain antibody fragments were identified that efficiently neutralized human GM-CSF at low nanomolar concentrations. The most potent GM-CSF neutralizing human scFv fragment (3077) was further engineered to different antibody formats with relevance for therapeutic application. On the one hand, the scFv fragment was conjugated to a branched 40 kDa polyethylene glycol (PEG) polymer via an additional C-terminal cysteine residue. On the other hand, the scFv fragment was converted to a human IgG1/kappa-antibody by fusion with human constant immunoglobulin domains. The naked scFv, the PEGylated scFv and the IgG antibody of identical specificity were then compared to each other in terms of binding affinity, neutralizing activity and stability in vitro. PEG conjugation had a neglegible effect on the in vitro neutralizing potential of the scFv fragment although it caused a significant drop in binding affinity due to a reduced on-rate. The human IgG1 antibody variant showed an improved equilibrium dissociation constant as well as neutralizing activity superior to the non-PEGylated and the PEGylated scFv fragment. We also demonstrated that PEGylation mediates a significant increase in thermal stability of about 10°C as compared to the naked scFv fragment. Because of the high neutralizing activity and stability the IgG1 3077 antibody as well as the PEGylated scFv fragment 3077 both are - in different clinical settings - potential candidates to treat pro-inflammatory human diseases.
KW  - GM-CSF
KW  - Antikörper
KW  - Entzündung
KW  - Therapie
KW  - Antikörper
KW  - GM-CSF
KW  - Phage-Display
KW  - antibody
KW  - GM-CSF
KW  - phage display
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-20295
ER  - 
TY  - BOOK
A1  - Bock, Stefanie
A1  - Gauch, Fabian
A1  - Giernat, Yannik
A1  - Hillebrand, Frank
A1  - Kozlova, Darja
A1  - Linck, Lisa
A1  - Moschall, Rebecca
A1  - Sauer, Markus
A1  - Schenk, Christian
A1  - Ulrich, Kristina
A1  - Bodem, Jochen
T1  - HIV-1 : Lehrbuch von Studenten für Studenten
T1  - HIV-1 : a textbook for students written by students
N2  - Dies ist ein Lehrbuch über die HIV-1 Replikation, Pathogenese und Therapie. Es richtet sich an Studenten der Biologie und der Medizin, die etwas mehr über HIV erfahren wollen und stellt neben virologischen Themen auch die zellulären Grundlagen dar. Es umfasst den Viruseintritt, die reverse Transkription, Genom-Integration, Transkriptionsregualtion, die Kotrolle des Spleißens, der Polyadenylierung und des RNA-Exportes. Die Darstellung wird abgerundet mit Kapiteln zum intrazellulärem Transport, zu Nef und zum Virusassembly. In zwei weiteren Kapitel wird die HIV-1 Pathogenese und die Therapie besprochen. Zur Lernkontrolle sind den Kapiteln Fragen und auch Klausurfragen angefügt.
KW  - HIV
KW  - Retroviren
KW  - Lehrbuch
KW  - Viren
KW  - Virologie
KW  - Transkription
KW  - RNS
KW  - Therapie
KW  - Pathogenese
KW  - Epidemiologie
KW  - RNA-Export
KW  - Polyadenylierung
KW  - Reverse Transkription
KW  - Transkription
Y1  - 2013
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78980
SN  - 978-3-923959-90-7
ER  - 
TY  - THES
A1  - Zernak, Carmen
T1  - In wieweit hängt die Wirksamkeit von antiemetischen Strategien von patientenbezogenen Risikofaktoren ab?
T1  - How do antiemetic strategies interact with patient related risk factors?
N2  - Postoperative Übelkeit, postoperatives Erbrechen und/oder die Kombination aus beidem (PÜE) stellen seit vielen Jahren ein komplexes Problem dar, welches bei operativen Eingriffen in Allgemein- und Regionalanästhesie auftreten kann. Die Bezeichnung postanästhesiologische Übelkeit und/oder Erbrechen wäre daher ein treffenderer Begriff. Die vorliegende Arbeit untersuchte zum ersten Mal, inwieweit die Wirksamkeit von drei verschiedenen Antiemetika und drei antiemetischen Strategien von individuellen Risikofaktoren der Patienten abhängt. Des Weiteren wurde die Wirksamkeit der Kombinationen der eingesetzten Antiemetika untersucht. In einer großen randomisierten kontrollierten Studie mit mehrfach faktoriellem Design wurden 5002 Patienten mit erhöhtem Risiko für PÜE für sechs verschiedene Faktoren randomisiert: Propofol gegenüber volatilen Anästhetika, Lachgas versus Luft und Remifentanil versus Fentanyl, Ondansetron gegenüber Kontrolle, Dexamethason versus Kontrolle und Droperidol versus Kontrolle. Dies führte zu einer Gesamtzahl von 64 Kombinationen. Alle eingeschlossenen Patienten wurden auf die Zielkriterien postoperative Übelkeit (PÜ), postoperative Emesis (PE) und postoperative Übelkeit oder Würgen oder Erbrechen (PÜWE) untersucht. Die Auswertungen dieser Zielvariablen erfolgten jeweils für ein frühes (bis zweite Stunde postoperativ), ein spätes Intervall (dritte bis 24. Stunde postoperativ) sowie den gesamten Beobachtungszeitraum von 24 Stunden. Als wichtigste Risikofaktoren für die Nebenwirkungen postoperative Übelkeit, Würgen und Erbrechen nach einer Allgemeinanästhesie zeigten sich das weibliche Geschlecht, die Verwendung von postoperativen Opioiden, der Nichtraucherstatus und die Narkosedauer. Dies galt für den Zeitraum bis zwei Stunden nach Narkose, von der dritten bis 24. Stunde und den gesamten Beobachtungszeitraum. Im Rahmen der PÜE-Anamnese eines Patienten stellte sich ein Quotient aus der Anzahl der PÜE bei Vornarkosen dividiert durch die Anzahl der stattgehabten Narkosen als signifikanter Prädiktor für PÜWE heraus, wenn ein Wert von 0,25 überschritten wurde. Dieser Quotient wurde erstmals ermittelt, um sowohl das Vorliegen von Vornarkosen als auch die Häufigkeit von postoperativer Übelkeit und/oder Erbrechen in der Anamnese mit einzubeziehen. Der Body-mass-Index ergab kein klinisch relevantes Risiko. Eine signifikante Reduktion von PÜWE, PÜ oder PE konnte durch die Verwendung von Propofol und/oder Luft gegenüber Narkosegas und Lachgas vor allem in der postoperativen Frühphase erreicht werden. Die Wahl des Opioides zur intraoperativen Analgesie spielte bezüglich der Inzidenz der untersuchten Nebenwirkungen keine Rolle. Die Antiemetika Ondansetron, Dexamethason und Droperidol waren sowohl als Mono- als auch als Kombinationsprophylaxe wirksam, dabei wirkten bezüglich des 24-Stunden-Intervalls für PÜWE die Kombinationen besser als die Monoprophylaxe, die Dreifachkombination war besser wirksam als die Zweifachkombinationen. Dexamethason bot für alle Nebenwirkungen eine schlechtere Wirksamkeit im frühen aber bessere Wirksamkeit im späten postoperativen Intervall. Demgegenüber zeigte Droperidol für alle Nebenwirkungen im frühen postoperativen Intervall eine bessere antiemetische Wirksamkeit gegenüber dem späten postoperativen Intervall. Als wichtigstes Ergebnis wurde festgestellt, dass zwischen den antiemetischen Interventionen und den individuellen Risikofaktoren keine Interaktionen vorlagen. Eine Ausnahme ergab sich jedoch im Hinblick auf die Wirkung von Droperidol und dem Geschlecht: bei Männern konnte für alle untersuchten Zeiträume keine signifikante Risikoreduktion für PÜ und PÜWE festgestellt werden. Zum ersten Mal zeigte dies, dass Droperidol bei Männern offenbar keine antiemetische Wirkung hatte, was jedoch in einer separaten Studie bestätigt werden sollte, da es klinisch relevante Konsequenzen für die Auswahl von Antiemetika in Abhängigkeit vom Geschlecht haben könnte.
N2  - Postoperative nausea, vomiting and/or both (PONV) following general or regional anesthesia (therefore postanesthetic nausea or vomiting would be a better description for these side effects) have been a complex problem for many years. The present study investigated for the first time whether the effectiveness of three different antiemetics and three antiemetic strategies is dependent on individual risk factors. It also looked on the effectiveness of the combination of the used antiemetics. In a large randomized controlled trial (RCT) of factorial design 5002 patients at increased risk for PONV were randomised for six different factors, i. e. propofol versus volatile anesthetics, nitrogen oxide versus air, remifentanil versus fentanyl, ondansetron versus none, dexamethasone versus none and droperidol versus none. This resulted in a total of 64 combinations. The study examined postoperative nausea, postoperative vomiting and postoperative nausea or retching or vomiting within an early (two hours), a late (third until 24th hour postoperative), and the whole postoperative period of 24 hours. It was shown that the most important risk factors for PONV after general anesthesia were female gender, the use of postoperative opioids, the non-smoking status, and the duration of anesthesia. This applied for a period of two hours after anesthesia, from the third hour until 24th hour after anesthesia as well as for the whole period. The patients PONV-history was considered therefore a quotient was calculated of the number of PONV divided by the number of general anesthesia a patient had. This was done to take both factors into consideration, once if a patient had general anesthesia in the past as well as how many times a patient had suffered from PONV. This quotient was a significant predictor for PONV, if a value of more than 0,25 was reached. The body mass index did not show any clinical relevance. A significant reduction of PONV was seen especially in the early postoperative period when propofol and/or air instead of volatile anaesthetics and nitrous oxide were used. The application of either fentanyl or remifentanil did not show any difference in the incidence of PONV. Ondansetron, dexamethasone and droperidol were effective alone or in combination. Within the 24 hour period a combination regimen showed better results versus a single drug, a triple combination was a better prophylaxis against PONV than a double combination. Dexamethasone was less effective in the early, but more effective in the late postoperative period. Conversely droperidol showed better antiemetic impact in the early postoperative period but less in the late period. The most important finding was, with one exception - no interaction could be detected between the antiemetic interventions and patient specific risk factors, preventing a more individual and patient specific approach. However an interaction was found between droperidol and gender: in men there was no significant risk reduction for postoperative nausea and postoperative nausea or retching or vomiting within all investigated time intervals. So for the first time it was demonstrated, that droperidol was ineffective in male patients, which should be confirmed in separate studies because of the clinical relevance for the selection of an antiemetic drug depending on the sex.
KW  - Regressionsanalyse
KW  - Übelkeit
KW  - Erbrechen
KW  - Narkose
KW  - Therapie
KW  - postoperative Übelkeit und Erbrechen
KW  - antiemetische Strategien
KW  - faktorielles Studiendesign
KW  - Interaktionsanalyse
KW  - logistische Regressionsanalyse
KW  - PONV
KW  - antiemetic strategies
KW  - factorial design
KW  - interaction analysis
KW  - logistic regression analysis
Y1  - 2004
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24002
ER  - 
TY  - THES
A1  - Brockmann, Markus
T1  - Inhibition von Aurora-A als neue Therapiestrategie gegen MYCN-amplifizierte Neuroblastome
T1  - Inhibition of Aurora-A as a novel therapeutic strategy against MYCN-amplified Neuroblastoma
N2  - Im Neuroblastom ist die Amplifikation des MYCN-Gens, das für den Transkriptionsfaktor N-Myc kodiert, der klinisch bedeutendste Faktor für eine schlechte Prognose. Als Mitglied der onkogenen Myc-Familie induziert N-Myc die Expression von Genen, die in vielen biologischen Prozessen wie Metabolismus, Zellzyklusprogression, Zellwachstum und Apoptose eine wichtige Rolle spielen. Die Deregulation der MYCN-Expression führt zu einem charakteristischen Genexpressionsprofil und einem aggressiven Phenotyp in den Tumorzellen. 

In normalen neuronalen Vorläuferzellen wird N-Myc gewöhnlich sehr schnell proteasomal abgebaut. Während der Mitose wird N-Myc an Serin 62 phosphoryliert. Diese Phosphorylierung dient als Erkennungssignal für die Kinase GSK3β, die die Phosphorylierung an Threonin 58 katalysiert. Das Phosphodegron wird von Fbxw7, einer Komponente des E3-Ubiquitinligase-Komplex SCFFbxw7, erkannt. Die anschließende Ubiquitinierung  induziert den proteasomalen Abbau des Proteins. Die Reduktion der N-Myc–Proteinlevel ermöglicht den neuronalen Vorläuferzellen den Austritt aus dem Zellzyklus und führt zu einer terminalen Differenzierung. 

In einem shRNA Screen konnte AURKA als essentielles Gen für die Proliferation MYCN-amplifizierter Neuroblastomzellen identifiziert werden. Eine Aurora-A–Depletion hatte jedoch keinen Einfluss auf das Wachstum nicht-amplifizierter Zellen.
Während dieser Doktorarbeit konnte gezeigt werden, dass Aurora-A speziell den Fbxw7-vermittelten Abbau verhindert und dadurch N-Myc stabilisiert. Für die Stabilisierung ist zwar die Interaktion der beiden Proteine von entscheidender Bedeutung, überraschenderweise spielt die Kinaseaktivität von Aurora-A jedoch keine Rolle. 
Zwei spezifische Aurora-A–Inhibitoren, MLN8054 und MLN8237, sind allerdings in der Lage, nicht nur die Kinaseaktivität zu hemmen, sondern auch die N-Myc-Proteinlevel zu reduzieren. Beide Moleküle induzieren eine Konformationsänderung in der Kinasedomäne von Aurora-A. Diese ungewöhnliche strukturelle Veränderung hat zur Folge, dass der N-Myc/Aurora-A–Komplex dissoziiert und N-Myc mit Hilfe von Fbxw7 proteasomal abgebaut werden kann. In MYCN-amplifizierten Zellen führt diese Reduktion an N-Myc zu einem Zellzyklusarrest in der G1-Phase. Die in vitro Daten konnten in einem transgenen Maus-Modell für das MYCN-amplifizierte Neuroblastom bestätigt werden. Die Behandlung mit MLN8054 und MLN8237 führte in den Tumoren ebenfalls zu einer N-Myc-Reduktion. Darüber hinaus konnte ein prozentualer Anstieg an differenzierten Zellen, die vollständige Tumorregression in der Mehrzahl der Neuroblastome und eine gesteigerte Lebenserwartung beobachtet werden. 
Insgesamt zeigen die in vitro und in vivo Daten, dass die spezifischen Aurora-A–Inhibitoren ein hohes therapeutisches Potential gegen das MYCN-amplifizierte Neuroblastom besitzen.
N2  - Amplification of MYCN, encoding the transcription factor N-Myc, is one of the strongest clinical predictors of poor prognosis in neuroblastoma. As a member of the oncogenic Myc family, N-Myc activates genes that are involved in several biological processes like metabolism, cell cycle progression, cell growth and apoptosis. Deregulation of MYCN expression leads to a distinct gene expression profile and an aggressive phenotype in neuroblastoma cells.

In normal neuronal progenitor cells, N-Myc is rapidly degraded by the ubiquitin-proteasome system. N-Myc degradation is controlled by two phospho-sites. During mitosis, Cyclin B/Cdk1 phosphorylates N-Myc at serine 62, which primes the protein for a second phosphorylation at threonine 58 via GSK3β. This phospho-degron provides a recognition site for Fbxw7, an F-box protein of the E3-Ligase complex SCFFbxw7, leading to destabilisation of the N-Myc protein. Mitotic degradation of the N-Myc protein allows progenitor cells to exit the cell cycle and enables terminal differentiation.

Our group had previously identified AURKA as a gene that is required for cell growth in MYCN-amplified neuroblastoma cells but not essential for cells lacking MYCN. Here, we show that Aurora-A counteracts the Fbxw7-mediated degradation, and that the interaction between Aurora-A and N-Myc is cruical for N-Myc stabilization. Surprisingly, Aurora-A stabilizes the transcription factor in a kinase-independent manner. Interestingly, two Aurora-A-Inhibitors, MLN8054 and MLN8237, inhibit the kinase activity but also destabilize the N-Myc protein. These inhibitors induce an unusual conformation of the kinase domain and resulting in the dissociation of the N-Myc/Aurora-A complex. We demonstrate that the disruption of the complex promotes Fbxw7-mediated degradation of N-Myc. Inhibitor treatment in neuroblastoma cells leads to a cell cycle arrest in G1-phase. In a transgenic mouse model of MYCN-driven neuroblastoma, treatment causes downregulation of N-Myc protein levels, differentiation of the tumor cells and complete tumor regression in the majority of tumors. Consistent with the tumor reduction, treatment with MLN8054 and MLN8234 results in an extension of survival of the transgenic mice. Collectively, these results demonstrate that the Aurora-A–Inhibitors MLN8054 and MLN8237 are potential therapeutics against MYCN-amplified Neuroblastoma.
KW  - N-Myc
KW  - Neuroblastoma
KW  - Therapie
KW  - Neuroblastom
KW  - MYCN-amplified
KW  - Therapy
KW  - Aurora-A
Y1  - 2015
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-135951
ER  - 
TY  - THES
A1  - Reiter, Andrea
T1  - Irrer lugt ins Land - Über 'Irre' und den Umgang mit Ihnen am Ende des 18. Jahrhunderts am Beispiel der Nürnberger Gesellschaft
T1  - Madman looks into the country - About the Insane and how they were treated at the end of the 18th Century using the example of the Nuremberg society
N2  - Die Situation der Psychiatrie und die institutionelle Unterbringung der Geisteskranken am Ende des 18. Jahrhunderts sind gut erforscht. Doch was dem einzelnen Geisteskranken widerfuhr, unter welchen Sorgen und Nöten er als Kranker und Patient litt, welchen Problemen seine Familie und sein Umfeld ausgesetzt waren, wie es ihm außerhalb der Anstalt erging und welche Faktoren zur Unterbringung in eine Anstalt oder in einem Gefängnis oder auch zur Entlassung aus diesen beitrugen, ist bisher nur wenig erforscht. Der hier behandelte Aktenbestand des Nürnberger Stadtarchivs lässt Einblicke in den medizinischen, amtlichen und privaten Umgang mit den Irren am Ende des 18. Jahrhunderts zu. Die Irren in Nürnberg und Umgebung wurden zunächst meist von Angehörigen betreut und versorgt, wobei diese Aufgabe mit nicht wenigen Problemen behaftet war. Neben der finanziellen Belastung konnte ein Irrer auch zur Gefahr für Leib und Leben werden, wenn er in einem Anfall von Raserei gewalttätig gegen sich und andere wurde. In solchen Fällen ließ man bis zur Anzeige im Schöffenamt mit der Bitte, den Betroffenen internieren zu dürfen, keine Zeit verstreichen. Die Meinungen der Amtsärzte bzgl. der Internierungspraxis unterschieden sich hier ganz offensichtlich voneinander. Während die Betroffenen in den Akten bis etwa 1789 vorwiegend aufgrund von ‚Raserei‘, ‚Faulheit‘ oder ‚Blödheit‘ angezeigt und meist eine Bestrafung in Form von körperlicher Züchtigung oder Freiheitsberaubung gefordert wurde, so änderte der Umgang mit den Irren merklich. Internierungen gerieten mehr und mehr in die Kritik, wurden zu einer Übergangs- und später zu einer Art ‚Notlösung‘. Der mythisch-mystische Aspekt der Geisteskrankheiten geriet zunehmend in den Hintergrund. Viele Angehörige kümmerten sich auch ohne Weisung des Amtsarztes fürsorglich um ein irres Familienmitglied, bis es, z. B. aufgrund von Geldnöten, zur Internierung kam. Dr. Preu versuchte gerade die finanzielle Belastung der Familien, die ein wahnsinniges Familienmitglied betreuten, zu reduzieren. Seine Bemühungen für einen sozial-integrativen Umgang mit den Irren zeigten auch, dass man das Wegsperren der Wahnsinnigen zunehmend ablehnte und deren Reintegration förderte. Anhand von lebendigen Beispielen wird dieser Wandel in der Abhandlung anschaulich dargestellt.
N2  - The situation of the psychiatry and the institutional accommodation of the mental patients at the end of the 18th century are well investigated. However, what happened to the single patient, from which worries and miseries he suffered as a sick person and patient and to which problems his family was put out is investigated up to now only a little. The documents of the Nuremberg town archive show the medical, official and private treatment with the lunatics at the end of the 18th century.
KW  - Irrer
KW  - Wahninniger
KW  - Irre
KW  - Wahnsinnige
KW  - Therapie
KW  - Wasserturm
KW  - Narrenturm
KW  - Nürnberg
KW  - Stadtphysikus
KW  - Arzneymittel
KW  - Fesseln
KW  - Raserei
KW  - Melancholie
KW  - Irrer
KW  - Wahninniger
KW  - Wahnsinnige
KW  - Therapie
KW  - Wasserturm
KW  - Narrenturm
KW  - Nürnberg
KW  - Stadtphysikus
KW  - Arzneymittel
KW  - Fesseln
KW  - Raserei
KW  - Melancholie
KW  - Insane
KW  - maniac
KW  - mad
KW  - workhouses
KW  - therapy
KW  - Nuremberg
KW  - madman
KW  - melancholie
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71939
ER  - 
TY  - THES
A1  - Fobbe, Alexandra
T1  - Lokalisation, klinische und röntgenologische Symptomatik sowie Therapie bei Patienten mit follikulären Zysten
T1  - Localisation, clinical and radiographical symptomatology as well as therapy by patients with follicular cysts
N2  - Die Basis der vorliegenden retrospektiven Auswertung bilden die Krankenunterlagen von 90 Patienten, die im Zeitraum von 1995 bis 2004 in der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Universität Würzburg wegen einer follikulären Zyste im Ober- oder Unterkiefer ambulant und stationär behandelt wurden. In dieser statistischen Auswertung wird deutlich, dass follikuläre Zysten vermehrt bei dem männlichen Patientengut aufgetreten sind. Das Haupterkrankungsalter lag zwischen dem 31. und 50. Lebensjahr. Die retrospektive Analyse der Krankenakten zeigt, dass die follikulären Zysten vermehrt im Unterkiefer lokalisiert waren. Die unteren Weisheitszähne waren am häufigsten betroffen. Bezüglich des Therapiekonzeptes war die Zystektomie mit Zahnentfernung das am häufigsten durchgeführte. Für die Zystenhohlraumauffüllung werden diverse Möglichkeiten angesprochen. Intraoperative Komplikationen kamen nur selten vor. Bei den postoperativen Komplikationen wurden die entzündlichen postoperativen Komplikationen eigens betrachtet. Als relevante entzündliche Komplikation wurde die Infektion dokumentiert. Zusätzlich werden die Ergebnisse mit zahlreichen Publikationen verglichen.
N2  - Between 1995 and 2004, 90 patients with a follicular cyst have been treated inpatient or ambulatory at the clinic and poliklinic for oral and maxillofacial surgery of the University of Würzburg. In the course of this study the number of patients, the gender, the localisation of the follicular cyst as well as the therapy, the method of surgery and the postoperative healing process have been recorded. The results have been shown a high score at the male patients. Most cysts have been found in the lower jaw regio 38. The most used method of surgery was the cystectomy.
KW  - Therapie
KW  - Komplikation
KW  - Lokalisation
KW  - Zyste
KW  - Follikuläre Zyste
KW  - Würzburg
KW  - follicular cyst
KW  - lokalisation
KW  - therapy
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35663
ER  - 
TY  - THES
A1  - Riedel, Walter K.
T1  - Metastasierungsverhalten von Mundhöhlenkarzinomen in Abhängigkeit vom Therapieregime
T1  - Metastasis in oral cancer in view of therapy
N2  - In der vorliegenden retrospektiven Studie wurde das Metastasierungsverhalten von Mundhöhlenkarzinomen des Krankengutes der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Universität Würzburg aus den Jahren 1985 bis 1999 bei unterschiedlichen Therapiekonzepten untersucht. 774 Patienten wurden in die Untersuchung einbezogen. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 59 Jahre. Das Verhältnis von männlichen zu weiblichen Patienten lag bei 4:1. 36,3 Prozent (280) der Tumoren lagen im Bereich des Mundbodens, 15,9 Prozent (123) in der Unterlippe, 13,7 Prozent (106) im Bereich des Oropharynx, 12,4 Prozent (96) im Unterkiefer-Alveolarfortsatz, 10,2 Prozent (79) in der Zunge, 7,1 Prozent (55) in Oberkiefer und Gaumen, 3,1 Prozent (24) in der Wangenschleimhaut und 1,2 Prozent (9) in der Oberlippe. Eine alleinige chirurgische Tumorresektion wurde bei 60,1 Prozent (465) der Patienten durchgeführt. Eine chirurgische Therapie mit präoperative Radiatio (40 Gy) erhielten 1,3 Prozent (10) der Patienten, eine chirurgische Therapie mit kombinierter präoperativer Radio-Chemo-Therapie (40 Gy) erhielten 25,5 Prozent (197). 7,4 Prozent (57) der Patienten erhielten eine alleinige Radio-Chemo-Therapie, 4,9 Prozent (38) eine Radiatio solo. Postoperativ wurde eine Bestrahlung bei 5,0 Prozent (39) und eine Chemotherapie bei 0,3 Prozent (2) der Patienten durchgeführt. 21,0 Prozent (163) aller Patienten erhielten eine ipsilaterale Lymphknotenausräumung, 22,4 Prozent (173) eine bilaterale Lymphbahnausräumung. 50,6 Prozent (170) der Patienten, deren Halsweichteile ausgeräumt wurden, erhielten ipsilateral eine radikale Neck dissection, 21,4 Prozent (72) eine konservierende Neck dissection, 28,0 Prozent (94) eine suprahyoidale Ausräumung. 72,5 Prozent (561) der Patienten blieben innerhalb der Nachbeobachtungszeit (durchschnittlich 2,9 Jahre) rezidiv- bzw. metastasenfrei. Ein Lokalrezidiv entwickelten 14,9 Prozent (115) der Patienten. Metastasen entwickelten innerhalb der Nachbeobachtungszeit 16,5 Prozent (128) der Patienten: 68,8 Prozent (88) regionäre Metastasen, 31,2 Prozent (40) Fernmetastasen. Einen statistisch signifikanten Einfluss (p<0,05) auf die Metastasenhäufigkeit hatte die Lokalisation des Primärtumors (26,3 Prozent Metastasen bei Tumoren im Bereich der Wangenschleimhaut, 24,3 Prozent bei Mundbodenkarzinomen, 23,6 Prozent bei Oropharynxkarzinomen, 20,0 Prozent bei Oberkieferkarzinomen, 15,9 Prozent bei Zungenkarzinomen, 13,4 Prozent bei Karzinomen des Unterkiefer-Alveolarfortsatzes, 7,0 Prozent bei Lippenkarzinomen und 0,0 Prozent Metastasen bei Oberlippenkarzinomen). Wurde eine alleinige Tumorresektion durchgeführt, traten bei 9,7 Prozent der Patienten Metastasen auf. Wurde die Behandlung durch eine präoperative Radio-Chemo-Therapie erweitert, traten bei 35,0 Prozent der Patienten Metastasen auf. Wurde zusätzlich noch eine postoperative Radiatio durchgeführt, entwickelten 38,5 Prozent der Patienten Metastasen. Nach Durchführung einer alleinigen Radiatio mit 70 Gy traten bei 11,1 Prozent der Patienten Metastasen auf, nach kombinierter Radio-Chemo-Therapie (70 Gy) bei 20,5 Prozent der Patienten. Histologisch positive Resekatränder erhöhten die Metastasenwahrscheinlichkeit statistisch signifikant von 17,0 Prozent auf 45,7 Prozent. Von der Art der Lymphbahnausräumung (ohne Berücksichtigung adjuvanter Therapien) ist die Metastasenwahrscheinlichkeit statistisch signifikant abhängig. Nach Durchführung einer alleinigen ipsilateralen radikalen Neck dissection zeigte sich eine Metastasierungsrate von 25,6 Prozent. Wurde statt dessen eine konservierende Neck dissection durchgeführt, traten bei 40,0 Prozent der Patienten Metastasen auf. Wurde die ipsilaterale radikale Neck dissection mit einer kontralateralen suprahyoidalen Ausräumung kombiniert, traten bei 37,1 Prozent der Patienten Metastasen auf. Nach ipsilateraler konservierender Neck dissection und kontralateraler suprahyoidaler Ausräumung zeigten sich bei 55,3 Prozent der Patienten Metastasen. Die Inzidenz kontralateraler Metastasen lag bei alleiniger ipsilateraler Behandlung bei 34,3 Prozent, bei zusätzlicher kontralateraler suprahyoidaler Ausräumung bei 30,2 Prozent (trotz der hier zumeist vorliegenden ungünstigeren Prognose durch größere Primärtumoren oder deren Lage im Bereich der Körpermedianen).
KW  - Mundhöhle
KW  - Karzinom
KW  - Metastasen
KW  - Therapie
KW  - Rezidiv
KW  - oral cancer
KW  - metastasis
KW  - therapy
KW  - recurrence
Y1  - 2001
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-1181791
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TY  - THES
A1  - Maier, Eduard
T1  - Molekulare Analyse des IKK-Komplexes als Zielstruktur für potentielle Therapieoptionen im Multiplen Myelom
T1  - Molecular analysis of the IKK-complex as a target for potential therapies in multiple myeloma
N2  - ZUSAMMENFASSUNG  
Obwohl diverse Mutationen des NF-κB Systems in Myelomzelllinien und primären Myelomzellen eine pathogenetische Beteiligung andeuten, ist die Relevanz des IKK Komplexes als molekularer Angriffspunkt für die Entwicklung medikamentöser Therapieoptionen noch nicht ausreichend geklärt. Zwar führte die Applikation des IKK-β Inhibitors MLN120b dosisabhängig und längerfristig zu einer Reduktion der Zellviabilität in einer Vielzahl von Myelomzelllinien, doch kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei höheren Konzentrationen unspezifische Wirkungen für die beobachteten Effekte (mit-) verantwortlich sind. 
Aus diesem Grund erfolgte in der vorliegenden Arbeit eine spezifische Suppression von 
IKK-α, IKK-β oder IKK-γ mittels transienter Transfektion von shRNA Expressionsvektoren oder Stealth-siRNA. Es folgte die Charakterisierung der verminderten Zielproteinspiegel mittels Western-Blot und die Messung der Viabilität der Zellen mittels FACS Analysen. Darüber hinaus wurde in TNF-α Stimulationsexperimenten der Effekt der Suppression von IKK-β mittels Stealth-siRNA auf (Phospho-)IκB-α analysiert. Schließlich erfolgte die Applikation des IKK-β Inhibitors 
TPCA, dessen Wirkung auf die Zellviabilität und auf die TNF-α-vermittelte Phosphorylierung und Degradation von IκB-α in MM.1S Zellen untersucht wurde. 
Die Experimente mit Stealth-siRNA zeigten, dass weder die Suppression von IKK-β, noch die Suppression von IKK-α oder IKK-γ in AMO-1, L363 oder MM.1S eine Verminderung der Zellviabilität bewirken konnte. Auch eine kombinierte Suppression von IKK-α zusammen mit IKK-β in L363 und MM.1S Zellen bewirkte keinen vermehrten Zelltod. Dagegen zeigte die Behandlung von MM.1S Zellen mit hohen Konzentrationen von TPCA einen geringen Effekt auf das Überleben dieser Zellen. Die Suppression von IKK-β mittels Stealth-siRNA in MM.1S konnte nicht die TNF-α vermittelte IκB-α 
Phosphorylierung und Degradation verhindern. Sowohl die hohe TNF-α Konzentration von 100ng/ml, als auch eine unvollständige Suppression von IKK-β könnte dazu beigetragen haben. In analogen Experimenten mit TPCA konnte die TNF-α vermittelte IκB-α Phosphorylierung und Degradation dagegen effektiv unterdrückt werden.
In der Zusammenschau der Ergebnisse konnte somit eine potenzielle therapeutische Relevanz des IKK-Komplexes als molekularer Angriffspunkt für eine Myelomtherapie nicht gefunden werden.  
Eine noch detailliertere Analyse der Funktionalität des Signalwegs (insbesondere eine Messung der Aktivität der NF-κB Transkriptionsfaktoren im Zellkern) und die Etablierung stabiler und induzierbarer Expressionssysteme für längerfristige Untersuchungen der RNAi Wirkungen in Myelomzellen, stellen weiterführende Wege zu einer umfangreicheren Beurteilung der pathobiologischen und therapeutischen Bedeutung des NF-κB Systems dar. Darüber hinaus sind die das NF-κB System betreffenden Mutationen genauer hinsichtlich ihrer potenziellen Wirkung auf NF-κB unabhängige Signalwege zu untersuchen.
N2  - ABSTRACT
Although the known mutations in NF-kB in imply to view the IKK complex to be involved in promoting survival of Multiple Myeloma cells, and IKK-beta inhibitors have been reported to show anti-Myeloma activity, the actual significance of IKK as a molecular target for treatment of the desease remains unclear. This is due to the fact that the influence on survival by pharmacological inhibitors on many Multiple Myeloma cells has been shown to be dependend on high concentration applications and on long-term incubation times, both inheriting the possibility of unspecific drug effects.  
Therefor we chose an alternative approach and performed a RNAi mediated knockdown of each of the three components of the IKK Complex (IKK-alpha, IKK-beta and IKK-gamma) and measured the survival rate of the Multiple Myeloma celllines AMO-1, L363 and MM.1s.
None of the knockdowns led to a decrease of Multiple Myeloma survival rate, and even a combined knockdown of IKK-alpha and IKK-beta in L363 and MM.1S showed significant effects on the survival.
Summarized, IKK is not crucially involved in promoting survival of the mentioned Multiple Myeloma celllines and thus the relevance of the complex as a therapeutic target for the treatment of Multiple Myeloma is not thoroughly clarified yet. Further investiations in different celllines and RNAi mediated knockdowns in longer time intervalls might resolve the true significance of IKK for Myeloma survival.
KW  - Multiples Myelom
KW  - NF-Kappa B
KW  - RNAi
KW  - Multiples Myelom
KW  - NF-Kappa B
KW  - IKK
KW  - RNAi
KW  - Therapie
Y1  - 2015
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-127198
ER  - 
TY  - THES
A1  - Seubert, Carolin
T1  - Onkolytische Virotherapie : Virus-vermittelte Expression von MCP-1 oder ß-Galaktosidase in Vaccinia-Virus-kolonisierten Tumoren führt zu einer erhöhten Tumorregression
T1  - Oncolytic virotherapy : The virus encoded coexpression MCPI and beta galactosidase in vaccinia virus colonized tumor xenografts resulted in enhanced tumor rejection
N2  - Ungeachtet der enormen Entwicklung in Krebsdiagnostik und -Therapie in den letzten Jahren, sind vollständige Heilungsaussichten weiterhin gering und die aktuellen Behandlungsmethoden oftmals mit schwerwiegenden Nebeneffekten verbunden. Aufgrund dessen sind alternative Behandlungsmethoden unbedingt erforderlich und führten zu einer zunehmenden Bedeutung des Vaccinia-Virus als onkolytisches Virus in der Krebstherapie. In der vorliegenden Arbeit wurden zwei mögliche Therapieansätze zur Verstärkung der onkolytischen Effekte in humanen Tumormodellen untersucht. Die Kombination einer gene-directed enzyme prodrug Therapie (GDEPT) mit dem onkolytischen Vaccinia-Virus GLV 1h68 sollte zur Selektivitätssteigerung eines ß-Galaktosidase-aktivierbaren, cytotoxisch-aktiven Drugs führen. Darüber hinaus diente das für MCP-1 codierende Vaccinia-Virus GLV-1h80, zielend auf eine Cytokin-vermittelten Immuntherapie, als Vektor zur spezifischen Beeinflussung des intratumoralen Chemokin-Netzwerks. Im Zuge der GDEPT wurde in dieser Arbeit ein, durch enzymatische Deglykosylierug aktivierbares Prodrug, basierend auf dem cytotoxischem Antibiotikum Duocarmycin SA verwendet. Durch eine Infektion mit GLV-1h68 und einer resultierenden Expression des aktivierenden Enzyms ß-Galaktosidase, sollte eine Umwandlung des Prodrugs in ein cytotoxisches Drug erfolgen. In vitro Infektionsstudien zeigten ein nahezu identisches Replikationsverhalten des Vaccinia-Virus GLV-1h68 und des als Kontrollvirus dienenden rVACV GLV-1h43 in humanen GI-101A-Brustkrebszellen. Die Expression der beiden Reporter-Gene Ruc-GFP sowie ß-Galaktosidase konnten auf Protein-Ebene und mittels RT-PCR nach Infektion mit GLV-1h68 nachgewiesen werden. GLV-1h43-Infektion von GI-101A-Zellen führte zu GFP-Expression, jedoch nicht zur Expression des Enzyms ß Galaktosidase. Untersuchung der Enzym-Aktivität in Zelllysaten und Zellkultur-Überständen zeigten nach Infektion mit GLV 1h68 steigende Menge zellulär assoziierter und freier ß-Galaktosidase. Des Weiteren wurde durch Koinkubation von GI-101A-Zellen mit Virus-freien, ß Galaktosidase-haltigen Zelllysaten bzw. –überständen und Prodrug eine Aktivierung des Prodrugs durch das Virus codierte Enzym nachgewiesen. Diese Koinkubation führte zur Abtötung der Zellen. Nach Inkubation mit Proben mock- oder GLV 1h43-infizierter Zellen konnte keiner Veränderung der Proliferationsrate von GI-101A-Zellen gefunden werden. Kombinierte Behandlung von GI 101A-Zellen mit Viren des Stammes GLV 1h68 und Prodrug führte zu starken Synergieeffekten bei der Abtötung der Zellen und wies einen Bystander Effekt der Kombinationstherapie nach. Dieser konnte in 4 weiteren humanen und 2 Hunde-Brustkrebszellen bestätigt werden. Der erzielte Bystander-Effekt zeigt, dass es nach Virus-induzierter ß-Galaktosidase-Expression in GLV 1h68-infizierten Zellen zu einer enzymatischen Spaltung des Prodrugs in das cytotoxische seco-Analogon des Antibiotikums Duocarmycin SA kommt. Durch die Membrangängigkeit des Drugs konnte auch in angrenzenden uninfizierten Zellen eine Wirkung erzielt werden. Anhand von Expressionsanalysen an Apoptose-assoziierten Proteinen, wie PARP und Caspasen, wurde eine Wirkung des Prodrugs über den intrinsischen Apoptose-Signalweg nachgewiesen. In athymischen Nude-Mäusen durchgeführte Replikationsanalysen und X-Gal-Färbungen GLV 1h68 infizierter Tumore nach Prodrug-Behandlung zeigten, dass GLV-1h68 ungeachtet der simultanen Behandlung mit Prodrug im Tumorgewebe repliziert und es nicht zur Anreicherung lacZ-negativer Virusmutanten kommt. Es konnten, durch Prodrug-Behandlung und einer simultanen Expression aktiver ß Galaktosidase, starke synergistische Effekte und eine signifikante Steigerung der Tumorregression erzielt werden. Da die Kombinationstherapie zu keinerlei Unterschieden in Gewicht und Gesundheitszustand behandelter Versuchstiere führte, konnte eine systemische Toxizität außerhalb des Tumorgewebes ausgeschlossen werden. Verschiedene Zelllinien weisen Unterschiede in ihrer Sensitivität gegenüber der onkolytischen Aktivität von Vaccinia-Virus GLV-1h68 auf. Während einige Zelllinien trotz Virus-Behandlung unverändertes Proliferationsverhalten zeigen (non- oder poor-responder), führt diese Behandlung in anderen Zelllinien zu einer vollständigen Tumorregression (responder). In Anbetracht dieser Unterschiede wurden in dieser Arbeit die Effekte einer induzierten Expression des murinen Chemokins MCP-1 in GI-101A-Tumoren (responder) und HT29-CBG-Tumoren (poor-responder) untersucht. MCP-1 zeichnet sich durch seine chemotaktischen Eigenschaften gegenüber mononukleärer Zellen aus und führt zu pleiotropen Tumor-Effekten. Replikationsstudien am Virus GLV-1h80 und des als Kontrollvirus dienenden rVACV GLV-1h68 zeigten, dass aus der Expression des Fremd-Gens mcp-1 sowohl in vitro als auch in vivo keinerlei negativen Effekte auf das Replikationsverhalten in humanen GI-101A- und HT29-CBG-Zellen resultieren. Durch Real-time Monitoring der GFP-Expression im Tumorgewebe lebender Tiere konnte zunächst eine mit dem Infektionsverlauf zunehmende Signalstärke beobachtet werden, welche dann 42 dpi an Intensität verlor. Toxizität und schädliche Nebeneffekte durch Infektion mit den beiden rVACV konnten anhand der viralen Titer in den Organen der Maus ausgeschlossen werden. Die Titer wiesen auf eine ausschließlich auf das Tumorgewebe begrenzte Replikation der Viren nach Injektion in Tumor-tragende Tiere hin. Die Expression des Chemokins MCP-1 wurde sowohl auf transkriptioneller als auch auf translationeller Ebene in GLV-1h80-inifzierten Zellen und im Tumorgewebe GLV 1h80-injizierter Mäuse nachgewiesen. Nach Infektion mit GLV-1h80 konnte eine mit dem Infektionsverlauf zunehmende MCP-1-Expression gezeigt werden. Dabei wurde zudem deutlich, dass nicht nur eine GLV-1h80-Infektion in vivo zu einer Zunahme der intratumoralen MCP-1-Expression führte, sondern eine Vaccinia-Virus-Infektion allein einen Anstieg des Chemokins zu bewirken vermag. Eine Quantifizierung durch ELISA machte Konzentrationsunterschiede von MCP-1 zwischen den Tumormodellen GI-101A und HT29-CBG deutlich. Sowohl in vitro als auch in vivo führte ein GLV-1h80-Infektion zu deutlich niedrigeren Konzentrationen im HT29-CBG-Kolon-Adenokarzinommodell. Ein Nachweis murinen MCP-1 in Blutseren Tumor-tragender Tiere zeigte eine für therapeutische Effekte erwünschte systemische Freisetzung des intratumoral durch die Infektion mit GLV-1h80 gebildeten Chemokins MCP-1. Durch immunhistologische Untersuchungen GLV-1h80-infizierter Zellen und Tumoren konnte diese, mit dem Infektionsverlauf zunehmende MCP-1-Expression bestätigt werden. Die funktionelle Aktivität des rekombinanten Proteins wurde anhand TNF-&#945;-spezifischer ELISA-Analysen überprüft. Dabei zeigte sich eine erhöhte Expression dieses proinflammatorischen Cytokins in GI-101A-Tumoren nach Infektion mit GLV-1h80. Dagegen konnte keine Steigerung der Expression im HT29-CBG-Tumorgewebe nachgewiesen werden. Ein Nachweis des durch proinflammatorische Immunzellen exprimierten Oberlflächenproteins CD14 zeigte ebenfalls einen Anstieg nach Infektion mit GLV-1h80. Auch diese veränderte Expression blieb im poor-Responder-Modell HT29-CBG aus. Die steigende intratumorale Expression der beiden Proteine in GI-101A-Tumoren nach GLV 1h80-Infektion lässt auf eine Zunahme pro-inflammatorischer Immunzellen, basierend auf einer Virus-induzierten MCP-1-Expression schließen. Ein Monitoring der Tumorprogression nach Implantation von GI 101A-Zellen und Injektion der rVACV GLV-1h80 und GLV-1h68 bzw. einer PBS-Injektion führte nach einer anfänglichen Zunahme des Tumorwachstums schließlich bei beiden Viren zu einer Tumorregression. Jedoch konnte durch die GLV-1h80-vermittelte MCP-1-Expression eine Verstärkung der onkolytischen Effekte erzielt werden, welche sich durch eine signifikante Abnahme des Tumorvolumens zeigte. Im HT29-CBG-Modell führten die therapeutischen Effekte durch rVACV GLV-1h80 zwar zu keiner Regression des Tumors, jedoch zeigte sich auch in diesem humanen Tumormodell eine Verstärkung der onkolytischen Effekte nach GLV-1h80-Infektion im Vergleich zu einer GLV 1h68-Behandlung. Durch die GLV-1h80-induzierte Expression des Chemokins MCP-1 konnte somit eine Hemmung des Tumorwachstums auch im poor-Responder-Modell HT29-CBG erzielt werden. Sowohl die Verwendung eines ß-Galaktosidase-aktivierbaren Prodrugs im Zuge einer GDEPT, als auch die Beeinflussung des intratumoralen Chemokin-Netzwerks durch Expression des Chemokins MCP-1 führten in dieser Arbeit zu positiven Synergismus-Effekten in der onkolytischen Virustherapie. Durch künftige Konstruktion eines rVACV, welches sowohl die Expression des Chemokins MCP-1, als auch des prodrug-aktivierenden Enzyms ß-Galaktosidase im Tumorgewebe induziert, könnte in Kombination mit einer Prodrug-Behandlung eine zusätzliche Verstärkung der Effekte erzielt und möglicherweise eine erfolgreiche Virustherapie in bisher schwach ansprechenden poor- bzw. non-Responder-Modellen ermöglicht werden.
N2  - Irrespective of enormous developments in cancer diagnostics and therapy in the last few years, complete recovery from cancer still occurs rarely. Moreover, conventional therapy is attendant on unspecific side effects. Consequently, novel, well-tolerated and more efficient therapies are required in order to reduce the number of cancer-related deaths. Among several strategies to improve currently applied treatments, the use of oncolytic viruses may turn out to be a highly promising therapeutic approach. In this thesis two different therapeutic approaches were investigated to enhance oncolytic effects of vaccinia virus in human xenografts. First, the lacZ-carrying oncolytic vaccinia virus GLV-1h68 was used in combination with a ß-galactosidase activatable prodrug to increase selectivity of a cytotoxic drug. Second, based on a cytokine-mediated immunotherapy, MCP-1-encoding vaccinia virus GLV-1h80 was used as a vector with a specific impact on the intratumoral chemokine network. In the first approach, an enzymatic activatable prodrug, based on a cytotoxic seco-analogue of the antibiotic duocarmycin SA was used for gene-directed enzyme prodrug therapy (GDEPT). An activation of the cytotoxic prodrug was to be achieved by infection with GLV 1h68 and the resulting expression of the prodrug activating enzyme ß-galactosidase. Cell culture experiments revealed a comparable replication rate of GLV-1h68 and of the control virus strain GLV-1h43 lacking the lacZ gene insert. Expression of the reporter genes Ruc-GFP and ß-galactosidase after infection of GI-101A cells with GLV-1h68 was proven on the protein level and by RT-PCR. Infection of cells with GLV-1h43 resulted in GFP-expression only, confirming the absence of lacZ in GLV-1h43. Analysis of ß-galactosidase concentrations in cell lysates and supernatants revealed an increase of the enzyme during infection of GLV 1h68. Activation of the prodrug by the virus-encoded enzyme was achieved by co incubation of GI-101A-cells with virus-depleted, ß-galactosidase-containing cell lysates or supernatants and prodrug. This co-incubation resulted in killing of GI-101A cells. Conversely, incubation with samples obtained from mock- or GLV-1h43-infected cells and prodrug did not change overall survival of GI-101A-cells. In order to find out whether an additional effect could be achieved in neighboring uninfected cells, called bystander effect, GLV-1h68-infected cells were treated with prodrug. This experiment demonstrated strong synergistic effects in terms of cell killing. Similar results were obtained with 4 other human and with 2 canine breast cancer cell lines. The achieved bystander effect reveiled that upon GLV-1h68 infection the virus-mediated ß-galactosidase-expression resulted in enzymatic cleavage of the prodrug and release of the cytotoxic drug. Furthermore it proved the ability of the activated drug to penetrate cell membranes. Expression analysis on apoptosis-associated proteins, e.g. PARP and caspases, revealed induction of apoptosis via the intrinsic pathway after prodrug activation in GLV-1h68-infected cells. In vivo replication analysis and X-Gal staining of GLV 1h68-infected tumors revealed that GLV-1h68 can replicate within tumor tissue and no enrichment of mutants in lacZ occured, regardless of simultaneous prodrug treatment. Thus, prodrug treatment and expression of ß galactosidase resulted in synergistic effects leading to significantly enhanced tumor regression. Since no sign of malaise or weight loss was observed in prodrug-treated mice when compared to the respective control mice, we concluded that no toxic side effects occurred and active ß-galactosidase released from the tumor was negligible. Different human cell lines reveal varied sensitivity to the oncolytic activity of vaccinia virus GLV-1h68, some cell lines continue growth (non- or poor-responder), while others show complete regression (responder). Considering these differences, the second aspect of this thesis was the analysis of the chemokine MCP-1 in GI-101A-xenografts (responder) and in the poor-responding HT29-CBG tumors. MCP-1 is characterized by chemotactic properties against mononuclear cells and has pleiotropic effects on cancer. Replication studies on GLV 1h80 and the control virus strain GLV-1h68 revealed that expression of the inserted mcp-1-gene had no negative effects on viral replication in vitro as well as in vivo in human GI-101A- or HT-29 CBG-cells. Real-time monitoring of GFP-expression in tumors of infected mice showed increasing amounts of GFP in tumors during the infection process until 21 dpi, followed by a decrease in intensity to 42 dpi. By determining the viral titers in organs of infected mice, toxicity and harmful side effects resulting from infection with both virus strains were excluded. The viral titers demonstrate, that viral replication occurs exclusively in tumor tissue. Expression of MCP-1 in GLV-1h80-infected cells and tumors was detected on transcriptional as well as on translational level. The concentration of the chemokine increased during infection of GLV-1h80. Additionally, the increase of intratumoral MCP-1-concentrations was not only limited on GLV-1h80-infected tumors. On the contrary, vaccinia virus infection itself resulted in increasing amounts of this chemokine. Quantifying MCP-1-expression by ELISA assay revealed differences in concentrations between tumors derived from GI-101A and HT-29-CBG cells. In case of the HT-29-CBG coloncarcinoma, infection with GLV-1h80 resulted in lower concentrations of MCP 1 in vitro as well as in vivo. Confirmation of murine MCP-1 in blood samples of tumor-bearing mice revealed a systemic release of intratumoral MCP-1 predicated on the infection with GLV-1h80. This systemic release is required for therapeutic effects. The increased expression of MCP-1 in GLV-1h80-infected cells and tumors during infection was verified by immunohistochemical analysis. Functional activity of the recombinant protein was checked by a TNF-&#945;-specific ELISA assay, demonstrating increased expression of this proinflammatory cytokine in GI-101A tumors after infection with GLV-1h80. In contrast, no increase was observed in HT-29 CBG tumors. Likewise, the quantification of proinflammatory expressed surface protein CD14 showed higher concentrations in GI-101A-tumors after GLV-1h80-infection. Again, this increase was missing in xenografts of poor-responder HT-29-CBG. The increased expression of these two proteins in GI-101A xenografts after GLV-1h80-infection suggested an accumulation of proinflammatory immune cells, resulting from virus-mediated MCP 1-expression. Moreover, monitoring of tumor progression after implantation of GI-101A cells revealed an initially swelling of the tumors, followed by enhanced tumor regression after infection with GLV-1h80, as well as after GLV 1h68-infection. However, GLV-1h80-mediated MCP-1 expression resulted in an enhancement of oncolytic effects, followed by significant reduced tumor volumes compared to GLV-1h68-colonized tumors. In case of HT-29-CBG tumors MCP-1 induced indeed no regression of tumors. However, even in this poor-responding tumors oncolytic effects could be amplified by GLV 1h80 infection. Hence, inhibition of tumor growth in poor-responder model HT-29-CBG could be achieved by GLV-1h80-induced expression of the chemokine MCP-1. Taken together, both, the use of a ß galactosidase activatable prodrug in GDEPT and the modulation of the intratumoral chemokine network by expression of MCP-1 resulted in positive synergistic effects during oncolytic virus therapy. Future construction of a recombinant VACV, co expressing the prodrug-activating enzyme ß galactosidase as well as MCP-1 in tumor tissue has the potential to induce even stronger synergistic effects and might also lead to a more efficient treatment of up to now poor- or non-responding tumors.
KW  - Vaccinia-Virus
KW  - Chemokine
KW  - Krebs <Medizin>
KW  - Therapie
KW  - Galactosidase <beta->
KW  - MCP-1
KW  - Krebstherapie
KW  - ß-Galaktosidase
KW  - Enzym
KW  - MCP-1
KW  - cancer therapy
KW  - ß-galactosidase
Y1  - 2010
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-48083
ER  - 
TY  - THES
A1  - Kemmling, Daniel
T1  - Parapneumonische Pleuraergüsse (PPE) und Pleuraempyeme (PE) im Kindesalter: Einfluss des therapeutischen Managements auf den Krankheitsverlauf bei 994 Kindern und Jugendlichen in einer deutschlandweiten Surveillance-Studie
T1  - Parapneumonic pleural effusions and pleural empyema in childhood: Comparison of the course of disease depending on treatment management of 994 children and adolescents in a nationwide surveillance study
N2  - Im Kindesalter treten bei etwa 1-2 % der ambulant erworbenen Pneumonien parapneumonische Pleuraergüsse (PPE) und Pleuraempyeme (PE) als lokale Komplikationen auf. Für Deutschland liegen bisher nur wenige systematisch erhobene Daten zu Kindern und Jugendlichen mit PPE/PE vor. Ziele dieser Arbeit waren daher, die Charakteristika der pädiatrischen Patienten in Deutschland umfassend zu beschreiben sowie das diagnostische und therapeutische Management im Hinblick auf die aktuellen Empfehlungen zu analysieren. Zudem wird das Therapiemanagement von PPE/PE im Kindesalter aktuell kontrovers diskutiert. Dies betrifft insbesondere die invasiven Therapiemaßnahmen und den Zeitpunkt der jeweiligen Behandlungsoptionen bei schweren Krankheitsverläufen. Das Hauptziel dieser Arbeit war daher, den Krankheitsverlauf bei Kindern mit PPE/PE in Abhängigkeit von den initialen Therapiemaßnahmen zu vergleichen (Initiale Therapie: Behandlung mit höchster Invasivität innerhalb von 3 Tagen nach Diagnosestellung).

In dieser Arbeit wurden fünf Jahre (Oktober 2010 bis Juni 2015) einer prospektiven, multizentrischen Surveillance-Studie ausgewertet, die in Zusammenarbeit mit der Erhebungseinheit seltener pädiatrischer Erkrankungen (ESPED) durchgeführt wurde. Insgesamt konnten 994 Kinder und Jugendliche mit PPE/PE in die Auswertungen eingeschlossen werden. Die lange Hospitalisationsdauer von 17 Tagen (IQR 13-24), die hohe Rate an intensivstationären Behandlungen (61%) über eine Dauer von 7 Tagen (IQR 3-14) und die lange Ergussdauer von 14 Tagen (IQR 9-21) bestätigen, dass PPE/PE im Kindesalter schwerwiegende Erkrankungen sind.
Bei allen Patienten erfolgte die Diagnosestellung mittels eines bildgebenden Verfahrens. Die hohe Rate von >99% bestätigt den Einsatz eines Röntgen-Thorax als bildgebendes Primärverfahren bei Kindern mit Pneumonie und entsprechend der nationalen und internationalen Empfehlungen, wurde eine Sonographie als Mittel der Wahl zur Diagnosestellung von PPE/PE eingesetzt. Der Einsatz einer Computertomographie bei über einem Drittel der 994 Kinder (34%) erscheint dagegen sehr hoch. Dies gilt insbesondere für die Patienten im Alter von 13-17 Jahren, bei denen fast die Hälfte (47%) per Computertomographie untersucht wurde. Alle 994 Kinder mit PPE/PE wurden nichtinvasiv behandelt. Eine zusätzliche invasive Therapie mit Eröffnung des Pleuraraumes wurde bei 789 (79%) Patienten durchgeführt. Zur invasiven Behandlung wurde bei der Hälfte der Kinder eine Pleurapunktion (50%), bei 70% eine Pleuradrainage, sowie bei jeweils einem Viertel der Patienten eine intrapleurale Fibrinolyse (24%) und/oder eine Operation (26%) durchgeführt (Mehrfachnennungen möglich). Für eine erfolgreiche Behandlung von PPE/PE könnte insbesondere das initiale Therapiemanagement ausschlaggebend sein. Innerhalb von drei Tagen nach Diagnosestellung wurden 465 (46%) der Kinder ausschließlich nichtinvasiv und 538 (54%) zusätzlichen invasiv behandelt (Pleurapunktion: n=94, 17% von 538; Pleuradrainage: n=235, 44%; Fibrinolyse: n=147, 27%; Operation: n=62, 12%). Invasive Folgeeingriffe waren bei einem Drittel der Patienten (34%) notwendig. Deutschlandweit zeigten sich für das diagnostische und therapeutische Management von pädiatrischen PPE/PE eine große Heterogenität und bezüglich der initialen Maßnahmen eine teils starke Diskrepanz zu den aktuellen Empfehlungen. Insbesondere der zu häufige Einsatz einer Computertomographie zur bildgebenden Diagnostik und die bereits initial eingesetzten Therapiemaßnahmen mit hoher Invasivität sollten kritisch diskutiert werden. Zur Verbesserung des Behandlungsmanagements erscheint daher die Erstellung einer nationalen Leitlinie mit einem klaren, stadienadaptierten Behandlungsalgorithmus sehr sinnvoll.
Die Vergleiche des Krankheitsverlaufs in Abhängigkeit von der initialen Therapie haben gezeigt, dass eine Vielzahl der Kinder mit PPE/PE erfolgreich mit einer alleinigen Antibiotikatherapie oder einer Antibiotika-Gabe mit zusätzlicher Pleurapunktion bzw. Pleuradrainage behandelt werden können. Die kontrovers diskutierten Fragen, welche Kinder von einer initial invasiven Therapie profitieren und wann eine Therapiemaßnahme mit hoher Invasivität (intrapleurale Fibrinolyse oder Operation) erfolgen sollte, konnten anhand der hier dargestellten Ergebnisse nicht abschließend geklärt werden. Zur initialen Behandlung von PPE/PE sollte aufgrund der geringeren Invasivität eine Pleurapunktion bzw. eine Pleuradrainage mit möglicher Fibrinolyse einem operativen Eingriff vorgezogen werden.
Trotz der Schwere der Erkrankung, die häufig mit einer langwierigen Rekonvaleszenz verbunden ist, konnte in dieser großen Untersuchung mit 994 Kindern mit PPE/PE gezeigt werden, dass die Langzeitprognose von PPE/PE im Kindesalter unabhängig vom initialen Therapiemanagement als sehr gut einzuschätzen ist und bleibende Folgeschäden (2%) oder letale Krankheitsverläufe (1%) sehr selten sind.
N2  - In childhood, parapneumonic pleural effusions (PPE) and pleural empyema (PE) are local complications in about 1-2 % of community-acquired pneumonia. For Germany there are only limited data on children and adolescents with PPE/PE. Some of the objectives of this thesis were to describe the characteristics of the pediatric patients in Germany and to analyse the diagnostic and therapeutic management in regard to the current recommendations. Furthermore, the treatment management of PPE/PE in childhood are discussed controversially. This concerns in particular the invasive therapy methods and their timing in cases with severe diseases. Therefore, the main objective was to compare the course of disease in children with PPE/PE depending on the initial therapy (initial therapy: treatment with highest invasiveness within 3 days after diagnosis).

In this thesis, the data of five years (October 2010 to June 2015) of a prospective, multicentre surveillance study were analysed. A total of 994 children and adolescents with PPE/PE were included. The long hospital stay of 17 days (IQR 13-24), the high rate of PICU (61%) and the long effusion duration of 14 days (IQR 9-21) confirm that PPE/PE are serious diseases in childhood.
In all patients, the diagnosis was made by imaging techniques. The high rate of >99% confirms that chest X-ray is the primary method of diagnosis in children with pneumonia and in accordance to national and international recommendations ultrasound was used as the method of choice for diagnosis. In contrast, the use of computed tomography in more than one third of the 994 children (34%) seems to be too high. All 994 children with PPE/PE were treated non-invasively. Additional invasive therapy with opening of the pleural space was performed in 789 (79%) patients. Pleural puncture was performed in the half of the children (50%), pleural drainage in 70%, intrapleural fibrinolysis in 24% and/or surgery in 26% of the patients (multiple answers possible). For successful treatment of PPE/PE, the initial therapy could be important. Within three days after diagnosis, 465 (46%) of the children were treated exclusively non-invasively and 538 (54%) with an additional invasive treatment (pleural puncture: n=94, 17% of 538; pleural drainage: n=235, 44%; fibrinolysis: n=147, 27%; surgery: n=62, 12%). A third of the patients (34%) required secondary invasive interventions. In Germany, the diagnostic and therapeutic management of paediatric PPE/PE was very heterogeneous and in some cases, there was a strong discrepancy with the current recommendations concerning the initial treatment. To improve the treatment management, a national guideline seems to be very useful.
The analyses of the course of the disease depending on the initial therapy have shown that many of the children with PPE/PE could be successfully treated by antibiotic therapy alone or by antibiotics with additional pleural puncture or pleural drainage. The controversially discussed questions, which children could benefit from an initial invasive therapy and when a therapy with a high level of invasiveness (e.g. intrapleural fibrinolysis or surgery) should be performed, cannot be answered by the presented results. Because of the lower invasiveness, pleural puncture or pleural drainage with optional fibrinolysis should be preferred to surgical intervention for the initial treatment of PPE/PE.
Despite the severity of the disease, which is often associated with a long reconvalescence, this large study of 994 patients confirmed that the long-term outcome prognosis of PPE/PE in childhood is very positive, regardless of the initial therapy.
KW  - Pleuraerguss
KW  - Pleuraempyem
KW  - Kinderheilkunde
KW  - Therapie
KW  - pleural effusion
KW  - pleural empyema
KW  - pediatrics
KW  - treatment
Y1  - 2020
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-199882
ER  - 
TY  - THES
A1  - Deeb, Iyad
T1  - Periodische Proteinurie beim nephrotischen Syndrom - Konsequenzen für die Therapie
T1  - Periodical proteinuria and neprotic syndrome -  consequences for the therapie
N2  - In einer Beobachtungsstudie an 20 Patienten mit fokal sklerosierender und membranöser Glomerulonephritis wurde der Effekt einer Therapie mit ACE- Hemmer, Methylprednisolon und Ciclosporin A über einen Zeitraum von bis zu 10 Jahren verfolgt. Die Effektivität der genannten Therapie ist in der Literatur gut dokumentiert. Die Studie beobachtet folgende neue, bislang nicht beschriebene Ergebnisse: 1. Das Ausmaß der Proteinurie beim nephrotischen Syndrom unterliegt einem 28-Tage-Zyklus. Als Arbeitshypothese nehmen wir zyklische Schwankungen in der Aktivität des Immunsystems an. 2. Die bislang gängige Praxis, das nephrotische Syndrom ein halbes Jahr lang oder allenfalls bis zur ersten Abnahme der Proteinurie zu therapieren bedarf einer Korrektur. Erst wenn die Periodizität der Proteinurie sistiert, kann die Therapie ausgeschlichen werden, ohne ein Rezidiv befürchten zu müssen. Auf jeden Fall muss wesentlich länger therapiert werden als gegenwärtig in der Literatur berichtet. 3. Vor allem Patienten der Kategorie mit sehr langem Intervall zwischen Erstmanifestation und Therapiebeginn bedürfen einer möglicherweise lebenslangen Therapie um kein Endstage Renal Failure zu erleiden. 4. Das bislang gültige therapeutische Fenster der Ciclosporin-A-Therapie von 80 – 120 ng/ml Talspiegel kann bei gutem Ansprechen auf 60 – 80 ng/ml reduziert werden ohne hohes Rezidivrisiko.
N2  - 20 patients with focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) and membranous nephropathy (mGN) are examined in a clinical trial, concerning the effect of a combined therapy with ACE inhibitor, prednisolone and cyclosporine A in a period of 10 years. The efficiency of this therapy is well documented in literature. The trial recognizes the following yet unknown facts: 1. The level of proteinuria in nephrotic syndrome describes a 28 days cycle. We suppose a connection to the cyclic change of the immune system. 2. The common therapy of the nephrotic syndrome lasting a half year needs a change. The immunsuppressive therapy may only be reduced after the suspending of the cycles of the proteinuria, without risking a relapse. 3. A long period between the first symptoms and the beginning of the therapy is a bad prediction. 4. The common blood level of cyclosporine A of 80 - 120 ng/ml may be reduced to 60 - 80 ng/ml without risking a higher relapse rate.
KW  - Proteinurie
KW  - Nephrotisches Syndrom
KW  - Therapie
KW  - Nephrologie
KW  - Ciclosporin
KW  - Membranöse Glomerulonephritis
KW  - immunspressive Therapie
KW  - cyclosporine
KW  - membranous nephropathy
KW  - therapy
KW  - nephrotic syndrome
Y1  - 2007
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-25804
ER  - 
TY  - THES
A1  - Weber [geb. Spalek], Evelyn
T1  - Poststationäres Management Helicobacter pylori positiver Patienten im Raum Aschaffenburg
T1  - Post-hospital management of helicobacter pylori positive patients in the area of Aschaffenburg
N2  - 2009 wurde die deutsche S3-Leitlinie „Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit“ publiziert, in der klare Empfehlungen für die Diagnostik, die Indikationen für eine Eradikation, die Therapie und das Follow-Up beschrieben sind. Das Management der H. pylori Infektion im praktischen Alltag zeigt nach dieser Arbeit indessen ein anderes Bild. Ein Optimierungsbedarf für die Zukunft kann daraus abgeleitet werden.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit dem poststationären Management von Patienten mit einer H. pylori Infektion im Raum Aschaffenburg. Hierzu wurden 199 Patienten identifiziert, bei denen im Rahmen eines stationären Aufenthaltes im Klinikum Aschaffenburg im Jahr 2011 eine H. pylori Infektion diagnostiziert worden war. Aus den Patientenakten wurden alle relevanten Daten entnommen, wie zum Beispiel Diagnose, Indikation zur H. pylori Eradikation und deren stationäre Initiierung beziehungsweise Empfehlung an den Hausarzt. Nachfolgend wurden die 97 Hausärzte der 199 Patienten angeschrieben und um das ausfüllen eines Fragebogens gebeten. Dieser enthielt sechs Fragen zum poststationären Management der Patienten mit H. pylori Infektion.
Während des stationären Aufenthaltes war bei 88/199 Patienten (44,2%) die Eradikationstherapie begonnen und bei 24 von ihnen (12,1%) bereits abgeschlossen worden. Bei den anderen 64 Patienten sollte die Medikation ambulant fortgeführt werden. Bei 77 Patienten (38,7%) wurde dem Hausarzt die Einleitung einer ambulanten Eradikationsbehandlung empfohlen. 34 Patienten verließen das Krankenhaus ohne Therapie und auch ohne entsprechende Therapieempfehlung.
Die Rücklaufquote der Fragebögen betrug 46,2% (92 von 199 Patienten). Die nachfolgenden Ergebnisse beziehen sich auf diese 92 Patienten (entspricht 100%). Zwei Drittel der Patienten (n=61) stellten sich direkt im Anschluss an die Entlassung aus stationärer Behandlung ihrem Hausarzt vor. Bei 30 Patienten führte der Hausarzt die stationäre begonnene Eradikationstherapie fort (32,6%) oder initiierte sie bei 28 Patienten selbst (30,4%). 17 Patienten erhielten keine Eradikation (18,5%). Die Gründe hierfür waren unterschiedlich, am häufigsten lag ein Informationsdefizit zwischen Klinik und Hausarzt vor. Die französische Triple-Therapie wurde mit 39 mal am häufigsten verordnet, die italienische Triple-Therapie wurde 20 Patienten verschrieben. Andere Behandlungsprotokolle fanden nur vereinzelt Anwendung. Eine Kontrolle des Eradikationserfolges wurde bei 35 Patienten (38%) vorgenommen. Bezieht man die Eradikationskontrolle ausschließlich auf die therapierten Patienten erfolgte diese in der Hälfte der Fälle (49,3%). Von den Patienten mit H. pylori Eradikation und Kontrolle des Eradikationserfolges (n=35) konnten 31 (88,6%) erfolgreich behandelt werden. Die Vorgehensweise nach erfolgloser H. pylori Eradikation umfasste den Versuch einer Zweitlinientherapie, die Überweisung zum Gastroenterologen und den Verzicht auf weitere Maßnahmen.
Zusammenfassend zeigt diese Erhebung, dass es einen klaren Optimierungsbedarf in der Anwendung der Empfehlungen aus der Leitlinie bedarf. Dieser Aspekt sollte zukünftig vermehrt Berücksichtigung finden, nicht zuletzt in der Aktualisierung der Leitlinie 2016.
N2  - In 2009, the German S3-guideline "Helicobacter pylori and gastroduodenal ulcer disease" was published, in which clear recommendations for diagnosis, the indications for eradication, therapy and follow-up are described. However, the management of H. pylori infection in everyday practice shows a different picture. An optimization requirement for the future can be derived from this.
This thesis deals with post-hospital management of patients with H. pylori infection in the area of Aschaffenburg. 199 patients were identified who had been diagnosed with H. pylori infection during their inpatient stay at Aschaffenburg Hospital in 2011. All relevant data were taken from the patient records, such as diagnosis, indication for H. pylori eradication and their inpatient therapy initiation or recommendation to the family doctor. Subsequently, the 97 general practitioners of the 199 patients were contacted and asked to complete a questionnaire. This included six questions about post-hospital management of patients with H. pylori infection.
During inpatient treatment, eradication therapy had started in 88/199 patients (44.2%) and had already been completed in 24 of them (12.1%). For the other 64 patients, the medication should be continued on an outpatient basis. In 77 patients (38.7%) the family doctor received a recommended to initiate an eradication therapy. Thirty-four patients left the hospital without therapy and without appropriate therapy recommendation.
The response rate of the questionnaires was 46.2% (92 out of 199 patients). The following results refer to these 92 patients (equivalent to 100%). Two-thirds of the patients (n = 61) presented themselves to their family doctor immediately after discharge from hospitalization. In 30 patients, the family doctor continued inpatient eradication therapy (32.6%) or initiated it in 28 patients (30.4%). 17 patients received no eradication (18.5%). The reasons for this varied, with the most common being an information deficit between the clinic and the family doctor. The French triple therapy was prescribed most often in 39 times, the Italian triple therapy was prescribed to 20 patients. Other treatment protocols were used only sporadically. A control of eradication success was made in 35 patients (38%). If the eradication control was exclusively applied to the treated patients, this was done in half of the cases (49.3%). Of the patients with H. pylori eradication and control of eradication success (n = 35), 31 (88.6%) were successfully treated. The procedure after unsuccessful H. pylori eradication included the attempt of a second-line therapy, the referral to the gastroenterologist and the renunciation of further steps.
In summary, this scientific work shows that there is a clear need for optimization in the application of the Guideline recommendations. This aspect should be taken more into account in the future, not least in the update of the upcoming guideline update 2016.
KW  - Ambulante Behandlung
KW  - Helicobacter
KW  - Helicobacter pylori
KW  - Therapie
KW  - Ärztliche Behandlung
KW  - Poststationär
KW  - post-hospital
KW  - Follow-up
KW  - leitliniengerecht
KW  - ambulant
KW  - Resistenz
KW  - Adhärenz
KW  - Compliance
KW  - Antibiotikatherapie
KW  - Therapietreue
KW  - Therapieversagen
KW  - Patientenversorgung
KW  - according to guidelines
KW  - outpatient
KW  - ambulatory
KW  - treatment failure
KW  - resistance
KW  - adherence
KW  - compliance
KW  - antibiotic therapy
KW  - patient care
Y1  - 2018
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-156634
ER  - 
TY  - THES
A1  - Bauer, Andrea
T1  - Prognostische und therapeutische Aspekte von Thymomen : eine retrospektive Studie von 582 Fällen
T1  - Prognostic and therapeutic aspects of thymomas: a retrospective study of 582 cases
N2  - Thymome sind seltene epitheliale Thymustumoren, die in der überwiegenden Zahl der Fälle die Fähigkeit zur Reifung und zum Export von T-Zellen behalten haben. Diese Fähigkeit ist als Ursache für die häufige Asoziation dieser Tumoren mit Autoimmunphänomenen (z.B Myasthenia gravis)anzunehmen. Die vorgelegte Studie zeigt die prognostische Relevanz der derzeit gültigen histologischen WHO-Klassifizierung von Thymomen. Das biologische Verhalten der einzelnen Thymomtypen korreliert dabei mit dem Ausmaß zytogenetischer Veränderungen. Wenige klinische und histologische Parameter wie der histologische Subtyp, Tumorstadium nach Masaoka sowie der Resektionsstatus reichen aus, um den Verlauf eines bestimmten Thymoms mit genügender Zuverlässigkeit prognostizieren zu können. Dies konnte in Übereinstimmung mit früheren Arbeiten in unserer Studie gezeigt werden. Somit müssen vor allem diese drei Parameter berücksichtigt werden, um eine adäquate Therapie einleiten zu können. Angaben zu Alters- und Geschlechtsverteilung können diese Befunde ergänzen, haben jedoch keine prognostische Signifikanz für die Wahl der Therapie. Die erhobenen Befunde der vorgelegten Follow-up Studie können als Grundlage prospektiver klinischer Therapiestudien dienen. Im Zentrum der Bemühungen sollte hierbei nach unseren Ergebnissen die Therapie von „high-risk“ Thymomen des Typ B und C stehen, bei denen eine primäre vollständige Resektion nicht möglich ist, oder bei denen zum Zeitpunkt der Operation bereits Metastasen bestehen. Therapieoptionen mit multimodalen Therapiestrategien müssen dafür noch weiter modifiziert und über längere Zeiträume erprobt werden. Zudem sollten klinische Studien mit Somatostatin-Analoga als neue Therapiemöglichkeit gefördert werden. Aufgrund der äußerst niedrigen Inzidenz von Thymomen und der niedrigen Frequenz von Patienten mit diesen ungünstigen Thymomverläufen werden diese Versuche nationale oder internationale Bemühungen erfordern.
N2  - Thymomas are rare epithelial neoplasms of the thymus with considerable histologic herterogenity. The pathogenesis of paraneoplastic Myasthenia gravis has been linked to the capacity of thymomas to mature and export native T cells into the blood. This retrospective study focused on the correlation of WHO-defined thymoma histotypes with survival and tumor recurrence in a large cohort of patients recieving different modes treatment. Long-term outcome of thymoma patients is related to tumor stage,WHO histological subtyp, completeness of surgical removal and type of treatment.
KW  - Thymom
KW  - Prognose
KW  - Therapie
KW  - WHO
KW  - Masaoka
KW  - thymoma
KW  - prognosis
KW  - therapy
KW  - WHO
KW  - Masaoka
Y1  - 2004
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-12041
ER  - 
TY  - THES
A1  - Adelfinger, Marion
T1  - Präklinische Verwendung verschiedener onkolytischer Vaccinia-Viren zur Therapie von Human- und Hundetumoren
T1  - Preclinical application of different oncolytic vaccinia viruses in human and canine tumor therapy
N2  - Nach Einschätzung der Weltgesundheitsorganisation WHO wird Krebs im Jahr 2013 die weltweit häufigste Todesursache bei Menschen und Haustieren sein. Diese Situation erfordert die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze. Hauptziel einer Tumortherapie ist es, sowohl den Primärtumor als auch die Metastasen möglichst vollständig zu entfernen. Dabei wird nach Methoden gesucht, die im Gegensatz zu den meisten gegenwärtigen therapeutischen Einsätzen, wie der chirurgischen Entfernung bösartiger Neubildungen, Chemotherapie und Strahlentherapie, selektiv die bösartigen Zellen erkennen und zerstören können. Eine faszinierende Möglichkeit in dieser Hinsicht ist die Verwendung von onkolytischen Viren, die die Fähigkeit besitzen, sich selektiv sowohl in Primärtumoren als auch in Metastasen anzusiedeln und die Krebszellen dort zu zerstören. Das Konzept, dass Viren nützlich für die Bekämpfung von Krebs sein könnten, ist nicht neu. Allerdings konnte erst in den letzten Jahren durch zahlreiche Studien bestätigt werden, dass verschiedene Viren in der Lage sind, eine signifikante Antitumorwirkung in vivo auszuüben. Zu den erfolgversprechenden onkolytischen Viren zählen insbesondere Adenovirus, Herpes simplex Virus, Reovirus und Vaccinia-Virus, die sich bereits in Phase III der klinischen Studien befinden oder kurz davor sind. Die therapeutische Nutzung von tumorspezifischen onkolytischen Viren beim Menschen hat bereits begonnen. Im Rahmen der vorliegenden Doktorarbeit wurden verschiedene Aspekte der Wirkungsweise von Vaccinia-Virus-Stämmen bei der Therapie verschiedener Tumore aus Mensch und Hund im Xenotransplantat-Mausmodell bearbeitet: die Onkolyse der Krebszellen und Inhibition des Tumorwachstums sowie die Effekte der Virusinfektion auf das Tumormikromilieu und die Mitwirkung des angeborenen Immunsystems bei der Virotherapie. Das Tumormikromilieu (Stroma) setzt sich aus einer Vielzahl verschiedener Zellen und Komponenten der extrazellulären Matrix zusammen. Die Krebszellen bilden unter anderem mit Endothelzellen des Blut- und Lymphsystems und verschiedenen Immunzellen eine komplexe Organ-ähnliche Struktur. Weitere wichtige Bestandteile des Stromas sind Wachstumsfaktoren, Chemokine und Zytokine und die Tumorvaskulatur. Diese ist durch zahlreiche strukturelle und funktionelle Abnormalitäten charakterisiert, wodurch die Effektivität von Strahlen- und Chemotherapie herabgesetzt wird. Weiterhin ist das Tumormikromilieu durch seine Ähnlichkeit mit einer chronischen Entzündungsreaktion gekennzeichnet und wirkt immunsupprimierend auf rekrutierte Leukozyten, die wiederum die Inflammation verstärken und die Angiogenese und das Tumorwachstum weiter fördern. Aufgrund dieser vielen Komponenten ist die Zusammensetzung jedes Tumors einzigartig, weswegen Standardtherapien häufig nicht zu einer Heilung führen. Die Wirkung der Viren bei der Virotherapie beruht vermutlich auf 4 Mechanismen, die einzeln oder in Kombination auftreten können: die direkte Onkolyse der Krebszellen, die Zerstörung des Tumorblutgefäßsystems, die Aktivierung des Immunsystems des Wirts und die Suppression der microRNA-Expression des Wirtes. Zusätzlich kann die Expression therapeutischer Gene die onkolytische Wirkung verstärken. Zum Nachweis der Onkolyse der Krebszellen und Inhibition des Tumorwachstums wurde zuerst das Virus GLV-1h68 in einem autologen humanen Melanomzellpaar, 888-MEL und 1936-MEL, eingesetzt. Das GLV-1h68-Virus wurde auf Basis des Wildtyp Vaccinia-Virus LIVP durch die Insertion von 3 Expressionskassetten in den drei Genloci F14.5L, J2R und A56 genetisch konstruiert. 888-MEL, eine zu einem frühen Zeitpunkt der Krebserkrankung aus einer Metastase isolierte Zelllinie, zeigt nach Infektion mit GLV-1h68 im Mausmodell Tumornekrose („Responder“), während 1936-MEL aus einer späten Metastasierungsphase kaum mit Onkolyse auf eine Virusinfektion reagiert („Poor-Responder“). Die onkolytische Wirkung konnte mittels Durchflusszytometrie in Tumoren beider Zelllinien zu einem frühen Zeitpunkt nach Virusinfektion nachgewiesen werden. In 888-MEL-Tumoren wurde hierbei eine große Zahl infizierter und toter Zellen nach Virusinfektion gefunden. Gleichzeitig wurde eine hohe Zahl an Immunzellen detektiert, die nach Virusinfektion reduziert war. In den schwächer reagierenden 1936-MEL-Tumoren konnte eine Onkolyse bei Infektion mit höherer Virusmenge und zu einem früheren Zeitpunkt demonstriert werden, wodurch mehr Zellen infiziert wurden. Zusätzlich wurde eine Steigerung der nur in geringer Zahl vorhandenen Immunzellen nachgewiesen. Trotz des unterschiedlichen Tumormikromilieus konnte somit ein onkolytischer Effekt in beiden Tumormodellen erzielt werden. ...
N2  - The cancer mortality rate is increasing steadily in man and pet animals and it is estimated by the World Health Organisation (WHO) to be number one cause of deaths in 2013. This situation raises the need for developing new therapeutic approaches whereby the main goal of tumor therapy always is the complete elimination of primary tumor and metastases. In contrast to most current therapies, like surgical resection of malignant neoplasia, chemotherapy and radiation, the new cancer treatments should selectively recognize and destroy malignant cells. The application of oncolytic viruses offers fascinating opportunities, because of their ability to selectively colonize primary tumors and metastases and directly destroy cancer cells. The concept of fighting cancer with viruses is not new, but the significant anti-tumoral effect of different viruses in vivo was demonstrated by several studies in the last few years. Promising oncolytic viruses are adenovirus, Herpes simplex virus, reovirus and vaccinia virus. These viruses are currently in or entering phase III clinical trials but the therapeutic use of tumor specific oncolytic viruses for humans has already started. In this work, different aspects of the effects of vaccinia virus strains during therapy of canine and human tumors in mouse xenograft models were analyzed: oncolysis of cancer cells, inhibition of tumor growth, influence of virus infection on the tumor microenvironment and participation of the innate immunity in virotherapy. The tumor microenvironment (stroma) is composed of many different cells and components of the extracellular matrix. Cancer cells form structures similar to organs including endothelial cells of the blood and lymph system, different immune cells and many other cell types. Other important components of the stroma are growth factors, chemokines and cytokines as well as the tumor vasculature that is characterized by numerous structural and functional abnormalities which decrease the efficacy of radiation and chemotherapy. Another hallmark of the tumor microenvironment is its similarity to chronic inflammation and its immunosuppressive effect on recruited leukocytes which in turn increase the inflammation and angiogenesis and promote tumor growth. Due to the many different components the composition of each tumor is unique and that is why standard therapies often do not result in cure. The effects of the viruses in the virotherapy are propably based on four mechanisms working alone or in combination: direct oncolysis of cancer cells, destruction of tumor vasculature, activation of host immune system and suppression of host microRNA expression. Additionally the expression of therapeutic genes can increase the oncolytic effect of the viruses. To analyze the oncolysis of cancer cells and the inhibition of tumor growth first the GLV-1h68 virus was used in an autologous pair of human melanoma 888-MEL and 1936-MEL. GLV-1h68 was genetically constructed on the basis of wild-type vaccinia virus LIVP by insertion of 3 expression cassettes into F14.5L, J2R and A56 gene loci. 888-MEL was isolated from metastases early during cancer disease and exhibits tumor necrosis after infection with GLV-1h68 in mouse xenograft model (responder) whereas 1936-MEL which was isolated in the late phase of metastases formation hardly shows oncolysis following virus treatment (poor-responder). The oncolytic effect was demonstrated by flow cytometric analysis of tumors of both cell lines at an early time after virus infection. In 888-MEL tumors high numbers of infected and dead cells were found after virus infection. Simultaneously, a high number of immune cells were detected which was reduced after infection. In the lower responding 1936-MEL tumors oncolysis was only observed after infection with higher amount of virus at an earlier time whereby the number of infected cells increased. Additionally, the low number of immune cells increased after infection. Despite the different tumor microenvironment an oncolytic effect was achieved in both tumor models. ...
KW  - Vaccinia-Virus
KW  - Tumortherapie
KW  - Tumorimmunologie
KW  - Hundetumor
KW  - onkolytisches Virus
KW  - vaccinia virus
KW  - tumor therapy
KW  - tumor immunology
KW  - canine tumor
KW  - oncolytic virus
KW  - Tumor
KW  - Therapie
KW  - Onkolyse
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70688
ER  - 
TY  - THES
A1  - Sickenberger, Christina
T1  - Retrospektive Analyse kutaner Mykobakteriosen im Zeitraum zwischen 1998 und 2018 am Würzburger Universitätsklinikum und der Missioklinik Würzburg
T1  - Retrospective analysis of cutaneous mycobacterioses between 1998 and 2018 at the University Hospital of Würzburg and the Medical Mission Institute Würzburg
N2  - Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die retrospektive Analyse von Patienten mit einer mykobakteriellen Hautinfektion, die sich an der Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie des Universitätsklinikums Würzburg oder in der Fachabteilung für Tropenmedizin der Missioklinik Würzburg in dem Zeitraum zwischen 1998 und 2018 vorgestellt haben. Es wurden verschiedene Aspekte wie die Anamnese, der mutmaßliche Infektionsweg, klinische und diagnostische Daten sowie die durchgeführte Therapie untersucht. Es konnten insgesamt 32 Fälle erfasst werden, die in 4 erregerspezifische Gruppen unterteilt wurden. Die Gruppe der Mycobacterium (M.) marinum-Infektionen war mit 18 Fällen am größten, gefolgt von 9 Infektionen mit weiteren nichttuberkulösen Mykobakterien (NTM; M. chelonae, M. avium, M. fortuitum, M. wolinskyi/ mageritense sowie M. haemophilum), 3 Fällen mit dem Erreger M. leprae sowie 2 kutanen M. tuberculosis-Infektionen. Der Anteil immunsupprimierter Patienten mit einer M. marinum-Infektion lag bei 22 %. In unserer Untersuchung stellte der Umgang mit Zierfischaquarien den größten Risikofaktor für eine Infektion mit M. marinum dar. Wie unsere Studie weiterhin zeigte, sollte auch bei knotigen Hautveränderungen in für kutane Mykobakteriosen untypischen Körperarealen, wie z.B. dem Gesicht, eine solche Infektion differentialdiagnostisch erwogen werden. Der kulturelle Nachweis misslang lediglich bei 2 Patienten mit einer M. marinum-Infektion. Die Diagnose konnte in diesen beiden Fällen anhand einer charakteristischen Anamnese, Klinik und Histopathologie gestellt werden. In der vorliegenden Untersuchung erfolgte die Therapie bei allen Patienten mittels einer Antibiose. In der M. marinum-Gruppe erwies sich insbesondere der Wirkstoff Clarithromycin als effektiv. Unter der Gabe von Doxycyclin kam es dagegen in 80 % der Fälle zu einer Therapieumstellung. In beiden Gruppen nichttuberkulöser Mykobakteriosen konnten die Monotherapien im Durchschnitt früher erfolgreich beendet werden als die Kombinationstherapien. Letztere kamen allerdings zum Einsatz bei einer zugrundeliegenden Immunsuppression bzw. bei einem ausgedehnten Hautbefund.
N2  - The aim of this study was the retrospective analysis of patients with a mycobacterial skin infection who presented themselves at the Department of Dermatology, Venerology and Allergology of the University Hospital Würzburg or at the Department of Tropical Medicine of the Medical Mission Institute Würzburg between 1998 and 2018. Various aspects such as medical history, presumed route of infection, clinical and diagnostic data and treatment were examined. A total of 32 cases could be recorded, which were divided into 4 pathogen-specific groups. The group of Mycobacterium (M.) marinum infections was the largest with 18 cases, followed by 9 infections with other nontuberculous mycobacteria (NTM; M. chelonae, M. avium, M. fortuitum, M. wolinskyi/mageritense and M. haemophilum), 3 cases with the pathogen M. leprae and 2 cutaneous M. tuberculosis infections. 22 % of the patients infected with M. marinum were immunosuppressed. In our study, the exposure to fish tanks was the greatest risk factor for an infection with M. marinum. Our study also showed that even in case of nodular skin lesions with uncommon localization, such as the face, the diagnosis of a mycobacterial infection should be considered. Only 2 cases of the M. marinum group were culture-negative. In these two cases the diagnosis was based on a distinctive medical history, histopathology and characteristic clinical symptoms. In this trial, all patients were treated with antibiotics. Within the M. marinum infections therapy with clarithromycin proved to be effective. However, treatment with doxycycline had to be changed in 80 % of cases. In both NTM groups the average duration of monotherapy was shorter than the one of combination therapy. Patients treated with combination therapy were immunosuppressed or showed extensive skin lesions.
KW  - Mykobakterien
KW  - Mykobakteriose
KW  - kutan
KW  - Therapie
KW  - Haut
KW  - retrospektiv
Y1  - 2021
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-219456
ER  - 
TY  - THES
A1  - Paul, Jens Christian
T1  - Retrospektive Analyse von 119 Patienten mit kutanen Sarkomen an der Universitäts-Hautklinik Würzburg aus den Jahren 1999-2009: Diagnostik, Therapie und Prognose
T1  - Analysis of Survival, Therapy and progostic factors within a cohort of 119 dermatological patients with cutaneous sarcoma at the Universitätsklinik Würzburg
N2  - In dieser Studie werden demographische, diagnostische und therapeutische Faktoren einer an kutanen Sarkomen erkrankten Patientengruppe der Würzburger Hautklinik untersucht. Der prognostische Wert dieser Faktoren wird mit Hilfe verschiedener statistischer Tests und Vergleiche untersucht. Die Studienpopulation umfasst 119 Patienten, die im Zeitraum von 1999 bis 2009 behandelt wurden.
N2  - Analysis of Survival, Therapy and progostic factors within a cohort of 119 dermatological patients with cutaneous sarcoma at the Universitätsklinik Würzburg
KW  - Kutane Sarkome
KW  - Sarkom
KW  - Klinik
KW  - Prognose
KW  - Therapie
Y1  - 2014
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-116846
ER  - 
TY  - THES
A1  - Heitmann, Johanna Friederike
T1  - Signaltransduktionsweg nach rtPA-Behandlung im peripheren Nerven zur Barrierenöffnung für hydrophile Analgetika in der Regionalanästhesie
T1  - Signaling pathway of rtPA for drug delivery of hydrophilic analgesics to the peripheral nerve for nociception-specific regional analgesia
N2  - Zur Durchführung peripherer Nervenblockaden werden im klinischen Alltag nichtselektive Lokalanästhetika verwendet, die neben sensorischen auch motorische Nervenfasern blockieren. Diese Arbeit untersucht und beschreibt Grundlagen für die Verwendung selektiv wirksamer Co-Analgetika. Ziel dieser Arbeit war in diesem Kontext die Analyse der intrazellulären Signalwege, welche nach Applikation von rtPA am peripheren Nerven zur Öffnung der perineuralen Barriere und so zu einer opiat- vermittelten Analgesie führen. Gemäß unserer Hypothese bindet rtPA an den LRP-1- Rezeptor und löst eine intrazelluläre Signalkaskade aus: Erk wird phosphoryliert und inhibiert über bislang unklare Mechanismen die Claudin-1-Transkription. Claudin-1 wird weniger in die Zellmembran eingebaut und/oder verlässt durch Endozytose/ Internalisierung die Zellmembran, was zur Öffnung der perineuralen Barriere führt und den Durchtritt selektiv wirksamer Analgetika erlaubt. In der späteren Phase steht die Analyse der Wiederherstellung der Barrierefunktion der Zellmembran im Vordergrund. Die ist von zentraler Bedeutung um eine Schädigung des Nervens durch das Umgebungsmilieu zu verhindern. Vermutlich wird die Wiederherstellung der Barrierefunktion über den Wnt-Signalweg gesteuert. Die Akkumulation von b-Catenin und Cdx2 führt zu einem erneuten Anstieg der Claudin-1-Transkription. Der Claudin-1- Gehalt steigt in Western Blot-Untersuchungen jedoch bereits zu einem früheren Zeitpunkt in der Zellmembran wieder an. Dies legt nahe, dass weitere von der Transkription unabhängige Mechanismen zur Wiederherstellung der Barrierefunktion beitragen. Eine mögliche Alternative zu rtPA stellt katalytisch inaktives rtPAi dar, welches in Untersuchungen ähnliche Ergebnisse wie rtPA zeigte. Dabei könnte die Verwendung von rtPAi anstatt rtPA pathophysiologisch denkbare Komplikationen wie beispielsweise Blutungen verhindern.
In Versuchen anderer Mitglieder der Arbeitsgruppe wurde die Öffnung der perineuralen Barriere mittels immunhistochemischer und funktioneller Untersuchungen bestätigt. Auch konnten keine akute Neurotoxizität oder Blutungsgefahr beobachtet werden. Somit stellt rtPA in Kombination mit Opioiden eine mögliche Alternative zur Verbesserung der postoperativen Analgesie dar, die jedoch weiterer Untersuchungen hinsichtlich von Nutzen, Risiken und Nebenwirkungen bedarf.
N2  - Regional postoperative pain treatment with non-selective local anesthetics does not only block nociception but also the motoric function of the nerve. This thesis describes and examines principles for the utilization of selective co-analgesics. Aim of this study was to analyze the intracellular signaling-pathways after application of rtPA to the peripheral nerve. The application leads to an opening of the blood-nerve-barrier and to an opioid-mediated analgesia. We postulate that rtPA binds to the LRP-1-receptor and leads via phosphorylation of Erk to a downregulation of Claudin-1-transcription. The mechanism of downregulation is unknown. Claudin-1 is less incorporated into the cell membrane and/or it is removed by endocytosis. This leads to an opening of the blood- nerve-barrier and hydrophilic analgesics like opioids can reach the nerve. After the opening of the barrier we analyzed the mechanisms which lead to a restitution of the barrier-function. This step is important to assure that the nerve is protected from the environment. Our theory is that the Wnt-signaling-pathway is responsible for reestablishing the barrier. An accumulation of b-Catenin and Cdx2 leads to a resumption of Claudin-1-transcription. However Western Blot investigations showed an earlier rise of Claudin-1 in the cell-membrane. This indicates that there are other, from transcription independent mechanisms, that lead to restitution of the barrier-function. Catalytic inactive rtPAi is a promising alternative to rtPA as it shows similar effects without possible side effects like bleedings.
Immunohistochemistry and behavioral tests performed by other members of the group confirmed the opening of the blood-nerve-barrier after application of rtPA. No acute neurotoxicity or bleedings have been observed. Therefore, we postulate that rtPA in combination with opioids is an interesting new alternative to mediate postoperative analgesia. However, we still need further investigations to learn more about the benefit, risks and side effects of rtPA application to the peripheral nerve.
KW  - Schmerz
KW  - Therapie
KW  - Analgesie
KW  - Signaltransduktion
KW  - Nerven
KW  - Blut-Nerven-Barriere
KW  - Co-Analgetika
KW  - rtPA
Y1  - 2020
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-205177
ER  - 
TY  - THES
A1  - Maisch, Kathrin
T1  - Therapie der Idiopathischen Lungenfibrose
T1  - Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
N2  - Die idiopathische Lungenfibrose ist eine seltene Form der interstitiellen Lungenerkrankung mit variablem Krankheitsverlauf und schlechter Prognose. Diese Arbeit untersucht den Effekt einer Kombinationstherapie aus Immunsuppressiva (Azathioprin / Cyclophosphamid) und Corticosteroiden auf den Verlauf der Erkrankung, v. a. im Hinblick auf eine mögliche Stabilisierung der Lungenfunktion.
N2  - Idiopathic pulmonary fibrosis is a rare and special form of interstitial lung disease. The natural history is variable and there are limited treatment options. Therefore we ask, if it is possible to stabilize lung function by treatment with azathioprine / cyclophosphamid in combination with corticosteroids.
KW  - Lungenfibrose
KW  - Therapie
KW  - Idiopathische pulmonale Fibrose
KW  - treatment
KW  - therapy
KW  - idiopathic pulmonary fibrosis
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-79138
ER  - 
TY  - THES
A1  - Slobodda, Jörg Thomas
T1  - Therapie des ziliolentikulären Blocks (malignen Glaukoms) nach intraokularer Chirurgie
T1  - Therapy of malignant glaucoma after intraocularer surgery
N2  - Therapie des malignen Glaukoms mittels Pars-Plana-Vitrektomie.
N2  - Therpay of malignant glaucoma by pars-plana-vitrectomy.
KW  - Sekundärglaukom
KW  - Glaukom
KW  - malignes Glaukom
KW  - Therapie
KW  - PPV
KW  - malignant glaucoma
KW  - therapy
KW  - PPV
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73520
ER  - 
TY  - THES
A1  - Winkelbach, Jörg
T1  - Traumatologie im Kopf- und Halsbereich : chirurgische Therapie nach Verletzung des lateralen Mittelgesichtes
T1  - Traumatologie in the head and neck region. Surgical therapie after injuries of the lateral midface.
N2  - Für diese retrospektive Studie wurden die Unterlagen von 490 Patienten, die im Zeitraum von 1990 bis 1999 wegen einer lateralen Mittelgesichtsfraktur in der Universitätsklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkranke in Würzburg operativ versorgt wurden, erfasst und nach verschiedenen Kriterien statistisch ausgewertet. 77,35% der Patienten waren männlich, 22,65% der Patienten weiblich. Der jüngste Verunfallte, der operativ versorgt wurde, war 4 Jahre, die älteste Patientin 87 Jahre alt. Frauen waren in diesem Krankengut um mehr als acht Jahre älter als die Männer. An erster Stelle der Unfallursachen stehen mit annähernd gleicher Anzahl die Verkehrsunfälle(25,51%) und Roheitsdelikte (24,28%), dicht gefolgt von den Unfällen des täglichen Lebens (22,22%) und den Sportunfällen (20,78%). Berufsunfälle sind mit 7,2% nur gering vertreten. Bei den Verkehrsunfällen stehen die PKW-Unfälle mit 58,43%, bei den Sportunfällen die Verletzungen beim Fußballspiel mit 76,4% im Vordergrund. Die häufigste Verletzung in dem untersuchten Zeitraum war die isolierte Orbitabodenfraktur, die zweithäufigste war die Jochbeinfraktur. An dritter Stelle folgte die Kombination aus Orbitaboden- und Orbitarahmenfraktur. Selten war die isolierte Jochbogenfraktur. Die mittlere Zeit bis zur operativen Versorgung nach einer Verletzung betrug 8,05 Tage, welche sich aber bei Visusbeeinträchtigung verlängerte und bei Alkoholkonsum verkürzte. Der häufigste operative Zugang war der subtarsale Zugang, weitere richtetet sich nach der Verletzung. Für die verwendeten Materialien für die Orbitabodenrekonstruktion zeigte sich eine Verschiebung weg von der konservierten Dura, hin zur konservierten Fascia lata und perforierter PDS-Folie.
N2  - A total of 490 patients with lateral midface fracture, treated between 1990 and 1999 in the Department of Otolaryngology, Head and Neck Surgery of the University of Wuerzburg, was retrospectively analysed. 77,35% of these patients were men, 22,65% women. The youngest patient was operated in the age of 4, the oldest in the age of 87. In this study women were on average 8 years older than men. The most common causes of injuries were traffic accidents (25,51%)and violence (24,28%), followed closely by injuries of daily life (22,22%) and sports (20,78%). Work accident-related injuries occured in 7,2%. Car accidents were the most common reason in the group of traffic-related accidents. The majority of sport accidents occured during soccer (76,4%). The most common fractures were isolated orbital floor fractures, followed by fractures of the zygoma. Isolated zygomatic arch fractures were rare. The average time from injury until operative treatment was 8,05 days. The most common approach used for treatment was the midlower eyelid incision. Over the analysed 10-year period the use of conservated dura mater decreased in favour of conservated fascia lata and perforated polydioxanone(PDS)-sheet.
KW  - Mittelgesichtsfraktur
KW  - zygomatikoorbitale Fraktur
KW  - Therapie
KW  - Epidemiologie
KW  - Orbitabodenfraktur
KW  - midface fracture
KW  - zygomatico-orbital fracture
KW  - therapie
KW  - epidemiology
KW  - orbital floor fracture
Y1  - 2004
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-11407
ER  - 
TY  - THES
A1  - Vollmuth, Christina
T1  - Untersuchungen zum Überleben bei zwei zeitlich definierten Kohorten von Patienten mit multiplem Myelom
T1  - Comparison of overall survival rates in two cohorts of patients with multiple myeloma: 1990-1996 and 1997-2002
N2  - Das multiple Myelom, eine maligne Plasmazell-Dyskrasie, ist bis heute unheilbar. Eine Verbesserung des medianen Überlebens von weniger als 2 auf über 3 Jahre wurde erstmals 1996 durch eine prospektiv randomisierte Studie von Attal et al. gezeigt. Die retrospektive Analyse zweier zeitlich definierter Kohorten, Kohorte 1 (1990-1996) und Kohorte 2 (1997-2002), zur Überprüfung des Therapieerfolges am Universitätsklinikum Würzburg zeigt unter Berücksichtigung aller Patienten keinen Überlebensvorteil für Patienten der 2.Kohorte. Signifikant profitiert haben allerdings Patienten bis max. 65 Jahre der Kohorte 2, die durch die HD-Therapie ein 5-JÜL von 50% (Kohorte 2) vs.32% (Kohorte 1) erreichten, wohingegen sich für ältere Patienten keine signifikant messbaren Überlebensvorteile ergaben.
N2  - The median overall survival of patients with multiple myeloma did not exceed more than 2 years for a long time. 1996 Attal et al. published a randomized prospective trial that showed a median survival of more than 3 years in patients who went through a high-dosed chemotherapy and autologous stem cell transplantation. This retrospective analysis in two cohorts compares the overall survival rates of newly diagnosed myeloma patients between 1990-1996 (cohort 1) and 1997-2002 (cohort 2). A significant benefit in 5 year survival rates could be shown for patients younger or max. 65 years(50% C.2 vs. 32% C.1). The overall survival of patients older than 65 years, who did not receive a high-dose therapy, did not improve. The high-dose therapy with autologous stem cell retransfusion seems to be the most important factor to improve the overall survival of patients.
KW  - Plasmozytom
KW  - Überleben
KW  - autologe Stammzelltransplantation
KW  - retrospektiv
KW  - Therapie
KW  - multiple myeloma
KW  - overall survival
KW  - stem cell transplantation
KW  - retrospective
KW  - treatment
Y1  - 2010
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-53769
ER  - 
TY  - THES
A1  - Kreißl, Michael
T1  - Vergleich der Wirksamkeit zweier verschieden dosierter Levothyroxin-Iodid-Kombinationen in der Therapie der euthyreoten diffusen Struma
T1  - Comparison of the efficacy of two differently dosed levothyroxine-iodide-combinations in the treatment of euthyroid diffuse goiter
N2  - Grundproblematik und Fragestellung: In der Behandlung der endemischen Struma läßt sich durch Levothyroxin und/oder Iodid eine Reduktion des Schilddrüsenvolumens erreichen. Eine unter Levothyroxintherapie auftretende TSH-Suppression kann sich jedoch über die Persistenz des intrathyreoidalen Iodmangels negativ auf die Rezidivhäufigkeit auswirken. In dieser Studie soll die Wirksamkeit zweier verschieden dosierter Kombinationspräparate aus Levothyroxin und Iodid verglichen werden, unter besonderer Berücksichtigung der Auswirkung des Levothyroxinanteils auf die intrathyreoidale Iodkonzentration. Patienten und Methodik: 44 Patientinnen mit euthyreoter diffuser Struma wurden in die Studie aufgenommen und randomisiert zwei Therapiegruppen zugeordnet. Gruppe A wurde mit 75 µg Levothyroxin und 150 µg Iodid (Verhältnis 1:2) behandelt. Gruppe B erhielt eine Kombination aus 100 µg Levothyroxin und 100 µg Iodid (Verhältnis 1:1) Die Therapie erstreckte sich über drei Monate mit anschließendem Beobachtungsintervall von drei Monaten ohne Medikation. Zu Studienbeginn, nach drei und sechs Monaten erfolgte eine Messung der intrathyreoidalen Iodkonzentration mittels Röntgenfluoreszenzanalyse, des sonografischen Schilddrüsenvolumens, der Iodausscheidung im Spontanurin und des basalen TSH, sowie der Schilddrüsenhormone und des Thyreoglobulins. Die Verträglichkeit der Präparate wurde ebenfalls erfaßt. Ergebnisse: Im Verlauf der Studie, sowohl unter Therapie, als auch während der Nachbeobachtungsphase kam es in beiden Gruppen (auswertbar in Gruppe B n = 20, in Gruppe A n = 21) nur zu geringen, nicht signifikanten Veränderungen des intrathyreoidalen Iodgehalts. Durch die Behandlung reduzierte sich das Schilddrüsenvolumen in Gruppe B um im Mittel 17,3% gegenüber dem Ausgangswert (p<0,001); in Gruppe A um 14,8% (p<0,001). Der erreichte Effekt blieb in Gruppe B über die Nachbeobachtungsperiode erhalten, in Gruppe A sank das mittlere Volumen um weitere vier Prozent (n.s.). Ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen ließ sich für die intrathyreoidale Iodkonzentration, wie auch für das Schilddrüsenvolumen nicht nachweisen. In Gruppe B war eine statistisch signifikant stärkere TSH-Suppression (p=0,04) und ein höherer TSH-Anstieg (p=0,025) nach Therapie im Vergleich zu Gruppe A zu beobachten. Folgerung: Beide Kombinationspräparate bewirkten eine vergleichbare dauerhafte Volumenreduktion der Schilddrüse ohne relevante Veränderung der intrathyreoidalen Iodkonzentration. Aufgrund des geringeren posttherapeutischen TSH-Anstiegs scheint die 1:2 Kombination gegenüber der 1:1 Kombination geringe Vorteile zu bieten.
N2  - Basic problem and objective: A reduction of thyroid volume may be achieved by treatment with levothyroxine and/or iodide. TSH-suppression which may be caused by levothyroxine monotherapy is considered to lead to persisting intrathyroidal iodine deficiency and frequent relapses. Aim of this study was to compare the efficacy of two differently dosed preparations containing both levothyroxine and iodide especially considering the influence of the levothyroxine on intrathyroidal iodine concentration. Patients and methods: 44 female patients with euthyroid diffuse goiters were included into the study and randomly assigned to two groups. Group A was treated with 75 µg of levothyroxine and 150 µg of iodide (relation 1:2). Group B received a combination of 100 µg of levothyroxine and 100 µg of iodide (relation 1:1).Therapy was carried out for three months with a follow up period without any medication of another three months. Patients were examined before entering the study, after three months of treatment and after six months following the wash out period. The examination consisted of a measurement of thyroidal iodine concentration by X-ray fluorescence analysis, thyroidal volume by ultrasound, iodine excretion and TSH. Thyroidal hormones, thyroglobulin and side effects were also monitored. Results: Throughout the study only small non significant changes of intrathyroidal iodine concentration and no group differences were observed. In group A (21 patients) only 14.8% (p<0.001) was reached, in group B (20 patients) treatment lead to a mean reduction of thyroidal volume of 17.3% (p<0.001). During the follow up period thyroids in group B kept their size whereas the mean volume decreased 4 percent (n.s) in group A. This difference was not significant. Group B showed a statistically relevant stronger TSH suppression (p=0.04) and a more pronounced rise of TSH after therapy (p=0.025) than A. Conclusion: Both preparations were equally efficacious in terms of thyroid volume reduction without reducing thyroidal iodine concentration. Being both effective in the treatment of endemic goiter the 2:1 combination seems to be slightly more favorable because of the lower posttherapeutic rise of TSH.
KW  - Struma
KW  - euthyreote
KW  - Therapie
KW  - Jodid
KW  - Levothyroxin
KW  - goiter
KW  - endemic
KW  - therapy
KW  - iodine
KW  - levothyroxine
Y1  - 2003
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-6106
ER  - 
TY  - THES
A1  - Drechsel, F. Philipp
T1  - Vergleichende Beobachtung zweier NRTI-haltiger Kollektive mit einem NRTI-freien Kollektiv in der HIV-Primärtherapie unter kontinuierlichem Therapeutischen Drug Monitoring über 96 Wochen
T1  - Comparison of long-term treatment with one of two NRTI-containing regimens versus an NRTI-sparing regimen for first-line HIV therapy as measured by continuous therapeutic drug monitoring over a 96 week period
N2  - Eine klassische HIV-Primärtherapie setzt sich aus einer Kombination von zwei Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) mit Protease-Inhibitoren (PI) oder Nicht-Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) zusammen. Vor allem aufgrund NRTI-assoziierter Nebenwirkungen durch mitochondriale Toxizität wird die Option eines Verzichts auf NRTI (NRTI-Sparing) untersucht. In der vorliegenden Langzeituntersuchung wurden drei therapienaive Patientenkollektive - (1) NRTI+PI [n=23], (2) NRTI+NNRTI [n=18] und (3) NNRTI+PI [n=19] - über 96 Wochen teilweise retrospektiv, teilweise prospektiv beobachtet. Die drei Kollektive wurden bezüglich Effektivität, Veränderungen von metabolischen und hämatologischen Laborparametern und kontinuierlichem Therapeutischen Drug Monitoring (TDM) anhand statistischer Auswertung verglichen. Dabei zeigten sich unter den NNRTI Efavirenz (EFV) und Nevirapin (NVP) geringere Plasmaspiegelschwankungen als unter PI. Im Vergleich der Therapiegruppen wurden für absolute und relative Plasmaspiegel keine signifikanten Unterschiede zwischen EFV, NVP und LPV (Lopinavir) beobachtet. Unabhängig des Krankheitsstadiums (CDC-Klassifikation) konnte in allen Gruppen eine maximale Suppression der Viruslast unter die Nachweisgrenze von <50 HIV-RNA-Kopien/ml und ein Anstieg der CD4-Zellzahlen beobachtet werden. Bezüglich virologischem und immunologischem Therapieerfolg gab es im Verlauf über 96 Wochen keinen signifikanten Unterschied zwischen den Therapiekollektiven. Im Vergleich der Laborparameter von Fett- und Leberstoffwechsel kam es zwischen den Gruppen zu signifikanten Unterschieden, wobei deutliche Anstiege und höchste Werte im NRTI-freien Kollektiv gemessen wurden. Für Hämoglobin wurde dies nicht beobachtet. NRTI-Sparing kann bei HIV-therapienaiven Patienten eine Option für eine effektive Langzeittherapie mit maximaler Virussuppression und ansteigender CD4-Zellzahl darstellen, scheint aber mit einem erhöhten Risiko für ansteigende Fettstoff- und Leberparameter assoziiert zu sein.
N2  - A standard first line HIV therapy often consists of a combination of two nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) with either a protease inhibitor (PI) or a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI). Because NRTIs are associated with an occasionally intolerable side effect profile caused by mitochondrial toxicity, NRTI-sparing regimes are important to research further. In this long-term study, therapy-naive adult patients were started on one of three antiretroviral drug regimens: (1) NRTI+PI [n=23], (2) NRTI+NNRTI [n=18] and (3) NNRTI+PI [n=19], and were observed over a duration of 96 weeks. Part of the data was collected retrospectively while the remainder of the data was collected prospectively. Using statistical analysis, the three groups were compared in terms of treatment efficacy, changes in metabolic and hematologic lab parameters and plasma drug levels as measured by continuous therapeutic drug monitoring (TDM). The NNRTIs Efavirenz (EFV) and Nevirapine (NVP demonstrated less variation in plasma concentrations than did the PIs. When comparing absolute and relative plasma concentrations in the three groups, no significant differences were shown between EFV, NVP and LPV (Lopinavir). Despite inclusion of patients with differing CDC classifications within the three groups, all members obtained maximum virologic suppression with HIV-RNA levels <50 copies/ml and an increase in CD4+ cell count by the trial end. No significant differences were shown among the three groups when the virologic and immunologic responses at each time point were examined. The NRTI-sparing group was found to have the steepest rise in and highest overall levels of lipids. Similar trends were seen with transaminases, with the highest levels and most rapid rise seen within the NRTI-sparing group. These results were statistically significant. These trends were not observed for hemoglobin. NRTI-sparing regimes can be used in therapy-naive HIV patients as an option for an effective long-term therapy with maximal viral load suppression and CD4+ cell count recovery but is most likely associated with an increased risk of dyslipidemia and transaminitis.
KW  - HIV
KW  - HIV-Infektion
KW  - Therapie
KW  - Therapieabbruch
KW  - Therapieerfolg
KW  - Arzneimittelnebenwirkung
KW  - Nebenwirkung
KW  - Blutspiegel
KW  - Primärtherapie
KW  - NRTI-Sparing
KW  - Therapeutisches Drug Monitoring
KW  - Mitochondriale Toxizität
KW  - Plasmaspiegel
KW  - HIV therapy
KW  - NRTI-Sparing
KW  - therapeutic drug monitoring
KW  - mitochondrial toxicity
KW  - side effects
Y1  - 2010
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-51388
ER  - 
TY  - THES
A1  - Eberlein, Uta
T1  - Zusammenhang zwischen physikalischer Dosimetrie und DNA Doppelstrangbrüchen in Lymphozyten nach Radionuklidtherapie
T1  - Relationship between internal dosimetry and DNA double strand breaks in lymphocytes after radionuclide therapy
N2  - In der nuklearmedizinischen Therapie werden Radiopharmaka meist systemisch verabreicht. Primär werden dafür, wegen der kurzen Reichweite, beta-Strahler eingesetzt. Als Folge davon verteilt sich das Radiopharmakon im Körper, reichert sich in Organen und Zielstrukturen an und bestrahlt somit den Körper intern, im Gegensatz zur externen Bestrahlung bei der Strahlentherapie.
Das Verteilungsmuster der verabreichten Aktivität im Körper wird durch die chemischen und physikalischen Eigenschaften des Radiopharmakons bestimmt. Außerdem sind die Aktivität und die Art der Anreicherung ausschlaggebend für die durch ionisierende Strahlung deponierte Energie im Körper, der Energiedosis.

Gemeinsam haben externe und interne Bestrahlungsverfahren, dass der Patient ionisierender Strahlung ausgesetzt ist, die nicht nur die kranken Zellen zerstört, sondern auch gesunde Zellen schädigen kann. Dies geschieht durch direkte oder indirekte Wechselwirkung der Strahlung mit der DNA, die zur Schädigung der DNA-Struktur führt. Am häufigsten sind dabei Einzelstrangbrüche  und Basenschäden. Die Doppelstrangbrüche sind im Vergleich zu Einzelstrangbrüchen und Basenschäden sehr selten aber sehr viel schädlicher für die Zelle, da die Reparatur komplizierter ist. Somit sind diese primär für den Zelltod oder für die Folgen nach fehlerhafter Reparatur verantwortlich. 

Eine sehr schnelle Antwort auf strahleninduzierte oder durch andere Stoffe, wie z.B. zytotoxische Substanzen, induzierte Doppelstrangbrüche ist die Phosphorylierung der Histon H2 Variante H2AX, die gamma-H2AX genannt wird. Zusätzlich reichert sich das Protein 53BP1 nach dem Erkennen eines Doppelstrangbruches durch Sensorproteine sofort am Chromatin, das den Doppelstrang umgibt, an. Damit ist 53BP1 ein weiterer Biomarker, der strahleninduzierte Doppelstrangbrüche sehr effektiv nachweisen kann und der auf sehr verlässliche Weise mit gamma-H2AX kolokalisiert. Mittels Immunfluoreszenzfärbung lassen sich gamma-H2AX und 53BP1 als umschriebene „Foci“, im Zellkern mikroskopisch darstellen und zählen. Unter der Annahme, dass ein Focus einem Doppelstrangbruch entspricht, kann die Anzahl der Foci im Zellkern als quantitativer Biomarker für DNA Doppelstrangbrüche und damit für die Strahlenexposition und Strahlenwirkung verwendet werden. 

Zudem zeigen Studien der Induktion von gamma-H2AX nach externer Bestrahlung von unterschiedlichen Gewebearten Linearität zwischen der Energiedosis und der Zahl der Foci im Zellkern. Weitere Studien beschäftigen sich mit den Auswirkungen externer Bestrahlung auf Patienten, aber nur wenige mit offenen radioaktiven Substanzen. Ziele dieser Arbeit waren daher:
1. Die Generierung einer bisher noch nicht beschriebenen in-vitro Kalibrierkurve nach interner Bestrahlung von Vollblut mit den in der Therapie eingesetzten beta-Strahlern. 
2. Die gleichzeitige Bestimmung der physikalischen Dosis sowie der strahleninduzierten Anzahl der Foci in Lymphozyten, gewonnen aus Blutproben von Patienten nach Radiopeptidtherapie mit Lu-177 und Radioiodtherapie mit I-131.
3. Eine umfassende Beschreibung der Induktion und der Abnahme der Foci in den Lymphozyten aus den Blutproben der Patienten unter Einbeziehung der in-vitro Kalibrierung, um den dosis- und zeitabhängigen Verlauf der Anzahl der strahleninduzierten Foci zu bestimmen.

Für die in-vitro Kalibrierung mit I-131 und Lu-177 wurden bei Probanden Blutproben gewonnen und mit unterschiedlichen Aktivitätskonzentrationen ergänzt. Das Ziel war, eine Energiedosis bis 100mGy zu erhalten. Das Ergebnis war, dass sich die Zahl der strahleninduzierten Foci in Abhängigkeit von der Energiedosis gut durch eine lineare Funktion beschreiben lässt, so wie es auch für die externe Bestrahlung bereits gezeigt wurde.

Die Patientenstudien befassten sich mit dem Zusammenhang zwischen der im Blut deponierten Energiedosis und der Anzahl und dem zeitlichen Verlauf der induzierten Doppelstrangbrüche im peripheren Blut von Patienten unter Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie mit Lu-177 DOTATATE/-TOC und Patienten unter Radioiodtherapie mit I-131 bei Ablationstherapien nach Operation eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms. 

Die durchschnittliche Anzahl induzierter DSB-Foci zeigte in den frühen Zeitpunkten einen linearen dosisabhängigen Anstieg. In den ersten Stunden nach Therapie stimmten die in-vitro Kalibrierung und die Zahl der strahleninduzierten Foci sowohl für Lu-177 als auch für I-131 für die Patientendaten gut überein.

Die späteren Zeitpunkte werden durch eine Abnahme der Dosisrate und der Foci-Anzahl, bedingt durch Reparatur der DNA-Schäden, charakterisiert. Überstiegen die Blutdosiswerte in der ersten Stunde jedoch 20mGy (nur nach I-131-Gabe beobachtet), dann war die Induktion eines schnellen Reparaturprozesses festzustellen.

Diese experimentellen Ergebnissen und Modellierungen beschreiben erstmalig die Dosisabhängigkeit und den zeitlichen Verlauf der in-vitro und in-vivo DNA-Schadensantwort nach Inkorporation von beta-emittierenden Radionukliden.
N2  - In radionuclide therapy radiopharmaceuticals are administered mostly systemically. Primarily, beta-emitters are used because of their short range in tissue. As a result the radiopharmaceutical distributes within the human body and accumulates in organs and target structures. Thus, the body is irradiated internally, in contrast to external irradiation in radiotherapy.

The pattern of the activity distribution within the human body is determined by the physical and chemical properties of the radiopharmaceutical. Furthermore, the amount of activity and its accumulation in organs or tissues is essential for the calculation of the absorbed dose which defines the energy deposited in the body by ionizing radiation.

During internal or external irradiation, patients are exposed to ionizing radiation which does not only destroy the malignant cells but also damages healthy tissue and cells. This is mainly caused by direct and indirect interaction of the radiation with the DNA which damages the DNA structure. Most frequently, there are single strand breaks and base damages. DNA double strand breaks (DSBs) are rare; nevertheless, they are the most critical lesions for cells as repairing the damage is difficult. Unrepaired or misrepaired DNA could cause mutations, chromosomal aberrations or lead to cell death. 

The formation of a DNA DSB in nuclear chromatin results in the rapid phosphorylation of the histone H2 variant H2AX, then called gamma-H2AX. Furthermore, DSBs also recruit the damage sensor 53BP1 to the chromatin surrounding the DSBs, which leads to 53BP1 and gamma-H2AX co-localization in the chromatin surrounding a DSB. By immunofluorescence staining with gamma-H2AX and 53BP1 antibodies those biomarkers can be addressed by microscopically visible DNA damage protein foci, this is also known as the DNA damage focus assay. With progression of DSB repair, gamma-H2AX and 53BP1 foci disappear. It is assumed that one focus corresponds to one DSB. Therefore, the number of foci per cell can be used as a quantitative biomarker for DNA double strand breaks and hence for radiation exposure and radiation effects. 

Most studies dealing with the DNA damage focus assay performed in the last years were looking only on the effect of external irradiation after external radiation therapy or after diagnostic radiology procedures, but only few with the effects after administration of radiopharmaceuticals. Therefore, the aims of this thesis were: 
1. To develop a method to generate an in-vitro calibration curve for the DSB focus assay after internal irradiation with beta-emitting radionuclides by creating a low dose and low dose-rate blood irradiation situation in-vitro, at dose-rates that are similar to the ones that have been  observed in nuclear medicine patients.
2. To determine the absorbed dose and the number of radiation-induced foci in lymphocytes by sampling blood from patients after radiopeptide therapy with Lu-177  and radioiodine therapy with I-131.
3. To describe comprehensively the temporal and dose-dependent behavior of the DNA damage focus assay in radiation treatment-naive patients after their first radionuclide therapy using the results of the in-vitro calibration. For the in-vitro calibration with I-131  and Lu-177  blood samples

For the in-vitro calibration with I-131 and Lu-177 blood samples were drawn from volunteers. Different activity concentrations were added to the samples for achieving absorbed doses up to 100mGy. As a result it was shown that the number of radiation-induced foci were linearly dependent of the absorbed dose. This is the same result that has been shown after external irradiation.

The patient studies addressed the relationship between the absorbed dose to the blood and the number and temporal behavior of radiation-induced DNA double strand breaks in peripheral blood samples under radiopeptide therapy and under radioiodine therapy. The average number of radiation-induced foci showed a linear dose-response relationship within the first hours after administration of the radiopharmaceutical. The slope of the in-vitro calibration curve was in good agreement with the slopes of the linear functions fitted to the in-vivo data for Lu-177 and I-131.

Later time points were characterized by a diminishing number of radiation-induced foci which was in accordance with the progression of DNA repair and the declining dose rates. Most patients treated with I-131 exceeded 20mGy in the first hour and in these patients the onset of a fast repair component was observed.

With the experimental results and model calculations presented in this work, for the first time a dose-response relationship and a description of the time course of the in-vitro and in-vivo damage response after internal irradiation of beta-emitters could be established.
KW  - DNS-Doppelstrangbruch
KW  - gamma-H2AX
KW  - 53BP1
KW  - DNA Doppelstrangbrüche
KW  - Dosimetrie
KW  - Medizinphysik
KW  - Radionuklidtherapie
KW  - Nuklearmedizin
KW  - DNA double strand breaks
KW  - dosimetry
KW  - medical physics
KW  - radionuclide therapy
KW  - nuclear medicine
KW  - Dosimetrie
KW  - Radionuklid
KW  - Therapie
Y1  - 2015
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-120440
ER  -