TY  - THES
A1  - Ibrahim, Wehad
T1  - Entwicklung eines oralen Lyophilisates als Darreichungsform für Midazolam
T1  - Preparation of an oral lyophilisate for Midazolam
N2  - Aufgrund einer Bitte der Klinik und Poliklink für Anästhesiologie der Universität Würzburg zielte diese Arbeit darauf ab, eine neue Darreichungsform für Midazolam zu entwickeln. In der Anästhesie wird Midazolam häufig als Beruhigungsmittel vor operativen Eingriffen und zur Narkoseeinleitung eingesetzt Lyophilisate zum Einnehmen stellen eine Möglichkeit dar, die Nachteile der konventionellen Tabletten und der Parenteralia zu umgehen. Sie zerfallen schnell im Mund ohne zusätzliche Wassergabe. Die wasserlöslichen Wirkstoffe gelangen über die Mundschleimhaut sofort ins Blut. Dadurch kann ein First-Pass-Effekt vermieden werden. Im Rahmen der Rezepturentwicklung wurde der Einfluss der Zusammensetzung der Formulierung auf die Eigenschaften der Lyophilisate eruiert. Zuerst zeigte die Formulierung mit höheren Mannitolanteilen und niedrigen Gelatineanteilen die bessere Auflösungsgeschwindigkeit. Zusätzlich zeigten die gefriergetrockneten Formulierungen mit der niedrigbloomigen Gelatine eine höhere Auflösungsgeschwindigkeit gegenüber den mit mittelbloomiger Gelatine hergestellten Formulierungen. Der letzte Teil dieser Arbeit befasste sich mit der Untersuchung der Lyophilisatstabilität unter verschiedenen Lagerbedingungen. Die Stabilitätsuntersuchungen zeigten, dass die Lyophilisate nicht bei Temperaturen oberhalb 25 °C aufbewahrt werden dürfen und vor Feuchtigkeit geschützt werden müssen.
N2  - Thanks to an inquiry from the Department of Anaesthesia and polyclinic of the University of Würzburg this work is aimed at developing a new form of administration for midazolam. In anesthesia midazolam is frequently used as a tranquillizer before surgery. Orodispersible tablets provide a possibility to avoid the problems associated with conventional tablets or Injections. They disintegrate fast in the mouth without any need for additional water. Water-soluble drugs may immediately enter the blood through the oral mucosa. Thus the first pass effect can be avoided. In the context of the formulation development the influence of the composition on the physical properties of the product was investigated. The formulation with a higher proportion of gelatin and a lower proportion of mannitol showed a better dissolution time and thus a higher concentration of available midazolam-HCl. The freeze dried formulations with 60-bloom gelatine B showed a better dissolution rate compared to those with 195-bloom gelatine A. The last part of this work focused on the investigation of the stability of lyophilisate under different storage conditions. The stability studies revealed that the lyophilisates must not be stored at temperatures above 25 °C and must be protected from humidity.
KW  - Midazolam
KW  - Orale Applikation
KW  - Gefriertrocknung
KW  - Lyophilisate zum Einnehmen
KW  - Midazolam
KW  - oral lyophilisate
KW  - Freeze drying
Y1  - 2010
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49135
ER  - 
TY  - THES
A1  - Wenderoth, Hardy
T1  - Wirkung des Benzodiazepins Midazolam auf die Dünndarmperistaltik des Meerschweinchens in vitro
T1  - Effects of the benzodiazepine midazolam on peristalsis in the guinea pig small intestine in vitro
N2  - H. Wenderoth, M.K. Herbert, N. Roewer Klinik für Anaesthesiologie, Universität Würzburg, D-97080 Würzburg, Deutschland Ziel der Untersuchung: Benzodiazepine, wie z. B. das Midazolam, werden sehr oft zur Sedierung von Patienten auf Intensivstationen genutzt. Die Hemmung der gastrointestinalen Motilität ist eine beachtliche Nebenwirkung anderer Medikamente (z.B. Opioide), die der Analgosedierung dienen. Bisher ist über die Wirkung des Benzodiazepins Midazolam auf die intestinale Motilität nur wenig bekannt, insbesondere ob auch Midazolam zu einer Hemmung des Peristaltikreflexes führt. Methode: Dünndarmsegmente erwachsener Meerschweinchen wurden in Organbädern eingebracht und mit vorgewärmter Tyrode-Lösung kontinuierlich perfundiert (0.5 ml min-1). Die intraluminale Flüssigkeit, welche die Dünndarmsegmente passierte, konnte über ein Abflußröhrchen, dessen Niveau 4 cm über dem des Dünndarmsegments lag, abfließen. Sobald der intraluminale Druck einen bestimmten Schwellendruck erreicht hatte, wurde eine peristaltische Welle induziert, und die intraluminale Flüssigkeit aus dem Segment entleert. Eine Stimulation der Peristaltik zeigte sich in einer Senkung, eine Inhibition in einem Anstieg des Schwellendrucks. Eine komplette Hemmung zeigte sich in einem Fehlen peristaltischer Aktivität trotz eines intraluminalen Drucks von 400 Pa. Der zur Auslösung der peristaltischen Wellen nötige Schwellendruck wurde als Auswertungsparameter für die Effekte des Midazolams auf die peristaltische Aktivität herangezogen. Die Applikation des Midazolams in den verschiedenen Konzentrationen (1-100 µM) und der Trägersubstanz Tyrode wurden extraserosal die Organbäder gegeben, jeweils jedes an jedem Segment. Zur Aufklärung der Wirkmechanismen wurden selektive Antagonisten und Agonisten der vermuteten Substanzen in Kombination mit dem Midazolam appliziert. Ergebnis: Midazolam (1 µM) und Tyrode-Lösung (Trägersubstanz) hatten keinen Einfluss auf die Dünndarmperistaltik, wohingegen es zu einer signifikanten Erhöhung des Schwellendrucks nach Zugabe von 10 µM Midazolam kam. 100 µM Midazolam führte bei allen Segmenten zu einer kompletten Hemmung der Peristaltik. Die komplette Hemmung überdauerte die Untersuchungszeit von 60 Minuten, sie konnte jedoch durch Austausch der Tyrode-Lösung aufgehoben werden. Apamin (500 nM) und Naloxon (500 nM) antagonisierten die inhibitorischen Effekte des Midazolams auf die Peristaltik. Zusammenfassung: Unsere Ergebnisse zeigen, dass das kurzwirksame Benzodiazepin Midazolam die Dünndarmperistaltik dosisabhängig in vitro inhibiert und in hoher Dosierung eine komplette Hemmung der Peristaltik induziert. Unsere Untersuchung demonstrieren, dass die inhibitorischen Effekte des Midazolams auf die Peristaltik über Agonismus an kalzium-abhängigen Kaliumkanälen und endogenen opioidergen Mechanismen vermittelt werden. Auf diese Weise beeinträchtigt das Midazolam die propulsive Dünndarmmotilität vermutlich auch unter klinischen Bedingungen während der Anästhesie und Sedierung, wie z. B. bei Intensivpatienten.
N2  - H. Wenderoth, M.K. Herbert, N. Roewer Dept. of Anaesthesiology, University of Würzburg, D-97080 Würzburg, Germany Objectiv of study: Benzodiazepines, such as midazolam, are widely used for sedation of patients in intensive care units. Inhibition of gastrointestinal motility is a major side effect of other substances (e.g. opioids) used for analgosedation. Up to now, little is known about the effect of midazolam on the intestinal motility, particulary whether midazolam inhibits the peristaltic reflex. Methods: Ileal segments of adult guinea pigs were mounted in organ baths and prewarmed Tyrode solution was infused into the intestinal lumen (0.5 ml min-1). The fluid passing the lumen was directed into an outlet tubing ending 4 cm (=400 Pa) above the fluid level of the organ bath. Peristalsis was elicited when the intraluminal pressure reached a threshold and propelled the intraluminal fluid to leave the system. Stimulation or inhibition of peristalsis was reflected by a decrease or increase of the pressure threshold, respectively. Complete inhibition manifested itself in a lack of peristaltic activity in spite of an intraluminal pressure of 400 Pa. The pressure threshold for eliciting peristaltic waves was used to quantify the effect of midazolam on peristaltic activity. Each dose of midazolam (1-100 µM) or the vehicle (Tyrode solution) was administered extraserosally to the organ bath only once to each segment. To elucidate the mechanisms of work we added selective antagonists and agonists of the supposed mediators in combination with midazolam to the organ bath. Results: Midazolam (1µM) and Tyrode solution (vehicle) were devoid of any effects on ileal peristalsis, whereas the threshold to evoke peristaltic contractions was significantly increased after administration of 10 µM. Midazolam 100 µM completely inhibited the peristaltic reflex in all segments (8 of 8) tested. This complete inhibition lasted longer than the observation period (60 min), however, could be reversed by change of Tyrode solution in the organ bath. Apamin (500 nM) and Naloxon (500 nM) antagonized the inhibitory effects of midazolam on peristalsis. Conclusion: The results reveal that the clinically short acting benzodiazepine midazolam inhibits intestinal peristalsis concentration-dependently in vitro up to complete abolition of any activity with the highest dose tested . Our investigation demonstrate that the inhibitory effects of midazolam on peristalsis are mediated by agonism on calcium-dependent potassium channels and endogenous opioid mechanisms. Thus, presumbably midazolam impairs propulsive intestinal motility under clinical conditions in anaesthesia or in sedation, e.g. in intensive care patients.
KW  - Dünndarm
KW  - Peristaltik
KW  - Midazolam
KW  - kalzium-abhängige Kaliumkanäle
KW  - Opioiderge Mechanismen
KW  - small intestine
KW  - peristalsis
KW  - midazolam
KW  - calcium-dependent potassium channels
KW  - opioid mechanims
Y1  - 2002
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-3325
ER  -