TY - THES A1 - Münsterer, Sascha Ottmar T1 - Prognostische Wertigkeit der Herzfrequenz in Abhängigkeit von implantierten Devices bei akuter Herzinsuffizienz: Ergebnisse des prospektiven AHF-Registers Würzburg T1 - Prognostic value of heart rate depending on cardiovascular implantable electronic devices in acute heart failure: results from the prospective AHF-Register Würzburg N2 - Aims This study investigated, whether an activated R-mode, a surrogate of chronotropic incompetence in patients carrying a cardiovascular implantable electronic device (CIED), is associated with worse prognosis during and after an episode of acutely decompensated heart failure (AHF). Methods and Results Six hundred and twenty-three patients participating in an ongoing prospective cohort study that phenotypes and follows patients admitted for AHF were studied. We compared CIED carriers with R-mode stimulation (n=37) to CIED carriers not in R-mode (n=64) and patients without CIEDs (n=511). Mean heart rate on admission was significantly lower in R-mode patients vs. patients with CIED but without R-mode or patients withour CIED. In-hospital mortality was similar across groups, but age- and sex-adjusted 12-month mortality risk was higher in R-mode group. These effects persisted after multivariable adjustment for comorbidity burden. Conclusion In patients admitted for AHF, R-mode stimulation was associated with a significantly increased 12-month mortality risk. Our findings suggest that chronotropic incompetence per se mediates an adverse outcome and may not be adequately treated through accelerometer-based R-mode stimulation during and after an episode of AHF. N2 - Ziele Diese Studie untersuchte, ob ein aktivierter R-Modus, als Surrogat für eine chronotrope Inkompetenz, bei Patienten mit kardialem Device (CIED), mit einer schlechteren Prognose während und nach einer Episode von akuter Herzinsuffizienz (AHF) verbunden ist. Methoden und Ergebnisse 623 Patienten, die an einer laufenden prospektiven Kohortenstudie zur Phänotypisierung von Patienten mit akuter Herzinsuffizienz teilnahmen, wurden untersucht. Wir verglichen CIED-Träger mit R-Modus-Stimulation (n=37) mit CIED-Trägern ohne R-Modus (n=64) und Patienten ohne CIED (n=511). Die durchschnittliche Herzfrequenz bei Aufnahme lag bei Patienten im R-Modus signifikant niedriger als bei Patienten mit CIED, aber ohne R-Modus oder Patienten ohne CIED. Zwar war die Krankenhaussterblichkeit in allen Gruppen ähnlich, jedoch zeigte sich das für Alter und Geschlecht adjustierte 12-Monats-Mortalitätsrisiko in der R-Modus-Gruppe signifikant erhöht. Diese Effekte blieben auch nach multivariabler Adjustierung anhand der Komorbiditäten bestehen. Schlussfolgerung Bei Patienten, die wegen AHF aufgenommen wurden, war die Stimulation im R-Modus mit einem signifikant erhöhten 12-Monats-Mortalitätsrisiko verbunden. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass chronotrope Inkompetenz per se mit einer erhöhten Vulnerabilität einhergeht und möglicherweise nicht angemessen durch Beschleunigungs-basierte R-Modus-Stimulation während und nach einer AHF-Episode behandelt wird. KW - akute Herzinsuffizienz KW - Herzschrittmacher KW - Chronotrope Inkompetenz KW - Beschleunigungssensor KW - Herzfrequenz KW - cardiovascular implantable electronic device KW - chronotropic incompetence KW - accelerometer-sensor KW - heart rate KW - acute heart failure KW - cardiac device Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-287755 N1 - Aus datenschutzrechtlichen Gründen wurde der Zugriff auf den Volltext zu diesem Dokument gesperrt. Eine inhaltlich identische neue Version ist erhältlich unter: https://doi.org/10.25972/OPUS-33029 ER - TY - THES A1 - Münsterer, Sascha Ottmar T1 - Prognostische Wertigkeit der Herzfrequenz in Abhängigkeit von implantierten Devices bei akuter Herzinsuffizienz: Ergebnisse des prospektiven AHF-Registers Würzburg T1 - Prognostic value of heart rate depending on cardiovascular implantable electronic devices in acute heart failure: results from the prospective AHF-Register Würzburg N2 - Aims This study investigated, whether an activated R-mode, a surrogate of chronotropic incompetence in patients carrying a cardiovascular implantable electronic device (CIED), is associated with worse prognosis during and after an episode of acutely decompensated heart failure (AHF). Methods and Results Six hundred and twenty-three patients participating in an ongoing prospective cohort study that phenotypes and follows patients admitted for AHF were studied. We compared CIED carriers with R-mode stimulation (n=37) to CIED carriers not in R-mode (n=64) and patients without CIEDs (n=511). Mean heart rate on admission was significantly lower in R-mode patients vs. patients with CIED but without R-mode or patients withour CIED. In-hospital mortality was similar across groups, but age- and sex-adjusted 12-month mortality risk was higher in R-mode group. These effects persisted after multivariable adjustment for comorbidity burden. Conclusion In patients admitted for AHF, R-mode stimulation was associated with a significantly increased 12-month mortality risk. Our findings suggest that chronotropic incompetence per se mediates an adverse outcome and may not be adequately treated through accelerometer-based R-mode stimulation during and after an episode of AHF. N2 - Ziele Diese Studie untersuchte, ob ein aktivierter R-Modus, als Surrogat für eine chronotrope Inkompetenz, bei Patienten mit kardialem Device (CIED), mit einer schlechteren Prognose während und nach einer Episode von akuter Herzinsuffizienz (AHF) verbunden ist. Methoden und Ergebnisse 623 Patienten, die an einer laufenden prospektiven Kohortenstudie zur Phänotypisierung von Patienten mit akuter Herzinsuffizienz teilnahmen, wurden untersucht. Wir verglichen CIED-Träger mit R-Modus-Stimulation (n=37) mit CIED-Trägern ohne R-Modus (n=64) und Patienten ohne CIED (n=511). Die durchschnittliche Herzfrequenz bei Aufnahme lag bei Patienten im R-Modus signifikant niedriger als bei Patienten mit CIED, aber ohne R-Modus oder Patienten ohne CIED. Zwar war die Krankenhaussterblichkeit in allen Gruppen ähnlich, jedoch zeigte sich das für Alter und Geschlecht adjustierte 12-Monats-Mortalitätsrisiko in der R-Modus-Gruppe signifikant erhöht. Diese Effekte blieben auch nach multivariabler Adjustierung anhand der Komorbiditäten bestehen. Schlussfolgerung Bei Patienten, die wegen AHF aufgenommen wurden, war die Stimulation im R-Modus mit einem signifikant erhöhten 12-Monats-Mortalitätsrisiko verbunden. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass chronotrope Inkompetenz per se mit einer erhöhten Vulnerabilität einhergeht und möglicherweise nicht angemessen durch Beschleunigungs-basierte R-Modus-Stimulation während und nach einer AHF-Episode behandelt wird. KW - Herzschrittmacher KW - Beschleunigungssensor KW - Herzfrequenz KW - akute Herzinsuffizienz KW - Chronotrope Inkompetenz KW - cardiovascular implantable electronic device KW - chronotropic incompetence KW - accelerometer-sensor KW - heart rate KW - acute heart failure KW - cardiac device Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-330293 N1 - Dieses Dokument wurde aus Datenschutzgründen - ohne inhaltliche Änderungen - erneut veröffentlicht. Die ursprüngliche Veröffentlichung war am 19.10.2022 ER - TY - THES A1 - Stich, Manuel T1 - Kompatibilität in der medizinischen Bildgebung: Beeinflussung von Gradientenfeldern durch das Magnetsystem und Beeinflussung elektronischer Bauteile durch ionisierende Strahlung T1 - Compatibility in Medical Imaging: Influence of the magnet system to the gradient fields and Influence of ionizing radiation to electronic components N2 - Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Kompatibilität in der medizinischen Bildgebung unter zwei verschiedenen Aspekten: (A) Beeinflussung von Gradientenfeldern durch das Magnetsystem eines Magnetresonanztomographen. (B) Beeinflussung elektronischer Bauteile durch ionisierende Strahlung. Imperfektionen in der Gradientenhardware (7–13) führen dazu, dass nicht die ideale zeitliche Gradientenform ausgespielt wird, sondern eine verzerrte Version der Gradienten (6,14). In der nicht-kartesischen Bildgebung führen diese resultierenden Abweichungen in den k-Raum Trajektorien zu Bildartefakten, die sich negativ auf die Diagnosestellung auswirken können. Die linearen und zeitinvarianten Eigenschaften des Gradientensystems ermöglichen die Bestimmung der Übertragungsfunktion (GSTF) (20). Diese Übertragungsfunktion kann innerhalb der Bildrekonstruktion zur Trajektorienkorrektur verwendet werden (14,15,70). In dieser Arbeit wurden mit der Feldkamera (Skope Magnetic Resonance Technologies, Zürich, Schweiz) (22,23) und der schichtselektiven Phantommethode (5,6) zwei etablierte GSTF-Messverfahren verglichen. Dabei wurde die Notwendigkeit einer Abtastzeitkompensation festgestellt, um die GSTF-Informationen entsprechend der gewählten Abtastzeit zu korrigieren (s. Abbildung 16) und die Trajektorien hinreichend zu korrigieren und damit Bildartefakte zu reduzieren. Die Langzeit- und Temperaturanalyse der GSTF zeigte für zwei verschiedene Siemens-Tomographen (Siemens Healthcare, Erlangen, Germany) eine Langzeit und Temperaturstabilität, auch bei extensiven Duty-Cyclen. Damit lässt sich auch einfach eine Pre-emphasis-Korrektur der Gradienten realisieren, was exemplarisch mit einer Zig-Zag- und einer Spiral-Sequenz gezeigt werden konnte. Die GSTF-Pre-emphasis-Korrektur lieferte dabei ähnliche Ergebnisse wie die GSTF-Post-Processing-Technik (s. Abbildung 44 und 47). In Bezug auf die Kompatibilität in der medizinischen Bildgebung wurde in dieser Arbeit auch die Beeinflussung von medizinischen Implantaten durch ionisierende Strahlung untersucht. Herzschrittmacher, Kardioverter-Defibrillatoren oder andere aktive medizini- sche Implantate können in ihrer Funktion durch ionisierende Strahlung, die bei verschiedenen diagnostischen und therapeutischen Anwendungen appliziert wird, beeinträchtigt werden (28,97,111). In dieser Studie wurden verschiedene elektronische Bauteile, wie Kondensatoren, Transistoren, Batterien und Speicherkarten in einer gewebeäquivalenten Messumgebung bestrahlt und dabei auf ihre Funktionalität überprüft. Die Messumgebung simuliert dabei die Wechselwirkungseigenschaften von menschlichem Gewebe mit ionisierender Strahlung in einem Energiebereich von 10 keV – 6 MeV. Zudem ermöglicht sie mit der Einschubeinheit die Integration von Implantaten/elektronischen Bauteilen, sowie eine realistische Bestrahlungsplanung und Dosisverifikation (35,77). Bei den Kondensatoren zeigten sich während der Bestrahlung ein verändertes Funktionsverhalten, mit signifikant abweichenden Spannungen und Zeitkonstanten gegenüber dem unbestrahlten Zustand. Auch die Batterien haben sich während der Bestrahlung signifikant schneller entladen, als ohne Strahlungsapplikation. Nach der Bestrahlung konnten bei den untersuchten SD-Speicherkarten auch Veränderungen in den Speicherzellen festgestellt werden. Bei den Transistoren war aufgrund von Fehlern im Messsetup und dem Schaltungsdesign keine genauere teststatistische Auswertung möglich. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich charakteristische Kenngrößen der untersuchten Bauteile bei Strahlungsapplikation signifikant veränderten. N2 - This work reports on the compatibility in medical imaging in two different aspects: (A) Influence of gradient fields by the magnetic system of a magnetic resonance tomograph. (B) Influence of electronic components by ionizing radiation. Imperfections in the gradient hardware (7–13) cause that not the ideal temporal gradient waveform is played out, but a distorted version of the gradient (6,14). In non-Cartesian imaging, the resulting deviations in the k-space trajectories lead to image artifacts that can adversely affect medical diagnosis. The linear and time-invariant properties of the gradient system enable the determination of the transfer function (GSTF) (20). This transfer function can be used for trajectory correction during image reconstruction (14,15,70). In this work, two established GSTF measuring methods were compared: the field camera (Skope Magnetic Resonance Technologies, Zurich, Switzerland) (22,23) and the sliceselective phantom method (10,43). The need for a dwell time compensation was determined to correct the GSTF information according to the selected sampling time (see Figure 18) and to correct the trajectories sufficiently to finally diminish image artifacts properly. The long-term and temperature analysis of the GSTF showed a long-term and temperature stability for two different Siemens scanners (Siemens Healthcare, Erlangen, Germany), even at extensive duty cycles. These characteristics are important to realize a pre-emphasis correction of the gradients, which could be demonstrated exemplarily with a Zig-Zag and a spiral sequence. The pre-emphasis correction provided similar results as the GSTF post-processing technique (see Figures 44 and 47). According to the compatibility in medical imaging, the influence of ionizing radiation on medical implants was also examined in this study. Pacemakers, cardioverter-defibrillators or other active medical implants may be impaired in their function by ionizing radiation which is applied in various diagnostic and therapeutic applications (28,97,111). In this work, various electronic components such as capacitors, transistors, batteries and memory cards were irradiated in a tissue-equivalent measurement environment and their functionality was analyzed. The measurement environment simulates the interaction of human tissue with ionizing radiation in an energy range of 10 keV - 6 MeV. It also enables the integration of implants/electronic components using a plug-in unit, as well as realistic treatment planning and dose verification procedures (35,77). The capacitors showed changes in functional behavior during irradiation, with significantly deviating voltages and time constants. The batteries also discharged significantly faster during irradiation than without. After irradiation, changes in the memory could also be detected for the examined memory cards. For the transistors, no clear result could be derived due to errors in the measurement setup. In summary, characteristic parameters of the examined components showed significant changes with the application of radiation. KW - Magnetresonanztomographie KW - Bildartefakte KW - Nicht-kartesische Bildgebung KW - Wirbelströme KW - Aktive Implantate KW - Herzschrittmacher KW - Ionisierende Strahlung KW - Funktionsausfälle Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-203474 ER - TY - THES A1 - Weigel, Tobias Maximilian T1 - Entwicklung von 3D-Herzschrittmacher-Elektroden auf Basis von Kohlenstoffnanofasern T1 - Development of 3D pacemaker electrodes based on carbon nano fibers N2 - Herzschrittmachersysteme sind eine weitverbreitete Möglichkeit Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu behandeln. Wegen der natürlichen Reaktion des Immunsystems auf Fremdkörper, erfolgt aber eine fortschreitende Verkapselung der Herzschrittmacherelektrode. Die Folge ist eine ansteigende Verminderung der Stimulationseffizienz durch Erhöhung der Anregungsschwelle. Die Integration der Elektrode in das Gewebe ist dabei mangelhaft und wird bestimmt durch Implantateigenschaften wie Größe, Flexibilität und Dimensionalität. Um die Integration zu verbessern, stellen dreidimensionale (3D) bzw. gewebeartige Elektroden eine Alternative zu den derzeit verwendeten planaren Metallelektroden dar. Zur Entwicklung einer leitfähigen, 3D und faserförmigen Elektrode wurden in dieser Arbeit Kohlenstoff-Nanofaser-Scaffolds über Elektrospinnen hergestellt. Durch die Modifikation des Fasergerüstes mit Natriumchlorid (NaCl) während der Scaffoldherstellung, konnte das Fasernetzwerk aufgelockert und Poren generiert werden. Die Kohlenstofffaser-Elektroden zeigten einen effizienten Energieübertrag, welcher vergleichbar mit heutigen Titannitrid (TiN) -Elektroden ist. Die Auflockerung des Fasergewebes hatte eine verbesserte Flexibilität des Faserscaffolds zu Folge. Neben der Flexibilität, konnte auch die Infiltration von Zellen in das poröse Faserscaffold erheblich verbessert werden. Dabei konnten Fibroblasten durch das gesamte Scaffold migrieren. Die Kompatibilität mit kardialen Zellen, die Grundvoraussetzung von Herzschrittmacherelektroden, wurde in vitro nachgewiesen. Durch die Kombination aus dem 3D-Elektrodengerüst mit einer Co-Kultur aus humanen Kardiomyozyten, mesenchymalen Stammzellen und Fibroblasten, erfolgte eine Einbettung der Elektrode in funktionelles kardiales Gewebe. Dadurch konnte ein lebender Gewebe-Elektroden-Hybrid generiert werden, welcher möglicherweise die Elektrode vor Immunzellen in vivo abschirmen kann. Eine Zusammenführung der hybriden Elektrode mit einen Tissue-Engineerten humanen kardialen Patch in vitro, führte zu Bildung einer nahtlosen Elektronik-Gewebe-Schnittstelle. Die fusionierte Einheit wurde abschließend auf ihre mechanische Belastbarkeit getestet und konnte über einen Elektroden-Anschluss elektrisch stimuliert werden. N2 - The application of pacemaker systems is a widespread treatment of cardiovascular diseases. The inflammatory interaction of the immune system and the implant results in the formation of a fibrous capsule around the pacemaker’s electrode. The consequence is a progressing reduction of the stimulation efficiency by an increased excitation threshold. The primary cause of the encapsulation is the deficient integration of the electrode into the cardiac tissue, which is induces by the incompatible implant properties like size, flexibility and dimensionality. To improve the electrode’s integration, the application of three dimensional and tissue imitating electrodes represent an improvement of currently implanted planar electrodes. To develop a conductive and fibrous 3D-electrode, carbon nanofiber scaffolds were generated by electrospinning. By modifying the fiber network with NaCl during the scaffold preparation, the mesh openings could be loosened and pores generated. An efficient energy transfer of the resulting carbon fiber electrodes was demonstrated and is comparable to today's TiN electrodes. The loosening of the fiber network resulted in improved flexibility of the scaffold. In addition to the flexibility, the infiltration of cells into the porous fiber scaffold could be significantly enhanced. Thereby, fibroblasts were enabled to migrate through the entire scaffold. For application as a pacemaker electrode, the compatibility of the tissue electrode with cardiac cells in vitro was demonstrated. The combination of the 3D electrode Scaffold with a co-culture of human cardiomyocytes, mesenchymal stem cells and fibroblasts led to a partially embedded electrode in functional cardiac tissue. As a result, a living tissue-electrode hybrid could be generated which could possibly shield the electrode from immune cells in vivo. Implantation of the hybrid electrode into a tissue engineered human heart patch in vitro resulted in a seamless electronic tissue interface. This fused unit was conclusively tested for its functionality, like mechanical stability and the electrical stimulation of the patch by the in grown hybrid electrode. KW - Herzschrittmacher KW - Elektrode KW - Kohlenstoff KW - Nanofaser KW - 3D-Elektrode KW - electrode scaffold KW - Zell-Migration KW - Stimulation KW - Kohlenstofffaser KW - Elektrospinnen Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-176362 ER - TY - THES A1 - Haas, Martin T1 - Charakterisierung pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Aspekte der Anwendung von Glucocorticoiden in der Herzschrittmachertherapie anhand von ex-vivo und in-vitro Modellen T1 - Characterization of pharmakokinetic and pharmakodynamic aspects of glucocorticoide application in pacemaker therapy on the basis of ex vivo and in vitro modells N2 - Glucocorticoide werden in der Herzschrittmachertherapie eingesetzt, um einen Anstieg der Reizschwelle nach der Implantation des Schrittmachers zu verringern und dauerhaft auf niedrigerem Niveau zu halten, als dies ohne Glucocorticoid-Behandlung der Fall wäre. Die Applikation der zu diesem Zweck eingesetzten Glucocorticoide Dexamethasonacetat (DXA) und Dexamethasonphosphat, in seltenen Fällen auch Beclomethasondipropionat (BDP), erfolgt dabei in der Regel mittels einem an der Elektrodenspitze angebrachten Matrixsystem, das für eine langsame lokale Freisetzung der Arzneistoffe an der Grenzfläche zwischen kathodischem Elektrodenkontakt und Herzgewebe sorgen soll. Diese Anwendungsform ist speziell, da trotz einer systemischen Freisetzung der Substanzen eine lokale Wirkung erzielt werden soll, welche die Funktion des Schrittmachers als Medizinprodukt unterstützen soll – aus pharmakokinetischer Sicht ein wichtiger Unterschied zu den üblichen topischen Glucocorticoid Anwendungen. Unter physiologischen Bedingungen wurde diese Applikationsform hinsichtlich der Arzneistofffreisetzung und anschließender Umverteilung mit Bindung der Glucocorticoide an das kardiale Gewebe bislang ebenso wenig untersucht, wie verschiedene Glucocorticoide in dieser Anwendung hinsichtlich ihrer Pharmakokinetik verglichen wurden. In der vorliegenden Arbeit wurden deshalb die pharmakokinetischen Vorgänge der drei Glucocorticoide DXA, BDP und des potentiell einsetzbaren Glucocorticoids GCX (dessen Identität aus patentgründen derzeit nicht offengelegt werden kann) untersucht. Die Freisetzungssysteme enthielten, je nach Glucocorticoid, Arzneistoffdosen im Bereich von etwa 150 bis 260 µg. In einem in-vitro Freisetzungsmodell in Methanol wurde zunächst bestätigt, dass sich die Freisetzungskinetik der untersuchten Matrizes gemäß den Modellvorstellung zu einem dünnwandigen monolithischen Freisetzungssystem nach dem Quadratwurzelgesetz beschreiben ließ. DXA wurde mit einer Freisetzungsrate von 55,6 ± 1,9 µg/h1/2 in 24 Stunden annähernd vollständig freigesetzt, während die Rate für BDP bei 21,8 ± 0,7 µg/h1/2 lag und nur für eine Freisetzung von etwa zwei Dritteln des Gesamtgehalts der Freisetzungsmatrix sorgte. GCX wurde gar mit nur 4,2 ± <0,1 µg/h1/2 freigesetzt. Die ermittelten Freisetzungsraten (DXA > BDP >>> GCX) waren überraschenderweise nicht konsistent mit den logP-Werten der Substanzen. Dies wies darauf hin, dass nicht alleine die unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften der Substanzen zu den differierenden Freisetzungsprofile führten, sondern wohl auch die Formulierung der Silikonmatrix einen starken Einfluss ausübte – eine wichtige Erkenntnis für die Weiterentwicklung derartiger Glucocorticoid haltiger Matrixfreisetzungssysteme. Vor allem während der bis zu 4 wöchigen Phase unmittelbar nach der Elektrodenimplantation ist die Matrix dem Blutstrom ausgesetzt, bevor sich als Reaktion des Organismus auf den implantierten Fremdkörper eine fibröse Hülle um die Elektrodenspitze bildet. Zur Annäherung an die physiologischen Freisetzungsverhältnisse in dieser initialen Phase, in nach dem Quadratwurzelgesetz die mengenmäßig stärkste Glucocorticoid-Freisetzung erfolgen sollte, wurden deshalb erstmals Freisetzungsversuche in Humanplasma über 28 Tage durchgeführt. Mit einer Freisetzungsrate von 2,26 ± 0,08 µg/h1/2 wurde hier eine unerwartet starke Freisetzung von BDP beobachtet, wohingegen diese für DXA und GCX mit Raten von 0,39 ± 0,03 µg/h1/2 und 0,42 ± 0,01 µg/h1/2 deutlich langsamer ausfiel und sich kaum voneinander unterschied. Die Reihenfolge der Freisetzungsgeschwindigkeiten (BDP >>> GCX = DXA) unterschied sich somit unter physiologischen Bedingungen gänzlich von den in-vitro Bedingungen. Womöglich kamen im wässrigen Freisetzungsmedium Humanplasma dabei die Formulierungseinflüsse verstärkt zum Tragen, die sich bereits unter den in-vitro Bedingungen andeutenden. Ein zusätzlicher Einfluss mochte von der Bildung des 9,11 Epoxy Belcomethasons als Abbauprodukt des BDP ausgegangen sein, welches unter den physiologisch angenäherten Bedingungen in hohem Ausmaß entstand. Dies führte zu einer Stabilitätsuntersuchung von Beclomethason in Humanplasma und verschiedenen Puffersystemen, bei welcher sich ein stabilitätsmindernder Einfluss von Carbonat-Puffersystemen herausstellte. Im Zuge der Freisetzungsversuche in Humanplasma wurde zudem erstmals die Entstehung von 17 Oxo Dexamethason als Abbauprodukt von DXA beobachtet und durch Nachsynthese bestätigt. Für die Phase der Herzschrittmachertherapie, in der an der Grenzfläche zwischen Elektrode und Herzgewebe eine lokale und akute Entzündung infolge der Implantation der Schrittmacherelektrode auftritt und üblicherweise ein starker Anstieg der Reizschwelle zu beobachten ist, lieferten die Versuche in Humanplasma somit erstmals Daten zur Freisetzung verschiedener Glucocorticoide unter Einbezug angenäherter physiologischer Verhältnisse. Für die korrekte Durchführung der Freisetzungsversuche ist das Vorliegen von Sink Bedingungen essentiell. Da die praktische Löslichkeit von Glucocorticoiden in Humanplasma bislang nicht bekannt war, wurde die Aufnahmekapazität des Humanplasmas (Kombination aus Löslichkeit und Plasmaproteinbindung) für DXA, GCX und BDP untersucht. Sink Bedingungen konnten für alle Substanzen sichergestellt werden, wobei gegenüber der reinen Wasserlöslichkeit eine deutlich höhere Aufnahmekapazität gezeigt werden konnte und den hohen Einfluss der Proteinbindung hervorhob. Um die insgesamt herrschenden physiologischen Verhältnisse noch besser zu beschreiben und dabei die Umverteilung der Arzneistoffe nach Freisetzung aus dem Implantat an das Zielgewebe zu untersuchen, wurde ein neuartiges ex-vivo Modell entwickelt. Dies erlaubte eine Simulation der Arzneistofffreisetzung aus dem Implantat in Gegenwart eines Gewebekompartiments und berücksichtigte eine flussartige Konvektion des Mediums. Mit diesem Modell wurden Verhältnisse der AUCs der Glucocorticoide zwischen Gewebe und Humanplasma ermittelt, die mit Werten von 3,4 für DXA, 3,8 für BDP und 2,5 für GCX auf eine ausgeprägte Umverteilung aus dem Humanplasma in das Gewebe hinwiesen. Insgesamt schien damit aufgrund der raschen Freisetzung und Diffusion in das Gewebe eine Verwendung von BDP zur Bekämpfung einer lokalen akuten Entzündung unmittelbar nach der Implantation aus pharmakokinetischer Sicht vorteilhaft. Mit Blick auf einen jahrelangen Effekt konnte jedoch auch die langsame Freisetzung von DXA und GCX mit deren sehr stabilen Wirkformen als vorteilhaft diskutiert werden. Die Versuche können letztlich bei der Auswahl eines möglichst idealen Glucocorticoids für die Herzschrittmachertherapie behilflich sein und bieten erstmals ein weitestgehend physiologisches Untersuchungsmodell für diese Applikationsform. Inwiefern sich die unterschiedliche Pharmakokinetik der drei Glucocorticoide auch in pharmakodynamischer Sicht auswirken könnte, sollte schließlich im Zellkulturmodell untersucht werden. Zuvor wurde jedoch in-vitro getestet, ob sich der elektrische Schrittmacherimpuls selbst als Entzündungsreiz bemerkbar machen und damit einen Hinweis auf eine dadurch hervorgerufene dauerhafte Entzündung des Herzgewebes geben würde. Dazu wurde eigens ein Modell entworfen, das die Applikation des elektrischen Stimulus in einem Zellkulturansatz zuließ. Die Messung der Entzündungsmarker IL-6, IL-8, MMP-9 und MCP-1 ließ keine entzündliche Reizung der Zellen durch einen Schrittmacherimpuls in Höhe von 1 V und 0,5 ms Dauer erkennen. Anschließend wurde untersucht, ob sich die selbst ermittelten pharmakokinetischen Unterschiede der drei Glucocorticoide in der akuten Entzündungsphase nach Elektrodenimplantation in-vitro in unterscheidbaren biologischen Aktivitäten auswirken würden. Signifikante Unterschiede in der Inhibition der Sekretion der Entzündungsmarker IL-6 und MMP 9 konnten allerdings trotz der unterschiedlichen freigesetzten Dosen an DXA, GCX und BDP nicht beobachtet werden. Somit erwies sich keine der drei Substanzen, trotz unterschiedlicher pharmakokinetischer Voraussetzungen und Affinitäten zum Glucocorticoid-Rezeptor, als überlegen. In einem ersten Ausblick ließ dies für die klinische Anwendung von GCX und BDP – zumindest in der initialen Phase nach Elektrodenimplantation – einen zu DXA vergleichbaren Einfluss auf die Reizschwelle vermuten. Neben einer antiinflammatorischen Wirkung wird auch eine Minderung des Reizschwellenanstieges durch eine bei Glucocorticoid Exposition nur dünn ausgeprägte fibröse Kapsel an der Elektrodenspitze diskutiert. Als Beitrag zur Untersuchung der in der klinischen Praxis beobachteten Wirkung des DXA wurde daher abschließend geprüft, ob die freigesetzten Glucocorticoid Dosen zu einer Proliferationshemmung von Endothelzellen und Fibroblasten führen konnten. Ein vermindertes Wachstum der Zelllinien EA.hy926 und IMR-90 unter den freigesetzten Glucocorticoid Dosen konnte jedoch nicht beobachtet werden. Künftige Untersuchungen des Einflusses der Glucocorticoide auf die Synthese einzelner Bindegewebsbestandteile wie Kollagen könnten hierzu womöglich weitere Erkenntnisse liefern. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals erfolgreich die Pharmakokinetik dreier Glucocorticoide im Kontext der Herzschrittmachertherapie unter physiologischen Verhältnissen beschrieben und ein neuartiges ex-vivo Modell entwickelt, das zukünftig ein hilfreiches Werkzeug zur Untersuchung der Pharmakokinetik von kardiovaskulären Implantaten sein kann. Darauf aufbauend wurde zudem erstmalig die Pharmakodynamik dieser Glucocorticoide in der Herzschrittmachertherapie verglichen und begonnen, den Glucocorticoid Effekt in der Herzschrittmachertherapie näher zu beleuchten. N2 - In pacemaker therapy glucocorticoids are used to lower an increase in pacing threshold after implantation of the device and to keep this threshold at a permanent lower level compared to devices without drug release. For this purpose the glucocorticoids dexamethasone acetate (DXA), dexamethasone phosphate or occasionally beclomethasone dipropionate (BDP) are released from a matrix system, which is placed at the tip of the pacemaker lead, to ensure a retarded local drug release at the electrode-tissue interface. Despite systemically released, support of the medical device function is achieved by a local glucocorticoid action. This is an important pharmacokinetic difference to common topical applications of glucocorticoids. Glucocorticoid release from a pacemaker lead’s matrix system and subsequent distribution with binding to cardiac tissue has, to the best of our knowledge, not been investigated under physiological conditions yet, nor have several glucocorticoids in this application been compared to each other with respect to pharmacokinetics. For that reason these pharmacokinetic processes of the glucocorticoids DXA, BDP and the potentially applicable glucocorticoid GCX (whose identity currently cannot be revealed due to patent reasons) were examined in this thesis for the first time. Drug release matrices contained different amounts of glucocorticoid. Overall drug load was between 150 and 260 µg, depending on the glucocorticoid used, and was highest for DXA (~33 %) but less for BDP and GCX (both ~19 %). In-vitro dissolution testing in methanol confirmed drug release kinetics according to square root law, as commonly assumed for thin-walled monolithic drug release systems. DXA was released nearly completely from the matrix system within 24 hours at a rate of 55.6 ± 1.9 µg/h1/2. The release constant for BDP of 21.8 ± 0.7 µg/h1/2 led to a dissolution of about 2/3 of the overall content. With a rate of 4.2 ± <0.1 µg/h1/2 dissolution of GCX was even far lower. Surprisingly, these dissolution rates (DXA > BDP >>> GCX) did not reflect the logP values of the glucocorticoids. This indicated a significant influence of the silicone matrix itself on drug release, which was on the contrary less dependent on the substances’ differing physicochemical properties. These results could be very valuable for the development of other glucocorticoid containing release systems. Especially in the first four weeks after pacemaker implantation the release system is exposed to the blood flow, while after this period a fibrous capsule is formed around the lead tip as reaction of the organism to the implanted device. To simulate these physiological conditions dissolution experiments in human plasma over 28 days were done. These showed an unexpected high release of BDP with a dissolution rate of 2.26 ± 0.08 µg/h1/2, whereas the dissolution rates of DXA and GCX of 0.39 ± 0.03 µg/h1/2 and 0.42 ± 0.01 µg/h1/2, respectively, did not show any significant differences but were far lower compared to BDP. In contrast to the experiments in methanol the order of dissolution rates under physiological conditions was BDP >>> GCX = DXA. A possible explanation for this observation might be that the mentioned influences of the formulation became more obvious when testing drug release in aqueous media. Maybe an additional effect supporting the fast dissolution of BDP was to the enhanced formation of 9,11 epoxy beclomethasone under physiological conditions. This observation entailed stability tests of beclomethasone in human plasma and several buffer systems that revealed an augmented epoxide formation of this glucocorticoid in carbonate buffer systems. Moreover, in the course of the dissolution tests the formation of 17 oxo dexamethasone as a degradation product of DXA was observed in human plasma for the first time and was confirmed by following synthesis of this product. The experiments in human plasma provided new data for dissolution of glucocorticoids within the initial time period of pacemaker therapy under consideration of physiological conditions. This is important since a strong increase in the pacing threshold is observed typically within these first weeks after pacemaker implantation, while an acute inflammation wore off at the electrode-tissue interface. Maintaining sink-conditions is a prerequisite for appropriate dissolution testing, but solubility in human plasma was unknown so far. Therefore, the loading capacity (combination of solubility and protein binding) of human plasma was examined for DXA, GCX and BDP. Sink-conditions were confirmed with these experiments showing a way higher loading capacity for all three substances than their solubility in water would have suggested, thus underlining the contribution of plasma protein binding to solubility. To further imitate physiological conditions and to examine drug distribution to the target tissue, a novel ex-vivo model was developed which allowed simulation of drug release from the implanted device in the presence of a tissue compartment. In addition convection of the media imitating a blood flow was taken into account. With this model ratios of the AUCs in tissue and plasma of 3.4 for DXA, 3.8 for BDP and 2.5 for GCX were determined and thus suggested a distinct distribution of the substances from plasma into the tissue compartment. Overall, from a pharmacokinetic point of view the use of BDP seemed advantageous to fight an acute and initial inflammation after implantation due to its fast release and diffusion into tissue. On the other hand also the slow release of DXA and GCX, whose active principles are much more stable than that of BDP, might be beneficial to achieve a long lasting effect if desired. All these experiments might assist choosing the optimal glucocorticoid for support of a cardiac pacemaker. Furthermore, a novel model approximating physiological conditions was developed, which can serve as a suitable tool for the investigation of matrix release systems in an ex vivo setting. The unanswered question if these differences in the pharmacokinetic profiles of the glucocorticoids would translate into different pharmacodynamic effects was finally investigated in a cell culture model. However, firstly it needed to be clarified if the electric pacing impulse served as an inflammatory stimulus to cells in-vitro and thereby induced local inflammation due to electric pacing itself. For this purpose a special model was designed, allowing administration of an electric pacemaker stimulus within a cell culture set up. Measurements of the inflammatory markers IL 6, IL 8, MMP 9 and MCP 1 showed no inflammatory response to a pacing impulse of 1 V and 0.5 ms in-vitro. Subsequently the impact of the pharmacokinetic differences on the biological activities of the glucocorticoids in the acute phase of inflammation after implantation of a pacemaker lead was investigated. All glucocorticoids inhibited the secretion of IL 6 and MMP 9, but no significant differences were to be seen between DXA, GCX and BDP. Despite different pharmacokinetic premises and affinities to the glucocorticoid receptor of DXA, GCX and BDP none of the compounds seemed to be superior regarding the inhibition of inflammation in the in-vitro model. For clinical practice this might suggest an equal impact on pacing threshold for GCX and BDP compared to the current standard DXA, at least in the acute phase after implantation. The thickness of the fibrous capsule surrounding the lead tip seems to be an important factor influencing the threshold rise after pacemaker implantation. Glucocorticoid exposition is discussed to lead to a thinner sheath of connective tissue around the lead tip and thus to attenuate the threshold rise. Consequently, the antiproliferative activity of the released glucocorticoid doses on endothelial cells and fibroblasts was tested. However, no inhibition of cell growth was observed in-vitro with the cell lines EA.hy926 and IMR 90. Maybe future investigations of a glucocorticoid effect on the synthesis of components of connective tissue like collagen in the setting of pacemaker therapy might lead to further insight. In this thesis pharmacokinetic aspects of DXA, GCX and BDP were successfully investigated for the first time in the context of pacemaker therapy under consideration of physiological conditions. Additionally, a novel and so far unique ex-vivo model was developed which can be a suitable tool for further pharmacokinetic experiments and support the development of cardiovascular implants or other implantable matrix release systems. Furthermore, the pharmacodynamic effects of DXA, GCX and BDP were compared to each other with regard to the prior gained pharmacokinetic insights and some aspects of the cause of glucocorticoid effects in cardiac pacemaker therapy were studied. KW - Herzschrittmacher KW - Glucocorticosteroide KW - Kontrollierte Wirkstofffreisetzung KW - Schrittmacher KW - Glucocorticoide KW - Freisetzung KW - Gewebebindung Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-127446 ER -