TY - THES A1 - Heimberger, Tanja T1 - Der Hitzeschock-Transkriptionsfaktor 1 (HSF1) als neues potenzielles Ziel im Multiplen Myelom T1 - The heat shock transcription factor 1 (HSF1) as a new potential therapeutic target in multiple myeloma N2 - Die evolutionär hoch konservierte Hitzeschock-Antwort (heat shock stress response, HSR) ermöglicht Zellen sich an Stresssituationen anzupassen und so dem programmierten Zelltod zu entgehen. Die Regulation der HSR unterliegt dem Hitzeschock-Transkriptionsfaktor 1 (HSF1), der nach einem Stress-Impuls umgehend die Synthese der Hitzeschock-Proteine (HSP) initiiert. Als molekulare Chaperone assistieren die HSP bei der Faltung und den intrazellulären Transport ihrer Klientenproteine und erhalten so die lebensnotwendigen zellulären Funktionen aufrecht. Während das HSF1/HSP-System vorteilhaft für normale Zellen ist, kann es aber auch den Prozess der malignen Transformation unterstützen. In verschiedenen Tumorentitäten wurde eine Abhängigkeit der malignen Zellen von HSP, vereinzelt auch von HSF1, beschrieben. Im multiplen Myelom (MM) stabilisieren HSP u.a. Klientenproteine in einem komplexen onkogenen Signalnetzwerk und erhalten so eine aberrante Signalweiterleitung aufrecht. Wegen dieser wichtigen Funktion ist die Inhibition der HSP (insbesondere HSP90) bereits ein therapeutischer Ansatzpunkt, der jedoch im MM noch nicht zu dem erhofften Erfolg führte. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass es zu einer Induktion der HSP nach einer Behandlung mit neuen, antitumoralen Medikamenten (Proteasom-, HDAC- und HSP90-Inhibitoren) kommt. Diese kompensatorische Hochregulation der HSP ist assoziiert mit einem Resistenzverhalten gegenüber der Therapie und ist somit unerwünscht. Die bisherigen Untersuchungen legen aber auch nahe, dass HSF1 selbst eine wichtige Funktion bei der malignen Transformation einnimmt. So wurde gezeigt, dass der funktionelle Verlust von HSF1 vor der onkogenen Ras oder mutierten Trp53 getriebenen Tumorigenese schützt. In der vorliegenden Arbeit wurden daher die Expression von HSF1, seine Rolle in der HSP-Regulierung und den Beitrag zum Überleben und Resistenzen in MM-Zellen analysiert. Untersuchungen der HSF1-Expression in Knochenmarkbiopsien von Myelompatienten und in Myelomzelllinien zeigten, dass in ca. 50 % der untersuchten Biopsien und Zelllinien eine hohe HSF1-Expression vorhanden ist. Sowohl der shRNA-vermitteltem Knockdown von HSF1 als auch die pharmakologische Inhibition mit Triptolid induzierten Apoptose in MM-Zellen. Durch Microarrayanalysen nach shRNA-vermitteltem Knockdown und der anschließenden Verifikation über Western Blot konnte gezeigt werden, dass nach der HSF1-Depletion zahlreiche HSP (HSP90, HSP70, HSP40 and HSP27) vermindert exprimiert wurden. Einzelne Knockdown Experimente der HSP40 und HSP27 führten zu moderaten Zellsterben, so dass geschlussfolgert werden kann, dass die gleichzeitige Minderung multipler HSP, durch die Depletion von HSF1, zu einem summierten starken apoptotischen Effekt führt. In weiteren Studien stellte sich heraus, dass in MM-Zellen, trotz des deregulierten Systems und der aberrant hohen Expression der HSP, eine Stressantwort ausgelöst werden kann. Dies konnte durch den „klassischen“ Hitzschock und durch die Behandlung mit pharmakologischen Inhibitoren von HSP90 und des Proteasoms erreicht werden. Diese unerwünschte Reaktion auf Therapeutika wird vermutlich durch einen kompensatorischen Zellrettungsmechanismus ausgelöst, der zu Resistenzen gegenüber der Behandlung führen kann. Durch die Inhibition von HSF1 mit Triptolid und durch shRNA-vermitteltem Knockdown, konnte diese zelluläre Antwort unterbunden werden. Darüber hinaus führte die pharmakologische Inhibition von HSF1 in Kombination mit HSP90 (mit NVP-AUY922) oder Proteasom-Inhibition (mit Bortezomib) zu einem verstärkten apoptotischen Effekt in MM-Zellen. Zusammenfassend deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass HSF1 essenziell für die Regulation der HSP im MM ist. Darüber hinaus kann die Inhibition von HSF1, besonders in Kombination mit HSP90- oder Proteasom-Inhibition, eine neue hoffnungsvolle Therapieoption für Myelompatienten darstellen. N2 - The heat shock stress response (HSR) represents an evolutionarily highly conserved salvage mechanism, which helps cells to cope with situations of stress and thus mediates protection from cell death. This stress response program is regulated by the heat shock transcription factor 1 (HSF1), which regulates expression and activity of heat shock proteins (HSPs). HSPs act as molecular chaperones to restore and maintain normal folding and intracellular trafficking of their cognate client proteins. The HSF1/HSP-controlled stress response can be beneficial in normal cells. However, its activation may also protect malignant cells from cell death induced by oncogene activation during malignant transformation or by drug-induced stress under therapeutic intervention. Various HSPs, as well as HSF1, have already been implicated in the pathogenesis of human cancer. In multiple myeloma (MM) HSPs stabilize components of a complex oncogenic signaling network, sustaining an aberrant signaling. In addition, an up-regulation of HSPs was reported after treatment with some new anti-MM agents, e.g. proteasome-, HDAC- and HSP90-inhibitors, suggesting that HSPs may contribute to drug resistance. For this reason, inhibition of HSPs (especially HSP90) is used as therapeutic approach. However, a clinical Phase I/II trial study showed that treatment with an HSP90 inhibitor as single agent had only limited anti-MM effects. Consequently, research effort is shifted towards blocking the induction of the heat shock stress response. For this purpose, HSF1 is regarded to be a promising target. Recently, it has been demonstrated that HSF1 contributes to malignant transformation in mouse models of tumorigenesis driven by oncogenic Ras or by functional loss of the Trp53 tumor suppressor. In the present study we therefore investigated the expression of HSF1, analyzed its role in the regulation of HSPs and its contribution to the survival and drug resistance in MM cells. We found that HSF1 protein was overexpressed in about half of the analyzed MM patient samples as well as in a majority of MM cell lines, whereas normal and premalignant MGUS plasma cells exhibited no or only weak HSF1 expression in situ. Both shRNA-mediated knockdown and pharmacological inhibition of HSF1 led to induction of apoptosis in MM cell lines and in primary MM cells. These results were affirmed by microarray analysis after shRNA-mediated knockdown and further verified by western blots, which revealed a decrease in numerous HSP (HSP90, HSP70, HSP40 and HSP27) after HSF1 depletion. Furthermore, individual knockdown experiments of HSP40 and HSP27 resulted in moderate cell death, leading to the conclusion that the simultaneous reduction of multiple HSP, by the inhibition of HSF1, achieves an additive strong apoptotic effect in MM cells. To study the stress response system in MM cells, we performed heat shock experiments and applied pharmacological HSP90- and proteasome-inhibitors. Despite the aberrant high expression of HSP in MM cells, both treatments showed an induction of the HSR and a stimulation of the synthesis of HSP. This adverse response to therapeutic agents is probably due to an onset of a compensatory cell rescue mechanism that leads to drug resistance. However, we were able to suppress this cellular response by the inhibition of HSF1 with triptolide and shRNA-mediated knockdown. Moreover, the combination of pharmacological HSF1-inhibition and HSP90 (with NVP AUY922) or HSF1 and proteasome inhibition (with bortezomib) resulted in an increased apoptotic effect in MM cells. In summary, these results suggest an important role for HSF1 in the regulation of major HSPs. Furthermore, the inhibition of HSF1 represents a promising new treatment strategy for MM patients, particularly in combination with HSP90 or proteasome inhibitors. KW - Plasmozytom KW - Therapie KW - Multiples Myelom KW - Hitzeschock Proteine KW - HSF1 KW - onkogenes Signalnetzwerk KW - therapeutisches Target KW - Multiple Myeloma KW - heat shock proteins KW - HST1 KW - therapeutic strategy KW - oncogenic signalling network KW - Hitzeschocktranskriptionsfaktor KW - Myelom Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-83390 ER - TY - THES A1 - Maier, Eduard T1 - Molekulare Analyse des IKK-Komplexes als Zielstruktur für potentielle Therapieoptionen im Multiplen Myelom T1 - Molecular analysis of the IKK-complex as a target for potential therapies in multiple myeloma N2 - ZUSAMMENFASSUNG Obwohl diverse Mutationen des NF-κB Systems in Myelomzelllinien und primären Myelomzellen eine pathogenetische Beteiligung andeuten, ist die Relevanz des IKK Komplexes als molekularer Angriffspunkt für die Entwicklung medikamentöser Therapieoptionen noch nicht ausreichend geklärt. Zwar führte die Applikation des IKK-β Inhibitors MLN120b dosisabhängig und längerfristig zu einer Reduktion der Zellviabilität in einer Vielzahl von Myelomzelllinien, doch kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei höheren Konzentrationen unspezifische Wirkungen für die beobachteten Effekte (mit-) verantwortlich sind. Aus diesem Grund erfolgte in der vorliegenden Arbeit eine spezifische Suppression von IKK-α, IKK-β oder IKK-γ mittels transienter Transfektion von shRNA Expressionsvektoren oder Stealth-siRNA. Es folgte die Charakterisierung der verminderten Zielproteinspiegel mittels Western-Blot und die Messung der Viabilität der Zellen mittels FACS Analysen. Darüber hinaus wurde in TNF-α Stimulationsexperimenten der Effekt der Suppression von IKK-β mittels Stealth-siRNA auf (Phospho-)IκB-α analysiert. Schließlich erfolgte die Applikation des IKK-β Inhibitors TPCA, dessen Wirkung auf die Zellviabilität und auf die TNF-α-vermittelte Phosphorylierung und Degradation von IκB-α in MM.1S Zellen untersucht wurde. Die Experimente mit Stealth-siRNA zeigten, dass weder die Suppression von IKK-β, noch die Suppression von IKK-α oder IKK-γ in AMO-1, L363 oder MM.1S eine Verminderung der Zellviabilität bewirken konnte. Auch eine kombinierte Suppression von IKK-α zusammen mit IKK-β in L363 und MM.1S Zellen bewirkte keinen vermehrten Zelltod. Dagegen zeigte die Behandlung von MM.1S Zellen mit hohen Konzentrationen von TPCA einen geringen Effekt auf das Überleben dieser Zellen. Die Suppression von IKK-β mittels Stealth-siRNA in MM.1S konnte nicht die TNF-α vermittelte IκB-α Phosphorylierung und Degradation verhindern. Sowohl die hohe TNF-α Konzentration von 100ng/ml, als auch eine unvollständige Suppression von IKK-β könnte dazu beigetragen haben. In analogen Experimenten mit TPCA konnte die TNF-α vermittelte IκB-α Phosphorylierung und Degradation dagegen effektiv unterdrückt werden. In der Zusammenschau der Ergebnisse konnte somit eine potenzielle therapeutische Relevanz des IKK-Komplexes als molekularer Angriffspunkt für eine Myelomtherapie nicht gefunden werden. Eine noch detailliertere Analyse der Funktionalität des Signalwegs (insbesondere eine Messung der Aktivität der NF-κB Transkriptionsfaktoren im Zellkern) und die Etablierung stabiler und induzierbarer Expressionssysteme für längerfristige Untersuchungen der RNAi Wirkungen in Myelomzellen, stellen weiterführende Wege zu einer umfangreicheren Beurteilung der pathobiologischen und therapeutischen Bedeutung des NF-κB Systems dar. Darüber hinaus sind die das NF-κB System betreffenden Mutationen genauer hinsichtlich ihrer potenziellen Wirkung auf NF-κB unabhängige Signalwege zu untersuchen. N2 - ABSTRACT Although the known mutations in NF-kB in imply to view the IKK complex to be involved in promoting survival of Multiple Myeloma cells, and IKK-beta inhibitors have been reported to show anti-Myeloma activity, the actual significance of IKK as a molecular target for treatment of the desease remains unclear. This is due to the fact that the influence on survival by pharmacological inhibitors on many Multiple Myeloma cells has been shown to be dependend on high concentration applications and on long-term incubation times, both inheriting the possibility of unspecific drug effects. Therefor we chose an alternative approach and performed a RNAi mediated knockdown of each of the three components of the IKK Complex (IKK-alpha, IKK-beta and IKK-gamma) and measured the survival rate of the Multiple Myeloma celllines AMO-1, L363 and MM.1s. None of the knockdowns led to a decrease of Multiple Myeloma survival rate, and even a combined knockdown of IKK-alpha and IKK-beta in L363 and MM.1S showed significant effects on the survival. Summarized, IKK is not crucially involved in promoting survival of the mentioned Multiple Myeloma celllines and thus the relevance of the complex as a therapeutic target for the treatment of Multiple Myeloma is not thoroughly clarified yet. Further investiations in different celllines and RNAi mediated knockdowns in longer time intervalls might resolve the true significance of IKK for Myeloma survival. KW - Multiples Myelom KW - NF-Kappa B KW - RNAi KW - Multiples Myelom KW - NF-Kappa B KW - IKK KW - RNAi KW - Therapie Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-127198 ER - TY - THES A1 - Weber [geb. Spalek], Evelyn T1 - Poststationäres Management Helicobacter pylori positiver Patienten im Raum Aschaffenburg T1 - Post-hospital management of helicobacter pylori positive patients in the area of Aschaffenburg N2 - 2009 wurde die deutsche S3-Leitlinie „Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit“ publiziert, in der klare Empfehlungen für die Diagnostik, die Indikationen für eine Eradikation, die Therapie und das Follow-Up beschrieben sind. Das Management der H. pylori Infektion im praktischen Alltag zeigt nach dieser Arbeit indessen ein anderes Bild. Ein Optimierungsbedarf für die Zukunft kann daraus abgeleitet werden. Diese Arbeit beschäftigt sich mit dem poststationären Management von Patienten mit einer H. pylori Infektion im Raum Aschaffenburg. Hierzu wurden 199 Patienten identifiziert, bei denen im Rahmen eines stationären Aufenthaltes im Klinikum Aschaffenburg im Jahr 2011 eine H. pylori Infektion diagnostiziert worden war. Aus den Patientenakten wurden alle relevanten Daten entnommen, wie zum Beispiel Diagnose, Indikation zur H. pylori Eradikation und deren stationäre Initiierung beziehungsweise Empfehlung an den Hausarzt. Nachfolgend wurden die 97 Hausärzte der 199 Patienten angeschrieben und um das ausfüllen eines Fragebogens gebeten. Dieser enthielt sechs Fragen zum poststationären Management der Patienten mit H. pylori Infektion. Während des stationären Aufenthaltes war bei 88/199 Patienten (44,2%) die Eradikationstherapie begonnen und bei 24 von ihnen (12,1%) bereits abgeschlossen worden. Bei den anderen 64 Patienten sollte die Medikation ambulant fortgeführt werden. Bei 77 Patienten (38,7%) wurde dem Hausarzt die Einleitung einer ambulanten Eradikationsbehandlung empfohlen. 34 Patienten verließen das Krankenhaus ohne Therapie und auch ohne entsprechende Therapieempfehlung. Die Rücklaufquote der Fragebögen betrug 46,2% (92 von 199 Patienten). Die nachfolgenden Ergebnisse beziehen sich auf diese 92 Patienten (entspricht 100%). Zwei Drittel der Patienten (n=61) stellten sich direkt im Anschluss an die Entlassung aus stationärer Behandlung ihrem Hausarzt vor. Bei 30 Patienten führte der Hausarzt die stationäre begonnene Eradikationstherapie fort (32,6%) oder initiierte sie bei 28 Patienten selbst (30,4%). 17 Patienten erhielten keine Eradikation (18,5%). Die Gründe hierfür waren unterschiedlich, am häufigsten lag ein Informationsdefizit zwischen Klinik und Hausarzt vor. Die französische Triple-Therapie wurde mit 39 mal am häufigsten verordnet, die italienische Triple-Therapie wurde 20 Patienten verschrieben. Andere Behandlungsprotokolle fanden nur vereinzelt Anwendung. Eine Kontrolle des Eradikationserfolges wurde bei 35 Patienten (38%) vorgenommen. Bezieht man die Eradikationskontrolle ausschließlich auf die therapierten Patienten erfolgte diese in der Hälfte der Fälle (49,3%). Von den Patienten mit H. pylori Eradikation und Kontrolle des Eradikationserfolges (n=35) konnten 31 (88,6%) erfolgreich behandelt werden. Die Vorgehensweise nach erfolgloser H. pylori Eradikation umfasste den Versuch einer Zweitlinientherapie, die Überweisung zum Gastroenterologen und den Verzicht auf weitere Maßnahmen. Zusammenfassend zeigt diese Erhebung, dass es einen klaren Optimierungsbedarf in der Anwendung der Empfehlungen aus der Leitlinie bedarf. Dieser Aspekt sollte zukünftig vermehrt Berücksichtigung finden, nicht zuletzt in der Aktualisierung der Leitlinie 2016. N2 - In 2009, the German S3-guideline "Helicobacter pylori and gastroduodenal ulcer disease" was published, in which clear recommendations for diagnosis, the indications for eradication, therapy and follow-up are described. However, the management of H. pylori infection in everyday practice shows a different picture. An optimization requirement for the future can be derived from this. This thesis deals with post-hospital management of patients with H. pylori infection in the area of Aschaffenburg. 199 patients were identified who had been diagnosed with H. pylori infection during their inpatient stay at Aschaffenburg Hospital in 2011. All relevant data were taken from the patient records, such as diagnosis, indication for H. pylori eradication and their inpatient therapy initiation or recommendation to the family doctor. Subsequently, the 97 general practitioners of the 199 patients were contacted and asked to complete a questionnaire. This included six questions about post-hospital management of patients with H. pylori infection. During inpatient treatment, eradication therapy had started in 88/199 patients (44.2%) and had already been completed in 24 of them (12.1%). For the other 64 patients, the medication should be continued on an outpatient basis. In 77 patients (38.7%) the family doctor received a recommended to initiate an eradication therapy. Thirty-four patients left the hospital without therapy and without appropriate therapy recommendation. The response rate of the questionnaires was 46.2% (92 out of 199 patients). The following results refer to these 92 patients (equivalent to 100%). Two-thirds of the patients (n = 61) presented themselves to their family doctor immediately after discharge from hospitalization. In 30 patients, the family doctor continued inpatient eradication therapy (32.6%) or initiated it in 28 patients (30.4%). 17 patients received no eradication (18.5%). The reasons for this varied, with the most common being an information deficit between the clinic and the family doctor. The French triple therapy was prescribed most often in 39 times, the Italian triple therapy was prescribed to 20 patients. Other treatment protocols were used only sporadically. A control of eradication success was made in 35 patients (38%). If the eradication control was exclusively applied to the treated patients, this was done in half of the cases (49.3%). Of the patients with H. pylori eradication and control of eradication success (n = 35), 31 (88.6%) were successfully treated. The procedure after unsuccessful H. pylori eradication included the attempt of a second-line therapy, the referral to the gastroenterologist and the renunciation of further steps. In summary, this scientific work shows that there is a clear need for optimization in the application of the Guideline recommendations. This aspect should be taken more into account in the future, not least in the update of the upcoming guideline update 2016. KW - Ambulante Behandlung KW - Helicobacter KW - Helicobacter pylori KW - Therapie KW - Ärztliche Behandlung KW - Poststationär KW - post-hospital KW - Follow-up KW - leitliniengerecht KW - ambulant KW - Resistenz KW - Adhärenz KW - Compliance KW - Antibiotikatherapie KW - Therapietreue KW - Therapieversagen KW - Patientenversorgung KW - according to guidelines KW - outpatient KW - ambulatory KW - treatment failure KW - resistance KW - adherence KW - compliance KW - antibiotic therapy KW - patient care Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-156634 ER - TY - THES A1 - Vollmuth, Christina T1 - Untersuchungen zum Überleben bei zwei zeitlich definierten Kohorten von Patienten mit multiplem Myelom T1 - Comparison of overall survival rates in two cohorts of patients with multiple myeloma: 1990-1996 and 1997-2002 N2 - Das multiple Myelom, eine maligne Plasmazell-Dyskrasie, ist bis heute unheilbar. Eine Verbesserung des medianen Überlebens von weniger als 2 auf über 3 Jahre wurde erstmals 1996 durch eine prospektiv randomisierte Studie von Attal et al. gezeigt. Die retrospektive Analyse zweier zeitlich definierter Kohorten, Kohorte 1 (1990-1996) und Kohorte 2 (1997-2002), zur Überprüfung des Therapieerfolges am Universitätsklinikum Würzburg zeigt unter Berücksichtigung aller Patienten keinen Überlebensvorteil für Patienten der 2.Kohorte. Signifikant profitiert haben allerdings Patienten bis max. 65 Jahre der Kohorte 2, die durch die HD-Therapie ein 5-JÜL von 50% (Kohorte 2) vs.32% (Kohorte 1) erreichten, wohingegen sich für ältere Patienten keine signifikant messbaren Überlebensvorteile ergaben. N2 - The median overall survival of patients with multiple myeloma did not exceed more than 2 years for a long time. 1996 Attal et al. published a randomized prospective trial that showed a median survival of more than 3 years in patients who went through a high-dosed chemotherapy and autologous stem cell transplantation. This retrospective analysis in two cohorts compares the overall survival rates of newly diagnosed myeloma patients between 1990-1996 (cohort 1) and 1997-2002 (cohort 2). A significant benefit in 5 year survival rates could be shown for patients younger or max. 65 years(50% C.2 vs. 32% C.1). The overall survival of patients older than 65 years, who did not receive a high-dose therapy, did not improve. The high-dose therapy with autologous stem cell retransfusion seems to be the most important factor to improve the overall survival of patients. KW - Plasmozytom KW - Überleben KW - autologe Stammzelltransplantation KW - retrospektiv KW - Therapie KW - multiple myeloma KW - overall survival KW - stem cell transplantation KW - retrospective KW - treatment Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-53769 ER - TY - THES A1 - Drechsel, F. Philipp T1 - Vergleichende Beobachtung zweier NRTI-haltiger Kollektive mit einem NRTI-freien Kollektiv in der HIV-Primärtherapie unter kontinuierlichem Therapeutischen Drug Monitoring über 96 Wochen T1 - Comparison of long-term treatment with one of two NRTI-containing regimens versus an NRTI-sparing regimen for first-line HIV therapy as measured by continuous therapeutic drug monitoring over a 96 week period N2 - Eine klassische HIV-Primärtherapie setzt sich aus einer Kombination von zwei Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) mit Protease-Inhibitoren (PI) oder Nicht-Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) zusammen. Vor allem aufgrund NRTI-assoziierter Nebenwirkungen durch mitochondriale Toxizität wird die Option eines Verzichts auf NRTI (NRTI-Sparing) untersucht. In der vorliegenden Langzeituntersuchung wurden drei therapienaive Patientenkollektive - (1) NRTI+PI [n=23], (2) NRTI+NNRTI [n=18] und (3) NNRTI+PI [n=19] - über 96 Wochen teilweise retrospektiv, teilweise prospektiv beobachtet. Die drei Kollektive wurden bezüglich Effektivität, Veränderungen von metabolischen und hämatologischen Laborparametern und kontinuierlichem Therapeutischen Drug Monitoring (TDM) anhand statistischer Auswertung verglichen. Dabei zeigten sich unter den NNRTI Efavirenz (EFV) und Nevirapin (NVP) geringere Plasmaspiegelschwankungen als unter PI. Im Vergleich der Therapiegruppen wurden für absolute und relative Plasmaspiegel keine signifikanten Unterschiede zwischen EFV, NVP und LPV (Lopinavir) beobachtet. Unabhängig des Krankheitsstadiums (CDC-Klassifikation) konnte in allen Gruppen eine maximale Suppression der Viruslast unter die Nachweisgrenze von <50 HIV-RNA-Kopien/ml und ein Anstieg der CD4-Zellzahlen beobachtet werden. Bezüglich virologischem und immunologischem Therapieerfolg gab es im Verlauf über 96 Wochen keinen signifikanten Unterschied zwischen den Therapiekollektiven. Im Vergleich der Laborparameter von Fett- und Leberstoffwechsel kam es zwischen den Gruppen zu signifikanten Unterschieden, wobei deutliche Anstiege und höchste Werte im NRTI-freien Kollektiv gemessen wurden. Für Hämoglobin wurde dies nicht beobachtet. NRTI-Sparing kann bei HIV-therapienaiven Patienten eine Option für eine effektive Langzeittherapie mit maximaler Virussuppression und ansteigender CD4-Zellzahl darstellen, scheint aber mit einem erhöhten Risiko für ansteigende Fettstoff- und Leberparameter assoziiert zu sein. N2 - A standard first line HIV therapy often consists of a combination of two nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) with either a protease inhibitor (PI) or a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI). Because NRTIs are associated with an occasionally intolerable side effect profile caused by mitochondrial toxicity, NRTI-sparing regimes are important to research further. In this long-term study, therapy-naive adult patients were started on one of three antiretroviral drug regimens: (1) NRTI+PI [n=23], (2) NRTI+NNRTI [n=18] and (3) NNRTI+PI [n=19], and were observed over a duration of 96 weeks. Part of the data was collected retrospectively while the remainder of the data was collected prospectively. Using statistical analysis, the three groups were compared in terms of treatment efficacy, changes in metabolic and hematologic lab parameters and plasma drug levels as measured by continuous therapeutic drug monitoring (TDM). The NNRTIs Efavirenz (EFV) and Nevirapine (NVP demonstrated less variation in plasma concentrations than did the PIs. When comparing absolute and relative plasma concentrations in the three groups, no significant differences were shown between EFV, NVP and LPV (Lopinavir). Despite inclusion of patients with differing CDC classifications within the three groups, all members obtained maximum virologic suppression with HIV-RNA levels <50 copies/ml and an increase in CD4+ cell count by the trial end. No significant differences were shown among the three groups when the virologic and immunologic responses at each time point were examined. The NRTI-sparing group was found to have the steepest rise in and highest overall levels of lipids. Similar trends were seen with transaminases, with the highest levels and most rapid rise seen within the NRTI-sparing group. These results were statistically significant. These trends were not observed for hemoglobin. NRTI-sparing regimes can be used in therapy-naive HIV patients as an option for an effective long-term therapy with maximal viral load suppression and CD4+ cell count recovery but is most likely associated with an increased risk of dyslipidemia and transaminitis. KW - HIV KW - HIV-Infektion KW - Therapie KW - Therapieabbruch KW - Therapieerfolg KW - Arzneimittelnebenwirkung KW - Nebenwirkung KW - Blutspiegel KW - Primärtherapie KW - NRTI-Sparing KW - Therapeutisches Drug Monitoring KW - Mitochondriale Toxizität KW - Plasmaspiegel KW - HIV therapy KW - NRTI-Sparing KW - therapeutic drug monitoring KW - mitochondrial toxicity KW - side effects Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-51388 ER -